Paniagua Estévez, Manuel Eusebio. Gastroenterología y hepatología clínica/ Manuel Eusebio Paniagua Estévez, Felipe Neri Piñol Jiménez.-- La Habana: Editorial Ciencias Médicas, 2015. 386 p. : il., tab. (Gastroenterología).
Enfermedades Gastrointestinales, Hepatopatías, Diagnóstico Clínico, Técnicas y Procedimientos Diagnósticos Piñol Jiménez, Felipe Neri coaut. WI 141
Edición: Ing. José Quesada Pantoja Diseño de cubierta y viñetas: D.I. José Manuel Oubiña González Diseño interior: Ing. José Quesada Pantoja, Téc. Yamilé Hernández Rodríguez y Lic. María de los Ángeles Pacheco Gola Ilustración de cubierta: Marcos Rubén Ramos Mesa Ilustraciones: D.I. José Manuel Oubiña González e Ing. José Quesada Pantoja Emplane: Ing. José Quesada Pantoja
© Manuel Eusebio Paniagua Estévez y Felipe Neri Piñol Jiménez, 2015 © Editorial Ciencias Médicas, 2015
ISBN 978-959-212-951-1 Tomo VII ISBN 978-959-212-933-7 Obra completa
Editorial Ciencias Médicas Centro Nacional de Información de Ciencias Médicas Calle 23, No. 654 entre D y E, El Vedado La Habana, 10400, Cuba Correo electrónico:
[email protected] www.ecimed.sld.cu
Al profesor Dr. C. Raimundo Llanio Navarro,† eminencia de las ciencias médicas, profesor de mérito y de la gastroenterología cubana y universal, ejemplo de hombre de ciencia, que con su apoyo incondicional, su superación constante permitió enriquecer a todos sus discípulos los conocimientos de la gastroenterología bajo su dirección y a su vez ponerlo al servicio de nuestro pueblo y de toda la humanidad. Padre de la Gastroenterología Cubana.
AUTORES PRINCIPALES
Dr. C. Manuel Eusebio Paniagua Estévez Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de I Grado en Medicina Interna. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Titular y Consultante de Gastroenterología. Investigador Auxiliar. Presidente de la Sociedad Cubana de Gastroenterología. Hospital Universitario Enrique Cabrera. Dr. C. Felipe Neri Piñol Jiménez Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Titular. Investigador Titular. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Calixto García. Instituto de Gastroenterología.
AUTORES
Dra. C. Vivianne Anido Escobar Doctora en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesora Auxiliar. Investigadora Auxiliar. Hospital Universitario Calixto García. Centro de Cirugía de Mínimo Acceso.
Dra. C. Lissette Chao González Doctora en Ciencias Médicas. Especialista II Grado en Gastroenterología. Profesora Titular. Investigadora Titular. Máster en Urgencias Médicas. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas.
Dr. C. Enrique Arus Soler Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de I en Medicina Interna. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Titular. Investigador Titular. Académico Titular. Hospital Universitario Calixto García. Instituto de Gastroenterología.
Dr. C. Bienvenido Gra Oramas Doctor en Ciencias Médicas. Especialista II Grado en Anatomía Patológica. Profesor Titular y Consultante. Investigador Titular. Hospital Universitario Calixto García. Instituto de Gastroenterología.
Dr. Jesús Barreto Penié Especialista II Grado en Medicina Interna. Profesor Auxiliar. Máster en Nutrición en Salud Pública. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras.
Dra. María Elena González López Especialista de II Grado en Microbiología. Profesora Auxiliar. Investigadora Auxiliar. Máster en Infectología y Enfermedades Tropicales. Hospital Universitario Calixto García. Instituto de Gastroenterología.
Dr. C. Raúl Antonio Brizuela Quintanilla Doctor en Ciencias Médicas. Especialista II Grado Gastroenterología. Profesor Titular. Investigador Auxiliar. Hospital Universitario Calixto García. Centro de Cirugía de Mínimo Acceso.
Dr. C. Miguel González-Carbajal Pascual Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Titular. Investigador Auxiliar. Hospital Universitario Dr. Joaquín Albarrán Domínguez.
Dra. Nery González Lazo Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Investigadora Auxiliar. Instituto de Oncología y Rabiologia. Dra. Amada Belkis Palomino Besada Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Máster en Educación Médica Superior. Hospital Universitario Militar Dr. Carlos J. Finlay. Dr. Roberto Pérez Menéndez Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profe-
sor Auxiliar. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dr. C. Julián Francisco Ruiz Torrez Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Investigador Auxiliar. Hospital Universitario Calixto García. Centro de Cirugía de Mínimo Acceso. Dra. Lidunka Julia Valdés Alonso Especialista de II Grado en Gastroenterología. Asistente. Investigadora Agregada. Máster en Infectología. Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí.
COAUTORES
Dr. C. Anselmo Antonio Abdo Cuza Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Medicina Intensiva y Emergencia. Profesor Titular. Máster en Urgencia Médicas. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas. Dra. Gladys Abreu Suárez Especialista de II Grado en Pediatría. Profesor Auxiliar. Máster en Atención Integral al Niño. Hospital Universitario Calixto García. Hospital Docente Pediátrico Centro Habana. Dr. Carlos Zenen Acanda Gálvez Especialista de I Grado en Microbiologia. Asistente. Máster en Infectologa y Enfermedades Tropicales. Hospital Universitario Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dr. Pedro Almirall Carbonell Especialista de I Grado en Medicina Interna. Máster en Epidemiología. Centro Municipal de Higiene, Epidemiología y Microbiología. Hospital Universitario Manuel Fajardo. Dr. Jordi Alonso Soto Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Investigador Agregado. Centro de investigaciones Médico-Quirúrgicas.
Dra. Mónica Álvarez Mesa Especialista de II Grado en Dermatología. Profesora Auxiliar y Consultante. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Calixto García. Dr. Jorge Luis Álvarez Álvarez Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Investigador Agregado. Universidad de Ciencias Médicas de Pinar del Río. Dr. Francisco de Jesús Aguilar Martínez Especialista de II Grado en Coloproctología. Profesor Auxiliar. Hospital Univeristario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dra. Gloria Astencio Rodríguez Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Máster en Bioética. Hospital Univeristario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dr. Alejandro Areu Regateiro Especialista de I Grado en Medicina Interna. Especialista de II Grado en Medicina Intensiva y Emergencia. Profesor Auxiliar. Máster en Urgencias Médicas. Hospital Univeristario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dr. Juan Francisco Bandera Tirado Especialista de II Grado en Microbiología. Profesor Auxiliar. Investigador Agregado. Máster en Infectología. Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí.
Dr. C. Javier Ernesto Barreras González Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Cirugía General. Profesor Auxiliar. Investigador Auxiliar. Hospital Universitario Calixto García. Centro de Cirugía de Mínimo Acceso.
Dra. C. Marlen Ivón Castellanos Fernández Doctora en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesora Titular. Investigadora Auxiliar. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología.
Dra. Lisset Barroso Márquez Especialista de II Grado en Gastroenterología. Instructora. Investigadora Agregada. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas.
Dr. Juan Carlos Cala Solozabal Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Medicina Interna. Asistente. Máster en Educación Médica. Máster en Urgencias Médicas en Atención Primaria de Salud. Hospital Universitario General Calixto García.
Dra. Natacha Jessika Berland de León Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de II Grado en Imaginología. Profesora Auxiliar. Máster en Procedimientos Diagnósticos en Atención Primaria de Salud. Hospital Univeristario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dra. Ibis Beltrán Pérez Especialista de I Grado en Coloproctología. Profesora Auxiliar. Hospital Universitario Salvador Allende. Dr. C. Miguel Blanco Aspiazú Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Medicna Interna. Profesor Titular. Investigador Titular. Máster en Educación Médica. Hospital Universitario Militar Dr. Carlos J Finlay. Dr. Julián Brown León Especialista de I Grado en Medicina Interna. Asistente. Hospital Universitario Dr. Joaquín Albarrán Domínguez. Dr. Luis Calzadilla Bertot Especialista I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Gastroenterología, Profesor Instructor, Investigador Auxiliar, Máster en Infectología. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Lic. Yulia Clark Feoktistova Licenciada en Bioquímica. Investigadora Agregada. Máster en Bioquímica. Centro Nacional de Genética. Dra. Dania Camejo Orozco Especialista de I Grado en Microbiología. Profesora Auxiliar. Hospital Universitario Enrique Cabrera. Dr. Carlos Castañeda Guillot Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar y Consultante. Investigador Auxiliar. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología.
Dr. Mauro Cuba de la Cruz Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de II Grado en Nefrología. Profesor Auxiliar. Máster en Urgencias Médicas. Hospital Lucía Iñiguez, Holguín. Dr. C. Roberto Cañete Villafranca Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Microbiología. Profesor Titular. Investigador Titular. Máster en Parasitología. Centro Provincial de Higiene, Epidemiología y Microbiología, Matanzas. Dr. Raúl Chávez Vega Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profesor Auxiliar. Máster en Longevidad Satisfactoria. Hospital Universitario Dr. Joaquín Albarrán Domínguez. Dr. Jorge Miguel Correa Padilla Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de II Grado en Anestesiología. Profesor Auxiliar. Máster en urgencias Médicas. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas. Dra. Lilia de la Torre Navarro Especialista de II Grado en Dermatología. Profesora Auxiliar. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario General Calixto García. Dra. C. María de la Caridad Montalvo Villalba Doctora en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Inmunología. Asistente. Investigadora Titular. Máster en Ciencias. Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí. Dra. Hilev de las Mercedes Larrondo Muguercia Especialista de I Grado en Medicina Interna. Especialista de II Grado en Medicina Intensiva. Profesor Auxiliar. Máster en Infectología y Enfermedades Tropicales. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras.
Dra. C. Licel de los Ángeles Rodríguez Lay Doctora en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Microbiología. Profesora Titular. Investigadora Titular. Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí. Dra. María del Carmen Dorvigny Scull Especialista de I Grado en Medicina Interna. Asistente. Máster en Infectología. Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí. Dra. María del Pilar Escobar Capote Especialista de I Grado en Gastroenterología. Investigadora Auxiliar. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dra. Angelina Díaz Bustelo Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Coloproctología. Profesora Asistente. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Comandante Manuel Fajardo. Dra. Ingrid Doménech Cañete Especialista de II Grado en Microbiología. Profesora Auxiliar. Investigadora Auxiliar. Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí. Dra. Janet Domínguez Cordovés Especialista de II Grado en Cirugía General. Profesora Auxiliar. Investigadora Agregada. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas. Dra. Zaily Dorta Guridi Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Gastroenterología. Asistente. Investigadora Agregada. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dra. Gladys Escalante Collazo Especilalista de I Grado en Microbiología. Asistente. Hospital Universitario Miguel Enrique. Dr. Ángel Arturo Escobedo Carbonell Especialista de II Grado en Microbiología. Profesor Auxiliar. Máster en Epidemiología. Máster en Ciencias de la Comunicación. Hospital Universitario Pediátrico Pedro Borrás Astorga. Dra. Anayda Fernández Naranjo Especialista de II Grado en Anatomía Humana. Profesora Titular. Universidad de Ciencias Médicas de La Habana.
Dra. Trini Fragoso Arbelo Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesora Auxiliar y Consultante de Pediatría. Investigadora Titular. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Pediátrico Pedro Borrás Astorga. Dr. Eduardo Frei Morera Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Gastroenterología. Hospital Universitario Enrique Cabrera. Dr. C. Enrique Galbán García Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Epidemiología. Profesor Titular. Investigador Titular. Académico Titular. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dra. Narmys García Casanova Especialista I Grado en Gastroenterología. Instructora. Investigadora Agregada. Máster en Longevidad Satisfactoria. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dr. Jorge Luis García-Menocal Hernández Especialista de I Grado en Gastroenterología. Asistente. Hospital Universitario General Calixto García. Centro de Cirugía de Mínimo Acceso. Dra. Elsa García Bacallao Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesora Auxiliar. Investigadora Agregada. Máster en Educación Médica. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dra. Elsy Valentina García Jordá Especialista de I Grado en Gastroenterología. Instructora. Hospital Universitario General Calixto García. Centro de Cirugía de Mínimo Acceso. Dr. Wladimiro Francisco García Pérez Especialista de I Grado en Pediatría. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Máster en Atención Integral al Niño. Hospital Universitario Pediátrico Wiliam Soler. Dra. Martha María Gámez Escalona Especialista de II Grado en Anatomía Patológica. Profesora Auxiliar y Consultante. Máster en Enfermedades Infecciosas. Universidad de Ciencias Médicas de Holguín. Facultad de Ciencias Médicas Mariana Grajales.
Dra. Aniuska Gigato Díaz Especialista de II Grado en Gastroenterología. Asistente. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Comandante Manuel Fajardo.
Dr. C. Julio César Hernández Perera Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profesor Titular. Investigador Titular. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas.
Dr. José Ángel González Valdés Especialista de II Grado en Pediatría. Especialista de II Grado en Administración de Salud. Profesor Titular y Consultante. Máster en Atención Integral al Niño. Hospital Docente Pediátrico Centro Habana.
Dr. Héctor Ruben Hernández Garcés Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Investigador Auxiliar. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología.
Dr. C. Juan Rafael González Cansino† Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Titular y Consultante. Investigador Auxiliar. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas. Dra. Licet González Fabián Especialista de II Grado en Anatomía Patológica. Profesora Auxiliar. Investigadora Agregada. Máster en Ateroesclerosis. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dr. Maximino Juan González Torres Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Gastroenterología. Instructor. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dr. Pedro Pablo González Rojas Especialista de II Grado en Imaginología. Profesor Auxiliar. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dr. Jorge Alberto Grass Baldequin Especialista de I Grado en Cirugía General. Instructor. Máster en Urgencias Médicas. Hospital Universitario General Calixto García. Dra. Olga Marina Hano García Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesora Auxiliar. Investigadora Auxiliar. Máster en Nutrición de Salud Pública. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología.
Dra. Mayte Hernández Domínguez Especialista de I Grado en Gastroenterología. Instructora. Máster en Procedimientos Diagnósticos en la Atención Primaria de Salud. Clínica del MININT. Dra. Norma Ivet Hondal Álvarez Especialista de I Grado en Pediatría. Instructora. Máster en Atención Integral al Niño. Hospital Universitario Pediátrico Wiliam Soler. Dra. C. Mirtha Infante Velázquez Doctora en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesora Auxiliar. Investigadora Auxiliar. Hospital Universitario Militar Dr. Luis Díaz Soto. Dr. Narciso Argelio Jiménez Pérez Especialista de I Grado en Medicina Interna. Especialista de II Grado en Medicina Intensiva y Emergencias. Profesor Auxiliar. Máster en Infectología y Enfermedades Tropicales. Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí. Dr. Rafael Latour Ramos Especialista de II Grado en Medicina Interna. Asistente. Máster en Ciencias. Hospital Universitario Dr. Joaquín Albarrán Domínguez.
Dr. Hanoi Hernández Rivero Especialista de I Grado en Cirugía General. Instructor. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas.
Dra. Deyanira la Rosa Hernández Especialista de I Grado en Inmunología. Profesora Asistente. Investigadora Agregada. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología.
Dr. Hermidio Hernández Mulet Especialista de I Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras.
Dr. Jean Le’Clerc Nicolás Especialista de II Grado en Cirugía General. Profesor Auxiliar. Máster en Urgencias Médicas. Hospital Universitario Dr. Joaquín Albarrán Domínguez.
Dra. Anely Rosalia León Columbié Especialista de II Grado en Gastroenterología. Instructora. Máster en Procederes Diagnósticos en Atención Primaria de Salud. Hospital Provincial Saturnino Lora Torres, Santiago de Cuba. Lic. Adlín López Díaz Especialista en Física Médica-Nuclear. Instructora. Investigadora Agregada. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dr. Francisco Fidel Llorente Llano Especialista de II Grado en Coloproctología. Profesor Auxiliar. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Comandante Manuel Fajardo. Dr. Guillermo Llanes Díaz Especialista de I Grado en Coloproctología. Máster en Infectología. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dr. Juan Antonio Más Páez Especialista de II Grado de Gastroenterología. Profesor Auxiliar y Consultante. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dr. Rolando Martínez López Especialista de II Grado de Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Investigador. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario General Calixto García. Centro de Cirugía de Mínimo Acceso. Dra. Ludmila Martínez Leyva Especialista de II Grado en Gastroenterología. Instructora. Hospital Universitario Militar Dr. Carlos J. Finlay. Dra. Yadina Martínez Pérez Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Gastroenterología. Máster en Enfermedades Infecciosas. Investigadora Agregada. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología.
Dra. Elizabeth Montes de Oca Mejías Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Gastroenterología. Profesora Asistente. Máster en Procedimientos Diagnósticos en la Atención Primaria de Salud. Hospital Universitario General Calixto García. Centro de Cirugía de Mínimo Acceso. Dra. Sheyla Moret Vara Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Cirugía General. Instructora. Investigadora Agregada. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas. Dr. C. Agustín Meinardo Mulet Pérez Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profesor Titular. Máster en Enfermedades Infecciosas. Máster en Medicina Natural y Tradicional. Hospital Universitario Vladimir Ilich Lenin, Holguín. Dra. Daisy Naranjo Hernández Especialista de II Grado en Fisiología Normal y Patológica. Investigadora Auxiliar. Universidad de Ciencias Médica de La Habana. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dr. Yoel Navarro Garvey Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Coloproctología. Instructor. Hospital Universitario Salvador Allende. Dr. Guillermo Noa Pedroso Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Gastroenterología. Asistente. Máster en Procedimientos Diagnósticos en la Atención Primaria de Salud. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras.
Dra. Rosa Luisa Medina Aguilar Especialista en I Grado en Gastroenterología. Instructora. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Dr. Joaquín Albarrán Domínguez.
Dr. Amauri Lázaro Noda Albelo Especialista de I Grado en Inmunología Clínica. Especialista de II Grado en Pediatría. Profesor Auxiliar. Máster en Infectología y Enfermedades Tropicales. Máster en Atención Integral al Niño. Hospital Pediátrico Eliseo Noel Caamaño.
Dr. Juan Carlos Millán Marcelo Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profesor Auxiliar y Principal de la Maestría Infectología y Medicina Tropical. Consultor OPS/OMS TB y TB/VIH. Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí.
Dr. Pablo Orlando Nodarse Pérez Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar y Consultante. Investigador Auxiliar. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras.
Dra. Minerva Nogueira Sotolongo Especialista de II Grado en Histología. Profesora Titular. Máster en Ciencias. Universidad Médica de La Habana. Dra. Margarita Emilia Oduardo Franco Especialista de II Grado en Gastroenterología. Instructora. Máster en Procedimientos Diagnósticos en la Atención Primaria de Salud. Universidad de Ciencias Médicas. Hospital Pediátrico Juan Manuel Márquez. Dra. Marlen Pérez Lorenzo Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesora Auxiliar. Investigadora Auxiliar. Hospital Universitario Militar Dr. Luis Díaz Soto.
Dra. Zoe Robaina Jiménez Especialista de II Grado en Genética Clínica. Asistente. Centro Nacional de Genética. Dra. Adelaida Rodríguez de Miranda Especialista de II Grado en Nutrición. Instructora. Investigadora Auxiliar. Máster en Nutrición en Salud Pública. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dra. Martha Rodríguez Acuña Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profesora Auxiliar. Hospital Universitario Dr. Joaquín Albarrán Domínguez.
Dr. Roberto Pérez Menéndez Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras.
Dr. Lester Rodríguez Paleo Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Medicina Interna. Departamento de Medicina Nuclear. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras.
Dra. Rosquelina Pérez Llorente Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesora Auxiliar y Consultante. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico 10 de Octubre.
Dra. Maylin Rodríguez Pérez Especialista de I Grado en Microbiología. Instructora. Máster en Parasitología. Hospital Universitario Miguel Enrique.
Dr. Frank Pérez Triana Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Gastroenterología. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario General Calixto García. Centro de Cirugía de Mínimo Acceso. Dr. C. Rolando Pereiras Costa Doctor en Ciencias Médica. Especialista de II Grado en Imaginología. Profesor Titular. Investigador Titular. Académico Titular. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Comandante Manuel Fajardo. Dr. Rafael Pinilla González Especialista de II Grado en Cirugía. Profesor Auxiliar. Máster en Ciencias. Hospital Universitario Dr. Joaquín Albarrán Domínguez.
Dr. C. Miguel Ángel Rodríguez Allende Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Imaginología. Profesor Titular. Investigador Titular. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dr. José Ángel Rosales Carrazana Especialista de I Grado en Medicina Interna. Profesor Auxiliar. Máster en Urgencias Médicas. Hospital Universitario Dr. Joaquín Albarrán Domínguez. Dr. Alejandro Roque Valdés Especialista de I Grado en Medicina Interna. Máster en Infectología. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas.
Dr. Hansell Quesada Carvajal Especialista de I Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Salvador Allende.
Dra. Caridad Ruenes Domech Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado de Gastroenterología. Profesora Auxiliar. Investigadora Agregada. Máster en Educación Médica. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología.
Dr. C. Luis Lázaro Rivera Reimon Doctor en Ciencias Médica. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Titular. Hospital Universitario Militar Dr. Carlos J. Finlay.
Dra. C. Marcia Samada Suárez Doctora en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesora Titular. Investigadora Titular. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas.
Dr. Yoan Antonio Sánchez Rodríguez Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado de Gastroenterología. Instructor. Investigador Agregado. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dr. Saúl Segundo Armenteros Terán Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profesor Auxiliar. Máster en Educación Médica. Hospital Universitario Dr. Joaquín Albarrán Domínguez. Dr. César Emilio Silverio García Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Gastroenterología. Instructor. Hospital Universitario Pediátrico William Soler. Dra. Raquel Lázara Toledo Padilla Especialista de II Grado en Gastroenterología Pediátrica. Hospital Universitario Julio Trigo. Dra. Ana Luisa Torres González Especialista de I Grado en Gastroenterología. Máster en Enfermedades Infecciosas. Investigadora Agregada. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dr. Boris Luis Torres Cuevas Especialista de II Grado en Imaginología. Profesor Auxiliar. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dra. María Elena Trujillo Toledo Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesora Auxiliar. Investigadora Asistente. Máster en Procedimientos Diagnósticos en la Atención Primaria de Salud. Hospital Universitario Pediátrico Juan Manuel Márquez. Dr. C. José Carlos Ugarte Suárez Doctor en Ciencias. Profesor Titular. Investigador Titular. Académico Titular. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas. Dra. Dayana Ugarte Moreno Especialista de II Grado en Imaginología. Profesora Auxiliar. Centro de investigaciones Médico-Quirúrgicas.
Dr. Rodolfo Valdés Landaburo Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Máster en Atención Integral al Niño. Universidad de Ciencias Médicas de Villa Clara. Dr. Héctor Vega Sánchez Especialista de II Grado en Bioquímica Clínica. Investigador Auxiliar. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dra. Cira Juana Velasco Elizalde Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesora Auxiliar. Investigadora Auxiliar. Máster en Ciencias. Hospital Universitario Enrique Cabrera. Dr. Pedro Evelio Velbes Marquetti Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Hospital Univeristario Clínico Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dr. Asbel Alfredo Vicente de la Cruz Especialista de II Grado en Cirugía General. Profesor Auxiliar. Máster en Urgencias Médicas. Hospital Universitario Dr. Joaquín Albarrán Domínguez. Dr. C. Eduardo Vilar Gómez Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de I Grado en Medicina Interna. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Investigador Auxiliar. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dr. Oscar Manuel Villa Jiménez Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Gastroenterología. Instructor Investigador Agregado. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dr. Alí Abdel Yasells García Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Gastroenterología. Máster en Atención Integral al Adulto Mayor. Máster en Infectología. Hospital Universitario General Calixto García.
PRÓLOGO
Tenemos el placer de prologar la primera edición del libro Gastroenterología y hepatología clínica por autores cubanos, el que contribuirá a la formación de la nueva generación de especialistas en ese país y en todo el continente. Cuando los estimados amigos Manuel Paniagua y Felipe Piñol me solicitaron que escribiera este prólogo, me sentí verdaderamente muy honrado y acepté gustoso. La idea de editar un libro sobre gastroenterología y hepatología clínica en un formato “manual” por vez primera en Cuba, respondió a dos objetivos fundamentales: dar respuesta a una necesidad docente mediante un proyecto elegido por la Sociedad Cubana de Gastroenterología y proporcionar, además, a todos los médicos residentes en la especialidad, una información actualizada y eficiente, sobre las condiciones clínicas que con mayor frecuencia sitúan al paciente en una situación delicada o amenazante para la vida. Siguiendo el mismo patrón que caracteriza el programa cubano de formación en gastroenterología, esta obra está estructurada en varios tomos, donde prestigiosos autores repasan los temas más importantes de la especialidad. El libro proporciona información sobre otras condiciones ajenas al aparato digestivo que pueden ser el origen de síntomas gastroenterológicos. Esta es la razón por la que se incluyen capítulos dedicados a enfermedades sistémicas, embarazo y problemas vasculares, entre otros de gran interés. A tenor del empleo de las nuevas tecnologías diagnósticas y terapéuticas, se incluye, además, un capítulo de anestesia y sedación. El espíritu del texto permitirá que se convierta en un libro de consulta, con un formato sencillo, de manejo fácil, donde se encuentren rápidamente los temas de interés en un momento dado. Todos los capítulos han sido redactados por autores con acreditada experiencia en el tratamiento de las diferentes condiciones tratadas. Esto ha permitido ofrecer un equilibrio bien ponderado entre las pautas de diagnóstico clínico y terapéutico, basadas en la mejor evidencia científica, y el juicio clínico que solo la madurez y la experiencia proporcionan con los años. No podemos dejar de mencionar que la publicación de este libro es el mejor homenaje que sus discípulos compatriotas pueden hacer al profesor y maestro de la Gastroenterología Americana, fundador de la especialidad en Cuba, Raimundo Llanio Navarro.†
Por último, dos palabras sobre los autores: su esfuerzo es digno del mayor elogio, hacer una obra como la que se publica en este momento es una tarea titánica en cualquier país de nuestra América Latina, pero hacerlo en Cuba, sometida a bloqueo externo y a limitaciones internas muy dolorosas, la convierten en un acto de amor por sus colegas y por la sociedad en que viven.
Dr. Henry Cohen Profesor de Gastroenterología Secretario General de la Academia Nacional de Medicina Past Presidente de la Organización Mundial de Gastroenterología Maestro de la Gastroenterología Americana
PREFACIO
La formación de gastroenterólogos en Cuba requiere de un texto básico que facilite a los residentes la adquisición de conocimientos y la actualización de los que ya poseen, lo que constituye la principal motivación para la edición de Gastroenterología y hepatología clínicas, primer proyecto docente elegido por la Sociedad Cubana de Gastroenterología. De acuerdo con el programa de la especialidad, la obra fue estructurada en varios tomos que se dedican a la gastroenterología clínica y a la hepatología clínica. Por razones de carácter editorial, cada tomo consta de varias partes con sus respectivos capítulos, acompañados estos de la bibliografía consultada. Se han incorporado temas muy novedosos (medios diagnósticos: ecoendoscopia, magnificación, cromoendoscopia, anestesia y sedación endoscópica, entre otros) y se han reordenado otros (esófago de Barret, Helicobacter pylori y enfermedades gastroduodenales, hepatitis virales, cánceres digestivos, tratamiento de las enfermedades biliares y pancreáticas, trasplante hepático, entre otros). Al actualizar los contenidos, también se han uniformado los capítulos y se le ha dado mayor relevancia al diagnóstico: cuadro clínico, exámenes complementarios, terapéutica, pronóstico y alternativas futuras. De igual modo, siempre que fue posible y según las evidencias científicas disponibles, se han incluido las experiencias de los autores cubanos. Se ha considerado de interés proporcionar información sobre otras condiciones ajenas al aparato digestivo que pueden originar síntomas digestivos, elaborada por autores de todo el país, con acreditada experiencia en el tratamiento de las diferentes condiciones tratadas. La mayoría de los autores son especialistas, profesores, investigadores, doctores en ciencias médicas, másteres, y también participó un elenco representativo de especialistas jóvenes, por su experiencia, prestigio profesional e implicación con la Sociedad Cubana de Gastroenterología. La obra es fruto de una exhaustiva revisión bibliográfica de la literatura nacional e internacional, lo que permitió encontrar y ofrecer un equilibrio bien ponderado entre las pautas de diagnóstico clínico y terapéutico basadas en la mejor evidencia científica, y el juicio clínico que solo la madurez y la experiencia proporcionan.
Se ha evadido de descripciones extensas y disertaciones innecesarias, buscando la síntesis y los objetivos prácticos. El espíritu del texto es que sea un libro de aprendizaje y a su vez de consulta, con un formato sencillo, de fácil manejo, donde se encuentre rápidamente la información requerida. Al propio tiempo, que resulte de interés para la actualización de internistas, cirujanos, médicos generales integrales, entre otros. Esta edición impresa estará disponible en versión electrónica en la página web www.sld.cu/sitios/gastroenteología/, a cargo de la Dra. C. Mirtha Infante. Nuestro reconocimiento y gratitud por todo lo que ha ayudado con el rigor y el entusiasmo que impone a su trabajo informático. Agradecemos a la Editorial de Ciencias Médicas todo su apoyo para la presente edición, tanto impresa como en la versión electrónica, que ha permitido alcanzar uno de los objetivos más importantes de la Sociedad Cubana de Gastroenterología y este colectivo de autores: dar continuidad a la obra emprendida en la década de los 60 del siglo xx por quien indiscutiblemente fue el Padre de la Gastroenterología Cubana: el Profesor de Mérito y Dr. C. Raimundo Llanio Navarro.†
Dr. C. Manuel Eusebio Paniagua Estévez Dr. C. Felipe Neri Piñol Jiménez
CONTENIDO GENERAL
PARTE I. Células, hormonas, neuropéptidos y sistema inmune del aparato digestivo PARTE II. Semiología en gastroenterología PARTE III. Métodos especiales de diagnóstico en gastroenterología PARTE IV. Nutrición en gastroenterología PARTE V. Enfermedades sistémicas en enfermedades digestivas PARTE VI. Sida y manifestaciones digestivas PARTE VII. Esófago PARTE VIII. Estómago y duodeno PARTE IX. Intestino delgado PARTE X. Enfermedad inflamatoria crónica del intestino PARTE XI. Intestino grueso PARTE XII. Parasitismo intestinal PARTE XIII. Hepatología clínica PARTE XIV. Vesícula biliar y vías biliares PARTE XV. Páncreas
CONTENIDO
Capítulo 159. Granulomatosis hepática/ 2217 Clasificación/ 2217 Etiología / 2217 Diagnóstico clínico/ 2218 Exámenes complementarios/ 2220 Diagnóstico positivo lesional y etiológico / 2225 Diagnóstico diferencial / 2228 Tratamiento / 2228 Bibliografía/ 2229 Capítulo 160. Hepatopatías tóxicas/ 2231 Clasificación / 2231 Mecanismos de toxicidad hepática / 2232 Mecanismos de hepatotoxicidad/ 2233 Colestasis intrahepática causada por tóxicos/ 2235 Expresión morfológica y signos clínicos del daño hepático por tóxicos / 2235 Daño hepático por medicamentos / 2237 Diversidad de las enfermedades hepáticas causadas por los medicamentos/ 2238 Clasificación del daño hepático según los valores de amino transferasas / 2239 Diagnóstico del daño hepático por medicamentos / 2241 Evaluación de la causalidad / 2242 Tratamiento / 2243 Ejemplos de algunos hepatotóxicos / 2243 Hepatopatías alcohólicas/ 2243 Intoxicación por tetracloruro de carbono/ 2244 Hongos venenosos de las especies de Amanitas/ 2245 Aflatoxina B1/ 2245 Intoxicación por acetaminofén/ 2245 Bibliografía/ 2246 Capítulo 161. Hepatopatía alcohólica/ 2248 Fisiopatología/ 2248 Factores de progresión en hepatopatía alcohólica / 2250 Diagnóstico clínico/ 2250 Exámenes complementarios/ 2252 Diagnóstico histológico/ 2253
Pronóstico/ 2254 Tratamiento / 2254 Bibliografía/ 2255 Capítulo 162. Cirrosis hepática y sus complicaciones/ 2257 Epidemiología / 2257 Clasificación/ 2257 Historia natural y pronóstico/ 2259 Fisiopatología/ 2261 Diagnóstico clínico/ 2261 Exámenes complementarios/ 2262 Complicaciones / 2263 Índices pronósticos / 2264 Tratamiento / 2264 Infecciones en el paciente con cirrosis hepática/ 2265 Fisiopatología/ 2266 Infecciones más frecuentes en el paciente cirrótico / 2267 Peritonitis bacteriana espontánea/ 2267 Sepsis urinaria / 2271 Bacteriemia / 2271 Infecciones respiratorias / 2272 Hidrotórax / 2272 Ascitis / 2272 Ascitis refractaria / 2277 Síndrome hepatorrenal / 2278 Hiponatremia dilucional / 2281 Encefalopatía hepática / 2282 Bibliografía / 2291 Capítulo 163. Síndrome de hipertensión portal y hemorragia digestiva/ 2294 Síndrome de hipertensión portal/ 2294 Síndrome hepatopulmonar e hipertensión pulmonar / 2305 Cardiomiopatía cirrótica / 2306 Bibliografía/ 2308 Capítulo 164. Hígado y embarazo/ 2310 Alteraciones fisiológicas del hígado durante el embarazo / 2310 Hiperémesis gravídica / 2310 Colestasis intrahepática del embarazo / 2312
Esteatosis hepática aguda del embarazo / 2313 Toxemia gravídica / 2314 Síndrome de HELLP/ 2315 Hepatopatías coincidentes con el embarazo / 2316 Enfermedades hepáticas crónicas en el embarazo / 2317 Bibliografía / 2320 Capítulo 165. Insuficiencia hepática aguda/ 2321 Clasificación / 2321 Epidemiología / 2322 Etiología / 2322 Evolución natural / 2324 Diagnóstico clínico/ 2324 Exámenes complementarios / 2325 Tratamiento / 2326 Bibliografía / 2329 Capítulo 166. Tumores hepáticos/ 2331 Clasificación / 2331 Diagnóstico clínico/ 2331 Tumores hepáticos benignos / 2332 Tumores hepáticos primarios malignos/ 2339 Bibliografía/ 2346 Capítulo 167. Enfermedades vasculares de hígado/ 2348 Trombosis de la vena porta aguda / 2348 Síndrome de Budd-Chiari/ 2350 Enfermedad venooclusiva/ 2352 Hepatopatía congestiva / 2352 Aneurisma en la arteria hepática/ 2353 Bibliografía / 2353 Capítulo 168. Trasplante hepático/ 2354 Indicaciones / 2354 Contraindicaciones/ 2355 Selección óptima del candidato a trasplante hepático/ 2357 Aspectos quirúrgicos del trasplante hepático/ 2361 Cirugía del implante / 2363 Inmunosupresion y rechazo en el trasplante hepático/ 2365 Inmunología / 2365 Rechazo / 2365 Complicaciones médicas y quirúrgicas postrasplante hepático a corto plazo / 2372 Estrategia de inmunosupresión ante una infección / 2374 Complicaciones vasculares / 2375 Complicaciones venosas / 2376
Complicaciones biliares / 2377 Complicaciones relacionados con la retirada de la sonda en T/ 2378 Complicaciones a largo plazo del trasplante hepático / 2379 Recurrencia de la enfermedad de base no tumoral/ 2385 Recurrencia de la hepatitis B / 2389 Recidiva de hepatopatías no virales / 2391 Bibliografía / 2393 Capítulo 169. Nutrición en hepatología/ 2397 Funciones del hígado / 2397 Evaluación del estado nutricional del paciente con enfermedad hepática / 2398 Aspectos nutricionales en las enfermedades del hígado / 2399 Enfermedad hepática asociada a la nutrición parenteral / 2401 Nutrición artificial / 2406 Otras complicaciones / 2407 Resección hepática y trasplante / 2407 Bibliografía/ 2408 Capítulo 170. Enfermedad hepática por depósito de grasa/ 2409 Epidemiologia/ 2410 Etiología / 2412 Enfermedades asociadas a la hepatitis grasa no alcohólica primaria / 2413 Enfermedades asociadas a la hepatitis grasa no alcohólica secundaria / 2414 Historia natural / 2416 Factorespronósticos de enfermedad hepática avanzada / 2417 Diagnóstico clínico/ 2421 Exámenes complementarios/ 2422 Diagnóstico histológico/ 2424 Métodos no invasivos en el diagnóstico de la hepatitis grasa no alcohólica/ 2428 Tratamiento / 2430 Bibliografía / 2435 Capítulo 171. Enfermedades hepáticas en la infancia/ 2438 Particularidades de las hepatitis virales por virus hepatotrópos en los niños / 2438 Infecciones por virus no hepatotrópos primarios y otros agentes infecciosos / 2446 Aumento de las amino transferasas en pediatría/ 2448 Bibliografía / 2448
Capítulo 172. Colestasis neonatal y del lactante/ 2451 Colestasis neonatal / 2451 Colestasis de etiología infecciosa / 2453 Colestasis por alteraciones estructurales / 2456 Colestasis por ductopenia de los conductos biliares / 2460 Colestasis en las enfermedades metabólicas/ 2463 Colestasis por enfermedades endocrinas / 2466 Colestasis por alteraciones cromosómicas / 2466 Colestasis por tóxicos/ 2466 Colestasis por alteraciones inmunológicas / 2466 Otras causas de colestasis/ 2466 Bibliografía/ 2467 Capítulo 173. Trastornos metabólicos hereditarios en pediatría/ 2468 Trastornos en el metabolismo de los carbohidratos / 2468 Fructosemias / 2469 Trastornos en el metabolismo de las proteínas/ 2478 Trastornos en el metabolismo de los lípidos / 2480 Hepatopatias mitocondriales / 2492 Bibliografía/ 2505
Capítulo 174. Fibrosis hepática congénita/ 2507 Etiología / 2507 Fisiopatología / 2507 Diagnóstico clínico/ 2508 Exámenes complementarios/ 2509 Complicaciones / 2510 Tratamiento / 2510 Pronóstico / 2510 Bibliografía/ 2510 Capítulo 175. Fallo hepático agudo en pediatría / 2511 Criterio diagnóstico/ 2511 Etiología / 2511 Diagnóstico clínico/ 2514 Exámenes complementarios/ 2514 Complicaciones / 2515 Pronóstico / 2516 Tratamiento / 2516 Bibliografía / 2518 Índice de materias/ 2520
Capítulo 159 GRANULOMATOSIS HEPÁTICA Dr. C. Agustín Menardo Mulet Pérez Dra. Martha María Gámez Escalona
La granulomatosis es la afección del hígado caracterizada por la presencia de granulomas, como resultado de una respuesta inflamatoria localizada a una diversidad de procesos inflamatorios crónicos, infecciosos o no, inmunológicos, inducidos por fármacos, sustancias químicas, procesos neoplásicos, cuerpos extraños o de causa idiopática. Este proceso morboso definido por la lesión anatomopatológica granulomatosa puede cursar de forma subclínica o manifiesta. Los granulomas son acumulaciones de células inflamatorias que de manera invariable incluyen macrófagos modificados. Debido a la rica irrigación sanguínea y al elevado número de células reticuloendoteliales que posee, el hígado es un lugar frecuente de formación de granulomas. En los casos en que los granulomas constituyen el signo histopatológico predominante se justifica el empleo del término hepatitis granulomatosa, aunque no lo sea en un sentido estricto. Tal vez es más apropiado la denominación de hepatopatía granulomatosa. La hepatitis granulomatosa no es una verdadera hepatitis en la que por definición predomina la lesión inflamatoria per sey esta denominación refleja más convención que convicción.
una aparente participación de otros elementos de la respuesta inmune. Los lipogranulomas resultan de la destrucción, por estallido, de los hepatocitos cargados de grasa y se componen de células epitelioides fagocíticas rodeadas por histiocitos en forma de anillo de sello en especial en el hígado graso alcohólico. Por su parte los granulomas linfohistiociticos y epitelioides se forman bajo la influencia del interferón gamma y de otras citoquinas auxiliadoras T que causan la diferenciación de monocitos e histiocitos en células epitelioides y recluta células T citotóxicas TCD8+ en la periferia del foco inflamatorio, esto aumenta la frecuencia del recambio celular y le confiere un alto dinamismo. Estos granulomas se originan en respuesta a agentes infecciosos o a enfermedades inflamatorias sistémicas, así como pueden observarse como parte de la respuesta inmune a fármacos, toxinas o procesos neoplásicos. Además de esta clasificación morfopatogénica está la clasificación etiológica, de causa infecciosa y no infecciosa.
Clasificación
Etiología
Los dos principales tipos de granulomas son los de reacción a cuerpo extraño, incluyendo los lipogranulomas y los granulomas inmunitarios de tipo epitelioideque se forman, por lo general, como respuesta a una reacción de hipersensibilidad. Los granulomas por cuerpo extraño son los que incluyen partículas de materiales indigeribles como almidón, silicona, aceite mineral y los lipogranulomas que se forman en un hígado graso. Estos son el resultado de una limitada respuesta de los macrófagos como reacción a una sustancia ajena y no se acompañan de
Existen muchas causas de granulomas hepáticos tanto infecciosas como no infecciosas: – Infecciosas: • Mycobacterias: tuberculosis, complejo Mycobacterium avium diseminado, lepra lepromatosa, mycobacteria atípica y vacunación con el bacilo Calmette-Guerin. • Bacterias: brucelosis, bartonelahenselae (enfermedad por arañazo de gato), tularemia (Pausterella tularensis), listeriosis, salmonelosis, estafilococos, Yersinia enterocolítica y nocardiosis.
2218 Parte XIII. Hepatología clínica • Espiroquetas: sífilis secundaria (Treponema pallidum). • Micóticas: aspergilosis, blastomicosis, candidiasis, coccidiomicosis (Coccidio desimmitus), criptococosis, histoplasmosis (Histoplasma capsulatum) y mucormicosis. • Parásitos: ascaridiasis, capilariasishepática, esquistosomiasis, fasciolasis, toxocariasis (Toxocara canis) con larva Migrans visceralis, toxoplasmosis, estrongiloidiasis, larva Migrans visceralis, leishmaniasis (Leishmania donovan). • Virales: citomegalovirus, virus de Epstein-Barr (mononucleosis infecciosa), virus de las hepatitis A, B y C, y varicela • Rickettsias: fiebre Q (Coxiella burnetti) y fiebre botonosa mediterránea (Rickettsia conori). • Otras: enfermedad de Whipple (Trophery mawhipelli), sitacosis (Clamidia psittaci), nocardiosis y actinomicosis. – No infecciosas: • Fármacos (más de 60 fármacos se han asociado a una reacción granulomatosa): alopurinol, benzodiacepinas, carbamazepina, clorpropamida, diltiazem, fenilbutazona, fenítoina, halotano, hidralazina, hidroclorotiacida, metildopa, nitrofurantoína, oro, penicilina, procainamida, quinidina, quinina y sulfonamidas. • Materiales extraños: aceite mineral, aluminio, berilio, bario, material de sutura, silicona, sulfato de cobre, talco, thorotrast (dióxido de torio) y polivinilo. • Afecciones inmunes: cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa idiopática, artritis reumatoide, polimialgia reumática y granulomatosis de Von Wegener. • Enfermedades malignas: enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, carcinoma de células renales, melanoma y leucemia de células pilosas. • Afecciones sistémicas: sarcoidosis. • Idiopática: hepatitis granulomatosa idiopática.
Diagnóstico clínico
Las causas más frecuentes de la hepatitis granulomatosa, con más precisión de hepatopatía granulomatosa, son la tuberculosis, de 10 % a 50 % (según diversas series de casos) y la sarcoidosis, hasta en 55 % de los casos. No obstante, la frecuencia de la denominada hepatitis granulomatosa idiopática, en la que no se reconoce un origen específico, es elevada con un rango de frecuencia de 30 % a 50 % de los casos. Lo
En su tesis de terminación de residencia, clásica monografía sobre la granulomatosis hepática, la doctora Mercedes Batule, eminente internista cubana, señalaba la importancia de tener presente entre las posibilidades diagnósticas, ante todo paciente con fiebre, hepatomegalia, esplenomegalia e ictericia, la granulomatosis hepática. Sin embargo, con cierta frecuencia no se presenta esta tétrada y su sospecha puede escapar en-
más probable es que los granulomas sean el resultado de una reacción inmunológica mediada por células en respuesta a diversos antígenos que con frecuencia permanecen sin definir o determinar. Geramizadeh y colaboradores a partir de un estudio retrospectivo de 12 años en el Departamento de Patología de uno de las mayores instituciones de referencia en Irán, el Centro de Investigación de Trasplantes,informaron como principal causa del granuloma hepático la tuberculosis seguida por la leishmaniasis visceral, con 52,3 % y 8,3 % de los casos respectivamente. La reacción de tipo granulomatosa es también una forma frecuente de hepatopatía inducida por fármacos. Estos constituyen alrededor de 2 % a 29 % de los casos de hepatitis granulomatosa y conforman más de cuatro decenas. En el síndrome de inmunodeficiencia adquirida el hígado no constituye un sitio de primario de la afección aunque las células de Kuppffer pueden servir de reservorio para el virus de inmunodeficiencia humana. La mayoría de las alteraciones hepáticas son originadas por las enfermedades asociadas al virus de inmunodeficiencia humana/sida tales como las infecciones oportunistas y afecciones malignas, en especial linfomas y sarcoma de Kaposi. Los granulomas, en el hígado del paciente con virus de inmunodeficiencia humana/sida, pueden deberse a infecciones originadas por micobacterias y hongos, pero también pueden ser idiopáticos o inducidos por los fármacos que se emplean para su tratamiento. También se pueden originar granulomas luego de un trasplante hepático, debido a recurrencia de la enfermedad primaria, por ejemplo, cirrosis biliar primaria, sarcoidosis o hepatitis por virus C, inducidos por el tratamiento con interferón, por una reacción celular aguda en forma de una colangitis granulomatosa, rechazo ductopenico crónico (síndrome de los conductos biliares evanescentes) e infecciones oportunistas postrasplante.
tre los atajos cognitivos que conllevan el pensamiento médico diagnóstico. La fiebre puede presentarse hasta en las tres cuartas partes de los pacientes con hepatitis granulomatosa y puede manifestarse como un síndrome febril continuo o recidivante. Es probable que los fagocitos mononucleares activados dentro de los granulomas liberen pirógenos entre estos interleuquina 1 la que afecta la termorregulación hipotalámica. Entre otros síntomas, asociados o no al síndrome febril, se encuentran: astenia, anorexia y malestar general. El dolor abdominal puede presentarse en particular a nivel del hipocondrio o del cuadrante superior derecho, de acuerdo con la topografía empleada para su descripción, e incluso en algunos casos de brucelosis con una intensidad similar a la manifestada en la colecistitis aguda. El paciente puede referir pérdida de peso que puede hacerse manifiesta, desde un inicio, en el examen físico en la desproporción magnitud corporal y talla de la ropa. En la serie de casos estudiada por Batule de pacientes atendidos en tres hospitales nacionales en La Habana, con diagnóstico lesional final de granulomatosis hepática de diversas causas, en su mayoría tuberculosis confirmada o sospechada o de tipo inespecífica, se reporta entre los síntomas más frecuentes en orden decreciente: fiebre (96 %), pérdida de peso (88 %), astenia (84 %), escalofríos (72 %), anorexia (60 %), dolor en el hipocondrio derecho (60 %), náuseas (40 %) y vómitos (32 %). La fiebre no presentó un patrón regular, aunque por lo general se presentaba o se hacía mayor por las tardes. La temperatura mostró magnitudes oscilando entre 38 ºC y 40 ºC con variaciones diarias de uno o dos grados. Por las mañanas la temperatura era normal o casi normal. La pérdida de peso se describe con una cantidad desproporcionalmente mayor a lo que se puede atribuir al grado de anorexia. El dolor abdominal varía entre solo una molestia hasta de una intensidad considerable. Si bien su localización predominó en el hipocondrio derecho también se presentó en epigastrio.
Signos físicos Entre los síntomas objetivos o signos físicos registrados por Batule en 1967 se presentaron en orden de frecuencia descendente: esplenomegalia (84 %), hepatomegalia (76 %), palidez cutaneomucosa 64 %), ictericia (44 %) y adenopatías (28 %). La esplenomegalia en esa casuística fue ligera en ocasiones solo detectada por aumento del área de submatidez-matidez esplénica. La hepatomegalia aunque menos frecuente que la esplenomegalia, por lo general presentaba como características ser dolorosa a
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la palpación con una superficie lisa y una consistencia firme. Sin embargo, su tamaño varió entre un través a cuatro traveses de dedos. La palidez se observó en correspondencia con el grado de anemia y la ictericia detectada siempre fue ligera. De hecho, la presencia de ictericia es poco frecuente en la mayoría de las causas de granulomatosis hepática, por lo que en su presencia es preciso investigar otras afecciones. Por supuesto, de acuerdo con la causa de la granulomatosis hepática, pueden presentarse o no, con mayor o menor frecuencia, algunos síntomas y signos físicos. Además, en algunos casos con una afectación granulomatosa extensa del hígado puede originarse, incluso, un síndrome de hipertensión portal. Sin embargo, la cirrosis hepática en sí no forma parte de la historia natural de la hepatopatía granulomatosa. La presencia de esta puede ser, más que una consecuencia, una coincidencia.
Manifestaciones clínicas más frecuentes en algunas de las principales causas de granulomatosis La granulomatosis hepática de causa tuberculosa puede manifestarse con malestar general, escalofríos y fiebre de larga duración. La temperatura puede ser normal o casi normal en la mañana, etapa del día en que el paciente se siente, de manera relativa, bien, y asciende por la noche con acentuación de los síntomas asociados entre estos escalofrío y sudoración profusa, que asemejan el acceso palúdico. Batule insiste en la irregularidad de la fiebre como una característica de este proceso morboso. La anorexia y la astenia, así como la pérdida de peso son marcadas. El dolor abdominal en hipocondrio derecho y epigastrio, aunque a veces se refiere a todo el abdomen, se puede acompañar de distensión posprandial y es de intensidad variable desde una molestia leve a un dolor de una intensidad similar a la de un abdomen agudo. Entre los trastornos gastrointestinales se puede presentar tanto diarrea como estreñimiento, aunque el hábito intestinal puede permanecer normal. En algunos casos poliartralgias y mialgias y a veces una tos ligera a la que el paciente puede no concederle importancia. Entre los signos físicos, además de la constatación termométrica de la fiebre, que es por cierto el síntoma subjetivo y objetivo a la vez más importante y constante, se puede presentar ictericia que en otras causas como la sarcoidosis puede ser expresión del proceso granulomatoso con las reacciones hepáticas asociadas,
2220 Parte XIII. Hepatología clínica de compresión biliar intrahepática por granulomas o extrahepática por adenopatías hiliares. La palidez cutaneomucosa es más intensa que lo que cabe esperar por las cifras de hemoglobina. En ocasiones se observan lesiones cutáneas del tipo de eritema nudoso, signos purpúricos, a veces se palpan adenopatías ligeras. La hepatomegalia es un signo muy frecuente casi tanto como la fiebre. En algunos casos el borde hepático puede llegar hasta el ombligo. El hígado presenta una superficie lisa, su consistencia es firme y su palpación puede resultar de ligera a intensamente dolorosa. La esplenomegalia que también es frecuente suele ser ligera. En algunos casos puede presentarse ascitis. En la sarcoidosis hepática las manifestaciones clínicas comienzan de forma insidiosa. Se observaastenia, anorexia, pérdida de peso y febrícula con sudores, nocturnas aislados o asociados a otros síntomas o signos físicos correspondientes a otras localizaciones de la sarcoidosis, ya sea, por ejemplo, cutánea, ganglionar, glándulas lacrimales y salivales, ocular, esplénica, ósea, pulmón, corazón, médula ósea o sistema nervioso. La fiebre rara vez es intensa y se pueden presentar síntomas de tipo gastrointestinal como náuseas, vómitos, diarreas o por el contrario estreñimiento y sensación de repletura vinculada a la constatación de timpanismo. Entre los signos físicos de la sarcoidosis hepática se puede encontrar a menudo hepatomegalia de ligera a moderada, sin embargo, es poco frecuente que presente a la palpación aumento de la sensibilidad, induración o nodulaciones. Es oportuno aclarar que, en ocasiones, es un epifenómeno de la toma cardiorespiratoria, en forma de corpulmonale, de la sarcoidosis. De manera que su presencia pudiera no indicar, de manera específica, la presencia de granulomatosis hepática en un paciente con una sarcoidosis. La esplenomegalia, con una frecuencia de presentación similar a la hepatomegalia, puede alcanzar un gran tamaño. Cuando esto sucede hay que investigar la posibilidad de várices esofágicas por el potencial peligro de hemorragias digestivas. A veces la esplenomegalia se encuentra relacionada con circulación colateral y ascitis conformando un síndrome de hipertensión portal el que se desarrolla, de forma ocasional, en etapas tardías de la sarcoidosis hepática. La ictericia es poco frecuente, pero cuando aparece señala la probabilidad de una hepatopatía. Su asociación a una hepatoesplenomegalia puede hacer plantear de forma errónea el diagnóstico de una cirrosis hepática. La ictericia por lo general es ligera, aunque en pacientes masculinos de raza negra puede ser más intensa, persistir durante años y acompañarse de prurito. La aparición
de la ictericia con mucha frecuencia se acompaña de un cuadro febril y de la presencia de esplenomegalia. En la granulomatosis, originada por una brucelosis, además de la fiebre, la pérdida de peso y las náuseas se presentan mialgias y artralgias. El dolor abdominal en hipocondrio derecho puede ser tan severo que semeje una colecistitis aguda. Puede presentarse distensión abdominal. La hepatomegalia, frecuente en la fase aguda, es probable que se acompañe de dolor en el área hepática y de ictericia ligera. La esplenomegalia en su gran mayoría es más frecuente que la hepatomegalia, aunque muchas veces coexisten. La ascitis, aunque no es común, puede presentarse. En la histoplasmosis diseminada se detecta hepatoesplenomegalia, de forma aproximada en 50 % de los casos, así como fiebre, pérdida de peso y palidez cutaneomucosa por la anemia, con una considerable frecuencia. Son poco comunes la ictericia y la ascitis. Autores como Lewis definen clínicamente la hepatitis granulomatosa idiopática como el conjunto sintomático de fiebre, pérdida de peso, dolor abdominal, mialgias y artralgias, en el caso de no encontrarse una causa que explique la presencia de granulomas. La reacción granulomatosa inducida por fármacos, puede constituir hasta 29 % de los casos de hepatitis granulomatosa aunque en ocasiones la coexistencia temporal puede ser fortuita y no obedecer a una verdadera relación causa-efecto. El cuadro clínico se inicia con fiebre y manifestaciones de tipo sistémica con malestar general, cefalalgia y mialgias, de diez días a cuatro meses, luego del inicio del tratamiento. En el examen físico se puede detectar, con frecuencia, hepatomegalia con sensibilidad dolorosa a la palpación y hasta en un cuarta parte de los pacientes es factible reconocer una esplenomegalia.
Exámenes complementarios Los pacientes con granulomas hepáticos presentan con frecuencia elevación de la fosfatasa alcalina sérica, así como de la gamma glutamil transpeptidasa, sin embargo, estas no son por sí mismas diagnósticas y también pueden encontrarse elevadas en los trastornos colestásicos. El aumento de la bilirrubina como parte de una ictericia clínicamente manifiesta no es común en la tuberculosis ni en otras infecciones, pero puede observarse en otras causas de granulomatosis, incluyendo lapoco frecuente forma colestásica crónica de la sarcoidosis hepática. Es frecuente, como es de esperar, en la cirrosis biliar primaria y en la colangitis esclerosante primaria.
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La hipergammaglobulinemia pueden observarse en la tuberculosis y en la sarcoidosis. La presencia de eosinofilia se observan casi en una tercera parte de los pacientes con una reacción hepática granulomatosa inducida por fármacos. Otros estudios de laboratorio más especializados incluyen la determinación de los niveles de la enzima convertidora de angiotensina cuando se sospecha sarcoidosis o la determinación de anticuerpos antimitocondriales para el diagnóstico de una cirrosis biliar primaria.
Estudios microbiológicos El cultivo de esputos, orina, del material obtenido del lavado gástrico, así como del tejido hepático, son de gran utilidad para la detección de mycobacteria. La serología para ricketssias (fiebre Q), brucella, virus de Epstein-Barr, histoplasmosis, esquistosomiasis, sífilis, psitacosis, citomegalovirus y toxoplasmosis, entre otros, es de gran utilidad para el diagnóstico etiológico respectivo. El examen de las heces fecales puede resultar de ayuda para la detección de algunos parásitos. Estas deben realizarse de manera seriada con un mínimo de tres muestras. La realización de hemocultivos puede ayudar a identificarla presencia de una bacteria como agente causal.
Rayos X simple de tórax Puede ser de gran utilidad al revelar lesiones sugerentes de tuberculosis, sarcoidosis o imágenes policíclicas por linfadenopatias en la enfermedad de Hodgkin. Los estudios de imágenes no detectan la presencia de granulomas muy pequeños como es el caso de muchos de origen sarcoidotico. Sin embargo, en presencia de granulomas que forman grandes agregados, rodeados de considerables cantidades de fibrosis e inflamación, como sucede en algunos casos de sarcoidosis, la resonancia magnética, la tomografía computarizada y la ecografía pueden revelar imágenes nodulares, incluso múltiples, de 0,1 cm a 3 cm de diámetro. En la resonancia magnética el aspecto de la denominada hepatitis granulomatosa incluye nódulos de 0,5 cm a 4,5 cm de diámetro. Los granulomas caseosos presentan una señal de intermedia a alta en T2 y una señal baja en T1. En los granulomas no caseosos se registra una acentuación de la imagen de la fase arterial que persiste en la fase tardía En la ecografía se han descrito lesiones ecogénicas de 3 mm a 5 mm de diámetro rodeadas por un halo hipoecogénico (Fig. 159.1).
Fig. 159.1. Imagen ecográfica de un granuloma.
Laparoscopia A pesar de los enormes avances logrados en las técnicas de imagen, y en otros procedimientos no invasivos, la laparoscopia continúa desempeñando una importante función en el diagnóstico de lesiones focales o dispersas, en especial de la superficie del hígado. Permite, además, la toma de biopsia dirigida, bajo visión laparoscópica, de estas lesiones. Entre los tipos de lesiones que se pueden observar en las granulomatosis hepática desde el punto de vista laparoscópico, sin ser específicas, se encuentran el granulo, el nódulo y la mácula. El granulo es una formación redondeada u oval, de pequeño tamaño (menor que 1 cm) que hace relieve sobre la superficie hepática. Como signo laparoscópico es factible de observar no solo en los procesos de infiltración granulomatosa, sino también en etapas iniciales de la evolución hacia una cirrosis hepática, de una hepatitis crónica activa o de una hepatopatía grasa alcohólica o no, cuando son difusos. La presencia de quistes linfáticos, por trastornos en el drenaje linfático, pueden mostrar un aspecto granular subcapsular. Los nódulos son formaciones de mayor tamaño que los gránulos, constituyen la manifestación de la existencia de procesos subyacentes a la superficie hepática que la presionan, aunque no irrumpan por completo en esta. Pueden observarse en las enfermedades granulomatosas, pero también en la cirrosis hepática, en afecciones hematológicas y en procesos neoplásicos malignos con metástasis.
2222 Parte XIII. Hepatología clínica El color, así como la superficie del nódulo, contribuyen a la orientación diagnóstica. Los nódulos blanquecinos, sobre todo umbilicados por la necrosis central, plantean el diagnóstico de metástasis hepáticas. Un nódulo oscuro umbilicado sugiere la metástasis de un melanoma mientras que si no lo está es compatible con un cavernoma. En las fases de regeneración cirrótica, así como en los adenomas se puede observar un nódulo de color rojo de aspecto carnoso. Las máculas son manchas circunscritas en las que el cromodiagnóstico desempeña una importante función. Las máculas amarillentas se pueden observar en el hígado graso dando en ocasiones un aspecto de hígado infiltrado mientras que las pálidas se observan en los procesos granulomatosos y en los linfomas, las negruzcas son sugerentes de focos extramedulares de hematopoyesis y las grises azuladas son compatibles con una protoporfiria. Desde el punto de vista laparoscópico las granulomatosis hepáticas se pueden manifestar en dos grandes variedades: la difusa y la forma focal. En la tuberculosis hepática se puede observar aspectos endoscópicos de diseminación miliar de color blanco por pequeñas granulaciones que pueden originar confusión con las dilataciones quísticas linfáticas que aparecen en la cirrosis, la presencia de imágenes maculares de color rojo, similares a las que se pueden observar en las hepatitis crónica. La cápsula hepática puede opacificarse y presentar por el exudado fibrinoso un aspecto en escarcha, así como la formación de adherencias. Aunque rara es posible la formación de granulomas de gran tamaño. En la sarcoidosis se pueden observar cuadros endoscópicos semejantes a los de la diseminación miliar de la tuberculosis o una infiltración difusa masiva similar a la de la esteatosis hepática severa, incluso por asociación de los granulomas de la sarcoidosis con transformación grasa focal de los hepatocitos. Se puede observar en forma de un foco nodular solitario en una superficie por lo demás con una granulación irregular tipo hepatitis crónica activa, pero también se pueden observar cuadros laparoscópicos con focos grandes e irregulares blanquecinos, en grupos aislados diseminados de manera irregular, de diferentes tamaños y aspecto, que plantean el diagnóstico diferencial con procesos malignos linfoproliferativos. Se puede presentar, además, una forma nodular muy llamativa y alarmante que plantea el diagnóstico diferencial con el hígado metastásico. La granulomatosis de Von Wegener puede manifestarse, en su afectación hepática, de forma similar a la de la forma nodular de la sarcoidosis.
La hepatitis granulomatosa idiopática puede presentar entre otros aspectos focos nodulares blanquecinos redondeados de tamaño diverso e irregular distribución, juntos lesiones puntiformes opacas confluentes. Un cuadro laparoscópico muy peculiar, originado por la parasitosis por Toxocara canis o la Toxocara cati es el de la larva Migrans visceralis. En la superficie hepática se observa la afectación por las larvas de los nematodos. Estas lesiones, muy características, hacen ligera prominencia en la superficie y dibujan un trayecto sinuoso, en forma de arco o coma, en ocasiones francamente circular, a veces con un aspecto de lombrices. En las biopsias es raro hallar larvas o fragmentos de estas y lo que encuentra el anatomopatólogo son granulomas múltiples con eosinofilia acentuada y cristales de Charcot-Leyden. Dada la tipicidad de las lesiones el diagnóstico laparoscópico es fundamental para el planteamiento del diagnóstico etiológico.
Diagnóstico histológico A partir de la introducción por Kalk de la biopsia dirigida, por vía translaparoscópica, el diagnóstico lesional de la granulomatosis hepática dejó de ser el resultado exclusivo, en el ser vivo, de la laparotomía exploratoria con biopsia transoperatoria. La histopatología es fundamental para el diagnóstico lesional y en muchas ocasiones para el diagnóstico etiológico definitivo o probable. Por esto es clave la minuciosa evaluación del material hístico y junto a una detallada descripción microscópica es necesario agotar todos los recursos que puedan contribuir a un mejor apreciación de la magnitud y del origen de las lesiones granulomatosas. Entre estas las técnicas especiales de histoquímica, inmunohistoquímica y el empleo del microscopio de luz polarizada. La inflamación granulomatosa es un patrón característico de reacción inflamatoria crónica cuyo el tipo celular predominante es un macrófago activado con aspecto de tipo epitelial modificado (epitelioide). La lesión característica de la granulomatosis hepática, y a la que debe su nombre, es el granuloma, que está constituido por células epitelioides rodeadas por una zona o collar de fibroblastos y linfocitos donde pueden observarse células gigantes de tipo Langhans o de tipo cuerpo extraño, según la causa del granuloma, y en ocasiones aparecen células plasmáticas. En el centro del granuloma puede estar presente o no la necrosis o no, de acuerdo con el origen de este, por eso la denominación de granuloma blando o duro, lo que reviste gran importancia en su diagnóstico diferencial histopatológico.
Los granulomas pueden confluir o ser aislados y en ocasiones constituir hallazgos, por tanto insospechados, de significado clínico incierto, no pueden ser una útil pista inicial en la pesquisa de una enfermedad o en ciertos casos la explicación de alteraciones de laboratorio, dadas por niveles elevados de enzimas de colestasis como la fosfatasa alcalina y la gamma glutamil transpeptidasa, que en tales circunstancias reflejan un trastorno infiltrativo focal del hígado. Los granulomas hepáticos se presentan con mayor frecuencia cerca de los tractos portales, pero pueden ser encontrados en el lobulillo. Los granulomas se encuentran en 3 % a 10 % de las biopsias hepáticas, sin embargo, hay series que alcanzan 15 % y otras solo alrededor de 2 %. El hecho es que su incidencia varía de acuerdo con la localización geográfica y los criterios de selección de los pacientes a los que se les realiza la biopsia hepática. En algunas casuísticas la presencia de granulomas en las biopsias hepáticas se han reportado con una frecuencia de alrededor de 35 %. Onal y colaboradores encontraron en un estudio de 592 biopsias hepáticas solo 2,2 %, sus principales causas fueron, en orden decreciente: la cirrosis biliar primaria, la sarcoidosis y la tuberculosis. En realidad, existen dos tipos de granulomas que difieren en su patogenia: – Granuloma tipo cuerpo extraño: • Causados por cuerpos extraños relativamente inertes. • No dan lugar a respuesta inflamatoria o inmunitaria. • Grandes dimensiones del cuerpo extraño que impide su fagocitosis por una única célula. • Las células epitelioides y las gigantes se disponen en la superficie rodeando al cuerpo extraño sin que aparentemente medien otros elementos de la respuesta inmune. • El cuerpo o material extraño se identifica en la parte central del granuloma. – Granuloma inmunitario: • Causados por partículas insolubles. • Que son capaces de inducir respuesta inmunitaria mediada por células (hipersensibilidad tipo IV). • Agente iniciador insoluble o particulado es fagocitado por macrófagos. • Los macrófagos procesan el material extraño y lo presentan a linfocitos TCD4 que activan la producción de citocinas que a su vez activan los linfocitos TCD8 y perpetúan la respuesta, así como al interferón gamma el que induce la
Capítulo 159. Granulomatosis hepática 2223
transformación de macrófagos en células epitelioides y células gigantes multinucleadas, por lo que son muy activos. • El agente se identifica en el interior de los macrófagos generalmente. El prototipo del granuloma inmunitario es el producido por el bacilo tuberculoso. En esta enfermedad se le llama tuberculoma y se caracteriza por la necrosis caseosa central lo que constituye, a su vez, el clásico granuloma blando. El granuloma de la sarcoidosis es el típico granuloma duro. La sarcoidosis, enfermedad crónica cuya causa se mantiene desconocida, se caracteriza por la aparición de granulomas no caseosos en muchos órganos y tejidos. El hígado es el órgano más afectado luego de los pulmones, los ganglios linfáticos y el bazo. Puede estar moderadamente aumentado de tamaño y contener granulomas diseminados, sobretodo en las tríadas portales y, menos, en el parénquima lobulillar. Los granulomas sarcoidóticos son agregados compactos de grandes células epitelioides, frecuentemente acompañadas de células gigantes tipo Langhans o de tipo cuerpo extraño y un anillo de linfocitos y macrófagos, otros con células gigantes rodeadas por linfocitos (Fig. 159.2). En la forma avanzada de la enfermedad los granulomas pueden estar rodeados por un halo fibroso o pueden acabar siendo sustituidos por cicatrices de tejido fibroso hialino. Además, pueden encontrarse en los granulomas concreciones laminares formadas por calcio y proteínas, que se conocen como cuerpos de Schaumann. También se observan, en 60 % de estos granulomas, inclusiones estrelladas denominadas cuerpos asteroides, en el citoplasma de las células gigantes. Tanto los cuerpos de Schaumann como los cuerpos asteroides son característicos de la sarcoidosis, pero no patognomónicos, pues pueden verse en otras enfermedades granulomatosas, por ejemplo, la beriliosis. Ya que existen otras enfermedades como las micobacterianas y las micóticas que pueden producir granulomas duros (no caseificados), el diagnóstico histológico de la sarcoidosis debe hacerse por exclusión. Klatskin describió tres estadios: temprano, en el que los granulomas son pequeños; posterior, en el que los granulomas llegan a definirse bien en su desarrollo, de forma ovoide asociados con hiperplasia de las células de Kuppffer, y final, con formación de nódulos fibrosos. Este autor ha estimado que pueden existir hasta 75 millones de granulomas en el hígado en diferentes etapas de maduración de su desarrollo.
2224 Parte XIII. Hepatología clínica
A B
C D Fig. 159.2. Tipos de granuloma sarcoidótico. A. Granuloma sarcoidótico. B. Hematoxilina y eosina. C. PAS negativo. D. Ziehl-Neelsen negativo. E. Tinción de Van Giesson. F. Retículo de Gomori (técnica de Gomori).
Los granulomas sarcoideos tienden a segmentarse y a agrandarse dando lugar a granulomas multilobulados que pueden persistir durante largos periodos. Los granulomas confluentes pueden ocasionar cicatrices extensas e irregulares. Los grandes nódulos sarcoideos situados a nivel del hilio pueden ocasionar obstrucción biliar originando colestasis. En los granulomas sarcoidóticos nunca ocurre caseificación, lo que no se debe confundir con la necrosis fibrinoide que puede observarse de forma ocasional. La eosinofilia tisular también está ausente a diferencia de los granulomas inducidos por fármacos. La sarcoidosis puede presentarse asociada a una hepatitis C no tratada y reactivarse con la terapéutica con interferón, lo que está relacionado con su patogenia. La tuberculosis con toma hepática, importante causa infecciosa de granulomatosis, puede presentar en su histopatología, además del granuloma que es la
lesión característica un amplio espectro de lesiones no específicas. Se observa con mayor frecuencia en pacientes con tuberculosis miliar. El término miliar describe las pequeñas lesiones de color blanco amarillento, parecido a las semillas de mijo que se utilizan como alimento para pájaros y que están presentes en pulmones y otros órganos, pero se han descrito también como formas hepáticas aisladas y manifestación extrapulmonar de una tuberculosis. Los granulomas tuberculosos se componen de células epitelioides rodeadas por un collar de linfocitos con o sin células gigantes multinucleadas de tipo Langhans, bordeando un centro de necrosis caseosa la que se considera un signo característico, típico de los granulomas tuberculosos o tuberculomas. Miden por lo general de 1 mm a 2 mm de diámetro aunque han sido reportados tuberculomas de hasta 12 cm.
La necrosis caseosa central rodeada por macrófagos periféricos está presente desde 30 % hasta 100 % de las biopsias de lesiones tuberculosas hepáticas de acuerdo con las diferentes series de casos reportadas. Este tipo de necrosis es de un aspecto granular que recuerda el queso seco de ahí su nombre: caseosa. Las células gigantes están, con frecuencia, presentes y la tinción para bacilo ácidoalcohol resistente de Ziehl-Neelsen es positiva en las tres quintas partes de los casos a diferencia de la alta frecuencia con que el cultivo es negativo. La técnica de reacción en cadena de polimerasa, se ha diagnosticado en gran número de pacientes con tuberculomas hepáticos. En los pacientes con virus de inmunodeficiencia humana/sida se pueden encontrar, con frecuencia, múltiples granulomas que contienen Mycobacterium avium intracelulares los cuales se pueden observar mejor con técnicas de histoquímica como PAS/diastasa, Ziehl-Neelsen y la plata metenamina de Gomori. Estos gérmenes forman paquetes dentro de los histiocitos espumosos y constituyen así los granulomas. Estos con frecuencia presentan un aspecto estríado. Pequeñas cantidades de micobacterias o incluso una sola se pueden observar en células de Kuppffer aisladas. Con respecto a otras enfermedades existen características distintivas que pueden orientar el diagnóstico histopatológico, por ejemplo, la presencia de aceite mineral o de partículas de otras sustancias en el interior del granuloma o el característico anillo de fibrina que se observa en la fiebre Q. Los granulomas con anillo de fibrina, en forma de dona, rosca o rosquilla, muestran un patrón característico en el que la fibrina se deposita alrededor de la circunferencia dentro o en el margen del granuloma, el que se compone de células epitelioides, células gigantes y neutrófilos, así como vacuola grasa central. Puede ser necesario realizar cortes seriados para lograr encontrar la configuración típica del anillo de fibrina. Este fue descrito inicialmente en la fiebre Q, de la que es característico, pero no patognomónico, pues luego se ha observado en la hipersensibilidad al alopurinol, la infección por virus de Epstein-Barr y citomegalovirus, leishmaniasis, toxoplasmosis, hepatitis A, enfermedad de Hogdkins, arteritis de células gigantes y en el lupus eritematoso sistémico. Se ha sugerido que posiblemente representa una reacción inespecífica a un agente lesivo hepático. Sin embargo, en muchos casos de hepatopatía granulomatosa es necesario sopesar todos los elementos para precisar la causa dentro del amplio abanico de posibilidades. En definitiva, el diagnóstico completo de las lesiones hepáticas granulomatosas requiere una cuidadosa evaluación de la histopatología tanto de los granulomas
Capítulo 159. Granulomatosis hepática 2225
en sí como de las alteraciones asociadas entre estas hepatitis, estasis biliar y daño de los conductillos biliares (Tabla 159.1). Los cortes seriados del bloque son con mucha frecuencia de gran ayuda e incluso fundamentales cuando se sospecha una enfermedad granulomatosa, pero esta no se encuentra en los primeros cortes. El empleo de técnicas especiales de histoquímica es muy útil para el diagnóstico de microorganismos específicos. Es el caso del Ziehl-Neelsen para Mycobacterium tuberculoso, la plata metenamina para hongos, el Warthin-Starry en el caso de enfermedad por arañazo de gato y el PAS en una enfermedad de Whipple. El cultivo del tejido hepático tiene un bajo rendimiento para micobacterias, menos de 10 %, sin embargo, presentan mejores resultados cuando el microorganismo en cuestión es un hongo como es el caso de Histoplasma capsulatum, cuyo resultado diagnóstico alcanza 50 %. Por supuesto, la histopatología puede alcanzar mejores resultados con el auxilio de los elementos recogidos mediante una cuidadosa historia clínica, que puede revelar entre otros datos, antecedentes de consumo de fármacos o toxinas, antecedentes patológicos familiares, personales, elementos epidemiológicos y signos físicos, otros procedimientos incluyen comportamiento de la prueba de Mantoux, así como los resultados de laboratorio clínico, microbiológico, inmunológicos, amén de la imaginología y la laparoscopia.
Otros procedimientos diagnósticos El examen oftalmológico incluyendo la lámpara de hendidura, puede mostrar la presencia de una uveítis la que a su vez puede constituir una pista diagnóstica para la sarcoidosis.
Diagnóstico positivo lesional y etiológico El diagnóstico positivo lesional se establece mediante histopatología. El diagnóstico etiológico de granulomatosis hepática no siempre es posible. Para lograrlo debe tenerse en cuenta el contexto clínico, incluyendo los antecedentes personales y familiares, el consumo de fármacos y la exposición a determinadas sustancias que pudieran ser los factores causales, sopesando siempre su probabilidad. Existen una serie de datos de la anamnesis referentes a la exposición a potenciales noxas debido al ambiente laboral, al contacto con sustancias o animales portadores, el consumo de fármacos y la realización de procedimientos terapéuticos invasivos que pueden aportar pistas sobre el diagnóstico etiológico (Tabla159.2).
2226 Parte XIII. Hepatología clínica Tabla 159.1. Histopatología de la granulomatosis hepática. Relación entre algunas características hísticas y sus causas más probables Características hísticas
Probables causas
Localización y distribución de los granulomas: – Lobulillar – Portal/periportal – Periductal – Perivenular – Periarterial
Fármacos, sarcoidosis, brucelosis Sarcoidosis, tuberculosis, fiebre Q, fármacos Cirrosis biliar primaria Aceite mineral Fenitoína
Características de los granulomas: – Numerosos – Lipogranulomas – Granulomas bien formados – Granulomas pobremente formados (inflamación granulomatosa y necrosis) – Necrosis caseosa central – Granulomas de edad uniforme – Granulomas de diferentes edades y no caseosos – Células gigantes multinucleadas – Presencia de inclusiones: en forma estrellada (cuerpos asteroides) y en forma lamelar (cuerpos de Schaumann) – Granulomas en forma de dona( buñuelo en forma de rosca o rosquilla), con anillo de fibrina( vacuola central rodeada por un anillo de fibrina) muchas veces con tinción de hematoxilina ácida fosfotungstica positiva
Sarcoidosis, tuberculosis miliar Hígado graso, aceite mineral Sarcoidosis, tuberculosis, esquistosomiasis, histoplasmosis, coccidiomicosis, brucelosis crónica, uso de fenilbutazona. Mycobacterium avium, brucelosis aguda, fiebre Q, diversos fármacos Tuberculosis Reacción adversa de fármacos. Sarcoidosis Sarcoidosis, tuberculosis Sarcoidosis Fiebre Q, alopurinol, enfermedad de Hodgkin, arteritis de células gigantes, hepatitis A, leishmaniasis visceral, infección por el virus de Epstein-Barr, toxoplasmosis, infección por Ricketssia conori, lupus eritematoso sistémico, infección estafilococcica
Presencia celular de: – Eosinófilos – Histiocitos/macrófagos espumosos – Reacción a cuerpo extraño
Lesión inducida por fármacos, esquistosomiasis, toxocariasis, larva Migrans visceralis, enfermedad por arañazo de gato, enfermedad de Hodgkin y linfoma no Hodgkin Mycobacterium avium Talco, huevos de esquitosoma y sílice
Presencia de pigmentos/cristales: – Gránulos negros – Material birrefringente gris – Gránulos gruesos rosa-marrón – Cristales birrefringentes amorfos e incoloros
Oro, titanio Bario Dióxido de torio (thorotrast) Silicona
Tinciones especiales positivas: – Ziehl-Neelsen – FiteFaraco – Tinción de plata
Tuberculosis y Mycobacterium avium Lepra Hongo
Lesiones asociadas: – Daño de los conductillos biliares – Enfermedad venooclusiva – Colestasis crónica – Hipertensión portal
Desmet y Rosai establecen, de una forma práctica, cuatro grupos a uno de los que debe pertenecer el granuloma o el proceso granulomatoso que se investiga: – Observar la causa: esta resulta evidente en el examen microscópico, dado que puede ser diagnosticada mediante este. Ejemplos de esto lo constituyen los granulomas formados alrededor de huevos de Schitosoma, así como las lesiones en las que, luego de una apropiada tinción, se puede demostrar la presencia de micobacterias.
Cirrosis biliar primaria y sarcoidosis Lipogranulomas Sarcoidosis, cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante primaria Sarcoidosis, cirrosis biliar primaria y esquistosomiasis,
– Conocer la causa o por lo menos el diagnóstico de la posible afección subyacente: una certera interpretación requiere el conocimiento integral y veraz de los datos clínicos y humorales del paciente en cuestión. Es el caso de la posibilidad de establecer el diagnóstico de una cirrrosis biliar primaria si los granulomas y el infiltrado linfocitario se encuentran alrededor de conductos biliares lesionados en una paciente de edad media, con un síndrome colestásico o sencillamente prurito acompañado por estudios
Capítulo 159. Granulomatosis hepática 2227
Tabla159.2. Datos de la anamnesis y probables causas Anamnesis
Causas más probables
Antecedentes de exposición a: – Ganado vacuno, corderos – Mordeduras o arañazos de gato – Contactos con perros – Roedores salvajes. Perros. – Loros, cotorras, papagayos – Garrapatos de perros – Murciélagos
Fiebre Q, brucelosis Bartonella henselae Larva Migrans visceralis Ricketssiosis Psitacosis Rickettsia conori Histoplasmosis
Profesión u oficio o circunstancias de posible contagio: – Trabajadores de mataderos y veterinarios – Mineros. Trabajadores de plantas de energía atómica. Trabajadores de cerámica – Nadar y vadear corrientes de agua – Trabajadores de viñedos – Cuevas. Espeleólogos
Procedencia: – México, China y Suramérica – Suroeste de Estados Unidos – Este y oeste medio de Estados Unidos – Trópico – Distribución mundial Iatrógena: – Inoculación de bacilo de Calmette-Guerin – Hemodiálisis con tubos de silicona para la canalización. Prótesis de válvula esférica – Tratamiento con sales de oro de la artritis reumatoidea – Bypass yeyunoileal para la obesidad – Fármacos, algunos ejemplos
– Antibióticos, antisépticos, antituberculosos, antileprosos, antiparasitarios – Antiarritmicos,hipotensores y antianginosos – Hipoglucemiantes – Sicofármacos – Otros Afecciones de base: – Síndrome de inmunodeficiencia adquirida/virus de inmunodeficiencia humana. Enfermedades de transmisión sexual Adicciones: – Adictos a drogas por vía parenteral
de laboratorio que revelan una fosfatasa alcalina sérica elevada y una prueba positiva de anticuerpos mitocondriales. – Sospecha diagnóstica: incluso en ausencia de una conclusión diagnóstica etiológica irrefutable existe la posibilidad, sobre la base de una investigación histopatológica exhaustiva, de sugerir un algoritmo
Fiebre Q y brucelosis Beriliosis
Esquistosomiasis Toxicidad por sulfato de cobre Histoplasmosis Lepra Coccidio micosis Histoplasmosis Esquistosomiasis Tuberculosis Bacilo de Calmette-Guerin Resquebrajamiento de la silicona. Oro Lipogranulomas Amoxicillicin con ácido clavulánico, dapsone, dicloxacillin, oxacillin, penicilina, isoniacida, nitrofurantoína, norfloxacina, mebendazole y pirazinamida Amiodarona, diltiazem, hidralazina y metildopa Dlibenclamida y tolbutamida Cloropromacina y diazepam Alopurinol, anticonceptivos orales, Carbamazepina, interferón alfa, halotano, mesalamina, papaverina y ranitidina Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis, toxoplasmosis y sífilis
Talco
diagnóstico o una secuencia que pueda, aunque no establecer un diagnóstico etiológico per se, permitir una toma de decisiones que pudiera contribuir a determinar, por ejemplo, la secuencia diagnóstica ulterior a seguir o la búsqueda de un diagnóstico terapéutico de Hufeland. Así la presencia de granulomas con abundantes eosinófilos, puede sugerir
2228 Parte XIII. Hepatología clínica dos vías principales, entre otras, para continuar la indagación diagnóstica, la de lesiones inducidas por fármacos o un parasitismo. – Causa desconocida: este grupo continúa integrado, de manera lamentable, por un considerable número de casos. No obstante, la histopatología es de inestimable ayuda para el diagnóstico lesional, es decir, para establecer el diagnóstico de granulomas. De esta forma reduce las posibilidades diagnósticas nosológicas aun cuando no permita establecer desde un inicio su causa. Es importante recordar que la tuberculosis, enfermedad infecciosa reemergente asociada o no a la infección por virus de inmunodeficiencia humana/sida, es un problema de salud a escala mundial, por esto siempre debe tenerse presente entre las posibilidades diagnósticas frente a un paciente con una granulomatosis de causa desconocida. En síntesis, el diagnóstico positivo lesional y etiológico se puede alcanzar hasta en 64 % de los casos, mediante la adecuada combinación de los elementos clínicos, serológicos, los estudios de biología molecular y por supuesto la histopatología.
Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial a realizar depende de la situación en que se encuentre el paciente y de la forma clínica de presentación: – Aparición lantánica: • Como un hallazgo en forma de lesión en estudio de imagen, laparoscópico o transoperatorio. • Elevación de la fosfastasa alcalina y gamma glutamil transpeptidasa en pacientes asintomáticos. – Síndrome febril crónico/fiebre de origen desconocido. – Hepatoesplenomegalia. – Hepatomegalia aislada. – Tríada de fiebre, hepatomegalia y esplenomegalia. – Tétrada de fiebre, hepatomegalia, esplenomegalia e ictericia. – Forma seudotumoral, por ejemplo, sarcoidoma. – Manifestación hepática de una enfermedad inflamatoria crónica, infecciosa o no, o un proceso neoplásico, ya diagnosticados. En la fase inicial, cuando aún no se ha realizado la contrastación de la hipótesis ya sea a nivel sindrómico o nosológico, con los exámenes complementarios por lo común se trata de alguna de estas situaciones: – Síndrome febril: prolongado o crónico e incluso luego de los primeros estudios complementarios una
fiebre de origen desconocido que puede corresponder a diversas causas infecciosas o no. – Cuando se presenta en forma de la tétrada: fiebre, hepatomegalia, esplenomegalia e ictericia, las enfermedades nosológicas entre las que es preciso considerar se encuentra los linfomas, las leucemias, las conectivopatías y las hepatitis de causas diversas. Entre estos dos extremos del espectro clínico se puede encontrar combinaciones como, por ejemplo, hepatomegalia y fiebre o una hepatoesplenomegalia o sencillamente una hepatomegalia aislada. Una vez establecido el diagnóstico lesional, con la presencia de granulomas, se pasa al diagnóstico diferencial etiológico, entre las diversas enfermedades nosológicas, las reacciones a fármacos, metales y cuerpos extraños, los antecedentes, los elementos clínicos extrahepáticos, determinados estudios de laboratorio y la histopatología con la ayuda de la inmunohistoquímica y otros procedimientos pueden ayudar a determinar la probable causa.
Tratamiento El enfoque terapéutico se basa, de manera cardinal, en dos aspectos: el tratamiento de la causa, cuando es posible, y el de los síntomas de acuerdo con su magnitud. Por ende cuando el origen radica en una infección la erradicación del agente patógeno en cuestión es la prioridad. A su vez si la causa es imputable al consumo de un fármaco es obvio que la suspensión de la administración de este es fundamental. En el caso de una enfermedad hepática granulomatosa idiopática, en dependencia de las manifestaciones, puede ser seguida bajo una observación cuidadosa su evolución o si procede realizar el tratamiento sintomático. Estos pacientes, por lo general, tienen un buen pronóstico y rara vez manifiestan en fase más tardía alteraciones propias de una tuberculosis, una histoplasmosis o una sarcoidosis. De hecho alrededor de 40 % de los pacientes con una hepatitis granulomatosa idiopática pueden manifestar una mejoría espontánea en el transcurso de 1 a 12 meses. En el caso de pacientes con fiebre puede ser recomendable aplicar una terapéutica empírica. De este modo los pacientes con factores de riesgo para la tuberculosis o con presencia de granulomas caseosos hepáticos deben ser tratados con isoniacida a razón de 8 mg/kg de peso diariamente junto a ethambutol, de 15 mg/kg a 25 mg/kg diarios, durante ocho semanas. Si no existe mejoría con el tratamiento antituberculoso,
este puede ser descontinuado y proceder a la administración ya sea de indometacina o de prednisona de 0,75 mg/kg a 1 mg/kg de peso diario. Si existe una respuesta al tratamiento antituberculoso se le debe adicionar la vitamina B6 o piridoxina en una dosis de 100 mg/día. Este tratamiento combinado debe ser mantenido durante 18 meses. Los pacientes con presencia de síntomas, pero sin factores de riesgo para la tuberculosis, cultivos negativos para mycobacteria y sin evidencia de necrosis caseosa pueden ser tratados de entrada con indometacina o prednisona. Un rápido descenso de la fiebre y la mejoría sintomática en general deben ocurrir en la totalidad de estos pacientes y entonces la dosis puede ir reduciéndose de forma gradual. La duración del tratamiento es variable en dependencia de las peculiaridades de cada paciente y de su afección. Puede abarcar un rango de tres a 79 meses. Es importante la vigilancia estrecha en el seguimiento de estos pacientes por la rara eventualidad, pero no por esto imposible, de la emergencia de una infección oculta. En los pacientes con prueba de tuberculina positivo o una historia anterior de tuberculosis se debe indicar isoniacida a razón de 300 mg y piridoxina 100 mg/día, junto con la prednisona. En el paciente con granulomas originados por una sarcoidosis se recomienda tratamiento solo cuando presenta manifestaciones sistémicas de una hepatitis granulomatosa de enfermedad hepática colestásica o participación sintomática de otro órgano. No hay evidencia de que los corticoesteroides prevengan la progresión de la enfermedad en pacientes asintomáticos, aunque puede ocurrir descenso de los niveles elevados de fosfatasa alcalina. El ácido ursodesoxicolico puede ser de utilidad en los pacientes con la forma colestásica de la enfermedad. Es interesante señalar un reporte de Mata-Santos sobre la utilidad de la silimarina, compuesto derivado del Sylibummarianum al que se le ha atribuido propiedades hepatoprotectoras, antifibróticas e inmunomoduladoras, entre otras, según los resultados obtenidos en la esquistosomiasis aguda experimental en ratones, para reducir la reacción granulomatosa periovular hepática y disminuir la fibrosis hepática. El tratamiento específico de otras enfermedades infecciosas no originadas por el Mycobacterium tuberculosis son: – En Mycobacterium avium: antibióticos del tipo de los macrólidos, los azalidos y la rifabutina. – En la lepra: dapsone, clofazimina y rifampicina.
Capítulo 159. Granulomatosis hepática 2229
– Fiebre Q: doxiciclina. Uso de vacuna para su prevención. – Brucelosis: doxiciclina más rifampicina o estreptomicina. – Sífilis: penicilina benzatinica – Esquistosomiasis: praziquantel. – Enfermedad por arañazo de gato (Bartonella henselae): ciprofloxacina, doxiciclina, eritromicina o sulfaprim (trimetropim sulfa metaxazol). – Histoplasmosis: fluconazol u otros antimicóticos del tipo de los azoles. – Coccidiomicosis: azoles y anfotericin. – Yersinia enterocolitica: aminoglucosidos, tetraciclinas, sulfaprim o ciporfloxacina. – Larva Migrans visceralis (toxocaracanis): albendazole. – Leishmaniasis visceral: anfotericin B. – Toxoplasmosis: piremetamina más sulfadiazina o clindamicina más leucovorin. – Psitacosis: tetraciclina o doxiciclina.
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Capítulo 160 HEPATOPATÍAS TÓXICAS Dr. C. Julio César Hernández Perera Dra. C. Marcia Samada Suárez
Las hepatitis tóxicas pueden ser definidas como el daño causado al hígado, ya sean funcionales o histológicas, provocadas por diferentes sustancias ajenas al organismo, lo mismo naturales que artificiales (xenobióticos). El hígado tiene una elevada propensión para ser blanco importante de alteraciones causadas por disímiles sustancias que se comportan como tóxicas. Influyen en esta predisposición la estrecha relación existente entre el mayor órgano del abdomen con el tracto gastrointestinal, así como de su particular, y a la vez variada, función metabólica. A pesar de que estas afecciones son menos comunes, comparadas con otras hepatopatías, no dejan de ser importantes si se tienen en cuenta la gravedad y letalidad de algunas de estas. La amplia variedad de sustancias químicas y naturales potencialmente hepatotóxicas a las que se expone el hombre, y el acelerado desarrollo de la industria farmacéutica en la contemporaneidad, no dejan de ser despreciables en todo este panorama.
• Abuso o adicción. • Medicina popular o natural. • Infección bacteriana. • Toxinas de animales. – Químicos industriales y pesticidas: • Accidentes industriales. • Accidentes domésticos con productos químicos. • Intentos suicidas con productos químicos. • Bajos niveles de exposición crónica en los puestos de trabajo (enfermedades profesionales). • Contaminación ambiental. También existen otras clasificaciones enfocadas en las circunstancias en que ocurre la exposición, en el tipo de lesión predominante y en los mecanismos moleculares o celulares que intervienen en su desarrollo. Desde el punto de vista epidemiológico, tiene gran importancia la agrupación en toxicidad hepática intrínseca (directa), idiosincrática (indirecta) y de hipersensibilidad (Fig. 160.1).
Clasificación En aras de poder estudiar mejor las hepatopatías tóxicas se han presentado por parte de disímiles grupos y autores, con diferentes grados de complejidad, varias clasificaciones. Dentro de estas las más referida es la dependiente de las causas, sobre todo, por la importancia dada a los fármacos como etiología sobresaliente dentro de este grupo de afecciones: – Fármacos: • Tratamiento. • Abuso. • Intento suicidas. – Tóxicos naturales: • Alimentos. • Contaminantes en alimentos.
Fig. 160.1. Evaluación de una presumible hepatotoxicidad.
2232 Parte XIII. Hepatología clínica Dentro de esta última clasificación, la toxicidad hepática intrínseca es la que se caracteriza por ser generalmente reproducible en animales de laboratorio, dependiente de las dosis, ocurrir con mayor frecuencia en cualquier persona que ha estado expuesta a esta sustancia en una dosis suficiente y tener un periodo de latencia uniforme (tiempo que media entre la exposición del tóxico y la lesión hepática), que habitualmente es corto. Por su parte, la toxicidad idiosincrática o indirecta es menos frecuente que la anterior, no es predecible, generalmente se relaciona con el consumo de medicamentos, no guardan relación con la dosis del tóxico y pueden tener lugar en cualquier momento durante la exposición o al poco tiempo después de esta (Tabla 160.1). En el caso de la hipersensibilidad tiene la característica de tener muy poca predicción, difícilmente es reproducible en modelos animales y son muy dependientes de la susceptibilidad individual del paciente.
Mecanismos de toxicidad hepática La mayoría de los tóxicos son lipófilos, propiedad que les permite difundir al interior de las células a través de las membranas celulares, constituidas principalmente por fosfolípidos. Una vez en el interior de la célula, son capaces de provocar importantes interferencias con el metabolismo celular o lesionar estructuras vitales. De forma determinante, el hígado es un órgano que contribuye a la eliminación del efecto tóxico de estas sustancias. Para esto se vale de diferentes transformaciones encaminadas a transformarles en hidrosolubles: una manera eficaz que puede obstaculizar la entrada de la sustancia a las células y facilitar, además, la excreción a través de la orina o la bilis.
Esta capacidad de destoxificación hepática depende de diversos factores como la capacidad de unión del tóxico a las proteínas plasmáticas, del flujo sanguíneo hepático y de la eficacia de los sistemas responsables de la biotransformación.
Biotransformación hepática de los tóxicos Primera fase de la biotransformación Este proceso tiene lugar en dos fases continuas. La primera fase tiene lugar dentro del retículo endoplásmico liso, ocurre la entrada de radicales hidrófilos dentro de la sustancia tóxica por medio de diferentes procesos enzimáticos, esto se logra principalmente mediante reacciones bioquímicas de oxidación, hidroxilación y reducción. Uno de los procesos enzimáticos más conocidos es el del sistema del citocromo P450, integrado por más de 300 enzimas. Por ser procesos inespecíficos intervienen en la transformación de múltiples xenobióticos y otras sustancias naturales extrañas. Generalmente muchos de estos compuestos tóxicos son catalizados por la nicotina-adenina-dinucleótido(P) H-citocromo P450 reductasa, una flavoproteína que utiliza nicotina-adenina-dinucleótido como dador electrónico. De esta manera se generan radicales libres que a pesar de tener una vida muy corta, determinada por su elevada inestabilidad eléctrica, son capaces de conducir a una situación de estrés oxidativo y, en casos extremos, a la muerte celular. La exposición a un tóxico determinado puede inducir la hipertrofia de los sistemas enzimáticos implicados en su transformación, principalmente el del sistema del citocromo P450, por la metabolización
Tabla 160.1. Diferencias entre la hepatotoxicidad intrínseca e idiosincrática Hepatotoxicidad intrínseca
Hepatotoxicidad idiosincrática
Puede ser previsible
Imprevisible
Ocurrencia relativamente frecuente
Infrecuente (menor que1/104)
Detectado preclínicamente
No detectable hasta después de iniciado
Es dosis dependiente
Puede suceder a cualquier dosis
Tiempo de latencia uniforme (relativamente corto)
Tiempo de latencia muy variable (generalmente prolongado)
Sin componente autoinmune
Componente inmune-metabólico (con frecuencia hay fiebre, erupción dermatológica y eosinofilia)
Los modelos en animales son útiles
Pueden no existir modelos animales
Ejemplo: acetaminofén
Ejemplos: halotano y isoniacida
simultánea o anterior de estas sustancias. A la vez, facilita la catabolización hepática de otros xenobióticos que puedan coincidir con el primero. Este fenómeno ayuda a entender algunas de las interacciones entre los diferentes fármacos. También es oportuno señalar que esta primera fase no es totalmente eficaz, más bien es incompleta. A pesar de que muchos metabolitos ya pueden ser excretados, se pueden generar elementos más tóxicos y reactivos como epóxidos, radicales libres y superóxidos, de hecho, muchos de los efectos nocivos de gran parte de los tóxicos están originados por estos metabolitos. Esta es la razón por la que el proceso de desintoxicación requiere una segunda fase encaminada a neutralizar definitivamente dichos metabolitos. Segunda fase de la biotransformación Esta fase consiste en un proceso sintético mediante el que los metabolitos resultantes de la primera fase se unen a diferentes moléculas endógenas como el ácido glucurónico, la glicina, la glutamina, el ácido mercaptúrico, y los radicales metilos, acilo y sulfatos, entre otros. Estas reacciones tienen lugar en el citoplasma de los hepatocitos donde también participan algunas enzimas como algunas transferasas (glucosin y sulfo transferasa). El fin es la conversión final en productos hidrosolubles. Estas sustancias resultantes, aparte de ser hidrosolubles, carecen de reactividad y toxicidad, y se eliminan fácilmente por vía biliar o renal.
Mecanismos de hepatotoxicidad Toxicidad directa Se denomina así a la que es producida por el propio tóxico. Esta es poco frecuente y se identifica por una fuerte relación entre las dosis de la sustancia y el grado de hepatotoxicidad. Dentro del grupo de sustancias que pueden causar este mecanismo se encuentran las tetraciclinas. Toxicidad mediada por metabolitos activos derivados de la biotransformación Es un mecanismo mucho más frecuente que el anterior y en este se distinguen dos tipos principales: el directo y el indirecto, causados por metabolitos activos derivados de la biotransformación. Efecto directo de los radicales libres sobre los ácidos grasos polinsaturados El efecto directo es causado por los propios radicales libres. Estos, por poseer un electrón excedente, son
Capítulo 160. Hepatopatías tóxicas 2233
moléculas muy inestables y reactivas. Esta peculiaridad le confiere la temida capacidad de captar hidrogeniones de otras biomoléculas, o bien, en presencia de oxígeno, transferir el electrón al oxígeno molecular y originar un radical anión superóxido. De esta manera, estos radicales libres logran alcanzar su estabilidad eléctrica. Con mucha frecuencia suelen ser los ácidos grasos polinsaturados de las membranas celulares las biomoléculas que pierden estos hidrogeniones para formar hidroperóxidos lipídicos, por poseer grupos metilenos separados por dobles enlaces que debilitan la unión C-H metileno. Esta pérdida los vuelve inestables y reactivos, y los fuerza a oxidarse (peroxidación lipídica o lipoperoxidación) para recuperar su equilibrio eléctrico. El fenómeno consecuente de la lipoperoxidación es la producción de compuestos finales como hidrocarburos volátiles, alcoholes, aldehídos, que a su vez pueden difundir lejos del lugar donde se originaron y causar edema celular e influir en la permeabilidad vascular, inflamación y quimiotaxis. También pueden alterar la función de la fosfolipasa e inducir la liberación de ácido araquinódico y la consiguiente formación de prostaglandinas y distintos endoperóxidos. El malondialdehído es otro producto final de la peroxidación lipídica y puede causar entrecruzamientos y polimerización de distintos componentes de la membrana. Con esto se pueden perder las propiedades fisicoquímicas, la función, la actividad de las enzimas que contienen, e incluso, la desintegración de la membrana. El mecanismo de peroxidación lipídica es el característico de la intoxicación causada por el tetracloruro de carbono. Aparte de los ácidos grasos insaturados, también pueden ser blancos de las reacciones de los radicales libres las proteínas, los ácidos nucleicos y los carbohidratos. Efecto directo de los radicales libres sobre las proteínas Las proteínas son modificadas de diferentes maneras por especies reactivas de oxígeno. Los radicales libres de oxígeno, por ejemplo, pueden reaccionar directamente con el ligando metálico de muchas metaloproteínas. Se ha comprobado que el hierro de la oxihemoglobina puede reaccionar con el radical superóxido o el peróxido de hidrógeno para formar metahemoglobina. Otra importante hemoproteína citoplasmática, la catalasa, es inhibida por el anión superóxido, que la convierte en sus formas inactivas ferroxi y ferrilo. Debido a la reactividad de los radicales libres con las moléculas insaturadas o que contienen azufre, las
2234 Parte XIII. Hepatología clínica proteínas con proporciones elevadas de triptófano, tirosina, fenilalanina, histidina, metionina y cisteína pueden sufrir modificaciones aminoacídicas mediadas por radicales libres. Algunas enzimas como la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa y el superóxido dismutasa, que dependen de estos aminoácidos para presentar actividad, pueden inhibirse en presencia de radicales libres. Las reacciones de los radicales libres con estos aminoácidos dan lugar también a alteraciones estructurales en las proteínas lo que provoca entrecruzamientos y fenómenos de agregación, que se ven favorecidos por la formación de puentes disulfuro intramoleculares e intermoleculares. Los enlaces peptídicos también son suceptibles de ser atacados por los radicales libres. Estos enlaces pueden romperse tras la oxidación de residuos de prolina por radicales hidroxilo o superóxido. Finalmente, la reacción de los radicales libres con las proteínas puede generar subproductos capaces de amplificar el daño inicial, ejemplo de este fenómeno puede verse con la oxidación del triptófano hasta peróxido de hidrógeno y N-formil cinurenina, un compuesto que, al reaccionar con grupos amino, provoca entrecruzamientos entre proteínas y lípidos. Efecto directo de los radicales libres sobre los ácidos nucleicos Los ácidos nucleícos también pueden ser dañados por los radicales libres. Realmente la citotoxicidad de estas especies químicas, son consecuencia, en gran parte, de las alteraciones cromosómicas provocadas por las modificaciones que sufren las bases y los azúcares del ADN al reaccionar con los radicales libres, especialmente con el OH. Las modificaciones químicas de los nucleótidos provocan, en muchos casos, la ruptura de las cadenas del ADN. Si el daño que se origina es de tal magnitud que no puede ser reparado, ocurre una mutación, o bien, la célula muere. Efecto directo de los radicales libres sobre los carbohidratos Comparados con otras moléculas, los carbohidratos son afectados por los radicales libres en menor proporción. Uno de los mecanismos de daño se provoca por la producción de otras sustancias reactivas después de reaccionar la glucosa, el manitol o ciertos desoxiazúcares con el radical OH. Por otra parte, los polisacáridos pueden fragmentarse por acción de los radicales libres.
A pesar de que los radicales libres son especies extremadamente reactivas, las células disponen de sistemas de protección frente a estos, como el glutatión. De hecho los radicales libres se producen constantemente en el organismo, el problema solo surge cuando hay una sobreproducción o cuando los sistemas antioxidantes están debilitados. Con mucha frecuencia, estas condiciones adversas se crean con el ayuno, la malnutrición o el consumo excesivo de bebidas alcohólicas. Efecto indirecto de los radicales libres En el mecanismo indirecto, algunos metabolitos tóxicos se unen de forma covalente a determinadas proteínas o estructuras celulares y la modifican estructuralmente causándole cambios importantes en su integridad y actividad. De esta manera se puede interferir en la síntesis de proteínas, la excreción de bilirrubina y mutaciones somáticas, entre otras. Al final, todos estos daños pueden causar necrosis de las células hepáticas o apoptosis y de esta manera llegar al último paso de un proceso bioquímico complejo causado por un tóxico hepático. En ocasiones, los metabolitos tóxicos unidos covalentemente a las proteínas son capaces de desarrollar respuestas inmunológicas específicas que involucran a los linfocitos T citotóxicos con liberación de citosinas. Previamente, estos compuestos actúan como neoantígenos (haptenos) y su unión a las células presentadoras de antígenos son capaces de activar la producción de anticuerpos y autoanticuerpos. Las consecuencias de todas estas agresiones indirectas son variadas e incluyen la degeneración grasa y la necrosis hepatocelular, la hiperbilirrubinemia no conjugada y la colestasis, que están involucrados en algunos casos de carcinogénesis hepática. Muchos fármacos provocan lesiones hepáticas solo en algunos pacientes. Esta susceptibilidad individual puede estar determinada por particularidades metabólicas que originan únicamente en estos metabolitos tóxicos. Sin embargo, en otros la susceptibilidad está determinada por reacciones de hipersensibilidad o alergia. La gravedad del daño provocado por los tóxicos depende de muchos factores, entre los que destacan la cantidad de tóxico, su vida media, la eficacia del sistema biotransformador o la capacidad de las células para adaptarse. La eficacia del sistema transformador determina tanto la rapidez de aparición de los metabolitos tóxicos como la de su inactivación. Esta actividad está en parte
condicionada genéticamente, y en ocasiones, por la interacción con otros fármacos o por la exposición a otros agentes, pueden originar una inducción o represión de las enzimas de la fase I. Por último, la riqueza o la pobreza celular en antioxidantes y la capacidad de los diferentes organelos, como los peroxisomas, para adaptarse a los cambios inducidos por el tóxico, son determinantes del grado de lesión resultante. Los peroxisomas intervienen en la oxidación de algunos sustratos, predominantemente ácidos grasos, transformándolos en peróxido de hidrógeno. Por lo tanto, cualquier alteración que provoca una ineficiencia en la eliminación de peróxido de hidrógeno puede traer consecuencias desfavorables para la función hepática. Algunos compuestos como los fibratos, empleados en el tratamiento de la dislipidemia, pueden causar proliferación de los peroxisomas y la inducción concomitante de enzimas peroxisomales. Este fenómeno puede romper el balance entre la formación de peróxido de hidrógenoy su destoxificación, y así provocar un estrés oxidativo. De igual manera se ha demostrado en animales de laboratorio que la proliferación de los peroxisomas puede inducir la hepatocarcinogénesis, posiblemente motivado por el estrés oxidativo.
Colestasis intrahepática causada por tóxicos Más de un centenar de medicamentos son capaces de inducir colestasis intrahepática. Son varios los mecanismos identificados en este fenómeno (Fig. 160.2): – Primer mecanismo: se caracteriza por la formación de complejos insolubles entre el químico y los ácidos biliares, y la consecuente interferencia en la formación de micelas (observado en la toxicidad causada por la clorpromacina). – Segundo mecanismo: determinado por el trastorno entre la permeabilidad de la membrana y los trastornos en la captación sinusoidal (se observa con los contraceptivos orales). – Tercer mecanismo: se relaciona con la inhibición de la ATP-asa de sodio y potasio de la membrana sinusoidal, dependiente de las alteraciones de la permeabilidad de la membrana celular. – Cuarto mecanismo: por inhibición de la ATP-asa de magnesio, localizada en la membrana canalicular. Esta bomba está conectada funcionalmente con el sistema de microfilamentos canaliculares.
Capítulo 160. Hepatopatías tóxicas 2235
– Quinto mecanismo: es una alteración del metabolismo del ácido biliar causado por un hipertrófico e hipoactivo retículo endoplásmico liso. – Sexto mecanismo: hace referencia a un trastorno en la formación de la bilis por la difusión de solutos a través de las estrechas uniones.
Expresión morfológica y signos clínicos del daño hepático por tóxicos La hepatotoxicidad puede presentarse mediante una amplia variedad de cuadros morfológicos (Tabla 160.2) y su gravedad puede abarcar desde una aislada y discreta elevación de amino transferasas, sin síntomas y signos clínicos, hasta el desarrollo de cuadros muy graves como el de la insuficiencia hepática aguda grave.
Daño citotóxico El daño citotóxico se identifica en los estudios histopatológicos por cambios microscópicos y degeneración hepatocitaria, así como por la acumulación anormal de grasa (esteatosis) o de células muertas (necrosis). Con frecuencia la esteatosis y la necrosis se encuentran juntas, como ocurre con la intoxicación por tetracloruro de carbono y con el fósforo amarillo. Sin embargo, en ocasiones algunos agentes tóxicos son capaces de desarrollar preferentemente necrosis, sin esteatosis (intoxicación por paracetamol), y viceversa (etionina). En dependencia de la morfología de las gotas de grasa, la estetaosis puede ser clasificada como microvesicular, macrovesicular o mixta. De esta manera se pueden identificar algunos tipos de tóxicos: el fósforo amarillo provoca estetatosis microvesicular, el metotrexato, por su parte, causa preferentemente esteatosis macrovesicular. De acuerdo con la localización histológica del daño, este tiende a ocurrir preferentemente en la zona donde media la activación metabólica del agente tóxico. En tal sentido, el tetracloruro de carbono, el paracetamol y la metilnitrosamina pueden inducir necrosis centrolobular (pericentral) porque el citocromo P-45 es más abundante en la proximidad de la vena central.
Daño colestásico Desde el punto de vista clínico la colestasis es determinada por el íctero, el prurito y la elevación de la fosfatasa alcalina. Desde el punto de vista histopatológico este cuadro se traduce generalmente por una acumulación de pigmentos biliares intracelulares o por depósitos canaliculares biliares.
2236 Parte XIII. Hepatología clínica
Fig. 160.2. Algunas dianas de las hepatotoxinas en el desarrollo de la colestasis. (1) Formación de complejos insolubles con componentes biliares. (2) Interferencia en el transporte del ácido biliar por disminución de la permeabilidad de la membrana. (3) Interferencia en el transporte del ácido biliar por inhibición de la ATPasa de sodio y potasio. (4) Interferencia en la excreción de bilis por inhibición de la ATPasa de magnesio y el sistema de microfilamento.
Tabla 160.2. Clasificación morfológica del daño hepático causado por tóxicos Aguda
Crónica
Parénquima hepático Tipo citotóxico: Esteatosis
Hepatitis crónica activa
Microvesicular
Esteatosis
Macrovesicular
Fibrosis
Mixta (macro y microvesicular)
Cirrosis
Necrosis
Tumores hepáticos
Masiva
Hiperplasia nodular focal
Difusa
Adenoma
Focal
Carcinoma hepatocelular
Zonal Centrolobular De la zona media Periférica Granuloma Tipo colestásica:
Desaparición de los conductos biliares
Canalicular
Carcinoma colangiocelular
Hepatocanalicular Sistema vascular Trombosis de la vena hepática
Hipertensión portal Peliosis hepática Enfermedad venoclusiva Angiosarcoma
La colestasis se puede acompañar de inflamación portal y daño de las células parenquimatosas. Este tipo es denominado como hepatocanalicular.
Daño hepático crónico Cirrosis y hepatitis crónica activa El daño hepático agudo puede resultar en insuficiencia hepática y muerte. Si este desenlace no ocurre, el pronóstico puede ser bueno, con completa recuperación de los trastornos morfológicos y funcionales. Raramente se pueden ver secuelas de la intoxicación hepática que lleven a la enfermedad hepática crónica. El daño hepático crónico puede expresarse como degeneración grasa o necrosis de los hepatocitos. El proceso de necrosis puede inducir incremento de la fibrosis y la transición a la cirrosis, una vez que tiene lugar la regeneración nodular y la alteración de la arquitectura hepática. El consumo abusivo de alcohol es el tóxico más frecuente que puede llevar a la cirrosis. Sin embargo, la exposición crónica de otros compuestos químicos industriales también puede favorecer el desarrollo de esta afección. Algunos medicamentos, como la α-metildopa, las sulfonamidas, la nitrofurantoína y la fenilbutazona, pueden provocar hepatitis crónica activa con signos que pueden hacer recordar a la hepatitis autoinmune. Tumores En modelos experimentales, una amplia variedad de químicos pueden inducir la formación de tumores hepáticos. En humanos, se ha demostrado una evolución similar ante la exposición de algunos compuestos como los arsénicos orgánicos, el thorotrast (un contraste radiológico que ya no se usa en la actualidad), y la aflatoxina B1. Determinados contraceptivos hormonales, ampliamente usados en la práctica clínica, se ha asociado al desarrollo adenomas hepáticos en la mujer.
Lesiones vasculares Hipertensión portal no cirrótica Un número determinado de tóxicos hepáticos pueden inducir daños en el sistema vascular. De esta manera, el sistema portal puede estar afectado y con esto, la posibilidad de desarrollo de hipertensión portal, sin cirrosis. Esta alteración puede verse después de la exposición de arsénicos inorgánicos. En ocasiones, el primer síntoma de la enfermedad puede ser la presencia de sangrado digestivo alto secundario a várices esofágicas.
Capítulo 160. Hepatopatías tóxicas 2237
Peliosis hepática La peliosis hepática es un trastorno benigno y poco frecuente que se caracteriza por la existencia de dilataciones quísticas con contenido sanguíneo de forma, tamaño y distribución variables dentro del hígado. Estas “lagunas vasculares” pueden ser inducidas por destrucción de las estructuras que sostienen los sinusoides hepáticos. Esta condición se acompaña con frecuencia de daño hepatocelular y se ha asociado a la exposición con el cloruro de vinilo y con el tratamiento esteroideo. También se ha visto relación causal con el desarrollo del angiosarcoma hepático. Enfermedad venoclusiva La enfermedad venoclusiva, también conocida como endoflebitis obliterante, es una lesión caracterizada por oclusión de las vénulas hepáticas y necrosis centrolobular. Se ha descrito en la toxicidad generada por algunos alcaloides, toxinas de algunas plantas (Crotolaria, Senesio y Heliotropium) que en ocasiones son empleadas en la medicina popular en varias partes del mundo. La enfermedad provoca hepatomegalia, ascitis y circulación colateral. Los síntomas más frecuentes en la forma aguda de la afección son los vómitos y el dolor abdominal. Raramente se ve íctero. La función hepática pueden estar alterados, indicando daño hepatocelular. Su pronóstico generalmente es malo.
Daño hepático por medicamentos Cualquier compuesto farmacológico puede comportarse como un tóxico capaz de afectar principalmente a uno o más órganos, de manera más o menos grave. Además del hígado, el corazón es el otro órgano q u e con mayor frecuencia e importancia se ven en la actualidad involucrados en los mecanismos de toxicidad farmacológica. En menor escala, pueden aparecer otras afectaciones como la teratogenicidad, la carcinogenicidad, los trastornos hematológicos, en el sistema nervioso, en la retina, en la esfera reproductiva, las pancreáticas, las intestinales, las musculares, las pulmonares, las renales y las dermatológicas, entre otras muchas. Puede ser el daño hepático inducido por medicamentos, uno de los mayores retos atañidos a este tema. Es una alteración que, comparada con otras afecciones hepáticas, tiene una incidencia relativamente baja en la práctica médica: aproximadamente 1:10 000 pacientes tratados por enfermedades específicas.
2238 Parte XIII. Hepatología clínica Sin embargo, llega a representar la principal causa de hepatitis en pacientes adultos que consumen varios medicamentos. Se estima que existen más de 1 100 fármacos potencialmente hepatotóxicos, estos, junto al consumo de diferentes suplementos dietéticos, pueden tener un impacto importante en la salud. Diferentes estudios han logrado demostrar cómo no solo son responsables de una significativa morbilidad, gastos por hospitalización, discapacidad y trasplante hepático, sino que también son causas de muertes. Algunos autores consideran que más de la mitad de los pacientes que presentan insuficiencia hepática aguda grave, han consumido fármacos prescritos para una determinada afección. También se ha referido cómo los pacientes ictéricos con daño hepatocelular por toxicidad medicamentosa (después de descartar otras enfermedades como la obstrucción biliar o el síndrome de Gilbert), tienen un riesgo de mortalidad de aproximadamente 10 %. De igual manera se han identificado otros factores de mal pronóstico como la edad avanzada, el sexo femenino y los niveles de aspartato amino transferasa. Con el desarrollo de los ensayos clínicos y su rigor, cada vez mayor, junto a los progresos en la farmacovigilancia, cada año se reportan nuevos compuestos hepatotóxicos. Sin embargo, algunos se identifican como tales después de ser lanzados al mercado. Por todo esto, entre las responsabilidades habituales de los médicos está el de reportar oportuna y conscientemente cualquier evento adverso, sobre todo los relacionados con los nuevos medicamentos.
Factores de riesgo A pesar de que se refieren muchos elementos asociados a los factores de riesgo de hepatotoxicidad, aún se desconocen en muchas ocasiones los que pueden determinarla con 100 % de certeza. Entre los factores descritos se encuentran la edad, las conductas sexuales, el antecedente de consumo de bebidas alcohólicas, el hábito de fumar, el uso de drogas ilícitas, las enfermedades hepáticas crónicas prexistentes y la predisposición genética. Las enfermedades hepáticas previas pueden ser un factor importante de riesgo. Se ha documentado bien que en los pacientes con hepatitis crónica por virus B o C existe una mayor propensión al desarrollo de hepatotoxicidad relacionado con la isoniacida y los medicamentos antirretrovirales. También el hígado graso es otra de las condiciones predisponentes.
La edad avanzada (mayores de 60 años) siempre es un factor de riesgo a considerar para el desarrollo de hepatotoxicidad. En diferentes estudios se ha logrado demostrar que son, además, los pacientes más expuestos debido a la propensión de consumir mayor cantidad y variedad de fármacos. Este grupo etario se ha asociado al desarrollo de hepatitis colestásica y entre los medicamentos asociados se encuentran la isoniacida, el valproato, los antimicrobianos macrólidos, la amoxicilina-ácido clavulánico y las fenotiacidas. El síndrome de Reye, por su parte, se puede asociar al desarrollo de hepatotoxicidad, sobre todo, en niños. Respecto al sexo, mientras algunos autores han señalado que las mujeres son más propensas a desarrollar hepatotoxicidad, otros investigadores, por su parte, no han podido validar esta hipótesis en muchos fármacos. En cuanto al color de la piel, se ha logrado establecer el mayor riesgo de hepatotoxicidad asociado al consumo de anticonvulsivantes y flucoxacilina en los negros y blancos, respectivamente. Algunas situaciones como el ayuno prolongado, la desnutrición y el consumo de bebidas alcohólicas pueden generar déficit de glutatión, y con esto se favorece la aparición de daño hepático. Varias investigaciones han establecido que los factores genéticos pueden desempeñar unafunción importante a la predisposición al desarrollo de hepatotoxicidad. Por ejemplo, el desarrollo del daño hepático asociado al consumo de flucoxacilina se ha relacionado con el HLA-B5701, el mismo alelo vinculado con las reacciones de susceptibilidad con el abacavir. Con el desarrollo del proyecto del genoma humano, cada día se descubren nuevas mutaciones genéticas que se relacionan con la mayor susceptibilidad de hepatotoxicidad vinculado a determinados fármacos, como los estrógenos, el valproato y algunos antimicrobianos.
Diversidad de las enfermedades hepáticas causadas por los medicamentos Uno de los mayores retos está determinado por establecer los mecanismos mediante el que los medicamentos son capaces de causar hepatotoxicidad. En este fenómeno intervienen diferentes sistemas reguladores, mecanismos y factores de riesgos con complejas interacciones. Esto explica el por qué la mayoría de las hepatotoxinas farmacológicas no tienen modelos experimentales y con frecuencia no se reconocen hasta después de ser lanzados al mercado.
Capítulo 160. Hepatopatías tóxicas 2239
Son muy variados los medicamentos que pueden provocar diferentes afecciones hepáticas (Tabla 160.3).
Hepatitis aguda causada por fármacos La hepatitis aguda es la lesión hepática más frecuente causada por los fármacos. En estos casos la prueba diagnóstica más importante es la biopsia hepática y se pueden apreciar diferentes grados de inflamación sin fibrosis. La inflamación generalmente está determinada por la presencia de células mononucleares, aunque también se pueden observar neutrófilos y eosinófilos, y, en ocasiones, granulomas (hepatitis granulomatosa). Esta alteración está presente, al menos, en los tractos portales.
Reviste gran importancia en la práctica clínica la valoración que se hace de la determinación sérica de las amino transferasas, basadas principalmente en la alaninotransferasa, que indica daño del hepatocito o citolisi, y la fosfatasa alcalina, empleada como marcador de colestasis.
Clasificación del daño hepático según los valores de amino transferasas Hepatitis colestásica Se define cuando solo la fosfatasa alcalina se ha elevado dos veces por encima de los valores de referencia o
Tabla 160.3. Alteraciones hepáticas provocadas por los medicamentos (según evaluación histopatológica) Clasificación
Principales lesiones
Hepatitis aguda: Hepatitis citolítica Hepatitis colestásica Hepatitis colestásica con colangiolitis y colangitis Hepatitis mixta Hepatitis granulomatosa
Necrosis lobular hepatocitaria e inflamación lobular y portal Colestasis e inflamación portal Colestasis, inflamación portal y lesiones agudas de los conductos biliares intraportales Necrosis, colestasis e inflamación Granulomas hepáticos e inflamación
Colestasis simple
Colestasis sin otras lesiones
Enfermedad hepática con depósito de lípidos: Esteatosis macrovesicular Esteatosis microvesicular Lipidosis Esteatohepatitis.
Vacuolas grandes de grasas Vesículas de grasas pequeñas y múltiples Liposomas aumentados con figuras seudomielínicas Esteatosis, necrosis, infiltrado inflamatorio mixto, cuerpos de Mallory, fibrosis
Hepatitis subaguda, crónica y cirrosis posnecrótica: Hepatitis subaguda Hepatitis crónica Cirrosis
Hepatitis aguda, necrosis en puente y fibrosis Necrosis periportal, inflamación portal y fibrosis portal Arquitectura desorganizada, fibrosis extensa y nódulos de regeneración
Fibrosis perisinusoidal
Depósito de colágeno en el espacio de Disse, puede evolucionar a la cirrosis
Colestasis prolongada: Síndrome de desaparición de conductos biliares. Colangitis esclerosante
Rarefacción de los conductos biliares intraportales Estrechamiento de los conductos biliares mayores
Vasculares y lesiones relacionadas: Venas portales Arteria hepática Dilatación sinusoidal Peliosis Enfermedad venoclusiva Síndrome de Budd-Chiari Fibrosis periportal Hiperplasia nodular regenerativa
Trombosis portal Hiperplasia intimal Dilatación de los sinusoides Distribución desordenada de cavidades llenas de sangre Obstrucción de la vena central, no trombótica Trombosis de las venas hepáticas Fibrosis portal sin cirrosis Nódulos sin cirrosis
Tumorales: Adenoma hepatocelular Hiperplasia nodular focal Carcinoma hepatocelular Angiosarcoma
Tumor benigno sin cicatriz fibrosa central Hamartoma benigno con cicatriz central fibrosa Tumor maligno originado de las células del parénquima Tumor maligno derivado de las células endoteliales
2240 Parte XIII. Hepatología clínica cuando la alanino transferas y la fosfatasa alcalina están elevados, pero la relación alanino transferas/fosfatasa alcalina es igual a dos o menos (Tabla 160.4). En este grupo se pueden identificar dos subgrupos: hepatitis colestásica pura (también denominada como canalicular) y hepatitis hepatocanalicular. En todos estos pacientes el síntoma predominante es la presencia de íctero, que puede estar asociado a prurito. En el patrón canalicular existe hiperbilirrubinemia conjugada, elevación marcada de la fosfatasa alcalina y de la gamma glutamil transpeptidasa, con mínima, si
existe, alteración en la alanino transferas. La biopsia hepática mostrará en estos casos colestasis hepatocitaria con canalículos biliares dilatados y presencia de tapones de bilis en su interior, pero con mínima inflamación y necrosis. Los medicamentos anabólicos y los anticonceptivos orales típicamente pueden provocar este patrón (Tabla 160.4). En el patrón hepatocanalicular se presentan, además, con frecuencia, otros síntomas como el dolor abdominal y la fiebre, elementos que recuerdan a la obstrucción biliar aguda. La biopsia hepática puede mostrar diferen-
Tabla 160.4. Algunos medicamentos relacionados con el patrón de hepatitis colestásica Compuesto
Otro daño
Comentario
Colestasis crónica
Síndrome de desaparición de conductos biliares Síndrome de desaparición de conductos biliares
Patrón canalicular: Estrógenos, anticonceptivos, esteroides anabólicos Patrón hepatocanalicular: Amoxicilina-ácido clavulánico Antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, imipramina)
Colestasis crónica
Atorvastatina
Colestasis crónica
Azatioprina
Colestasis crónica
Bupropion
Colestasis crónica
Captopril, enalapril, fosinopril Carbamazepina
Colestasis crónica
Clorpromacina
Cirrosis biliar primaria
Síndrome de desaparición de conductos biliares
Cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina Clindamicina
Colestasis crónica
Cirpofloxacina, norfloxacina Ciproheptadina
Colestasis crónica
Diazepán, nitrazepán Eritromicinas
Colestasis crónica
Penicilamina Irbesartán
Colestasis crónica
Hipolipemiantes (estatinas) Macrólidos Fenotiacidas (clorpromacina)
Colestasis crónica
Rosiglitazona Roxitromicina
Colestasis crónica
Sulfametoxazol-trimetropín
Colestasis crónica
Sulfonamidas
Colestasis crónica
Sulfonilureas (glibenclamida, clorpropamina) Piroxican, diclofenaco, ibuprofeno Terbinafina
Colestasis crónica
Tamoxifeno
Colestasis crónica, peliosis
Tetraciclina
Colestasis crónica
Ticlopidina más clopidogrel
Colestasis crónica
Tiabendazol
Síndrome de desaparición de conductos biliares
Síndrome de desaparición de conductos biliares
tes grados de inflamación portal y necrosis, aparte de la predominancia de una colestasis centrolobular. Este tipo de daño asociado a medicamentos se puede observar preferentemente en personas mayores y entre los fármacos que con más frecuencia se relacionan encontraremos la amoxicilina-ácido clavulánico, los macrólidos y los neurolépticos fenotiacídicos (Tabla 160.4).
Hepatitis mixta Cuando ambas enzimas están elevadas, pero la relación alanino transferas/fosfatasa alcalina está entre dos y cinco. Representa un patrón intermedio entre la colestásica y la hepatocelular. En estos casos son frecuentes las reacciones alérgicas, así como las reacciones granulomatosas en la biopsia hepática. Casi la totalidad de los medicamentos pueden provocar un daño colestásico y también son capaces de inducir un patrón mixto. Aunque los patrones de hepatitis antes descritos (colestásico y mixto) evolucionan hacia la insuficiencia hepática aguda grave con menos frecuencia que el hepatocelular, su resolución clínica es mucho más lenta y con más asiduidad tienden a desarrollar una forma de hepatopatía crónica.
Hepatitis hepatocelular Se establece cuando solo la alanino transferas está elevada dos veces su valor normal o cuando ambas amino transferasas están elevadas, pero la relación alanino transferas/fosfatasa alcalina es de cinco o más (Tabla 160.5). Bajo esta denominación no se debe emplear como sinónimo el término de hepatitis “citolítica” o “citotóxica”, pues otras lesiones pueden mostrar similar perfil, como la esteatosis microvesicular, el síndrome de Budd-Chiari, la enfermedad venoclusiva y la insuficiencia cardiaca.
Diagnóstico del daño hepático por medicamentos En algunos casos el efecto negativo de un fármaco puede ser fácilmente identificado, pero en otros el diagnóstico es sumamente difícil. Por eso siempre hay que considerar que cualquier medicamento puede ser causa de cualquier alteración hepática. La hepatotoxicidad medicamentosa puede presentarse de diversas maneras (clínicas y patológicas) y muchas veces simulan las conocidas formas de una enfermedad hepática aguda o crónica. La gravedad es
Capítulo 160. Hepatopatías tóxicas 2241
también muy variable, desde elevaciones asintomáticas de las amino transferasas séricas, hasta la insuficiencia hepática aguda grave. Por esta razón siempre es necesario tener en mente entre los diagnósticos diferenciales el daño hepático por medicamentos. En el acercamiento al diagnóstico de la enfermedad hepática causada por medicamentos se recomienda, en primer lugar, intentar conocer lo más pormenorizadamente en cada paciente toda su lista de medicamentos usados (Fig. 160.3). Hay que tener en cuenta en esta pesquisa detallar todos los productos que no pudieran ser considerados por el paciente como tratamientos (remedios caseros, suplementos dietéticos, anticonceptivos orales y determinados analgésicos, entre otros), así como las sustancias que tienden a ser omitidas voluntariamente, como las drogas ilícitas. Una vez establecida la lista completa de medicamentos, el segundo paso es determinar la cronología de cada tratamiento, para ser comparados con el inicio de la enfermedad hepática. Como regla general, los fármacos que se han introducido más recientemente siempre son los más sospechosos, aunque no siempre esta es la regla. En la mayoría de los casos con hepatotoxicidad farmacológica intrínseca el daño ocurre dentro de las primeras horas de exposición. Por su parte, casi siempre en los casos idiosincráticos el periodo de latencia se encuentra entre una semana y tres meses, mientras que en las reacciones hepáticas alérgicas está entre uno y cinco semanas del inicio del tratamiento medicamentoso. De cada compuesto se debe hacer un acopio de información que pueda servir para evidenciar posibles reacciones iatrogénicas o determinadas condiciones que pueden favorecer el daño como el consumo de alcohol, las transfusiones de sangre y el consumo de drogas ilícitas, entre otros. Aunque se haya identificado el posible medicamento causante del trastorno y se haya suspendido inmediatamente, siempre se deben realizar estudios complementarios para descartar otras enfermedades como las hepatitis virales, las autoinmunes y las enfermedades obstructivas biliares. De igual manera, se deben excluir el alcoholismo, episodios recientes de hipotensión y factores de riesgo epidemiológico de enfermedades infecciosas como las hepatitis virales. La biopsia hepática siempre es uno de los recursos diagnósticos empleados para el estudio de la enfermedad que ayuda definir el patrón de hepatotoxicidad, aunque muchas veces no es específica y los informes de los patólogos pueden referir: “es compatible con…”. Sin embargo, por disímiles razones muchas veces no se
2242 Parte XIII. Hepatología clínica Tabla 160.5. Algunos medicamentos relacionados con el patrón de hepatitis hepatocelular Compuesto
Otro daño
Comentario Insuficiencia hepática aguda grave
Acarbosa Ácido valproico
Esteatosis microvesicular
Alopurinol
Granuloma
Amiodarona
Fosfolipidosis, cirrosis
Hipersensibilidad
Amoxicilina, ampicilina Antivirus de inmunodeficiencia humana (didanosina, zidovidina e inhibidores de las proteasas) Inhibidores no esteroideos (ibuprofeno, diclofenaco, piroxican e indometacina) Difenitoína
Hipersensibilidad
Disulfirán
Insuficiencia hepática aguda grave
Fluoxetina y paroxetina
Hepatitis crónica
Flutamida
Insuficiencia hepática aguda grave
Halotano
Insuficiencia hepática aguda grave
Hipolipémicos (atorvastatina, lovastatina, pravastatina y sinvastatina) Isoniacida
Granuloma, hepatitis crónica
Insuficiencia hepática aguda grave
Ketoconazol, mebendazol, albendazol y pentamidina Mesalazina
Hepatitis crónica
Metotrexate
Esteatosis, fibrosis, cirrosis
Minociclina
Esteatosis, hepatitis crónica
Nitrofurantoína
Hepatitis crónica
Fenómenos de autoinmunidad Fenómenos de autoinmunidad Insuficiencia hepática aguda grave
Omeprazol Penicilina G
Insuficiencia hepática aguda grave
Colestasis prolongada
Pirazinamida Risperidona Sulfazalacina
Hipersensibilidad
Terbinafina
Hepatitis colestásica
Insuficiencia hepática aguda grave
Tetraciclina
Esteatosis microvesicular
Insuficiencia hepática aguda grave
Verapamilo
Granuloma
Vitamina A
Fibrosis, cirrosis
puede realizar el estudio histopatológico y por lo tanto el patrón de la enfermedad hepática se basa de acuerdo con los elementos clínicos, estudios de laboratorio clínico, y en ocasiones, imaginológicos.
Evaluación de la causalidad Se ha intentado precisar la causalidad de la hepatotoxicidad medicamentosa mediante diferentes sistemas de evaluación. La mayoría de estas herramientas se basan en los resultados de los datos de laboratorio (alanino transferas y fosfatasa alcalina como pruebas
más importantes) y las categorías de daño hepático (hepatocelular y colestásica). Las dos primeras que se aplicaron fueron evaluaciones cualitativas: Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM) y Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS). Con posterioridad se desarrollaron escalas cuantitativas o con elementos mixtos (cuantitativos y cualitativos) como la de María y Victorino (MV), de Aithal, Rawlins y Day (ARD) y de Takamori y colaboradores (TTK). Sin embargo, su uso y utilidad práctica son muy debatidos y controvertidos en la actualidad.
Capítulo 160. Hepatopatías tóxicas 2243
Ejemplos de algunos hepatotóxicos Etanol
Fig. 160.3. Pasos diagnósticos ante la sospecha de una enfermedad hepática causada por fármacos.
Tratamiento Desde el punto de vista preventivo muchas veces no es posible predecir el daño por fármacos si se tiene en cuenta que una gran parte de estos son idiosincráticos. Sin embargo, sí se pueden tener en cuenta algunos elementos como evitar la automedicación, el empleo de fármacos con una justificación bien establecida y evitar factores de riesgo modificables como el consumo de bebidas alcohólicas y la obesidad. El monitoreo de las amino transferasas se justifica en tratamientos prolongados con fármacos que tengan un riesgo relativamente elevado para que causen lesiones hepáticas, como algunos antiinflamatorios no esteroideos y antimicrobianos. Como norma, siempre que exista una elevación importante de las amino transferasas se debe valorar la suspensión del fármaco. Se debe recordar, además, el reporte, como parte de la farmacovigilancia, de cualquier alteración que esté relacionada con un determinado medicamento. Una vez establecida o sospechada la toxicidad medicamentosa se debe descontinuar inmediatamente su uso. En los pacientes que presenten signos de alarma importante (marcada elevación de las amino transferasas, bilirrubina elevada y trastornos de la coagulación) se debe valorar su remisión a un centro que realice trasplante hepático y que cuente con unidad de cuidados intensivos: el riesgo de desarrollar insuficiencia hepática aguda grave es muy elevado y con esto, el riesgo de muerte.
Varios órganos son capaces de metabolizar el etanol, sin embargo, el hígado es el que posee los sistemas enzimáticos de mayor especificidad. La primera fase en el metabolismo del etanol ocurre a nivel gástrico por acción de la enzima alcohol deshidrogenasa gástrica. En el hígado el etanol es metabolizado a través de tres sistemas enzimáticos: el de la enzima alcohol deshidrogenasa, localizado en el citosol; el microsomal oxidante del etanol, ubicado en el retículo endoplasmático, y el de la catalasa, en los peroxisomas. La enzima alcohol deshidrogenasa metaboliza el 80 % de la cantidad total de etanol, formando acetaldehído. Simultáneamente hay reducción del cofactor nicotina-adenina-dinucleótido a nicotina-adenina-dinucleótido reducido. El acetaldehído es convertido en acetato a nivel mitocondrial por la enzima acetaldehído-deshidrogenasa. El acetaldehído es un metabolito altamente tóxico. El consumo de grandes cantidades de etanol o de pequeñas dosis repetidamente, incrementa la peroxidación lipídica en la que están implicados los radicales hidroxilos. Por otra parte, grandes dosis de etanol hacen decrecer los niveles de glutatión en el hígado, lo que puede favorecer la lipoperoxidación. Sin embargo, dentro de todos estos productos terminales, parece ser el acetaldehído la principal molécula responsable de la hepatotoxicidad causada por el etanol. El acetaldehído, que reacciona con el glutatión, podría disminuir su concentración, se puede metabolizar, además de por la aldehído deshidrogenasa, por una aldehído oxidasa de localización hepática, que libera radicales superóxido en su acción catalítica.
Hepatopatías alcohólicas Diagnóstico clínico El consumo excesivo de alcohol puede causar varias afecciones hepáticas que son secuenciales: esteatosis hepática, hepatitis y cirrosis. La hepatitis alcohólica se caracteriza por el desarrollo de inflamación, ya sea aguda o crónica. Con frecuencia esta afección puede ser reversible de eliminarse el consumo de alcohol. Por otra parte, puede evolucionar hacia la cirrosis hepática de mantenerse la agresión por el tóxico, sobre todo en las personas que consumen más de 50 g diarios de alcohol, aproximadamente 4 onzas de whisky, 15 onzas de vino o cuatro latas de
2244 Parte XIII. Hepatología clínica 12 onzas de cerveza, por más de 10 años. De hecho, esta representa una de las causas más importantes de cirrosis en el mundo. Desde el punto de vista epidemiológico, se recoge que más de 80 % de los pacientes con hepatitis alcohólica han estado bebiendo por más de cinco años antes de que se desarrollen los síntomas relacionados con la enfermedad. Mientras mayor sea el consumo y el tiempo de consumo, mayor es la probabilidad de daño hepático. Existen factores de riesgo importantes que pueden potenciar el efecto tóxico del alcohol, como las hepatitis crónicas virales, la obesidad y la diabetes mellitus. Entre los factores genéticos que también pueden acrecentar este riesgo están el polimorfismo de los genes que codifican el factor de necrosis tumoral, del citocromo P450 y del glutatión s-transferasa. Las mujeres, por su parte, tienen mayor susceptibilidad al daño hepático causado por alcohol, si se comparan con el sexo opuesto. Entre las razones de esta elevada susceptibilidad, están los niveles inferiores de enzima alcohol deshidrogenasa en la mucosa gástrica. También el déficit de vitaminas y calorías contribuyen, de manera importante, al desarrollo de hepatitis y cirrosis alcohólicas.
¡Tratamiento Entre las medidas generales, la más importante siempre es lograr la abstinencia alcohólica. Se debe recordar que el hígado graso puede ser rápidamente reversible con esta medida. Se deben ofrecer, además, cantidades suficientes de carbohidratos y calorías en los pacientes desnutridos para reducir el catabolismo proteico endógeno, promover la gluconeogénesis y prevenir la hipoglucemia. El soporte nutricional (40 kcal/kg con 1,5 g a 2 g de proteínas diarios) puede mejorar la función hepática en pacientes desnutridos. El suministro de micronutrientes, específicamente de ácido fólico, tiamina y cinc, es indicado especialmente cuando se notan estas carencias. Por su parte, se debe recordar que la administración de carbohidratos incrementa los requerimientos de tiamina y pueden precipitar el síndrome de Wernicke-Korsakoff, por lo que se recomienda tratar con esta vitamina a estos casos. Entre las otras medidas farmacológicas están el uso de esteroides, capaz de reducir la mortalidad en pacientes con hepatitis alcohólica con encefalopatía o índice de Maddrey (índice de función discriminante: índice de Maddrey ꞊ 4,6 · (tiempo de protrombina del paciente – tiempo de protrombina control) + bilirrubina sérica (mg/dL). Cuando el resultado es igual o mayor
de 32, la mortalidad asociada a la hepatitis alcohólica es del 40 %. La pentoxifilina es un inhibidor no selectivo de la fosfodiesterasa con propiedades antinflamatorias (inhibe el factor de necrosis tumoral), con un excelente perfil de seguridad. Puede ser administrada a una dosis de 400 mg tres veces al día por vía oral por cuatro semanas y su uso ha demostrado reducir la mortalidad en pacientes con hepatitis alcohólica severa, fundamentalmente mediante la disminución del riesgo de desarrollo de síndrome hepatorrenal. Este fármaco es con frecuencia empleado en pacientes con contraindicaciones del uso de esteroides, como en los que padecen de infecciones asociadas y sangrados digestivos altos. La combinación de esteroides y N-acetilcisteína también ha demostrado ser útil en lograr una disminución de la mortalidad asociada al desarrollo de síndrome hepatorrenal e infecciones en pacientes con hepatopatías alcohólicas graves.
Intoxicación por tetracloruro de carbono El tetracloruro de carbono es el prototipo de daño hepático inducido por lipoperoxidación. Este compuesto químico es activado metabólicamente por el citocromo P450 en el radical triclorometil, fenómeno que tiene lugar predominantemente en la zona 3 del acino y por lo tanto, es esperado que el desarrollo de necrosis y esteatosis tenga lugar en este lugar. La peroxidación lipídica generada por el tóxico precede a otros cambios funcionales y morfológicos como la actuación de sustrato suicida del citocromo P450, secundaria a la rápida pérdida de la actividad enzimática, la pérdida de la función de la glucosa 6-fosfatasa y la caída de la síntesis de proteína. Al final, el complejo patrón de daño hepático conlleva a estas consecuencias: – Acumulación de triglicéricos. – Daño mitocondrial: disminución de la concentración de adenosín trifosfato. – Daño a nivel de la membrana citoplasmática. – Muerte celular. En este caso la acumulación de grasa no es consecuencia de la síntesis de triglicéridos o disminución del metabolismo de los ácidos grasos. Es causa de la inhibición de la síntesis de proteínas y, más específicamente, de la síntesis de los componentes proteicos de las lipoproteínas de muy baja densidad. Estos últimos son necesarios para el transporte de triglicéridos y,
por lo tanto, la inhibición de su síntesis conlleva a la disminución de la secreción de estas grasas. Afortunadamente, a diferencia de épocas anteriores, el tetracloruro de carbono se emplea cada vez con menos frecuencia en la industria química y en el hogar. En el pasado se utilizaba con mayor frecuencia en la elaboración de solventes y vermicidas.
Diagnóstico clínico Si el tetracloruro de carbono es inhalado, el paciente puede experimentar cefaleas y somnolencia que puede llevar a la pérdida de conciencia. Los signos de intoxicación gastrointestinal están determinados por la presencia de náuseas y vómitos, dolor y diarreas que pueden aparecer rápidamente en la fase aguda de la enfermedad. Esta sintomatología no solo ocurre con la ingestión del tóxico, puede suceder, además, ante su exposición transdérmica e inhalación. El periodo de latencia es de uno a tres días y las manifestaciones de daño hepático se evidencia con la aparición de hepatomegalia, íctero, trastornos de la coagulación y elevación de las amino transferasas séricas. Su evolución ulterior es hacia la insuficiencia hepática.
Hongos venenosos de las especies de Amanitas El daño provocado por el consumo de hongos venenosos de las especies de Amanitas es el prototipo de daño hepático inducido por inhibición de la síntesis de proteínas. Es mediado por una severa necrosis secundaria a la inhibición de la síntesis de proteínas. Dos tipos de sustancias hepatotóxicas están presentes en estas especies de hongos: las amatoxinas y falotoxinas. Las amatoxinas son de 10 a 20 veces más potentes que la falotoxinas y desempeñan unafunción importante en la inducción del daño hepático. Estas pueden provocar una inhibición potente del ARN-polimerasa II, requerida para la síntesis de ARN mensajero. Como consecuencia de esta alteración se inhibe la síntesis de enzimas, proteínas estructurales y apoproteínas para la síntesis de lipoproteínas. Con esto ocurre una ulterior acumulación de grasa y necrosis. Las toxinas de este hongo, aunque sus mayores consecuencias tienen lugar en el hígado, también pueden verse comprometidos otros órganos como el páncreas y los riñones. El cuadro cínico de este envenenamiento pasa por varios estados clínicos, desde un cuadro gastrointestinal que semeja los síntomas del cólera que pueden presen-
Capítulo 160. Hepatopatías tóxicas 2245
tarse después de un periodo de latencia de varias horas hasta algunos días. Este cuadro entérico, que puede ser muy grave, puede seguirse de una mejoría aparente de los síntomas, pero empieza a sobrevenir un daño hepático importante. Primero es silente, hasta la instauración de signos y síntomas importantes de insuficiencia hepática. El cuadro final se caracteriza generalmente por la presencia de manifestaciones de encefalopatía hepática.
Aflatoxina B1 Este compuesto es el prototipo del daño hepático capaz de provocar alteración del ADN. La aflatoxina B1, un componente natural que constituye una micotoxina y es producida por el Aspergillus flavus. En este caso la producción de sustancias químicas altamente reactivas es capaz aducción del ADN y resultar en una mutación genética. La célula tumoral formada puede permanecer latente y bajo determinadas condiciones proliferar y transformarse en un tumor maligno manifiesto. Este compuesto, como otros carcinógenos químicos, es un precancerígeno que puede unirse al ADN solo después de una activación metabólica.
Intoxicación por acetaminofén La hepatotoxicidad por acetaminofén (fármaco ampliamente usado en adultos como en niños por sus propiedades analgésicas y antipiréticas, también es conocido popularmente como paracetamol) constituye una de las causas más importantes de envenenamiento, ya sea intencional o no, en algunos países como Estados Unidos y Reino Unido. Aunque a bajas dosis tiene pocos efectos tóxicos, en algunas circunstancias puede ser causa de insuficiencia hepática aguda grave, aún con dosis terapéuticas. Este medicamento es activado por el citocromo P450, lo que da lugar a un metabolito reactivo (quinoneimina reactiva o semiquinona) capaz de unirse covalentemente a una proteína y de esta manera afectar las membranas celulares. Ahora bien, la vitamina E y varios compuestos con grupos sulfidrilo pueden tener un efecto protector contra el daño hepático, sin disminuir la unión covalente de metabolitos del paracetamol. Estos datos sostienen una implicación de los radicales libres de oxígeno en el daño al hígado.
Diagnóstico clínico Con frecuencia la dosis tóxica del acetaminofén excede los 7,5 g en los adultos o cuando es superior
2246 Parte XIII. Hepatología clínica a los 140 mg/kg. Sin embargo, con dosis menores se pueden observar cuadros graves, sobre todo si se asocian al consumo de bebidas alcohólicas. La intoxicación suele ocurrir dentro de distintos contextos y el más frecuente en los adultos es la intencionalidad suicida. Otras formas de sobredosificación son el cálculo erróneo de la dosis (particularmente con jarabes), la excesiva automedicación por parte del paciente, el uso de fórmulas de adultos para niños u otros errores en el reconocimiento de las distintas formas de presentación del medicamento y el consumo concomitante de bebidas alcohólicas. La intoxicación provoca un cuadro clínico dominado ante todo por el desarrollo de una insuficiencia hepática aguda grave. Este cuadro se puede dividir en cuatro etapas clínicas, según el intervalo de tiempo que transcurre desde el momento de ingesta: – Etapa I (primeras 24 h): puede haber náuseas, vómitos, letargia, aunque generalmente es completamente asintomática. – Etapa II (24 h a 72 h): comienzan las evidencias de hepatotoxicidad en los exámenes de laboratorio, al mismo tiempo que los síntomas iniciales pueden cambiar por dolor en hipocondrio derecho. Puede aparecer concomitantemente oliguria y pancreatitis. – Etapa III (72 h a 96 h): se llega al máximo de elevación marcada de las amino transferasas y clínicamente puede haber ictericia, encefalopatía y coagulopatía. De 25 % a 50 % de los afectados presenta concomitantemente insuficiencia renal por necrosis tubular aguda. – Etapa IV (cuatro días a dos semanas): los pacientes que sobreviven la etapa anterior entran en una etapa de recuperación cuya duración depende de la gravedad del compromiso inicial. Los cambios histológicos hepáticos afectan preferentemente a la zona III (centrolobulillar), que es la de mayor concentración de citocromo P450. No hay casos reportados de daño hepático crónico por paracetamol.
Tratamiento Una de las primeras medidas generales es la realización del lavado gástrico y la administración de carbón activado, el paciente es atendido antes de la hora de la ingestión del fármaco o si se sospecha el consumo de varias medicinas. La administración de N-acetilcisteína se justifica si existe un periodo de tiempo no mayor de 4 h después de la ingestión de acetaminofén, preferentemente a la hora posingestión, y si se detectan niveles elevados de este tóxico en el plasma. Si se emplea acetilcisteína por
vía intravenosa, la dosis de carga es de 150 mg/kg en 15 min y se continúa con 50 mg/kg en 4 h. En el caso del uso de antídoto por vía oral, la dosis de ataque es de 140 mg/kg, seguida de una dosis de mantenimiento de 70 mg/kg cada 6 h por 48 h. En todos estos casos es necesaria la adecuada hidratación y la vigilancia estrecha de signos de insuficiencia hepática aguda. De presentarse estos síntomas, se debe considerar el traslado a un centro que realice trasplante hepático.
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Capítulo 160. Hepatopatías tóxicas 2247 Singal, A. K. et al. (2011). Alcoholic hepatitis: prognostic models and treatment. Gastroenterol Clin North Am, 40(3), 611-639. Teschke, R., Schwarzenboeck, A., Hennermann, K. (2008). Casuality assessment in hepatotoxiciy by drugs and dietary supplements. Br J Clin Pharmacol, 66(6), 758-766. Uetrecht, J. (2008). Idiosyncratic drug reactions: past, present, and future. Chem Res Toxicol, 22, 24-34. Woodward, K. N. (2005). The potential impact of the use of hemeopathic and herbal remedies on monitoring the safety of prescription products. Hum Exp Toxicol, (24), 219-233.
Capítulo 161 HEPATOPATÍA ALCOHÓLICA Dr. C. Eduardo Vilar Gómez Dr. Luis Calzadilla Bertot
El desarrollo de una hepatopatía alcohólica resulta del consumo crónico y excesivo de alcohol. Existen numerosas evidencias epidemiológicas y experimentales que permiten considerar al etanol como un tóxico directo, capaz de provocar en el hígado un espectro de lesiones evolutivas denominado hepatopatía alcohólica que incluyen la esteatosis hepática, la esteatohepatitis con o sin fibrosis y la cirrosis hepática.
la progresión de la enfermedad hepática alcohólica al formar neoantígenos que estimulan la respuesta inmune y promueven la síntesis hepática de colágeno. Si el acetaldehído forma complejos con proteínas del citoesqueleto se altera el ensamblaje de los microtúbulos se afectan los mecanismos de transporte y la secreción de proteínas. Esta última alteración está implicada en la inflamación celular o balonización de los hepatocitos en la hepatopatía alcohólica.
Fisiopatología
Mecanismos inflamatorios e inmunológicos de lesión hepática mediada por alcohol
El etanol es metabolizado en el estómago y en el hígado. El hígado es el principal sitio de metabolismo. Tres sistemas de enzimas son las encargadas de este proceso: la alcohol deshidrogenasa, la citocromo P450 EI (CY2PEI) y la catalasa. La alcohol deshidrogenasa es la enzima responsable del metabolismo del alcohol cuando las concentraciones de este en sangre y tejido son bajas. Cuando lo niveles en sangre superan los 50 mg/dL la CYP2EI comienza a desempeñar su función. La CYP2EI aumenta su actividad entre 5 a 10 veces inducida por el etanol y es la responsable de la eliminación más rápida del tóxico en alcohólicos crónicos. La alcohol deshidrogenasa y la CYP2EI convierten el etanol en acetaldehído el que es convertido posteriormente a acetato por la aldehído deshidrogenasa. Esta enzima se encuentra en las mitocondrias del hepatocito y se denomina aldehído deshidrogenasa 2. El acetaldehído es una sustancia potencialmente tóxica responsable de muchas de las manifestaciones sistémicas del etanol tales como náuseas y cefalea. Además de esto si el acetaldehído alcanza una concentración bastante elevada se puede convertir en sustrato de las enzimas xantino oxidasa y aldehído oxidasa, las que provocan radicales libres. La formación de complejos proteicos con acetaldehído es un paso importante en
La esteatosis a consecuencia del consumo excesivo de alcohol ocurre debido varias alteraciones del metabolismo de los lípidos: el incremento de la lipolisis en la grasa depositada en el tejido adiposo y transportada al hígado, la combinación de alteraciones en el metabolismo dentro del hepatocito, lipogénesis y disminución de la oxidación de los ácidos grasos mitocondriales y reducción de la excreción de ácidos grasos hepáticos. Varios elementos desempeñan una función esencial en el desarrollo de esteatohepatitis. Sistema inmune Células de Kupffer Suficiente evidencia apunta que estas células desempeñan una función esencial en el inicio y la progresión de la hepatopatía alcohólica. El etanol activa las células de Kupffer al promover la filtración de endotoxinas bacterianas desde el intestino hacia la circulación portal. El alcohol sensibiliza las células de Kupffer a la acción de las endotoxinas derivadas del intestino incrementando el estrés oxidativo y promoviendo la producción de varios mediadores proinflamatorios entre los que se encuentran las citocinas: factor de necrosis tumoral, la interleucina 1 y las quimiocinas: proteína quimioatra-
Capítulo 161. Hepatopatía alcohólica 2249
yente de monocitos 1 y cis-X-cis. Además de esto el acetato puede incrementar la liberación de citocinas de las células Kupffer mediante la acetilación de histonas.
apoptosis y de la acumulación de grasa. La importancia de la autofagia como elemento protector en pacientes con hepatopatía alcohólica permanece aún si esclarecer.
Factor de necrosis tumoral
Mecanismos de fibrosis inducido por el alcohol
Esta sustancia está considerada un importante mediador de daño hepático por alcohol en gran cantidad de estudios clínicos. Sobre la base de datos experimentales se ha probado la reducción de la esteatosis hepática, inflamación y apoptosis en ratas con niveles bajos de factor de necrosis tumoral y en roedores tratados con anticuerpos antifactor de necrosis tumoral. El factor de necrosis tumoral induce la apoptosis de los hepatocitos, la expresión hepática de varias citocinas y moléculas de adhesión celular que reclutan leucocitos hacia el hígado. Linfocitos cooperadores 17 Estos linfocitos han sido descritos recientemente como productores de interleucina 17 e interleucina 22. Los niveles plasmáticos de interleucina 17 están incrementados en la hepatopatía alcohólica. La interleucina 17 promueve el reclutamiento de polimorfonucleares incrementando la producción de interleucina 8 por las células estrelladas. Reclutamiento de neutrófilos La migración de neutrófilos al hígado es un evento mayor en la inflamación hepática por alcohol. Además del estímulo provocado por la interleucina 17 la acumulación de neutrófilos es promovida por las citocinas derivadas de las células de Kupffer tales como el factor de necrosis tumoral y la interleucina 1. Estrés oxidativo El incremento del estrés oxidativo y la disminución de la acción antioxidante son elementos claves para inducir esteatohepatitis en humanos. Las células de Kupffer y los hepatocitos son fuentes importantes de especies reactivas de oxígeno en respuesta a la exposición crónica al alcohol provocadas por el citocromo P450 2E1. El incremento en el estrés oxidativo ocasiona daño mitocondrial, peroxidación lipídica y disminución de la actividad proteosómica resultando en incremento de la actividad apoptótica Autofagia inducida por el alcohol La autofagia es una vía de degradación intracelular en la que los lisosomas degradan las proteínas y los lípidos removiendo las proteínas en mal estado y los organelos dañados, incluyendo las mitocondrias. El alcohol induce la autofagia en los hepatocitos según modelos experimentales llevando así a la reducción en la
La patogénesis de la esteatosis inducida por el alcohol incluye incremento en la síntesis de ácidos grasos y triglicéridos, inhibición de la oxidación β-mitocondrial de ácidos grasos y aumento de la entrada al hepatocito de ácidos grasos libres procedentes del intestino y el tejido adiposo. Diferentes mecanismos patogénicos están implicados en la aparición de fibrosis. Los productos del metabolismo del etanol directamente pueden dañar los hepatocitos. El acetaldehído se une al ADN alterando sus productos los que activan el sistema inmune formando autoantígenos. Además de esto, ocasionan daño mitocondrial y disminución dela actividad del glutatión llevando así a la apoptosis y el estrés oxidativo. Las especies reactivas de oxígeno inducen peroxidación lipídica. Asimismo contribuyen el factor de necrosis tumoral y las endotoxinas derivadas del intestino, la acumulación de polimorfo nucleares neutrófilos los que llevan a la fibrogénesis. La activación de las células estrelladas representa un evento central en la fibrosis alcohólica. Estas células durante la exposición excesiva al alcohol alteran su fenotipo para convertirse en células proliferativas similares a miofibroblastos, al producir colágeno son las responsables de la fibrosis perisinusoidal característica de la lesión hepática por alcohol, además son activadas según modelos experimentales por el factor de necrosis tumoral beta y los complejos acetaldehído. La apoptosis es otro mecanismo postulado que contribuye por ser un potente estimulador profibrótico. También el sistema cannabinoide está constituido por un grupo de moléculas con propiedades moduladoras sobre la fibrogénesis hepática. Recientemente se ha reportado que la expresión de adipocinas (leptina y adiponectina) está vinculada a la fibrosis por alcohol. La leptinase ha demostrado que presenta actividad profibrogénica en el hígado. Las células estrelladas expresan receptores de leptina que son estimuladas por esta con un número de acciones biológicas que en conjunto promueven la fibrogénesis. La adiponectina incrementa la sensibilidad a la insulina y promueve las señales antiinflamatorias. Los efectos antifibrogénicos de la adiponectina están mediados por el sistema activado AMP de la proteína kinasa.
2250 Parte XIII. Hepatología clínica En modelos experimentales de hepatopatía alcohólica la adiponectina reduce el daño hepático y la fibrogénesis.
Cofactores para el desarrollo de hepatopatía alcohólica El desarrollo de hepatopatía alcohólica depende del consumo excesivo del tóxico y otros factores ambientales e individuales que interactúan entre sí en el tiempo que hacen progresar o prevenir el desarrollo del daño hepático (Fig. 161.1)
Los niveles de alcohol deshidrogenasa gástrica son más altos en hombres que en las mujeres resultando en una concentración de etanol en sangre con igual cantidad de consumo resultando en un volumen de distribución más bajo comparado con los hombres.
Etnia Diferentes grupos étnicos revelan notables diferencias en la prevalencia de hepatopatía alcohólica y mortalidad asociada, los hispanos son más propensos a desarrollar esta enfermedad que los blancos y negros.
Depósitos de hierro La identificación de una base genética en la sobrecarga de hierro, mediante la detección de las mutaciones del gen de la hemocromatosis, llevó a la hipótesis que los consumidores excesivos de alcohol genéticamente predispuestos poseen una sobrecarga de hierro superior. Sin embargo estudios controlados no han encontrado incremento en la prevalencia en personas con el gen de la hemocromatosis en pacientes con hepatopatía alcohólica.
Variantes genéticas
Fig. 161.1. Desarrollo de la hepatopatía alcohólica.
Factores de progresión en hepatopatía alcohólica Género Las mujeres son más susceptibles a padecer hepatopatía alcohólica grave que los hombres. El sexo femenino corre mayor riesgo, además, de exhibir una tendencia hacia la progresión de la enfermedad incluso con abstinencia. La fisiopatología detrás de esta predisposición no se ha dilucidado aún bien, pero puede deberse, entre otros factores, a causas hormonales, por ejemplo, los estrógenos y su impacto sinérgico con el estrés oxidativo y la inflamación. La diferencia entre los sexos también puede explicarse en parte al metabolismo de los ácidos grasos. Los ácidos grasos que se acumulan en los hepatocitos como resultado de la betaoxidación no convirtiéndose en triglicéridos pueden provocar lesión hepática. La hidroxilación omega mediada por citocromo P4504 A1 evita este problema, sin embargo, en ratas machos esta vía compensatoria es eficaz no así en las ratas hembras.
Durante los últimos años especial atención se ha prestado a las variantes genéticas que constituyen factores de riesgo para el desarrollo de hepatopatía alcohólica. Las variaciones genéticas en los genes relacionados con el alcoholismo (alcohol deshidrogenasa, aldehído deshidrogenasa y sistema GABA) los que están implicados en la dependencia al alcohol, pero aún no existe suficiente evidencia para relacionarlos con la hepatopatía alcohólica. Solo dos polimorfismos genéticos están asociados como factores de riesgo genéticos para la hepatopatía alcohólica, factor de necrosis tumoral alfa 238a y PNPLA3rs738409, los que representan una subpoblación genética de pacientes con alto riesgo susceptibles de progresión a hepatopatía alcohólica.
Diagnóstico clínico A pesar de ser posiblemente la enfermedad hepática más frecuente, la hepatopatía alcohólica es generalmente subreportada, subdiagnosticada y por tanto subestimada en las estadísticas de salud. El diagnóstico debe ser considerado en diferentes estadios clínicos que van desde una simple esteatosis, esteatohepatitis alcohólica, fibrosis progresiva, cirrosis y carcinoma hepatocelular. No existe un parámetro único que diagnostique esta enfermedad. Este debe basarse
Capítulo 161. Hepatopatía alcohólica 2251
en la combinación de varios parámetros, incluyendo la historia de consumo de abuso de alcohol, clínicos, de laboratorio, imaginológicos, elastografía o biopsia. Para el diagnóstico de la hepatopatía alcohólica debe constatarse primeramente un consumo excesivo de alcohol, lo que no siempre es fácil porque muchos pacientes tienden a negar o minimizar el consumo. Por eso es necesario completar la historia con el interrogatorio a los familiares. Aunque casi todos los profesionales indagan sobre el consumo de alcohol pocos utilizan los cuestionarios de pesquisaje disponibles. La aproximación a un paciente de este tipo debe realizarse en el contexto de una relación médico-paciente de confianza. Los cuestionarios estandarizados y validados son más efectivos en la detección y el diagnóstico de la hepatopatía alcohólica que la evaluación clínica rutinaria clínica y analítica, aunque resulta claro que en la historia clínica de un paciente existen elementos que pudieran apoyar la sospecha de alcoholismo como son la consulta al servicio de urgencia por traumatismos a repetición, una historia familiar de alcoholismo y presencia de estigmas de hepatopatía. Existen varios cuestionarios disponibles, entre estos el más utilizado es el Cutdown Annoyed Guilty Eyeopener (Tabla 161.1). El cuestionario Cutdown Annoyed Guilty Eyeopener es fácil de aplicar y tiene una sensibilidad y especificidad mayor que la gamma glutamil transpeptidasa y el volumen corpuscular medio para detectar hepatopatía alcohólica. El cuestionario AUDIT y su versión modificada AUDIT C se han propuesto para mejorar la sensibilidad y la especificidad en la detección de consumidores activos de alcohol. Este emplea tres preguntas a menudo bebía alcohol en el pasado, cuántas copas bebía en un día cotidiano y con qué frecuencia bebía más de seis copas en una ocasión. Los pacientes que reconocen su consumo activo de alcohol deben ser evaluados más profundamente con pruebas de confirmación del daño hepático. Las manifestaciones clínicas de la hepatopatía alcohólica varia en dependencia del tipo de lesión hepática, además, pueden ser muy variables, incluso en pacientes con un mismo patrón histológico.
Existe un amplio rango de hallazgos en este tipo de pacientes. Los síndromes clínicos en dependencia del grado de daño hepático son: – Esteatosis hepática: rara vez puede ser diagnosticada por métodos clínicos ya que la mayoría de las veces es asintomática. En algunos casos es posible encontrar una hepatomegalia blanda la que disminuye pocos meses después de la abstinencia. – Hepatitis alcohólica: puede presentar una gran variedad de manifestaciones clínicas en función de la gravedad del cuadro desde formas asintomáticas hasta de insuficiencia hepática aguda grave. En los casos más leves los pacientes suelen estar asintomáticos existiendo una hepatomegalia leve. En enfermedad avanzada los pacientes pueden presentar fiebre, hepatomegalia, ictericia, anorexia, náuseas, vómitos y dolor en hipocondrio derecho. Con frecuencia estos síntomas se presentan en el contexto de una intensificación del consumo de alcohol aunque en ocasiones es posible que presenten solamente síntomas inespecíficos como astenia, anorexia y pérdida de peso con presencia de fiebre moderada y una hepatomegalia blanda. El delirium tremens en relación con la supresión súbita de alcohol puede cursar con fiebre. El examen físico revela signos de hepatopatía crónica como hipertrofia parotídea, arañas vasculares, ginecomastia, eritema palmar, contractura testicular y atrofia de Dupuytren. En estadios finales aparecen todos los signos de insuficiencia hepática e hipertensión portal, ascitis la que aparece hasta en 30 % de los pacientes graves, hemorragia digestiva y encefalopatía hepática. Todos estos cambios hacen que la hepatitis alcohólica grave sea indistinguible de una cirrosis hepática y que muchas veces concomiten. – Cirrosis hepática: las manifestaciones clínicas de la cirrosis también varían de acuerdo con el estadio: compensada en la que los pacientes están asintomáticos y se puede detectar una hepatoesplenomegalia y signos de hepatopatía crónica o descompensada con manifestaciones de insuficiencia hepatocelular
Tabla 161.1. Cuestionario Cutdown Annoyed Guilty Eyeopener Pregunta
Estado
C) ¿Ha sentido alguna vez necesidad de dejar de beber?
Cutdown
A) ¿Se ha sentido molesto alguna vez después de que alguien le haya sugerido que tiene un problema con el alcohol?
Annoyed
G) ¿Se ha sentido culpable por beber en exceso?
Guilty
E) ¿Lo primero que toma en la mañana es alcohol?
Eyeopener
2252 Parte XIII. Hepatología clínica avanzada. Cuando la cirrosis está ya establecida las manifestaciones clínicas son similares a las de una cirrosis de cualquier otra etiología. Los hallazgos físicos en pacientes con hepatopatía alcohólica incluyen hepatomegalia la que aparece en más de 75 % de los casos, hipertrofia de las glándulas parótidas, debilitamiento muscular y malnutrición, signo de Dupuytren y neuropatía periférica simétrica. La ictericia y la ascitis aparecen con frecuencia en casos más graves. El diagnóstico se sospecha con un consumo de alcohol de más de 30 g/día y la presencia de elementos clínicos y bioquímicos sugestivos de daño hepático. Otras características clínicas incluyen la encefalopatía hepática la que aparece incluso en pacientes con enfermedad leve. La presencia de signos de hipertensión portal también es significativa en este tipo de pacientes. Se han descrito dos formas clínicas especiales: el síndrome de Zieve, caracterizado por una hepatitis alcohólica aguda con una hemolisis masiva e hiperlipemia transitoria y la esteatosis microvesicular alcohólica la que se asocia a vacuolas pequeñas y alteraciones propias de una hepatitis alcohólica.
Exámenes complementarios Las pruebas de sangre rutinarias como es el volumen corpuscular medio, la gamma glutamil transpeptidasa, la aspartato amino transferasa y la alanina amino transferasa pueden indicar hepatopatía leve, así como la albumina disminuida, tiempo de protrombina prolongada, bilirrubina elevada o trombocitopenia se sospecha hepatopatía avanzada. No existe un marcador de laboratorio que diagnostique hepatopatía alcohólica. Los más usados son el transferrina deficiente de carbohidratos y la gamma glutamil transpeptidasa. La sensibilidad del transferrina deficiente de carbohidratos y la gamma glutamil transpeptidasa para detectar consumo de etanol de más de 50 gramos son mayores que la aspartato amino transferasa, la alanina amino transferasa y el volumen corpuscular medio. La gamma glutamil transpeptidasa está usualmente elevada 4 veces sobre el valor normal en pacientes con hepatopatía alcohólica comparado con otras hepatopatías y puede alcanzar valores de hasta 4000 unidades por ml. Sin embargo en estadios avanzados la gamma glutamil transpeptidasa disminuye su sensibilidad. La aspartato amino transferasa está típicamente elevada entre dos y seis veces el valor normal en la hepatitis alcohólica severa. En más del 70 % de
los pacientes el cociente aspartato amino transferasa/ alanina amino transferasa es mayor que dos, lo cual es especialmente importante en pacientes sin cirrosis. La relación elevada aspartato amino transferasa/ alanina amino transferasa en personas con hepatopatía alcohólica se ha atribuido a un déficit de piridoxina que causa reducción del contenido de aspartato amino transferasa y alanina amino transferasa en el hepatocito. La combinación de gamma glutamil transpeptidasa, volumen corpuscular medio, IgA, transferrina deficiente de carbohidratos y cociente aspartato amino transferasa/ alanina amino transferasa alcanza una sensibilidad para el diagnóstico de hepatopatía alcohólica de más del 90 %.
Pruebas de imágenes hepáticas Las pruebas imaginológicas como la ecografía, la resonancia magnética y la tomografía pueden ayudar a detectar la grasa en el hígado, excluir otras causas de hepatopatía crónica, contribuir a la evaluación de la enfermedad hepática avanzada y sus complicaciones independientemente de la etiología. La función más importante de estas pruebas de imágenes consiste en excluir otras causas de pruebas funcionales hepáticas anormales como colestasis extrahepática, enfermedades infiltrativas o neoplásicas del hígado. La esteatosis puede ser pesquisada por ecografía abdominal, tomografía axial computarizada o resonancia magnética resonancia magnética. De estos métodos la ecografía tiene la más baja especificidad y sensibilidad. En la práctica clínica la ecografía debe utilizarse en consumidores importantes de alcohol para pesquisar esteatosis y en todos los pacientes previa la elastografía transitoria para evitar una malinterpretación de la elasticidad hepática. La ecografía abdominal, además, detecta signos de enfermedad hepática alcohólica avanzada como esplenomegalia, ascitis y colaterales sistémicas.
Marcadores serológicos Los marcadores serológicos se dividen en directos e indirectos. Entre los directos están los que reflejan directamente la deposición de la matrix extracelular como el hialuronato, la laminina, el YK-40, el procolageno III N-péptido, el colágeno tipo IV y las colagenasas. Los marcadores serológicos indirectos incluyen el índice de protrombina, conteo de plaquetas, el cociente aspartato amino transferasa/alanina amino transferasa más bien relacionados con la función hepática de enfermedad avanzada.
A pesar de ser muy usado en pacientes con hepatitis viral C, el cociente aspartato amino transferasa/alanina amino transferasa y plaquetas es de utilidad limitada en pacientes con hepatopatía alcohólica. El fibrotestes un biomarcador de fibrosis el cual combina α-2-macroglobulina, haptoglobina, gamma glutamil transpeptidasa, ApoA1 y bilirrubina corregida para sexo y edad. Otros biomarcadores de fibrosis utilizados son el fibrometer, el hepascore y el ELF (Enhanced Liver Fibrosis). La función de estos biomarcadores no se ha evaluado bien en grandes cohortes de pacientes. Además de contribuir al diagnóstico de la fibrosis estas pruebas no invasivas pueden ser usados para predecir la mortalidad en este tipo de pacientes.
Elastografía transitoria Esta prueba ha revolucionado la evaluación de la fibrosis cirrosis hepática en pacientes con hepatopatía alcohólica. Las mayores ventajas de esta prueba se basan en no ser invasiva, resultados inmediatos en menos de 10 min, puede ser realizada en más de 90 % de los pacientes en ese tiempo y tiene un rango de error de menos de 5 %. Estas características hacen de la elastografía FibroScan una herramienta ideal para el diagnóstico, pesquisaje y seguimiento de pacientes con hepatopatía alcohólica. El FibroScan funciona de manera similar a la ecografía. El sistema está compuesto por un transductor de ultrasonidos acoplado sobre el eje de un vibrador. Este genera una vibración de baja frecuencia y amplitud que se trasmite como una onda elástica de propagación a través de los tejidos. Las señales de ultrasonido pueden determinar la propagación y velocidad de la onda elástica y la relacionan directamente con la elasticidad tisular. A mayor velocidad de propagación menor elasticidad del tejido. El transductor de ultrasonidos se localiza a 35 mm de distancia que evita la interferencia en la medición del tejido celular subcutáneo y la capsula hepática. El FibroScan mide la elasticidad hepática de un cilindro de aproximadamente 1 cm de diámetro por 2 cm de longitud el cual es 100 veces mayor que la muestra obtenida por biopsia. La elasticidad hepática por debajo de 6 kPa es considerada normal y excluye enfermedad hepática. Los valores entre 8 kPa y 10 kPa representan valores generalmente aceptados para F3 y F4, respectivamente. La elasticidad hepática se correlaciona con la hipertensión portal, la presencia de várices esofágicas y el carcinoma hepatocelular con valores de más de 20 kPa. Existe un algoritmo diagnóstico utilizado mediante el FibroScan para la fibrosis en la hepatopatía alcohólica
Capítulo 161. Hepatopatía alcohólica 2253
(Fig. 161.2). Los pacientes con valores de más de 8 kPa se les debe realizar ecografía abdominal y pruebas de laboratorio. Si existe alguna anormalidad morfológica, congestión o colestasis, puede ser excluida por ultrasonido y si los niveles de aspartato amino transferasa son menores que 100 entonces los valores de FibroScan son interpretados según los puntos de corte. Si existe inflamación y los valores de aspartato amino transferasa son mayores que 100 los pacientes deben abstenerse de ingerir alcohol hasta que las transaminasa se hayan normalizado y se realice de nuevo la elastografía. Los estudios preliminares con el FibroScan indican que es útil para discriminar entre pacientes con recaída y los que están en abstinencia, puede influenciar de forma positiva en pacientes que consumen alcohol pero no son adictos con riesgo de fibrosis individual y permite el pesquisaje en la población de cirrosis para obtener datos robustos sobre la prevalencia de la cirrosis alcohólica.
Fig. 161.2. Algoritmo diagnóstico de la fibrosis mediante elastografía.
Diagnóstico histológico La necesidad de practicar una biopsia hepática en pacientes que se sospeche una hepatopatía alcohólica es motivo de controversia. La justificación para realizarla está basada en confirmar el diagnóstico, determinar la intensidad de las lesiones, excluir otras causas de enfermedad hepática y determinar el pronóstico en función del que puede establecerse el tratamiento. Los argumentos en contra señalan que el diagnóstico clínico de la hepatopatía alcohólica tiene una sensibilidad que oscila entre 79 % y 91 % con una especificidad superior a 95 %. Sin embargo, no existe correlación entre la intensidad de las manifestaciones clínicas y el daño histológico, por lo que la biopsia es necesaria
2254 Parte XIII. Hepatología clínica para clasificar correctamente a los pacientes teniendo en cuenta que las lesiones hepáticas muchas veces se presentan de forma combinada. La biopsia hepática es dolorosa, costosa, con variabilidad interobservador, invasiva con un error de muestra inaceptable de 30 % el que algunos autores estiman hasta de 50 %. Los principales hallazgos histopatológicos son: – Esteatosis hepática: consiste en el depósito de grasa en el citoplasma de los hepatocitos que se observa inicialmente en las zonas 2 y 3 para generalizarse por todo el acino cuando la enfermedad se encuentra más avanzada. – Hepatitis alcohólica: se trata de un síndrome clínico patológico. Se caracteriza por presencia de necrosis celular con predominio centrolobulillar, infiltrado inflamatorio formado por polimorfonucleares en torno a la región centrolobulillar, que presenta los hepatocitos con una degeneración balonizante (hepatocitos hinchados con citoplasma claro y granular con un núcleo pequeño e hipercromático), cuerpos de Mallory (cuerpos intracitoplasmáticos muy acidófilos), megamitocondrias y fibrosis pericelular y engrosamientos fibrosos alrededor de las venas centrolobulillares. – Cirrosis: nódulos de regeneración rodeados de tejido fibroso que reemplazan la estructura lobulillar normal. En los estadios iniciales se trata de una cirrosis micronodular, pero en estadios avanzados aumenta considerablemente asemejándose a una cirrosis macronodular.
Pronóstico La hepatopatía alcohólica es una enfermedad con un espectro clínico muy amplio. La hepatitis alcohólica, por ejemplo, presenta una gravedad y una mortalidad clínica muy alta tanto inmediata como a largo plazo muy variable. Desde hace muchos años se han identificado factores de mal pronóstico que son la presencia de encefalopatía hepática, bilirrubina sérica mayor que 12 mg/dL, una tasa de protrombina inferior a 50 %, ascitis, insuficiencia renal e infecciones bacterianas. Basados en algunos de estos parámetros se han confeccionado algunos índices pronósticos: – Índice o función discriminante de Maddrey: basado en bilirrubina y tiempo de protrombina (FDM = bilirrubina (mg/dL) + 4,6 · (tiempo de protrombina del paciente – el control). Fue desarrollado en 1978 y todavía se usa para estratificar pacientes en formas severas y no severas de hepatitis alcohólica. Una función discriminante de Maddrey mayor o igual
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que 32 se ha usado en la mayoría de los estudios aleatorizados para definir hepatitis alcohólica severa y demostrar la eficacia de tratamiento en esta categoría. En ausencia de tratamiento la sobrevida de pacientes con una función discriminante de Maddrey mayor que 32 fluctúa entre 50 % y 65 %. Modelo MELD (Model for Endstage Liver Disease): usado ampliamente en enfermedades hepáticas se ha evaluado para el pronóstico de la hepatitis alcohólica, sin embargo, no existe un punto de corte establecido que diferencie formas severas de no severas. Se ha sugerido un punto de corte de más de 21 el que está asociado a una mortalidad a los tres meses de 20 % en estudios retrospectivos. Modelo Glasgow hepatitis Score: fue diseñado para evaluar pacientes con sospecha de hepatitis alcohólica. Se basa en cinco parámetros de laboratorio y puede ser calculado al primer día o del sexto al noveno día para brindar información dinámica. En pacientes con un modelo Glasgow hepatitis Score mayor que 9 la sobrevida a los 28 días es de 52 % sin tratamiento y de 78 % con tratamiento con esteroides. A pesar de su relativa facilidad de uso este modelo no se ha validado de forma prospectiva. Modelo ABIC (edad, bilirrubina sérica, INR y creatinina): se ha propuesto para la hepatitis alcohólica. En pacientes con hepatitis alcohólica diagnosticada por biopsia los puntos de corte de menos de 6,71, de 6,71 a 8,89 y más de 9, predicen la sobrevida de un 100 %, 70 % y 25 % respectivamente. Modelo Lille: es un modelo dinámico diseñado para evaluar la respuesta al tratamiento con esteroides al día siete de iniciado este. Este modelo incluye los marcadores de función hepática y respuesta de la bilirrubina al día séptimo del tratamiento esteroideo. La sobrevida a los seis meses es un 25 % con un puntaje de más de 0,45 comparado con 85 % en los pacientes con un puntaje de más 0,45. Este modelo es particularmente útil en definir los pacientes con no respuesta a los esteroides.
Tratamiento Medidas generales Abstinencia de alcohol En la hepatopatía alcohólica la persistencia de la ingesta de alcohol desempeña una función fundamental en la evolución de la enfermedad, lo que condiciona el mantenimiento o la progresión de las lesiones. Es importante iniciar el tratamiento de la desintoxicación alcohólica inmediatamente que se haga el diagnósti-
Capítulo 161. Hepatopatía alcohólica 2255
co. El logro de la abstinencia requiere de un equipo multidisciplinario. Varios son los fármacos utilizados para lograr la abstinencia, sin embargo, de todos solo el baclofense ha probado en el escenario de la hepatitis alcohólica y la cirrosis descompensada. Este fármaco en estudios aleatorizados y controlados a la dosis de 10 mg a 20 mg tres veces por día fue útil para prevenir los síntomas de abstinencia, la adquisición y el mantenimiento de la conducta de ingestión de alcohol y las recaídas en pacientes dependientes. Específicamente el disulfiram y la naltrexona deben ser evitados por el riesgo de hepatotoxicidad. Tratamiento de la malnutrición Diversos grados de desnutrición son casi universales en pacientes con hepatopatía alcohólica. La administración de vitaminas del complejo B por vía oral y de tiamina endovenosa es útil en estos casos. La dieta conteniendo 1,5 g/kg debe ser garantizada independientemente de la presencia de encefalopatía hepática. El déficit de vitaminas liposolubles debe ser corregido. Corrección de la función renal La disfunción renal es frecuente en los pacientes con hepatopatía alcohólica, especialmente en los casos graves de hepatitis alcohólica y es un importante predictor de infección y sobrevida. La causa más frecuente de fallo renal agudo es el síndrome hepatorrenal. La mejor forma de prevenir este síndrome es una adecuada expansión de volumen, eliminación de diuréticos y administración de fármacos vasoactivos. Infecciones Las infecciones bacterianas son frecuentes y difíciles de diagnosticar. El uso empírico de antibióticos a pesar de ser ampliamente usado no está justificado. Es importante señalar que uno de cada cuatro pacientes con hepatopatía alcohólica está infectado al momento del ingreso.
Medidas específicas Corticoesteroides La historia del tratamiento con corticoesteroides en la hepatopatía alcohólica comenzando con el clásico estudio de Maddrey en 1978 ha tenido muchas incongruencias, debido en parte a la heterogeneidad de los estudios. El metaanálisis realizado por Imperiale y McCullough contribuyó a esclarecer un poco estas controversias. Se observó beneficios en los pacientes que recibieron corticoesteroides por vía oral a la dosis
de 40 mg al día de prednisolona o 32 mg de metilprednisolona durante un mes, disminuyendo la dosis gradualmente en dos a cuatro semanas. Los esteroides demostraron más eficacia en el subgrupo de pacientes con hepatitis alcohólica grave. Además de esto la eficacia de los esteroides es demostrada solo en pacientes con biopsia en el diagnóstico de hepatitis alcohólica a la dosis de 40 mg al día por 28 días. El efecto de los esteroides en la sobrevida parece ser solamente en los pacientes con hepatitis alcohólica severa, definido por una función discriminante de Maddrey mayor que 32. Las infecciones son contraindicación a los esteroides, sin embargo, esto es solo relevante en contexto de infecciones no controladas. Pentoxifilina La pentoxifilina es un antioxidante y un débil factor antinecrosis tumoral. En pacientes con hepatitis alcohólica severa, Maddrey mayor que 32 tratados con pentoxifilina la sobrevida a los seis meses fue mayor que en los que recibieron placebo. La pentoxifilina además fue capaz de prevenir la aparición de síndrome hepatorrenal en varios estudios. Las recomendaciones actuales se basan en utilizar la pentoxifilina en los pacientes en los que la sepsis representa una contraindicación a los esteroides. Sin embargo, la pentoxifilina no debe ser utilizada como terapia de rescate en los pacientes no respondedores a los esteroides al día siete con o sin síndrome hepatorrenal. Agentes antifactor de necrosis tumoral El infliximabse ha estudiado en pacientes con hepatitis alcohólica severa utilizando una única dosis en combinación con corticoesteroides mostrando una significante mejoría de la función hepática. N-acetilcisteina La N-acetilcisteina repleta el depósito de glutation en los hepatocitos y parece ser un antioxidante. Un ensayo clínico mostro resultados superiores en la prevención de síndrome hepatorenal e infección al probar la N-acetilcisteina más esteroides comparada con esteroides solamente.
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Capítulo 162 CIRROSIS HEPÁTICA Y SUS COMPLICACIONES Dra. C. Marcia Samada Suárez Dr. Alejandro Roque Valdés Dra. C. Marlen Ivón Castellanos Fernández
La cirrosis hepática aparece en la etapa final de distintas enfermedades crónicas que afectan al hígado. Su concepto es fundamentalmente morfológico y se define como una alteración difusa de la arquitectura hepática por la existencia de necrosis, fibrosis y nódulos de regeneración, que condicionan una alteración vascular intrahepática y una reducción de la masa funcional, cuyas consecuencias son el desarrollo de hipertensión portal y la aparición de insuficiencia hepática. Durante muchos años se consideró que la cirrosis era una enfermedad irreversible, pero evidencias recientes han mostrado que en algunos casos es posible la regresión de la fibrosis si se elimina el agente etiológico, lo que se ha observado en pacientes con hemocromatosis tratados con flebotomías, en pacientes con hepatitis crónica por virus de la hepatitis C en estadio de fibrosis F4 con respuesta virológica sostenida después del tratamiento, así como en cirrosis alcohólica en abstinencia al alcohol. En 1977, expertos de la Organización Mundial de la Salud, a partir de datos morfológicos, consideraron estos criterios para definir la cirrosis: – Que el proceso sea difuso para excluir lesiones focales. – Que exista necrosis, con lo que queda excluida la fibrosis hepática congénita. – Debe existir regeneración nodular y fibrosis difusa, con lo que queda excluida la hiperplasia nodular regenerativa. – Debe existir distorsión del patrón de la arquitectura hepática y alteración vascular.
Epidemiología La prevalencia de la cirrosis es difícil de establecer ya que depende del área geográfica estudiada, del procedimiento diagnóstico empleado y del comportamiento
de los principales agentes etiológicos que son las infecciones virales crónicas y el consumo de alcohol. Es más frecuente en la quinta y sexta década de la vida y en el sexo masculino, esto se atribuye a que el alcoholismo y la infección por virus C son más frecuentes en el varón. La mortalidad por cirrosis se cifra entre 5 y 30 fallecidos por 100 000 habitantes por año. Se calcula que a nivel mundial causa la muerte de casi 150 000 personas cada año. Los cambios en el consumo per cápita anual de alcohol en diferentes países están asociados con aumento o disminución de la mortalidad por cirrosis. En Cuba, según el Anuario Estadístico de Salud, desde hace varias décadas, la cirrosis y otras enfermedades crónicas del hígado se encuentran en la décima causa de defunciones, con mayor mortalidad en el sexo masculino.
Clasificación La cirrosis hepática puede clasificarse según criterios morfológicos, etiológicos y clínicos.
Clasificación morfológica Según el aspecto macroscópico el hígado cirrótico presenta un aspecto leñoso, de consistencia dura, superficie irregular formada por nódulos de diferentes diámetros, separados por depresiones profundas provocadas por las cicatrices fibrosas. Según el diámetro de los nódulos se clasifica en cirrosis micronodular, macronodular y mixta. Esta clasificación es poco útil ya que aunque se ha relacionado con la etiología, como por ejemplo, la cirrosis micronodular con la de causa alcohólica y la macronodular con la llamada cirrosis poshepatítica o posnecrótica, no existe una relación clara entre el tamaño de los nódulos y la etiología, un mismo agente etiológico puede dar diferentes patrones
2258 Parte XIII. Hepatología clínica morfológicos según el tiempo de evolución o puede ser causada por más de un factor lesivo.
hepática grasa no alcohólica. Se señalan algunos aspectos de las más frecuentes.
Clasificación etiológica
Cirrosis por virus de la hepatitis B y C
La cirrosis hepática es causada por múltiples etiologías: – Enfermedades hepática infecciosas: • Hepatitis por virus B, C y D. • Shistosomiasis. – Enfermedades hepáticas de etiología autoinmune (no colestásica): • Hepatitis autoinmune. – Enfermedades hepáticas de etiología autoinmune (colestásica): • Cirrosis biliar primaria. • Colangitis esclerosante primaria. • Colangitis autoinmune. • Síndrome de solapamiento o superposición. • Rechazo crónico del injerto hepático. – Otras enfermedades biliares: • Cirrosis biliar secundaria. • Colangiopatía isquémica. • Atresia de vías biliares. • Síndrome de Alagille. – Enfermedades metabólicas y tóxicas: • Alcohólica. • Enfermedad hepática grasa no alcohólica. • Cirrosis infantil de la India. • Enfermedad hepática inducida por fármacos (metildopa, isoniacida, amioradona y metrotexate, entre otros). • Enfermedades hepáticas hereditarias. • Enfermedad de Wilson. • Hemocromatosis hereditaria. • Déficit de α-1-antitripsina. • Porfiria cutánea tarda. – Enfermedades por depósito de glucógeno: • Galactosemia. • Tirosinemia. • Abetalipoproteinemia. • Fibrosis quística. – Enfermedades hepáticas vasculares: • Cirrosis cardiaca. • Síndrome de Budd-Chiari. • Enfermedad venooclusiva. – Otras: • Cirrosis criptogénica.
En la edad adulta la mayoría de las cirrosis hepáticas son causadas por infección crónica por el virus de la hepatitis C y por el virus de la hepatitis B, con la disponibilidad de pruebas diagnósticas para la hepatitis B en 1970 y para la hepatitis C en 1990, las hepatitis virales, en la actualidad, son reconocidas como la causa más importante de enfermedad hepática crónica. Sin dudas, hay un impacto mundial de las enfermedades hepáticas virales, sobre todo por el virus de la hepatitis C, se calcula que 170 millones de personas a nivel mundial tienen hepatitis crónica por virus de la hepatitis C. En la población occidental en los últimos años se ha duplicado la prevalencia de pacientes con cirrosis por virus de la hepatitis C y se ha multiplicado por 20 la incidencia de hepatocarcinoma. Cuba no está exenta de la epidemia silenciosa ocurrida antes de que se comenzara el estudio nacional en los bancos de sangre para este virus en 1994, de hecho es la primera causa de cirrosis y la causa más frecuente para evaluación de trasplante hepático en el Centro de Investigaciones Médico Quirúrgicas. No se debe dejar de mencionar la asociación de alcohol y virus, ya que múltiples estudios han mostrado la alta prevalencia de enfermedad hepática alcohólica más virus de la hepatitis C o virus de la hepatitis B y el incremento de la progresión a la cirrosis y del hepatocarcinoma con el consumo de alcohol. La infección por el virus de la hepatitis B también representa un problema de salud en el mundo, a pesar de los avances en el tratamiento y en la prevención, ha dejado grandes secuelas, se estima que 2 000 millones de personas se han infectado y que hay más de 450 millones de portadores del virus de la hepatitis B, de los que 15 % a 40 % pueden desarrollar cirrosis, insuficiencia hepática y carcinoma hepatocelular. Su distribución es universal, pero la prevalencia y mecanismos de transmisión varían geográficamente, las áreas de mayor endemicidad son Asia y África. En Cuba, el impacto del Programa Nacional de Vacunación contra el Virus de la Hepatitis B permite poner en evidencia la eliminación progresiva de la enfermedad aguda en la infancia y adolescencia desde el 2000.
Entre las más frecuentes a nivel mundial se encuentran las producidas por el virus de la hepatitis B y el virus de la hepatitis C, por el alcohol y por enfermedad
Durante muchas décadas el alcohol fue considerado como la primera causa de cirrosis, aunque en la actualidad puede ser más frecuente la hepatitis B o C, en de-
Cirrosis alcohólica
Capítulo 162. Cirrosis hepática y sus complicaciones 2259
pendencia del área geográfica, el alcohol continúa como causa extremadamente común de enfermedad hepática crónica, de forma tanto individual, como asociado con los virus de las hepatitis. Los estudios de prevalencia de enfermedad hepática alcohólica son difíciles de realizar en la población general, ya que estos pacientes solo acuden a recibir atención médica en fase muy avanzada o descompensada, cuando asisten a consulta en fase compensada generalmente ocultan información en relación al consumo excesivo de bebidas alcohólicas, por lo que debe realizarse un interrogatorio minucioso. Los cambios en el consumo percápita anual de alcohol en diferentes países se ha asociado con aumento o disminución de la mortalidad por cirrosis. En los pacientes que suspenden el consumo de alcohol y mantienen la abstinencia el pronóstico es favorable, pero los que han tenido complicaciones de la cirrosis y se mantienen bebiendo, la supervivencia a los cinco años puede ser inferior al 50 %.
evolución natural prolongada, afecta principalmente a mujeres en una proporción de 9:1 con una edad media de 50 años en el momento del diagnóstico, la presencia de anticuerpos antimitocondriales antiM2 permite realizar el diagnóstico en casi 90 % de los pacientes. La colangitis esclerosante primaria se caracteriza por inflamación y fibrosis de conductos biliares intrahepáticos o extrahepáticos, predomina en el sexo masculino y en la tercera o cuarta década de la vida, con una evolución clínica muy variable, la complicación más temida es el desarrollo de colangiocarcinoma.
Enfermedad hepática grasa no alcohólica La enfermedad hepática grasa no alcohólica puede aparecer en el contexto de múltiples enfermedades, está estrechamente asociada a la obesidad, a la diabetes mellitus y al síndrome metabólico relacionado con la resistencia a la insulina, aunque el pronóstico de forma general es bueno, puede progresar a la cirrosis. Es una causa frecuente de cirrosis en países europeos y Estados Unidos. Varios estudios demuestran, con evidencias epidemiológicas, que hasta 80 % de las cirrosis criptogénicas son fase terminal del hígado graso que han perdido sus cambios esteatósicos y necroinflamatorios típicos. Enfermedades hepáticas autoinmune Menos frecuentes son las hepatopatías de etiología autoinmune con o sin colestasis. La hepatitis autoinmune es potencialmente grave y de mal pronóstico, pues evoluciona a cirrosis e insuficiencia hepática en los pacientes no tratados y con frecuencia debuta por complicaciones de la fase avanzada de la enfermedad, se asocia a otras enfermedades de etiología autoinmune. Afecta a ambos sexos y a todas las edades, pero es mucho más frecuente en mujeres, principalmente en edades comprendidas entre 10 y 50 años, Entre las colestásicas, las más frecuentes son la cirrosis biliar primaria y la colangitis esclerosante primaria. La cirrosis biliar primaria es una enfermedad hepática crónica caracterizada por inflamación portal y destrucción progresiva de los conductos biliares intrahepáticos (colangitis destructiva no supurativa) de
Cirrosis critogénica El término de criptogénica se reserva para las cirrosis en que no se puede establecer la etiología y aproximadamente se plantea en 10 % de las cirrosis, debe descartarse antecedentes o elementos clínicos de enfermedad hepática grasa no alcohólica, otras causas pudieran estar relacionadas con mecanismos autoinmunes de difícil diagnóstico. Es muy importante tratar de establecer la etiología de la cirrosis ya que de eso depende la terapéutica específica para intentar detener la evolución a formas más avanzadas de la enfermedad. Una vez establecida la cirrosis, en la mayoría de los pacientes es difícil determinar la causa, si solo se dispone de los elementos histopatológicos.
Clasificación clínica Desde el punto de vista clínico puede clasificarse en cirrosis hepática compensada y descompensada. La fase compensada representa la etapa inicial de la enfermedad, por lo general es asintomática o existen síntomas inespecíficos como astenia, pérdida de peso y molestias en hipocondrio derecho, pueden estar presentes algunos signos de insuficiencia hepática e hipertensión portal y el pronóstico por lo general es bueno. No se conoce con exactitud el tiempo que los pacientes se mantienen en esta fase. La aparición de complicaciones como sangrado por várices esofágicas, ascitis, encefalopatía e íctero caracterizan la fase descompensada con un pronóstico desfavorable ya que disminuyen de forma considerable la supervivencia.
Historia natural y pronóstico Los estudios que más datos aportan en relación con la historia natural de la cirrosis son los relacionados con la evolución de la hepatitis crónica por virus de la hepatitis B y virus de la hepatitis C, que se basan en
2260 Parte XIII. Hepatología clínica estudios prospectivos, retrospectivos y transversales, pero que están condicionados por factores que hacen difícil establecer una evidencia absoluta en la historia natural de la enfermedad, por ejemplo, de las personas con virus de la hepatitis C, 50 % desarrollan enfermedad hepática crónica, incluyendo cirrosis ycáncer de hígado, se admite que 15% de los pacientes infectados de forma crónica desarrollan cirrosis hepática a los 20 años. Sin embargo, se observan diferencias individuales, así, actualmente se sabe que existe 33 % de pacientes que desarrollan cirrosis en menos de 20 años, mientras que otro 31 % necesita muchos años más para desarrollar la misma lesión. La cirrosis hepática compensada tiene un pronóstico relativamente bueno, mientras la supervivencia en los pacientes diagnosticados en esta fase es de aproximadamente 80% a los 10 años, esta supervivencia disminuye a 50 % a los cinco años cuando el paciente está descompensado, si bien tras la descompensación el pronóstico es sombrío de 55 % a 70 % sobreviven un año y solo14 % a 28 % lo hacen a los cinco años. En la historia natural de la enfermedad existen dos momentos claves: el desarrollo de várices esofágicas y la primera descompensación por insuficiencia hepática; estos sucesos son expresión de la progresión de la fibrosis y de la hipertensión portal. La alternativa del diagnóstico clínico de la hipertensión portal es la demostración de la presencia de várices esofagogástricas o ascitis, que implica la existencia de un gradiente de presión portal mayor o igual de 10 mm Hg. En un estudio realizado en Cuba, donde se determinó la supervivencia de los pacientes con cirrosis hepática compensada y descompensada, a los tres años de seguimiento, se reporta que la supervivencia de los que presentaban cirrosis hepática compensada fue de 85 % a los tres años con una media de 60 meses, mientras que los pacientes que habían presentado alguna complicación tuvieron una supervivencia de 53,8 % con una media de 42 meses. En este estudio, la causa de muerte en 28,5 % de los pacientes que estaban en fase compensada fue por el desarrollo de hepatocarcinoma y el resto fallecieron, tras la descompensación, de otras complicaciones de la cirrosis. Se reporta que el desarrollo de hepatocarcinoma es la mayor causa de mortalidad en pacientes en fase compensada. Se ha propuesto que los estudios pronósticos en los pacientes compensados deben ir encaminados a identificar los predictores de descompensación, mientras que en los pacientes descompensados se debe identificar los predictores de muerte.
Los factores que con mayor frecuencia se asocian a una menor supervivencia en la fase descompensada son los asociados a la disfunción circulatoria, a los trastornos renales, a las variables asociadas a la mayor insuficiencia hepática y a la presencia de hepatocarcinoma. D´ Amico y colaboradores, basados en los resultados de una revisión de 118 estudios de historia natural e indicadores pronósticos de supervivencia en la cirrosis hepática, y teniendo en cuenta la mortalidad anual probable, propusieron una clasificación de cuatro estados (Fig. 162.1), de acuerdo con las características clínicas y con diferentes pronósticos, esta clasificación fue aceptada en la Conferencia de Consenso de Hipertensión portal Baveno IV: – Cirrosis compensada: • Estado 1: pacientes sin várices ni ascitis (mortalidad anual de1 %) • Estado 2: pacientes con várices pero sin ascitis (mortalidad anual de 3,4 % anual). – Cirrosis descompensada: • Estado 3: pacientes con ascitis con o sin várices esofágicas (mortalidad anual de 20 %) • Estado 4: pacientes con sangrado por várices esofágicas con o sin ascitis (mortalidad anual de 57 %).
Fig. 162.1. Estados clínicos de la cirrosis y probabilidades de evolución al año.
En la Conferencia de Consenso de Hipertensión portal Baveno V, en el 2010, se propuso modificarlos estados de la fase descompensada con la adición de un estado 5, para incorporar un estado de sangrado por várices, sin ascitis, debido a que el pronóstico de estos
Capítulo 162. Cirrosis hepática y sus complicaciones 2261
pacientes es mejor que los que presentan sangrado variceal con ascitis. Por lo tanto quedan dos estados en la fase compensada y tres en la descompensada: – Fase descompensada: • Estado 3: pacientes con sangrado por várices, sin ascitis. • Estado 4: pacientes con ascitis (o hepatocarcinoma, peritonitis bacteriana espontánea o íctero) sin sangrado por várices esofágicas. • Estado 5: pacientes con ascitis y sangrado variceal (con o sin hepatocarcinoma, peritonitis bacteriana espontánea o íctero).
su morfología y su actividad biológica, se convierten en miofibroblastos y producen fibras de colágeno, por lo que desempeñan una función determinante en la patogenia de la fibrosis hepática. Tanto las células hepáticas como las endoteliales, las de Kupffer o las plaquetas de las zonas lesionadas liberan citocinas y factores de crecimiento como el factor transformante de crecimiento beta 1, entre otros, que inducen y perpetúan la activación de las células estrelladas. En condiciones normales existe un equilibrio entre la producción y degradación de la matriz extracelular, cuando ocurre una lesión hepática la producción de matriz extracelular supera la degradación y en consecuencia, se acumula y provoca una cicatriz. Inicialmente la fibrosis aparece en las zonas periportales y pericentrales, si la fibrogénesis se perpetúa se originan puentes o septos de fibrosis que conectan los espacios porta con las venas centro lobulillares, esa red de tejido conectivo rodea pequeños grupos de hepatocitos residuales que se regeneran y forman los nódulos. El tiempo en la progresión de estos cambios está en dependencia de la etiología de la enfermedad hepática y de factores relacionados con el paciente. La activación de las células estrelladas y el depósito de colágeno en el espacio de Disse conlleva a la pérdida de los poros del endotelio sinusoidal, lo que se conoce como “capilarización de los sinusoides”, esto trae como resultado la disminución del intercambio de sustancias entre la sangre sinusoidal y las células parenquimatosas. La fibrogénesis se acompaña de un proceso de angiogénesis, con formación de nuevos vasos, alteración de la estructura vascular y formación de cortocircuitos arterioportales que además de comprometer también el intercambio entre los sinusoides y los hepatocitos, desempeñan una función importante en la patogénesis de la hipertensión portal. En resumen, como resultado final, todos estos fenómenos dan lugar al desarrollo de atrofia, hiperplasia nodular regenerativa y fibrosis que provocan desorganización de la arquitectura hepática y una alteración vascular intrahepática con disminución de la masa funcional de hepatocitos, que conlleva al desarrollo de hipertensión portal e insuficiencia hepática. Además, la actividad inflamatoria persistente y la regeneración hepática favorecen el desarrollo de hepatocarcinoma.
Fisiopatología La respuesta necroinflamatoria crónica a nivel del tejido hepático, ya sea por sustancias tóxicas o como consecuencia de la respuesta inmune del organismo ante diferentes agentes agresores, provoca como lesión final la cirrosis. Su desarrollo tiene cuatro mecanismos fisiopatológicos básicos: – Inflamación y necrosis de hepatocitos con pérdida del parénquima hepático. – Fibrogénesis (depósito de matriz extracelular). – Hiperplasia y regeneración hepática. – Alteraciones vasculares y circulatorias. La inflamación y necrosis de hepatocitos persistente constituyen el estímulo para la hiperplasia y regeneración de estas células, así como para la activación de la fibrogénesis. La fibrosis es el resultado de la acumulación en el hígado de una cantidad excesiva de matriz extracelular, mientras que en el hígado normal esta matriz es escasa, en la fibrosis hepática el contenido de la matriz extracelular aumenta de tres a cinco veces y la proporción de sus diferentes componentes suele ser diferente a la existente en el hígado normal. Aunque durante mucho tiempo se consideró que la cirrosis era un proceso irreversible, evidencias recientes han mostrado que en algunos casos es posible la regresión de la fibrosis; la reversión se acompañaría de una interrupción de la fibrogénesis y activación simultánea de la fibrolisis. La matriz extracelular está compuesta por diferentes moléculas como colágenos, glucoproteínas y proteoglucanos, es posible que todas las células hepáticas participen en la síntesis de estos componentes, pero la función primordial la desempeñan las células estrelladas, que se sitúan en el espacio perisinusoidal, entre las células endoteliales y los hepatocitos. Cuando el hígado sufre alguna agresión, estas células cambian
Diagnóstico clínico El diagnóstico de la cirrosis con mucha frecuencia se realiza después de presentar una de sus complicaciones debido a que por lo general tiene una evolución silente o con pocos síntomas clínicos.
2262 Parte XIII. Hepatología clínica La sospecha de cirrosis hepática puede estar dada por la presencia de signos clínicos asociados a la insuficiencia hepática como el íctero, arañas vasculares, ginecomastia y eritema palmar, entre los más frecuentes, así como signos de hipertensión portal como la presencia de esplenomegalia, circulación colateral abdominal y ascitis, que suelen estar presentes en fases avanzadas de la enfermedad.
Exámenes complementarios Laparoscopia y biopsia hepática La biopsia hepática y la laparoscopia se han utilizado como diagnóstico de certeza de la cirrosis hepática. La biopsia hepática percutánea fue el procedimiento diagnóstico esencial y más específico en el estudio de las enfermedades hepáticas durante las últimas cinco décadas, su baja mortalidad y su relativa baja morbilidad, hace que su uso sea muy amplio, en el caso de la cirrosis hepática se ha comunicado entre 10 % y 50 % de falsos negativos, la presencia de ascitis y trastornos de la coagulación contraindican con frecuencia su realización por vía percutánea y de ser necesario debe ser realizada por vía transyugular. El diagnóstico laparoscópico de la cirrosis hepática es superior al estudio histológico ya que evita los falsos negativos de la biopsia hepática y aporta información sobre los signos intraabdominales de hipertensión portal. El desarrollo de progresos tecnológicos a nivel bioquímico, serológico, genético y sobre todo de imagen, que influyen de forma decisiva en el diagnóstico de las enfermedades hepáticas, han permitido dejar a estos procedimientos para casos específicos. En los exámenes complementarios de sangre, la alteración de las pruebas de función hepática que más reflejan el grado de insuficiencia existente es la albúmina, el tiempo de protrombina (tiempo de protrombina) y la bilirrubina. Las enzimas alanino amino transferasa y aspartato amino transferasa son indicadoras de daño a la célula hepática,en la cirrosis su alteración puede ser mínima o moderada, la gamma glutamil transpeptidasa y la fosfatasa alcalina reflejan alteración de la vía biliar intrahepática o extrahepática, pero la gamma glutamil transpeptidasa puede estar alta en cualquier otra enfermedad hepática y puede ser indicador de daño inducido por el alcohol o medicamentos. El conteo de plaquetas y los leucocitos pueden estar disminuidos como reflejo del hiperesplenismo causado por la hipertensión portal.
Se han utilizado análisis habituales como marcadores indirectos del grado o estadio de fibrosis hepática y por lo general identifican la presencia de una enfermedad hepática avanzada, pero no son válidos en los pacientes con fibrosis escasa. En los pacientes con hepatitis crónica por virus C, se han propuesto varias puntuaciones que combinan diferentes marcadores, como la edad, la cifra de plaquetas, el índice aspartato amino transferasa/alanino amino transferasa y el tiempo de protrombina. Se han realizado estudios prospectivos en grandes cohortes de pacientes que disponen como referencia de una biopsia hepática, que han generado nuevos modelos de diagnóstico no invasivo de la fibrosis hepática, como el FibroTest, que combina la gamma glutamil transpeptidasa, la gammaglobulina y la bilirrubina; el índice de Forns, que combina la edad, la gamma glutamil transpeptidasa, el colesterol y el conteo de plaquetas, entre otros. Es conocida la tendencia a la inversión del cociente aspartato amino transferasa/alanino amino transferasa a medida que avanza la hepatitis crónica, cuando el índice es mayor que 1 se ha propuesto como marcador de cirrosis y si es mayor que 1,5 altamente sugestivo de hepatopatía alcohólica avanzada.
Estudios por imagen El estudio ecográfico del hígado es una prueba insustituible tras la realización de la anamnesis y la exploración física del paciente con sospecha de hepatopatía. En el caso de la cirrosis, permite detectar cambios en el parénquima hepático cuando hay una fibrosis significativa, que se traduce en la ecoestructura hepática heterogénea y granular por la presencia de nódulos, así como los signos de hipertensión portal (esplenomegalia, aumento del diámetro de la vena porta, circulación colateral) que ayudan a realizar su diagnóstico, sin embargo, la ecografía es todavía poco útil para identificar los cambios iniciales. Su asociación con el Doppler permite detectar las anormalidades en el flujo vascular hepático, así como el diagnóstico de trombosis portal. Por su ayuda en el pronóstico y seguimiento de las complicaciones de la cirrosis, la ecografía forma parte de los programas de vigilancia para la detección precoz del carcinoma hepatocelular. Otras técnicas de imagen, como la angiografía, la tomografía computarizada helicoidal o las nuevas generaciones de resonancia magnética, también son muy útiles para el estudio de la permeabilidad del eje esplenoportal, pero no se usan de forma habitual.
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En los últimos años, la elastografía transitoria o FibroScan, es la técnica que más ha revolucionado el campo del diagnóstico no invasivo de la fibrosis hepática. La ventaja de este método es su rapidez y el hecho de que el volumen de tejido que se evalúa es aproximadamente 100 veces superior al de la biopsia hepática. En un estudio prospectivo y multicéntrico, que incluyó a 327 pacientes con hepatitis crónica por virus C, la elastografía transitoria fue capaz de identificar la presencia de fibrosis significativa y cirrosis con una elevada fiabilidad. Además, la combinación de esta técnica con el Fibrotest, incrementó de forma significativa su poder diagnóstico. Recientemente, la aplicación de la elastografía transitoria en pacientes trasplantados hepáticos con recurrencia de la infección por el virus de la hepatitis C ha confirmado su utilidad en la práctica clínica.
La presión portal se expresa en términos de gradiente de presión entre la vena porta y la vena cava inferior, el denominado gradiente de presión porta lo de perfusión hepática que es normal hasta 5 mm Hg. Es necesario que el gradiente de presión de la vena porta sea mayor o igual que 10 mm Hg para que aparezcan várices esofágicas y ascitis, y mayor o igual que 12 mm Hg para que aparezcan otras complicaciones como la hemorragia por várices. Su medición tiene gran valor pronóstico ya que un descenso en el gradiente de presión de la vena porta, después de tratamiento o espontáneo como en el caso de la abstinencia alcohólica, por debajo de 12 mm Hg, ofrece una protección prácticamente total en el riesgo de presentar un primer episodio de hemorragia por várices, de la misma forma, un descenso del gradiente de presión de la vena porta de 15 % a 20 % del valor basal, incluso sin llegar a valores inferiores a 12 mm Hg, se asocia a una clara reducción del riesgo de presentar hemorragia. El gradiente de presión de la vena porta basal se ha asociado con el riesgo de muerte en varios estudios, su influencia fue independiente del grado de insuficiencia hepática, ya que permitió clasificar a los pacientes de mayor riesgo sin tener en cuenta los diferentes estadios del Child-Pugh.
Otros estudios para el diagnóstico de la hipertensión portal En la actualidad la endoscopia del tracto digestivo superior se mantiene como el método de elección para el diagnóstico de várices esofágicas y gastropatía portal, el diagnóstico precoz de estas manifestaciones de la hipertensión portales es muy importante, ya que el sangrado digestivo es la complicación más temida por su alta mortalidad. Múltiples trabajos hacen referencia a los factores que pueden identificar los pacientes con várices antes de realizar endoscopia, pero hasta el momento es controvertido ya que ninguno permite precisar de forma adecuada el grado de hipertensión portal. Se encuentran entre estos factores pronósticos, la disminución del recuento de plaquetas, la esplenomegalia, la ascitis, el aumento del diámetro de la vena porta, la presencia de hipoalbuminemia, la prolongación del tiempo de protrombina y el estadio avanzado de insuficiencia hepática evaluado a través de la clasificación de Child-Pugh. Estudios endoscópicos muestran que la prevalencia de várices esofágicas en la cirrosis hepática es de cerca de 60 %, mientras que la posibilidad de desarrollarlas en el seguimiento alcanza hasta 83 % de los pacientes. Hasta el momento el elemento predictivo más sensible para la formación de várices, es el gradiente de presión de la vena porta, la determinación de la presión portal es el parámetro hemodinámico más importante en la evaluación de un paciente con hipertensión portal; en la actualidad, por su mayor simplicidad y menor riesgo, el cateterismo de las venas suprahepáticas es la técnica más utilizada en la evaluación hemodinámica de la hipertensión portal.
Complicaciones Las complicaciones de la cirrosis son las mismas, con independencia de la etiología, el desarrollo de hipertensión portal provoca las complicaciones más graves, como la ascitis, el sangrado variceal, la encefalopatía y el síndrome hepatopulmonar. La insuficiencia hepática provoca el íctero, los trastornos de la coagulación y la hipoalbuminemia y contribuye al desarrollo de la encefalopatía. La ascitis es la complicación más frecuente y de aparición más temprana, además, los pacientes con ascitis pueden presentar otra complicación muy grave como es la peritonitis bacteriana espontánea, que es la infección bacteriana del líquido ascítico en ausencia de un foco séptico intraabdominal, que puede desencadenar otras complicaciones graves como son la encefalopatía hepática o el síndrome hepatorrenal, que empeoran el pronóstico. Otra complicación de la cirrosis es el hepatocarcinoma, en la actualidad se considera que es la segunda complicación en frecuencia, solo precedida por la ascitis, puede ocurrir en cualquiera de los estadios de la cirrosis, se conoce como principal causa de mortalidad en la fase compensada, así como su mayor frecuencia
2264 Parte XIII. Hepatología clínica en las cirrosis de causa viral, por lo que es muy importante el incremento de los programas de vigilancia para su diagnóstico precoz y con esto la obtención de supervivencias más prolongadas. El hidrotórax hepático es una complicación menos frecuente y tiene una prevalencia estimada en pacientes cirróticos de 5 % a 10 %. Entre las complicaciones más temidas se encuentra el sangrado digestivo alto por ruptura de várices esofágicas o gástricas ya que constituye una de las principales causas de muerte en estos pacientes. La mortalidad está relacionada con la gravedad de la enfermedad hepática, puede ser de 50 % en los pacientes con función hepática grado C de Child-Pugh y de 8 % en los pacientes grado A; los pacientes que sobreviven un primer episodio hemorrágico tienen un riesgo de recidiva de hasta 63 % a los dos años. Los pacientes que han presentado complicaciones de la cirrosis deben ser evaluados para trasplante hepático.
Índices pronósticos La valoración adecuada del pronóstico de vida de los pacientes con cirrosis hepática, permite tomar decisiones en relación con diferentes modalidades terapéuticas ya sean médicas o quirúrgicas como la realización de una derivación percutánea portosistémica intrahepática, para evaluar el riesgo de una intervención quirúrgica y decidir cuándo un paciente debe de ser evaluado para la realización de trasplante hepático. En la cirrosis, los modelos predictores de supervivencia más utilizados para evaluar el grado de insuficiencia hepática, son la puntuación de Child-Pugh y el índice de MELD (Model for End stage Liver Disease), ambos surgen en sus inicios para predecir la supervivencia de pacientes con cirrosis sometidos a derivaciones portosistémicas, en el caso del índice MELD para la derivación percutánea portosistémica intrahepática y a partir del 2002 fue modificado, para ser introducido como el método oficial para priorizar a pacientes en lista de espera para trasplante hepático.
Tratamiento El principal tratamiento de la cirrosis es, si es posible, tratar la causa de la enfermedad hepática, ya que se ha demostrado que evita el desarrollo de complicaciones y disminuye el grado de insuficiencia hepática, como se ha demostrado en pacientes con cirrosis alcohólica, por virus de la hepatitis B y C, y de causa autoinmune, entre otras. Las evidencias de la reversi-
bilidad de la fibrosis en algunos pacientes con cirrosis, se han reportado fundamentalmente en pacientes con cirrosis por virus de la hepatitis B y virus de la hepatitis C tratados con interferón y antivirales. El tratamiento depende, además, de si el paciente se encuentra en fase compensada o descompensada, del estado nutricional y de la complicación que haya motivado la descompensación.
Tratamiento de la cirrosis compensada El tratamiento de la cirrosis compensada está encaminado a medidas generales, tratamiento específico y a la profilaxis de las complicaciones. Medidas generales – Actividad física moderada, debe evitarse el reposo en cama, así como el ejercicio físico que provoque agotamiento. – Nutrición: la dieta en los pacientes con cirrosis compensada es la recomendada a pacientes saludables. Debe ser normoproteíca (1 g/kg/día a 1,2 g/kg/día), con un aporte calórico de 30 kcal/kg/día a 35 kcal/kg/día, en situaciones de desnutrición se debe aumentar el aporte energético y proteico, pero no debe sobrepasar los 70 g de proteínas al día. Las comidas deben ser frecuentes y en pequeñas cantidades. La restricción de sal está indicada cuando aparece ascitis o edemas. Si el paciente tiene várices esofágicas no debe ingerir alimentos duros, por ejemplo: frituras, pan tostado y otros. – Suplementos vitamínicos: las deficiencias de micronutrientes son frecuentes en estos pacientes, por lo que es importante indicar multivitaminas y suplementos de cinc y selenio, así como de vitamina D y calcio para evitar la osteodistrofia hepática, en especial si el paciente presenta una enfermedad colestásica donde existe déficit de las vitaminas liposolubles (K, A, D, E). Evitar sustancias hepatotóxicas La abstinencia al alcohol es fundamental tanto en los pacientes con cirrosis alcohólica como en las de otras etiologías. En relación con los medicamentos, la cirrosis condiciona alteraciones del metabolismo de muchos de estos, motivo por el que debe conocerse bien el perfil de hepatotoxicidad potencial de los fármacos al momento de su indicación, ya que además de potenciarse el efecto tóxico, pueden desencadenar efectos no deseados como hemorragias, nefrotoxicidad y encefalopatía.
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Se recomienda como analgésicos o antipiréticos el paracetamol a dosis de 2 g/día. Deben evitarse: – El ácido acetil salicílico y los antiinflamatorios no esteroideos, por su acción gastrolesiva, además, estos últimos, en el caso de los pacientes con ascitis, pueden precipitar una insuficiencia renal funcional debido a que inhiben la síntesis de prostaglandinas renales. – Antibióticos nefrotóxicos como los aminoglucósidos. – Estrógenos y progestágenos como anticonceptivos, debe sugerirse el método de barrera. – Hipnóticos y sedantes, provocan sedación excesiva y pueden precipitar una encefalopatía. – Las pacientes con cirrosis tienen menos probabilidad de quedar embarazadas por los trastornos hormonales que ocasiona la propia enfermedad. Aunque es posible en pacientes jóvenes, con cirrosis compensada y adecuado control de la etiología de la enfermedad, debe tenerse en cuenta el riesgo de hemorragia digestiva por aumento de la presión portal y pueden desencadenarse otras complicaciones.
en relación con bacteriemias de origen intestinal, mejoran con norfloxacino (400 mg/día) por periodos prolongados. – Trastornos de la coagulación: en los pacientes con trastornos de la coagulación, dados por la prolongación del tiempo de protrombina, no deben administrarse hemoderivados, excepto en caso de hemorragia o necesidad de efectuar maniobras invasivas como cirugías o exodoncias. – Hiperesplenismo: la leucopenia y la plaquetopenia son frecuentes, no se asocian a manifestaciones clínicas y no requieren tratamiento, si es necesario realizar algún proceder invasivo se administraran plaquetas si la cifra está por debajo de 60 · 109/L.
Tratamiento específico – Cirrosis alcohólica: abstinencia de alcohol. – Cirrosis por virus de la hepatitis C con replicación viral: interferón pegilado y ribavirina, siempre que el estado del paciente lo permita, deben vigilarse estrechamente los efectos adversos ya que pueden presentarse complicaciones graves. – Cirrosis por virus de la hepatitis B con replicación viral: análogos de nucleósidos, el más utilizado es la lamivudina por su rápida acción, pero presenta alta tasa de resistencia por el desarrollo de mutantes. – Cirrosis autoinmune: prednisona y azatioprina en dependencia del grado de actividad de la enfermedad. – Cirrosis biliar primaria: ácido ursodesoxicólico. – Enfermedad de Wilson: D penicilamina, trientina y cinc oral. – Hemocromatosis: flebotomías y desferrioxamina. – Cirrosis por esteatohepatitis no alcohólica: control metabólico y ácido ursodesoxicólico. Tratamiento de las manifestaciones clínicas o de laboratorio más frecuentes – Náuseas y dispepsias: mejoran con fármacos procinéticos. – Fiebre: algunos pacientes pueden presentar episodios febriles intermitentes de corta duración, no asociados a infecciones específicas, pueden estar
Profilaxis de las complicaciones Es muy importante la prevención de la hemorragia por várices esofágicas y la detección precoz del carcinoma hepatocelular. Debe realizarse consulta cada seis meses con interrogatorio y examen físico minucioso, se realiza control hematológico con estudio de la coagulación, del perfil hepático, determinación de alfafetoproteína y ecografía abdominal con Doppler esplenoportal, de ser posible por personal con experiencia, para la detección precoz del hepatocarcinoma. Para la detección y progresión de las várices esofágicas, se realiza endoscopia digestiva al momento del diagnóstico de la cirrosis, cada tres años si el paciente no presenta várices y cada uno o dos años si tiene várices pequeñas. En los pacientes con várices esofágicas se realizará profilaxis primaria del sangrado con propranolol o nalolol, la dosis recomendada es la necesaria hasta conseguir disminuir 25 % de su frecuencia cardiaca basal.
Infecciones en el paciente con cirrosis hepática Las infecciones son una de las complicaciones más frecuentes y temidas de los pacientes con cirrosis hepática ya que constituyen una de las principales causas de descompensación clínica, ingreso hospitalario y mortalidad. Se ha estimado una incidencia de 32 % a 34 %, ya sea al ingreso hospitalario o durante este y en el contexto de la hemorragia digestiva puede aumentar a 45 %. La mortalidad de pacientes cirróticos con infecciones bacterianas se encuentra entre 25 % a 50 %, superior a la de los pacientes cirróticos hospitalizados no infectados.
2266 Parte XIII. Hepatología clínica En las diferentes series estudiadas las infecciones más frecuentes en estos pacientes son las del tracto urinario, la peritonitis bacteriana espontánea, las de las vías respiratorias y las bacteriemias de causa no precisada. Las infecciones urinarias y la peritonitis bacteriana espontánea son causadas principalmente por bacilos gramnegativos, pero en los últimos años se han producido algunos cambios en la epidemiología de las infecciones bacterianas en estos pacientes, como son el aumento de las infecciones nosocomiales, el alza de los cocos grampositivos como agentes etiológicos de las infecciones, así como la aparición cada vez más frecuente de resistencia a múltiples agentes antimicrobianos. A su vez, todos estos cambios han conducido a nuevos enfoques desde el punto de vista terapéutico.
Fisiopatología En general la cirrosis hepática puede ser considerada como un estado de inmunodeficiencia, en el que los pacientes se tornan más sensibles a las infecciones. En la actualidad se reconocen una serie de factores que en mayor o menor grado contribuyen al estado de inmunodeficiencia de estos pacientes.
Alteraciones inmunológicas En la cirrosis se ha demostrado disminución de factores inmunológicos humorales y celulares que son claves en la defensa contra las infecciones, como son las alteraciones en la capacidad bactericida de los macrófagos, la disminución del complemento necesario en el suero y en el líquido ascítico para la opsonización de las bacterias, así como alteraciones funcionales en los neutrófilos y una menor actividad del sistema retículo-endotelial que es el mecanismo defensivo principal contra las bacterias. La mayoría de la actividad del sistema retículo-endotelial se encuentra en el hígado y su principal componente son las células de Kupffer. En la cirrosis existe una alteración funcional del sistema retículo-endotelial en posible relación con la existencia de cortocircuitos portosistémicos, a través de los que la sangre portal escapa de la acción del sistema retículo-endotelial, además de una alteración intrínseca de la actividad fagocítica de las células de Kupffer. La incapacidad de aclaramiento del sistema retículo-endotelial no afecta solo a las bacterias, sino también a sus endotoxinas y al ADN bacteriano, que en la actualidad se describen como responsables de la respuesta inflamatoria crónica y de las alteraciones hemodinámicas observadas en la cirrosis.
Translocación bacteriana La traslocación bacteriana consiste en el paso de las bacterias desde el tracto intestinal hasta sitios extraintestinales como los ganglios linfáticos mesentéricos y medios biológicos como el líquido ascítico o el líquido pleural. En su desarrollo intervienen tres factores fundamentales: – Permeabilidad intestinal: las alteraciones estructurales y funcionales en la mucosa intestinal aumentan la permeabilidad a bacterias y sus endotoxinas. Las alteraciones de la mucosa intestinal están asociadas a la hipertensión portal que provoca edema de la mucosa intestinal y éxtasis venoso submucoso; el daño oxidativo de la mucosa intestinal, la endotoxemia, los niveles elevados de óxido nítrico y las citocinas proinflamatorias intervienen en el aumento de la permeabilidad intestinal. También se han descrito alteraciones ultraestructurales en la mucosa duodenal de los pacientes cirróticos como aumento del espacio interenterocitario y acortamiento de las microvellosidades. Este fenómeno está directamente relacionado con la gravedad del daño hepático, así en pacientes en estadio C de la clasificación Child-Pugh-Turcotte presentan una tasa de traslocación de 30 %, mucho mayor que en los pacientes en estadio B y A de la clasificación Child-Pugh-Turcotte. – Sobrecrecimiento bacteriano a nivel intestinal: el déficit de secreciones intestinales con capacidad para regular el crecimiento bacteriano intestinal (hipoclorhidria por uso de inhibidores de la secreción ácida, déficit de secreciones biliares y pancreáticas) y principalmente el enlentecimiento del tránsito intestinal, resultado del daño estructural de la pared intestinal, del aumento en la producción de ácido nítrico, de la activación del sistema nervioso simpático y el aumento de la secreción de glucagón favorecen el sobrecrecimiento bacteriano. Estas alteraciones funcionales y estructurales de la mucosa intestinal, junto a las alteraciones de la motilidad intestinal y al sobrecrecimiento bacteriano son agrupadas por algunos autores como “disfunción intestinal de la cirrosis” – Alteraciones inmunológicas locales: el tejido linfoide asociado al intestino es el tejido inmune más grande del organismo, aunque existen pocos estudios que se centren en las alteraciones inmunológicas de la barrera intestinal que favorezcan la traslocación bacteriana, se ha demostrado en ratas cirróticas una alteración de la capacidad proliferativa de la síntesis de interferón gamma por parte de los
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linfocitos intraepiteliales y su correlación con la tasa de traslocación bacteriana. Dado que la traslocación bacteriana es un factor clave para el desarrollo de infecciones bacterianas y otras complicaciones en la cirrosis, se han realizado estudios para encontrar un marcador indirecto de translocación en humanos. Estudios realizados sugieren la determinación de la proteína transportadora de lipopolisacáridos, sus niveles elevados se han asociado con una respuesta inflamatoria más intensa, mayores niveles de citocinas inflamatorias y una mayor vasodilatación periférica, estas alteraciones inmunológicas y hemodinámicas, así como los niveles séricos elevados de proteína transportadora de lipopolisacáridos revierten tras la descontaminación intestinal selectiva. Otro de los marcadores de traslocación bacteriana establecidos es la presencia de ADN bacteriano tanto en plasma como en líquido ascítico que se detectan en 35 % aproximadamente de los pacientes con ascitis. Una vez que ocurre la traslocación bacteriana hacia los ganglios linfáticos mesentéricos, las bacterias pasan al líquido ascítico directamente desde los ganglios linfáticos o más frecuentemente a través de la sangre, paso este que se ve favorecido por las alteraciones del sistema inmune. Es importante señalar que en los pacientes cirróticos con ascitis la traslocación de productos bacterianos estimulan de forma mantenida el sistema inmune y provocan una cascada inflamatoria y un aumento de las citocinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral alfa y la activación de la óxido nítrico sintetasa a nivel de la circulación esplácnica y sistémica, lo que explica en parte la gran respuesta inflamatoria que presentan los pacientes cirróticos descompensados ante las infecciones en comparación con la respuesta en pacientes no cirróticos; todas estas alteraciones favorecen el aumento de la insuficiencia hepática y el desarrollo de complicaciones graves como la insuficiencia renal, la encefalopatía o la mayor tasa de recidiva hemorrágica como se ha observado en los pacientes que presentan peritonitis bacteriana espontánea.
Infecciones más frecuentes en el paciente cirrótico Las infecciones bacterianas más frecuentes en el paciente cirrótico son la sepsis urinaria, la peritonitis bacteriana espontánea, las sepsis respiratorias y las bacteriemias; estas son responsables de más de 90 % de todas las infecciones que padecen estos pacientes.
Peritonitis bacteriana espontánea La peritonitis bacteriana espontánea se define como una infección del líquido ascítico previamente estéril sin aparente fuente intraabdominal de infección. Es una de las infecciones más frecuentes del paciente cirrótico y quizás la mejor estudiada desde el punto de vista fisiopatológico. Aunque se presenta con mayor frecuencia en la cirrosis hepática, puede aparecer en otras enfermedades hepáticas como el fallo hepático subfulminante y la hepatitis alcohólica. Todos los pacientes cirróticos con ascitis pueden presentar peritonitis bacteriana espontánea, tiene una incidencia anual de 10 % a 18 % y una prevalencia en pacientes hospitalizados de 10 % a 30 %, aproximadamente 50 % de los episodios de peritonitis bacteriana espontánea son diagnosticados al momento del ingreso hospitalario y el resto se presentan durante la hospitalización. La peritonitis bacteriana espontánea presenta una alta tendencia a la recidiva, que puede llegar hasta 70 % al año del primer episodio. A pesar de la elevada tasa de curación de la infección, la mortalidad hospitalaria es muy elevada y se estima entre 30 % a 45 %. Su gravedad está dada, además, por su capacidad para precipitar otras complicaciones como el síndrome hepatorrenal y la encefalopatía hepática. En un estudio realizado en Cuba en pacientes con cirrosis hepática en evaluación para trasplante, la peritonitis bacteriana espontánea resultó ser un factor predictor independiente de supervivencia.
Factores de riesgo Existen numerosos factores que favorecen el desarrollo de infecciones en los pacientes con cirrosis en especial la peritonitis bacteriana espontánea: – Gravedad de la insuficiencia hepática: más de 70 % de los pacientes con peritonitis bacteriana espontánea presentan grado C de la clasificación de Child-Pugh, por lo general los pacientes presentan niveles elevados de bilirrubina y aumento del tiempo de protrombina. – Baja concentración de proteínas en el líquido ascítico: niveles menores que 15 g/L favorecen el desarrollo de peritonitis bacteriana espontánea ya que la actividad antimicrobiana endógena (actividad opsónica) del líquido ascítico se correlaciona en forma directa con las concentraciones de proteínas en el líquido ascítico. – Consumo de alcohol: se ha demostrado que las infecciones son más frecuentes en los cirróticos
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alcohólicos que en los pacientes con cirrosis hepática de otras etiologías. Su consumo es un factor de descompensación de la enfermedad de base y también se ha demostrado que provoca alteraciones en el sistema inmune como neutropenia y una disminución de la capacidad de quimiotaxis de los leucocitos polimorfonucleares hacia los sitios de inflamación. Desnutrición: es una complicación frecuente en estos pacientes y un factor favorecedor de las infecciones. Sangrado digestivo alto: los pacientes cirróticos con sangrado digestivo tienen una elevada incidencia de peritonitis bacteriana espontánea. Aproximadamente 20 % de los pacientes están infectados al ingreso y alrededor de 50 % pueden presentar infecciones durante la hospitalización. El mayor riesgo de infección parece ser a las 48 h del episodio de sangrado. Maniobras invasivas: diversas instrumentaciones que requieren los pacientes descompensados como el uso de sondas urinarias, catéteres venosos centrales o intubación endotraqueal son factores de riesgo para el desarrollo de infecciones nosocomiales en el paciente cirrótico, por lo que su empleo debe restringirse a situaciones puntuales, recomendándose su retirada tan pronto como sea posible. Episodio previo de peritonitis bacteriana espontánea: los pacientes con episodios previos de peritonitis bacteriana espontánea tienen una probabilidad de 46 % a 70 % de presentar otro episodio de peritonitis bacteriana espontánea en el plazo de un año.
Los niveles de bilirrubina total por encima de 55 mmol/L y un conteo de plaquetas por debajo de 98 000/m3se han señalado como factores de riesgo independiente para desarrollar un primer episodio de peritonitis bacteriana espontánea. La paracentesis diagnóstica no se considera una prueba que favorezca la peritonitis bacteriana espontánea, pero es necesario tomar medidas de precaución como la esterilización adecuada de la zona y el uso de guantes para evitar la contaminación bacteriana.
Diagnóstico clínico La presentación clínica de la peritonitis bacteriana espontánea es muy variable, puede presentarse con síntomas y signos locales de peritonitis como dolor abdominal, íleo paralítico, reacción peritoneal, vómitos y diarreas, hasta signos sistémicos de inflamación como fiebre, leucocitosis y taquicardia, tiene además formas inaparentes o incluso asintomática en 10 % de
los pacientes, otras veces la presencia de complicaciones como el deterioro de la función hepática o renal, encefalopatía hepáticasin causa precipitante o sangrado gastrointestinal pueden ser expresión de una peritonitis bacteriana espontánea.
Exámenes complementarios El diagnóstico de la peritonitis bacteriana espontánea se realiza por el recuento de polimorfonucleares en el líquido ascítico obtenido mediante paracentesis. Para realizar el recuento de polimorfonucleares se centrifuga la muestra de líquido ascítico, se extiende en una lámina, se colorea con técnica de Giemsa y se realiza el conteo total y diferencial con el microscopio óptico, con el conteo automatizado se han reportado excelentes resultados. En la actualidad se considera que el recuento mínimo de polimorfonucleares que discrimina entre ascitis no complicada y una peritonitis bacteriana espontánea y que permite establecer el diagnóstico e iniciar el tratamiento antibiótico es de 250/mL, un recuento superior a esta cifra tiene una excelente sensibilidad, especificidad y precisión diagnóstica. Por tanto si el recuento de polimorfonucleares en líquido ascítico es menor que 250/mL, no existe diagnóstico de peritonitis bacteriana espontánea, mientras que si el recuento de polimorfonucleares en el líquido ascítico es de 250/mL el diagnóstico de peritonitis bacteriana espontánea es altamente probable y, por tanto, debe iniciarse tratamiento empírico. En pacientes con ascitis hemorrágica (mayor que 10 000 hematíes/mL), ya sea debido a paracentesis traumática o a una neoplasia concomitante se debe sustraer 1 polimorfonuclear por cada 250 hematíes. El cultivo del líquido ascítico es positivo solo en 40 % de los pacientes, para mejorar su rendimiento se recomienda inocular una cantidad mínima de 10 mL en frascos de hemocultivo (aerobio y anaerobio), en el mismo momento de la paracentesis y debe remitirse sin demora al laboratorio de microbiología. Además, en los pacientes con signos de infección generalizada deben practicarse hemocultivos ya que puede ayudar a identificar el germen causal de la peritonitis bacteriana espontánea. Las bacterias gran negativas son las responsables más frecuentes de la infección, especialmente Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae, seguidos de los cocos grampositivos como Streptococcus spp., Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp. y Staphylococcus spp. La epidemiología de la infección bacteriana está en dependencia de si la infección fue adquirida en la co-
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munidad donde predominan los gérmenes gramnegativo o si es nosocomial en que predominan las infecciones por gérmenes grampositivo. Siempre debe mantenerse un elevado índice de sospecha y realizar paracentesis diagnóstica ante todo paciente con ascitis y evolución desfavorable o ante cualquier deterioro del estado general del paciente, es muy importante el diagnóstico precoz de la peritonitis bacteriana espontánea por el impacto que tiene en la supervivencia del paciente el tratamiento adecuado con antibiótico, en la década de los 70 del siglo xx mortalidad era superior a 90 % y en la actualidad se ha reducido a 20 % a 30 %. Las indicaciones de la paracentesis diagnóstica en pacientes con cirrosis que ingresan por primera vez con ascitis moderada o severa son lo que con ascitis previa presenten: – Signos de infección abdominal o sistémica. – Deterioro de la función renal o encefalopatía sin causa aparente. – Deterioro del estado general. – Control del tratamiento de la peritonitis bacteriana espontánea.
líquido ascítico desde una infección extraperitoneal. En otros pacientes puede ser el paso previo a la peritonitis bacteriana espontánea y obtener en el segundo estudio del líquido un conteo mayor que 250 polimorfonucleares/mm3, y es tratado como una peritonitis bacteriana espontánea de acuerdo con el germen que se aisló en el cultivo inicial. Si encontramos que el segundo cultivo del líquido ascítico es negativo, que por lo general los pacientes están asintomáticos, se puede considerar que fue una colonización espontánea que se ha resuelto y que por tanto no requiere tratamiento. En pacientes con ascitis hemorrágica (hematíes mayor que 10 000/mm3), se debe restar un polimorfonuclear por cada 250 hematíes presentes en líquido ascítico.
Según el resultado del conteo de neutrófilos y del cultivo del líquido ascítico se pueden definir tres situaciones: – Peritonitis bacteriana espontánea que se define por la presencia de al menos 250 polimorfonucleares/ mm3 y cultivo positivo en el líquido ascítico, sin causa secundaria de infección. – Peritonitis bacteriana espontánea con cultivo negativo se caracteriza por la presencia de al menos 250 polimorfonucleares/mm3 con cultivo del líquido ascítico negativo, sin causa secundaria de infección. El paciente recibirá antibioticoterapia como en el caso anterior. – Bacterioascitis o también llamada ascitis neutrofílica donde se constata un recuento inferior a 250 polimorfonucleares/mm3, con cultivo positivo en el líquido ascítico. Según las Guías Prácticas de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado en relación con el tratamiento de la ascitis y peritonitis bacteriana espontánea, publicadas en el 2010, debe repetirse la paracentesis para evaluar la evolución del sedimento y el cultivo del líquido ascítico. Una vez repetida la paracentesis, si el resultado es similar y el paciente tiene síntomas o signos de infección, debe iniciarse un tratamiento antibiótico de acuerdo con el germen aislado, ya que puede ser debido a la colonización de bacterias en el
Diagnóstico diferencial Debe realizarse el diagnóstico diferencial entre la peritonitis bacteriana espontánea y la peritonitis secundaria ya que en esta última, por lo general, el tratamiento es quirúrgico y la mortalidad en los pacientes cirróticos puede ser de 100 % si no se resuelve con rapidez la causa desencadenante. Se sospecha la peritonitis bacteriana secundaria a partir de estos criterios: detección de varios gérmenes en el cultivo del líquido ascítico, alto conteo de polimorfonucleares, proteínas totales mayores que 15 g/L, así como falta de respuesta al tratamiento antibiótico. Otras variables de laboratorio que se han empleado para diferenciar una peritonitis de causa secundaria de una peritonitis bacteriana espontánea son las cifras de lactato deshidrogenasa superiores a los niveles plasmáticos, así como valores de antígeno carcinoembrionario mayor que 5 ng/mL y de fosfatasa alcalina superior a 240 U/L en líquido ascítico. La punción accidental de un asa intestinal se sospecha cuando se obtiene un recuento menor de 250 polimorfonucleares/mm3, pero se aíslan varios gérmenes en el cultivo, por lo general es asintomática y también se denomina bacterioascitis polimicrobiana.
Tratamiento El tratamiento de la peritonitis bacteriana espontánea se basa en la aplicación de medidas generales como la fluidoterapia, vigilancia hemodinámica y de la función renal, en dependencia del estado clínico del paciente. Se ha demostrado que la infusión de albúmina (1,5 g/kg al ingreso y 1,0 g/kg al tercer día) previene el deterioro de la función renal y mejora la supervivencia de estos pacientes. También se deben evitar todas las
2270 Parte XIII. Hepatología clínica maniobras que puedan favorecer el deterioro de la función renal, como la administración de fármacos nefrotóxicos, diuréticos o la realización de paracentesis evacuadora. No obstante, se recomienda un algoritmo de diagnóstico y tratamiento de pacientes con sospecha de peritonitis bacteriana espontánea (Fig. 162.2). En cuanto a la terapia antibiótica, se recomienda como tratamiento antibiótico empírico de primera elección la cefotaxima, con la dosis y duración del tratamiento mínimas de 2 g cada 12 h y de cinco días, respectivamente. Otras cefalosporinas de tercera generación como ceftriaxona, cefonicid, ceftizoxima o ceftazidima y la amoxicilina-clavulónico han demostrado ser tan efectivas como la cefotaxima, con tasas de resolución superiores al 90 % tanto para las peritonitis bacteriana espontánea producidas por cocos grampositivos como para las producidas por bacilos gramnegativos resistentes a las quinolonas.
Por las altas tasas de resistencia a las quinolonas, no se recomiendan como tratamiento antibiótico empírico de la peritonitis bacteriana espontánea, independientemente que el paciente haya recibido o no, profilaxis con norfloxacino. Algunos autores recomiendan asociar vancomicina en la peritonitis bacteriana espontánea de pacientes que recibían profilaxis previa con norfloxacino. Los factores de riesgo para desarrollar infecciones por gérmenes multirresistentes son: hospitalización reciente, terapia antibiótica previa y antecedentes de profilaxis con quinolonas. Para estos pacientes las posibilidades de resistencia a las cefalosporinas de tercera generación son altas, por lo que se propone tratamiento antibiótico empírico de amplio espectro con carbapenems, altamente resistentes a las betalactamasas y dependiendo del patrón local de resistencia se puede emplear también algún glucopeptido como la vancomicina o la teicoplanina.
Fig. 162.2. Algoritmo de diagnóstico y tratamiento de paciente con sospecha de peritonitis bacteriana espontánea.
Capítulo 162. Cirrosis hepática y sus complicaciones 2271
No obstante, vale la pena recordar que siempre y cuando se tenga el resultado del cultivo del líquido ascítico y el antibiograma, este debe ser el que marque la pauta terapéutica a seguir. Por último, para valorar la respuesta al tratamiento antibiótico se debe realizar una paracentesis exploratoria las 48 h de iniciado, se estima que un descenso de polimorfonucleares inferior al 25 % puede ser sugestivo de falta de respuesta al tratamiento. En ese caso es conveniente revaluar el tratamiento y descartar la posibilidad de que se trate de una peritonitis secundaria. Todo paciente que ha presentado una peritonitis bacteriana espontánea debe valorarse como candidato a trasplante hepático.
Diagnóstico clínico
Profilaxis La profilaxis de la peritonitis bacteriana espontánea ha quedado restringida a grupos de pacientes bien seleccionados: – Pacientes con cirrosis hepática y hemorragia digestiva: xeftriaxona 1 g por vía endovenosa cada 12 h por siete días si el paciente presenta otras complicaciones de la cirrosis o norfloxacino (oral o por sonda nasogástrica) 400 mg cada 12 h durante siete días en los pacientes con menos insuficiencia hepática. Si el paciente tiene ascitis, debe realizarse previo al tratamiento una paracentesis para descartar que tenga ya establecida una peritonitis bacteriana espontánea, en cuyo caso se trata como tal. – Pacientes con ascitis y una concentración de proteínas en líquido ascítico menor que 15 g/L y cirrosis avanzada (Child-Pugh mayor o igual que 9). La pauta recomendada para estos casos es norfloxacino 400 mg/día. – Después de un episodio de peritonitis bacteriana espontánea se recomienda efectuar profilaxis continuada con norfloxacino (400 mg/día) o ciprofloxacino (750 mg/semana) hasta que se cumplan una de dos condiciones: trasplante hepático o desaparición de la ascitis.
Sepsis urinaria Se considera la complicación infecciosa más frecuente en el paciente cirrótico, con una incidencia que oscila entre 10 % a 30 %. Se asocia con una mayor frecuencia al sexo femenino, a los pacientes con cirrosis biliar primaria, al sondaje vesical y a residuo posmiccional secundario a la presencia de ascitis a tensión.
La infección suele ser asintomática y en una elevada proporción de pacientes únicamente se detecta bacteriuria.
Exámenes complementarios Debe sospecharse sepsis urinaria ante la aparición de cualquier complicación de la enfermedad hepática y confirmarse su presencia mediante sedimento y cultivo de orina.
Complicación Pueden predisponer a episodios de bacteriemia.
Tratamiento Como en la población general, la mayoría de los casos están causados por bacilos gramnegativos, así como enterococos si hay manipulación de la vía urinaria, el tratamiento empírico de elección es con cefotaxima u otras cefalosporinas de tercera generación y amoxicilina-clavulánico en pacientes portadores de sonda vesical (cobertura del enterococo). El régimen antibiótico definitivo se establece con el resultado del antibiograma en el cultivo de orina, y según la gravedad de la infección la duración del tratamiento oscilará entre siete a 14 días.
Bacteriemia Es una de las complicaciones infecciosas más frecuentes en los pacientes cirróticos, aparece entre 1 % a 17 % de los pacientes y su frecuencia se asocia al grado de insuficiencia hepatocelular.
Clasificación Las bacteriemias pueden ser espontáneas y secundarias. Se dice que una bacteriemia es espontánea cuando no existe un foco infeccioso evidente y suelen estar muy relacionada desde el punto de vista fisiopatológico con la peritonitis bacteriana espontánea; de hecho, en la mayoría de los casos la peritonitis bacteriana espontánea está precedida por un episodio de bacteriemia. Generalmente están ocasionados por bacilos gramnegativos de procedencia intestinal. Cuando existe un foco infeccioso previo, las bacteriemias se denominan secundarias, cuyo origen suele ser el tracto urinario o secundario a cateterismos o punciones venosas y los gérmenes más frecuentemente
2272 Parte XIII. Hepatología clínica aislados son los cocos grampositivos. La bacteriemia se asocia a una mortalidad de 30 %.
puede infectarse y aparecer un empiema pleural espontáneo sin la presencia de una neumonía subyacente.
Tratamiento
Etiología
La cefotaxima es el tratamiento de elección, aunque otras cefalosporinas de tercera generación como ceftriaxona, ceftizoxima o ceftazidima son igualmente eficaces. El tratamiento final se establece basado en los resultados de los hemocultivos.
Los microrganismos responsables de esta infección son generalmente bacilos gramnegativos de origen intestinal, por lo que se ha sugerido que comparte similitud con la peritonitis bacteriana espontánea desde el punto de vista fisiopatológico.
Infecciones respiratorias
Diagnóstico
Las infecciones respiratorias aparecen en 5 % a 10 % de los pacientes cirróticos, la neumonía es la forma clínica más común. Además de las alteraciones de la inmunidad a nivel sistémico, existen una serie de factores locales que favorecen las infecciones respiratorias en estos pacientes como son las alteraciones en el nivel de conciencia asociadas al alcoholismo y la encefalopatía hepática con el consiguiente aumento del riesgo de bronco aspiraciones. La mortalidad por neumonía en el paciente cirrótico es alta, estimándose, según algunos estudios, en 40 %.
El diagnóstico se plantea cuando la concentración de polimorfonucleares en el líquido pleural es mayor que 500 mm3. Esta complicación aparece en 10 % de los pacientes ingresados con cirrosis hepática y en casi la mitad de los casos no existe peritonitis bacteriana espontánea asociada, por tanto, se recomienda realizar toracocentesis en todos los pacientes con cirrosis hepática, derrame pleural y sospecha de infección.
Etiología Los agentes etiológicos más frecuentes en las neumonías adquiridas en la comunidad son el Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae y Haemophilus influenzae, mientras que en las adquiridas en el medio intrahospitalario predominan los bacilos gramnegativos y los estafilococos, que llegan al pulmón por vía aérea o a través de la sangre. Las infecciones por microrganismos anaerobios son secundarias generalmente a eventos de aspiración y dentadura en mal estado.
Tratamiento Ante la dificultad de llegar a un diagnóstico microbiológico, habitualmente se impone un tratamiento empírico. El empleo de un macrólido asociado a una cefalosporina de tercera generación o amoxicilina-clavulónico es la pauta de elección en las neumonías extrahospitalarias. En las neumonías nosocomiales se debe usar una cefalosporina de tercera generación, que se asocia a clindamicina cuando se sospeche una neumonía por aspiración.
Hidrotórax Además de las neumonías, los pacientes con cirrosis hepática y ascitis pueden desarrollar hidrotórax el que
Tratamiento Al igual que en la peritonitis bacteriana espontánea, la cefotaxima u otras cefalosporinas de tercera generación son el tratamiento empírico de elección.
Ascitis La ascitis se define como la acumulación de líquido en la cavidad peritoneal, es una manifestación de diversas enfermedades, pero en más de 75 % de los pacientes es secundaria a cirrosis hepática. La ascitis en la cirrosis hepática es una manifestación de la hipertensión portal, se asocia generalmente a enfermedades que provocan un bloqueo possinusoidal a la circulación hepática por las alteraciones funcionales de la circulación capilar hepática y esplácnica, no es frecuente cuando el bloqueo de la circulación es presinusoidal.
Clasificación de la ascitis Según la clasificación del Club Internacional de Ascitis, de acuerdo con la intensidad, se clasifica en: – Grado 1: ascitis mínima, solo detectada por ecografía. – Grado 2: ascitis moderada, que se manifiesta por distensión y malestar abdominal. – Grado 3: ascitis grave, con gran distensión abdominal, que puede tener asociado disnea e interfiere con la actividad diaria del paciente.
Capítulo 162. Cirrosis hepática y sus complicaciones 2273
De acuerdo con la presencia o no de otras complicaciones se clasifica en: – Ascitis complicada: son los pacientes que presentan ascitis con complicaciones relacionadas como la ascitis refractaria, la hiponatremia dilucional, la peritonitis bacteriana espontánea o el síndrome hepatorrenal. – Ascitis no complicada: pacientes que no han presentado las complicaciones anteriormente señaladas.
como el óxido nítrico y un incremento de vasoconstrictores como la endotelina-1, la angiotensina II, la norepinefrina o los prostanoides. Estudios recientes han demostrado que existe un déficit en la producción de óxido nítrico en el hígado cirrótico y este parece ser el principal factor responsable del desarrollo de hipertensión portal en la cirrosis. Por otro lado, la hipertensión portal provoca aumento de la síntesis de factores vasodilatadores en el territorio esplácnico como el óxido nítrico, que provocan una vasodilatación arteriolar a este nivel.
Pronóstico Es la complicación más frecuente y de aparición más temprana, más de 50 % de los pacientes con cirrosis compensada, desarrollan ascitis durante los 10 años siguientes a su diagnóstico, con una mortalidad aproximadade 40 % al año y 50 % a los dos años de seguimiento. Existe acuerdo en considerar a la ascitis como una complicación de mal pronóstico, no obstante, la supervivencia puede variar según los diferentes estudios. En un estudio de factores pronósticos de supervivencia en pacientes con cirrosis hepática realizada en Cuba, con un tiempo mínimo de seguimiento de tres años, la complicación más frecuente fue la ascitis en 63,9 % de los pacientes, con una supervivencia de 51,1 % a los tres años de seguimiento. Su existencia se asocia con un empeoramiento de la calidad de vida y con la presencia de otras complicaciones graves como la peritonitis bacteriana espontánea y el síndrome hepatorrenal que presentan una mortalidad muy elevada. Los factores predictivos que empeoran el pronóstico en los pacientes con ascitis son la hiponatremia dilucional, la hipotensión arterial y el aumento de la creatinina sérica. La disminución de la supervivencia indica que todo paciente con cirrosis hepática que desarrolla ascitis debe ser evaluado para trasplante hepático, preferiblemente antes que desarrolle disfunción renal ya que empeora el pronóstico.
Fisiopatología Hipertensión portal En el aumento de la resistencia vascular intrahepática, en los pacientes con cirrosis, intervienen varios factores: los cambios estructurales de la microcirculación hepática por la fibrosis, la regeneración nodular y trombosis vascular, por otro lado ocurre aumento del tono vascular secundario al desequilibrio que existe entre un déficit de la producción de vasodilatadores
Alteraciones sinusoidales Los sinusoides hepáticos son capilares especializados que facilitan un contacto intenso entre la sangre portal y los hepatocitos con el objetivo de que el hígado realice las funciones de síntesis y excreción que le son propias, por lo que sus paredes presentan gran permeabilidad a sustancias de elevado peso molecular, incluyendo la albúmina, este hecho determina que contrario a lo que pasa en otros territorios capilares, en los que la presión oncótica desempeña una función muy importante, en el hígado el intercambio de líquidos entre la luz sinusoidal y el espacio instersticial está regulado de forma exclusiva por diferencias de presión entre ambos compartimientos. El aumento de la presión hidrostática sinusoidal se asocia a un aumento de salida de líquido rico en proteínas (linfa) al espacio insterticial hepático que es controlado por mecanismos eficientes como el aumento del flujo linfático a través del conducto torácico y el paso de linfa desde la superficie del hígado a la cavidad peritoneal. En la cirrosis ocurre una disminución intensa en la porosidad de la pared de los sinusoides y un aumento de contenido proteico en el intersticio, lo que da lugar a lo que se denomina capilarización del sinusoide, esto explica que la concentración de proteínas de la ascitis disminuya a medida que la enfermedad hepática y la hipertensión portal progresen. Una vez formada la ascitis, esta se reabsorbe a través de estomas localizadas en la superficie peritoneal del diafragma que comunican la cavidad peritoneal con linfáticos supradiafragmáticos. La reabsorción de ascitis oscila entre 1 L y 5 L al día. El desarrollo de ascitis ocurre cuando la velocidad de formación supera la capacidad de reabsorción a través del diafragma. La fisiopatología de la ascitis es compleja, se debe fundamentalmente a una alteración de la capacidad del riñón de excretar sodio en la orina. Varias teorías se han propuesto para explicar la retención de sodio en
2274 Parte XIII. Hepatología clínica la ascitis, la más aceptada es “la hipótesis de la vasodilatación arterial”. En la cirrosis a medida que progresa la hipertensión portal, ocurre una vasodilatación del lecho vascular esplácnico mediada principalmente por aumento de los niveles de óxido nítrico, un potente vasodilatador a nivel endotelial. En las etapas iniciales de la cirrosis las resistencias vasculares periféricas en otros territorios (riñón, cerebro, músculo y piel) son normales, pero con la progresión de la enfermedad ocurre una disminución del volumen arterial efectivo, que es la causa de la activación de los mecanismos vasoconstrictores endógenos como el sistema renina-angiotensina-aldosterona, el sistema nervioso simpático y el sistema arginina-vasopresina. Estos sistemas inducen retención renal de sodio y provocan una expansión del volumen extracelular que tiene como resultado final la formación de ascitis y edemas. En la fase temprana de la aparición de la ascitis y para mantener la tensión arterial se provoca aumento del gasto cardiaco mediante el aumento de la contractilidad ventricular y la frecuencia cardiaca, pero en la medida que progresa la hipertensión portal y la vasodilatación esplácnica es más intensa, el corazón es incapaz de aumentar el gasto cardiaco, ocurre hipotensión e incluso puede disminuir la función cardiaca, lo que se conoce como disfunción circulatoria del cirrótico; en esta fase, el estímulo de los sistemas vasoconstrictores endógenos no consigue corregir la vasodilatación arterial esplácnica debido a la liberación masiva de óxido nítrico, sin embargo, provoca vasoconstricción en territorios no esplácnicos como el riñón. Las arterias renales son muy sensibles al efecto vasoconstrictor de la angiotensina II, la noradrenalina y la vasopresina, lo que explica la baja perfusión renal y disminución del filtrado glomerular en pacientes con cirrosis y ascitis. La aldosterona desempeña un papel muy importante en la retención renal de sodio, aunque pudieran estar involucrados otros factores. Además de la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, se estimula la secreción de hormona antidiurética o vasopresina y los pacientes desarrollan una hiponatremia dilucional por disminución de la excreción de agua libre en los túbulos colectores del riñón. Así, los pacientes con cirrosis y ascitis presentan una vasoconstricción renal que es progresivamente más intensa conforme avanza la enfermedad y que determina una disminución del flujo sanguíneo renal y del filtrado glomerular con la aparición de un fallo renal progresivo denominado síndrome hepatorrenal (Fig. 162.3).
Diagnóstico clínico La evaluación del paciente con ascitis debe incluir la historia de la enfermedad actual, el examen físico, ecografía abdominal y exámenes de laboratorio que incluyen pruebas de hematología, función hepática, renal e ionograma, paracentesis para estudio del líquido ascítico, duodenoscopia y estudio radiológico del tórax.
Exámenes complementarios Los aspectos fundamentales de las pruebas diagnósticas son: – En los estudios de hematología y química sanguínea no deben faltar el hemograma completo con diferencial, el tiempo de protrombina o el INR (International Normalized Ratio) del tiempo de protrombina y las plaquetas, pruebas de función hepática (alanino amino transferasa, aspartato amino transferasa, gamma glutamil transpeptidasa, fosfatasa alcalina, bilirrubina total y directa, proteínas totales y albúmina), de función renal (creatinina y urea) y el ionograma, que permiten determinar el grado de insuficiencia hepática y la presencia de complicaciones asociadas como la disfunción renal, la hiponatremia y sospechar infecciones. – En los pacientes que presentan por primera vez un episodio de ascitis la ecografía abdominal con Doppler permite: • Determinar los signos ecográficos sugestivos de cirrosis (alteración de la ecoestructura hepática, con textura granular, de bordes irregulares) así como descartar la presencia de lesiones ocupantes de espacio sugestivas de hepatocarcinoma. • Determinar los signos de hipertensión portal (esplenomegalia, diámetro y flujo portal), así como diámetro de la cava y flujo de las suprehepáticas. • Si es una ascitis recurrente o de difícil control médico permite descartar, además de la presencia de un hepatocarcinoma, la trombosis portal. • Descartar alteraciones renales. • Es importante que la ecografía sea realizada por profesionales experimentados ya que después del análisis del líquido es el estudio más útil. – Realizar paracentesis diagnóstica para: • Medir el gradiente de albúmina entre el suero y líquido ascítico en los pacientes con ascitis de debut, si es mayor de 11 g/L establece el diagnóstico de hipertensión portal en 97 % de los pacientes. • Realizar conteo de neutrófilos en el líquido ascítico en los pacientes que presentan un primer episodio de ascitis, que tengan empeoramiento
Capítulo 162. Cirrosis hepática y sus complicaciones 2275
de esta o que estén hospitalizados por presentar, además de la ascitis, otra complicación de la cirrosis, si es superior a 250 células/mm el paciente presenta una peritonitis bacteriana espontánea, debe determinarse también los niveles de proteínas en el líquido, si es menor de 15 g el paciente tiene riesgo de desarrollar esta complicación. – Realizar duodenoscopia para descartar la presencia de várices esofágicas o gastropatía portal que aparecen en más de 50 % de los pacientes con ascitis, por la alta mortalidad de un paciente con ascitis y sangrado digestivo por hipertensión portal, es importante realizar un diagnóstico precoz y estadificación de estas para adecuar el tratamiento. – Debe realizarse estudio radiológico de tórax, si existe la sospecha clínica de hidrotórax hepático u otra enfermedad cardiorrespiratoria.
Tratamiento Medidas generales En los pacientes con ascitis, la disminución de sodio en la dieta es muy importante, ya que favorece un balance negativo y facilita la desaparición de la ascitis y los edemas, en la actualidad se plantea que debe ser moderada, aproximadamente entre 80 mmol a 120 mmol (4,6 g a 6,9 g) al día, por lo general esta reducción se consigue no añadiendo sal a las comidas y evitando los alimentos precocinados y en conservas. Una restricción mayor de sodio sería ideal, pero puede disminuir la ingesta de alimentos y favorecer o agravar la desnutrición que presentan estos pacientes. No es necesaria la restricción de líquidos, excepto en pacientes con hiponatremia dilucional grave (sodio menor de 125 µmol/L) y no existen evidencias sufi-
Fig. 162.3. Algoritmo de la fisiopatología de la ascitis y complicaciones relacionadas.
2276 Parte XIII. Hepatología clínica cientes para recomendar el reposo en cama como parte del tratamiento. El control de la etiología de la cirrosis es fundamental. La abstinencia de alcohol en todos los pacientes con cirrosis se asocia con un mejor control de la ascitis, además debe evaluarse, de ser posible, el tratamiento con antivirales en el caso de la hepatitis por virus B y C. Tratamiento específico El tratamiento con diuréticos permite eliminar el exceso de líquido extracelular en forma de ascitis y edemas, mediante el aumento de la excreción renal de sodio, dado que el hiperaldosteronismo desempeña una función importante en la patogenia de la ascitis, los diuréticos antagonistas de la aldosterona como la espironolactona son los de elección y se asocian los diuréticos del asa como la furosemida. Los diuréticos se indican en dependencia del grado de ascitis son: – Ascitis grado 1: ascitis ligera, que solo es detectable con ecografía, debe tratarse inicialmente solo con restricción de sodio y realizar un control evolutivo, de persistir, debe iniciarse tratamiento con espironolactona a dosis de 50 mg/día a 100 mg/día. – Ascitis grado 2: ascitis moderada, se recomienda iniciar tratamiento con espironolactona como monoterapia a dosis de 100 mg/día, se incrementa la dosis cada cinco días hasta 200 mg/día, si no se ha conseguido la eliminación de la ascitis se añade furosemida 40 mg/día, con una proporción de 40 mg de furosemida por cada 100 mg de espironolactona, lo que evita las alteraciones en las concentraciones séricas de potasio, esta combinación permite, además, el aumento de la eficacia de la espironolactona al aumentar el sodio que llega al túbulo distal. En los pacientes con ascitis recidivante o con edemas periféricos, se aconseja la administración simultánea de espironolactona y furosemida. La dosis máxima diaria establecida para ambos fármacos es de 160 mg de furosemida y 400 mg de espironolactona. Monitorización de la respuesta al tratamiento El pico máximo de respuesta natriurética se alcanza entre los cuatro y seis días del inicio del tratamiento o del cambio de dosis de espironolactona, por lo que se recomienda ajustar el tratamiento cada siete días, hasta conseguir una pérdida de peso de no más de 0,5 kg/día en pacientes sin edemas y no más de 1 kg/día en pacientes con edemas, para evitar complicaciones como la insuficiencia renal y la hiponatremia. Además
de valorar la pérdida de peso, se mide el perímetro abdominal y la desaparición de los edemas. Debe realizarse la evolución de la creatinina y el ionograma durante el primer mes hasta que esté compensado y después en cada reconsulta. La medición del sodio en orina permite evaluar si el fallo terapéutico se debe a una mala respuesta al tratamiento diurético, en este caso el sodio en orina de 24 h debe ser inferior a 78 µmol/L/día y se puede aumentar la dosis, en caso de que sea superior a 78 µmol/L/día se puede inferir que existe un mal cumplimiento de la dieta o debe valorarse que exista una ascitis refractaria por resistencia a los diuréticos. Después que se consiga la desaparición de la ascitis, los diuréticos deben ser reducidos a la mínima dosis con la que el paciente se mantenga compensado, lo que disminuye las complicaciones relacionadas con estos fármacos. En el caso de la ascitis grado 3, el tratamiento de elección en los pacientes con ascitis a tensión es la realización de paracentesis evacuadora en una sola sesión, con reposición de albúmina si se extraen más de 5 L, se administrará una dosis de albúmina de 8 g/L de líquido ascítico extraído. La utilización de expansores plasmáticos como la albúmina, después de la extracción de grandes volúmenes de ascitis, evita el desarrollo de disfunción circulatoria posparacentesis que se caracteriza por una disminución del volumen sanguíneo efectivo que provoca una intensa activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona y del sistema adrenérgico. La disfunción circulatoria empeora el pronóstico de los pacientes cirróticos y puede ocurrir en 80 % de los pacientes, se asocia con rápida reacumulación de ascitis y 20 % de estos pacientes pueden desencadenar un síndrome hepatorrenal. En pacientes que se le realizan paracentesis evacuadora de menos de 5 L el riesgo de presentar disfunción circulatoria es baja y pueden utilizarse otros expansores plasmáticos como el gelafusin (150 mL/L de ascitis) o el dextran-70 (8 g/L de ascitis), pero son menos efectivos. Algunos autores recomiendan el uso de albúmina, incluso en paracentesis evacuadora de menos de 5 L ya que el riesgo de disfunción circulatoria y de otras complicaciones relacionadas con la cirrosis es menor que en los pacientes tratados con otros expansores plamáticos. Después de realizada la paracentesis evacuadora deben administrarse los diuréticos en dosis bajas para prevenir la reaparición de la ascitis. Este procedimiento puede ser realizado con el paciente ambulatorio u hospitalizado, pero por personal
entrenado y con las normas estrictas de esterilidad, a pesar de los trastornos de coagulación que presentan los cirróticos, la hemorragia posparacentesis es poco frecuente, solo está contraindicada si hay evidencias clínicas de una coagulación intravascular diseminada o una hiperfibrinolisis. La ascitis tabicada es una contraindicación de la paracentesis evacuadora. Complicaciones de los diuréticos Las complicaciones de los diuréticos incluyen insuficiencia renal, encefalopatía, alteraciones de los electrolitos como hiponatremia e hiperpotasemia o hipopotasemia, ginecomastia y calambres musculares. Ante la presencia de encefalopatía debe suspenderse el tratamiento hasta su resolución. Los calambres musculares en los pacientes cirróticos en tratamiento con diuréticos son muy frecuentes, pueden estar relacionados con la disminución del volumen intravascular, así como con la hipomagnesemia y la hipopotasemia. No existe consenso sobre el tratamiento de elección, se ha reportado mejoría con la administración de albúmina intravenosa por una semana para corregir la hipovolemia intravascular. Otras medidas terapéuticas son corregir las alteraciones electrolíticas, principalmente la hipopotasemia y la hipomagnesemia, así como el uso de sulfato de quinina y el sulfato de cinc. En los pacientes que desarrollen ginecomastia dolorosa o en alérgicos a la espironolactona, una opción terapéutica es la utilización de la amilorida y el triamterene que son diuréticos que actúan en el túbulo colector distal al igual que la espironolactona, aunque son menos efectivos.
Ascitis refractaria Según los criterios del Club Internacional de Ascitis se define como ascitis refractaria l que no puede ser eliminada o cuya recurrencia (por ejemplo, después de realizar paracentesis terapéutica) no puede ser evitada con el tratamiento, puede ser una ascitis resistente a los diuréticos o una ascitis intratable: – Ascitis resistente a los diuréticos: es la que ocurre debido a una falta de respuesta a la restricción de sodio y a la dosis máxima de diuréticos. – Ascitis intratable: cuando ocurren complicaciones relacionadas con los diuréticos que impiden el uso de dosis efectivas de estos fármacos. En este caso, los pacientes desarrollan complicaciones como encefalopatía, hiponatremia, hiperpotasemia o insuficiencia renal, que no permiten la administración de
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las dosis adecuadas de diuréticos para la eliminación de la ascitis.
Criterios para el diagnóstico – Pacientes que con la dosis máxima diaria de diuréticos (espironolactona 400 mg y furosemida 160 mg) durante una semana como mínimo y restricción de sal en la dieta, no tengan pérdida de peso de por lo menos 0,8 kg en cuatro días. – Reaparición de la ascitis grado 2 o 3 en menos de una semana de haber realizado una paracentesis evacuadora. – Aparición de complicaciones de la cirrosis que no permitan la utilización o la dosis adecuada de los diuréticos como encefalopatía no atribuible a otras causas, hiponatremia de menos de 125 µmol/L, hiperpotasemia mayor de 6 µmol/L o hipopotasemia menor de 3µmol/L a pesar de medidas correctoras. – Insuficiencia renal provocada por diuréticos, definido por incremento de la creatinina en más del doble de sus cifras basales, hasta un valor mayor de 177 µmol/L (2 mg/dL), en pacientes que presentaban respuesta al tratamiento.
Tratamiento El tratamiento de la ascitis refractaria incluye la paracentesis evacuadora, la derivación transyugular intrahepática portosistémica y el trasplante hepático. Paracentesis evacuadora La estrategia de tratamiento inicial es la realización de paracentesis evacuadora con administración de albúmina. Los diuréticos deben ser suspendidos de forma permanente en los pacientes que han presentado complicaciones atribuidas al uso de estos medicamentos, en los que no han presentado complicaciones y tienen una eliminación de sodio en orina mayor de 30 mmol/L al día puede mantenerse el tratamiento con diuréticos y disminuir la frecuencia de las paracentesis. Derivación porto sistémica percutánea intrahepática La derivación porto sistémica percutánea intrahepática conocida por TIPS (Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt), consiste en la creación de una comunicación entre la vena porta y la vena cava a través del parénquima hepático, por métodos de radiología intervencionista. Al provocar una disminución del gradiente de presiónportal, ocurre una mejoría de
2278 Parte XIII. Hepatología clínica la ascitis refractaria ya que provoca una serie de cambios hemodinámicas que disminuyen la activación del sistema renina-angiotensina- aldosterona y del sistema simpático, así como un aumento de la excreción renal de sodio y del filtrado glomerular. En diferentes estudios controlados la mejoría de la ascitis refractaria con la derivación percutánea portosistémica intrahepática en relación con el tratamiento de paracentesis evacuadora es muy superior, pero estuvo asociado con mayor frecuencia de encefalopatía hepática y existe discrepancia en relación a la supervivencia. Otra complicación de la derivación percutánea portosistémica intrahepática es la trombosis o estenosis, que se presenta hasta en 80 % de los pacientes. Se recomienda no realizar la derivación percutánea portosistémica intrahepática en pacientes con insuficiencia hepática severa: puntuación de Child-Pugh mayor que 11, bilirrubina sérica mayor que 85 µmol/L (5 mg/dL), INR mayor que 2, encefalopatía hepática recurrente; así como los pacientes que presenten insuficiencia renal progresiva, enfermedad cardiopulmonar severa o infecciones activas al momento de la realización. En resumen la derivación percutánea portosistémica intrahepática debe ser considerada en pacientes que requieren con mucha frecuencia la realización de parancentesis evacuadora o que presenten ascitis tabicada, con función hepática conservada y sin episodios previos de encefalopatía hepática. Trasplante hepático Cuando la ascitis comienza a ser refractaria, la supervivencia de los pacientes es de aproximadamente seis meses, por este motivo, los pacientes deben ser remitidos a los centros de referencia para la evaluación de trasplante hepático. En resumen, los aspectos básicos del tratamiento del paciente cirrótico con ascitis son: – Medidas generales: • Restricción de sal • Control de la etiología de la cirrosis, es fundamental la abstinencia al alcohol. – Tratamiento específico: • Diuréticos: monoterapia (espironolactona) o biterapia (espironolactona y furosemida) según el grado de la ascitis y hasta dosis máximas (espironolactona 400 mg/día más furosemida 160 mg/día). • Paracentesis evacuadora con infusión de albúmina (8 g/L de líquido ascítico extraído) más diuréticos posparacentesis en la ascitis grado 3. Si ascitis refractaria:
• Régimen de paracentesis evacuadora más infusión de albúmina. • Derivación percutánea intrahepática portosistémica. • Trasplante hepático (debe evaluarse antes que el paciente presente insuficiencia renal).
Síndrome hepatorrenal Los trastornos de la función renal es una complicación de la cirrosis provocada por múltiples causas, es de difícil tratamiento y es uno de los factores de riesgo más importante cuando se realiza el trasplante hepático, ya que los pacientes tienen menor supervivencia en espera del trasplante y mayores complicaciones después de este. Dentro de ellas la más grave es el síndrome hepatorrenal. En 2002 se crea el índice de MELD, con variables objetivas como las concentraciones séricas de bilirrubina, creatinina y el INR del tiempo de protrombina que incorpora la función renal pretrasplante como índice pronóstico y ha permitidomejorar la asignación de órganos a los pacientes en lista de espera. La evaluación de la función renal incluye principalmente la determinación de la creatinina sérica, ionograma en sangre y orina, así como ecografía abdominal para descartar alteraciones estructurales renales o de las vías excretoras. El método más útil y aceptado para evaluar la función renal en los pacientes cirróticos es la determinación de la creatinina sérica, a pesar que la medición del filtrado glomerular es más preciso y representa la norma, pero el número de evaluaciones a realizar en estos pacientes hace que la determinación de la creatinina sea más factible. En los pacientes con cirrosis, la baja producción de creatinina secundaria a la reducción de la masa muscular da como resultado la subestimación del filtrado glomerular. El síndrome hepatorrenal se define como una insuficiencia renal funcional en pacientes con cirrosis hepática avanzada, sin otra causa evidente de fallo renal, por lo que su diagnóstico se basa en la exclusión de otras causas de insuficiencia renal. Los pacientes con hepatorrenal tienen muy mal pronóstico, aparece en 50 % de los que tienen cirrosis avanzada antes de fallecer y entre 7 % y 17 % de los hospitalizados.
Fisiopatología La insuficiencia renal funcional que se desarrolla en pacientes con cirrosis hepática, es debido a una vasoconstricción renal, en el contexto de una disfun-
ción circulatoria, caracterizada por hipotensión arterial y marcada activación homeostática de los sistemas vasoactivos (sistema renina-angiotensina-aldosterona y sistema simpático), como respuesta a un marcada vasodilatación arteriolar esplácnica por la hipertensión portal y a una disfunción cardiaca, que cursa con disminución del gasto cardiaco por hipovolemia central y cardiomiopatía cirrótica. La vasoconstricción renal se agrava por disminución de la síntesis renal de prostraglandinas vasodilatadores y óxido nítrico, e incremento de la síntesis de otros factores vasoconstrictores como cistenil-leucotrienos, tromboxano A2 y endolina-1, que afectan el flujo sanguíneo renal, aunque la función de estos mediadores en la patogénesis del hepatorrenal aún no está bien esclarecida. En resumen, en el síndrome hepatorrenal la vasoconstricción renal se debe a cuatro mecanismos fundamentales: – Desarrollo de vasodilatación esplácnica con disminución del volumen arterial efectivo y disminución de la tensión arterial. – Activación de los sistemas vasoactivos. – Alteración de la función cardiovascular con desarrollo de miocardiopatía cirrótica. – Disminución de la síntesis renal deprostaglandinas vasodilatadores y óxido nítrico, e incremento de otros mediadores vasoconstrictores.
Diagnóstico clínico y exámenes complementarios Los criterios diagnósticos del síndrome hepatorrenal fueron definidos por el Club Internacional de Ascitis en el 1994 y modificados en el 2007. Para el diagnóstico del hepatorrenal debe excluirse la insuficiencia renal por hipovolemia, por choque, por medicamentos nefrotóxicos y por nefropatía orgánica: – Cirrosis hepática con ascitis. – Creatinina sérica mayor que 133 µmol/L (1,5mg/dL). – Ausencia de choque. – Ausencia de hipovolemia, definida como la falta de mejoría de la función renal: disminución de la creatinina por debajo de 133 µmol/L, después de dos días de la retirada de los diuréticos y de la expansión de volumen con albúmina a dosis de 1 g/kg de peso/día (máximo 100g/día). – Ausencia de tratamiento reciente con drogas nefrotóxicas. – Ausencia de nefropatía orgánica, definida como presencia de proteinuria menor que 500 mg/día,
Capítulo 162. Cirrosis hepática y sus complicaciones 2279
microhematuria menor que 50 hematies/campo y una ecografía renal normal. Los pacientes con síndrome hepatorrenal por lo general presentan una diuresis diaria menor de 500 mL, un sodio en orina menor de 10 µmol/L, osmolaridad urinaria mayor que la osmolaridad plasmática, sedimento urinario menor que 50 hematíes/campo y concentración plasmática de sodio menor de 130 µmol/L.
Formas clínicas Existen dos formas de síndrome hepatorrenal según su evolución clínica y pronóstico. El síndrome hepatorrenal tipo 1 es una insuficiencia renal aguda y rápidamente progresiva, asociada habitualmente a un factor precipitante, la supervivencia es de pocos días si no se realiza tratamiento. Estos pacientes tienen una disfunción multiorgánica grave, la que afecta no solo a los riñones, sino también al corazón, la circulación sistémica, el cerebro, las glándulas suprarrenales y el hígado. Se diagnostica cuando los niveles de creatinina aumentan más del doble de su valor basal hasta un valor superior a 221 µmol/L (2,5 mg/dL) en menos de dos semanas. El factor precipitante más frecuente son las infecciones, en especial la peritonitis bacteriana espontánea, aproximadamente 30 % de los pacientes que la padecen presentan síndrome hepatorrenal tipo 1 y puede ocurrir a pesar de una rápida respuesta al tratamiento con antibióticos. Esta infección provoca una respuesta inflamatoria grave en la cavidad peritoneal con aumento de los niveles de citocinas proinflamatorias y producción de mediadores vasoactivos que aumentan la disfunción circulatoria y la vasoconstricción renal. Los pacientes cirróticos con ascitis e intensa disfunción circulatoria, hiponatremia dilucional o síndrome hepatorrenal tipo 2 tienen predisposición para desarrollar un síndrome hepatorrenal tipo 1 tras una peritonitis bacteriana espontánea. En algunos pacientes puede ocurrir sin un evento desencadenante identificable. El aumento marcado de la presión portal en el síndrome hepatorrenal tipo 1 y el descenso del flujo sanguíneo en territorios extraesplácnicos como el hígado, da lugar a un deterioro agudo de la función hepáticaen posible relación con la hipoperfusión. El síndrome hepatorrenal tipo 2 es el más frecuente, de evolución más lenta y menos severa, se caracteriza por insuficiencia renal estable con valores de creatinina entre 133 µmol/L y 221 µmol/L, la manifestación clínica fundamental es la ascitis refractaria.
2280 Parte XIII. Hepatología clínica
Tratamiento Medidas generales El tratamiento debe instaurarse lo antes posible para evitar su progresión y de ser posible deben de ser ingresados en unidades de cuidado intermedio o intensivo con personal especializado, en particular si el paciente se encuentra en lista de espera para trasplante. Se requiere una monitorización estrecha de los signos vitales, diuresis diaria, el balance hídrico y control de la presión venosa central para un adecuado tratamiento de los expansores de la volemia y evitar la sobrecarga de volumen, así como la evaluación de la función renal y hepática. En general los cuidados dependen de la gravedad de la función renal, de la función cardiaca y de las complicaciones asociadas como las infecciones bacterianas y la hemorragia gastrointestinal que deben ser tratadas cuanto antes. Por ser la sepsis su principal factor desencadenante deben tomarse cultivos de sangre, de orina y del líquido ascítico e indicar antibióticos ante un estudio positivo o si hay altas sospechas de infección. Deben ser suspendidos todos los diuréticos en la evaluación inicial del síndrome hepatorrenal, en relación con los pacientes que tienen indicado betabloqueador como profilaxis contra el sangrado variceal, no existe consenso si se retira este tratamiento. En los pacientes que presentan ascitis a tensión, se debe realizar una paracentesis evacuadora total con empleo adecuado de albúmina. Tratamiento específico El tratamiento más efectivo en la actualidad es el uso de vasoconstrictores, los más utilizados son los análogos de la vasopresina como la terlipresina más infusión de albúmina. Los análogos de la vasopresina provocan una mejoría de la disfunción circulatoria en el síndrome hepatorrenal por una activación selectiva de los receptores V1 de vasopresina a nivel esplácnico, al provocar una vasoconstricción del territorio vascular esplácnico, ocurre un incremento de la tensión arterial, una disminución de la hipovolemia efectiva y una mejoría de la perfusión renal. La dosis inicial de terlipresina es de 1 mg cada 4 h a 6 h; si no disminuye la creatinina al menos 25 % respecto al valor basal en el tercer día de tratamiento puede aumentarse hasta un máximo de 2 mg cada 4 h a 6 h. Debe mantenerse hasta que los valores de creatinina sean inferiores a 133 µmol/L. El tiempo medio
de respuesta al tratamiento es de 14 días y se suspende en los pacientes que no presenten una disminución de la creatinina o solo tengan una respuesta parcial. La recidiva después de retirado el tratamiento es poco frecuente y puede repetirse ante otro evento de síndrome hepatorrenal. La efectividad del tratamiento es de 40 % a 50 %, en la mayoría de los estudios controlados se excluyen a los pacientes con sepsis, por lo que se desconoce la efectividad en este grupo. Los efectos secundarios más frecuentes son de tipo cardiovascular y las complicaciones isquémicas, no debe administrarse a los pacientes que tienen como antecedente una enfermedad cardiovascular severa o isquémica. La dosis de albúmina debe administrarse 1 mg/kg de peso el primer día, seguido de 40 g al día para mejorar la eficacia del tratamiento en la función circulatoria. Otros vasoconstrictores utilizados son la noradrenalina y el octéotride más la midrodina, aunque sin evidencia clara de la eficacia. Otras alternativas de tratamiento – Terapia renal sustitutiva: en pacientes con síndrome hepatorrenal tipo 1, se ha utilizado la hemodiálisis o la hemofiltración venosa continua, especialmente si se encuentran en espera de trasplante o en las condiciones agudas potencialmente reversibles; no hay datos de estudios que comparen la terapia renal sustitutiva con la administración de vasoconstrictores, hasta que no esté mejor definido se sugiere iniciar el tratamiento con vasoconstrictores más albúmina y utilizar la hemodiálisis solo si hay una necesidad urgente por complicaciones metabólicas o en pacientes que no respondan al tratamiento vasoconstrictor. También se ha reportado el uso del sistema de soporte hepático artificial. – Derivación percutánea portosistémica intrahepática: hay reportes de la mejoría de la función renal en pacientes con síndrome hepatorrenal tipo 1 que le realizan una derivación percutánea portosistémica intrahepática, pero la aplicabilidad en estos pacientes es muy limitada por presentar contraindicaciones para este procedimiento. – Trasplante hepático: yodos los pacientes con síndrome hepatorrenal tipo 1 y tipo 2 deben ser evaluados para trasplante, no obstante, la supervivencia de los pacientes con síndrome hepatorrenal tipo 1 es de 65 %, aproximadamente, la disminución de la supervivencia postrasplante de estos pacientes comparados con la supervivencia de los pacientes
Capítulo 162. Cirrosis hepática y sus complicaciones 2281
trasplantados sin síndrome hepatorrenal se debe a que la insuficiencia renal es uno de los mayores predictores de mortalidad después del trasplante. El síndrome hepatorrenal debe ser tratado antes del trasplante.
Prevención Se ha demostrado la disminución del síndrome hepatorrenal y aumento de la supervivencia en los pacientes con peritonitis bacteriana espontánea tratados con albúmina intravenosa. Algunos autores reportan la disminución de la incidencia del síndrome hepatorrenal en los pacientes con hepatitis alcohólica severa en tratamiento con pentoxifilina así como en los pacientes con cirrosis avanzada que reciben tratamiento profiláctico de la peritonitis bacteriana espontánea con norflorxacino.
Otras causas de insuficiencia renal en la cirrosis hepática La insuficiencia renal en el cirrótico no siempre es de causa funcional ya que están predispuestos a presentar disfunción renal de otras enfermedades, dentro de las más frecuentes se encuentran el tratamiento con diuréticos, el uso de drogas nefrotóxicas, la necrosis tubular aguda provocada por situaciones de hipovolemia intensa otóxicas y las nefropatías primarias asociadas o no a la enfermedad hepática. Tratamiento con diuréticos De los pacientes que necesitan dosis elevadas de diuréticos el 20 % presentan insuficiencia renal, se desarrolla por un equilibrio negativo entre las pérdidas de líquido y la reabsorción de la ascitis, con una depleción excesiva del volumen intravascular. Esto puede evitarse con el seguimiento clínico adecuado del paciente y valorar la disminución de la dosis de diuréticos si el paciente se encuentra compensado, así como la vigilancia de la función renal y el ionograma. Si la creatinina aumenta, deben ser suspendidos los diuréticos; cuando la creatinina esté en valores normales pueden ser reintroducidos en dosis bajas o suspenderlos definitivamente según la evolución. Fármacos nefrotóxicos u otros medicamentos que no deben ser indicados en pacientes cirróticos con ascitis En los pacientes con cirrosis hepática y ascitis, los antinflamatorios no esteroideos están contraindicados debido a que disminuyen la síntesis de prostaglandinas
renales, como resultado, provocan vasoconstricción arterial renal, menor excreción renal de sodio y desarrollo de insuficiencia renal, así como mayor ascitis e hiponatremia. Los antibióticos de la familia de los aminoglucósidos dada su nefrotoxicidad deben evitarse, en especial la gentamicina, ya sea en monoterapia o asociado a otro antibiótico. La metoclopramida puede incrementar la liberación de aldosterona por lo que no se recomienda su uso. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los bloqueadores adredérgicos-α-1 (doxazosina y prazosin) antagonizan los sistemas vasoconstrictores que intervienen en la homeostasis del paciente con ascitis y pueden ocasionar una hipotensión arterial, aumento de la ascitis e insuficiencia renal. En relación con el uso de los contrastes radiológicos yodados, pueden provocar insuficiencia renal por vasoconstricción renal, no obstante, los pacientes cirróticos con ascitis que presentan una función renal normal no parecen tener riesgo de disfunción renal por estos contrastes. Deben tomarse precauciones con los pacientes diabéticos o que hayan tenido una disfunción renal previa. Necrosis tubular aguda de causa hipovolémica La hemorragia digestiva grave que causa hipovolemia aguda puede provocar insuficiencia renal por necrosis tubular, aunque estos pacientes también pueden presentar síndrome hepatorrenal tipo 1. Es una complicación de alta mortalidad, para evitarla debe tratarse precozmente el choque hipovolémico y hacer profilaxis de las infecciones bacterianas. La sepsis grave también participa en el desarrollo de necrosis tubular aguda. Enfermedades renales primarias En este grupo se encuentran las asociadas a la enfermedad hepática como las glomerulonefritis membrano proliferativa por virus de la hepatitis B y C, también se ha reportado en los pacientes cirróticos la glomerulonefritis por depósito de IgA. Estos pacientes pueden presentar otras enfermedades renales parenquimatosas no asociadas a la enfermedad hepática, así como uropatías obstructivas.
Hiponatremia dilucional La hiponatremia dilucional es un trastorno de la función renal en los pacientes con cirrosis hepática que aparece en fases avanzadas de la enfermedad en la evolución de la ascitis, debido a la disminución de la
2282 Parte XIII. Hepatología clínica capacidad renal de excretar el agua libre de solutos, por lo que los pacientes son incapaces de eliminar el agua ingerida en el dieta y desarrollan un equilibrio positivo de agua que determina la hiponatremia dilucional. Es un factor de mal pronóstico asociado a un deterioro de la calidad de vida y alta mortalidad. Se define como hiponatremia dilucional o hipervolémica a la disminución de la concentración de sodio por debajo de 130 mEq/L en pacientes con cirrosis y ascitis que no están deshidratados, aunque según criterios de expertos debe considerarse hiponatremia cuando el sodio sérico se encuentra por debajo de 135 mEq/L. Es importante señalar que el paciente cirrótico también puede desarrollar hiponatremia hipovolémica como consecuencia de la pérdida excesiva de sodio y líquido extracelular por el uso de altas dosis de diuréticos o por pérdidas por el tracto gastrointestinal (vómitos o diarreas). En este caso, los valores de sodio sérico aumentan al corregir el trastorno de base y por lo general el paciente no tiene edemas ni ascitis.
Fisiopatología La secreción de la hormona antidiurética o arginina vasopresina es el factor principal que determina la reabsorción de agua en el segmento distal de la neurona y su elevación en los pacientes cirróticos es consecuencia de la hipersecreción no osmótica de esta hormona debido a la vasodilatación esplácnica existente, que estimula la producción de sustancias vasoactivas, entre los que se encuentra el sistema arginina-vasopresina. La secreción de la hormona antidiurética provoca un aumento a la permeabilidad del agua en el túbulo colector y permite la reabsorción de agua que llega a las partes distales de la nefrona. La patogenia de la retención de agua en la cirrosis es compleja e intervienen otros factores como la disminución de la síntesis renal de prostaglandinas y la reducción del aporte de filtrado al asa de Henle.
Diagnóstico clínico La hiponatremia dilucional no tiene síntomas clínicos específicos, por lo general se desarrolla lentamente, la repercusión en el sistema nervioso central puede ser difícil de diferenciar de la encefalopatía, se comporta como un factor de riesgo en pacientes con cirrosis y ascitis refractaria para que desarrollen encefalopatía. Puede ocurrir espontáneamente o por el uso de excesivo de soluciones hipotónicas por vía intravenosa; es frecuente en los pacientes con peritonitis bacteriana espontánea.
Pronóstico y complicaciones Además de su mal pronóstico, también está asociada a mayor morbilidad y complicaciones neurológicas postrasplante hepático.
Tratamiento Se considera que la hiponatremia debe ser tratada cuando el sodio sérico se encuentra por debajo de 130 mEq/L. El objetivo fundamental en el tratamiento es obtener un balance hídrico negativo para normalizar el incremento de agua corporal y mejorar las concentraciones de sodio en la sangre. Como medida general el tratamiento recomendado en primer lugar es la restricción de líquidos a 1 L/día 1,5 L/día, pero esta medida es difícil de realizar y poco eficaz, aunque pudiera recomendarse en los pacientes para evitar la progresión de la reducción de los niveles de sodio en sangre. No deben administrarse soluciones salinas por vía intravenosa ya que provocan mayor aumento de la ascitis y de los edemas. Como tratamiento medicamentoso en la actualidad se reporta la utilización delos llamados fármacos acuaréticos, que inhiben la reabsorción de agua y aumentan la excreción renal de agua libre de solutos, por bloqueo selectivo del receptor V2 de la vasopresina. Los estudios realizados indican que mejoran la hiponatremia en cirrosis y en otras enfermedades asociadas con retención de agua libre, como la insuficiencia cardiaca congestiva y el síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética. Varios antagonistas V2, como el satavaptan y el tolvaptan se han evaluados en pacientes con cirrosis y ascitis en estudios clínicos controlados, los resultados demuestran que en general son eficaces y seguros en pacientes con cirrosis e hiponatremia, con mejoría sostenida de los valores de sodio sérico durante el tratamiento; los efectos secundarios de estos fármacos incluyen sed, deshidratación, hipernatremia e insuficiencia renal en una proporción reducida de pacientes. Se necesitan ensayos controlados con un mayor número de pacientes.
Encefalopatía hepática La encefalopatía hepática es un complejo síndrome neurosiquiátrico, potencialmente reversible, que se origina en pacientes con una insuficiencia hepática aguda o crónica, luego de excluir otras causas conocidas de enfermedad cerebral.
Capítulo 162. Cirrosis hepática y sus complicaciones 2283
Este trastorno de las funciones del sistema nervioso central se expresa mediante múltiples manifestaciones neurológicas desde los más leves síntomas iniciales, apenas perceptibles, hasta las situaciones conocidas como el coma hepático. La encefalopatía hepática no debe ser confundida con los síntomas neurológicos que concurren en otras enfermedades hepáticas como la enfermedad de Wilson y la hepatopatía alcohólica, en las que existe un mecanismo patogénico común que daña tanto al cerebro como al hígado.
hepática severa que en los que tienen derivaciones portosistémicas espontáneos o artificiales. – Factores determinantes: se invocan diversas hipótesis dentro de las que se señalan la presencia de toxinas cerebrales de origen intestinal como el amoniaco (considerado el más importante), los mercaptanos, los compuestos fenólicos, los ácidos grasos, las sustancias tipo benzodiacepinas, entre otras, que se originan en el colon por la acción de la flora bacteriana sobre las proteínas de la dieta. Por otro lado, la elevación plasmática de los aminoácidos aromáticos (fundamentalmente la fenilalanina y la tirosina) a expensas de la disminución de los aminoácidos de cadena ramificada (valina, leucina e isoleucina), propician la formación de los falsos neurotransmisores como la octopamina y la feniletanolamina que bloquean las sinapsis neuronales e interfieren en la acción de los neurotransmisores fisiológicos (dopamina y noradrenalina) (Fig. 162.4). La permeabilidad de la barrera hematoencefálica a estas sustancias está incrementada. Por último, la inhibición de la neurotrasmisión propiciado por el aumento del tono GABA-érgico y la presencia de benzodiacepinas endógenas se ha invocado dentro de los mecanismos patogénicos del síndrome (Fig. 162.5). – Amoniaco: es generado en los diferentes tejidos por el metabolismo de los aminoácidos y otras sustancias nitrogenadas. Bajo condiciones fisiológicas normales el amoniaco entra en la circulación portal procedente del tracto gastrointestinal y en el hígado ocurre la extracción del 80 %. Esta sustancia es transformada en los hepatocitos periportales a urea (ciclo de la urea) la que se excreta en su mayor proporción por vía renal. No obstante, 40 % de la urea circulante difunde a través del intestino donde sufre hidrólisis por acción de las ureasas presentes en la flora bacteriana del colon y se convierte nuevamente en amoniaco. El riñón y el músculo contribuyen, junto con el intestino y el hígado, a regular los niveles de amoniaco en sangre. La capacidad del músculo de fijar grandes cantidades de amoniaco (transformado a glutamina por acción de la glutamina sintetasa) y regular de esta forma sus niveles circulantes justifica la necesidad de mantener una adecuada masa muscular en los pacientes con encefalopatía hepática. En la encefalopatía hepática existe una difusión incrementada de amoniaco a través de la barrera hematoencefálica y aunque tiene un efecto deletéreo en la función cerebral, sus concentraciones no determinan la severidad
Clasificación La clasificación de la encefalopatía hepática ha transitado por disímiles variantes a través de la historia. La nomenclatura más utilizada internacionalmente, desde el punto de vista clínico, se fundamenta en la naturaleza de la enfermedad hepática y la duración y características de las manifestaciones neurológicas. Se describe la nomenclatura actual, según las guías propuestas en consenso por los expertos en esta área (The Working Party), pronunciadas desde el 11 Congreso Mundial de Gastroenterología, Viena, 1998 y perfeccionada en los últimos años (Tabla 162.1).
Etiopatogenia A diferencia de otras condiciones que afectan la conciencia, en las que la función neuronal esta primariamente afectada, en la encefalopatía hepática las modificaciones son fundamentalmente de la morfología y función de los astrocitos, los cambios en los múltiples sistemas de neurotrasmisores altera las comunicaciones astrocito-neurona. El mecanismo patogénico de la encefalopatía hepática es complejo y no obedece a un defecto único, la aparición del cuadro depende de la interacción de varios factores: – Factores predisponentes: los principales factores que predisponen a la aparición de encefalopatía hepática son la presencia de insuficiencia hepatocelular aguda o crónica y la existencia de circulación portosistémica. La insuficiente capacidad del hígado para depurar sustancias con potencial tóxico para el cerebro unido al desvío de la sangre portal procedente del intestino a la circulación general, sin haberse previamente depurado por el hígado, constituyen las bases fundamentales. La preponderancia de uno u otro factor varía según sea el tipo de encefalopatía hepática, no obstante, se plantea que la encefalopatía hepática es más frecuente en pacientes con insuficiencia
2284 Parte XIII. Hepatología clínica Tabla 162.1. Clasificación y características de la encefalopatía hepática Tipo de encefalopatía Nomenclatura hepática
Subcategoría
A
Encefalopatía No aplicable asociada al fallo hepático agudo
B
Encefalopatía asociada con derivación portosistémica sin enfermedad hepatocelular subyacente (bypass)
C
Encefalopatía asociada con cirrosis e hipertensión portal o derivaciones portosistémicas
Subdivisión
Características
No aplicable
El cuadro encefalopático se desarrolla en pacientes sin lesión hepática previa, a menudo progresa rápidamente en horas a días, no existen derivaciones portosistémicas y frecuentemente se complica con el edema cerebral y la hipertensión endocraneana
Episódica
Derivación portosistémica crónica secundaria a anomalías congénitas o a intervenciones quirúrgicas sin signos previos de enfermedad parenquimatosa hepática cuyas manifestaciones neurológicas pueden ser persistentes o recidivantes
– Precipitada (se identifican factores precipitantes) – Espontánea (no se identifican factores precipitantes conocidos) – Recurrente
Precipitada: el episodio neurosiquiátrico es generado por estímulos específicos (azotemia, uso de sedantes, hemorragias gastrointestinales, trasgresiones dietéticas, alcalosis metabólica, infecciones, constipación, derivación portosistémica percutánea intrahepática) Espontánea: no se logra identificar factores precipitantes del cuadro Recurrente: cuadro que aparece en el curso de la cirrosis, asociado a derivaciones portosistémicas severas que se caracteriza por la recaída de los cuadros de encefalopatía (dos o más episodios dentro de una año) y usualmente no se identifican factores precipitantes
Persistente
– Ligero (grado 1-2) – Severo (grados 3-4)
Se caracteriza por alteraciones cognitivas o motoras persistentes (más de 28 días), que no remiten a pesar del tratamiento, generalmente relacionado con derivaciones portosistémicas severas espontáneas o inducidas quirúrgicamente
Mínima
No aplicable
Estado clínicamente asintomático o con ligeras anomalías cognitivas manifestadas por cambios en el tiempo de reacción a las actividades cotidianas, diagnosticado por estudios fisiológicos o neuropsicológicos
de las manifestaciones clínicas. La detoxificación de amoniaco en los pacientes con cirrosis hepática ocurre principalmente a nivel muscular y cerebral, el resultado final de su metabolismo es la glutamina, elemento que constituye el principal recurso energético en la enfermedad (Fig. 162.6). – Agonistas del ácido γ-aminobutírico: las benzodiacepinas naturales son conocidas como sustancias de origen no farmacológico que se unen al sitio de las benzodiacepinas en los receptores del GABA donde puede actuar como agonistas o antagonistas. En el caso de la encefalopatía hepática las benzodiacepinas generadas tienen un efecto agonista induciendo una disminución del nivel de conciencia. – Manganesio: está involucrado en el desarrollo de las manifestaciones extrapiramidales de la encefa-
lopatía hepática. La elevación del manganesio en el plasma de los pacientes con cirrosis y en el cerebro de los fallecidos con encefalopatía hepática apoya su implicación en la patogenia del síndrome. La elevación de este elemento surge como resultado de la reducción en la excreción biliar – Astrocitos: ocupan un tercio del volumen de la corteza cerebral y contribuyen al funcionamiento de la barrera hematoencefálica y de las neuronas. Su organización anatómica le permite mantener las funciones metabólicas vitales implicadas en el mantenimiento y regulación del microentorno extracelular como la captación de iones y neurotrasmisores. Una de sus funciones específicas es la detoxificación de amonio a través de la amidación de glutamato a glutamina. Un incremento de la osmola-
Capítulo 162. Cirrosis hepática y sus complicaciones 2285
Fig. 162.4. Alteraciones del metabolismo proteico en la cirrosis hepática.
Fig. 162.5. Fisiopatología de la encefalopatía hepática.
2286 Parte XIII. Hepatología clínica
Fig. 162.6. Detoxificación de amoniaco en la cirrosis hepática.
ridad intracelular como resultado de la acumulación de glutamina origina edema de los astrocitos con la consiguiente traducción clínica en la encefalopatía hepática. – Sistemas de neurotrasmisores: la encefalopatía hepática es considerada una forma de encefalopatía metabólica ya que ocurre por anomalías en la neurotrasmisión, es reversible y no existe daño neuronal. Las alteraciones de los diferentes sistemas de neurotrasmisión tienen traducción clínica, así se ha descrito que las relativas al sistema del glutamato provocan básicamente edema cerebral, deterioro de las funciones mentales y convulsiones; las variaciones derivadas del GABA inducen disminución de la conciencia y los cambios del sistema de serotonina y opiodes son responsables de las anomalías de la conducta. Por otro lado, a las alteraciones del sistema dopaminérgico se le atribuyen las manifestaciones extrapiramidales, al de la histamina anomalías del ritmo circadiano y el concerniente al óxido nítrico el deterioro cognitivo. – Factores desencadenantes: todas las circunstancias que aumentan la producción intestinal de sustancias nitrogenadas se consideran detonantes de la encefalopatía hepática. Entre los más documentados se encuentra la hemorragia digestiva, el estreñimiento y la ingestión abundante de proteínas animales. Otros factores como la administración de medicamentos sicoactivos (morfina, antidepresivos y benzodiacepinas), diuréticos potentes, los trastornos electrolíticosy del equilibrio acidobásico, la insuficiencia renal funcional, la hipopotasemia y las infecciones, constituyen factores precipitantes del evento.
Diagnóstico clínico Sebasa en la observación clínica, este diagnóstico es, en primer lugar, un diagnóstico clínico. El cuadro
es complejo y al afectar todas las áreas del cerebro expresa manifestaciones neurológicas y siquiátricas. Existe variabilidad entre los pacientes, el diagnóstico puede resultar fácil en un paciente con una enfermedad hepática crónica conocida que debuta con alteraciones neurosiquiátricas, sin embargo, ante la ausencia de antecedentes clínicos o factores precipitantes, el cuadro de una encefalopatía temprana con cambios mínimos puede pasar desapercibida. En este último caso el interrogatorio a los familiares puede resultar vital. El inicio del cuadro depende de la naturaleza y severidad de la causa que le da origen. Las manifestaciones clínicas de la encefalopatía hepática se expresan por cambios en las esferas mental y motora. Los trastornos neurosiquiátricos incluyen estos cuatro dominios: – Cognitivo: manifestado por alteraciones de la velocidad sicomotora con reducción de movimientos espontáneos, déficit de atención, concentración, abstracción y alteraciones del nivel de conciencia. Los trastornos del nivel de conciencia consisten en cambios que van desde la somnolencia hasta el delirium y el coma. La respuesta a los estímulos es lenta y breve. El deterioro intelectual se caracteriza por apraxia, incapacidad para reproducir diseños gráficos sencillos o realizar conexiones numéricas, alteraciones de la escritura e incapacidad para distinguir objetos de igual tamaño, forma, función y posición. Existen alteraciones del lenguaje que suele ser lento con alteración en la pronunciación, la voz es monótona, puede llegar a la disfasia o afasia y existe tendencia a la repetición de palabras. – Afectivo o emocional: puede expresarse por labilidad afectiva, apatía, irritabilidad, euforia, ansiedad o depresión, así como pérdida de la memoria. – Conductual: cambios conductuales diversos como la micción y defecación en lugares inapropiados.
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– Bioregulatorio: alteraciones del ritmo del sueño, apetito y sexualidad.
– Grado 0: no existen cambios detectables en la personalidad o conducta, puede existir ligera confusión. – Grado I: euforia o ansiedad, incapacidad para realizar la adición, déficit de atención y ligera pérdida de conciencia. Pérdida de la coordinación, irritabilidad, inversión del ritmo del sueño, tremor y deterioro de la escritura. – Grado II: desorientación mínima en tiempo y lugar, conducta inapropiada, incapacidad para realizar la sustracción, letargo o apatía, cambios sutiles de la personalidad. Adormecimiento, la desorientación es intermitente, existe asterixis, ataxia y disartria. – Grado III: confusión, desorientación grosera, somnolencia o semiestupor (puede responder a estímulos verbales). Somnolencia, marcada confusión, lenguaje tórpido, hiperreflexia, rigidez muscular y signo positivo de Babinski. – Grado IV: coma. No responde a estímulos verbales o dolorosos, postura de descerebrado.
El fetor hepático es un síntoma que no se correlaciona con la severidad o duración de la encefalopatía hepática y su ausencia no la excluye, consiste en un aliento fermentado, agrio, en ocasiones fecaloideo originado a partir de sustancias volátiles (dimetil sulfidos) o mercaptanos formadas normalmente en el colon por las bacterias intestinales, que al no ser metabolizados en el hígado se excretan a través de los pulmones y aparecen con la respiración. La flapping tremor o asterixis es una alteración neuromotriz que representa la imposibilidad de mantener activamente la postura y posición. La exploración de este signo se aprecia de forma más característica en las manos, las que al colocarlas en dorsiflexión, con los brazos extendidos y los dedos separados aparecen movimientos de flexión y extensión lentas, irregulares e involuntarias. Este signo también se puede apreciar en otras posturas sostenidas como la protrusión de la lengua y la dorsiflexión del pie. Este signo característico de la encefalopatía hepática puede estar ausente en las fases avanzadas de la enfermedad. Aunque en un contexto adecuado la asterixis es de apreciable valor diagnóstico, es inespecífico y se presenta también en pacientes con otros tipos de encefalopatías metabólicas. Es causado por la alteración en la función del centro motor diencefálico que regula el tono de los músculos agonistas y antagonistas responsables de mantener la postura. Pueden aparecer combinaciones cambiantes de signos neurológicos como asterixis, rigidez, hiperreflexia, Babinsky y raras veces convulsiones. Los ataques de epilepsia pueden verse como consecuencia de las afectaciones cerebrales locales. En los casos en que no existen antecedentes previos de enfermedad hepática el diagnóstico es particularmente difícil, por lo que es necesario realizar un examen físico completo del paciente para determinar la existencia de estigmas periféricos de insuficiencia hepática. La evolución clínica de la encefalopatía hepática puede ser fluctuante, por lo que se precisa de la constante observación del paciente. La severidad de la encefalopatía hepática se registra de acuerdo con los signos neurosiquiátricos del paciente en cuatro grados (criterios de West Haven) y se introduce un estadio 0, que corresponde a la encefalopatía mínima. En cada estadio se expresan además otros síntomas y signos clínicos (no contenidos en estos criterios) que ayudan a establecer el diagnóstico:
Variantes clínicas de la encefalopatía hepática en la cirrosis hepática: – Encefalopatía mínima: su prevalencia se reporta entre 22 % y 74 % de los pacientes con cirrosis hepática, es clínicamente inaparente, existe solo un ligero deterioro en las funciones mentales, suficientes para cambiar la rutina diaria del paciente que puede llegar a comprometer su calidad de vida. Existen elementos funcionales que han demostrado valor predictivo independiente en el diagnóstico de este estado como la necesidad de descanso en cama la mayor parte del día, confusión o aturdimiento para comenzar varias actividades al mismo tiempo, pérdida de la memoria para hechos recientes, dificultad para realizar labores manuales e imposibilidad para trabajar a plena capacidad. La exploración neurológica es normal. Esta forma de encefalopatía hepática es identificada mediante pruebas sicométricas y neurofisiológicas. – Episodio agudo: síndrome confusional agudo que incluye alteraciones del estado mental y neuromuscular, fetor hepático e hiperventilación. Es variable en su presentación y evolución y las manifestaciones pueden fluctuar de forma rápida y oscilar desde la confusión ligera al coma profundo. Su inicio es abrupto, la mayoría de los pacientes no tienen antecedentes de manifestaciones neurológicas previas y la resolución depende de la función hepática y la remoción del factor precipitante. – Encefalopatía crónica: está relacionada con la mayor extensión y severidad de las derivaciones portosis-
2288 Parte XIII. Hepatología clínica témicas, puede ser crónica recurrente cuando ocurre de forma episódica sin alteraciones encefalopáticas entre los eventos o crónica permanente cuando la intensidad del cuadro clínico sufre oscilaciones sin que llegue a resolverse en ningún momento. Los episodios de recaída pueden estar relacionados a factores precipitantes, pero la mayoría de los casos son espontáneos o relacionados a interrupciones del tratamiento. No suele ser abrupto en su inicio y resolución. En el caso de la forma persistente se presenta en pacientes con insuficiencia hepática avanzada, con manifestaciones sutiles de trastornos de conciencia y neuromusculares como incremento del tono muscular, enlentecimiento mental y del habla, disartria, hipomimia, pérdida de la atención o apraxia. Estos cuadros no revierten a pesar del tratamiento adecuado y pueden llegar a ser severos. Las formas severas son la demencia, el parkinsonismo y la mielopatia. La demencia tiende a ser fluctuante con periodos de mejoría y de patrón subcortical. Pueden existir déficit de atención, disartria y apraxia. La afectación cerebelosa y de los ganglios basales provoca un parkinsonismo que puede observarse después de algunos años en las formas crónicas. El parkinsonismo hepático es similar a la enfermedad de Parkinson excepto por su presentación simétrica y la pérdida significativa de tremor. La mielopatia hepática es un síndrome neurosiquiátrico asociado a desmielinización de los cordones laterales y destrucción axonal, se caracteriza por paraparesia espástica progresiva con hiperreflexia y respuesta extensora plantar, que puede llegar a la paraplejia progresiva. Es de comienzo insidioso y la encefalopatía no es severa, el tratamiento es poco efectivo.
Diagnóstico diferencial En todos los casos es precisa la exclusión de otras posibles causas de anormalidades neurológicas como la hemorragia intracraneal, los traumatismos craneoencefálicos, las infecciones del sistema nervioso central, los tumores y las enfermedades metabólicas. De igual forma en los pacientes con cirrosis hepática pueden ocurrir otros eventos causantes de alteraciones neurológicas que no están relacionados directamente con la patogenia de la encefalopatía hepática. La hiponatremia puede evolucionar con apatía, cefalea, náuseas e hipotensión y su diagnóstico se confirma con los niveles bajos de sodio asociado a elevadas concentraciones de urea en sangre. El delirium tremens del alcoholismo agudo se caracteriza por hiperactividad motora y autonómica
de carácter continuo, insomnio, alucinaciones y los pacientes presentan enrojecimiento, agitación, anorexia, náuseas y vómitos. La encefalopatía de Wernicke es común en los alcohólicos asociada a una desnutrición severa. En los pacientes jóvenes con antecedentes familiares o personales de hepatopatía y alteraciones neurológicas es necesario excluir la enfermedad de Wilson. Las sicosis funcionales como la depresión o paranoia deben ser excluidas en pacientes con antecedentes de enfermedades siquiátricas. Una vez establecido el diagnóstico de encefalopatía hepática, el primer y más importante paso que se debe seguir es identificar, si es que existe, el factor desencadenante. Para esto es fundamental realizar un interrogatorio detallado al paciente, si su estado de conciencia lo permite o sino a sus familiares, haciendo énfasis en el tipo de alimentación, las características de las heces fecales (antecedentes de melena), presencia de fiebre, dolor lumbar, tos, expectoración, ingestión de diuréticos, uso de sedantes u otros medicamentos y cualquier otro dato que pueda resultar de interés. Es de gran valor realizar un tacto rectal para la identificación de una melena que haya pasado inadvertida por el paciente o sus familiares.
Exámenes complementarios – Hemograma: puede revelar de manera indirecta la existencia de un sangramiento digestivo. – Pruebas de función hepática: proteínas totales, albúmina, bilirrubina, colesterol y factores de la coagulación alterados, permiten valorar la severidad de la insuficiencia hepática. – Amoniaco en sangre: la elevación de la concentración sanguínea de amoniaco en un contexto clínico adecuado es muy sugerente del diagnóstico, pero su elevación se correlaciona poco con la gravedad de las manifestaciones clínicas del paciente. – Ionograma: permite identificar alteraciones electrolíticas en el paciente. – Gasometría: de valor en el seguimiento evolutivo de los pacientes. – Urea, creatinina y glucemia: contribuyen a excluir otras causas de encefalopatía metabólica. Estudios de la encefalopatía – Pruebas sicométricas: de gran valor diagnóstico para definir el grado y severidades de la encefalopatía, fáciles y rápidas de realizar, se utiliza la reproducción de figuras geométricas, pruebas de conexiones
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numéricas, pruebas de escritura y operaciones matemáticas. – Pruebas neurofisiológicas: • Electroencefalograma: el trazado se caracteriza por ondas bilaterales de gran amplitud, lentas y sincrónicas que comienzan en la región frontal y progresan en sentido posterior. Cambia de un ritmo α normal (8 ciclos/s a 13 ciclos/s) a un ritmo delta de alrededor de 4 ciclos/s no modificable por los estímulos. En los estados crónicos el trazado suele ser fijo, de carácter lento o rápido, pero menos amplio y no se altera con los cambios en la dieta. Los cambios electroencefalográficos puede ocurrir de forma temprana incluso antes de aparecer las alteraciones sicológicas o bioquímicas. • Potenciales evocados (auditivos, visuales y somatosensoriales): registra las respuestas de las descargas neuronales después de exponerse a diversos estímulos externos, las que se encuentran alterados en la encefalopatía hepática. Su indicación solo se reserva para determinados casos, fundamentalmente a la encefalopatía mínima en los que otros estudios no sean concluyentes. – Estudios de neuroimágenes (tomografía axial computada y resonancia magnética cerebral): no se indican de rutina, solo de utilidad para cuantificar la severidad del edema cerebral y la atrofia cortical o para descartar otras alteraciones del sistema nervioso central. En los pacientes con cirrosis y daño severo de la función hepática o derivaciones portosistémicas de larga fecha de evolución puede apreciarse en la resonancia magnética nuclear una hiperintensidad simétrica a nivel del globo pálido.
– Reducir la carga nitrogenada procedente del intestino. – Evaluar la necesidad de tratamiento a largo plazo.
Pronóstico El pronóstico depende de la extensión del daño hepático, la supervivencia después del primer episodio de encefalopatía hepática es de 50 % durante el primer año y de 25 % a los tres años. En los casos de debut agudo de la encefalopatía el pronóstico es malo, la remisión espontánea es mayor en los casos de insuficiencia hepática aguda grave, en la encefalopatía aguda el pronóstico está en relación con la naturaleza del factor desencadenante. La encefalopatía crónica es la de mejor pronóstico a corto plazo.
Tratamiento Los objetivos del tratamiento están encaminados a: – Proveer los cuidados generales del paciente. – Identificar y eliminar los factores precipitantes.
Cuidados generales del paciente – Medidas de sostén general: hospitalización, cuidados de enfermería, evitar las caídas, canalización vena profunda o periférica, sondaje vesical y administración de oxígeno o intubación endotraqueal a los pacientes que lo requieran. – Dieta: sufrirá modificaciones según sea el caso. En la encefalopatía aguda se indicará restricción temporal de proteínas (0,6 g/kg/día a 0,8 g/kg/día) hasta que la causa de la encefalopatía sea diagnosticada y eliminada. Se podrá aportar aminoácidos de cadena ramificada (según su disponibilidad) en la encefalopatía refractaria o ante un balance nitrogenado negativo, aunque aún no existe consenso sobre su uso. Se reiniciará el consumo proteico normal (1 g/kg/día a 1,2 g/kg/día) tan pronto como sea posible. Se puede proveer fórmulas con alta densidad calórica (35 kcal/kg/día) por vía enteral o parenteral. En el caso de la encefalopatía crónica se orientará la restricción proteica (0,6 g/kg/día a 0,8 g/kg/día) de proteína estándar, una dieta vegetariana, rica en fibra dietética y baja en proteína animal, las comidas debe ser frecuentes, en pequeña cantidad, rica en carbohidratos con meriendas nocturnas. Se añaden multivitaminas y suplementos de calcio, cinc y magnesio. Se restringe el agua si hay hiponatremia y el sodio solo si existe ascitis o edemas. – Reducción de la carga nitrogenada procedente del intestino. – Limpieza intestinal: utilización de laxantes tipo disacáridos no absorbibles, enemas evacuantes cada 8 h a 12 h y de ser necesario se puede utilizar el sulfato de magnesio, sorbitol o manitol en solución isotónica por vía oral a razón de 1 g/kg. Los disacáridos no absorbibles como la lactulosa o el lactitol no son escindidos por las enzimas intestinales (disacaridasas), por lo que alcanzan el colon donde las bacterias intestinales lo metabolizan en ácido acético y ácido láctico, esta acidificación del colon tiene efecto catártico lo que provoca diarreas. Debe ser utilizado con cautela para evitar los desequilibrios hidroelectrolíticos. Con los disacáridos no absorbibles lo recomendado en la encefalopatía aguda es una dosis inicial de 45 mL y continuar con administraciones cada una hora hasta lograr de dos a tres deposiciones pastosas diarias, la dosis promedio es de 15 mL a 45 mL cada 8 h. Esta dosis se ajusta
2290 Parte XIII. Hepatología clínica según la respuesta del paciente. Los enemas de lactulosa (a retener por una hora) pueden ser utilizados y se preparan mezclando 300 mL de este producto con 1 L de agua corriente, se administran dos a cuatro veces al día, para esto se coloca al paciente en la posición de Trendelenburg. En la encefalopatía crónica no se requiere de una administración horaria, esta se ajusta según sea el caso. – Antibióticos: constituye una alternativa terapéutica a los disacáridos no absorbibles: • Neomicina: es un medicamento de escasa absorción en el tubo digestivo que no ha demostrado ser superior a la lactulosa, de mayor utilidad en la encefalopatía hepática aguda. Se administra por vía oral en dosis de 1g cada 6 h en la variante aguda y de 1 g/día a 2 g/día en la encefalopatía hepática crónica. Aunque su absorción es pobre, puede alcanzar concentración sanguínea suficiente para inducir nefrotoxicidad y ototoxicidad. • Metronidazol: es útil acorto plazo cuando no se dispone de neomicina o esta no es bien tolerad. La dosis de 250 mg cada 8 h por vía oral es eficaz y bien tolerada. • Sulfaguanidina, talilosuccini-sulfatiazol: si no se dispone de neomicina, pueden emplearse cualquiera de estos medicamentos en dosis de 1 g cada 4 h a 6 h. • La rifaximina es un antibiótico semisintético, no sistémico, de excreción exclusivamente fecal, aprobado por la Food and Drug Administration (agencia regulatoria de administración de medicamentos y alimentos de Estados Unidos) para el tratamiento de la encefalopatía hepática en el 2010, que por su efecto en la alteración de la flora del tracto gastrointestinal permite disminuir la producción intestinal y absorción de amonio. Posee una actividad antibacteriana de amplio espectro, eliminando bacterias colónicas anaerobias y aerobias capaces de producir amonio, es bien tolerado, pero su costo es elevado. La dosis mayormente usada es 400 mg tres veces al día. Los efectos sinérgico que se logra al combinar la lactulosa y los antibióticos no absorbibles permiten reducir las dosis a administrar de cada medicamento y con esto mejorar su tolerancia. Por otro lado permite prevenir el sobrecrecimiento bacteriano, la resistencia microbiana y la infección por gérmenes oportunistas como las micosis.
Otros medicamentos como el benzoato o fenilacetato de sodio se han utilizado en menor medida por su capacidad de remover el amonio de la circulación, sin embargo, se han reportado accidentes severos por sobredosis que han limitado su uso. El sistema de detoxificación artificial MARS (Molecular Adsorbent Recirculating System), consiste en una hemodiálisis que utiliza albúmina que permite remover las toxinas solubles en agua y las unidas a proteínas, ha reportado mejoría del estado mental, sin embargo, se necesitan más estudios controlados que evalúen su beneficio. Otras alternativas terapéuticas – Glutamato de arginina: en dosis de 25 g diluidos en 500 mL de dextrosa al 5 %. Esta dosis puede repetirse a las 12 h. Se ha reportado su utilidad en el tratamiento de estos pacientes. – L-ornitina-L-aspartato: promueve la remoción hepática de amonio por estimulación del ciclo de la urea, así como la síntesis de glutamina, fundamentalmente a nivel de la musculatura estriada. – Levodopa, bromocriptina (por su presumible capacidad para desplazar falsos neurotransmisores) y flumazenil (antagonista benzodiacepínico): algunos autores han preconizado el uso de algunos de estos medicamentos, pero los resultados obtenidos son aún objeto de controversia. Tratamiento a largo plazo Los pacientes en riesgo de desarrollar episodios de encefalopatía hepática con elevada frecuencia deben ser evaluados para: – Controlar los factores precipitantes: evitar la constipación, realizar profilaxis del sangrado variceal y de la peritonitis bacteriana espontánea, uso juicioso de los diuréticos y evitar sedantes. – Derivación portosistémica percutánea intrahepática: limitado a los casos con hipertensión portal severo y pobre función hepática (Child B/C). Se ha usado en las encefalopatías recurrentes en ausencia de factores precipitantes. – Trasplante hepático: tratamiento definitivo que ha reportado una supervivenciade 40 % para los casos con encefalopatía hepática previa. En la encefalopatía hepática se han propuesto pasos para su tratamiento (Fig. 162.7). La identificación y tratamiento de los factores precipitantes permite la mejoría en 70 % a 80 % de los casos y constituye el
Capítulo 162. Cirrosis hepática y sus complicaciones 2291
Identificar y tratar factores precipitantes (70 % a 80 % de mejoría
Primer paso
Encefalopatía hepática resistente
Lactulosa Segundo paso
+ Antibióticos orales (rifaximin, metronidazol y neomicin) Respuesta inadecuada
Disminuir consumo de proteína animal y otras alternativas
AACR caseína
Cerrar shunt portosistémicos
Tercer paso
Trasplante
Fig. 162.7. Algoritmo de tratamiento de la encefalopatía hepática.
primer paso en el plan de medidas terapéuticas, de no obtener respuesta, como segundo paso, se añade la lactulosa y los antibioticos orales. En último término, ante una respuesta inadecuada, se restringe el consumo de proteína animal y se pueden aportar aminoácidos de cadena ramificada. Otras medidas a adoptar en caso de no respuesta o resistencia al tratamiento es cerrar las derivaciones portosistémicas y considerar el trasplante hepático. Respecto al uso de los aminoácidos de cadena ramificada, no existen pruebas convincentes que tengan un efecto beneficioso significativo en la encefalopatía hepática, según las revisiones sistemáticas realizadas hasta la fecha. Los ensayos hasta la actualidad propuestos son pequeños, los seguimientos de los pacientes son cortos y con una inadecuada calidad metodológica.
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Capítulo 162. Cirrosis hepática y sus complicaciones 2293
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Capítulo 163 SÍNDROME DE HIPERTENSIÓN PORTAL Y HEMORRAGIA DIGESTIVA Dr. C. Eduardo Vilar Gómez Dr. Luis Calzadilla Bertot
Síndrome de hipertensión portal La hipertensión portal se define como el incremento del gradiente de presión en cualquier punto del sistema venoso portal. A pesar de que la hipertensión portal puede ocurrir por anomalías prehepáticas (por ejemplo, trombosis esplénica o portal), anomalías poshepáticas (síndrome de Budd-Chiari), o causas hepáticas no cirróticas (esquistosomiasis y fármacos) la causa más común de hipertensión portal es la cirrosis hepática. Constituye la complicación más importante y más frecuente de esta y se define por el aumento del gradiente de presión en la vena hepática por encima de 5 mm Hg, asimismo la hipertensión portal clínicamente significativa cuando este gradiente es igual o mayor que 10 mm Hg.
Clasificación La hipertensión portal se clasifica según el territorio del sistema venoso portal afectado: – Prehepática: • Trombosis de la vena porta. • Trombosis de la vena esplénica. • Estenosis congénita de la vena porta. • Compresión extrínseca de la vena porta. • Fistula arteriovenosa. – Hepática: • Esquistosomiasis hepática. • Cirrosis biliar primaria. • Hipertensión portal idiopática. • Transformación nodular parcial. • Intoxicación por arsénico, cobre, sulfato, monómero viniclorido. • Granulomatosis: sarcoidosis, tuberculosis, cirrosis biliar primaria y esquistosomiasis. • Enfermedad poliquística. • Fibrosis hepática congénita. • Peliosis hepática.
• Amiloidosis. • Síndrome de Rendu-Osler-Weber. • Infiltración del hígado por enfermedades hematológicas. • Hígado graso agudo del embarazo. • Hepatitis viral y alcohólica aguda. • Hepatitis crónica activa. • Carcinoma hepatocelular. • Toxicidad por cianamida. • Enfermedad venooclusiva. • Hipertensión portal idiopática. • Hipervitaminosis A. • Hiperplasia nodular. • Cirrosis hepática (cualquier etiología). – Poshepática: • Síndrome de Budd-Chiari. • Obstrucción de la vena cava inferior. • Pericarditis constrictiva. • Insuficiencia cardiaca derecha. • Enfermedad de la válvula tricúspide. Dado que el sistema venoso portal carece de válvulas la resistencia ejercida en cualquier nivel de este entre las cavidades cardiacas derechas y los vasos esplácnicos, induce la transmisión retrógrada de una presión elevada.
Fisiopatología Factores hemodinámicos El elemento más importante de la hipertensión portal es un incremento patológico entre el gradiente de presión de la vena cava inferior y la vena porta, el que es medido por el gradiente de presión venosa en la vena hepática. La presión venosa enclavada, un marcador de la presión sinusoidal y la presión libre en la vena hepática se miden mediante apoyo imaginológico.
Capítulo 163. Síndrome de hipertensión portal y hemorragia digestiva 2295
El gradiente de presión en la vena hepática es calculado mediante esta fórmula: GPVH = PVHE – PVHL Donde: GPVH: gradiente de presión en la vena hepática. PVHE: presión venosa hepática enclavada. PVHL: presión libre en la vena hepática. La hipertensión portal es iniciada por el aumento de la resistencia a la salida del flujo de sangre del hígado, esta puede ocurrir a nivel presinusoidal (intrahepático o extrahepático), sinusoidal o possinusoidal. Incremento de la resistencia vascular hepática En la cirrosis el principal sitio de resistencia vascular incrementada a la salida del flujo portal es dentro del hígado. Esto es resultado de dos factores: una obstrucción mecánica debido a una disrupción fibrótica de la arquitectura y un componente dinámico producido por contracción de células musculares y células estrelladas activadas. Este componente dinámico representa 30 % de la resistencia intrahepática. Mecanismos de resistencia vascular incrementada Tono: disfunción endotelial intrahepática La cirrosis está asociada a disfunción endotelial, en la circulación sistémica y dentro del hígado. El efecto principal en el hígado es la vasoconstricción intrahepática, esto es mediado por la disminución de la enzima óxido nítrico sintetasa y del óxido nítrico. La disminución del óxido nítrico sintetasa es causada por daño en la fosforilación mediada por el incremento de la expresión de caveolina. Otros factores que contribuyen al aumento de la vasoconstricción hepática incluyen la disminución de la disponibilidad de óxido nítrico debido a su utilización para las reacciones de nitrosilación secundaria al estrés oxidativo y vasoconstricción mediada por endotelina, angiotensina y eicosanoide. La función otros agentes vasoactivos como el monóxido de carbono, tono adrenérgico, endotoxemia y citocinas inflamatorias están bajo investigación. Incremento del flujo portal La vasodilatación arterial es un elemento importante en la cirrosis y contribuye a incrementar tanto el flujo portal como contribuir al estado de circulación hiperdinámica (resistencia vascular disminuida y presión arterial media con gasto cardiaco elevado). El aumento de la producción óxido nítrico debido al aumento de la actividad del óxido nítrico sintetasa en
la circulación sistémica es un elemento importante de la vasodilatación arterial. El incremento del factor de crecimiento endotelial y el factor de necrosis tumoral son causas de incremento de producción esplácnica de óxido nítrico. Además de esto la actividad de la hemoxigenasa y dióxido de carbono contribuyen al desorden hemodinámico. La bacteriemia puede, además, contribuir a incrementar la vasodilatación estimulando el factor de necrosis tumoral y la activación de los endocannabinoides, los que son potentes vasodilatadores. Circulación portal y esplácnica Un sistema venoso portal es el que comienza y termina en capilares. La vena porta deriva su nombre por ser la puerta entre la circulación esplácnica y el hígado. En el ser humano cerca de dos tercios del total de la sangre que llega al hígado y cerca de la mitad del oxígeno son provistos por la vena porta, mientras que el resto es proporcionado por la arteria hepática. Las dos circulaciones se mezclan en las sinusoides hepáticas y esta dualidad de suplemento sanguíneo hace al hígado muy resistente a la hipoxia. La porción de la circulación hepática es única en comparación con otros capilares. Bajo condiciones fisiológicas el hígado en si es el sitio principal de obstrucción al flujo portal. No existe un mecanismo preciso para regular el flujo dentro del hígado en condiciones normales, el árbol portal es capaz de aceptar cualquier cantidad de sangre que provenga del área esplácnica. Numerosas estructuras pueden afectar la resistencia intrahepática, estas incluyen las vénulas terminales hepáticas, las pequeñas vénulas portales y a nivel sinusoidal el estado de tensión desarrollado por las células estrelladas alrededor de los sinusoides. Sin embargo, un control activo de la perfusión todavía representa un tema controversial. El sistema portal tiene numerosas colaterales que se interconectan con la circulación sistémica. Cuando la presión portal supera los 10 mm Hg se desarrollan las colaterales portosistémicas. La formación de colaterales es un complejo proceso que involucra la apertura, dilatación, e hipertrofia de canales vasculares prexistentes y se ha demostrado recientemente que la formación de estas colaterales obedece en parte a neoangiogénesis. Los sitios para el desarrollo de estas colaterales son en la que el drenaje de la vena porta esta en inmediata yuxtaposición con las venas drenando en la vena cava superior e inferior. Basado en el desarrollo embriológico de los vasos colaterales estas se desarrollan en estos sitios: unión
2296 Parte XIII. Hepatología clínica de epitelio absortivo y protector (plexo hemorroidal y gastroesofágico), circulación fetal obliterada (venas umbilicales y para umbilicales alrededor del ligamento falciforme), órganos derivados del sistema gastrointestinal que se vuelven retroperitoneales o se adhieren a la pared abdominal debido a procesos patológicos (plexo portorrenal o venas de Retzius). La circulación esplácnica consiste en los lechos vasculares perfundidos por el tronco celiaco superior y las arterias mesentéricas y la vena porta. Estos órganos perfundidos por esta vasculatura reciben 25 % del gasto cardiaco y representa 30 % del consumo de oxígeno bajo condiciones de reposo. Los cambios funcionales y no funcionales en arteriolas, capilares y vénulas pueden iniciar o perpetuar una presión portal elevada, por ejemplo, dilatación de arteriolas, oclusión pasiva de los capilares y constricción activa de las vénulas hepáticas.
Aspectos patogénicos Los principales factores que conllevan a una hipertensión portal en pacientes cirróticos son el incremento a la resistencia al flujo sanguíneo en el hígado y un incremento en el flujo en la circulación esplácnica. De acuerdo con la ley de Ohm (presión es igual al flujo por la resistencia) ambos factores contribuyen al incremento de la presión portal. Es importante mencionar que los mecanismos moleculares operan en ambos sistemas, la circulación esplácnica y el incremento de la resistencia vascular hepática. Otro importante punto a mencionares que la resistencia al flujo sanguíneo presente en el hígado está determinada por un componente no modificable representado por deposición de tejido fibrótico, distorsión de vasos intrahepáticos por nódulos de regeneración y patrón alterado de vasos neoformados. Estos componentes representan70 % de la resistencia intrahepática, el restante 30 % está relacionado con la contracción de los miofibroblastos y células estrelladas activadas (componente modificable). Determinantes de la resistencia intrahepática aumentada al flujo sanguíneo El elemento más importante en la cirrosis es una profunda alteración de la arquitectura hepática con dos características: desarrollo de septos fibrosos que establecen anastomosis portal-portal y o portal-central, y arterialización y capilarización de los sinusoides debido a reducción del flujo portal y formación de vasos derivados de la arteria hepática (Fig. 163.1).
Fig. 163.1. Determinantes de la resistencia intrahepática al flujo sanguíneo.
La capilarización de los sinusoides está caracterizada por una deposición de matriz extracelular en el espacio de Disse. La deposición de tejido fibrótico y la formación de nódulos de regeneración contribuyen a generar resistencia al flujo intrahepático de sangre y por tanto hipertensión portal. La neoangiogenesis dentro del hígado se ha asociado con fibrosis progresiva. Inicialmente la fibrosis se desarrolla alrededor de los tractos portales con tendencia a la formación de puentes y depósito de matriz extracelular y conexión de dos tractos portales, eventualmente esta expansión fibrótica lleva a la formación de los septos directamente alrededor la vena centro lobulillar (puente central portal). Las anastomosis portal-central representan conexión entre el sistema portal y la circulación sistémica. Una posible correlación entre la fibrosis, angiogénesis e hipertensión portal es apoyado por datos recientes acerca del sunitinib, un inhibidor multicinasa de la angiogénesis el que bloquea el desarrollo de hipertensión portal en roedores. En el nivel celular especial atención se ha prestado al rol de las células endoteliales hepáticas y células estrelladas. Las células endoteliales hepáticas forman una línea continua en los capilares hepáticos separando las células parenquimatosas y las células estrelladas de la sangre sinusoidal. La función de las células estrelladas en la hipertensión portal se ha documentado extensamente, como consecuencia del daño hepático las células endoteliales hepáticas son activadas ocurre una contracción de estas frente a la acción varios vasoconstrictores como son la endotelina 1, la trombina, la angiotensina II y la adenosina, entre otras. Otros agentes vasoactivos desempeñan una función en la activación de las células endoteliales hepáticas en particular la endotelina 1 y el óxido nítri-
Capítulo 163. Síndrome de hipertensión portal y hemorragia digestiva 2297
co. En relación con esto la endotelina 1 actúa en dos receptores Et1 y Et2 que estimulan a la activación de las células endoteliales hepáticas y por consiguiente contracción de estas y desarrollo de fibrosis. El sistema más importante que induce la relajación de las células endoteliales hepáticas es el óxido nítrico. El óxido nítrico está implicado en diversos procesos tales como defensa, comunicación neuronal, regulación del tono vascular, asimismo desregulación de este sistema trae conllevado condiciones patológicas como son el choque, la diabetes mellitus y la inflamación crónica. Una disfunción endotelial resulta en una disminución en la producción de óxido nítrico en la circulación intrahepática, esto se ha documentado en los hígados cirróticos contribuyendo estos defectos al aumento de la resistencia intrahepática, típica de la hipertensión portal. Otros agentes vasoactivos relacionados con la modulación del flujo sanguíneo hepático son los péptidos natriuréticos que reducen la contracción de las células endoteliales.
sulfido de hidrógeno y el sistema endocanobinoide se han implicado también en la vasodilatación del sistema esplácnico. Datos recientes sugieren la función de los mecanismos de las colaterales portosistémicos inducidos por hipertensión portal. Estos eventos pueden ser atribuidos a la apertura de pequeños vasos inducido por el aumento de la presión en la circulación esplácnica. Datos recientes demuestran que el proceso de angiogénesis contribuye al desarrollo de colaterales portosistémicas (Fig. 163.2).
Incremento del flujo sanguíneo en la circulación esplácnica En contraste con la reducida liberación de sustancias vasodilatadoras en el hígado la circulación arterial y la esplácnica están caracterizadas por hiperactividad de las células endoteliales que resultan en una vasodilatación esplácnica y desarrollo de circulación hiperdinámica. Una importante función desempeña el óxido nítrico, su producción que esta incrementada, provoca una vasodilatación dependiente del endotelio, la severidad de la hipertensión portal es un factor regulado por la activación del óxido nítrico sintetasa del endotelio. Los dos factores más importantes de este fenómeno lo constituyen la tensión tangencial ejercida por el flujo sanguíneo aumentado y el factor endotelial de crecimiento. La translocación bacteriana intestinal de gérmenes gram negativos que causan endotoxemia, común en la cirrosis hepática, conlleva a la expresión incrementad de citocinas proinflamatorias. El bloqueo de la translocación bacteriana mejora el síndrome híperdinámico modulando la producción de óxido nítrico. Otros vasodilatadores desempañan funciones en la vasodilatación esplácnica y arterial en la cirrosis. La generación de monóxido de carbono ha recibido especial atención. La producción de dióxido de carbono en la cirrosis induce la relajación del lecho vascular participando en la patogénesis de la hipertensión portal en sinergia con el óxido nítrico. La prostaciclina, el
Fig. 163.2. Mecanismos moleculares implicados en las alteraciones de la circulación esplácnica.
Diagnóstico clínico Clínicamente el paciente con hipertensión portal puede estar asintomático y se puede sospechar esta afección si existe hepatoesplenomegalia y datos biológicos de hiperesplenismo (anemia, leucopenia y trombocitopenia) La hipertensión portal sintomático se manifiesta por hemorragia digestiva, ascitis y encefalopatía hepática. La principal complicación de la hipertensión portal es la hemorragia digestiva por rotura de várices esofagogástricas. La hemorragia digestiva se presenta por hematemesis, melena y según la gravedad de la hemorragia con o sin signos de hipovolemia. En algunas situaciones la hemorragia se manifiesta por hematoquecia o hemoperitoneo, fundamentalmente en los casos de hipertensión portal extrahepática y es debido al desarrollo de colaterales portosistémicas en otras localizaciones, las llamadas várices ectópicas (duodeno y sitios de cirugía previa intestinal) la hemorragia por várices rectales es poco frecuente.
2298 Parte XIII. Hepatología clínica La hipertensión portal se sospecha por la presencia de circulación colateral en la pared abdominal (alrededor del ombligo y cabeza de medusa) o como derivaciones venosas (cara anterior del abdomen o flancos). Si la comunicación se establece entre la porta y la vena umbilical se puede auscultar un soplo denominado de Cruveihier Baumgartem. Historia natural de las várices esofágicas El incremento de la presión portal es el factor que promueve la aparición de circulación colateral y de várices gastroesofágicas. Para que se formen várices esofágicas el gradiente de presión en la vena hepática debe elevarse por encima de 10 mm Hg, valor que define la hipertensión portal clínicamente significativa. El incremento de la presión portal es el factor que promueve la aparición de circulación colateral y de várices gastroesofágicas. No todos los pacientes con un gradiente de presión en la vena hepática superior a 10 mm Hg tienen várices, sin embargo, las que no las presentan tienen un mayor riesgo de desarrollarlas y de descompensarse en el seguimiento. El segundo factor que lleva a la aparición de colaterales portosistémicas es un proceso angiogénico dependiente de factor dependiente de crecimiento vascular derivado de endotelio y de factor dependiente de crecimiento vascular derivado de plaquetas. El bloqueo de estos factores angiogénicos previene en más de 50 % la formación de circulación colateral en modelos experimentales y puede representar una diana terapéutica. La formación de várices esofágicas está favorecida por factores anatómicos, en la unión gastroesofágica la circulación venosa confluye y sigue un trayecto submucoso, esto, junto con la ausencia de tejido de sostén, la presión negativa intratorácica que aumenta con la inspiración y la existencia de venas perforantes que comunican las várices con las colaterales periesofágicas facilita que las colaterales se conviertan en venas varicosas. Dilatación de las várices esofágicas Una vez formadas las várices crecen por dos factores: por el aumento de la presión en su interior y por el mantenimiento del elevado flujo sanguíneo. Se piensa que desempeñan una función, los aumentos repetidos de la presión portal asociados a las comidas, la ingesta alcohólica, la actividad física y el aumento de la presión intraabdominal. La dilatación de las várices desempeña una función crítica, aumenta el riesgo de hemorragia en menos de 10 % anual en pacientes con várices pequeñas
y a más de 20 % en los que tienen várices grandes o signos endoscópicos de riesgo. Los datos disponibles sugieren que el principal mecanismo que conduce a la rotura de várices esofágicas es el incremento de la presión intravariceal directamente dependiente de la presión portal. Múltiples estudios han demostrado que el gradiente de presión en la vena hepática debe elevarse por encima de 12 mm Hg para que ocurra la hemorragia. Este concepto es importante porque identifica un objetivo claro en la terapéutica farmacológica si se logra disminuir se elimina el riesgo de hemorragia por várices. Una reducción de esta magnitud o demás de 20 % puede prevenir otras complicaciones de la hipertensión portal como la aparición de ascitis, peritonitis bacteriana y síndrome hepatorenal.
Signos clínicos y exámenes de laboratorio La esplenomegalia constituye el hallazgo más frecuente en pacientes con hipertensión portal en los estudios de predicción no invasiva de hipertensión portal. El conteo de plaquetas y el índice diámetro bazo/plaquetas constituye una herramienta útil para determinar pacientes con várices grandes. El punto de corte utilizado varía según varios estudios de 68 000 a 160 000 indicando baja especificidad. Otros indicadores de laboratorio que correlacionan con la presencia de várices son los de fallo hepático como la hipoalbuminemia, bajo índice de protrombina e hiperbilirrubinemia o su combinación en el modelo Child-Pugh-Turcotte. El ácido hialurónico y el uso de FibroTest se ha correlacionado, además, con la presencia de várices esofágicas. Las determinaciones de laboratorio asociadas al síndrome de hipertensión portal son el hiperesplenismo, un tiempo de protrombina prolongado y en líquido ascítico un gradiente de albúmina suero mayor que 1,1. En los pacientes con hipertensión portal prehepática la funciones del hígado están normales.
Métodos de exploración En la exploración de la hipertensión portal se usan diversas técnicas. Unas van dirigidas a medir la presión portal, mientras que otras permiten la visualización del sistema venoso portocolateral, la valoración del flujo sanguíneo portal y colateral y el grado de cortocircuito portosistémico. También se utilizan métodos no invasivos, algunos de ellos han mostrado proporcionar información diagnostica importante. En general, la exploración de la hipertensión portal exige utilizar una combinación de varias de estas técnicas.
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Medición de la presión portal Existen técnicas que permiten medir la presión en cualquier punto del territorio portal. Todas son invasivas en mayor o menor grado, por lo que al elegir la técnica a emplear en un paciente determinado se debe valorar la utilidad de la información que se obtendrá junto con el riesgo de la exploración. Presión esplénica Consiste en medir la presión en los sinusoides esplénicos mediante la punción percutánea del bazo. La presión esplénica refleja estrechamente la presión portal (a la que sobrepasa en 0,5 mm Hg a 1 mm Hg) que está elevada en todas las formas de hipertensión portal. El método es simple pero tiene dos inconvenientes: – Riesgo de ruptura del bazo. – No permite expresar los resultados en forma de gradiente de presión. Esta técnica apenas se usa en la actualidad. Cateterismo de la vena porta En el transcurso de una laparotomía es posible cateterizar la vena porta a partir de una de las ramas de la mesentérica superior. Esta técnica tiene obviamente una aplicación muy limitada, se utiliza mucho más el cateterismo percutáneo de la vena porta. Existen tres variantes de este método: – Repermeabilización de la vena umbilical o paraumbilical: requiere una pequeña intervención quirúrgica. En 80 % de los casos es posible aislar y dilatar la vena obliterada para permitir el paso de un catéter e inyectar material radiopaco en la vena porta izquierda. – Punción transhepática de la vena porta: actualmente se utiliza más, su ejecución bajo control ecográfico con aguja fina entraña escaso riesgo en pacientes con una coagulación adecuada. – Abordaje transhepático por vía yugular: en este caso, tras la punción percutánea de la vena yugular interna se avanza bajo control fluoroscópico una aguja de punción-biopsia hepática transyugular por las venas cava y suprahepáticas, para puncionar el parénquima hepático en dirección al hilio hasta alcanzar la vena porta. Esta técnica es más difícil que la anterior, pero tiene la ventaja de que permite obtener portografías de calidad y practicar una derivación portosistémica percutánea intrahepática para el tratamiento de una hemorragia refractaria a otras terapéuticas.
Cateterismo de las venas suprahepáticas. Clasificación hemodinámica El cateterismo de las venas suprahepáticas es la técnica más simple y con menor riesgo en la evaluación hemodinámica de la hipertensión portal. Consiste en la cateterización bajo control fluoroscópico de una vena suprahepática. La vía de abordaje más utilizada es la punción de la vena femoral o de la vena yugular interna. Con la punta del catéter en el interior de la vena suprahepática, sin ocluirla, se registra la presión suprahepática libre. A continuación se avanza el catéter a fondo en la vena suprahepática hasta “enclavarlo”, es decir, hasta ocluir con el catéter la luz de la vena suprahepática y se registra la presión suprahepática enclavada. Generalmente la presión suprahepática enclavada se mide por medio de catéteres provistos de un balón en su extremo distal, lo que permite ocluir la vena suprahepática y medir la presión suprahepática enclavada al insuflar el balón y al desinsuflarlo se registra la presión suprahepática libre. La diferencia entre ambas representa el gradiente de presión en las venas suprahepáticas. Por su simplicidad, ausencia de riesgo y por la riqueza de información que proporciona, el cateterismo de las venas suprahepáticas con medición del gradiente de presión en la vena hepática debe ser siempre la primera técnica empleada en el estudio hemodinámico de un paciente con hipertensión portal. Hasta tal punto esto es cierto, que la hipertensión portal se clasifica de acuerdo con los resultados obtenidos en esta exploración. La presión suprahepática enclavada refleja la presión en los sinusoides hepáticos. Esto se debe a que al ocluir con el catéter la vena suprahepática se detiene el flujo sanguíneo en este segmento y la columna de sangre inmovilizada recoge la presión existente en el territorio vascular correspondiente a los sinusoides hepáticos. Por este motivo a la presión suprahepática enclavada se le denomina también presión sinusoidal. En condiciones normales la presión sinusoidal es ligeramente inferior (alrededor de 1 mm Hg) a la presión portal. Cuando existen procesos que distorsionan la microcirculación hepática, aumentando la resistencia vascular en los sinusoides y en las vénulas hepáticas, la presión sinusoidal se eleva, como consecuencia aumenta la presión portal que es idéntica a la presión suprahepática enclavada (hipertensión portal intrahepática sinusoidal) Sin embargo, si la alteración de la arquitectura hepática afecta de forma predominante las pequeñas ramas
2300 Parte XIII. Hepatología clínica de la vena porta como ocurre en la esquistosomiasis, la presión sinusoidal no se eleva a pesar de que la presión portal esté aumentada (hipertensión portal intrahepática presinusoidal) En las personas sanas, este gradiente es de 2 mm Hg a 5 mm Hg. Valores superiores a 5 mm Hg indican la existencia de hipertensión portal sinusoidal. Un gradiente superior a 12 mm Hg indica una hipertensión portal clínicamente significativa (asociada a la formación de colaterales y a hemorragia por rotura de várices esofágicas). Un gradiente inferior a 12 mm Hg en un paciente con una hemorragia supuestamente por várices esofágicas debe hacer dudar siempre de este diagnóstico y obliga a efectuar otras exploraciones para descartar que sea de otro origen o que el paciente tenga una hipertensión portal presinusoidal. La determinación del gradiente de presión en la vena hepática es de gran utilidad clínica, no solo en el diagnóstico de la hipertensión portal, sino también en el seguimiento del tratamiento médico y como marcador del pronóstico de estos pacientes. La medición del gradiente de presión venosa en la vena hepática a través de cateterización de la vena hepática es una medida objetiva y cuantitativa de la presión portal. El gradiente de presión venosa en la vena hepática es una herramienta útil en varios escenarios entre los que se incluyen la cirrosis compensada, el sangramiento variceal y en pacientes esperando el trasplante hepático. Endoscopia El consenso actual recomienda que a todo paciente cirrótico debe realizare una endoscopia digestiva superior para el pesquisaje de los signos endoscópicos de hipertensión portal. El objetivo de este pesquisaje es detectar várices esofágicas, gástricas o gastropatía portal hipertensiva. La endoscopia debe ser repetida cada dos a tres años en pacientes sin várices en la primera endoscopia. La incidencia esperada de várices moderadas grandes o sangramiento variceal en estos pacientes es de menos de 10 %. En los centros en donde están disponibles los estudios hemodinámica hepática es aconsejable la medición del gradiente de presión en la vena hepática. Un gradiente de presión en la vena hepática por encima de 10 mm Hg indica una progresión más rápida de la enfermedad y aparición de complicaciones. En pacientes con várices pequeñas en la endoscopia inicial, el seguimiento endoscópico recomendado es cada dos años. En aquellos pacientes con cirrosis avanzada (Child-Pugh B y C) o puntos rubíes en las várices, el intervalo de pesquisaje debe ser acortado a un año.
Video cápsula endoscópica La video cápsula endoscópica se ha descrito recientemente para mejorar la tolerancia de los pacientes a la endoscopia digestiva superior. Una vez ingerida la capsula graba imágenes a intervalos predeterminados. En varios estudios publicados la cápsula fue capaz de identificar las várices en 80 % de los casos, en uno de estos estudios fue capaz de identificar la presencia de puntos rubíes. Sin embargo, la cápsula no resulta tan eficaz para identificar el tamaño de las várices ni la presencia de gastropatía portal hipertensiva o várices gástricas. En la actualidad no se recomienda el video cápsula endoscópica como pesquisaje de signos endoscópicos de hipertensión portal. Métodos no invasivos de diagnóstico El método ideal para el diagnóstico de la hipertensión portal debe ser reproducible, no costoso y no invasivo. Técnicas de imagen La ecografía abdominal con Doppler color constituye la primera prueba de imagen a indicar en un paciente bajo estudio por hipertensión portal. La ecografía puede detectar signos de hipertensión portal como son la esplenomegalia, la presencia de vasos colaterales, la ecoestructura, el tamaño y el borde de la glándula hepática Entre los parámetros aportados por la ecografía el tamaño del bazo es el predictor más importante de várices esofágicas. El diámetro de la vena porta (por encima de 13 mm), la velocidad del flujo portal (velocidad media 12 cm3), pérdida o reducción de la variación respiratoria, del diámetro de la vena esplénica y mesentérica superior, índice congestivo aumentado de la vena porta, patrón alterado en el Doppler color, aumento de la impedancia de la arteria renal intraparenquimatosa e impedancia reducida de la arteria mesentérica, se han correlacionado con la presencia de várices esofágicas e hipertensión clínicamente significativa. Sin embargo, estas variables no muestran una predicción satisfactoria adecuada, debido probablemente a la alta variedad intraobservador e interobservador. La medición del flujo de la vena ácigos por angioresonancia ha mostrado correlación con las várices esofágicas y el riesgo de sangramiento variceal. Sin embargo, la complejidad y el costo de estas técnicas hacen que no sean útiles para el pesquisaje de las várices cirrosis. FibroScan (elastografía) La elastografía es un método no invasivo útil para el diagnóstico de la fibrosis hepática. Debido a que las fibrosis del hígado son contribuyentes mayores
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al desarrollo de hipertensión portal, la medición de la contractilidad hepática se ha correlacionado con la presión portal. Estudios recientes han demostrado buena correlación con el gradiente de presión en la vena hepática, el punto de corte a partir del que se relaciona una gradiente de presión en la vena hepática de más de 6 mm Hg es de 8,74 kPa. En la evaluación de várices esofágicas el FibroScan ha mostrado ser útil en la predicción de várices grandes que requieran endoscopia digestiva superior. En la predicción de várices pequeñas su eficacia no está bien demostrada debido a que el mejor punto de corte se correlaciona con el de diagnóstico de cirrosis. Sin embargo, se necesitan más estudios para recomendar al FibroScan como pesquisaje de várices esofágicas.
Tratamiento Escenarios clínicos El tratamiento necesita ser estratificado dependiendo del estadio clínico en la que se encuentre la historia natural de la hipertensión portal: – El paciente con cirrosis e hipertensión portal que no ha desarrollado várices en el que el objetivo es prevenir la formación de estas (profilaxis preprimaria). – El paciente con várices gastroesofágicas que nunca han sangrado en el que el objetivo es evitar la ruptura de las várices (profilaxis primaria). – El paciente con un episodio de sangramiento agudo en el cual el objetivo es detener la hemorragia y prevenir la recurrencia temprana. – El paciente que ha sobrevivido a un episodio de sangrado en el que el objetivo es prevenir la recurrencia tardía de la hemorragia. Prevención de la formación de várices (profilaxis preprimaria) Todos los pacientes con sospecha clínica bioquímica o imaginológica de hipertensión portal debe realizarse una endoscopia digestiva superior buscando la presencia de várices gástricas, esofágicas y gastropatía portal hipertensiva. En pacientes que no tienen várices esofagogástricas, un estudio controlado multicéntrico con muestra importante de casos no mostró diferencias entre el placebo y los betabloqueadores en la prevención de las várices. Por tanto, en este escenario no se recomienda el uso de betabloqueadores, el principal objetivo es tratar la cirrosis hepática con el objetivo de disminuir la presión portal y prevenir la aparición de complicaciones.
Prevención del primer episodio de sangrado (profilaxis primaria) La primera hemorragia variceal ocurre en una tasa anual de alrededor de 15 % a pesar de haber disminuido la mortalidad en los últimos 20 años aún se mantiene entre 7 % y 15 % asociándose a una morbilidad y mortalidad significativa. La prevención de este primer episodio de sangrado variceal es una parte importante del tratamiento de la hipertensión portal. El tamaño de las várices, la presencia de puntos rojos en las várices (visualizadas en la endoscopia digestiva superior) y la severidad de la enfermedad hepática (Child C) identifican a los pacientes con alto riesgo de sangrado, por tanto, en este estadio los pacientes necesitan ser estratificados en dos estadios: alto riesgo (con várices medianas o grandes o con várices pequeñas con puntos rubíes o Child C) y pacientes de bajo riesgo (con várices pequeñas sin puntos rubíes o con Child A o B). En pacientes con várices medianas o grandes, ensayos clínicos de calidad han mostrado que los betabloqueadores no selectivos (propranolol y nadolol) son tan efectivos como la ligadura endoscópica variceal para prevenir el primer episodio de hemorragia, la recomendación de utilizar una u otra terapia están en dependencia de los recursos locales, la experiencia del médico y la preferencia del paciente. En pacientes con várices pequeñas de alto riesgo de sangramiento el tratamiento con betabloqueadores no selectivos es el indicado ya que la ligadura endoscópica variceal puede ser difícil. En pacientes con várices pequeñas sin signos de riesgo existe poca evidencia que su crecimiento pueda ser demorado por el uso de betabloqueadores, sin embargo, el consenso de Baveno V considera que en estos pacientes el uso de betabloqueadores pudiera resultar útil.
Tratamiento de la hemorragia por rotura de várices esofagogástricas La hemorragia digestiva por várices esofagogástrica es la complicación más grave de la hipertensión portal y se asocia a una elevada mortalidad que oscila entre 15 % a 20 % en los estudios más recientes. Estos pacientes deben ser tratados en unidades especializadas (unidad de vigilancia intensiva, unidad de sangrado o unidad de cuidados intermedios). El grado de hipertensión portal evaluado por el gradiente de presión en la vena hepática al ingreso es el mejor factor pronóstico independiente. Valores mayores de 20 mm Hg se correlacionan con el pronóstico. Clínicamente se puede predecir el grado
2302 Parte XIII. Hepatología clínica de insuficiencia hepática: Child-Pugh C, presencia de comorbilidades, trombosis portal, hepatocarcinoma, hepatitis alcohólica, diabetes, insuficiencia respiratoria, magnitud de la hemorragia(choque al ingreso), presencia de hemorragia activa en la endoscopia inicial a pesar de administrar fármacos vasoactivos, el desarrollo de complicaciones(infecciones, broncoaspiración, fallo renal y encefalopatía hepática). El tratamiento está encaminado a corregir a hipovolemia, prevenir las complicaciones relacionadas con la hemorragia, y detener esta. Una vez garantizados estos aspectos e iniciado el tratamiento vasoactivo es necesario establecer el origen del sangrado mediante la endoscopia de urgencia en las primeras 12 h y añadir tratamiento endoscópico si se confirma que el sangrado es por várices esofágicas. Medidas generales – Reanimación inicial con política transfusional conservadora (para evitar el aumento de la presión portal con la reposición de la volemia). – Colocación de vía periférica y central o dos vías periféricas. – Solicitud sangre en reserva. – Mantener presión arterial sistólica 90 mm con coloides. – Administrar concentrados de hematíes para mantener hematocrito alrededor de 21 % a 24 % (hemoglobina de 7 g/L a 8 g/L). – Monitorizar tensión arterial, frecuencia cardiaca y saturación de oxígeno. – Vigilancia y protección de la vía aérea. – Control de la diuresis. – Transferir al paciente a una unidad de cuidados intensivos o unidad de sangrado. – Endoscopia de urgencia menos de 12 h de la llegada al hospital. – Prevención de las complicaciones. – Antibióticos profilácticos (norfloxacino y ceftriaxona). – Prevenir broncoaspiración. – Intubación orotraqueal en pacientes comatosos y con inestabilidad hemodinámica. – Aspirar contenido gástrico mediante sonda nasogástrica. – Administrar lactulosa o lactitol si el paciente esta encefalohepático. Tratamiento específico – Tratamiento farmacológico (iniciar a la llegada de urgencias). – Terlipresina 2 mg cada 4 h durante uno a dos días, seguir con 1 mg cada 4 h hasta el quinto día.
– Somatostatina (250 µg) endovenosa en bolo seguida de perfusión de 250 g a 500 g hasta el quinto día. Tratamientoendoscópico – Ligadura endoscópica de várices. – Escleroterapia (aceptable si la ligadura es técnicamente difícil o poca experiencia con la técnica). Tratamiento puente – Balón de Sengstaken Blackemore (várices esofágicas). – Balón de Linton Nachlas (várices gástricas). – Stent esofágicos (pueden mantenerse hasta siete días). Tratamientos de rescate En caso de fallo terapéutico o recidiva precoz, valorar su uso en pacientes con alto riesgo. – TIPS. – Cirugía derivativa. Restitución de la volemia La hemorragia por várices puede ser masiva, por lo que es esencial un buen acceso venoso. Se debe colocar una cánula de calibre suficiente en una vena periférica para permitir la rápida reposición de la volemia con expansores del plasma (coloides, sangre u otros hemoderivados). Además es conveniente colocar una vía central para la monitorización de la presión venosa central. Debe tenerse lista sangre con concentrados de hematíes en caso de ser necesario trasfundir. La hipovolemia y la hipotensión arterial durante la hemorragia actúan como potentes estímulos para la activación adrenérgica y de sistemas vasoactivos endógenos dirigidos a mantener la tensión arterial. Todo esto se acompaña de vasoconstricción esplácnica refleja con reducción del flujo sanguíneo portocolateral y de la presión portal que tiende a detener la hemorragia de forma espontánea. Esta vasoconstricción esplácnica desaparece al corregir la volemia por lo que la reposición de la volemia puede aumentar la presión portal y reanudar o agravar la hemorragia. Por esto la reposición de la volemia debe realizarse con precaución y bajo la protección de fármacos vasosactivos. La política de transfusión debe ser muy conservadora. La recomendación actual es administrar coloides para estabilizar la tensión arterial sistólica en valores de 90 mm Hg y administrar concentrados de hematíes para mantener el hematocrito entre 21 % y 24 % (7 g a 8 g de hemoglobina) excepto en pacientes con hemorragia severa.
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Prevención de las complicaciones Las principales complicaciones de la hemorragia por várices son las infecciones por microorganismos de origen entérico, la neumonía por aspiración, la encefalopatía hepática y la alteración de la función renal o del balance electrolítico. La broncoaspiración de sangre o contenido gástrico es especialmente frecuente en pacientes con encefalopatía hepática. La aspiración puede ocurrir en cualquier momento, pero el riesgo es mayor durante una hematemesis y en el curso de actuaciones médicas como la endoscopia y aplicación de taponamiento esofágico. Para prevenirla es imprescindible una buena vigilancia de enfermería, mantener al paciente semiincorporado en decúbito lateral, proceder a la intubación endotraqueal en pacientes en coma, hemodinámicamente inestables o que requieran sedación para tratamiento endoscópico y aspirar el contenido gástrico por sonda nasogástrica. La colocación de sonda nasogástrica no es una medida que este demostrado empeore el episodio hemorrágico y es útil para monitorizarla actividad de la hemorragia y para la administración enteral de fármacos. No hay estudios que demuestren que la administración de lactitol o lactulosa prevenga la encefalopatía hepática. Las infecciones graves son complicaciones de la hemorragia digestiva en la cirrosis y pueden estar ya presentes en el ingreso. Además de la neumonía por aspiración estos pacientes son propensos a desarrollar infecciones sistémicas y peritonitis bacteriana espontánea por microorganismos de origen sistémico. La administración oral de antibióticos profilácticos reduce de forma significativa la incidencia de bacteriemia y mejora la supervivencia de estos pacientes. Se suele usar norfloxacino (400 mg cada 12 h) por vía oral o vía sonda nasogástrica durante un mínimo de sietes días. En pacientes descompensados (ascitis, ictericia o encefalopatía) o si hay signos de infección o sospecha de broncoaspiración es preferible administrar ceftriaxona 1 g cada 24 h por vía endovenosa. El mantenimiento de la función de los órganos vitales requiere asegurar la adecuada perfusión y oxigenación tisular. La broncoaspiración, el choque prolongado y la politransfusión pueden provocar insuficiencia respiratoria aguda. La fisioterapia respiratoria, la práctica de radiografías seriadas de tórax y el aporte de oxígeno, si es preciso son partes importantes del tratamiento que no deben omitirse. La función renal debe mantenerse con la adecuada reposición de líquidos (evitando en lo posible las soluciones salinas). Es crucial evitar la
administración de fármacos nefrotóxicos especialmente aminoglucósidos y antiinflamatorios no esteroideos. Las determinaciones seriadas de creatinina sérica, gasometría, ionograma y cuantificación de la diuresis son buenos índices de perfusión renal. Debe mantenerse una diuresis por encima de 30 mL/h si esta es inferior a 20 mL/h, la perfusión renal no es suficiente. Los pacientes con cirrosis avanzada pueden tener una malnutrición subyacente. La malnutrición puede contribuir a una mayor susceptibilidad a las infecciones. La alimentación oral, por tanto, debe iniciarse tan pronto se consiga un periodo de 24 h sin hemorragia. Tratamiento hemostático específico Se dispone de varios tratamientos para controlar la hemorragia por várices: fármacos vasoactivos, tratamiento endoscópico (esclerosis y ligadura por bandas elásticas), taponamiento esofágico, TIPS y cirugía derivativa. En la práctica se usa siempre tratamiento farmacológico y endoscópico, mientras que los otros tratamientos se reservan por si fracasan los primeros. Tratamiento farmacológico En la actualidad los fármacos utilizados son: – Terlipresina: es un derivado sintético de la vasopresina de acción prolongada, lo que permite su administración en bolos endovenosos repetidos obviando la necesidad de perfusión continua. Ha mostrado de forma homogénea un efecto beneficioso en el control de la hemorragia aguda por várices esofágicas y disminuye los requerimientos transfusionales y la mortalidad asociada al episodio de hemorragia. La dosis recomendada es de 2 mg cada 4 h hasta lograr un periodo de 24 h libres de hemorragia entonces se reduce la dosis a 1 mg cada 4 h hasta completar cinco días de tratamiento. La terlipresina es un potente agente vasoconstrictor que no debe usarse en pacientes con patología isquémica o cardiovascular severa. Tiene, además, efectos beneficiosos en el síndrome hepatorrenal. – Somatostatina: es una hormona natural de 14 aminoácidos con múltiples efectos biológicos entre los que está la disminución de las secreciones endocrinas y exocrinas gastrointestinales y del flujo sanguíneo esplácnico. Este último efecto permite reducir la presión portal en la cirrosis. Su vida media plasmática es muy corta por lo que precisa perfusión continua. Su efecto sobre la presión portal es moderado en perfusión continua, pero mucho más acentuado aunque fugaz si se administra en forma
2304 Parte XIII. Hepatología clínica de bolos endovenoso. El esquema terapéutico recomendado es una perfusión continua a una dosis de 250 µg por hora precedido de un bolo de 250 µg. Sin embargo, tanto el efecto sobre la presión portal como la eficacia clínica son mayores si se administra el doble de esta dosis (500 µg/h) que es la que debe usarse cuando se escoge esta opción farmacológica. El tratamiento debe mantenerse durante dos a cinco días. La somatostatina ha mostrado ser de una eficacia similar a la terlipresina en el control de la hemorragia con un menor número de efectos adversos. Su uso no está contraindicado en presencia de enfermedad cardiovascular. – Octreotide: son péptidos sintéticos análogos de los receptores de somatostatina y que tienen una vida media plasmática más prolongada. Su administración endovenosa ocasiona un marcado descenso de la presión portal, pero este efecto es muy breve (menos de 5 min).Se usa a dosis empíricas de 50 mg/h en perfusión continua. Esta dosis no tiene efectos hemodinámicos mesurables a la media hora de iniciada la perfusión. Es un fármaco utilizado en países donde no se dispone de terlipresina o somatostatina. Tratamiento endoscópico La ligadura endoscópica de várices esofágicas y la escleroterapia han mostrado lograr el control inmediato del episodio hemorrágico agudo en aproximadamente el 80 % a 90 % de los pacientes. La ligadura endoscópica de várices esofágicas es más eficaz que la esclerosis endoscópica en el control de la hemorragia alrededor de 80 %y tiene menos complicaciones por lo que se considera el tratamiento de elección. Sin embargo, todavía es difícil de aplicar en pacientes con hemorragia de gran cuantía o cuando el endoscopista tiene poca experiencia; la mejor opción en estos casos es la escleroterapia La ligadura endoscópica de várices esofágicas actúa gracias un dispositivo cilíndrico de plástico hueco colocado en el extremo distal del endoscopio provisto de una serie de bandas elásticas de cinco a ocho que se pueden liberar a voluntad. Para ligar la varice, esta se aspira en el interior del cilindro de la ligadura cuando toda la varice está dentro del cilindro se libera una banda elástica que estrangula la base de la varice interrumpiendo el flujo sanguíneo. La mucosa y la submucosa esofágica ligadas con la variz quedan isquémicas, la lesión cura con la formación del tejido de granulación y posterior caída de la banda y de los restos necróticos de mucosa y
varice. Este proceso da lugar a la formación de ulceras superficiales que curan en una a dos semanas. Los dispositivos de ligadura endoscópica de várices esofágicas permiten colocar de cinco a ocho bandas se inicia en la unión gastroesofágica en la varice más prominente o sangrante y se sigue ascendiendo en forma helicoidal. Se deben colocar tantas bandas como sea posible. Las sesiones de ligadura se repiten usualmente cada una a tres semanas hasta la erradicación u obliteración de las várices definida como su desaparición o la imposibilidad de ser aspiradas en el dispositivo de ligadura. Esto se consigue en cerca de 70 % de los pacientes en dos a tres sesiones. No obstante alrededor de 30 % de los pacientes al año de seguimiento presenta recidiva de las várices, lo que obliga al seguimiento endoscópico. Se recomienda realizar el primer controla los tres meses de la erradicación, luego cada seis meses durante un año y posteriormente de forma anual. Las várices que reaparecen se deben tratar con nuevas sesiones de ligadura. Las complicaciones más frecuentes son la disfagia y dolor con malestar torácico. El desarrollo de ulceras profundas es menos frecuente que tras la escleroterapia, pero pueden aparecer hemorragias graves por ulceras posligaduras. El tratamiento durante 10 días con un inhibidor de la bomba de protones no se ha mostrado eficaz aunque se ha probado en series pequeñas de pacientes. Taponamiento esofágico con sondas de balón Este método hemostático debe ser únicamente utilizado como medida temporal menos de 24 h en espera de un tratamiento definitivo (TIPS o cirugía), además puente para realización de endoscopia digestiva superior. Hay dos tipos de sondas de balón: la sonda de Sengstaken Blackemore que está provista de dos balones gástrico y esofágico, el primero para ser impactado en el cardias y el segundo en el esófago para comprimir directamente las várices, esta sonda se usa cuando la hemorragia es secundaria a várices esofágicas o gástricas subcardiales. Cuando la hemorragia es secundaria a rotura de várices fúndicas se recomienda el balón de Linton Nachlas, que solo tiene un balón de gran capacidad 600 mL que debe impactarse en el cardias mediante tracción continua con lo que se interrumpe la circulación mucosa Como alternativa al taponamiento con sondas balón se ha propuesto el uso de prótesis esofágicas autoexpandibles. Esta técnica tiene la ventaja de ocasionar menos complicaciones y poder dejarse colocado por
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varios días. Los resultados iniciales son prometedores, pero todavía no se ha comparado con otros tratamientos. Tratamientos derivativos Cirugía y derivación portosistémica percutánea intrahepática de urgencia. El advenimiento de los TIPS ha desterrado en la práctica a la cirugía derivativa, pues el TIPS tiene menor morbimortalidad operatoria y costo, obteniendo resultados similaresalos dela anastomosis esplenorrenal distal. Por el momento el uso de los TIPS se reserva generalmente a pacientes que han fallado el tratamiento médico endoscópico. Los TIPS pueden realizarse con éxito en la mayoría de las ocasiones y obtiene una eficacia muy elevada (recidiva hemorrágica inferior al 20 %). Estudios recientes indican que en pacientes de muy alto riesgo (Child C o con gradiente de presión en la vena hepática mayor o igual que 20 mm Hg) el uso precoz de TIPS recubiertas consigue una mejor supervivencia, al prevenir el deterioro de la función hepática que se asocia al fracaso en el control de la hemorragia y a la recidiva precoz.
Síndrome hepatopulmonar e hipertensión pulmonar El síndrome hepatopulmonar está caracterizado por un defecto en la oxigenación inducido por la vasodilatación pulmonar en el escenario de la cirrosis hepática o hipertensión portal. Se compone de una triada dilatación vascular intrapulmonar, defecto en la oxigenación y enfermedad hepática. El defecto en la oxigenación involucra una amplia gama de parámetros justados para la edad de gradiente de oxigenación alveolar arterial con o sin hipoxemia.
Etiología La enfermedad más frecuente que causa síndrome hepatopulmonar es la cirrosis hepática independientemente de cuál sea su etiología.
Fisiopatología El evento más importante en la patogenia del síndrome hepatopulmonar es el desarrollo de dilatación vascular intrapulmonar. Las alteraciones en la vasculatura incluyen capilares pulmonares dilatados, comunicaciones arteriovenosas resultando en una oxigenación pulmonar defectuosa de la sangre venosa a su paso por la circulación pulmo-
nar. Un potente vasodilatador, el óxido nítrico, se ha relacionado con estos cambios vasculares. Estudios en animales han dilucidado el mecanismo del óxido nítrico en el síndrome hepatopulmonar. La actividad incrementada del óxido nítrico sintetasa a nivel pulmonar se ha demostrada en ratas.
Diagnóstico clínico La mayoría de los pacientes con síndrome hepatopulmonar son asintomáticos o pueden presentar episodios insidiosos de disnea, por tanto, un alto índice de sospechaes necesario para establecer un diagnóstico. La disnea estando la persona de pie e hipoxemia exacerbada en la posición sentada de lado derecho son características, pero no patognomónicas del síndrome presentes en 25 % de los pacientes. Las arañas vasculares y cianosis se han visto, además, en el síndrome hepatopulmonar avanzado.
Exámenes complementarios Las radiografías de tórax pueden ser normales generalmente, aunque pueden mostrar signos de cambios intersticiales. Las pruebas de función pulmonar muestran una reducida capacidad de difusión del monóxido de carbono en presencia de espirometría y volumen normal de los pulmones. El diagnóstico de este síndrome se basa en el análisis de gas arterial en sangre, identificando un intercambio anormal de este. Se detecta un incremento de la presión arterial de oxígeno, mayor que 15 mm Hg ajustada para la edad obtenida mientras el paciente se mantiene en posición sentada de lado La European Respiratory Society Task Force ha propuesto una clasificación de la severidad del síndrome hepatopulmonar utilizado para el trasplante hepático. Esta clasificación está basada en el grado de hipoxemia y separa al paciente en cuatro categorías, ligero (presión arterial de oxígeno mayor que 80 mm Hg), moderada (presión arterial de oxígeno entre 60 mm Hg y 80 mm Hg), severa (presión arterial de oxígeno entre 50 mm Hg a 60 mm Hg) y muy severa (presión arterial de oxígeno menor que50 mm Hg). La oximetría de pulso es un método no invasivo que indirectamente mide la saturación de oxígeno y es un instrumento valioso de pesquisaje de este síndrome. Es útil para detectar hipoxemia menor que 70 mm Hg en pacientes con cirrosis con alta sensibilidad para detectar los que padecen con menos de 60 mm Hg de saturación de oxígeno. La ecografía transtorácica detecta la vasodilatación en los
2306 Parte XIII. Hepatología clínica capilares pulmonares y pesquisa, además, la presencia de hipertensión pulmonar. Esta es la prueba con más sensibilidad para detectar vasodilatación pulmonar.
Tratamiento No existe un tratamiento efectivo para el síndrome hepatopulmonar. La pentoxifilina puede prevenir el desarrollo de síndrome hepatopulmonar, pero está limitado por su toxicidad gastrointestinal. El suplemento de oxígeno es apropiado basado en el concepto de que la hipoxemia crónica puede contribuir a la mortalidad en el síndrome hepatopulmonar. El trasplante hepático representa la única terapia que ha probado ser efectiva en el síndrome hepatopulmonar y debe ser considerado en pacientes con hipoxemia severa. Existe evidencia suficiente que el trasplante hepático mejora el síndrome en 85 % de los pacientes.
Cardiomiopatía cirrótica La asociación entre la cirrosis hepática y las diversas anormalidades cardiovasculares quedaron establecidas hace algunos años atrás. Los estudios iniciales, realizados en la década de los 50 del siglo xx, documentaron la existencia de una circulación hiperdinámica manifestada por alto volumen minuto y baja resistencia vascular sistémica. Varias décadas después se demostró una respuesta contráctil deteriorada cuando los pacientes cirróticos eran sometidos a un estrés físico o farmacológico. Por muchos años esta mala respuesta fue adjudicada en forma casi exclusiva al efecto tóxico del alcohol. Se habló entonces de una miocardiopatía alcohólica asociada a la cirrosis. Posteriores reportes demostraron que la cirrosis se puede asociar con un tipo de insuficiencia cardiaca de alto gasto, independientemente de cuál sea la etiología de la enfermedad hepática. En la actualidad, la miocardiopatía cirrótica es un cuadro probablemente mucho más frecuente de lo sospechado, pero clínicamente inaparente y por lo tanto poco diagnosticado. En el 2005, en el Congreso Mundial de Gastroenterología realizado en Montreal, un grupo de expertos hepatólogos y cardiólogos propusieron una definición de miocardiopatía cirrótica. La definición propone que la miocardiopatía cirrótica es una disfunción cardiaca crónica en pacientes con cirrosis caracterizada por una alteración de la contractilidad sensible al estrés o alteración de la relajación diastólica con anormalidades electrofisiológicas en ausencia de otras enfermedades cardiacas conocidas.
Etiología La etiología del empeoramiento de la función contráctil cardiaca, que probablemente es multifactorial, no se sabe con exactitud. Se han implicado varios factores como la alteración del receptor beta adrenérgico, del receptor muscarínico, de la membrana plasmática, del mecanismo del calcio, potasio, endocannabinoides, así como factores como el óxido nítrico, endotoxinas, citocinas, ácidos biliares, bilirrubina y monóxido de carbono.
Epidemiología Existe información limitada sobre la epidemiología de la miocardiopatía cirrótica en humanos. La mayoría de los pacientes son diagnosticados durante la fase de cirrosis descompensada en los que se presenta una disfunción cardiaca diastólica o insuficiencia cardiaca de alto gasto. La prevalencia actual de esta condición se desconoce, por tanto, su historia natural no es muy conocida. La miocardiopatía cirrótica es asintomática y bien tolerada por meses y años. De forma similar la historia natural en términos de respuesta al tratamiento y pronóstico no está clara.
Fisiopatología La fisiopatología de esta enfermedad involucra varios y complejos elementos. Los cannabinoides provocan vasodilatación esplácnica y tienen efectos inotrópicos negativos en la contractibilidad cardiaca en pacientes cirróticos. En modelos animales la cirrosis hepática incrementa la señalización del endocannabinoide bloqueando la respuesta ventricular al estímulo betaadrenérgico por el receptor CB1. Otros estudios en modelos de ratas con cirrosis provocada por tetracloruro de carbono, mostraban un incremento en la actividad del sistema de receptor endocannabinoide/CB1 lo que afectó la contractilidad cardiaca, mientras que el bloqueo de receptor de endocannabinoide/CB1 restauró la función contráctil normal. En modelos de ratas cirróticas por ligadura de las vías biliares se ha demostrado que existe un aumento de colesterol en la membrana plasmática de los miocitos, lo que provoca una pérdida de flexibilidad. Esta alteración de las propiedades físicas de la membrana plasmática de los miocitos provoca una alteración de la unión entre el receptor beta adrenérgico y la proteína G. Entre los factores implicados en la deficiente contractilidad cardiaca en el paciente cirrótico, el empeoramiento de la función del receptor beta adrenérgico
Capítulo 163. Síndrome de hipertensión portal y hemorragia digestiva 2307
parece ser uno de los más importantes. Se ha sugerido que el aumento del tono simpático que se observa en los pacientes cirróticos puede tener una función importante; al bloquear la actividad simpática con antagonistas beta adrenérgicos, ocurre una disminución del gasto cardiaco en los pacientes cirróticos. Las catecolaminas estimulan el receptor beta adrenérgico ligado al complejo proteico G que activa la adenilciclasa de membrana, produciendo adenosín monofosfato cíclico, el que activa la protein-cinasa, que mediante fosforilización aumenta el flujo de calcio iónico intracelular. El calcio unido a la troponina C permite que la actina se deslice sobre los filamentos de miosina causando la contracción celular.
Diagnóstico clínico La repercusión clínica de la miocardiopatía en el paciente cirrótico es relativa, puesto que esta suele ser latente o subclínica, es decir, puede no manifestarse en condiciones basales de reposo. No obstante, cuando se somete al paciente cirrótico a procedimientos quirúrgicos como trasplante hepático, cirugía portosistémica o colocación de derivación portosistémica percutánea intrahepática, que comportan un estrés en el sistema cardiovascular, puede ponerse de manifiesto el trastorno en la contractilidad cardiaca en forma de insuficiencia cardiaca congestiva aumentando la morbilidad y la mortalidad del procedimiento. La disfunción diastólica en la cirrosis hepática fue publicada por primera vez en 1997, según se describe, esta consiste en una alteración del llenado del ventrículo izquierdo debido a una disminución en la relajación ventricular. La disfunción diastólica origina un aumento del volumen sanguíneo en la aurícula izquierda cuya consecuencia es el incremento en el gradiente de presión transmitral. Posteriormente, la contracción auricular aumenta el llenado ventricular de forma compensadora para mantener el gasto cardiaco.
Exámenes complementarios Los estudios hemodinámicos en pacientes con cirrosis han demostrado que la presión en la arteria pulmonar, la presión capilar pulmonar y la presión del ventrículo derecho son normales. Sin embargo, mediante la técnica de la ecocardiografía, se han observado alteraciones en la estructura cardiaca y con Doppler hay alteraciones en las velocidades durante la diástole. Estos estudios, han demostrado aumento del volumen auricular izquierdo, incremento en el grosor de la pared posterior del ventrículo izquierdo y del
septo interventricular, una prolongación del tiempo de relajación isovolumétrica, disminución de la onda E (fase precoz de llenado rápido), prolongación en el tiempo de desaceleración de la onda E y aumento de la onda A (contracción auricular). Por consiguiente, un patrón típico de disfunción diastólica es el cociente E/A menor que 1. La disfunción diastólica se ha descrito en pacientes compensados, pero fundamentalmente se observa en los cirróticos con ascitis. Se ha sugerido que las alteraciones diastólicas se deben a factores mecánicos como una elevada presión intratorácica debido al efecto de la ascitis a tensión. Sin embargo, el mecanismo principal parecer ser el aumento en la masa cardiaca, por hipertrofia o fibrosis parcheada del ventrículo izquierdo. La hipertrofia del miocardiocito puede ser una respuesta adaptativa a la sobrecarga provocada por la circulación hiperdinámica y también a los efectos tróficos de varios sistemas hormonales. La disfunción diastólica se ha encontrado en pacientes con etiología alcohólica y no alcohólica de la cirrosis, y corresponde a una disfunción propia de esta patología y que pudiera anticipar en algunos casos a la aparición de disfunción sistólica. Desde el punto de vista clínico, la disfunción diastólica puede manifestarse con astenia y, eventualmente, con la aparición de insuficiencia cardiaca clínica, en algunos pacientes que reciben la instalación de una derivación portosistémica percutánea intrahepática o son sometidos a trasplante hepático. Sin embargo, esta regresa a la normalidad entre seis a 12 meses después del trasplante hepático. Los pacientes con cirrosis tienen, en reposo, una función sistólica normal, pero durante la bipedestación ocurre una respuesta cardiaca anómala, caracterizada por una disminución de la presión telediastólica del ventrículo izquierdo y de la fracción de eyección. Los estudios de contractilidad cardiaca, midiendo los tiempos de intervalo sistólico, han permitido demostrar un aumento del cociente entre la duración del periodo de preeyección (desde el inicio de QRS hasta la apertura de la válvula aórtica) y el tiempo de eyección del ventrículo izquierdo (desde el inicio hasta la finalización del flujo aórtico), tanto en reposo como durante el ejercicio, indicando la existencia de una alteración de la función contráctil del ventrículo izquierdo. Esta afectación es más importante en los pacientes con ascitis. La disfunción sistólica durante el ejercicio y tras estímulos farmacológicos se manifiesta con respuesta cronotrópica e inotrópica alterada. En los pacientes con cirrosis, se ha observado una respuesta ventricular anormal manifestada por un aumento del volumen telediastólico
2308 Parte XIII. Hepatología clínica y telesistólico que aumenta el volumen sistólico. Sin embargo, el incremento en el gasto cardiaco y en la fracción de eyección es menor de lo esperado. En los pacientes con cirrosis e insuficiencia hepática se han descrito alteraciones electrocardiográficas consistentes en repolarización prolongada y en la excitación-contracción. La repolarización prolongada se manifiesta por un intervalo QTc aumentado y se observa en 30 % a 50 % de los pacientes independientemente de la etiología de la cirrosis. La mayor frecuencia de esta alteración se relaciona con la gravedad de la enfermedad hepática y con la concentración de noradrenalina plasmática. El mecanismo patogénico de producción es desconocido. Los criterios diagnósticos definitivos para la miocardiopatía cirrótica son: – Disfunción sistólica: • Aumento del gasto cardiaco con el ejercicio, recarga de volumen o estímulo farmacológico. • Fracción de eyección ventrículo izquierdo menos de 55 % en reposo. – Disfunción diastólica: • Radio E/A menor que 1 (corregido para edad). • Tiempo de desaceleración prolongado más de 200 microsegundos. • Tiempo de relajación isovolumétrico prolongado más de 80 microsegundos. – Criterios contribuyente: • Anormalidades electrocardiográficas. • Respuesta cronotrópica anormal. • Desincronia electromecánica. • Intervalo QT prolongado. • Atrio izquierdo aumentado de tamaño. • Aumento de la masa miocárdica. • Aumento de la troponina T.
Tratamiento No existe una terapéutica apropiada para la miocardiopatía cirrótica. El trasplante hepático representa una opción que probablemente resuelva esta enfermedad. Hasta que nuevas dianas terapéuticas sean descubiertas, las guías de tratamiento de la insuficiencia cardiaca deben ser aplicadas a la miocardiopatía cirrótica.
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Capítulo 164 HÍGADO Y EMBARAZO Dra. Zaily Dorta Guridi
Alteraciones fisiológicas del hígado durante el embarazo Durante el embarazo el hígado no aumenta de tamaño, pero es desplazado hacia arriba y atrás por el útero. El flujo sanguíneo hepático se mantiene constante a pesar de los cambios circulatorios que ocurren normalmente en el resto del organismo. Esto determina una disminución de la proporción del flujo sanguíneo que llega al hígado del orden de 35 %. La mayoría de las proteínas plasmáticas que se sintetizan por el hígado están disminuidas, en aproximadamente 20 %, fundamentalmente a expensas de la albúmina por la hemodilución y por un aumento en su catabolismo. Por lo que ocurre una disminución en la relación albúmina/globulina, ya que además de la disminución de la albúmina, se provoca un ligero aumento de las fracciones α y β de las globulinas, con una leve disminución de las gammas. Dentro de las modificaciones de los parámetros de laboratorio se destaca la fosfatasa alcalina sérica, la que puede duplicarse, debido a una producción adicional de esta enzima por parte de la placenta y por un mayor metabolismo óseo. Además, se puede observar anemia por hemodilución (incremento mayor de la volemia respecto a la masa eritrocitaria). Por otra parte, los niveles de transaminasas, bilirrubina total, ácidos biliares séricos y ganma glutamil transpeptidasa se mantienen rigurosamente normal (Tabla 164.1). En el examen físico se destaca la presencia de arañas vasculares (66 % y 14 % de gestantes de raza blanca y negra, respectivamente), así como el eritema palmar, ambos secundarios al hiperestrogenismo mantenido, sin que esto traduzca la presencia de hepatopatía previa. El enfoque diagnóstico ante una embarazada con alteraciones hepáticas es vital para establecer juicios pronósticos y la terapia indicada en cada caso particular,
por esto resulta más factible dividir las enfermedades o alteraciones hepáticas en el embarazo en tres categorías (Tabla 164.2): – Enfermedades hepáticas propias del embarazo. – Enfermedades hepáticas coincidentes con el embarazo. – Enfermedades hepáticas crónicas, específicamente su comportamiento y evolución en la embarazada. El embarazo implica una variación importante en la fisiología humana mediada por hormonas sexuales. Estos cambios pueden originar enfermedades que afecten secundariamente al hígado como hiperémesis gravídica, esteatosis hepática aguda del embarazo, colestasis intrahepática, la toxemia gravídica y el síndrome de HELLP.
Hiperémesis gravídica La hiperémesis gravídica es considerada como un trastorno relacionado con la producción de hormonas gonadotrópicas por el trofoblasto ya que hay una coincidencia entre la máxima elevación de los niveles sanguíneos de esta hormona y la mayor intensidad de náuseas y vómitos. Esta enfermedad es característica del primer mes del embarazo, apareciendo en el 0,3 % a 1,5 % de las gestaciones. Se ha observado una mayor prevalencia en gestantes menores de 20 años, nulíparas y obesas.
Diagnóstico clínico Clínicamente se caracteriza por náuseas y vómitos persistentes que suele aparecer después de la cuarta semana y puede extenderse hasta la semana 18, se asocia a deshidratación, trastornos hidroelectrolíticos, ácido-base y cetosis, así como pérdida de peso que puede ser mayor que 5 % del peso previo al embarazo. Alrededor de 15 % de las pacientes presentan ictericia leve.
Capítulo 164. Hígado y embarazo 2311
Tabla 164.1. Cambios de los parámetros de laboratorio durante el embarazo Parámetro
Cambio
Alanino amino transferasa y aspartato amino transferasa
Dentro de valores normales
Ganma glutamil transpeptidasa
Normal o disminuye
Fosfatasa alcalina
Aumento (segundo y tercer trimestre)
Bilirrubina
Dentro de valores normales
Ácidos biliares séricos
Aumentan
5’-nucleotidasa
Dentro de valores normales
Proteínas totales
Disminuyen
Albúmina
Disminuye
Transferrina
Aumenta
Ferritina
Disminuye
Ceruloplasmina y cobre
Aumenta
α-1-antitripsina
Aumenta
Gammaglobulinas
Dentro de valores normales
Colesterol y triglicérido
Aumentan
Tiempo de protrombina
Dentro de valores normales
Fibrinógeno
Dentro de valores normales o aumenta
Hematocrito y Hemoglobina
Disminuye
Volumen sanguíneo total
Aumenta
Volumen plasmático
Aumenta
Velocidad de sedimentación
Aumenta
Tabla 164.2. Enfermedades hepáticas en el embarazo Categoría
Enfermedades
Trimestre de gestación (presentación)
Enfermedades hepáticas propias del embarazo
Hiperémesis gravídica
1
Colestasis intrahepática recurrente del embarazo
2y3
Esteatosis hepática aguda del embarazo
3
Toxemia gravídica: preeclampsia, eclampsia, síndrome de HELLP 3 y 2 tardío (Hemolysis, Elevated Liver Enzimes, Low Platelets Count) Enfermedades hepáticas coincidentes con el embarazo
Enfermedades hepáticas crónicas en la embarazada
Hepatitis aguda viral Litiasis biliar Hepatotoxicidad por drogas
1a3
Síndrome de Budd Chiari
Posparto
Hepatitis cronica viral (virus B, virus C) Hepatitis autoinmune Enfermedad de Wilson Tumores hepáticos Cirrosis hepática Hipertensión portal Trasplante hepático
1a3
2312 Parte XIII. Hepatología clínica
Exámenes complementarios
Fisiopatología
En alrededor de la mitad de los pacientes pueden presentar elevación de la alanino amino transferasa, por lo regular sus valores no son superiores a 1 000 U/L, así como una hiperbilirrubinemia de predominio conjugada (menor que 136 mmol/L).
Se desconoce su fisiopatología, se atribuye a factores genéticos, hormonales y ambientales. Se ha sugerido la posibilidad de una transmisión autosómica dominante. La teoría genética está basada en los efectos hepáticos de los estrógenos y los progestágenos de las pacientes genéticamente predispuestas, donde se ha observado relación con los antígenos de histocompatibilidad A31 y B8. Respecto de los factores ambientales, la colestasis gravídica recurre en 45 % a 75 % de las pacientes multíparas y, además, se ha demostrado una variabilidad estacional con una mayor incidencia en el invierno.
Complicaciones Dentro de las complicaciones maternas puede observarse: – Neumonía por aspiración (síndrome de Mendesson). – Síndrome de Mallory-Weiss. – Síndrome de Boherhave. – Encefalopatía de Wernicke. – Infiltración grasa de hígado y riñones.
Tratamiento En el tratamiento debe tenerse en cuenta las medidas higiénicas-dietéticas, así como el apoyo sicoterapéutico a la madre y los familiares que pueden incluso necesitar de interconsulta al siquiatra. Los suplementos de tiaminas se encuentran indicados para prevenir la encefalopatía de Wernicke. Dentro de los fármacos se pueden emplear el dimenhidrinato, la difenhidramina y la doxilamina. Los antieméticos más utilizados son las fenotiazinas, dentro de estas se destacan la prometazina y la clorpromazina. En los casos de vómitos intensos es necesaria la hidratación y la corrección de los desequilibrios hidroelectrolíticos, además de la nutrición enteral durante dos a cinco días y luego continuar con la ingesta oral. Se utiliza la nutrición parenteral si hay perdidas mayores de 10 % de peso y vómitos intratables.
Pronóstico El pronóstico materno-fetal es bueno, solo en casos graves puede presentarse bajo peso al nacer.
Colestasis intrahepática del embarazo La colestasis intrahepática del embarazo es una patología que debuta habitualmente entre el segundo y tercer trimestre del embarazo. Tiene una amplia variabilidad geográfica, se encuentra en Chile entre 5 % a 10 % de las gestantes y en casos de partos múltiples hasta 20 %. En Suecia es de 1,5 %. Por el contrario, es excepcional en China, Japón y Corea y en la raza negra.
Diagnóstico clínico El síntoma principal es el prurito, apareciendo en 70 % a 80 % de los casos. Este aparece habitualmente durante el tercer trimestre aunque se han descrito casos en el primer trimestre. El prurito comienza localizado en palmas y plantas, puede extenderse luego a todo el cuerpo; se incrementa en la noche, ocasionando trastornos del sueño. Habitualmente desaparece unas horas después del parto. Al examen físico se muestran lesiones cutáneas por rascado y en 10 % a 30 % de los casos se presenta ictericia, la que aparece generalmente dos a cuatro semanas después del inicio del prurito y tarda algunas semanas en desaparecer tras el parto.
Exámenes complementarios Dentro de los parámetros de laboratorio alterados se destaca la elevación de los ácidos biliares séricos que pueden estar de 10 a 100 veces por encima de su valor normal. Algunos estudios sugieren una correlación entre el aumento de sus niveles y las tasas de complicaciones fetales. La elevación del ácido quenodesoxicólico es menor que la elevación del ácido cólico sérico, y la relación ácido cólico/ácido quenodesoxicólico aumenta a más de 1. La alanino amino transferasa está aumentada en alrededor del 65 % de los casos y la aspartato amino transferasa en aproximadamente el 60 %. Por lo general, la elevación de los valores de las transaminasas séricas es leve, raramente exceden las 250 U/L, pero en ocasiones pueden alcanzar 500 U/L. La fosfatasa alcalina sérica generalmente está más elevada que en el embarazo normal, acompañada de una elevación de la 5’-nucleotidasa, lo que indica una fuente hepática del aumento de esta enzima.
Capítulo 164. Hígado y embarazo 2313
Otras alteraciones de laboratorio que se observan con frecuencia consisten en el incremento de la concentración sérica de colesterol, triglicéridos, fosfolípidos y lipoproteínas de baja densidad. El tiempo de protrombina prolongado retorna a la normalidad con la administración intramuscular de vitamina K, se observa una hiperbilirrubinemia, fundamentalmente conjugada y que no suele ser mayor de 85 mmol/L. La biopsia hepática solo está indicada excepcionalmente, mostrando una colestasis leve con pigmento biliar intracelular y taponamiento de los conductos biliares sin necrosis. La inflamación y la necrosis hepatocelular suelen estar ausentes. Los espacios portales son normales. Estos cambios desaparecen después del parto, pero a menudo recurren en embarazos posteriores o cuando la paciente ingiere anticonceptivos orales que contengan estrógenos. Se considera que la colestasis intrahepática del embarazo no tiene repercusiones severas en la madre, sin embargo no sucede lo mismo con el feto, pues se ha descrito un aumento en las tasas de morbimortalidad perinatal. Dentro de estas complicaciones se puede mencionar la presencia de meconio en el líquido amniótico, bajo peso al nacer, trabajo de parto prematuro, sufrimiento fetal agudo y muerte fetal in útero. Esta última enfermedades la que le otorga la mayor gravedad, ya que es impredecible, a pesar delos avances en monitorización fetal intrauterina.
Tratamiento La conducta obstétrica recomendada es la interrupción del embarazo con madurez fetal confirmada, después de la semana 38. En cuanto al tratamiento, el ácido ursodesoxicólico es el único compuesto capaz de reducir en forma efectiva la sintomatología materna y de normalizar las alteraciones bioquímicas presentes en las pacientes con colestasis intrahepática del embarazo.
Esteatosis hepática aguda del embarazo Es una esteatosis microvesicular que se presenta desde las 26 semanas hasta el posparto, encontrándose con mayor incidencia entre las 35 y 37 semanas de gestación. Muestra cierta preferencia por mujeres nulíparas de edad avanzada, obesas con embarazos múltiples y cuando el feto es masculino. Con una prevalencia de 1:6 000 a 1:13 000 embarazos. La mortalidad materna fluctúa entre 8 % y 18 % y la mortalidad fetal entre 18 % y 23 %.
Etiología Su etiología se debe a un defecto genético en la beta oxidación mitocondrial de los ácidos grasos de cadena larga, producidos por el feto o la placenta.
Fisopatología La deficiencia fetal corresponde a la enzima 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga, que origina exceso de aporte graso en la mujer con trastorno heterocigota para la oxigenación de estos, con la consiguiente acumulación hepática de lípidos bajo la forma de microvesículas citoplasmáticas peri nucleares. La acumulación de ácidos grasos en el hígado materno provoca toxicidad y una hepatopatía por infiltración grasa en los hepatocitos que conllevan a diversos grados de insuficiencia hepática.
Diagnóstico clínico El cuadro clínico puede durar de días a semanas, presentando algunas molestias inespecíficas como anorexia, náuseas y vómitos. Los síntomas más específicos de esta patología son la ictericia, dolor en el hipocondrio derecho, trastornos en la coagulación, y como fenómeno terminal puede presentarse un cuadro de encefalopatía hepática. Además cerca de 46 % de los casos presenta hipertensión arterial, proteinuria y edema, el prurito y la polidipsia son de frecuencia variable.
Exámenes complementarios Entre los exámenes de laboratorio se destaca el hemograma con leucocitosis mayor a 15 000 blancos con desviación izquierda, trombocitopenia y elementos de hemólisis microangiopática al frotis. Las alteraciones hemoquímicas incluyen la hipoglucemia (menor que 3,3 mmol/L); provocado por la disminución de la glicogenólisis y disminución de la neoglucogénesis. Aumento de la creatininemia y el nitrógeno ureico. Pruebas hepáticas con bilirrubina elevada, de 51 mmol/L a 660 mmol/L, transaminasas con valores de hasta 500 U/L, la alanino amino transferasa es mayor que la aspartato amino transferasa y fosfatasas alcalinas hasta 10 veces su valor normal. Pruebas de coagulación con hipofibrinogenemia, un tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina activada aumentados y productos de degradación del fibrinógeno positivos. La biopsia hepática es la prueba de oro para el diagnóstico, aunque no se obtiene en todos los casos por la coagulopatía que puede acompañar al hígado graso agudo del embarazo.
2314 Parte XIII. Hepatología clínica Los estudios por imágenes incluyen la tomografía axial computarizada y la resonancia magnética, en la que se observa el parénquima hepático hipodenso. Permite detectar en un 20 % de los casos compromiso graso del hígado. La ecografía muestra un aumento difuso de la ecogenicidad y permite descartar otras enfermedades con un cuadro clínico similar.
Tratamiento La interrupción del embarazo es el único tratamiento con eficacia demostrada. Establecido el diagnóstico, la terapéutica se focaliza en el soporte de las funciones vitales: cardiocirculatoria, respiratoria y renal.
Pronóstico Es un cuadro poco frecuente, potencialmente mortal y reversible con la interrupción del embarazo. Se considera de mal pronóstico la presencia de coma hepático, tiempo de protrombina menor que 10 %, hipoglucemia persistente a pesar de la administración de soluciones glucosadas e hígados de pequeño tamaño con niveles de transaminasas casi normales por agotamiento citolítico. La recurrencia en ulteriores gestaciones es excepcional, salvo en casos con deficiencia de deshidrogenasa 3-hidroxiacil-CoA de cadena larga en cuyo caso la recurrencia llega a 25 % o más. Las complicaciones maternas más severas derivan de la insuficiencia hepática aguda grave, puede ocurrir rotura y hematoma hepático, insuficiencia renal aguda, pancreatitis, hemorragia digestiva y coagulación intravascular diseminada, llegando finalmente a la falla orgánica múltiple. Existe mayor riesgo para el neonato de hipoglucemia, hipotonía, arritmias, patología del músculo esquelético, retardo del desarrollo y muerte súbita.
Toxemia gravídica La toxemia gravídica o preeclampsia es una afección propia del embarazo que se presenta después de las 20 semanas de gestación, durante el parto, o en las primeras seis semanas después de este. Se caracteriza por un aumento brusco de la tensión arterial acompañada de proteinuria y edemas. Se manifiesta en 5 % a 10 % de las gestaciones. La presencia de convulsiones y coma indican su evolución a la eclampsia, debido a la hemorragia cortical, microinfartos, hemorragia subaracnoidea o hematoma cerebral.
Factores de riesgo Los principales factores de riesgo que se han asociado con la aparición de esta enfermedad son: – Paridad: es una enfermedad de nulípara, más de 70 % ocurre en el primer embarazo. El riesgo de esta enfermedad disminuye en el segundo embarazo, siempre que este sea con el mismo compañero sexual, debido a la exposición repetida maternal y la adaptación a antígenos específicos del mismo compañero. – Edad materna: es más frecuente antes de los 18 años y después de los 35 años. – Periodo intergenésico menor de dos años o mayor de10 años. – Antecedentes patológicos familiares: la preeclampsia está ligada a un gen autosómico recesivo, observándose en 26 % de gestantes con antecedentes de madres que tuvieron esta enfermedad. – Nutrición: obesidad y desnutrición. – Algunas condiciones obstétricas: preeclampsia en embarazos anteriores, embarazo múltiple, mola hidatiforme, eritroblastosis fetal y polihidramnios. – Antecedentes patológicos personales: hipertensión arterial, diabetes mellitus, nefropatías, enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso) y trombofilias. – Patrones culturales y factores socioeconómicos, por ejemplo, la pobreza, algunas creencias y hábitos nocivos a la salud. – Cuidados perinatales deficientes.
Fisiopatología El factor patogénico principal de la preeclampsia es la hipoperfusión placentaria secundaria a una interacción entre una anómala respuesta inmune maternal, enfermedad vascular materna preexistente, susceptibilidad genética e incremento de la masa trofoblástica. Tal isquemia placentaria conduce a la síntesis de tromboxanos y leucotrienos, los que tienen propiedades vasoconstrictoras y procoagulantes. La alteración difusa de la función endotelial, provoca trastornos circulatorios generalizados en el organismo materno. Por otra parte la acción de estos mediadores a nivel placentario favorece una mayor hipoperfusión placentaria con la aparición de enfermedad fetal, fundamentalmente crecimiento intrauterino retardado.
Diagnóstico clínico y exámenes complementarios Se presenta las principales características clínicas y de laboratorio para el diagnóstico de la preeclampsia y sus complicaciones más importantes:
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– Preeclampsia leve: • Tensión arterial: 140/90 mm Hg a 160/110 mm Hg. • Proteinuria: mayor o igual que 300 mg en orina de 24 h. – Preeclampsia severa: • Cefalea, alteraciones visuales o auditivas, epigastralgia, edemas, aumento de peso de más de 2 kg en una semana. • Oliguria: menor o igual que 500 mL en 24 h. • Edema agudo de pulmón. • Dolor en hipocondrio derecho. • Retardo del crecimiento intrauterino. • Oligohidramnios. • Tensión sistólica: mayor o igual que 160 mm Hg. • Tensión diastólica: mayor o igual que 110 mm Hg. • Proteinuria: mayor o igual que 2 g en orina de 24 h. • Creatinina sérica: mayor que 1,2 mg/dL (105,6 mmol/L). • Trombocitopenia: menor o igual que 150 000 células/mm3. • Incremento de la deshidrogenasa láctica: mayor o igual que 600 U. • Elevación al doble de los valores de aspartato amino transferasa o alanino amino transferasa. – Eclampsia: • Preeclampsia más convulsiones o coma no causados por enfermedad neurológica coincidente. – Síndrome de HELLP: • Eclampsia asociada a hemolisis, plaquetas menor que 100 000 células/mm3, alteración de las pruebas de función hepática. • Bilirrubina total: mayor que 20,4 mmol/L.
Complicaciones Dentro de las complicaciones maternas se destaca el síndrome de HELLP, hemorragias obstétricas, desprendimiento prematuro de la placenta,convulsiones, ceguera cortical transitoria, escotomas, hemorragias retinianas y desprendimiento deretina, coagulación intravascular diseminada, insuficiencia renal aguda (por necrosis tubular o cortical), edema agudo del pulmón, hematoma, infarto y rotura hepática. Además, aparecen complicaciones fetales como parto pretérmino, crecimiento intrauterino retardado, oligohidramnios, sufrimiento fetal, entre otras.
Tratamiento En la preeclampsia leve el tratamiento debe ser hospitalizado para la evaluación de la gestante y del
feto, así como para iniciar tratamiento específico para el control de la cifras de tensión arterial. La conducta obstétrica es expectante hasta que el embarazo esté a término, se aconseja la interrupción de la gestación siempre que no se logre controlar la hipertensión arterial, que existan alteraciones hepática o renal progresivas, sospecha de desprendimiento de placenta, presencia de pródromos de eclampsia o existan signos de sufrimiento fetal agudo. Si la gestación es menor a 34 semanas debe intentarse prolongarla para administrar glucocorticoides y favorecer la madurez fetal y mejorar el pronóstico fetal. La preeclampsia grave consiste en la prevención de las crisis convulsivas, el control de la hipertensión con el objetivo de mantener la presión arterial en un rango de 140/150 mm Hg a 90/100 mm Hg y la interrupción del embarazo.
Síndrome de HELLP Este síndrome procede de las siglas en inglés: – H: hemolysis (hemolisis). – EL: elevated liver enzymes (enzimas hepáticas elevadas). – LP: low platelets (plaquetas bajas). Es un trastorno multisistémico que debuta entre la semana 22 y la 36 del embarazo y alrededor de 30 % de los casos puede aparecer en el puerperio, teniendo en estos casos un peor pronóstico, con una mayor frecuencia de complicaciones.
Etiología Generalmente, aparece como complicación de la preeclampsia o del hígado graso agudo del embarazo. Se observa entre 0,5 % y 0,9 % de todas las gestaciones y de 4 % a 14 % de todas que pade cenpreeclampsia/ eclampsia. Es la tercera causa de muerte materna y una de las principales causas de muerte perinatal, en especial de muertes fetales tardías. También es la causa principal de retardo de crecimiento intrauterino.
Fisiopatología La fisiopatología permanece poco conocida, está asociada con un daño microvascular con lesión endotelial e hipoperfusión orgánica con deposición de fibrina en los vasos sanguíneos, incremento del consumo plaquetario y la activación plaquetaria con liberación de sustancias vasoactivas como la serotonina y el
2316 Parte XIII. Hepatología clínica tromboxano A2, que llevan a mayor daño endotelial. Existe otra teoría menos aceptada que plantea que la enfermedad comienza con una activación plaquetaria, la que provoca daño endotelial.
Diagnóstico clínico Las manifestaciones clínicas son muy variadas van desde formas menos graves: debilidad, fatiga, náuseas, vómitos, hasta muy severas como dolor abdominal intenso, fundamentalmente en hipocondrio derecho y epigastrio. La ictericia es detectable en un gran número de pacientes, así como cefalea, alteraciones visuales permanentes, encefalopatía, edema pulmonar, entre otras.
Exámenes complementarios Se asocia con anemia hemolítica microangiopática (hemoglobina sérica y haptoglobina), elevación de la enzima lactato deshidrogenasa sérica, elevación de amino transferasas séricas (entre 70 U/mL y 1 000 U/mL) y plaquetopenia. Hiperbilirrubinemia leve a moderada que, según la intensidad de la hemolisis, puede ser de predominio no conjugada.
Complicaciones El síndrome HELLP está asociado con un riesgo aumentado de muertes maternas, generalmente asociadas con las complicaciones, dentro de las que se destacan: hemorragia intracraneal, insuficiencia cardiopulmonar, coagulación intravascular diseminada, desprendimiento de placenta normoinsertada, encefalopatía hipóxica isquémica, ascitis, edema o hemorragia pulmonar, insuficiencia renal aguda, hemorragia hepática espontánea del embarazo, síndrome del distrés respiratorio, sepsis, ruptura hepática, hemorragia o insuficiencia hepática. El feto presenta riesgo aumentado de retardo de crecimiento intrauterino, depresión neonatal, hipoglucemia, bajo peso al nacer y prematuridad como consecuencia de la insuficiencia útero placentaria, y las tasas de mortalidad perinatal se aproximan a 33 %.
Tratamiento El tratamiento de estas pacientes depende del tiempo de gestación y el estado materno-fetal. En los casos en que la edad gestacional es mayor que 35 semanas y existen evidencias de madurez fetal pulmonar se indica interrupción del embarazo. En ausencia de madurez pulmonar y de signos de sufrimiento materno o fetal, deben administrarse esteroides, seguidos de la
interrupción del embarazo tan pronto como el feto se considere viable. Dentro de la conducta a seguir con estas pacientes debe tenerse en cuenta la prevención de las convulsiones, el control de la tensión arterial, los trastornos de la coagulación y la reposición de volúmenes. Así como la evaluación del estado materno-fetal y la interrupción de la gestación. La rotura hepática, pese a que es relativamente rara (2 %), es una complicación mortal que provoca tasas de mortalidad materna y fetal de 50 % y 70 %, respectivamente. Si se sospecha un hematoma subcapsular, se debe indicar ecografía o tomografía computarizada abdominales. Clínicamente se manifiesta por dolor en epigastrio e hipocondrio derecho, que se generaliza a todo el abdomen en asociándose a distensión abdominal y signos de choque hipovolémico. La bioquímica hepática muestra escasa elevación de transaminasas. Provoca una mortalidad materno fetal de 60 % a 85 %. El tratamiento es quirúrgico. El infarto hepático se manifiesta como dolor de similares características con fiebre asociada e hiper amino transferasas muy marcada (mayor que 5 000 U/L). El tratamiento es sintomático (analgesia).
Hepatopatías coincidentes con el embarazo La embarazada puede sufrir de enfermedades hepáticas no relacionadas directamente con la gestación, bien adquiridas de forma aguda o padecer de una enfermedad hepática crónica.
Etiología Hepatitis viral aguda La prevalencia de la etiología viral de la hepatitis A, B, C, D, E, F y G, no difiere entre la gestante y la población general. Pero su incidencia es mayor en países en vías de desarrollo. La evolución de la hepatitis viral no se ve afectada por el embarazo, con excepción de las hepatitis E y los casos de infecciones diseminadas por herpes simple con compromiso hepático. En la hepatitis A se ha relatado la transmisión madre-hijo, pero esta es rara y poco riesgosa. La inmunoglobulina y la vacuna son seguras durante el embarazo. La hepatitis C aguda suele cursar en forma asintomática en 75 % de los casos, en oportunidades con náuseas, decaimiento y menos de 20 % presentan ictericia. El diagnóstico de certeza se establece mediante la detección del ARN del virus por reacción de cadena de la polimerasa. El 70 % de los casos progresan a
hepatitis crónica. El tratamiento con interferón está contraindicado durante el embarazo por sus efectos adversos sobre el feto. Las pruebas serológicas recomendadas para los diagnósticos de hepatitis viral aguda son: IgM hepatitis A, antígeno de superficie para hepatitis B (HBsAg), anticore hepatitis B, anticuerpos hepatitis C, IgM citomegalovirus, IgM virus herpes simple e IgM virus Epstein-Barr. La hepatitis E es endémico en el norte de África, Centroamérica y Oriente Medio. El cuadro clínico es similar a la provocada por otros virus, con la característica de ser capaz de ocasionar un fallo hepático fulminante en pacientes gestantes en aproximadamente 20 %, principalmente en el tercer trimestre de la gestación. Las principales complicaciones descritas son la muerte intrauterina, parto pretérmino, muerte perinatal. Hasta la fecha, no existe un tratamiento efectivo o profiláctico contra el virus de la hepatitis E. La mayoría de los casos de hepatitis vinculadas con los virus herpes simple y varicela zóster ocurren durante la segunda mitad del embarazo. Los síntomas prodrómicos son de tipo gripal, seguidos de fiebre, dolor abdominal, náuseas, vómitos y ausencia de ictericia. También se puede manifestar como una encefalitis sin afectación hepática o como una hepatitis aguda con o sin afectación neurológica. En la mitad de las pacientes no se aprecian las vesículas cutáneas, orales o genitales. Existe marcada elevación de las transaminasas, leucopenia, trombopenia, coagulopatía y niveles de bilirrubina normales o levemente elevados. El diagnóstico puede ser establecido por biopsia hepática, cultivos o serología. La tasa de mortalidad materna es cercana a 40 %. El aciclovir es la droga de elección para el tratamiento. Existe poca experiencia con otras alternativas terapéuticas durante el embarazo como famciclovir o valaciclovir. La hepatitis por citomegalovirus es rara durante el embarazo. Se caracteriza clínicamente por fiebre, escalofríos, dolor abdominal, hepatomegalia, marcada elevación de las transaminasas y alto porcentaje de linfocitos circulantes atípicos. El tratamiento consiste en ganciclovir para las formas graves de hepatitis por citomegalovirus. Su uso durante el embarazo debe ser prudente, pues se ha demostrado teratogenicidad en animales. Litiasis biliar La litasis biliar sumada al aumento de la litogenicidad de la bilis, que ocurre durante la gestación, predispone a la formación de cálculos. A pesar que la prevalencia reportada de esta enfermedad es alrededor de 0,1 %, puede incrementarse con la multiparidad.
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La litiasis biliar puede cursar de forma asintomática o presentar una clínica caracterizada por cólico biliar, ictericia (5 % de los casos de ictericia en la embarazada), pancreatitis y menos frecuentemente colecistitis aguda. Las orientaciones terapéuticas en estos casos están encaminadas a la reposición de fluidos intravenosos, antibióticos, reposo en cama y medidas generales. La colecistectomía está indicados antes cólicos intratables, colecistitis aguda severa y pancreatitis por cálculos. Igualmente se orienta en las pacientes sintomáticas en el segundo trimestre de gestación. Esta cirugía no debe realizarse en las primeras 10 semanas de embarazo por el riesgo de aborto. Hepatotoxicidad por drogas Durante el embarazo la hepatotoxicidad no resulta un hecho frecuente debido a la contraindicación para el uso de múltiples fármacos durante esta etapa. De presentarse este hecho, debe ser tratado con cautela con las medidas establecidas para el tratamiento de esta enfermedad. Síndrome de Budd-Chiari Su prevalencia se encuentra aumentada en el embarazo y en el puerperio inmediato. El déficit de proteína C o proteína S, anticardiolipina o inhibidor lúpico incrementan el riesgo de trombosis. El cuadro comprende la trombosis de las venas hepáticas, resultando las manifestaciones clínicas dependientes de la extensión y rapidez de la obstrucción venosa. Al examen físico hay presencia de hepatomegalia dolorosa y ascitis, en algunos casos hay fallo hepático. El desarrollo de circulación colateral es propio delas formas subagudas y crónicas. El diagnóstico se realiza por ecografía Doppler del hígado. La tomografía computarizada está indicada cuando se desea identificar la anatomía venosa con vistas a la colocación de un TIPS. La derivación portocava se realiza con la finalidad de aliviar la hipertensión portal y disminuir los riesgos de esta.
Enfermedades hepáticas crónicas en el embarazo Hepatitis crónica por virus B El embarazo en pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis B constituye una situación especial por el riesgo de transmisión perinatal del virus
2318 Parte XIII. Hepatología clínica y por los efectos adversos que el tratamiento antiviral puede tener sobre el feto. Aunque en la gestante hay cierto grado de inmunotolerancia, el curso clínico de la infección crónica por el virus de la hepatitis B no cambia durante el embarazo. Durante el embarazo y parto es adecuado evitar exploraciones que puedan comprometer la función de barrera placentaria, y no proporcionar puertas adicionales de entrada del virus en el niño. La transmisión perinatal se atribuye a microrroturas en la placenta y al contacto del niño con secreciones y sangre en el momento del parto. No debe modificarse el tipo de parto. Aunque este virus puede ser detectado en la leche materna, se permite este tipo de alimentación en los niños correctamente inmunizados. En las mujeres con HBeAg positivo, el antígeno pasa la placenta y puede detectarse en dos tercios de los recién nacidos. En el niño no infectado, el HBeAg transferido deja de detectarse entre los seis y 12 meses de vida. En ausencia de profilaxis, ocurre infección perinatal en 90 % 95 % de los casos, mientras que con profilaxis se reduce al5 % a 10 %. Estos casos de fallo en la profilaxis se deben a transmisión intraútero, mutaciones del virus, que no se ha completado todas las dosis de inmunización o que la madre tiene unos valores de ADN-virus de la hepatitis B mayor que 8 log10 U/mL La evolución de la hepatopatía es un factor determinante a la hora de tomar una decisión en el tratamiento antiviral en las gestantes con infección crónica por el virus de la hepatitis B. Si la hepatopatía es leve y compensada, se recomienda suspender o no comenzar el tratamiento. En cambio, si la gestante presenta una cirrosis debe considerarse el tratamiento. En todas las gestantes se debe determinar el AgsHB y a los hijos de las positivas se les debe hacer una inmunoprofilaxis con gammaglobulina específica y vacuna. Se ha demostrado que la administración de lamivudina en el tercer trimestre es segura y disminuye las posibilidades de transmisión vertical en las madres con alta carga viral. Sin embargo, durante la gestación ocurre un estado de inmunotolerancia que desaparece después del parto, esto conlleva a una inmunorreactividad que puede conducir a una exacerbación de la enfermedad, lo que sugiere que si iniciamos un tratamiento durante la gestación hay que continuarlo después del parto y sería mejor elegir el fármaco con mayor actividad antiviral, menos resistencias yque se puede usar en el embarazo, como tenofovir.
Hepatitis crónica por virus C Esta enfermedad no supone una contraindicación para el embarazo y no empeora la hepatopatía existente. La transmisión perinatal es un riesgo circunscrito a los casos de madres con anticuerpos contra el virus de hepatitis C positivo con ARN-virus de la hepatitis C detectable. La tasa de infección en el niño es de 1,7 % a 4 %, si la madre presenta anticuerpos contra el virus de la hepatitis C positivo, e inferior a 0,1 % si a la madre es ARN-virus de la hepatitis C negativo. Esta tasa aumenta de 4,3 % a 10 % en hijos de madre con presencia de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C y ARN-virus de la hepatitis C positivo. Algunos estudios correlacionan los niveles más altos de viremia en las gestantes con infección en el niño. Se consideran cifras altas de viremia mayor que 106 copias/mL. Durante la gestación el nivel de amino transferasa disminuye o se normaliza, otras pueden tener cifras más elevadas que antes del embarazo, a pesar de esta normalización de amino transferasa, algunos estudios han sugerido que el embarazo provoca aumento de la actividad inflamatoria hepática en las pacientes infectadas. Debido a la toxicidad del interferón y ribavirina, no deben ser administrados a la gestante. Tampoco existe ninguna intervención profiláctica (inmunoglobulinas o antivirales) en el recién nacido que disminuya la probabilidad de transmisión. El genotipo viral no influye en el riesgo de infección al niño. Se considera que las diversas enfermedades obstétricas (amenaza de parto prematuro, dilatación prolongada, rotura de membranas mayor que 6 h y distocia) y la monitorización cruenta del parto aumenta la probabilidad de infección. La modalidad del parto, vaginal o cesárea, no modifica el riesgo del niño. No hay indicación de cesárea programada para evitar la transmisión del virus de la hepatitis C al hijo. El virus de la hepatitis C se detecta en el calostro y la leche, pero la lactancia materna no es fuente de infección para el niño, ni tampoco el contacto estrecho de la madre con el niño a lo largo de su vida. La transmisión es significativamente más alta en madres con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (19 % frente a 3,5 % en el virus de la inmunodeficiencia humana). El tratamiento antirretroviral en la gestación y la realización de cesárea están indicados, pues disminuyen el riesgo de transmisión del virus de la hepatitis C. Los niños nacidos de madres con hepatitis C se les realizan dos evaluaciones, a los dos o cuatro meses (ARN-virus de la hepatitis C) y a los 18 meses a 24 meses (antivirus de la hepatitis C).
Los anticuerpos maternos (antivirus de la hepatitis C) son detectables en el recién nacido de una madre infectada, aun cuando no haya transmisión vertical del virus hasta los 15 meses. El 90 % a 100 % de las infecciones son detectadas en el primer control con viremia para el virus de hepatitis C detectable.
Hepatitis autoinmune Esta enfermedad se desarrolla en mujeres jóvenes y fértiles, por lo que la posibilidad de un embarazo durante la evolución de esta es usual, en la mayoría de casos se observa una mejoría o estabilización de la enfermedad durante el embarazo, con alta frecuencia de reactivación durante el posparto. Se ha descrito por algunos autores que esta enfermedad está asociada a una fertilidad disminuida, con mayor incidencia de toxemia, prematuridad y aborto. El tratamiento durante el embarazo con azatioprina muestra una incidencia de riesgo para el feto absolutamente similar al no empleo de este fármaco, por lo que se ha sugerido, siempre que sea posible, una planificación del embarazo para que este ocurra en fase de remisión y sin necesidad de tratamiento y si durante el embarazo no ocurre una reactivación, iniciar el tratamiento con prednisona sola o asociada a azatioprina dos semanas antes de ocurrir el parto para evitar un brote de citólisis y deterioro de la función hepática, con controles cada tres semanas. Con respecto al feto no se observa un riesgo mayor que en la población general. La excreción de la azatioprina por la leche es mínima (menor que 2 %), y se considera que puede ser usada durante la lactancia.
Enfermedad de Wilson Las pacientes con enfermedad de Wilson en un estadio poco avanzado no presentan ninguna deficiencia en su fertilidad, por lo que pueden quedar embarazadas. A estas pacientes se les debe evaluar su función hepática y los niveles de cobre antes de la concepción. Debido a que la interrupción de la terapia provoca alto riesgo de insuficiencia hepática, alteraciones neurológicas y hemólisis, se recomienda no interrumpir el tratamiento durante el embarazo. Sin embargo el tratamiento con D-penicilamina que presenta una efectividad prácticamente de 100 % ha reportado malformaciones fetales como micrognatia, implantación baja de las orejas, hernia inguinal y enfermedades del tejido conectivo tales como cutis laxa, por lo que se recomienda un preparado de cinc, a las mismas dosis que en las pacientes no embarazadas, con el objetivo de evitar una deficiencia de cobre en el feto por una
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terapéutica demasiado agresiva y además estos fármacos tiene una toxicidad muy baja, no son teratogénicos y tienen una alta efectividad, pero actúa lentamente y permiten la progresión de la enfermedad. No obstante, a pesar de las ventajas no se debe considerar como el tratamiento más óptimo. El riesgo de que una gestante con enfermedad de Wilson tenga un hijo con la misma enfermedad, cuando no existe consanguinidad con el padre, es de 1 por 200.
Tumores hepáticos Los tumores benignos como el adenoma aparecen principalmente en mujeres en edad fértil, con una mayor incidencia a partir de los 35 años. Se ha relacionado con el uso prolongado de anticonceptivos orales. Durante el embarazo, mediado por los esteroides endógenos, los adenomas tienden a aumentar de tamaño, así como su vascularización, por lo que pueden manifestarse como una masa palpable o por complicaciones hemorrágicas. La incidencia de ruptura es de 70 %, mientras que en las no gestantes es de 35 %. Los hemangiomas hepáticos pueden aumentar de tamaño con el embarazo, pero es excepcional el sangrado. El carcinoma hepatocelular en la mujer gestante es poco frecuente, ya que suele aparecer en edades avanzadas o en casos de cirrosis hepática donde la capacidad reproductiva es muy baja. Como factores de riesgo destacan las hepatitis crónicas virales, el uso de anticonceptivos orales y la multiparidad. La gestación no parece empeorar el pronóstico. Para el diagnóstico, además de los medios de imagen, es de ayuda el incremento de la alfafetoproteína, aunque este aumento puede deberse a causas fetales.
Cirrosis hepática En la cirrosis hepática son frecuentes los ciclos anovulatorios, lo que dificulta la concepción. Aunque la gestación puede descompensar la cirrosis en las últimas semanas no está contraindicada en la cirrosis compensada. No hay mayor riesgo de malformaciones fetales, pero si aumenta la prematuridad (14 %) y pérdida del feto (10 % a 60 %), también se describe una mayor mortalidad perinatal (11 % a 18 %). Si existen várices esofágicas hay un mayor riesgo de sangrado. En el tratamiento se evitarán los fármacos vasoactivos por el riesgo de isquemia placentaria.
Hipertensión portal Son numerosos los factores que contribuyen al agravamiento de hipertensión portal preexistente durante el embarazo. El aumento de la presión intraabdominal a
2320 Parte XIII. Hepatología clínica partir del segundo trimestre incrementa la presión en la vena cava inferior y contribuye a la hipertensión portal. La hipervolemia propia del embarazo, el incremento del flujo esplácnico y la maniobra de Valsalva también intensifican el aumento de la presión portal. El sangrado variceal ocurre en 19 % a 45 % de las gestantes con hipertensión portal, resultando más frecuentes durante el segundo trimestre y en el parto. En estos casos la mortalidad materna es 18 % a 59 %. La hipertensión portal en las pacientes cirróticas, el sangrado variceal se presenta en 23 % de los casos y el fallo hepático se asocia en 24 %. Al cuadro clínico se le añade encefalopatía de diverso grado, y cerca de un tercio de estas pacientes fallecen dentro de las primeras 48 h. El uso de betabloqueadores está permitido en los casos de várices grado III y IV, la profilaxis del sangrado con propanolol reduce la incidencia hemorragia variceal. El mejor tratamiento es la esclerosis de várices o la colocación de bandas, que no tienen complicaciones para el feto.
Trasplante hepático La casuística de mujeres gestantes con trasplante de hígado es cada día mayor. La menstruación se instaura de nuevo entre los dos y seis meses postrasplante, aunque el embarazo no es aconsejable hasta después del año, es necesario instaurar medidas anticonceptivas. Los métodos de barrera son los más indicados por la ausencia de hepatotoxicidad. Durante el embarazo en las trasplantadas puede ser normal, aunque se asocia con una mayor frecuencia de complicaciones hipertensivas, preeclampsia, anemia e hiperbilirubinemia. Las complicaciones fetales más frecuentes son la prematuridad y el crecimiento intrauterino retardado. En el embarazo se pueden usar los corticoides y la azatioprina. La ciclosporina se ha administrado en el embarazo, pero está relacionada con bajo peso al nacer, porque atraviesa la placenta y se elimina en la leche materna. No existe experiencia sobre la indicación o no de mantener la lactancia. El tacrolimus es un potente inmunosupresor que se ha usado en gestantes. Las complicaciones maternas y neonatales en gestantes tratadas con este medicamento son similares a los otros inmunosupresores como ciclosporina, azatioprina o corticoides.
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Capítulo 165 INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA Dr. C. Julio César Hernández Perera
La insuficiencia hepática aguda grave, aunque es preferible esta terminología en vez de fallo hepático fulminante y necrosis hepática aguda, es un síndrome clínico complejo y muy grave de disímiles causas. Siempre tiene lugar en ausencia de una enfermedad hepática crónica previamente demostrada y se caracteriza por la pérdida rápida e importante de la función del hígado. Esta es capaz de provocar encefalopatía hepática, trastornos de la coagulación y, en algunos casos, evolucionar al fallo múltiple de órganos y la muerte del paciente. Aunque es poco frecuente, esta grave enfermedad tiene lugar principalmente en adultos jóvenes y se ha relacionado con una elevada mortalidad y significativos gastos de recursos materiales y humanos. En muchos países puede constituir una de las principales causas de trasplante hepático. Una de las mayores dificultades encontradas en este síndrome es su definición. La primera fue establecida en 1970 por Trey y Davidson, quienes acuñaron el término de fallo hepático fulminante. Catalogada por algunos como la “definición clásica”, se valoraba como una afección potencialmente reversible, resultado de
un daño importante del hígado y caracterizado por el desarrollo de encefalopatía hepática dentro de las ocho semanas de haber aparecido los síntomas y en ausencia de una enfermedad hepática previa. A pesar de que han aparecido otras descripciones y clasificaciones con el fin de contemplar el pronóstico y las complicaciones en dependencia de diferentes factores como el tiempo de evolución, los elementos más importantes de la definición clásica han vencido la prueba del tiempo.
Clasificación En 1993, O´Grady y colaboradores clasificaron el fallo hepático fulminante en hiperagudo, agudo y subagudo. De esta manera establecían algunos elementos pronósticos importantes. Solamente enmarcados en aquel entonces en el periodo de tiempo que mediaba entre el inicio del íctero y la aparición de la encefalopatía hepática (Tabla 165. 1). Recientemente se ha propuesto por el Grupo Estadounidense de Estudio de la Insuficiencia Hepática una nueva definición de esta enfermedad, se enfatiza en la
Tabla 165.1. Clasificación según O´Grady, aspectos clínicos principales y pronóstico Clasificación
Hiperagudo
Agudo
Subagudo
Tiempo entre el íctero y el desarrollo de encefalopatía
0 a 1 semana
1 a 4 semanas
4 a 12 semanas
Severidad de la coagulopatía
Muy severa
Moderadamente severa
Ligera
Severidad del íctero
Ligera
Moderadamente severa
Muy severa
Grado de hipertensión intracraneal
Moderadamente severa
Moderadamente severa
Puede o no estar presente
Supervivencia sin trasplante hepático de urgencia
Buena
Moderada
Mala
Principales causas
Acetaminofén, hepatitis AyE
Hepatitis B
Medicamentosa (no acetaminofén)
2322 Parte XIII. Hepatología clínica necesidad de la presencia de coagulopatía (INR mayor que 1,5) y se distinguen tres tipos del insuficiencia hepática delimitados por el tiempo que media entre el inicio de los síntomas, casi siempre decretado por la presencia de íctero, y la aparición de la coagulopatía o la encefalopatía: hiperagudo (cuando es menos de siete días), agudo (de siete a 28 días) y subagudo (más de 28 días hasta seis meses).
Epidemiología Por ser la insuficiencia hepática aguda grave una afección poco frecuente, los datos estadísticos disponibles sobre la enfermedad son escasos en el mundo. A principios de la década de los ochenta del siglo xx la infección aguda por el virus de la hepatitis B fue una de las causas más importantes de insuficiencia hepática aguda grave. Con el tiempo, favorecido por los métodos de pesquisa y vigilancia, el tratamiento antiviral y la vacunación, la etiología más frecuente llegó a ser la toxicidad farmacológica. Entre estas, la provocada por el acetaminofén (paracetamol) llegó a constituir un problema de salud importante en algunos países desarrollados. También son importantes las hepatitis virales, sobre todo la causada por el virus de la hepatitis A, las reacciones idiosincráticas a medicamentos, la ingestión de toxinas y trastornos metabólicos. Sin embargo, en muchas oportunidades no se logra establecer la causa. Determinados países, sobre todo desarrollados, muestran una incidencia de la enfermedad variable (entre 1 a 6 por millón de habitantes por año). Por su parte, es posible que estos indicadores sean mayores en regiones caracterizadas por una elevada prevalencia de las hepatitis virales, específicamente por el virus de la hepatitis B.
Etiología Infecciones virales Los agentes principales de daño hepático, capaces de provocar el inicio de la insuficiencia hepática aguda grave, muestran una característica y amplia variación geográfica. Esta es dependiente de la distribución de las infecciones por virus hepatotrópicos y los patrones del consumo de drogas. El virus de la hepatitis B es una de las principales causas de insuficiencia hepática aguda grave, sobre todo en zonas con alta prevalencia de la infección, como los países del África subsaharasiana y el sudeste de Asia. En Cuba, por su parte, no constituye un problema, principalmente por un efectivo programa de vacunación.
El síndrome es generado por una reacción mediada inmunológicamente y la infección puede inducirse de manera aguda o por reactivación en un portador crónico. La reactivación del virus de la hepatitis B, aunque puede suceder de manera espontánea, con mayor frecuencia está favorecida por determinadas circunstancias como los tratamientos con quimioterapia u otras condiciones asociadas a inmunosupresión o la aparición de una mutación de escape en la evolución del tratamiento con análogos nucleósidos. La mortalidad asociada a esta infección puede ser de hasta 80 %. De manera característica la reactivación del virus de la hepatitis B puede conllevar al desarrollo de una insuficiencia hepática aguda grave subaguda, acompañado de un pronóstico malo. Con el tratamiento antiviral oportuno, la incidencia de morbilidad causada por la reactivación del virus disminuye de manera significativa. Después del virus de la hepatitis B, el virus de la hepatitis A es la segunda causa viral más frecuente de insuficiencia hepática aguda grave. En su patogénesis posiblemente interviene una respuesta inmunológica exagerada asociada con una marcada disminución de la carga viral. La severidad de esta afección es multifactorial e intervienen factores como la edad del paciente, el sexo y la asociación a otros tóxicos, como el acetaminofén y el consumo de bebidas alcohólicas.
Toxicidad por acetaminofén La toxicidad causada por el acetaminofén es una de las principales causas de insuficiencia hepática aguda grave en países desarrollados como Estados Unidos, el Reino Unido y otras regiones de Europa. La sobredosis puede ser voluntaria (consumo intencional con fines suicidas) o involuntaria (consumo accidental de dosis elevadas). En ocasiones, las dosis terapéuticas pueden desarrollar el síndrome como consecuencia de reacciones idiosincráticas o la combinación con otros factores, como las bebidas alcohólicas, ya sea aguda o crónica, la desnutrición proteico energética y la coinfección con otros virus, como el virus de la hepatitis A. Influyen también algunas características genéticas particulares que secundan el daño hepático.
Toxicidad por medicamentos, no asociados al acetaminofén Algunos otros medicamentos pueden ser causa frecuente de hepatitis aguda. Su daño es causado por una reacción idiosincrática farmacológica. Entre estos, los más frecuentes son los antimicrobianos, sobre todo los
antituberculosos como la isoniazida, los antiepilépticos, las estatinas y los antiinflamatorios no esteroideos. Asociado a estas causas, generalmente la presentación del síndrome es subaguda, se presenta habitualmente en personas mayores de 60 años, con niveles moderadamente elevados de amino transferasas y mayores de bilirrubina, y la progresión de la enfermedad se mantiene a pesar de la suspensión del medicamento. La supervivencia en estas situaciones es menor de 30 % y, por lo tanto, hasta 80 % de los pacientes constituyen causa de trasplante hepático de urgencia. Al igual que la toxicidad por paracetamol, la predisposición genética puede estar presente en todos estos casos.
Toxicidad por drogas ilícitas y hongos Las llamadas drogas de diseño como el éxtasis, pueden ser causa importante de insuficiencia hepática aguda grave, sobre todo, si se asocian al consumo de anfetaminas. Su presentación clínica característica es la presencia de hipotermia, hipotensión, coagulación intravascular diseminada y rabdomioloisis. Ante la presencia de una insuficiencia hepática aguda grave en un paciente joven sin causa determinada debe tenerse siempre en cuenta esta causa. En algunas regiones geográficas, la ingestión accidental y consecuente toxicidad asociada al hongo Amanita spp puede ser una causa usual de insuficiencia hepática aguda grave.
Otras causas menos frecuentes Con una incidencia baja, que puede variar puede entre 11 % a 23 % en determinadas regiones, y a pesar del desarrollo científico, la realización de múltiples y complejos estudios diagnósticos, muchas veces no se puede establecer la causa de una insuficiencia hepática aguda grave. En estos casos pueden estar asociados a la presencia de virus pocos usuales como el herpes simple, la varicela zóster, el dengue y el parvovirus B19. Otras pueden ser la enfermedad de Wilson, el síndrome de Budd-Chiari, el síndrome de Reye, la hepatitis autoinmune, la infiltración maligna del hígado (leucemia, linfoma o metástasis), la hepatitis hipóxica secundaria a insuficiencia cardiaca, la esteatosis hepática aguda del embarazo y el síndrome de HELLP. El virus del herpes simple es causa poco frecuente de hepatitis aguda. Una vez que se asocia al desarrollo de insuficiencia hepática aguda grave su pronóstico es malo, aún a pesar de los avances en el tratamiento antiviral. El diagnóstico siempre debe tenerse en cuenta
Capítulo 165. Insuficiencia hepática aguda 2323
en los pacientes inmunodeprimidos, ya sean primarios o secundarios, con fiebre elevada y con o sin leucopenia, lesiones en piel o genitales y sin marcada elevación de las transaminasas. Aunque los dos tipos de virus, el 1 y el 2, pueden ser causa de insuficiencia hepática aguda grave, se ha logrado reconocer que el tipo 2 es más frecuente. Teniendo en cuenta que los estudios serológicos tienen poco valor diagnóstico en estas condiciones, los avanzados métodos diagnósticos moleculares (reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real) son de mayor utilidad. En el caso de la infección por virus de la varicela zóster, tal como sucede con el virus del herpes simple, el diagnóstico debe ser considerado cuando se han descartado otras causas más frecuentes, en pacientes con dolor abdominal, fiebre, escalofríos, decaimiento, elevación moderada de transaminasas y lesiones dermatológicas. El diagnóstico se establece por la determinación del ADN mediante pruebas de reacción en cadena de la polimerasa. En ambas etiologías virales la histología y la inmunohistoquímica pueden auxiliar en el diagnóstico, e incluso confirmarlo. El virus de la hepatitis E es otra de las causas a tener en cuenta. Es una enfermedad viral tipo ARN transmitida por vía enteral y responsable de brotes epidémicos de insuficiencia hepática aguda grave en regiones endémicas (India, América Central, África y Asia). Aunque habitualmente algunas regiones geográficas no han tenido este comportamiento endémico, como Estados Unidos y países de Europa, se ha apreciado en los últimos años una elevación de su incidencia en estas zonas. El diagnóstico de esta enfermedad viral se establece mediante la determinación de anticuerpos IgM antivirus de la hepatitis E y el ARN del virus en heces fecales o en sangre. La mortalidad global asociada al virus en zonas endémicas varían entre 0,5 % a 4 %. Sin embargo, en las mujeres embarazadas la mortalidad suele ser mayor (20 %). La severidad de la enfermedad también está vinculada con la edad del paciente y la presencia de una hepatopatía subyacente. Algunas formas de hepatitis autoinmunes pueden llevar al desarrollo de insuficiencia hepática aguda grave. Generalmente afecta a pacientes jóvenes del sexo femenino. Después de descartar la presencia de causas más frecuentes, el diagnóstico debe tenerse en cuenta en las pacientes con niveles muy elevados de inmunoglobulinas tipo IgG (mayores que 20 g/L), significativos niveles de autoanticuerpos y una marca-
2324 Parte XIII. Hepatología clínica da presencia de un infiltrado linfoplasmocitario en el examen histológico obtenido por biopsia transyugular. En la presentación fulminante de la enfermedad de Wilson, el diagnóstico se basa en la combinación de un paciente joven, con antecedentes familiares de hepatopatías y prueba de Coombs negativa. También la presencia de anillo de Kayser-Fleisher en el examen mediante lámpara de hendidura, niveles bajos de ceruloplasmina sérica, elevada excreción de cobre en orina y medición cuantitativa de cobre en tejido hepático elevados. El síndrome de HELLP (hemólisis, elevación de las enzimas hepáticas y disminución del conteo de plaquetas) es una rara complicación del embarazo que se debe tener en cuenta en las mujeres embarazadas, al igual que la esteatosis aguda.
Evolución natural La principal causa de muerte de un paciente con insuficiencia hepática aguda grave son el edema cerebral y la sepsis. También son habituales la aparición de insuficiencia renal aguda y trastornos en la función respiratoria que requieren con frecuencia de tratamiento dialítico y ventilación mecánica, respectivamente. En estas condiciones aparece el trasplante hepático de urgencia como una opción terapéutica que ha cambiado a evolución maligna de la enfermedad en muchos pacientes. No obstante, todavía un grupo importante de pacientes con indicaciones de trasplante hepático de urgencia no lo reciben y fallecen en listas de espera.
Diagnóstico clínico Uno de las acciones más importantes que se debe asumir frente a un paciente con signos de daño hepático importante y posibilidad de desarrollo de insuficiencia hepática aguda grave es el interrogatorio médico. En ocasiones es importante acudir a la ayuda de familiares u otras personas allegadas para descubrir las posibles causas y establecer el inicio de los síntomas, como el íctero: – Edad del paciente. – Existencia de una enfermedad hepática crónica previa como hepatitis crónica viral, enfermedad metabólica, cirrosis, entre otras. – ¿Ha padecido de hepatitis A? – ¿Está vacunado contra el virus de la hepatitis B? – Factores de riesgo asociado: tatuajes, piercing, uso de la vía intravenosa, instrumentaciones estomatológicas, entre otros.
– ¿Es un paciente inmunocomprometido? – ¿Embarazo reciente? – Antecedentes recientes de convulsión, hipoxia, intervenciones quirúrgicas, reanimación cardiopulmonar y embolismo pulmonar. – ¿Consumo habitual o reciente de bebidas alcohólicas? ¿En qué cantidades? – ¿Qué medicamentos u otras sustancias ha consumido recientemente? – ¿Tiene antecedentes de enfermedad siquiátrica? – ¿Tiene antecedentes de enfermedades hematológicas o inmunológicas? – ¿Cuándo empezó el íctero? – ¿Cuándo empezaron las manifestaciones de encefalopatía hepática? Buscar minuciosamente todos los indicios de consumo reciente de tóxicos, principalmente medicamentos y bebidas alcohólicas, antecedentes personales de otras enfermedades, intervenciones quirúrgicas recientes, hepatitis aguda padecida previamente, para descartar la infección por el virus de la hepatitis A, transfusiones de sangre o hemoderivados y ser vacunado contra el virus de la hepatitis B, entre otros, son pasos trascendentales para hacer un primer enfoque diagnóstico. Con el examen físico meticuloso, se busca la presencia de signos de sangrado por trastornos de la coagulación (hemorragia gingival, equimosis, sangrado por los sitios de punción, entre otros), la presencia de íctero, ascitis, edemas, trastornos en la dinámica ventilatoria, manifestaciones de sepsis y alteraciones neurológicas como la hiperreflexia osteotendinosa generalizada, trastornos de conciencia, del lenguaje y asterixis, estos últimos, signos clínicos que pueden establecer el diagnóstico de encefalopatía hepática en el examen físico: – ¿Está el paciente consciente, somnoliento, estuporoso o en coma? – ¿Presenta asterixis e inversión del patrón de sueño? – Si tiene encefalopatía hepática, ¿qué grado presenta? – ¿Presenta papiledema? – ¿Presenta acidosis metabólica? – ¿Presenta deterioro de la oxigenación sanguínea? – Descartar trastornos de la función respiratoria, ¿tiene signos de neumonía? – ¿Presenta signos de una enfermedad hepática crónica? – ¿Presenta signos identificables de trastornos de la coagulación? – ¿Cómo se comporta la diuresis? Tampoco se deben olvidar la búsqueda de estigmas periféricos que ayuden a descartar la presencia
de una enfermedad hepática previa, como el eritema palmar, la existencia de arañas vasculares y la esplenomegalia.
Exámenes complementarios Si las condiciones lo permiten, se realiza la biopsia hepática, una prueba que puede ayudar al diagnóstico. Sin embargo, como consecuencia de los trastornos de la coagulación y el riesgo de complicaciones por hemorragia, nunca se realiza por vía convencional y sí por vía transyugular.
Exámenes de laboratorio – Tiempo de protombina e INR. – Aspartato amino transferasa y alanino amino transferasa, fosfatasa alcalina y gamma glutamil transpeptidasa. – Bilirrubina sérica (total y directa), lactato y glucemia (la hipoglucemia es un parámetro de mal pronóstico). – Gasometría, en busca de acidosis metabólica. – Conteo de plaquetas: la presencia de trombocitopenia hace pensar en la existencia de una enfermedad hepática crónica previa o en complicaciones asociadas a la insuficiencia hepática aguda grave como la coagulación intravascular diseminada. – Conteo de leucocitos. – Hemograma. – Proteínas totales y albúmina plasmática. – Creatinina y urea plasmática. – AgsHB, anti-HBc (IgM). – Anti-LKM, anticuerpos antinucleares, anticuerpos antimitocondriales, anticuerpo citoplasmático antineutrófilo. – Considerar la realización de otros estudios como transferrina, pruebas toxicológicas y prueba del embarazo en las mujeres.
Estudios imaginológicos – Ecografía abdominal con Doppler portal, del eje esplenoportal y de las suprahepáticas: buscar ecoestructura hepática, tamaño, flujo portal y del eje esplenoportal, tamaño de la porta, la existencia del flujo a nivel de las venas hepáticas, presencia de ascitis y lesiones tumorales hepáticas o intraabdominales. – Ecocardiografía: para valorar la función cardiaca. – Tomografía axial de cráneo: para valorar alteraciones encefálicas asociadas a la encefalopatía hepática. – Tomografía axial hepática (estudio multicorte), para valorar el volumen hepático.
Capítulo 165. Insuficiencia hepática aguda 2325
Estudios histológicos Valorar la realización de biopsia transyugular hepática. Una vez que se sospeche la existencia de una insuficiencia hepática aguda grave y un primer acercamiento a la estimación de la gravedad, los estudios complementarios están encaminados a establecer el diagnóstico, la gravedad y el pronóstico. Partiendo de los estudios de laboratorio se deben realizar estas pruebas de función hepática: amino transferasa (alanina amino transferasa, aspartato amino transferasa, gamma glutamil transpeptidasa y fosfatasa alcalina), bilirrubina total y directa, proteínas totales, albúmina y tiempo de protombina (incluido el INR). Tampoco se deben olvidar otras pruebas para evaluar las complicaciones relacionadas con el daño de otros órganos y sistemas como la gasometría, la determinación de lactato deshidrogenasa, hemograma con recuento de leucocitos y su diferencial, conteo de plaquetas, creatinina y urea. Todos estos parámetros proveen al médico una orientación hacia el pronóstico de la afección aguda. Otras pruebas pueden ser de utilidad para establecer el diagnóstico: – Determinación sanguínea de niveles de medicamentos como el acetaminofén. – La revisión toxicológica que busca la existencia de anfetaminas, benzodiazepinas, drogas ilícitas y antidepresivos tricíclicos. – Estudios de diagnóstico viral IgM-virus de la hepatitis A, AgsHB, anti-virus de la hepatitis C, IgM e IgG para herpes simple, citomegalovirus y Epstein-Barr. – Estudios para descartar la existencia de una hepatitis autoinmune: anticuerpos antinucleares, antimúsculo liso y antimitocondriales. – Pruebas para determinar causas genéticas posibles: ceruloplasmina, ferritina, saturación de transferrina y α-1-antitripsina. – En las mujeres en edad fértil no se debe olvidar la realización de una prueba de embarazo. En cuanto a las pruebas imaginológicas, la ultrasonografía con Doppler del sistema portal y de las venas hepáticas, son pruebas obligadas. Mediante este se buscan alteraciones del tamaño y del parénquima hepático, se descarta la existencia de una enfermedad preexistente (hipertensión portal, cirrosis, lesiones tumorales de aspecto maligno, ya sean primarias o mestastásicas) o una alteración vascular (trombosis portal y el síndrome de Budd-Chiari). Se debe recordar que en ocasiones se
2326 Parte XIII. Hepatología clínica puede sugerir por el operario de la ecografía abdominal la presencia de una cirrosis, lo que puede ser un falso positivo provocado por la presencia de un hígado necrótico nodular, este se puede ver con mayor frecuencia en las evoluciones subagudas. Otras pruebas pueden ser de utilidad y han cobrado importancia para la determinación del pronóstico como la tomografía axial computarizada, con el fin de determinar el volumen de la glándula hepática.
Tratamiento Principios generales La insuficiencia hepática aguda grave es una de las pocas enfermedades donde se combinan estos contextos: una evolución rápidamente progresiva, fallo múltiple de órganos con complicaciones impredecibles y la decisión urgente, y a la vez oportuna, de un trasplante de urgencia, como único tratamiento efectivo. Por esta razón se impone la determinación oportuna de los aspectos clínicos que se asocian a la insuficiencia hepática aguda grave (Fig. 165.1): – Todo el organismo: • Respuesta inflamatoria sistémica. • Estado hipercatabólico. – Hígado:
• Pérdida de la función metabólica. • Disminución de la gluconeogénesis, causa principal de hipoglucemia. • Disminución de la eliminación de lactato, causa del desarrollo de acidosis láctica. • Disminución de la eliminación de amonio, causa del desarrollo de hiperamonemia. • Disminución de la capacidad de síntesis, causa del desarrollo de los trastornos de la coagulación. – Pulmones: • Daño pulmonar agudo. • Síndrome de distrés respiratorio del adulto. – Glándula adrenal: producción inadecuada de glucocorticoides, que contribuye a la aparición de hipotensión. – Médula ósea: es frecuente la supresión de la médula, principalmente en las enfermedades virales. – Leucocitos circulantes: trastornos de la función leucocitaria que contribuye al desarrollo de infecciones. – Cerebro: • Encefalopatía hepática. • Edema cerebral. • Hipertensión intracraneal. – Corazón: • Estado de alto gasto. • Daño miocárdico subclínico.
Fig. 165.1. Algoritmo para el tratamiento de los pacientes con insuficiencia hepática aguda grave.
– Páncreas: pancreatitis, fundamentalmente en la asociada al consumo de acetaminofén. – Riñones: disfunción o insuficiencia renal aguda – Presión portal: puede aparecer hipertensión portal en la enfermedad subaguda y puede confundirse con enfermedades hepática crónicas. Por eso, ante la sospecha de un paciente con daño hepático agudo y grave, identificado por la combinación de hiperbilirrubinemia y trastornos de la coagulación, asociados o no a encefalopatía hepática, se deben remitir a un centro hospitalario donde exista personal entrenado en el tratamiento de estos pacientes, unidad de cuidados intensivos y que realice trasplante hepático, este último es el requerimiento más importante. Siempre el tratamiento de la insuficiencia hepática aguda grave requiere de la presencia de un equipo experto y multidisciplinario integrado por hepatólogos, cirujanos de trasplante, médicos y personal de enfermería entrenado en cuidados intensivos, nefrólogos y coordinadores de trasplantes, entre otros. A los cuidados intensivos estándares se le adicionan acciones específicas dirigidas a la prevención o identificación pertinente y así lograr eliminar o mejorar, dentro de las posibilidades, las graves complicaciones causadas por la insuficiencia hepática. El empleo de diferentes sistemas de soporte para mejorar la condición del paciente, persigue alcanzar una máxima regeneración hepática y de esta manera retornar a la condición premórbida de la función hepática. A pesar de estas medidas, algunos pacientes no pueden alcanzar la mejoría deseada. En estos casos el trasplante hepático de urgencia debe ser indicado oportunamente. Por otra parte, un grupo de pacientes puede experimentar una recuperación espontánea. En estos casos, sin tener indicación de trasplante, se debe mantener la vigilancia estrecha en un centro de trasplante hepático por si aparecen las indicaciones y tener presente algunas acciones, muchas veces relacionadas con el mantenimiento y el tratamiento de la causa de la enfermedad. Bajo estas condiciones se tratan oportunamente las complicaciones propias de un paciente muy grave como el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, la hipercatabolia, la hipoglucemia, la acidosis metabólica, la hiperamonemia, la reducción de la síntesis de factores de la coagulación, la insuficiencia respiratoria aguda, la encefalopatía hepática, el choque hiperdinámico, las infecciones y la insuficiencia renal aguda, entre otras.
Capítulo 165. Insuficiencia hepática aguda 2327
Intervenciones relacionadas con las causas Si se logra identificar el agente causal del síndrome, en algunas circunstancias su tratamiento específico puede ser de suma utilidad para limitar la evolución catastrófica de la afección hacia el fallo múltiple de órganos y la muerte, por lo tanto, este tratamiento debe ser iniciado lo antes posible, a pesar de los pocos estudios que se cuentan capaces de mostrar evidencia fidedigna de sus ventajas y repercusión en la evolución de la enfermedad. Por ejemplo, se valora el tratamiento esteroideo si se diagnostica una hepatitis autoinmune, el uso de lamivudina o entecavir para la infección por el virus de la hepatitis B y aciclovir en la infección por virus del herpe simple. Cuando se conoce de la ingestión de acetaminofén dentro de las primeras 24 h, la administración de N-acetilcisteína puede prevenir o reducir el daño hepático, aún con la ingestión de altas dosis del tóxico. Otras condiciones que requieren tratamiento específico son la intoxicación con Amanitas spp (requiere altas dosis de penicilina intravenosa y carbón activado), la enfermedad de Wilson (agentes quelantes de cobre, plasmaféresis y tratamiento antioxidante), el hígado isquémico o de choque (apoyo hemodinámico) y en el síndrome de Budd-Chiari (cirugía descompresiva o cortocircuito transyugular portosistémico).
Encefalopatía hepática En la insuficiencia hepática aguda grave la encefalopatía hepática puede tener diferentes grados de severidad que van desde la desorientación, la confusión mental ligera y el asterixis, hasta el coma y el edema cerebral. A pesar de los avances en los cuidados intensivos, la hipertensión intracraneal es responsable, aproximadamente, de una cuarta parte de las muertes por este síndrome. La supervivencia en los pacientes con insuficiencia hepática aguda grave es muy mala cuando se instaura una encefalopatía hepática severa y el riesgo de desarrollo de hipertensión intracraneal y edema cerebral importante es mayor en las personas que tienen una presentación hiperaguda o aguda de la enfermedad. Aún en las presentaciones subagudas, la existencia de una encefalopatía sugiere un daño hepático importante que, aunque asociado poco frecuente a hipertensión intracraneal, es un signo de mal pronóstico. La patogénesis de la encefalopatía hepática en la insuficiencia hepática aguda grave no es conocida completamente en la actualidad. No obstante, estudios clínicos y experimentales han logrado establecer la
2328 Parte XIII. Hepatología clínica función que desempeña en el desarrollo de esta complicación las concentraciones elevadas de neurotoxinas circulantes, y especialmente el amoniaco. Resultados de laboratorio han señalado la función del amoniaco en el desarrollo de cambios en la síntesis de neurotransmisores, el estrés oxidativo neuronal, la alteración en la función mitocondrial y los trastornos osmóticos resultados del metabolismo astrocítico de amoniaco a glutamina. El resultado final es el desarrollo de cambios importantes en la función cerebral y el desarrollo de edema astrocítico. La encefalopatía hepática y el edema cerebral tienden a hacerse más graves en estados inflamatorios sistémicos, con frecuencia precipitados con las infecciones. Por lo tanto, esta situación provee fuertes argumentos para el empleo de antimicrobianos profilácticos en el tratamiento de la insuficiencia hepática aguda grave. La circulación sistémica de mediadores proinflamatorios pueden tener un efecto directo en el desarrollo de encefalopatía hepática y el edema cerebral a través de la modulación de la permeabilidad endotelial cerebral a las neurotoxinas o a través de la iniciación de la respuesta inflamatoria endotelial y los cambios en el flujo cerebral sanguíneo. A la luz de los conocimientos donde se presenta una estrecha relación entre las concentraciones plasmáticas de amoniaco y las implicaciones cerebrales de la insuficiencia hepática aguda grave, los tratamientos encaminados a la reducción de estas concentraciones pueden ser de ayuda en el control de la encefalopatía hepática y la hipertensión intracraneal. Este compuesto se produce inicialmente en el intestino delgado a partir de la glutamina, metabolizada por la glutaminasa en amoniaco y glutamato. El amoniaco es convertido en urea por el hígado sano, pero cuando este órgano está insuficiente, sus concentraciones se incrementan. A partir de este momento, la vía alternativa que tiene lugar a nivel del tejido muscular asume la destoxificación mediante la glutamina sintetasa que lo convierte en glutamina. Varios agentes terapéuticos se investigan en la actualidad con el fin de reducir las concentraciones de amoniaco plasmático en estas condiciones. También entre las estrategias que se investigan está la hipotermia. Mediante esta se persigue disminuir el metabolismo corporal y de esta manera reducir la producción sistémica y la captación cerebral de amoniaco. Otras de las estrategias a tener en cuenta en los pacientes con encefalopatía hepática, encaminadas a la prevención del edema cerebral grave y la presión intracraneal es mantener al paciente libre de sepsis,
adecuada sedación y perfusión cerebral, así como una adecuada corrección de la hiposmolaridad, determinada principalmente por la hiponatremia. Relacionado con esta última estrategia, diferentes estudios han sugerido que el tratamiento con soluciones salinas hipertónicas ayudan a retardar el inicio de la hipertensión intracraneal.
Trasplante hepático La superviviencia de los pacientes con insuficiencia hepática aguda grave ha mejorado de manera importante con el desarrollo de los trasplantes hepáticos. En la actualidad este procedimiento médico quirúrgico forma parte del arsenal terapéutico a tener en cuenta en el tratamiento de estos pacientes. No obstante, se presentan algunas controversias en las indicaciones, determinadas por la inexistencia de criterios uniformes, bien avalados por estudios. Hay que tener en cuenta que una inadecuada selección de los pacientes puede tener serias consecuencias para el que pueda tener posibilidades de superviviencia con otros tratamientos. Diferentes criterios de selección para el trasplante hepático de urgencia se han usado en el mundo. Aunque son diferentes en determinados aspectos, la mayoría tiene factores pronósticos comunes muy importantes. Entre estos se encuentran el grado de la encefalopatía hepática, la edad del paciente y la gravedad de la disfunción hepática, generalmente medidas por medio de la coagulopatía y el íctero. Uno de los criterios más empleados en el mundo es el del Hospital King´s College, de Londres, Reino Unido. En este se considera, además, la presentación y la causa de la enfermedad: – Insuficiencia hepática aguda grave inducida por acetaminofén • pH menor que 7,3 y cualquier grado de encefalopatía hepática. • Existencia de estas tres variables: INR mayor de 6,5, creatinina sérica mayor que 300 µmol/L y encefalopatía hepática grado 3 o 4. – Insuficiencia hepática aguda grave no inducida por acetaminofén: • INR mayor que 6,5 y presencia de cualquier grado de encefalopatía hepática. • Presencia de tres de estas variables: edad menor de 10 años o mayor de 40 años, INR mayor que 3,5 y etiología desconocida o medicamentosa. • Periodo que media entre el inicio del íctero y el desarrollo de la encefalopatía mayor de siete días. • Bilirrubina mayor que 300 µmol/L.
Por su parte, otro criterio utilizado con frecuencia, principalmente en el norte de Europa, es el de Clichy-Villejuif, muy útil para los pacientes que desarrollan una encefalopatía hepática grave: – Paciente menores de 30 años. – Encefalopatía hepática grado 3 o 4, y una concentración de factor V menor del 20 %. – Pacientes mayores de 30 años. – Encefalopatía grado 3 o 4, y una concentración de factor V menor del 30 %. Aunque estos criterios son los más empleados, también se pueden valorar el empleo de determinados marcadores encaminados a mejorar las indicaciones como los niveles α fetoproteína y de lactato y fosfato séricos. Tres factores principales pueden interactuar e influir directamente en los resultados del trasplante hepático de urgencia: la edad del receptor, la gravedad de la enfermedad antes del trasplante y la calidad del injerto empleado. Los pacientes mayores de 50 años tienen mayor mortalidad postrasplante, un hecho explicado por la reducción de las reservas fisiológicas relacionadas con la edad. El injerto, por su parte, constituye un factor importante en la supervivencia postrasplante. La incompatibilidad ABO y los injertos con esteatosis se asocian con frecuencia con disfunción primaria del injerto y a la mayor mortalidad después del trasplante.
Direcciones futuras Un grupo de equipos de apoyo extracorpóreo se han desarrollado en los últimos tiempos con el objetivo de reemplazar la función hepática y de esta forma lograr la estabilidad del paciente antes del trasplante. Son aún estrategias que no se han avalado. También se valora la posibilidad del trasplante de hepatocitos, como una alternativa para la insuficiencia hepática aguda grave. Otra de las técnicas que requieren de resultados que avalen su utilidad.
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Capítulo 166 TUMORES HEPÁTICOS Dr. C. Julio César Hernández Perera Dra. Licet González Fabián
Los tumores hepáticos son cada vez más frecuentes en la práctica médica. Esta tendencia se ha favorecido por los avances científico-técnicos, principalmente los alcanzados en el campo de la imaginología. Muchos equipos como la ecografía, la tomografía axial computarizada multicorte y la resonancia magnética, han extendido su uso y acceso, y no es raro en la actualidad ver como a un paciente se le indica una ecografía por una sintomatología abdominal inespecífica.
Clasificación También conocidos por algunos autores como lesiones hepáticas ocupativas de espacio o lesiones focales hepáticas, los tumores del hígado pueden ser clasificados en dos grandes grupos principales: 1. Tumores hepáticos benignos: a) Quísticos: – Quiste simple. – Quiste hidatídico. – Absceso hepático (piógeno o amebiano). b) Sólidos: – Hemangioma hepático. – Tumores benignos hepatocelulares. – Adenoma hepatocelular. – Hiperplasia nodular focal. – Otras lesiones. – Nódulos de regeneración. – Infiltración focal grasa. – Hamartoma mesenquimal. – Neurofibromatosis. – Seudotumor inflamatorio. 2. Tumores hepáticos malignos: a) Primarios: – Carcinomas primarios de células hepáticas. – Carcinoma hepatocelular. – Tumores mesenquimales malignos del hígado.
– Angiosarcoma. – Hemangio endotelioma epiteloide. – Sarcoma indiferenciado. – Fibrosarcoma. – Histiocitoma fibroso maligno. b) Tumores malignos de las vías biliares intrahepática: – Colangiocarcinoma. c) Secundarios (metastásicos): – Enfermedad metastásica hepática. – Cáncer colorrectal. – Tumores carcinoides. – Cáncer no colorrectal ni neuroendocrino (pulmón, renal, estómago, páncreas, mama, melanoma, útero, esófago, entre otros).
Diagnóstico clínico El diagnóstico correcto de una lesión hepática encuentra sus pilares en el juicio acertado y balanceado que se haga de los hallazgos clínicos, los estudios hematológicos, las técnicas de imagen y, con frecuencia, de los estudios histopatológicos. Es importante tener presente que la evaluación inicial es relevante para descartar posibles factores predisponentes. Así, los antecedentes del tratamiento con anticonceptivos orales en una mujer joven pueden hacer sospechar la presencia de un adenoma hepatocelular, la historia previa de un síndrome disentérico puede orientar al diagnóstico de un absceso hepático amebiano y la cirrosis hepática y la infección por el virus de la hepatitis B son factores de riesgo importantes a tener en cuenta al relacionarse fuertemente con el carcinoma hepatocelular. Aparte de la ineludible evaluación clínica del paciente, donde se contempla un buen interrogatorio y adecuado examen físico, uno de los primeros ejercicios
2332 Parte XIII. Hepatología clínica a realizar es la determinación de si la lesión es líquida o sólida. Puede ser este el inicio de un algoritmo de estudio que permite acercarse al estudio de estas lesiones (Fig. 166.1). En el presente capítulo se tratarán los tumores hepáticos más importantes en la práctica médica y se expondrán sus aproximaciones diagnósticas y terapéuticas. No se revisarán las de origen biliar, ya sean malignas o benignas, las que se procurarán en otra parte de este libro.
Tumores hepáticos benignos Los tumores benignos del hígado pueden derivar de cualquier célula de esta glándula. Los más frecuentes son los quistes y los hemangiomas, aunque pueden ser descritas otras lesiones mesenquimales, a su vez, más raras. Del epitelio biliar se puede observar lesiones como los adenomas de los conductos biliares, cistoadenomas biliares y papilomatosis biliar. Solo dos tipos de tumores pueden derivar de los hepatocitos: el adenoma hepatocelular y la hiperplasia nodular focal. Aunque ambas lesiones son relativamente poco frecuentes, en los últimos años se ha
Fig. 166.1. Algoritmo de estudio de una lesión hepática.
visto un incremento en su diagnóstico, posiblemente asociado al uso de diferentes medicamentos como los anticonceptivos orales. A pesar de su baja prevalencia, la mayor trascendencia que tienen está determinada por su posible riesgo de malignizarse hacia el cáncer hepatocelular.
Quiste hepático simple El quiste hepático simple es una lesión congénita que puede llegar a afectar hasta 7 % de la población. Muestra mayor predisposición en las mujeres que en los hombres, con una relación de 2:1 para los pacientes asintomáticos y de 9:1 para los sintomáticos. Etiopatogenia Posiblemente su origen se debe a una anomalía en el desarrollo de un conducto biliar, que por la condición de aberrante pierde su comunicación con el árbol biliar. Macroscópicamente tienen forma esférica u ovoidal, unilocular y sin tabiques. Su tamaño puede oscilar desde milímetros hasta más de 20 cm. En la mayoría de los enfermos (más de 60 %) la lesión es única. Desde el punto de vista microscópico presenta un epitelio cuboidal o columnar, muy similar al biliar que
Capítulo 166. Tumores hepáticos 2333
puede necrosarse si la presión intraquística llega a ser muy elevada. En los quistes de pequeño tamaño no existe estroma circulante y solo una fina capa de tejido conectivo en los grandes. Diagnóstico clínico Generalmente son asintomáticas y, por lo tanto, se diagnostican incidentalmente. Cuando son sintomáticos (10 % a 15 %), el signo más frecuente es el dolor abdominal. Otros de los síntomas y signos que pueden encontrarse son las náuseas, los vómitos, la sensación de saciedad pospandrial, el dolor en el hombro, la disnea y la presencia de un tumor abdominal palpable, entre otros. Exámenes complementarios Los estudios complementarios de laboratorio pueden ser normales, excepto si coexiste compresión del árbol biliar. Desde el punto de vista ecográfico se caracteriza por ser una lesión anecoica, sin pared, con refuerzo acústico y sin contenido en su interior. Ante un hallazgo con estas características ecográficas se puede establecer el diagnóstico de quiste simple sin necesidad de precisar con otras investigaciones complementarias. En la tomografía axial computarizada las lesiones se muestran con paredes lisas, con densidad de agua, ausencia de calcificaciones y de realce después de la administración de contraste. En la resonancia magnética se describe como una lesión inperintensa en T2, sin captación de contraste. Tratamiento Regularmente no requieren tratamiento médico y solo está indicado el drenaje percutáneo si se asocia a dolor u otra sintomatología importante, aunque con frecuencia la lesión recidiva. Si el quiste se complica con una infección recurrente y hemorragia se recomienda el tratamiento quirúrgico.
Enfermedad poliquística hepática La enfermedad poliquística hepática es una entidad que tiene una prevalencia estimada entre el 0,005 % y el 0,6 %. Se caracteriza por la presencia de múltiples quistes hepáticos que ocupan más de 50 % del parénquima de la glándula. La enfermedad tiene un patrón hereditario autosómico dominante. La afectación hepática aparece con ligera predilección hacia el hígado izquierdo. También pueden aparecer quistes en otros órganos como el riñón, el bazo, el páncreas y los ovarios.
Un tercio de los pacientes no desarrollan quistes renales. Estos presentan alteraciones genéticas en el cromosoma 19q 13.2-13.1 (PRKSCH) y en el 6q (SEC63), diferente a la de los pacientes con enfermedad poliquística hepatorrenal, localizadas en los cromosomas 4 y 16 (PKD1 y 2). Los primeros tienen quistes hepáticos más grandes, pero menos complicaciones que los pacientes con poliquistosis hepatorrenal, donde cerca de la mitad desarrollan como principal complicación, la insuficiencia renal crónica. La enfermedad es más frecuente en mujeres, quienes además no solo presentan mayor número de quistes, sino también más grandes. Clasificación Las lesiones hepáticas en la enfermedad poliquística hepática pueden ser microquísticas, macroquísticas y hamartomas biliares (complejos de Von Meyenburg) distribuidos uniformemente en todo el órgano y áreas peribiliares. El parénquima normal presenta fibrosis y cambios vasculares. Los quistes contienen con mucha frecuencia un líquido claro e histológicamente están tapizados por epitelio cuboidal. Estas lesiones crecen con la edad del paciente en tamaño y en número. Diagnóstico clínico Habitualmente es una enfermedad asintomática. Cuando causan síntomas, estos se deben al aumento de volumen del hígado, capaz de provocar compresión extrínseca de diferentes órganos adyacentes (efecto de masa). El 75 % de los pacientes sintomáticos tienen hepatomegalia palpable, y en ocasiones visible. Los estigmas de hepatopatía o insuficiencia hepática aguda, son infrecuentes. Exámenes complementarios El diagnóstico se establece por ecografía abdominal, tomografía axial computarizada y resonancia magnética nuclear. La tomografía es la técnica que ayuda más a precisar la extensión de la enfermedad. En esta se observan múltiples lesiones hepáticas hipodensas de tamaños diversos, con márgenes bien definidos que no captan contraste. En la resonancia magnética son lesiones de baja intensidad en T1 e hiperintensas en T2, y es una técnica muy útil para establecer la presencia de hemorragias intraquísticas. El perfil bioquímico para evaluar la función hepática puede ser normal o estar levemente alterado. El CA19-9 sérico e intraquístico suelen estar elevados, especialmente en las lesiones grandes.
2334 Parte XIII. Hepatología clínica Complicaciones Las complicaciones más frecuentes en pacientes sintomáticos son la infección del quiste, rotura, torsión, hemorragia intraquística, hipertensión portal, compresión de la vena cava inferior, obstrucción biliar y la fístula cistocutánea. La infección o rotura es más frecuente en pacientes con trasplante renal previo, posiblemente asociado a la inmunosupresión. Tratamiento Por lo general, los pacientes no requieren tratamiento. No existe consenso de cómo tratar a los pacientes asintomáticos. El objetivo debe estar encaminado a tratar de disminuir el tamaño de los quistes, sin comprometer la función hepática y de esta manera pretender conseguir el periodo más largo posible sin síntomas. La elección del tratamiento se basa en el tamaño y extensión de los quistes, y la existencia o no de complicaciones. En la actualidad se sigue la estrategia terapéutica de Gigot, donde se clasifica la enfermedad en: – Tipo I: pocos quistes grandes (7 cm a 10 cm). – Tipo II: múltiples quistes de mediano tamaño (5 cm a 7 cm). – Tipo III: múltiples quistes de pequeño y mediano tamaño (inferior a 5 cm). En la enfermedad tipo I, se puede optar por la fenestración laparoscópica o punción percutánea del quiste o de los quistes abdominales accesibles. Con la primer técnica se puede lograr una reducción de 12.5 % del volumen quístico, capaz de provocar una mejoría clínica (menos distención abdominal y plenitud pospandrial), con una recidiva de 4,5 % a 16 %. En ciertas ocasiones (quiste infectado y alto riesgo quirúrgico), se puede efectuar la punción percutánea en aras de conseguir una mejoría sintomática temporal. Su ventaja es la mínima morbilidad, pero el inconveniente está determinado por la elevada recidiva y la escasa disminución del efecto masa. En los pacientes tipo II, se describen dos procedimientos: la fenestración y la resección hepática o su combinación. Ambas tienen una elevada morbilidad y no consiguen una buena paliación de los síntomas a largo plazo. Clásicamente la fenestración se realiza mediante laparotomía, drenando los quistes más internos en los más superficiales. Esta técnica no consigue los resultados esperados por el crecimiento de otros pequeños quistes o de otros no accesibles y al no tener un buen colapso del hígado debido a su rigidez. La técnica puede
provocar una mejoría inicial de los síntomas en más de 70 % y la recidiva oscila entre 0 % y 54 %. La mortalidad es prácticamente nula y la aparición de morbilidad es de 0 % a 67 % (ascitis, hemorragia, fístula biliar y derrame pleural). La resección hepática se debe practicar ocasionalmente, cuando el paciente presenta hipertensión portal y los quistes se hallan en una posición anatómica hepática tratable. El tipo III se puede tratar mediante la combinación de fenestración, resección, combinación de estas dos técnicas y trasplante hepático. La última opción terapéutica, el trasplante, se indica antes que aparezcan complicaciones y está justificada cuando la afectación es muy difusa, no hay volumen hepático remanente que sea suficiente (menor de 30 %), hay cambios histológicos en el parénquima hepático o presentan insuficiencia renal. Esta última condición constituye una de las indicaciones de trasplante combinado o secuencia de hígado-riñón.
Quiste hidatídico Causada por el Equinococcus granulosus, la enfermedad, conocida como hidatosis hepática o quiste hidatídico, es endémica de algunas regiones geográficas. Diagnóstico clínico No solo afecta el hígado, también puede interesar el pulmón y el sistema nervioso. Exámenes complementarios Por ecografía se distingue del quiste simple por la presencia de una pared más gruesa, presencia de tabiques, vesículas más pequeñas a su alrededor (quiste multilobulado) y detritus hiperecogénicos en su interior, así como ocasionalmente calcificaciones en la pared. La tomografía axial computarizada y la resonancia magnética permiten conformar el diagnóstico y evaluar las complicaciones, así como su relación con estructuras vasculares y biliares para planificar su tratamiento. Los estudios serológicos específicos son diagnósticos en hasta 70 % de los pacientes. Se recomienda el tratamiento primario con albendazol (200 mg) o mebendazol (100 mg) o como adyuvante de la resección hepática. Complicaciones Una de las complicaciones más temidas de esta lesión es la ruptura hacia el espacio peritoneal.
Capítulo 166. Tumores hepáticos 2335
Diagnóstico diferencial
Tratamiento
Esta lesión debe diferenciarse del cistoadenoma biliar, una lesión que puede sufrir una transformación maligna hacia el cistoadenocarcinoma, capaz de afectar principalmente a las mujeres y que también puede ser multilobulado.
El tratamiento se basa en el empleo de antimicrobianos de amplio espectro y drenaje percutáneo o quirúrgico.
Tratamiento
El absceso piógeno debe distinguirse del absceso amebiano, el que es causado por la Entamoeba histolytica y constituye la manifestación extraintestinal más frecuente de la infección causada por este microorganismo.
Su tratamiento es quirúrgico.
Absceso piógeno El absceso hepático piógeno es causado por gérmenes de origen gastrointestinal. Con frecuencia no se puede establecer su origen, mientras que en otras oportunidades se asocia a colangitis secundaria a obstrucción biliar o una bacteriemia portal secundaria a infecciones gastrointestinales como diverticulitis o apendicitis. Diagnóstico clínico La sospecha clínica se fundamenta en el cuadro clínico que le acompaña, determinado por la toma del estado general, la presencia de fiebre elevada, escalofríos, anorexia, dolor en hipocondrio derecho y leucocitosis. Exámenes complementarios Con frecuencia los hemocultivos son positivos y ayuda a determinar el agente causal. Las principales pruebas diagnósticas son la ecografía abdominal y la tomografía axial computarizada. Desde el punto de vista ecográfico las lesiones pueden ser variadas en forma, de imagen única, múltiple o con apariencia de quiste complicado: ecogenicidad variable, pared irregular, presencia de tabiques, niveles hidroaéreos, refuerzo acústico y focos ecogénicos en presencia de gas. En la tomografía axial computarizada se puede presentar también de forma muy variable, como una lesión hipodensa con un halo perilesional hipercapatante (en tomografía axial contrastada). En ocasiones se puede demostrar la presencia de gas en su interior y la agrupación de múltiples y pequeños abscesos coalescentes con realce de su pared (signo radiológico de clúster). Diagnóstico diferencial El principal diagnóstico diferencial se hace con los quistes hepáticos parasitarios, los quistes hepáticos simples complicados y las metástasis hepáticas con necrosis tumoral.
Absceso amebiano
Diagnóstico clínico Las manifestaciones clínicas, los estudios imaginológicos y muchas pruebas de laboratorio no permiten establecer la diferencia con el absceso piógeno. Exámenes complementarios Las pruebas serológicas posibilitan establecer el diagnóstico. Sin embargo, desde el punto de vista ultrasonográfico puede tratarse de una lesión única, de forma redondeada u oval, hipoecoica en relación con el parénquima hepático normal, con sombras acústicas internas finas y mayormente está adyacente al diafragma. Tratamiento El tratamiento de elección es el metronidazol y se debe considerar el drenaje en los casos refractarios al tratamiento.
Hemangioma hepático Epidemiología Gracias al desarrollo y la accesibilidad a las técnicas imaginológicas, y en especial de la ecografía abdominal, se diagnostican con frecuencias hemangiomas hepáticos. De hecho, es uno de los tumores más frecuentemente diagnosticados en la práctica médica diaria. Su prevalencia es similar en el sexo femenino y masculino, sin embargo, las lesiones más grandes se pueden hallar con más frecuencia en las mujeres. Clasificación El tamaño de estas lesiones es muy variable, desde algunos milímetros, hasta mayores de 10 cm. Cuando alcanzan dimensiones mayores a esta medida, se conocen como hemangiomas gigantes. También pueden ser únicos o múltiples y, además, periféricos (cuando están localizados en la superficie de la glándula) o intraparenquimatosos. Al examen macroscópico los hemangiomas tienen aspecto esponjoso y suave en su consistencia, al corte
2336 Parte XIII. Hepatología clínica son de color rojo oscuro por la cantidad de sangre que contienen dentro esta, se pueden observar además áreas de quistificación, calcificaciones, fibrosis y necrosis. En ocasiones se pueden advertir trombos dentro de la lesión. Al examen microscópico están compuestos por amplios canales vasculares delimitados por células endoteliales maduras, dentro de un estroma laxo de fibroblastos con cantidades variables de tejido conectivo. En la mayoría de los casos los hemangiomas hepáticos son aislados. En otros pueden estar asociados a otras lesiones como la hiperplasia nodular focal, hemangiomas extrahepáticos y la enfermedad de Rendu-Osler-Weber. Diagnóstico clínico Generalmente son lesiones asintomáticas y se descubren de manera fortuita después de la realización de un estudio ecográfico no relacionado. En casos aislados, los pacientes pueden experimentar molestias abdominales vagas, principalmente cuando se asocian a hemangiomas gigantes. Al examen físico tampoco se destacan con frecuencia alteraciones de importancia o que orienten a su diagnóstico. Exámenes complementarios Los estudios de laboratorio también son normales. De ser anormales, estos se deben a otras alteraciones asociadas o enfermedades hepáticas no relacionadas con el hemangioma. La principal herramienta para el diagnóstico de la afección es la ecografía abdominal: la lesión se presenta regularmente como bien delimitada y de aspecto hiperecogénico. En la tomografía axial computarizada no contrastada, las lesiones pueden ser descritas como áreas hipodensas, comparadas con el resto del parénquima hepático. Después de la administración de contraste las lesiones tienen la particularidad de captarlo de forma irregular desde la periferia hacia el centro de la lesión. La resonancia magnética nuclear puede ofrecer la mayor especificidad y sensibilidad diagnóstica. Mediante esta prueba diagnóstica se comprueba la existencia de una lesión bien definida con una elevada intensidad en T2. Otros estudios diagnósticos de utilidad son la angiografía y la gammagrafía con eritrocitos marcados con 99Tcm. Se debe recordar que en estos casos la realización de la biopsia hepática puede ser peligrosa por el elevado riesgo de desarrollo de hemoperitoneo.
Historia natural Con mucha frecuencia los hemangiomas no experimentan cambios en su tamaño a lo largo del tiempo. Sin embargo, en determinadas condiciones pueden crecer, principalmente durante el embarazo o la terapia estrogénica. En un pequeño número de pacientes puede aparecer aumento de tamaño sin estar presentes estas condiciones. Complicaciones La complicación más temida es la ruptura espontánea, no obstante, esta es poco frecuente. En muy aisladas condiciones los hemangiomas hepáticos pueden comprometer la totalidad de la glándula. Esta alteración se conoce como hemangiomatosis hepática y se asocia a otras alteraciones como los hemangiomas extrahepáticos o la enfermedad de Rendu-Osler-Weber. Los hemangiomas gigantes pueden complicarse con el desarrollo de trombosis que es responsable de una triada determinada por dolor en el hipocondrio derecho, fiebre y conteo normal de leucocitos en sangre. En los hemangiomas gigantes puede suceder, además, una complicación conocida como síndrome de Kasabach-Merritt, responsable de una coagulopatía de consumo, trombocitopenia y anemia. Otras de la complicaciones raras a tener en cuenta es el desarrollo de insuficiencia cardiaca favorecido por el cortocircuito arterioportal. Tratamiento En la mayoría de los pacientes los hemangiomas hepáticos no requieren tratamiento. La resección quirúrgica solo se tiene en cuenta ante la presencia de determinadas complicaciones.
Adenoma hepatocelular Es una neoplasia benigna formada por hepatocitos dentro de un hígado histológicamente normal o casi normal. Fisiopatología Generalmente es un nódulo solitario, aunque puede ser múltiple en 10 % a 20 % de los casos. En los pacientes que presentan más de 10 de estas lesiones se les refiere como adenomatosis hepática. Usualmente tienen localización subcapsular y ocasionalmente son pediculados. Con frecuencia las lesiones son grandes, de 1 cm a 20 cm o más de diámetro. Son blandas y bien delimitadas del resto del parénquima hepático, a pesar de que solo un tercio de los casos tienen cápsula.
Siempre esta lesión se desarrolla dentro de un parénquima hepático normal. La sección de corte puede mostrar una lesión polilobulada, pero sin la presencia de cicatriz estrellada. Este último elemento es característico de la hiperplasia nodular focal. El color puede variar desde el amarillo hasta el carmelita, en ocasiones con áreas verdes, secundaria a colestasis. En la mayoría de los casos hay presencia de hemorragia intratumoral. Al estudio microscópico es característica la presencia de placas de células hepáticas uniformes, conformadas por una o dos células de ancho, delimitadas por un entramado de reticulina, bien definido y delimitado. En estas lesiones hay ausencia de tractos portales y de células de Kupffer. Son frecuentes, también, la presencia de dilataciones sinusoidales y peliosis, junto a la existencia de áreas de hemorragias recientes o antiguas. Con menos frecuencia se puede observar zonas de infartos. Las células neoplásicas pueden ser de tamaño normal o con frecuencia mayores en tamaño, comparados con las del resto de las células del parénquima hepático. Los núcleos son generalmente pequeños, redondos y de contornos regulares, los nucléolos inconspicuos y la relación núcleo citoplasma es normal. La multinucleación en las células neoplásicas puede observarse en algunos casos y los núcleos pleomórficos e hipercromáticos pueden verse específicamente en adenomas asociados al uso prolongado de anticonceptivos orales, en estas no se observa mitosis. Estas lesiones son muy infrecuentes en la infancia, excepto si se asocian a enfermedades metabólicas raras como la glucogenosis tipo I, III y IV. La afección muestra mayor predominancia en el sexo femenino que en el masculino y ocurren con mayor frecuencia entre los 15 y 45 años. A partir de la década de los 70 del siglo xx su prevalencia aumentó, relacionado con el uso extensivo de los anticonceptivos orales, medicamento al que se le ha asociado su presencia, así como al tratamiento con estrógenos. Se piensa que esta elevada asociación sea causada por la existencia de receptores estrogénicos dentro del tumor, por lo que estas hormonas pueden ser consideradas como agentes generadores de estas neoplasias. También se ha visto asociado al uso de esteroides androgénicos en el hombre. Diagnóstico clínico Una gran parte de los pacientes están asintomáticos al momento del diagnóstico, especialmente para los tumores de pequeño tamaño.
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En otros casos la presencia de dolor abdominal puede revelar la existencia del tumor; esta sintomatología se asocia a la presencia de hemorragia intratumoral o la compresión directa de otras estructuras intraabdominales. Los tumores de gran tamaño puede evidenciarse a través del examen físico, al detectarse una masa tumoral abdominal. Se ha descrito el desarrollo de hemoperitoneo como complicación temida asociada a la ruptura espontánea del tumor. Exámenes complementarios Los tumores son diagnosticados con frecuencia durante un estudio de ecografía abdominal o una tomografía axial computarizada. En la generalidad de los pacientes no se describen alteraciones en las pruebas de laboratorio, aunque la gamma glutamil transferasa y la fosfatasa alcalina plasmáticas pueden estar ligeramente elevadas, especialmente cuando los tumores son de gran tamaño. Estudios imaginológicos La descripción imaginológica de los adenomas hepatocelulares puede ser muy similar a la de los carcinomas hepatocelular. La diferenciación entre estas dos lesiones puede constituir un reto diagnóstico importante. En la ecografía abdominal, la lesión puede ser hiperecogénica o hipoecogénica, también puede mostrar un patrón heterogéneo. Mediante el estudio Doppler se puede evidenciar elevación en la vascularización tumoral. Los estudios con tomografía axial computarizada pueden develar una lesión hipodensa. Es frecuente la presencia de zonas hiperdensas intratumorales, expresión de la existencia de hemorragias. Al administrarle contraste, en la fase arterial muestran captación de esta sustancia y esta puede manifestar una lesión heterogénea cuando concurre una hemorragia o necrosis intratumoral. En la fase portal, principalmente en la tardía, la lesión se vuelve hipodensa, comparada con el resto del parénquima hepático. Los estudios de resonancia magnética nuclear pueden demostrar una lesión de apariencia hiperintensa en T1, relacionadas con la infiltración grasa y la peliosis. Estos dos estudios imaginológicos no son capaces de descartar un hígado no cirrótico, una diferencia entre los adenomas hepatocelulares y los carcinoma hepatocelular, por lo que en estos casos el diagnóstico histológico es esencial.
2338 Parte XIII. Hepatología clínica Historia natural Sin la presencia de factores como el tratamiento hormonal estrogénico y el embarazo, raras veces esta lesión neoplásica muestra un incremento en su tamaño, o de hacerlo, es muy lentamente. Complicaciones Una de las complicaciones más temidas en este tipo de tumor es la hemorragia, ya sea intratumoral o intraperitoneal. Este riesgo es mayor en las lesiones de gran tamaño o cuando se persiste en el uso de anticonceptivos hormonales. Otras de las complicaciones, aunque menos frecuente, son los síndromes compresivos capaces de provocar obstrucción de las vías biliares o venosas, en dependencia del tamaño y su localización. En algunos casos se ha reportado la malignización de la lesión en un carcinoma hepatocelular. Entre los factores asociados a este riesgo encontraremos el sexo masculino, el uso continuado de esteroides anabólicos o androgénicos, así como también en la glucogenosis tipo I. Tratamiento Debido a los riesgos que entraña esta lesión (hemorragias y malignización), se debe valorar el tratamiento quirúrgico, ya sean sintomáticos o no. Solamente las lesiones menores que 3 cm pueden ser diferidas esta conducta y deben vigilarse estrechamente en aras de valorar en su evolución cambios importantes como el aumento de su tamaño. La quimioembolización puede ser un procedimiento que a la postre puede facilitar la resección quirúrgica. Siempre en estos pacientes se debe descontinuar el tratamiento hormonal y los esteroides anabólicos.
Es un tumor no encapsulado, pero muy bien delimitado. La superficie de corte es más clara que el parénquima hepático que le rodea. Casi siempre la lesión muestra una característica cicatriz en su centro en forma de estrella, capaz de conferirle al tumor un aspecto multinodular. A diferencia de los adenomas hepatocelulares, no es frecuente observar en su interior zonas de infarto o hemorragias. Aparte de contener fibrosis, arterias con proliferación intimal y fibromuscular, y conductos biliares, en la cicatriz central se pueden hallar un infiltrado de células inflamatorias, predominantemente linfocitos. Una de las teorías más aceptadas del origen de la hiperplasia nodular focal es la de la respuesta hiperplásica del parénquima hepático ante la presencia de una malformación arteriovenosa preexistente. Su frecuente asociación con otras anomalías vascularescomo los hemangiomas y neuroendocrinas hace pensar que las malformaciones están implicadas en su origen. Los estrógenos pueden desempeñar unafunción en su desarrollo, hecho que explica la mayor prevalencia observada en las mujeres. Diagnóstico clínico La mayoría de estas lesiones son asintomáticas y casi siempre son diagnosticadas fortuitamente al realizar una ecografía abdominal o tomografía axial computarizada, por una indicación no relacionada. Exámenes complementarios Las pruebas de función hepática generalmente son normales, excepto la gamma glutamil transferasa, que puede estar elevada en ciertas oportunidades. Imaginología
Hiperplasia nodular focal Esta lesión es una neoplasia sólida conformada por hepatocitos normales, generalmente en un hígado no cirrótico. La lesión recibe la irrigación sanguínea por medio de las arterias que acompañan a un estroma fibroso, que contienen, además, conductos biliares. Este estroma, con mucha frecuencia es muy prominente y adquiere la forma de una cicatriz que se parece a una estrella. Fisiopatología Generalmente es una lesión solitaria, menor que 5 cm de diámetro, aunque se ha descrito una forma múltiple, frecuentemente asociada a malformaciones vasculares de varios órganos y neoplasias cerebrales.
Diferentes estudios de imágenes tienen mucho valor en el diagnóstico de esta neoplasia. Mediante la ecografía se puede demostrar una lesión bien delimitada, generalmente hiperecogénica. La lesión es homogénea y cuando se observa la cicatriz central, esta es de aspecto hipoecogénica. El tumor es multilobulado y no encapsulado. En el estudio Doppler se puede identificar, además, la vascularización arterial central y la disposición de los vasos dentro de la lesión tumoral. Por su parte, en el estudio simple de la tomografía axial computarizada puede mostrar un patrón hipodenso o isodenso, comparado con el resto del parénquima. En el estudio contrastado, se observa en la fase arterial, después de 20 s a 40 s de la infusión del contraste,
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una marcada captación, excepto en la región que se corresponde con la cicatriz central. En la fase venosa la lesión vuelve nuevamente a ser isodensa y la cicatriz se muestra hiperdensa. La resonancia magnética nuclear muestra una mayor sensibilidad en el diagnóstico de esta lesión. En las imágenes T1 el tumor puede verse como isointenso mientras la cicatriz central se muestra hipointensa. Historia natural La hiperplasia nodular focal es una lesión benigna y con frecuencia en su evolución no se aprecian cambios en su tamaño. En casos muy aislados su tamaño puede aumentar, principalmente asociado al uso de anticonceptivos orales o el embarazo. Complicaciones Aunque se ha reportado su asociación con el adenoma hepatocelular, el cáncer hepatocelular y el carcinoma fibrolamelar, no se ha demostrado la capacidad de transformación maligna. Tratamiento Por ser una afección benigna y asintomática, su tratamiento es conservador y solo se preconiza evitar o suspender el tratamiento con anticonceptivos orales.
Otras condiciones especiales Otros tumores benignos descritos y raros son los hamartomas mesenquimales, la infiltración focal grasa, los nódulos de regeneración y el seudotumor inflamatorio.
Tumores hepáticos primarios malignos Carcinoma hepatocelular Es un tumor maligno de origen epitelial derivado de las células del parénquima hepático. Por tal motivo, las células malignas pueden exhibir características histológicas que rememoran a los hepatocitos. Esta lesión maligna es el cáncer primario del hígado más frecuente en la práctica médica y se asocia principalmente a varios factores de riesgo como la cirrosis hepática, la infección por el virus de la hepatitis B y la exposición a la aflatoxina. Epidemiología De manera característica la prevalencia del carcinoma hepatocelular muestra una distribución geográfica característica. Las regiones de mayor prevalencia mundial están delimitadas principalmente en el África
subsaharasiana y el sudeste de Asia. En ambas zonas, también coincide con la mayor prevalencia de infección por el virus de la hepatitis B. En otros países se ha evidenciado en los últimos años un aumento de los reportes de carcinoma hepatocelular y estos se han asociado al incremento de la cirrosis hepática asociada a la infección por el virus de la hepatitis C, el alcoholismo y la enfermedad hepática por depósito de grasa no alcohólica. Esta última, a su vez, asociada al comportamiento epidémico que a nivel mundial muestra la diabetes mellitus, la obesidad y el sobrepeso. Etiología Carcinógenos químicos La aflatoxina B1 es una micotoxina catalogada como un importante factor de riesgo para el desarrollo del carcinoma hepatocelular. Es producida por el Aspergillus flavus y el Aspergillus parasiticus. En modelos animales se ha demostrado su papel carcinógeno, asociado a una mutación a nivel del codón 249 del p53. Otro de los carcinógenos asociados al desarrollo del carcinoma hepatocelular fue el thorotrast, un agente angiográfico intravenoso que se empleó entre 1930 y 1945. Este elemento tenía la propiedad de depositarse en el sistema reticuloendotelial del hígado, del bazo y de la médula ósea. El depósito provocaba liberación mantenida de radiaciones y el desarrollo subsiguiente de fibrosis y cáncer.
Enfermedades asociadas al carcinoma hepatocelular La cirrosis hepática, independientemente de la causa, constituye uno de los principales factores de riesgo de esta enfermedad maligna. Cualquier afección que conlleve a la regeneración de las células hepáticas puede predisponer a la hepatocarcinogénesis. La infección por el virus de la hepatitis B y la hemocromatosis son otros factores de riesgo de gran importancia. Clasificación La anatomía vascular de este tumor maligno se caracteriza por ser altamente arterializada: es irrigada casi totalmente por sangre arterial. El tumor tiene la particularidad de crecer hacia el sistema portal y venoso, y ocasionalmente hacia el sistema biliar. Puede localizarse en la superficie hepática o ser intraparenquimatoso. Según su aspecto anatómico, la clasificación de Okuda-Peters-Simpson los divide en
2340 Parte XIII. Hepatología clínica expansivos, infiltrantes, multifocales e indeterminados. En esta no se contemplan los tumores pequeños. Por su parte, otra clasificación, conocida como la de Nakashima-Kojiro, las cataloga como expansivos, infiltrante, mixtas (infiltrante y expansivos), difusas y tipos especiales (carcinoma hepatocelular pequeños, menores que 2 cm y pedunculados). Ambas clasificaciones consideran el modo de crecimiento del tumor, su interface con el parénquima hepático que le rodea y la cantidad de lesiones tumorales identificadas. Tipo expansivo El tumor está rodeado por una cápsula fibrosa y por su crecimiento como masa bien delimitada distorsiona el parénquima hepático normal que le rodea, como comprimiéndolo. Los grandes vasos sanguíneos se deforman de manera curvilínea y pueden rodear o ser desplazados por el tumor, sin penetrarlo. Las lesiones comienzan como un tumor pequeño y durante su crecimiento se pueden formar a su alrededor otras lesiones tumorales de características similares. Tipo infiltrante En este tipo de tumor la lesión es menos diferenciada y los nódulos son irregulares (no bien delimitados), capaces de infiltrar de forma desordenada el parénquima hepático que le rodea. Los grandes vasos sanguíneos no llegan a ser desplazados por el tumor y se introducen dentro de las lesiones. Nunca están encapsulados. Tipo multifocal En este caso se pueden ver varios tumores con tamaños similares y en diferentes sitios de la glándula. Por lo tanto, es imposible discernir cuál es el tumor primario. Este tipo de lesión se asocia con mucha frecuencia a invasión y trombosis portal, así como diseminación rápida hacia otros órganos. Su pronóstico es malo. Metástasis del carcinoma hepatocelular Los pulmones son los principales sitios de metástasis extrahepática. Esta diseminación ocurre por vía hematógena. Otros sitios de metástasis menos frecuentes son las glándulas suprarrenales, los huesos, el páncreas, el cerebro y los riñones. La diseminación peritoneal es menos frecuente que las anteriores.
Algunos pacientes pueden estar asintomáticos, principalmente en estadios tempranos de la enfermedad maligna. Es un hallazgo que se puede lograr con mayor frecuencia en pacientes cirróticos o con virus de la hepatitis B que se encuentran en un programa de vigilancia de carcinoma hepatocelular. Este se realiza habitualmente cada seis meses con el auxilio de la ecografía abdominal. En otros pacientes la descompensación de una cirrosis hepática puede ser el principal hallazgo clínico que puede orientar al diagnóstico. Los síntomas de presentación pueden ser inespecíficos como decaimiento, dolor abdominal, sensación de plenitud gástrica, masa tumoral palpable, pérdida de peso, ascitis, edema, íctero, fiebre (sobre todo nocturna y acompañada de sudoraciones profusas) y náuseas, entre otros. En los pacientes con carcinoma hepatocelular es poco frecuente el hallazgo de síndromes paraneoplásicos. No obstante, pueden advertirse de manera aislada manifestaciones clínicas sistémicas que pueden estar relacionadas con efectos humorales del tumor. Entre estos se encuentra la eritrocitosis, la hipoglucemia y la hipercalcemia. Criterios diagnósticos Criterios citohistológicos De acuerdo con el consenso establecido por el Grupo Internacional para el Diagnóstico de las Neoplasia Hepatocelulares, el reconocimiento de hepatocitos malignos de acuerdo con las definiciones convencionales establece el diagnóstico. Sin embargo, para los estadios tempranos del carcinoma hepatocelular deben tenerse en cuenta estos parámetros para su diagnóstico: – Densidad celular aumentada (mayor de dos veces) con incremento de la relación núcleo/citoplasma y fino patrón trabecular irregular. – Variaciones en el número de tractos portales dentro del nódulo. – Patrón seudoglandular. – Cambios grasos difusos. – Variaciones en el número de diferentes arterias. – Invasión estromal. – Tinción inmunohistológica para glipican-3 (GPC3), proteína de choque de calor 70 (HSP70) y glutamina sintetasa. Criterios imaginológicos
Diagnóstico clínico Algunos pacientes tienen antecedentes de enfermedad hepática como cirrosis hepática o infección por virus de la hepatitis B.
Válidos para nódulos mayores de 1 cm en pacientes con cirrosis hepática o hepatitis crónica por virus B. Incremento de la captación de contraste en fase arterial, seguida de lavado en la fase venosa portal y
tardía en tomografía axial computarizada o resonancia magnética nuclear. Aunque generalmente el carcinoma hepatocelular se diagnostica en pacientes cirróticos, en los que no tienen esta enfermedad hay que tener en cuenta factores asociados a otras afecciones crónicas como la hemocromatosis y la hepatitis crónica por el virus de la hepatitis B, así como la existencia de factores genéticos (antecedentes familiares de carcinoma hepatocelular), la exposición a la aflatoxina, nitrosaminas y otros carcinógenos químicos. Sin embargo, en una pequeña proporción de los pacientes no se logran determinar factores etiopatogénicos asociados. En todos los pacientes donde se presente el carcinoma hepatocelular en ausencia de cirrosis hepática, el diagnóstico puede ser sumamente complejo. Hay que diferenciar las lesiones sólidas de otras como los hemangiomas, el adenoma hepatocelular y el colangiocarcinoma intrahepático. En todos estos, de ser posible, se debe recurrir a la biopsia hepática para establecer el diagnóstico de certeza. Sin embargo, en determinadas circunstancias, principalmente asociadas a tumores inaccesibles desde el punto de vista técnico, no se puede desechar la posibilidad de ofrecer tratamiento quirúrgico ante la sospecha diagnóstica, especialmente con la ayuda de estudios imaginológicos. Siempre se debe tener en cuenta que los tumores mayores que 10 cm, múltiples y en los que se asocian con niveles elevados de alfafetoproteína sérica, tienen peor supervivencia por el elevado riesgo de invasión vascular, ya sea macroscópica o microscópica. Un acápite muy especial lo merece el diagnóstico de los carcinomas hepatocelulares en pacientes con cirrosis hepática: en un paciente cirrótico, la probabilidad de que un nódulo detectado por estudios imaginológicos (principalmente mediante ecografía) sea un carcinoma hepatocelular es muy elevada, especialmente si su diámetro excede los 10 mm. Por otra parte, la biopsia de las lesiones nodulares en un hígado cirrótico representa un desafío si se tienen en cuenta que es usual el error diagnóstico por las dificultades en la toma de la muestra y la imposibilidad que existe en muchas ocasiones de poder diferenciar entre los tumores malignos bien diferenciados de los nódulos displásicos. Esta es una de las razones que explica el por qué un resultado negativo de una biopsia hepática no logra descartar del todo la existencia de un carcinoma hepatocelular.
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Se añade, además, los riesgos relacionados con la diseminación del cáncer en el trayecto de punción y con esto la posibilidad de ofrecer el trasplante hepático como tratamiento curativo. Exámenes complementarios Por estas razones, en estos pacientes es recomendable realizar estudios complementarios, basados principalmente en los imaginológicos. De manera característica los carcinoma hepatocelular tienen una vascularización predominantemente arterial, a diferencia del resto del parénquima que tiene una vascularización mixta: arterial y portal. Esto determina un patrón vascular específico caracterizado por una intensa captación de contraste durante la fase arterial, seguido de un lavado rápido del contraste durante la fase venosa portal o tardía. Este patrón ha mostrado ser específico para el diagnóstico del carcinoma hepatocelular en pacientes cirróticos cuando se ha correlacionado con el análisis anatomopatológico de explantes o de piezas de resección quirúrgicas. En la conferencia de consenso de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado, celebrado en el 2000 se propusieron por primera vez los criterios diagnósticos no invasivos del carcinoma hepatocelular en pacientes cirróticos que tenían lesiones mayores que 2 cm y basados principalmente en los estudios imaginológicos. Posteriormente estos criterios se han modificado hasta que se establecieron los criterios emitidos por la Sociedad americana para el Estudio de las Enfermedades hepáticas publicadas en el 2005 y aceptadas posteriormente por un panel de expertos de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado. De esta manera el diagnóstico de carcinoma hepatocelular en un hígado cirrótico se basa en la detección de una lesión hipervascularizada en fase arterial (arterializada), seguida de un lavado precoz en la fase venosa portal y de equilibrio. En este diagnóstico se emplean como pruebas imaginológicas dinámicas la tomografía axial computarizada y la resonancia magnética nuclear, ambas contrastadas. El uso de la alfafetoproteína sérica como marcador tumoral para el carcinoma hepatocelular fue muy empleado en años anteriores. En la actualidad varios grupos no recomiendan su uso como herramienta diagnóstica por su variable sensibilidad y especificidad. Sin embargo, puede tiene mayor valor en el pronóstico y en la vigilancia. Como conclusiones se pueden establecer estas recomendaciones para el diagnóstico del carcinoma hepatocelular en hígados cirróticos (Fig. 166.2):
2342 Parte XIII. Hepatología clínica – Los nódulos detectados por ecografía abdominal, si son menores que 1 cm, deben seguirse mediante una ecografía cada tres a seis meses. Si tras dos años no muestran variaciones en su tamaño, se mantendrá la vigilancia del carcinoma hepatocelular cada seis meses. – Los nódulos mayores o iguales que 1 cm, detectados mediante ecografía en pacientes cirróticos pueden diagnosticarse de carcinoma hepatocelular, sin necesidad de obtener una biopsia, si presentan en técnicas imaginológicas dinámicas (tomografía axial computarizada y resonancia magnética, contrastadas) captación de contraste en fase arterial, seguida de lavado en fases venosa portal y tardías. – En nódulos con tamaños entre 1 cm y 2 cm, este patrón vascular debe detectarse de forma coincidente en dos técnicas de imágenes dinámicas. – Si el patrón vascular no es específico, se recomienda realizar una biopsia. – Si la biopsia es negativa no se puede descartar el diagnóstico de carcinoma hepatocelular. Se debe valorar la realización de una nueva biopsia o el seguimiento estrecho de la lesión.
– En el caso de los pacientes sin carcinoma hepatocelular la aplicación de estos criterios basados en estudios imaginológicos no es válida y es necesaria la realización de una biopsia para llegar a un diagnóstico concluyente. Diagnóstico histológico Biopsia hepática Desde el punto de vista histopatológico los carcinomas hepatocelulares pueden ser clasificados en dependencia de su grado de diferenciación hepatocelular, variando desde los bien diferenciados hasta los poco diferenciados y los anaplásicos. En ocasiones los bien diferenciados pueden ser difíciles de distinguir del adenoma hepatocelular. Las células neoplásicas en los bien y moderadamente diferenciados pueden adoptar una disposición trabecular, acinar o seudoglandular, y puede reconocerse su origen hepatocitario. En las formas pobremente diferenciadas las células tumorales tiene un aspecto pleomórfico con numerosas células gigantes anaplásicas, las células pueden ser pequeñas y completamente indiferenciadas o pueden incluso parecerse a un sarcoma de células fusiformes.
Fig. 166.2. Algoritmo diagnóstico para el estudio de un nódulo hepático en un hígado cirrótico.
Existen tipos histológicos especiales como el carcinoma hepatocelular esclerosante, el carcinoma fibrolamelar, el carcinoma colangiocelular y el hepatocolangiocarcinoma. La variedad esclerosante está caracterizada por un abundante estroma fibroso distribuido difusamente y por la disposición acinar de las células neoplásicas. Su diferenciación con el colangiocarcinoma y con el adenocarcinoma metastásico puede hacerse difícil. Con frecuencia se asocian a hipercalcemia y la cirrosis hepática puede coexistir en solo un tercio de los pacientes. El carcinoma fibrolamelar se presenta fundamentalmente en pacientes jóvenes y sin cirrosis hepática. Desde el punto de vista histológico se identifican células poligonales bien diferenciadas que forman nidos o cordones inmersos en un estroma de tejido colágeno denso distribuido en forma de láminas paralelas, lo que le confiere un aspecto escirro al tumor. Desde el punto de vista macroscópico, son tumores que generalmente están bien delimitados y las divisiones fibrosas rememoran a la hiperplasia nodular focal. De todos los carcinomas hepatocelulares, este es el que tiene mejor pronóstico en cuanto a supervivencia y posibilidades detratamiento curativo. El carcinoma colangiocelular tiene la característica de retener estructuras que recuerdan la proliferación de colangiolos en áreas de fibrosis hepática. Por su parte en el hepatocolangiocarcinoma existen elementos histopatológicos característicos de carcinoma hepatocelular y de colangiocarcinoma, a la vez, por lo que también se nombran como carcinomas hepatocelulares mixtos. El hepatoblastoma, por su parte, tiene lugar principalmente en hígados no cirróticos, en el periodo posnatal y en niños pequeños (generalmente preescolares). Su principal signo o síntoma de presentación es la detección de una masa tumoral abdominal grande a nivel de hipocondrio derecho. Generalmente, aparecen como masas solitarias y pueden llegar a medir hasta 20 cm, aparecen con mayor frecuencia en el lóbulo derecho y pueden presentar áreas de necrosis y hemorragia. Este tumor tiene dos variantes anatómicas: – Tipo epitelial: compuesta por células poligonales pequeñas de tipo fetal o células de tipo embrionario que son más pequeñas que las anteriores que forman acinos, túbulos o estructuras papilares que recuerdan los diferentes estadios del desarrollo hepático. – Mixta (epitelial y mesenquimatosa): además del elemento epitelial contiene focos de diferenciación mesenquimal que puede consistir en mesénquima primitivo, osteoide, cartílago o músculo estriado.
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En las dos variantes el componente epitelial está dividido por tejido colágeno y pueden observarse focos de hematopoyesis extramedular. Vigilancia del carcinoma hepatocelular Lo más importante en las personas de riesgo de desarrollo de carcinoma hepatocelular es el diagnóstico temprano de esta neoplasia maligna. Por esto se recomienda hacer vigilancia a este grupo de pacientes y que lo contemplan el antecedente de algunas de estas afecciones: la cirrosis hepática (independientemente de su causa), la infección crónica por el virus de la hepatitis B, los antecedentes familiares de carcinoma hepatocelular, carcinoma hepatocelular previamente resecados y enfermedades hepáticas crónicas con fibrosis documentada. En todos estos pacientes se recomienda la realización de estudios ecográficos cada seis meses en busca de lesiones nodulares en el hígado. Este estudio se puede complementar con la realización de la determinación sérica de alfafetoproteína. Evaluación del pronóstico del carcinoma hepatocelular Una vez que se establece el diagnóstico es imprescindible precisar el pronóstico de la enfermedad y de esta manera indicar el tratamiento establecido, según proceda. Este pronóstico depende principalmente del estadio del tumor y de la enfermedad de base: la cirrosis hepática. Muchos son los factores que influyen de manera determinante en la evolución de la enfermedad, entre estos se encuentran, como los más importantes: el tamaño del tumor, el tiempo de progresión de la lesión, la presencia de invasión vascular, lesiones metastásicas a distancia, el grado de disfunción hepática, la hipertensión portal, la edad, los niveles de alfafetoproteína sérica y el estado general del paciente, entre otros. En la actualidad ha mejorado la supervivenciade los pacientes como consecuencia de las estrategias para la detección temprana de la enfermedad en la población de riesgo, la mejoría de las opciones quirúrgicas y la introducción de nuevas modalidades de tratamiento. Sin embargo, la decisión de la conducta terapéutica es muchas veces controversial debido a la gran diversidad de sistemas diseñados para determinar el estadio de la enfermedad maligna, teniendo en cuenta las grandes limitaciones que tiene la clasificación TNM (T: tamaño del tumor, N: afectación o no de los ganglios linfáticos regionales y M: presencia o no de metástasis a distancia) en el carcinoma hepatocelular.
2344 Parte XIII. Hepatología clínica El fin que persigue el proceso de determinar el estadio del carcinoma hepatocelular son, en primer lugar, predecir o acercarse lo mejor posible al pronóstico de la enfermedad maligna y, en segundo lugar, determinar la intervención terapéutica más apropiada. Entre los sistemas empleados encontraremos el Okuda (1985), el Programa Italiano de Cáncer de Hígado (1998), el del Grupo Francés de Estudio del Tratamiento del Carcinoma Hepatocelular (1999), el Modelo de Supervivencia de Viena (2001), el Índice Pronóstico de la Universidad China (2002), el Sistema Integrado Japonés (2003), el Sistema de Puntuación de Tokio (2005) y el del Grupo de Cáncer Hepático del Hospital Clínico de Barcelona (1999). El modelo del Grupo de Cáncer Hepático del Hospital Clínico de Barcelona es en la actualidad uno de los más empleados y tiende a ser el más aceptado en la actualidad. Su amplia difusión es consecuencia de la fácil introducción y utilidad en la práctica médica. Se desarrolló hace algunos años como consecuencia de investigaciones de cohorte y ensayos clínicos aleatorizados donde se evaluaron los principales factores
predictores de supervivencia de los pacientes con carcinoma hepatocelular y las opciones de tratamiento. Esto ha permitido diseñar un sistema que es capaz de proporcionar una guía de tratamiento específico, a la vez que se estratifican a los pacientes en dependencia de su pronóstico (Fig. 166.3). Sin contemplar la etiología como factor pronóstico independiente, divide a los pacientes de acuerdo con las principales categorías que tienen mayor importancia en su evolución. Estas son el estadio tumoral (definidos por el tamaño de la lesión, su número, la presencia o ausencia de invasión portal y diseminación metastásica extrahepática), la función hepática (definida a través de la puntuación de Child-Pugh) y el estado general del paciente (definido por la puntuación ECOG, forma práctica de medir la calidad de vida de un paciente exclusivamente con cáncer u oncológico diseñada por el Eastern Cooperative Oncology Group). Tratamiento Después de establecido el pronóstico las opciones terapéuticas están encaminadas a ofrecer un tratamiento
Fig. 166.3. Estadiamiento del carcinoma hepatocelular por el Grupo de Cáncer Hepático del Hospital Clínico de Barcelona.
curativo, paliativo o sintomático, en dependencia del estadio. El tratamiento curativo contempla la ablación, la resección quirúrgica y el trasplante hepático, y la quimioterapia sistémica. Ablación tumoral La indicación de ablación se instaura en los pacientes donde no es posible la realización del tratamiento quirúrgico, casi siempre por la presencia de alguna contraindicación para la cirugía. Entre las técnicas ablativas percutáneas se encuentran las que se basan en la inyección de sustancias dentro del tumor (alcohol y ácido acético) o cambios en la temperatura (radiofrecuencia, microondas, láser y crioterapia). De estas, las más frecuentemente empleadas son la radiofrecuencia y la alcoholización. La radiofrecuencia es altamente efectiva para carcinoma hepatocelular únicos, menores que 2 cm. Su eficacia disminuye a la vez que aumenta el tamaño del tumor. Puede ser considerada un tratamiento de primera línea para los enfermos con carcinoma hepatocelular en estadios muy iníciales. La quimioembolización transarterial hepática también entra dentro del grupo de los tratamientos ablativos. Generalmente es empleado en los pacientes con enfermedad tumoral avanzada (estadio B, según clasificación del Grupo de Cáncer Hepático del Hospital Clínico de Barcelona) y puede ser valorado como terapia puente en los pacientes que se encuentran en lista de espera para el trasplante hepático. 5Tratamiento quirúrgico Entre los tratamientos quirúrgicos, uno de los que mayores impactos han tenido en la supervivencia de los pacientes es el trasplante hepático, y sus indicaciones se establecen en los enfermos con estadio A, según la clasificación del Grupo de Cáncer Hepático del Hospital Clínico de Barcelona. Desde el punto de vista oncológico, el trasplante hepático es la opción terapéutica preferible, en vez de la resección quirúrgica. Mediante este se logra eliminar totalmente el sitio donde se localiza el tumor y, además, el hígado cirrótico que constituye un factor oncogénico importante. Su indicación no se limita por el grado de disfunción hepática y en pacientes bien seleccionados, con los límites establecidos en cuanto a tamaño y expansión tumorales, la supervivencia es similar a la de otras indicaciones, con una baja recurrencia de la enfermedad maligna. Los mejores resultados son conseguidos cuando se aplican los llamados criterios de Milán, también cono-
Capítulo 166. Tumores hepáticos 2345
cidos como criterios restringidos: lesión única menor o igual que 5 cm, o si son múltiples, no deben ser más de tres nódulos menores o iguales que 3 cm, cada uno, no deben tener, además, invasión vascular o diseminación tumoral a distancia. La resección quirúrgica solo debe ser considerada en los pacientes cirróticos con lesiones solitarias sin hipertensión portal (gradiente de presión de la vena hepática menor que 10 mm Hg). Quimioterapia sistémica En los últimos años se han evaluado variados agentes y estrategias de quimioterapia, la mayoría de estas basadas en la doxorrubicina. Sin embargo, ningunas de las pautas ha demostrado tener un impacto válido en la supervivencia de los pacientes con carcinoma hepatocelular. De igual manera, no han demostrado utilidad el empleo de sustancias antiestrogénicas como el tamoxifeno, derivados antiandrogénicos, entre otros. En los últimos años se han alcanzado avances importantes en el conocimiento de las alteraciones moleculares que pueden o influyen en la progresión tumoral. De esta manera se han desarrollado múltiples agentes que actúan directamente sobre las vías moleculares alteradas. Uno de los fármacos evaluados y que ha demostrado algún grado de efectividad, hasta la fecha, es el sorafenib. Este medicamento es un inhibidor multicinasa de bajo peso molecular que bloquea diferentes vías de señales asociadas a la hepatocarcinogénesis (en especial la vía Raf/MEK/ERK) a través de la inhibición de Raf-cinasa y diferentes tirosincinasas como el receptor 2 de crecimiento endotelial vascular, el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas y los receptores c-Kit. Todas estas acciones sobre los sitios antes señalados persiguen disminuir la angiogénesis y enlentecer la proliferación celular. Hasta la fecha, este fármaco es el único que ha demostrado una mejoría de la supervivencia de los pacientes con carcinoma hepatocelular en ensayos clínicos, y su uso se limita al tratamiento de los pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado con preservación de su función hepática (estadio C, según Grupo de Cáncer Hepático del Hospital Clínico de Barcelona).
Metástasis hepática de carcinoma colorrectal El carcinoma colorrectal es el tumor digestivo más frecuente. Entre 10 % y 25 % de los pacientes, la enfermedadse presenta con metástasis hepática al momento del diagnóstico de la enfermedad (metástasis
2346 Parte XIII. Hepatología clínica sincrónicas), y entre 40 % y 50 % presentan recidivahepática una vez resecado el tumor primario (metástasis metacrónicas). Generalmente la metástasis ocurre vía circulación mesentérica-portal del hígado. El hígado es también el primer sitio de recidiva tumoral. La historia natural de los pacientes con metástasis hepáticas de carcinoma colorrectal está bien documentada, su pronóstico generalmente es desfavorable. Sin embargo, algunos pacientes pueden ser tributarios de resección hepática encaminada a lograr la curación de la enfermedad. Generalmente la enfermedad se presenta de manera localizada, con nódulos únicos o múltiples, susceptibles de ser tratados con expectativa de mejoría de la supervivencia. En esta afección se han identificado estos factores de mal pronóstico: presencia de cuatro o más nódulos, afectación bilobular, existencia de enfermedad extrahepática, valores preoperatorios elevados de antígeno carcinoembrionario, deterioro del estado físico del paciente y afectación de los márgenes de resección. Antes de establecer la indicación de resección hepática se deben tener en cuenta estos elementos: valorar si el tumor primario está controlado y descartar la presencia de otras lesiones extrahepáticas. Se valoran otras opciones de tratamiento en coordinación con el equipo de oncología como la quimioterapia, la embolización portal preoperatoria y otros métodos ablativos.
Tumores carcinoides Los tumores neuroendocrinos son los segundos tumores, después de los carcinoma colorrectal, capaces de provocar exclusivamente metástasis o primariamente en el hígado. Su frecuencia es muy variable, en dependencia del tipo de tumor endocrino y su localización. El tumor carcinoide de intestino delgado, el gastrinoma y el glucagonoma pancreático originan metástasis hepática con mucha frecuencia. En cambio, el carcinoide del apéndice cecal y el insulinoma pancreático lo hace rara vez. Estos tumores son de lento crecimiento y la supervivencia es prolongada, factores que se deben tener en cuenta al plantear una estrategia terapéutica. La resección quirúrgica del tumor primario como de la metástasis puede lograr supervivencias cercanas a 80 % en centros de referencia.
Otros tumores Entre los tumores malignos que son capaces de provocar metástasis hepáticas con mayor frecuencia, se
encuentran los de páncreas, estómago, esófago, pulmón, mama, linfoma y melanoma, entre otros. A diferencia de las metástasis del carcinoma colorrectal, estas lesiones ocasionalmente se presentan solamente como una enfermedad localizada en el hígado y, en general, la intervención terapéutica quirúrgica no modifica la evolución de la enfermedad, ni persigue ser curativa.
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Capítulo 167 ENFERMEDADES VASCULARES DE HÍGADO Dra. C. Marlen Ivón Castellanos Fernández Dra. Yadina Martínez Pérez
El síndrome de hipertensión portal se caracteriza por la existencia de un aumento patológico de la presión hidrostática en el lechovenoso portal, como resultado de un incremento del flujo venoso hepático, incremento en la resistencia vascular o bien ambos fenómenos. La cirrosis hepática constituye la causa de más de 90 % de los casos con hipertensión portal en los países occidentales. El 10 % restante de los casos de hipertensión portal se reparten entre la trombosis del eje espleno-portal, obstrucción al flujo de salida venosa hepática o síndrome de Budd-Chiari, hipertensión portal idiopática, entre otras. Se hace énfasis en el diagnóstico y tratamiento de las lesiones vasculares del hígado que causan hipertensión portal entre las que se encuentran: la trombosis venosa portal, síndrome de obstrucción sinusoidal, síndrome de Budd-Chiari, hepatopatía congestiva y aneurisma de la arteria hepática
Trombosis de la vena porta aguda La obstrucción de la vena porta puede ser por invasión o compresión de la vena porta secundaria a un tumor maligno o por la formación de un trombo. Cuando la trombosis se extiende al territorio de la vena esplénica, a la vena mesentérica superior o inferior se denomina trombosis del eje espleno-portal. La trombosis de la vena porta la mayoría de las veces se detecta en fase crónica, como una cavernomatosis de la porta. En los países occidentales, la hipertensión portal secundaria a obstrucción de la vena porta extrahepática representa 5 % a 10 % de todos los pacientes con hipertensión portal. En los países en desarrollo puede llegar a ser 20 %. El sitio más común de obstrucción es a nivel de la formación de la vena porta, 90 %, y el eje espleno-portal, 10 % de todos los pacientes con hipertensión portal. La trombosis de la vena porta se
puede presentar como un evento agudo o crónico, es difícil el diagnóstico en la fase aguda.
Etiología La trombosis de la vena porta, generalmente es debida a uno o más factores subyacentes, hereditarios o adquiridos que se puede agrupar en factores locales o bien sistémicos: 1. Alteraciones trombofílicas sistémicas adquiridas: a) Síndromes mieloproliferativos primários (policitemia vera, trombocitosis esencial). b) Síndrome de anticuerpo antifosfolípidos. c) Hemoglobinuria paroxística nocturna. d) Hiperhemocisteinemia. e) Neoplasias. 2. Alteraciones trombofílicas hereditarias: a) Alto riesgo de trombosis (baja prevalencia): – Déficit de proteína C. – Déficit de proteína S – Déficit de antitrombina. b) Bajo riesgo de trombosis (alta prevalencia): – Mutación del factor V Leiden – Mutación G20210A del gen de la protombina. 3. Factores locales: a) Lesiones inflamatorias focales (onfalitis, apendicitis, diverticulitis, colecistitis, pancreatitis, entre otras). b) Lesión sobre el eje venoso portal (esplenectomía, colectomía, trasplante hepático, trauma abdominal y cortocircuito quirúrgico). c) Neoplasias de órganos abdominales. 4. Factores de riesgo de trombosis: a) Anticonceptivos orales. b) Embarazo y posparto. La trombosis portal se reporta en 1 % de la población en general, de esta cifra 30 % está asociada con la presen-
cia de cirrosis, 67 % asociada con neoplasias hepáticas primarias o metastásicas y 10 % a proceso inflamatorio abdominal (diverticulitis, pancreatitis, colecistitis). Trombosis venosa portal aguda sin cirrosis Es la formación súbita de un trombo total o parcial. La principal manifestación suele ser dolor abdominal y fiebre, en caso de afectación de la vena mesentérica superior hay datos de isquemia con dolor cólico y finalmente íleo intestinal. La función hepática suele mantenerse estable por el incremento del flujo de la arteria hepática, suelen observarse elevaciones moderadas y transitorias de las amino transferasas. En la actualidad, la disponibilidad de pruebas de imágenes de alta resolución para el estudio del dolor abdominal, permite en la mayoría de los pacientes identificar la trombosis venosa portal en fases tempranas. Trombosis portal crónica sin cirrosis Esta enfermedad también conocida como cavernomatosis de la porta no es más que una forma alternativa para mantener el flujo portal donde se comienza abrir canales colaterales para transportar la sangre portal a la circulación sistémica. El aumento del flujo en estas pequeñas venas las dilata para formar várices esofágicas, gástricas, duodenales y yeyunales. Las várices proliferan en el hilio hepático y pueden incluir canales venosos en el lecho de la vesícula biliar. En los niños es la forma de presentación más frecuente de la trombosis portal (la forma crónica) debutando con hemorragia de várices esofágicas. Cuando la trombosis portal tiene una evolución silente se manifiesta la forma crónica como hipertensión portal con trombocitopenia, esplenomegalia o con signos de hipertensión portal con hemorragia por várices esofágicas o gástricas. En los pacientes con cavernomatosis de larga evolución se identifica, cada vez con más frecuencia, la colangiopatía o biliopatía portal secundaria a la estasis biliar, como la forma de presentación. Esta complicación se debe a la compresión de la vía biliar extrahepática por colaterales venosas o por isquemia de los ductos biliares como resultado de la trombosis de las venas de drenajes en estos conductos. La encefalopatía espontánea es poco frecuente en la trombosis portal con degeneración cavernomatosa, excepto cuando se han desarrollado grandes derivaciones espontáneas. Trombosis portal agudo y crónico en presencia de cirrosis En los pacientes con cirrosis compensada, la trombosis portal se presenta en 1 %, en cambio, en la cirrosis
Capítulo 167. Enfermedades vasculares de hígado 2349
descompensada, en espera del trasplante, la incidencia puede ser hasta 30 %. Aún en los pacientes con cirrosis compensada resulta extraordinariamente difícil identificar un estado protrombótico debido a una reducción inespecífica en los niveles plasmáticos de inhibidores de la coagulación, sin embargo, los hallazgos más comunes son mutaciones del factor V y del gen de protrombina, pero realmente se desconoce la utilidad de esta prueba en la cirrosis con vistas a la coagulación, cuya utilidad es debatible. La obstrucción venosa portal en pacientes con cirrosis hepática esta comúnmente relacionada con una invasión por un hepatocarcinoma.
Diagnóstico clínico El diagnóstico debe sospecharse en todo paciente con dolor abdominal de reciente aparición y alteración de las enzimas hepáticas. Así mismos, en todo paciente joven con hipertensión portal y función hepática conservada (en ausencia de cirrosis) debe descartarse una trombosis venosa portal crónica. En ocasiones el hallazgo de una esplenomegalia y cifras de plaquetas normales o elevadas debe hacer sospechar una cavernomatosis portal favorecida por un síndrome mieloproliferativo subyacente ya que la hipertensión portal se acompaña de plaquetas bajas. La ecografía Doppler es una técnica no invasiva, sensible y puede demostrar la presencia de una trombosis portal. El diagnóstico queda demostrado por la ausencia de turbulencia o inversión del flujo portal, o bien la presencia de material trombótico endoluminal. Permite, además, valorar la existencia de vasos colaterales y esplenomegalia. La tomografía, la portografía arterial por tomografía axial computarizada y la angiografía por resonancia magnética tienen un alto grado de sensibilidad y especificidad Trombosis portal aguda Anticoagulación En la presencia de trombosis sin cavernomatosis se recomienda la anticoagulación. Esta permite la repermeabilizar de la vena porta (50 % completa y 40 % parcial). El inicio temprano utilizando heparina no fraccionada o heparina de bajo peso molecular puede ser útil, esta última es la más utilizada por su menor riesgo de sangrado y trombocitopenia, la meta es conseguir un INR entre 2 o 3. Lo recomendable es extender el tratamiento durante tres meses en caso de no identificarse un estado protrombótico (sin embargo, la repermeabilización puede tener lugar hasta después
2350 Parte XIII. Hepatología clínica de seis meses de tratamiento) y la anticoagulación permanente es en el estado protrombótico. Fiebre o leucocitosis Se recomienda el uso de antibióticos en caso de una infección bacteriana bien documentada. Trombolisis La infusión de estreptoquinasa o activador del plasminógeno tisular recombinante de forma sistémica o selectiva en el territorio portal se ha intentado con resultados satisfactorios. Procedimientos invasivos Tromboctomía quirúrgica, trombolisis sistémica o in situ, derivaciones portosistémicas intrahepática transyugulares, en el tratamiento de la trombosis venosa portal aguda no es claro.
Tratamiento de la trombosis portal crónica El tratamiento se basa en tres pilares fundamentales: prevención y tratamiento del sangrado gastrointestinal, prevención de la trombosis recurrente y tratamiento de la colangiopatía portal Prevención y tratamiento del sangrado variceal En la cavernomatosis portal establecida con presencia de várices esofagogástricas se recomienda el uso de betabloqueadores como profilaxis primaria como único tratamiento o asociado a tratamiento endoscópico como profilaxis secundaria para prevenir la recidiva hemorrágica. No existen estudios que evalúen cual es el mejor tratamiento para lograr el control del episodio agudo de hemorragia por várices esofágicas. En caso del fracaso del tratamiento médico y endoscópico para lograr el control de la hemorragia por várices, el derivaciones portosistémicas intrahepática transyugulares puede ser una alternativa en pacientes bien seleccionados. Prevención de la trombosis recurrente En estos casos está indicada la anticoagulación permanente, con el objetivo de evitar nuevos eventos de trombosis. La anticoagulación en presencia de várices resulta segura con un riesgo menor que 5 % de sangrado, por lo que siempre se recomienda antes de la anticoagulación establecer una profilaxis adecuada con ligadura de várices o betabloqueadores. Colangiopatía portal No existen estudios que sustenten recomendaciones de tratamiento de la colangiopatía portal. Si existe una
obstrucción complicada con la existencia de una coledocolitiasis, en ocasiones es suficiente con la práctica de una esfinterotomía y extracción del cálculo por una colangiopancreatografía retrógrada endoscópica. El trasplante hepático, en la actualidad solo se realiza en centros altamente especializados, es una limitante la incidencia de trombosis recurrente que va desde 6,2 % hasta 28,6 %.
Síndrome de Budd-Chiari Expertos de paneles internacionales utilizan este término para destacar la presencia de una serie de cambios anatómicos y fisiológicos generados por la reducción del flujo del retorno venoso hepático. La disminución obedece a impedimentos contra el flujo en cualquier parte, de la aurícula derecha hasta las venas pequeñas de las venas hepáticas de pequeño calibre, en la que comparte características con la enfermedad venooclusiva. En su forma clásica el síndrome de Budd-Chiari es una obstrucción casi completa del flujo acusada por la formación aguda de una trombosis en la desembocadura de las venas hepáticas en la vena cava inferior. El síndrome de Budd-Chiari se clasifica según la localización de la obstrucción en venas hepáticas pequeñas, venas hepáticas largas, vena cava inferior y una combinación de las anteriores.
Etiología El síndrome de Budd-Chiari se puede clasificar según la etiología en primario cuando se relaciona con una enfermedad propiamente venosa (trombosis o tromboflebitis) o puede ser secundaria a una compresión o invasión de una lesión originalmente fuera del territorio de la vena (tumor benigno o maligno). Síndrome de Budd-Chiari secundario El hepatocarcinoma, el adenocarcinoma renal y adrenal, hemangiosarcoma primario hepático, entre otros más, son causas de síndrome de Budd-Chiari por invasión tumoral. Los parásitos, los quistes y abscesos no parasitarios pueden provocar compresión y trombosis en cualquier trayecto de la vena hepática, los grandes nódulos de la hiperplasia nodular focal con una localización central pueden ocasionar compresión de la vena hepática, esta compresión también se puede observar durante la resección hepática o trasplante. El síndrome de Budd-Chiari puede aparecer después de un trauma cerrado de abdomen por un hematoma intraabdominal, por trombosis de la vena cava inferior relacionado con
Capítulo 167. Enfermedades vasculares de hígado 2351
el trauma, abscesos hepáticos amebianos o piógenos y una enfermedad hepática poliquística.
• Embarazo. • Sarcoidosis. • Traumatismo.
Síndrome de Budd- Chiari primario A diferencia de la trombosis portal, el factor local que determina la trombosis de la vena hepática permanece sin identificarse en la mayoría de los pacientes, este se ha relacionado con enfermedades mieloproliferativas. En general los factores de riesgos para el síndrome de Budd-Chiari son los mismos de la trombosis de la porta: – Estados de hipercoagulabilidad: • Síndrome antifosfolípídico. • Deficiencia de antitrombina III. • Trombosis esencial. • Factor V de Leiden. • Anticoagulante lúpico. • Trastorno mieloproliferativo. • Hemoglobinuria paroxística nocturna. • Policitemia rubra vera. • Purpura trombocitopenica post parto. • Deficiencia de la proteína C. • Deficiencia de la proteína S. • Mutación G20210A en la protrombina. • Enfermedad de células falciforme. – Infecciones: • Absceso hepático amebiano. • Aspergiliosis. • Filariasis. • Absceso hepático piógeno. • Quistes hidatídico. • Celulitis pelviana. • Esquistosomiasis. • Sífilis. • Tuberculosis. – Cáncer: • Carcinoma suprarrenal. • Carcinoma broncogénico. • Carcinoma hepatocelular (incluida la variedad fibrolamelar). • Leiomiosarcoma. • Leucemia. • Carcinoma de células renales. • Rabdomiosarcoma. – Otras: • Síndrome de Behcet. • Esprue celiaco. • Enfermedad de Crohn. • Colecistectomía por vía laparoscópica. • Obstrucción membranosa de la vena cava. • Anticonceptivos orales. • Enfermedad poliquística.
Diagnóstico clínico La presentación del síndrome de Budd-Chiari puede ser fulminante, aguda o crónica. El síndrome de BuddChiari fulminante se observa con mayor frecuencia en mujeres embarazadas. En este cuadro son característicos el dolor intenso, la hepatomegalia, la ictericia, la ascitis y el deterioro rápido de la función hepática. En muchos de estos pacientes evolucionan con encefalopatía hepática, por lo que se puede considerar este tipo de síndrome de Budd-Chiari como una forma de insuficiencia hepática fulminante. Pocos de estos pacientes sobreviven sin una intervención urgente. El síndrome de Budd-Chiari agudo no fulminante se caracteriza por ascitis, hepatomegalia dolorosa y dolor abdominal, pero sin encefalopatía hepática. La duración de la enfermedad se suele medir en semanas. En conclusión los hallazgos clínicos dependen de la ubicación del trombo, el estadio de la enfermedad y el porcentaje de tejido hepático privado de drenaje venoso. El síndrome de Budd-Chiari agudo representa entre una tercera y cuarta parte de los casos. El síndrome de Budd-Chiari crónico es responsable de la mayoría de los casos. Estos pacientes se presentan con características clínicas similares a los pacientes cirróticos descompensados. De hecho, la mayoría de estos pacientes presentan una cirrosis hepática establecida. El hígado es grande y firme, la ascitis se presenta en forma variable, pero casi siempre aparecen evidencias de circulación colateral. Algunos pacientes presentan hemorragia variceal. El pronóstico depende de la enfermedad subyacente, la severidad de la insuficiencia hepática y el éxito del tratamiento. Aunque el proceso depende de la enfermedad del síndrome de Budd-Chiari, puede ser lento, se conocen pocos casos de remisión. En la mayor parte de los pacientes se requiere alguna forma de intervención.
Exámenes complementarios La ecografía Doppler y la angiogarfía son los procedimientos de elección (Fig. 167.1). Las características ecográficas típicas del síndrome de Budd-Chiari incluyen la incapacidad de observar conexiones venosas hepáticas normales con la vena cava, presencia de vasos colaterales intrahepáticos con forma de coma y ausencia de ondas en las venas hepáticas. La resonancia magnética y la tomografía axial computarizada también
2352 Parte XIII. Hepatología clínica pueden relevar hallazgos típicos, pero no agregan mucho al examen ecográfico adecuado.
de alcaloide de pirrolicidina contenidos en plantas del género senecio, crotalaria y heliotropium. Se han comunicados casos raros de familiares asociados a estados de inmunodeficiencia, también se ha visto involucrado con la radiaciones del hígado y varios fármacos antineoplásicos como causa de enfermedad venooclusiva. Pero el contexto más frecuente de la enfermedad venooclusiva en Estados Unidos es inmediatamente detrás del trasplante de médula ósea.
Diagnóstico clínico
Fig. 167.1. Diagnóstico y tratamiento del síndrome de Budd-Chiari.
Tratamiento Las decisiones del tratamiento para el síndrome de Budd-Chiari dependen de la causa, las características anatómicas y la evolución de la enfermedad. Si se comprueba el síndrome de Budd-Chiari con encefalopatía y otras evidencia de insuficiencia hepatocelular, evidencias de insuficiencia hepatocelular (nivel del factor V menor del 20 % de lo normal, hipoalbuminemia), se debe considerar el trasplante de hígado. Otra indicación de trasplante hepático es el deterioro continuo después de un procedimiento de derivación porto sistémica. Las derivaciones porto sistémicas intrahepática transyugulares han adquirido difusión para el tratamiento de emergencia de la complicaciones de la hipertensión portal, y como puente hacia el trasplante hepático.
Enfermedad venooclusiva La oclusión de las venas hepáticas terminales y de los sinusoides hepáticos se han clasificado como un subtipo de síndrome de Budd-Chiari, al que recuerda desde el punto de vista clínico, sin embargo, las causas, características epidemiológicas, fisiopatológicas y el pronóstico son bastante diferentes como para identificar este síndrome como una entidad por separado.
Etiología La enfermedad venooclusiva obedece a diferentes causas, por ejemplo, lo han relacionado con la ingesta
Existe una aparición insidiosa de un cuadro de hipertensión portal con aparición de hepatomegalia, dolor abdominal, ascitis y encefalopatía principalmente en los pacientes trasplantados de medula ósea en la etapa de recuperación (15 días postrasplante). Los factores predisponentes incluyen: adulto mayor, elevaciones de las transaminasa séricas previo al trasplante.
Exámenes complementarios Se plantea que cuando existen dudas acerca de su diagnóstico la biopsia hepática resultaría beneficiosa y esclarecedora, siempre que el recuento de plaquetas sea superior a 60 000/mm3. Se ha difundido como método para el diagnóstico de la enfermedad venooclusiva la medición de la presión venosa hepática enclavada principalmente cuando los gradientes son mayores de 10 mm Hg, que son bastante específicos de enfermedad venooclusiva. La ecografía informa presencia de signos de hipertensión portal en algunas ocasiones y vesícula engrosada. Las pruebas de laboratorio convencionales no son específicas para la enfermedad venooclusiva.
Tratamiento En los pacientes gravesson indispensables el mantenimiento de la diuresis y el sostén pulmonar. Se plantea que el uso de la heparina de forma profiláctica reduce la frecuencia de episodios de enfermedad venooclusiva. La utilización del ácido ursodesoxicólico profiláctico en pacientes que se han sometido a un trasplante de medula reduce la frecuencia de aparición de enfermedad venooclusiva hasta en 50 %.
Hepatopatía congestiva La insuficiencia cardiaca derecha, provoca aumento de la presión venosa central y en consecuencia congestión hacia el hígado a través de la vena cava inferior y de
las venas hepáticas. Con gran frecuencia los efectos de la insuficiencia cardiaca sobre el hígado son prolongados e insidiosos, ocasionalmente son agudos y severos, en especial en los casos de pericarditis constrictiva y de miocardiopatía aguda. La presentación clínica de hepatopatía congestiva por lo general se oculta tras los síntomas y signos habituales de insuficiencia cardiaca congestiva derecha. Es frecuente que el paciente refiera dolor en hipocondrio derecho y al examen físico hepatomegalia. Los estudios de laboratorio no sirven para realizar este diagnóstico.
Aneurisma en la arteria hepática La mayoría de los aneurismas en la arteria hepática corresponde con un defecto sacular extrahepático causado por aterosclerosis, amiloidosis, infecciones, traumatismos, cirugías, procedimientos radiológicos invasivos o arteritis. Unas de las presentaciones habituales de un aneurisma en la arteria hepática es la formación de una fistula con una rama de la vena porta que causa hipertensión portal. Es frecuente que estos pacientes presenten sangrado digestivo a partir de várices, la ascitis es poco frecuente. Al examen físico se puede apreciar un soplo sobre el hígado y la presencia de la fístula se puede confirmar con la ecografía Doppler.
Capítulo 167. Enfermedades vasculares de hígado 2353
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Capítulo 168 TRASPLANTE HEPÁTICO Dra. C. Marcia Samada Suárez, Dr. Hanoi Hernández Rivero, Dra. Sheyla Moret Vara, Dra. Janet Domínguez Cordovés, Dr. Anselmo Antonio Abdo Cuza, Dr. Alejandro Roque Valdés y Dr. C. Julio César Hernández Perera
El trasplante hepático es considerado como el avance terapéutico más importante en el tratamiento de las enfermedades hepáticas. El desarrollo alcanzado en la cirugía, en la inmunosupresión y en los cuidados del paciente; además de una mayor experiencia, con un número cada vez mayor de pacientes trasplantados, son aspectos que han contribuido a que se alcancen tasas de supervivencia superiores a 80 % en muchos centros de trasplante. Los objetivos del trasplante son prolongar la supervivencia del paciente y mejorar la calidad de vida; cuando se haya determinado que el paciente necesita este procedimiento y que no hay otras medidas terapéuticas eficaces, se debe realizar una evaluación multidisciplinaria en la que se trate de determinar la idoneidad del paciente como candidato a este procedimiento, excluyendo la presencia de procesos médicos, quirúrgicos o sicológicos que puedan comprometer la supervivencia del paciente o del injerto.
Indicaciones El trasplante hepático es la opción terapéutica de elección en las enfermedad hepáticas agudas o crónicas irreversibles de diferentes etiologías, siempre que se hayan agotado otras alternativas terapéuticas y que la supervivencia del paciente al año sea menor que la esperada con el trasplante. El riesgo de la cirugía del trasplante hepático debe ser evaluado cuidadosamente frente al pronóstico potencial del paciente sin trasplante. Numerosas enfermedades hepáticas pueden ser tributarias de trasplante hepático, en los adultos, las más frecuentes a nivel mundial son la cirrosis de etiología viral a expensas del virus C, la alcohólica y las autoinmunes no colestásicas y colestásicas, así como las criptogénicas, que en la actualidad son identificadas con frecuencia como estadios finales de la esteatohepatitis
no alcohólica. Otras enfermedades hepáticas incluyen la insuficiencia hepática aguda menos, las metabólicas y hereditarias. Dentro de los tumores hepáticos el hepatocarcinoma es una indicación frecuente, en algunos países como España ocupa el tercer lugar en orden de frecuencia, precedido solo por la cirrosis por virus de la hepatitis C y por el abuso del alcohol.
Indicaciones más frecuentes – Cirrosis por virus de la hepatitis C: es la indicación más frecuente de trasplante hepático en la mayoría de los países, incluido Cuba, por ser una de las causas más frecuentes de enfermedad hepática crónica, agravado en un porcentaje de los pacientes por el consumo de alcohol, el mayor problema que se enfrenta en los programas de trasplantes es la recurrencia universal de la infección en el injerto y un porcentaje elevado de los pacientes desarrollan hepatitis crónica y cirrosis, lo que conlleva a una disminución de la supervivencia en relación con los trasplantes de otras etiologías. Por esto, se realiza un gran esfuerzo encaminado a reducir la recidiva de la infección y la progresión de la enfermedad. – Cirrosis por virus de la hepatitis B: se considera que es 10 % de las indicaciones de trasplante, aunque pudiera ser mayor en dependencia del área geográfica. En los pacientes con replicación viral pretrasplante, definida en general como una carga viral mayor que 105 copias/mL, la reinfección del injerto y de la enfermedad es muy elevada, con evolución muy agresiva, por lo que deben recibir tratamiento con análogos de los nucleósidos para eliminar la replicación y poder ser incluidos en lista de espera. Los pacientes que no presentan replicación viral al momento de la evaluación del trasplante y sean aceptados, durante la espera para este procedimiento, se les debe monitorizar la carga viral
Capítulo 168. Trasplante hepático 2355
cada tres a seis meses para descartar aumentos esta que hagan necesario iniciar tratamiento antiviral, como parte de la profilaxis de la reinfección deben recibir, además, tratamiento con gamma globulina hiperinmune antihepatitis B postrasplante, que junto con antivirales es el procedimiento de elección, ya que reducen la recurrencia del virus de la hepatitis B en el injerto a 5 %, aproximadamente. – Cirrosis alcohólica: es la otra causa más frecuente de trasplante hepático, solo la supera la cirrosis por virus de la hepatitis C. La abstinencia al alcohol mejora la función hepática en un porcentaje elevado de los pacientes y en ocasiones pospone o no es necesario la realización del trasplante, por lo general está indicado cuando no ocurre mejoría tras un periodo de abstinencia de seis meses. La supervivencia de estos pacientes tras el trasplante es excelente, pero se debe realizar una minuciosa evaluación para evitar le recidiva del consumo de alcohol. – Tumores hepáticos: el hepatocarcinoma es una complicación frecuente de la cirrosis hepática, principalmente en la actualidad, asociado a cirrosis por virus de la hepatitis C. Los criterios de trasplante hepático más utilizados en la aceptación de pacientes con hepatocarcinoma, son los propuestos por el estudio de Mazzaferro, conocidos como los criterios de Milán, que son un nódulo único que no exceda de 5 cm o hasta un máximo de tres lesiones tumorales menores que 3 cm y ausencia de invasión vascular o enfermedad tumoral a distancia, estos criterios se relacionan con una mejoría espectacular, tanto en las tasas de supervivencia (75 % a los cinco años) como en la de recurrencia tumoral (10 %, aproximadamente).Un aspecto muy importante en el tratamiento de estos pacientes es la estadificación tumoral por medio de las diferentes técnicas de imagen como la ecografía, la angiotomografía computarizada y la resonancia magnética, ya que algunos estudios que comparan el estadio tumoral por métodos de imagen pre-trasplante con los estudios anatomopatológicos del explante, ponen de manifiesto una infravaloración de la extensión tumoral de estos métodos hasta en 20 % a 30 % de los pacientes, además un problema difícil de resolver, es el tiempo de espera de estos pacientes para el trasplante, de ser prolongado, conlleva a la pérdida de los criterio de trasplante hepático en algunos pacientes por la progresión tumoral.
Además del tamaño del tumor, puede tenerse en cuenta los valores de alfafetoproteína, se plantea que cuando es mayor de 400 U/mL, se asocia una mayor incidencia de invasión vascular y una peor diferenciación histológica, que son factores de riesgo de recidiva tumoral. Los pacientes que cumplen los criterios de trasplante, deben tener evaluación del hepatocarcinoma cada tres meses. El hepatocarcinoma puede tener una respuesta favorable con el tratamiento de quimioemboliación o radioembolización. Los pacientes que no cumplen los criterios de trasplante por el diámetro del tumor, pueden disminuir el tamaño después de estos tratamientos y reconsiderar la posibilidad de trasplante hepático. La supervivencia de los pacientes trasplantados, después de la respuesta al tratamiento local del hepatocarcinoma, es comparable con la de los pacientes que cumplen los criterios de Milán sin tratamiento previo, en la mayoría de las series.
Algunos autores plantean la expansión de los criterios de Milán y reportan buenos resultados, pero hasta el momento no hay evidencias científicas para ampliarlos.
Enfermedad extrahepática
Contraindicaciones El trasplante hepático solo debe ser indicado cuando existe una posibilidad razonable de supervivencia prolongada después de ser realizado, es importante señalar que una de las mayores problemáticas a nivel mundial en este tema es la gran desproporción entre la oferta y la demanda de hígados, por lo que es imprescindible que los pacientes sean valorados exhaustivamente para detectar cualquier alteración que pueda condicionar una mala evolución del paciente. Se consideran contraindicaciones absolutas las que impiden técnicamente la realización del trasplante o condiciones clínicas que disminuyen de forma significativa la supervivencia después de este, las contraindicaciones relativas son las que implican un pronóstico subóptimo, pero por sí solas no contraindican el trasplante, aunque la suma de varias puede asociarse con una disminución significativa de la supervivencia después de este y constituir una contraindicación absoluta. Por lo general existe consenso en las contraindicaciones absolutas, con el desarrollo del trasplante hepático y a medida que ha aumentado la experiencia de los equipos, han disminuido las contraindicaciones absolutas y han pasado a ser relativas.
Contraindicaciones absolutas La presencia de enfermedad cardiaca, respiratoria o neurológica severa, así como otras enfermedades
2356 Parte XIII. Hepatología clínica invalidantes, no reversibles con el trasplante hepático, constituyen contraindicaciones absolutas para este procedimiento. Entre las enfermedades cardiovasculares contraindican esta cirugía la enfermedad coronaria sintomática, la disfunción ventricular severa, la miocardiopatía avanzada, la valvulopatía y la hipertensión pulmonar grave entre otras. En los pacientes con hipertensión pulmonar debe descartarse el síndrome portopulmonar que puede revertir con el trasplante hepático, pero si es grave constituye una contraindicación. El síndrome portopulmonar grave se plantea cuando la tensión arterial pulmonar media es superior a 45 mm Hg, los pacientes con una tensión arterial pulmonar media superior a 35 mm Hg deben ser tratados con fármacos vasodilatadores pulmonares y si tienen respuesta positiva pueden ser considerados para trasplante hepático. También constituye una contraindicación el síndrome hepatopulmonar grave, que se plantea en los pacientes con hipoxemia grave (presión arterial de oxígeno menor que 50 mm Hg) ya que tienen un riesgo elevado de fallecer en el posoperatorio inmediato. Su diagnóstico se basa en la tríada de cirrosis, hipoxemia y dilataciones vasculares pulmonares, es reversible con el trasplante hepático, con una evolución favorable postrasplante si se realiza antes del desarrollo de una hipoxemia grave. En pacientes con enfermedad cardiaca, pulmonar o renal graves puede evaluarse el trasplante combinado (hígado-corazón, hígado-pulmón, hígado-riñón). En los pacientes con insuficiencia hepática aguda, el fallo multiorgánico o la presencia de edema cerebral refractario al tratamiento constituyen contraindicación para el trasplante hepático. Tumores El hepatocarcinoma con afectación extrahepática, multicéntrico o con invasión tumoral macroscópica constituye contraindicación para el trasplante hepático, así como el colangiocarcinoma, los resultados del trasplante hepático en el colangiocarcinoma son fatales, incluso en los tumores pequeños sin signos histológicos de invasión local, por lo que constituye una contraindicación, excepto en el contexto de protocolos experimentales. El antecedentes de una enfermedad maligna extrahepática que no presente los criterios oncológicos de remisión constituye contraindicación para el trasplante hepático, con excepción del carcinoma epidermoide de piel, se recomienda mantener un periodo libre de
enfermedad tumoral de al menos dos años hasta la realización del trasplante, pero si la situación clínica lo permite debe aumentarse a cinco años, en especial si el tumor previo es un melanoma, un carcinoma de mama o un carcinoma colorrectal, no obstante, no hay consenso sobre el intervalo entre la remisión de la neoplasia y la indicación de trasplante hepático, por lo que se recomienda una valoración oncológica para establecer el riesgo de recidiva antes de decidir la indicación de trasplante hepático. Infecciones La presencia de una infección grave activa extrahepática o de sus complicaciones hemodinámicas es una contraindicación absoluta para el trasplante hepático, debido al difícil control por el tratamiento inmunosupresor. En el caso de la peritonitis bacteriana espontánea y la colangitis aguda, requieren de un mínimo de 48 h de tratamiento antibiótico antes de proceder al trasplante hepático. La infección por el virus de inmunodeficiencia humana se consideró en la década de los 90 una contraindicación para el trasplante hepático, al fallecer muchos pacientes durante el primer año del trasplante por las complicaciones sida, la introducción de la terapia con antirretrovirales de gran actividad ha condicionado un cambio drástico en la expectativa de vida de los pacientes portadores de virus de inmunodeficiencia humana al controlar virológicamente la infección, esto ha condicionado que muchos de estos pacientes coinfectados por el virus de la hepatitis B y virus de la hepatitis C fallezcan por las complicaciones de la cirrosis. En la actualidad no hay contraindicación absoluta para la indicación de trasplante hepático en estos pacientes, pero deben cumplir criterios muy estrictos para la evaluación, entre los que se plantean no presentar una enfermedad definitoria de sida, que se encuentren en tratamiento con antirretrovirales de gran actividad, con una carga viral indetectable y recuento de CD4 mayor que 200. Problemas técnicos En relación con la trombosis de la porta, solo constituye una contraindicación absoluta cuando existe una trombosis extensa del eje espleno-portal que impide una adecuada vascularización del injerto. Alcoholismo u otras toxicomanías activas La adicción activa al alcohol u otras drogas (excluyendo el tabaco) son contraindicación absoluta para el trasplante hepático, para su evaluación deben de
tener una abstinencia de por lo menos seis meses. En relación con el alcohol, el tiempo de abstinencia etílica recomendada antes del trasplante no ha demostrado que prediga de forma fiable la abstinencia después del trasplante hepático, además debe tenerse en cuenta la forma de evaluarlo, ya que los pacientes ocultan al médico su consumo para evitar que se contraindique este procedimiento. Incapacidad sicológica o sociofamiliar Los pacientes trasplantados requieren de adecuados hábitos de vida, de cumplimiento estricto de la medicación y de chequeos médicos periódicos que condicionan los resultados del trasplante. Esto implica que los pacientes con incapacidad para entender lo que es un trasplante, que tengan antecedentes de enfermedades siquiátricas, incapacidad para el autocuidado o déficit de apoyo familiar y social puedan tener contraindicación para este procedimiento.
Contraindicaciones relativas Edad avanzada El aumento de la edad supone un aumento del riesgo de enfermedades extrahepáticas en especial las cardiovasculares, respiratorias y neoplásicas, por esto se plantea que la supervivencia de los pacientes trasplantados disminuye conforme aumenta la edad. La mayoría de los programas de trasplantes, incluido los de Cuba, limitan la edad para la realización de este procedimiento aproximadamente hasta los 65 años. Si bien la supervivencia a corto plazo no suele verse afectada, los resultados a largo plazo (tres a cinco años) ponen de manifiesto una menor supervivencia en los receptores mayores de 60 años. No obstante, no hay un límite de edad claramente definido a partir del que se defina una evidente disminución de la supervivencia, ya que depende del estado general del paciente y de la comorbilidad. La mayoría de los autores consideran que la edad por sí sola no constituye una contraindicación para el trasplante. Replicación activa del virus de la hepatitis B Hace algunos años la existencia de replicación viral activa en pacientes con infección por el virus de la hepatitis B constituía una contraindicación absoluta, por el elevado riesgo postrasplante de recidiva de la enfermedad y disminución de la supervivencia, en la actualidad la replicación activa del virus de la hepatitis B es una contraindicación relativa, ya que los fármacos antivirales disponibles, en particular la lamivudina,
Capítulo 168. Trasplante hepático 2357
permiten eliminar en corto plazo la replicación viral e incorporar al paciente en lista de espera para trasplante, que unido a la profilaxis con gamma globulina hiperinmune anti-hepatitis B postrasplante, han disminuido el riesgo de recurrencia de la infección. Insuficiencia renal Las alteraciones de la función renal son frecuentes en los pacientes con cirrosis hepática avanzada, pueden ser funcionales o parenquimatosas y constituyen un importante factor de riesgo de mortalidad tras el trasplante. Una creatinina elevada pretrasplante es un factor pronóstico independiente de la aparición de insuficiencia renal postrasplante y reducción de la supervivencia. La insuficiencia renal aguda relacionada con el síndrome hepatorrenal mejora por lo general después del trasplante hepático y no parece que tenga un impacto negativo sobre la supervivencia a largo plazo. Problemas técnicos La trombosis portal no extensa es una complicación relativa, así como las operaciones abdominales previas por la presencia de adherencias muy vascularizadas por la hipertensión portal. Otros factores como la diabetes mellitus, las alteraciones del estado nutricional, ya sea la desnutrición severa o la obesidad mórbida, el hábito de fumar, se asocian a un peor pronóstico postrasplante. La repercusión de la diabetes en el sistema vascular debe ser evaluada minuciosamente ya que puede complicar la evolución postrasplante.
Selección óptima del candidato a trasplante hepático En la selección del candidato, un aspecto muy importante es que el paciente sea evaluado en el momento óptimo para ser remitido a los centros de trasplante, en ocasiones la enfermedad hepática se encuentra en una fase muy avanzada que repercute de forma negativa en la morbimortalidad postrasplante. En los pacientes con cirrosis, la indicación de trasplante hepático está basada en la severidad de la insuficiencia hepática y en las complicaciones de la hipertensión portal, con presencia de complicaciones como ascitis refractaria, peritonitis bacteriana espontánea, encefalopatía hepática y sangrado variceal recurrente. En las enfermedades colestásicas existen indicaciones especiales como la hiperbilirrubinemia moderada a severa, el prurito intratable, la osteodistrofia hepática severa y la colangitis bacteriana recurrente.
2358 Parte XIII. Hepatología clínica La evaluación del candidato a trasplante hepático tiene varios objetivos: – Determinar la necesidad de este procedimiento a través de los modelos pronósticos. – Valorar la presencia de contraindicaciones. – Durante la estancia del paciente en lista de espera, mejorar en lo posible las complicaciones de la enfermedad, que puedan modificar la supervivencia.
Modelos pronósticos En la cirrosis los modelos predictores de supervivencia más utilizados para evaluar el grado de insuficiencia hepática, así como priorizar a pacientes en lista de espera, son la puntuación de Child-Pugh y el índice de MELD (Model for End stage Liver Disease). La puntuación de Child-Pugh (Tabla 168.1). evalúa cinco parámetros: ascitis, encefalopatía, bilirrubina, tiempo de protrombina y albúmina Es la más utilizada desde hace varias décadas por haber demostrado su eficacia como índice pronóstico de supervivencia y de fácil aplicación, pero se le señala como limitaciones que no todas las variables tienen un efecto independiente, tiene variables subjetivas como la ascitis y la encefalopatía, no son óptimos los puntos de corte de las variables cuantitativas y no tiene en cuenta determinados factores pronósticos importantes como la función renal. Además, al asignar la misma prioridad a un gran número de pacientes, el tiempo en lista de espera es el factor que tiende a priorizar la asignación del órgano. El trasplante hepático está indicado en los pacientes con una puntuación Child-Pugh mayor o igual que 7. La comprobación de que la mortalidad no se relaciona con el tiempo en lista de espera para el trasplante hepático, sino de la gravedad de la enfermedad, estimuló a la
comunidad científica a buscar otros modelos pronósticos. A partir de 2002, surge el índice MELD, que ha desplazado la utilización del Child-Pugh, principalmente para priorizar a los pacientes en lista de espera, por ser un modelo pronóstico de riesgo de muerte a corto plazo (a los tres meses) en pacientes con cirrosis hepática, que basa su fortaleza en un análisis estadístico y una validación en grandes muestras. Su aplicación en el momento de inclusión en lista de espera o su incremento temporal es de gran valor pronóstico en la fase pretrasplante. Este modelo usa una fórmula matemática con variables objetivas y sencillas de determinar, como las concentraciones séricas de bilirrubina, creatinina y el INR del tiempo de protrombina, a partir de estas variables se obtiene una puntuación que es predictiva de supervivencia: Índice MELD = 10 · [0,957 · loge (creatinina en mg/dL) + 0,38 · loge (bilirrubina en mg/dL) + 1,120 · loge (INR) + 0,643] No obstante, su aplicación es menos práctica por necesitar sistemas computarizados, una de sus limitaciones es su variabilidad con los cambios en la creatinina y bilirrubina que pueden alterarse por tratamientos, sepsis o hemólisis, el valor de la creatinina es a menudo afectado por los diuréticos y otros factores como la edad, el sexo y la masa corporal, que pueden introducir un sesgo independiente de la severidad de la enfermedad hepática, además, es de escasa utilidad en pacientes cirróticos con función hepática y renal conservada, pero que tienen otras complicaciones como: – Ascitis refractaria. – Encefalopatía hepática recurrente. – Carcinoma hepatocelular.
Tabla 168.1. Puntuación de Child-Pugh Puntación
Bilirrubina
Albúmina
Tiempo de protrombina
Ascitis
Encefalopatía
1 punto
< 35 μmol/L < 71 μmol/L (en colestasis)
> 35 g/L
1a3
No
No
2 puntos
35 μmol/L a 53 μmol/L 71 μmol/L a 119 μmol/L (en colestasis)
28 g/L a 35 g/L
4a6
Ligera
Grados 1 a 2
3 puntos
> 53 μmol/L > 119 μmol/L (en colestasis)
< 28 g/L
>6
Severa
Grados 3 a 4
Estadio A 5 a 6 puntos
Estadio B 7 a 9 puntos
Estadio C 10 a 15 puntos
Capítulo 168. Trasplante hepático 2359
– – – – –
Sangrado digestivo por hipertensión portal. Prurito intratable. Colangitis bacteriana recurrente. Síndrome hepatopulmonar. Síndrome portopulmonar.
Además de las complicaciones de la cirrosis que no son evaluadas por el Child-Pugh y el índice MELD, existen enfermedades que tampoco pueden ser valoradas y constituyen las indicaciones especiales de trasplante hepático, como es el caso de la poliquistosis hepática, la amiloidosis familiar, los tumores hepáticos poco frecuentes y el retrasplante hepático, entre otras. Las guías prácticas de la American Association for the Study of Liver Diseases, y el documento de Consenso de la Sociedad Española de Trasplante Hepático recomiendan que los pacientes con cirrosis que deben ser referidos para evaluación de trasplante en el caso del índice MELD, son los que presentan una puntuación mayor que 10. Aunque otros estudios consideran la indicación de trasplante con un índice MELD mayor que 15. En la actualidad muchos grupos de trasplante hepático siguen utilizando ambos modelos con sus ventajas y limitaciones. En la experiencia del grupo de trasplante del Centro de Investigaciones Médico Quirúrgicas la utilización de ambos modelos ha permitido realizar una evaluación justa del candidato al tener en cuenta las variables pronosticas cuantitativas y las complicaciones clínicas, el injerto se asigna al paciente más grave. En un estudio realizado en este centro, el estadio C de Child-Pugh y el índice MELD mayor que 15, se relacionaron con una menor supervivencia de los pacientes a los seis meses y al año, como han comunicado otros autores. En el estadio C de Child-Pugh se observó una supervivencia de 68,4 % a los seis meses y 57,2 % al año, con el índice MELD mayor que 15 puntos, hubo una supervivencia de 79,6 %a los seis meses y 63,7 % a los 12 meses. Algunos grupos de trasplante hepático han propuesto una puntuación adicional al índice MELD en función de las complicaciones de la cirrosis, que no son evaluadas por este modelo y que permita su correcta priorización en lista de espera. Sin duda la aparición de ascitis refractaria, peritonitis bacteriana espontánea, el sangrado por várices esofágicas, la encefalopatía hepática y el síndrome hepatorrenal tienen un impacto decisivo en la supervivencia del paciente cirrótico. En el caso del hepatocarcinoma, la insuficiencia hepatocelular no es el problema fundamental, sino la progresión de la enfermedad tumoral que puede hacer que la enfermedad no sea curable con el trasplante hepático, desde el 2002 se le asigna
una puntación adicional. En general, no hay consenso sobre la puntuación adicional para las complicaciones no evaluadas por el índice MELD, ni la medida en que la acumulación de meses en lista de espera debe influir. Existen modelos específicos para la evaluación de pacientes con cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante primaria, pero no está bien establecido que añadan información superior en relación con el pronóstico de los modelos antes descritos. Se continúan realizando estudios para mejorar los modelos actuales de evaluación en combinación con el sodio, como el modelo MELD-sodio, dado que los pacientes con ascitis refractaria presentan con frecuencia hiponatremia dilucional, que es un signo de muy mal pronóstico. Además, otras propuestas son la de incorporar la medición del gradiente de presión portal al índice MELD, de incorporar la ascitis, la encefalopatía, de incluir el sexo o de excluir el INR. En resumen, existe consenso en que todo paciente con cirrosis hepática descompensada con un Child-Pugh mayor que 7 o un índice MELD mayor que 10 tiene criterios para ser evaluado para trasplante hepático. Dado que el proceso de evaluación del candidato y el tiempo en lista de espera puede ser largo, es necesario que los pacientes sean remitidos a los grupos especializados antes de que su situación clínica se deteriore demasiado.
Evaluación del candidato Todo candidato a trasplante hepático debe de ser sometido a un estudio protocolizado y multidisciplinario exhaustivo, donde participan gastroenterólogos, clínicos, cirujanos de trasplantes, cardiólogos, anestesistas, sicólogos y siquiatras, entre otras especialidades, que tiene como objetivo: – Confirmar la necesidad de trasplante y evaluar la gravedad de las complicaciones. – Evaluar las contraindicaciones absolutas y relativas. Para cumplir estos objetivos se realiza una evaluación integral del paciente que tiene como primer paso la confección de la historia clínica y examen físico, donde se recoge la historia detallada de la enfermedad hepática y sus complicaciones, los antecedentes infecciosos y otros antecedentes patológicos, factores de riesgo vasculares e intervenciones quirúrgicas previas. Se realizan los estudios por aparatos: evaluación cardiológica, neumológica, nefrológica, neurológica, ginecológica, sicológica/siquiátrica y de otros órganos, en dependencia de los antecedentes del paciente. Además, son de gran importancia los estudios microbiológicos, así como la evaluación estomatológica y nutricional.
2360 Parte XIII. Hepatología clínica No existe un protocolo único aceptado para la evaluación pretrasplante, cada centro confecciona el propio, en general con los mismos estudios, pero adaptados a las disponibilidades de cada centro. Los principales estudios que se deben realizar son: – Historia clínica y examen físico. – Chequeo hematológico y bioquímico: hemograma con diferencial, conteo de plaquetas, coagulograma, perfil hepático, proteínas totales y albúmina, lipidograma, glucemia, ionograma y alfaetoproteína. – Grupo sanguíneo y RH. – Ecografía abdominal con Dopper esplenoportal. Opcional: angiotomografía computarizada o angiorresonancia. – Duodenoscopia. – Evaluación nefrológica: ecografía renal, creatinina, ácido úrico, urea, cituria, filtrado glomerular y proteinuria en los casos necesarios. – Evaluación neumológica: radiografía de tórax, pruebas funcionales respiratorias y gasometría arterial. – Evaluación cardiológica: electrocardiograma y ecocardiograma. Opcional: ecocardiograma con dobutamina, ecocardiograma contrastado, coronariografía y cateterismo cardiaco. – Evaluación neurológica: electroencefalograma, tomografía de cráneo. Opcional: resonancia magnética de cráneo. – Evaluación sicológica/siquiátrica. – Evaluación nutricional: bioimpedancia y densitometría ósea. – Evaluación estomatológica. – Evaluación microbiológica: HBsAg, antivirus de la hepatitis C, reacción en cadena de la polimerasa del virus de la hepatitis C, ADN-virus de la hepatitis B si hepatitis B. – Serología: Lues, virus de inmunodeficiencia humana, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, virus de herpes simple y toxoplasma. – Urocultivo. – Estudio de heces fecales. – Exudado nasofaríngeo. – Exudado vaginal y prueba citológica. – Vacunación: virus de la hepatitis B. – Otros: colonoscopia, gammagrafía ósea y mamografía.
Aspectos a tener en cuenta en algunas de las evaluaciones Evaluación de la enfermedad hepática En la evaluación del candidato debe estar establecida la etiología de la enfermedad hepática, de lo contrario se determina, si es posible, durante el estudio. Para valorar
la gravedad de la enfermedad hepática y la necesidad de trasplante hepático se utilizan los modelos pronósticos. En los pacientes con hepatitis B se determina la carga viral por si es necesario comenzar tratamiento antiviral, en los que presentan hepatitis por virus C se determina el genotipo y la carga viral, en la hepatopatía alcohólica se debe valorar cuidadosamente las comorbilidades. En relación con el estudio de la hipertensión portal y de la permeabilidad del sistema venoso portal, se debe realizar una endoscopia superior y una ecografía con Doppler esplenoportal, ante la duda de trombosis portal se realiza una angio-tomografía axial computarizada o una resonancia magnética vascular. En los pacientes con carcinoma hepatocelular diagnosticado, debe realizarse una estadificación pretrasplante para descartar la presencia de enfermedad extrahepática, además de la angio-tomografía axial computarizada, se realiza tomografía de cráneo, de tórax y gammagrafía ósea. Evaluación pulmonar Existen varias enfermedades pulmonares en los candidatos a trasplante hepático que se deben tener en cuenta, es frecuente la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, secundaria al tabaquismo. La ascitis y el hidrotórax hepático pueden comprometer la función respiratoria. Además, es importante investigar la presencia de síndrome hepatopulmonar y el síndrome portopulmonar, que son complicaciones de la hipertensión portal. El síndrome hepatopulmonar se debe a una vasodilatación pulmonar con desarrollo de comunicaciones arteriovenosas, su prevalencia oscila entre 5 % y 32 % de los candidatos a trasplante hepático, puede suponer una indicación de trasplante hepático por sí misma, ya que aumenta la mortalidad en los pacientes con cirrosis y las alteraciones vasculares regresan tras el trasplante, siempre que no sea severa, que constituye una contraindicación. El paciente con este síndrome presenta una disminución de la saturación de oxígeno, normalidad en la radiografía de tórax y disminución de la capacidad de difusión del monóxido de carbono, ante la sospecha debe realizarse una gasometría arterial que confirme la hipoxemia y si la presión parcial de oxígeno es menor que 80 mm Hg debe investigarse la presencia de cortocircuitos intrapulmonares por medio de un ecocardiograma con solución salina agitada (para que produzca burbujas) o una gammagrafía pulmonar con macroagregados de albúmina, que permite cuantificar el cortocircuito intrapulmonar, si el paciente tiene una presión parcial de oxígeno menor que 60 mm Hg, está indicado el trasplante.
El síndrome portopulmonar es provocado por un aumento de las resistencias vasculares de la arteria pulmonar en los pacientes con cirrosis, su prevalencia es de 5 %, aproximadamente, se sospecha cuando en el ecocardiograma se observa una presión sistólica estimada de la arteria pulmonar mayor que 45 mm Hg a 50 mm Hg, el diagnóstico debe confirmarse por medio de un cateterismo derecho y es positivo si la presión pulmonar media es mayor que 25 mmHg y la presión capilar pulmonar es menor que 15 mm Hg. Evaluación cardiovascular En la evaluación cardiaca del candidato a trasplante hepático, además de las cardiopatías comunes en la población general, es de gran interés evaluar la cardiopatía isquémica y la miocardiopatía del paciente cirrótico. Deben tenerse en cuenta los factores de riesgo clásicos: diabetes, hipertensión arterial, tabaquismo, dislipidemia y antecedentes familiares. La valoración cardiológica básica incluye la radiografía de tórax, el electrocardiograma y el ecocardiograma. La enfermedad coronaria conocida se asocia con una alta mortalidad perioperatoria y con una reducción de la supervivencia a largo plazo, en los pacientes sintomáticos o en los que se considere que tienen factores de riesgo, debe realizarse un ecocardiograma con dobutamina o una coronariografía. Los pacientes con cirrosis alcohólica pueden presentar disfunción del ventrículo izquierdo que se detecta en la evaluación convencional. La miocardiopatía del cirrótico es una enfermedad poco conocida, en la que ocurre una disfunción cardiaca sistólica y diastólica, que por lo general es poco evidente, pero que puede precipitarse durante el trasplante hepático y provocar una disfunción aguda intraoperatoria o posoperatoria inmediata, su diagnóstico pretrasplante es difícil. Evaluación del estado nutricional La malnutrición en los pacientes con cirrosis hepática es muy frecuente, principalmente en los estadios avanzados de la enfermedad y está relacionado con mayor morbilidad en el postrasplante, debe realizarse una evaluación adecuada y mejorar el estado nutricional en los candidatos que sea posible.
Capítulo 168. Trasplante hepático 2361
ulcerosa debe realizarse una colonoscopia completa con biopsias de las lesiones sospechosas. Evaluación microbiológica Los estudios para evaluar desde el punto de vista microbiológico al paciente son fundamentales, permiten conocer la susceptibilidad del paciente a sufrir determinados procesos infecciosos, que pueden ser graves después del trasplante hepático debido al tratamiento inmunosupresor. Se realizan estudios para el virus de la hepatitis A, B y C, en los pacientes con serología negativa para el virus de la hepatitis A y B debe recomendarse la vacunación antes del trasplante hepático, aunque no siempre son efectivas debido al estado de inmunosupresión en la cirrosis. En el caso del citomegalovirus, la necesidad de recibir profilaxis depende del estado serológico del donante y del receptor, los pacientes con serología negativa que reciban un órgano con serología positiva deben de recibir tratamiento profiláctico, además, se realiza serología para el virus de herpes simple, de Epstein-Barr y toxoplasma. Seguimiento del paciente en lista de espera El paciente con cirrosis hepática en espera de trasplante requiere de un plan integral de vigilancia debido a la severidad de la disfunción hepática y a las manifestaciones de la hipertensión portal, que causan complicaciones de alta mortalidad, la frecuencia está determinada por el estado clínico del paciente. Además, deben ser revisados periódicamente para validar su permanencia en lista de espera, priorizar su acceso al trasplante o en algunos casos, aunque no es habitual, excluirlos de modo temporal por entrar en fases clínicas de gran estabilidad, propiciadas por el mayor tiempo de abstinencia alcohólica o por el efecto beneficioso de las terapias antivirales. La evaluación del candidato a trasplante es multidisciplinaria y muy importante la selección cuidadosa del paciente, así como los cuidados en la lista de espera, con el fin de garantizar que el paciente realmente necesita este procedimiento y que los factores relacionados con la comorbilidad favorecen una adecuada supervivencia y calidad de vida después del trasplante.
Evaluación de las neoplasias extrahepáticas
Aspectos quirúrgicos del trasplante hepático
Debe realizarse un cribado del cáncer endocervical, de mama, de próstata y colorrectal según las recomendaciones establecidas en la población general. En los pacientes con colangitis esclerosante primaria y colitis
El éxito de la cirugía del trasplante de órganos depende de múltiples variables, entre las que se destacan las características del órgano donado, las características del receptor y las habilidades del personal sanitario que
2362 Parte XIII. Hepatología clínica participa en este. Garantizar un órgano válido por un cirujano experto es el primer paso y el más importante. Después de conocer la existencia de un donante de órganos se ponen en marcha infinidad de mecanismos médicos, logísticos, administrativos y de otro tipo que hacen del trasplante un evento multidisciplinario. La cirugía, tanto del donante como del receptor, necesita de un alto nivel de preparación científico-técnica y de una adecuada coordinación.
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Cirugía del donante La extracción del hígado se realiza en el contexto de una extracción multiorgánica. El orden de extracción lo determina la viabilidad en isquemia fría del órgano a trasplantar; es prioritaria la extracción de corazón y pulmones, posteriormente: hígado, páncreas, intestino y riñones. Hay que tener presente que en el ejercicio de la extracción multiorgánica interactúan diferentes grupos de cirujanos con el objetivo común de lograr la viabilidad de todos los órganos que serán implantados. La técnica quirúrgica depender de los órganos a extraer, así como de la estabilidad del donante, se puede realizar extracción hepática, extracción rápida en bloque o extracción estándar en bloque hepatopancreática. En la extracción hepática los principios básicos son una disección adecuada para conocer posibles anomalías anatómicas, una perfusión in situ con una solución de preservación, el enfriamiento de los órganos (4 oC) y la extracción de los órganos con sus pedículos vasculares indemnes. En 1984 Starzl describe la técnica clásica o de disección de los pedículos vasculares in situ, posteriormente en 1887 aplica una modificación a la técnica clásica, pero con el principio de la disección de los elementos vasculares en el banco ex situ. La extracción en bloque descrita por Nakazato en 1991 reduce el tiempo de intervención quirúrgica en el donante y es útil en donantes hemodinámicamente inestables. En esta técnica la disección de los pedículos vasculares se realiza en el trabajo de banco.
Extracción hepática, técnica clásica La técnica clásica combina la extracción de hígado y riñón y consta de estos pasos: – Incisión: xifopubiana con una incisión transversa bilateral a nivel umbilical. – Exploración de la cavidad abdominal: inspección y palpación del hígado (verificar la existencia de tumores, traumatismos, malformaciones, color, textura, volumen y elasticidad hepática), un buen hígado debe ser de color rojo oscuro, bordes finos y
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debe plegarse con facilidad (buena flexibilidad del parénquima).Un hígado pálido de bordes romos y que amarillea con la presión hace pensar en una esteatosis severa, en este caso se desestima á el hígado o en caso de duda se realiza biopsia hepática. Exposición de los grandes vasos retroperitoneales: se lleva a cabo mediante las maniobras de Catell y Kocher. Se fija entre hilos de seda la aorta encima de su bifurcación ilíaca. Se divide, entre ligaduras, la arteria mesentérica inferior y, además, se refieren, con ligaduras, la arteria mesentérica superior y la aorta supraceliaca. Disección y control de la vena mesentérica superior, esplénica y porta: permite realizar la canulación posterior para la infusión de la solución de preservación. Disección del ligamento hepatoduodenal: permite explorar la existencia de malformaciones a nivel del hilio hepático (arteria hepática derecha proveniente de la mesentérica superior a 20 %) o arteria hepática izquierda procedente de la gástrica izquierda. A continuación se diseca el colédoco a la derecha del ligamento, se secciona a nivel suprapancreático, se realiza colecistotomía y lavado con suero fisiológico de la vía biliar. Fase de canulación: se administra heparina sódica a la dosis de 3 mg/kg, posteriormente se procede a canular la vena mesentérica superior o vena esplénica, aorta infrarrenal y vena cava por debajo de las venas renales, a continuación se comienza con la perfusión de los órganos con solución de preservación fría a través de aorta y vena mesentérica superior, por gravedad, a una altura de 1 m a 1,5 m sobre el nivel de la aorta, se abre la cánula de drenaje de la vena cava. Esta perfusión debe realizarse en 20 min. Extracción del hígado y demás órganos: debe realizarse cuando el hígado toma un color rojo pálido y el líquido de descarga de la cava sale transparente, se coloca hielo de suero fisiológico en toda la cavidad abdominal. Extracción de los injertos vasculares: se extraen las dos bifurcaciones de los vasos ilíacos, así como los segmentos vasculares distal y proximal a estos vasos. Trasporte y preservación: los órganos son transportados en una nevera a 4oC en bolsas plásticas con doble envoltura y cubiertas con hielo triturado. El tiempo de isquemia fría debe estar por debajo de 12 h. Cirugía de banco: se prepara el órgano desde el punto de vista anatomo-vascular para ser implantado (Fig. 168.1).
Capítulo 168. Trasplante hepático 2363
hígado es implantado en un paciente con hepatopatía en lista de espera, a su vez, el hígado extraído del donante cadavérico es implantado en el paciente con la polineuropatía amiloidótica familiar tipo I.
Cirugía del implante El trasplante hepático constituye una urgencia quirúrgica que se realiza habitualmente durante la noche-madrugada. Una técnica depurada y experta es el primer paso para el éxito, pero solo el primero, pues el manejo anestésico perioperatorio y los cuidados intensivos en el posoperatorio inmediato son a su vez indispensables para complementar el éxito de la cirugía. Fig. 168.1. Cirugía de banco.
Con el objetivo de incrementar el número de donantes para pacientes en lista de espera se crearon otras opciones donde la técnica quirúrgica presenta características particulares, dentro de estos están: – Donante en asistolia: son donantes con parada cardiaca irreversible con criterios bien establecidos. Para esto se requiere de una infraestructura intrahospitalaria y extrahospitalaria muy eficiente que permita una adecuada selección y mantenimiento oportunos del donante. La técnica de extracción es en bloque, el mantenimiento se realiza con bypass cardiopulmonar con recirculación normotérmica a 37 oC (circulación extracorpórea) hasta el momento de la extracción. – Donante vivo: consiste en la utilización de un volumen hepático adecuado de un paciente sano a un paciente con enfermedad hepática con criterios de trasplante, esta técnica generalmente utiliza el lóbulo derecho hepático para un paciente adulto o lóbulo izquierdo o segmento II-III para el niño. Es un procedimiento que requiere de una alta especialización quirúrgica y tecnológica así como de un tratamiento preoperatorio estricto que garantice el mínimo de complicaciones posoperatorias. – Split liver o bipartición hepática: consiste en dividir el injerto hepático para ser utilizado por dos receptores, fundamentalmente segmento lateral izquierdo (segmento II, III) para el niño y lóbulo derecho para el adulto o lóbulo derecho e izquierdo para dos adultos. Esta técnica se realiza ex situ o in situ. – Trasplante dominó: se basa en el desencadenamiento de dos trasplantes hepáticos a partir de un único injerto procedente de un donante cadavérico. Se realiza la hepatectomía por la técnica clásica en un paciente con enfermedad metabólica, principalmente polineuropatía amiloidótica familiar tipo I, este
Técnica quirúrgica del trasplante ortotópico de hígado – – – –
Presenta cuatro fases: Fase I: de hepatectomía o extirpación del hígado nativo. Fase II: anhepática, donde existe ausencia anatómica y funcional del hígado. Fase III: de anastomosis vascular y biliar (reperfusión). Fase IV: de hemostasia y cierre abdominal.
Fase I Se realiza desinfección con yodo-povidona o clorexidina desde la raíz de los miembros inferiores hasta el tórax. Antes de la incisión se administra al paciente la profilaxis antibiótica, según el protocolo individual de cada grupo y se le coloca una manta térmica y medias o vendas elásticas en los miembros inferiores. La incisión es subcostal bilateral (de Mercedes) o en J. Después de seccionar el ligamento redondo y falciforme se colocan separadores subcostales que permitan un amplio campo operatorio. Se describen dos técnicas de hepatectomía: – Técnica de Piggy-back (preservación de la vena cava inferior). – Técnica clásica. La hepatectomía se realiza con la menor pérdida sanguínea posible, utilizando todos los métodos hemostáticos quirúrgicos disponibles. Se realiza sección de los medios de fijación del hígado, se diseca el hilio hepático y el ligamento hepatoduodenal, se secciona el colédoco 2 cm por encima de la primera porción del duodeno, se diseca y seccionan la arteria hepática propia y sus ramas. En este paso se puede realizar anastomosis porto-cava o realizar la disección de la
2364 Parte XIII. Hepatología clínica cava retrohepática (Piggy-back) hasta la unión de las venas suprahepáticas y la cava, dejando para el final la ligadura y sección de la vena porta (Fig. 168.2). En la técnica clásica se secciona la cava supra e infrahepática, sin preservar la cava retrohepática. En este paso se comprueba si el paciente tolera el clampaje de la cava y se decide instaurar, de ser necesario, un bypass veno-venoso (vena cava inferior y vena porta hacia vena axilar izquierda o vena yugular izquierda).
Fig. 168.2. Hígado cirrótico (hepatectomía).
Fase II En la fase anhepática se realiza revisión de la hemostasia en toda el área cruenta que quedó de la fase de hepatectomía y se preparan las condiciones para realizar las suturas vasculares (Fig. 168.3).
Fig. 168.3. Comienzo de la fase del implante hepático.
Fase III Las anastomosis vasculares requieren de principios generales y específicos que dependen en gran medida de las variantes anatómicas, condiciones vasculares del
donante y el receptor, la existencia de malformaciones, trombosis previas al trasplante, entre otras. Existen variantes técnicas complejas que hacen difícil el logro de una anastomosis vascular exitosa. En primer lugar se realiza la sutura entre la vena cava del injerto y la cava del receptor. Existen diferentes modalidades para esta anastomosis: puede realizarse utilizando el coff de las tres suprahepáticas del receptor con la cava suprahepática del donante o la anastomosis cavo-cava, latero-lateral (técnica de Belghiti). En el caso de la técnica clásica se realiza también la sutura entre la vena cava infrahepática del donante y el receptor. La anastomosis portal se realiza termino-terminal dejando el nudo de la sutura a una distancia de la pared del vaso similar a su diámetro lo que se conoce como “factor de crecimiento de Starzl” que permite, luego de la reperfusión, un calibre acorde al gran flujo de este vaso, evitando la estenosis. La presencia de trombosis en la porta del receptor demanda del cirujano maniobras previas a la anastomosis que pueden llegar, según la extensión del trombo (puede comprometer hasta todo el eje esplenoporto mesentérico), desde una trombectomía o eversión de la vena porta hasta la realización de un bypass portomesentérico. Se describe también la arteriolización de la porta y la hemitransposición cavo-portal. Una vez terminadas y comprobadas las anastomosis de la cava y la porta, previa liberación de los clanes vasculares, primero portal y luego de la cava, comienza la reperfusión hepática. Posterior a esto se realizan las anastomosis arterial y del colédoco. En la anastomosis arterial, por lo general, se utiliza la bifurcación de las hepáticas derecha e izquierda o la bifurcación de la arteria hepática común con la gastroduodenal del receptor. En el donante se emplea usualmente la bifurcación del tronco celiaco y la arteria esplénica o el propio tronco celiaco. Si no puede utilizarse la arteria hepática del receptor puede interponerse un injerto de arteria ilíaca (obtenido de la cirugía del donante) con anastomosis a la aorta supraceliaca o infrarrenal. Otra alternativa es la utilización de la arteria esplénica del receptor, previa ligadura de su segmento distal, anastomosándola a la arteria hepática del donante. En esta fase se puede completar el estudio de las anastomosis con sondas de flujometría o mediante eco-Doppler. Es importante obtener unos flujos arteriales por encima de 150 nmL/min a 200 mL/min y portales superiores a 800 mL/min a 1000 mL/min. La reconstrucción biliar es uno de los puntos más controvertidos, ha variado desde los inicios del tras-
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plante y se han realizado diferentes modificaciones para disminuir la incidencia de las complicaciones biliares. La técnica a emplear depende de enfermedades previas de la vía biliar del paciente, del calibre del colédoco tanto del receptor como del donante o en dependencia de la experiencia o preferencia del cirujano. Seguido a esto se practica la colecistectomía del injerto. Variantes de anastomosis biliar: – Anastomosis termino-terminal con tutor. – Anastomosis termino-terminal sin tutor. – Anastomosis termino-terminal con tubo en T de Kehr. – Anastomosis bilio digestiva (hepático yeyunostomía). Luego de concluidas todas las anastomosis del trasplante hepático sobreviene la fase de hemostasia y cierre de la pared abdominal, no por última menos importante. Una revisión exhaustiva por parte del equipo quirúrgico evita en muchas ocasiones una reintervención en el posoperatorio inmediato. Algunos grupos incluyen dentro de su protocolo de actuación la biopsia hepática en tiempo 0 (reperfusión), en esta se extrae una cuña hepática, que se envía en fresco al servicio de anatomía patológica o se guarda en solución con formol al 10 % para el posterior estudio (Fig. 168.4).
Fig. 168.4. Hígado implantado.
Posteriormente se colocan drenajes gruesos y permeables, por lo general dos: uno retrohepático derecho y otro subhepático izquierdo (próximo al hilio hepático). Finalmente, después de cerrada la pared abdominal y tapada la herida quirúrgica, así como colocadas las bolsas en los drenajes intraabdominales, el paciente es llevado a la unidad de cuidados intensivos con vigilancia extrema de posibles complicaciones inmediatas.
Inmunosupresion y rechazo en el trasplante hepático Inmunosuprimir es reducir o evitar la respuesta inmune a través de agentes externos que actúan inhibiendo o bloqueando uno o varios pasos de la respuesta inmune. El objetivo fundamental de la inmunosupresión después del trasplante hepático es la prevención del rechazo del injerto hepático, y que debe evitar al máximo las infecciones y tener la mínima toxicidad posible. La introducción de la ciclosporina fue uno de los acontecimientos más importantes en el desarrollo de los trasplantes y, con la introducción posterior del tacrolimus, ambos fármacos forman la base de casi todas las pautas de inmunosupresión tras el trasplante de órganos. Las metas actuales son mantener una igual eficacia de los fármacos y mejorar la calidad de vida de los pacientes disminuyendo los efectos secundarios de estos y las complicaciones a largo plazo. Otra meta es lograr minimizar la inmunosupresión: “casi tolerancia” o tolerancia (inmunosupresión a la carta), logrando una inmunosupresión más específica, alterando la respuesta inmune del injerto preservando la inmunidad sistémica.
Inmunología Los linfocitos T constituyen la piedra angular en la respuesta halogénica. Estos reconocen los antígenos intracelulares o extracelulares en las células presentadoras sobre las moléculas HLA. Como resultado ocurre una expansión linfocitaria que acontece a varios niveles y que tiene como resultado final una respuesta de tipo humoral o celular. Los grandes avances en el conocimiento de la inmunobiología del rechazo han permitido conocer los mecanismos de actuación de los fármacos y al mismo tiempo, conocer cuáles son los puntos clave de la reacción inmunitaria cuyo bloqueo es más efectivo para evitar el rechazo. Las terapias de inducción (primeros meses) actúan fundamentalmente disminuyendo la proporción de precursores de células T y la eficacia de presentación de antígenos. Las terapias de mantenimiento inhiben la transcripción de citocinas, la síntesis de nucleótidos y transducción de la señal de factores de crecimiento en dependencia de los mecanismos de acción de los inmunosupresores.
Rechazo El rechazo es el resultado natural de la incompatibilidad genética entre donante y receptor, que hace
2366 Parte XIII. Hepatología clínica reaccionar al sistema inmunitario del receptor contra los antígenos de histocompatibilidad del donante. El rechazo agudo o celular cuando se presenta dentro de los tres primeros meses después del procedimiento, no conlleva a un mal pronóstico. En contraste, el rechazo crónico se presenta en menos de 5 % de los injertos, pero es una causa importante de pérdida del injerto y de necesidad de retrasplante. Actualmente se ha conseguido reducir el rechazo hasta cifras mínimas de 10 % a 15 % y una supervivencia al año del paciente muy elevada de 85 % a 95 %. El rechazo hepático puede definirse, en términos generales, como una reacción inmunológica debido a la presencia de componentes tisulares extraños que pueden provocar daño, disfunción y potencialmente pérdida del injerto.
Clasificación Clásicamente se reconocen tres tipos de rechazo: – Hiperagudo. – Agudo. – Crónico.
Rechazo hiperagudo Es raro, menos de 1 %, se presenta en las primeras horas o primera semana del trasplante. Diagnóstico, cuadro clínico y exámenes complementarios Se caracteriza por el deterioro brusco de la función hepática y presenta una mayor incidencia en trasplantes con incompatibilidad sanguínea ABO. Las lesiones provocadas son de necrosis coagulativa y hemorrágica, con trombos fibrinoides en los vasos pequeños asociado a anticuerpos citotóxicos preformados (inmunidad humoral), el injerto es destruido rápidamente y no llega a funcionar nunca, con una evolución irreversible. Tratamiento El único tratamiento es el retrasplante. El diagnóstico diferencial incluye: – Fallo primario del injerto. – Rechazo agudo severo. – Isquemia por problemas vasculares. – Sepsis por gérmenes gramnegativos. – Infección viral: herpes simple o varicela zóster, adenovirus y enterovirus. – Reacción de Schwartzmann: microtrombos sinusoidales e intravasculares.
Rechazo agudo Ocurre en la mayoría de los casos durante el primer mes postrasplante y, de un modo más concreto, entre los días quinto y décimo de la intervención. Está mediado por la reacción de linfocitos T del receptor frente a los antígenos alogénicos expresados en el hígado del donante. El término agudo no hace referencia al tiempo de aparición (en contraposición al crónico) sino a las características de los hallazgos histopatológicos y a su reversibilidad tras el tratamiento administrado. Es la forma más frecuente de rechazo tras el trasplante, se produce en 25 % a 70 % de los pacientes. Factores predisponentes del rechazo celular agudo Existen factores predisponentes del rechazo celular agudo y dentro de estos aparecen: – Edad de receptor y del donante. – Enfermedad hepática pretrasplante: mayor incidencia en enfermedades autoinmunes, hepatitis fulminante, cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante primaria. – Régimen inmunosupresor utilizado (inmunosupresión inadecuada). – Grado de lesión de preservación constatada por la biopsia realizada en la posreperfusión. Entre otros factores involucrados se mencionan la infección por citomegalovirus, la isquemia fría prolongada y la edad avanzada del donante. Diagnóstico clínico Desde el punto de vista clínico suele ser escasamente sintomático con la aparición de febrícula, decaimiento, íctero, así como dolor en el área del injerto, en los casos muy graves conduce a disfunción hepática. Exámenes complementarios El diagnóstico de rechazo se sospecha por cambios enzimáticos, lo más frecuente es una elevación de las enzimas de colestásis y la bilirrubina con discreto incremento de las enzimas de citolisis; puede existir leucocitosis y eosinofília, en los casos graves se presentan trastornos de la coagulación. La confirmación del rechazo se realiza a través de la biopsia hepática. Se ha establecido desde el punto de vista histológico una clasificación de la gravedad del rechazo en tres grados según Banff (1999), esta evalúa la intensidad de la inflamación portal y de la necrosis centrolobulillar: – Grado I. Leve: infiltrado inflamatorio leve en algunos espacios porta.
Capítulo 168. Trasplante hepático 2367
– Grado II. Moderado: infiltrado inflamatorio en la mayoría o todos los espacios porta. – Grado III. Severo: grado II más extensión periportal, inflamación perivenicular y necrosis central. Según Snover (1986) clasifica desde el punto de vista histológico el rechazo agudo en: – Grado I: inflamación portal, biliar y endotelitis. – Grado II: más de 50 % de los ductos biliares están lesionados. – Grado III: la triada lesional se asocia con necrosis centrolubulillar. Cuando el rechazo agudo es moderado o severo, no suele haber problemas diagnósticos. Sin embargo, cuando se está ante un posible rechazo celular agudo indeterminado o leve, hay que ser cautelosos y hacer un buen diagnóstico diferencial y dentro de este grupo, la recidiva por el virus de la hepatitis C se debe tener en cuenta para evitar sobre diagnosticar el rechazo. Esta problemática es aún más difícil cuando el rechazo aparece después de la cuarta semana, pues los cambios histológicos son comunes a ambos procesos. Diagnóstico diferencial – – – – – –
Lesión de preservación. Recidiva de la hepatitis por virus C. Hepatitis por citomegalovirus. Lesiones isquémicas. Toxicidad farmacológica. Colangitis aguda.
Tratamiento Relacionado con el tratamiento cabe señalar que existen tres situaciones a tener en cuenta para tratar el rechazo agudo: – Tiempo de aparición después del trasplante: la mejor respuesta al tratamiento se encuentra en los rechazos dentro del primer mes postrasplante que en los de aparición tardía. – Gravedad histológica: los grados moderado y severo siempre se trata, el grado leve resuelve espontáneamente o con una simple modificación del tratamiento inmunosupresor. – Coexistencia de hepatitis virales: evaluar riesgo-beneficio con el uso de esteroides en pacientes trasplantados por cirrosis por hepatitis C. – Para el tratamiento del rechazo agudo celular existen diferentes alternativas terapéuticas: • Optimización de los niveles de anticalcineurinicos. • Adición de micofenolato.
• Cambio de un anticalcineurinico por otro (de ciclosporina a tacrolimus). • Tratamiento esteroideo: estrategia de riesgo en pacientes virus de la hepatitis C positivo. • Adición de inhibidor de m-TOR (everolimus y sirolimus), uso compasivo. • Intento de rescate con basiliximab.
Rechazo crónico Ocurre en menos de 10 % de los trasplantes hepáticos y suele conducir al fracaso progresivo e irreversible del injerto, la mayoría de los casos se presentan entre dos y nueve meses postrasplante. Clasificación La clasificación de rechazo en agudo o crónico es difícil de aplicar en la clínica debido a que las evoluciones temporales de estos procesos pueden superponerse de manera importante. El rechazo crónico según el tiempo de evolución puede ser: – Rechazo crónico precoz: aparece en las primeras seis semanas, no responde al tratamiento inmunosupresor adicional (bolos de corticoides) y la biopsia de seguimiento suele mostrar persistencia de la colangitis de rechazo, acompañada a menudo de destrucción de los ductos biliares. – Rechazo crónico retardado: aparece entre la sexta semana al sexto mes y es el más frecuente. Suele desarrollarse después de uno o más episodios de rechazo agudo que, en último término, no responden al tratamiento inmunosupresor adicional. La colestasis persiste y ocurre una pérdida progresiva de ductos biliares que, finalmente, desemboca en una insuficiencia del injerto. – Rechazo crónico tardío: aparece después del sexto mes. Es el menos frecuente. Puede aparecer a continuación de un episodio de rechazo agudo tardío que no responde al tratamiento inmunosupresor adicional. Es de forma insidiosa, sin una historia previa reconocible de rechazo agudo. Los hallazgos histológicos muestran ductopenia y degeneración de los ductos biliares, destacando la ausencia de un infiltrado inflamatorio prominente. La progresión del proceso suele ser lenta, pero constante a lo largo de meses o años y se desarrolla en las fases finales insuficiencia del injerto de tipo colestásico. Fisiopatología En la patogenia intervienen diversos mecanismos inmunológicos (linfocitos TCD 8 e IgM) y no inmunológicos (isquémicos por arteriopatía oblitarativa).
2368 Parte XIII. Hepatología clínica Diagnóstico clínico Clínicamente evoluciona con alteración de parámetros colestásicos con fiebre, astenia e íctero progresivo con aumento de la bilirrubina sérica y enzimas de colestasis, en la fase final existe una alteración de la función de síntesis del injerto y signos de hipertensión portal. En un estudio a 1 048 pacientes con trasplante hepático de la universidad de Pittsburgh durante seis años, concluyeron como factores relacionados con el rechazo crónico: – Los antecedentes de dos o más episodios previos de rechazo agudo. – Inadecuado tratamiento de la inmunosupresión (inducción y mantenimiento). Además citan, entre otros factores, haber trasplantado por una hepatopatía viral (virus B o virus C) o de origen autoinmune y los antecedentes de hepatitis por citomegalovirus. El grado de compatibilidad HLA I y II no fue un factor de riesgo. El número de episodios de rechazo agudo se ha identificado, sin duda, como factor predisponentes del rechazo crónico. De ahí que el rechazo agudo refractario al tratamiento suele ser también incluido dentro del concepto de rechazo crónico cuando se asocia a un cierto grado de ductopenia y se considera que se trata de una forma precoz de este. En la experiencia de la Clínica Mayo (1991), la incidencia de un nuevo episodio de rechazo crónico después de un segundo trasplante por el mismo motivo puede llegar a ser de 90 %. Exámenes complementarios Los criterios anatomopatológicos son la base en el diagnóstico, conducta y seguimiento del rechazo crónico. Desde el punto de vista del esquema de gradación de Banff clasifica en: – No rechazo crónico. – Rechazo crónico inicial: • Cambios degenerativos que afectan la mayoría de los espacios porta. • Ductopenia en menos de 50 %de los espacios porta. • Inflamación intimal y luminal. • Fibrosis leve centrolobulillar. • Pérdida arteriolar menor que 25 % de los espacios porta. • Arteriopatía que no compromete la luz vascular. – Rechazo crónico tardío. • Ductopenia en más de 50 % de los espacios porta.
• Fibrosis severa con puentes. • Pérdida arteriolar en más de 25 % de los espacios porta. • Arteriopatía de grandes arterias que ocluyen la luz. Tratamiento El tratamiento en primer lugar debe ser preventivo, por tanto, la primera medida en la prevención del rechazo crónico en el trasplante hepático es la prevención y tratamiento adecuado del rechazo agudo. Se deben seguir estas estrategias: – Conversión de ciclosporina a tacrolimus (en fases tempranas mejores resultados). – Introducción de micofenolato mofetilo. – Adición de sirolimus. – En casos de rechazo crónico inducido por tratamiento antivírico, mantener buenos niveles de inmunosupresión (incluso aumentarlos). Si con estas medidas existe una mala respuesta al tratamiento es necesario pensar en el retrasplante hepático lo más pronto posible. El retrasplante es una opción válida teniendo en cuenta que de todos los trasplantados 5 % a 10 % llegan al segundo trasplante y de este grupo el 35 % la indicación es el rechazo crónico. Los criterios se plantean en los pacientes con deterioro de la función hepática que no tuvieron una adecuada respuesta al tratamiento inmunosupresor, índice MELD por encima de 15, Child-Pugh B o C, así como la evaluación de los criterios de Rosen para el pronóstico. El retrasplante se puede clasificar en precoz (antes de los 30 días) y tardío (después de los 30 días): – Retrasplante precoz: representa el 60 % y dentro de las principales causas aparecen los problemas vasculares (35 %), el fallo primario del injerto (26 %), el rechazo agudo resistente al tratamiento, las lesiones de la vía biliar y otros (39 %). – Retrasplante tardío: como causas principales se encuentran el rechazo crónico (hasta 35 %), recidiva de la enfermedad de base (10 %) y la trombosis de la arteria hepática (5 %), así como las complicaciones biliares (4 %). Inmunosupresores A partir del primer año del trasplante 80 % de las pérdidas del injerto están asociadas a efectos negativos de la inmunosupresión. Los fármacos inmunosupresores habitualmente utilizados tras el trasplante hepático pueden clasificarse, según el mecanismo de acción, en seis grupos:
Capítulo 168. Trasplante hepático 2369
– Glucocorticoides: • Prednisona. • Metilprednisolona. – Inhibidores de la calcineurina: • Ciclosporina neoral. • Tacrolimus. – Inhibidores de la síntesis de purinas: • Azatioprina. • Micofenolato mofetil. • Micofenolato sódico. – Anticuerpos monoclonales: • OKT3 (anti-CD3). • Basiliximab (anti-CD25). • Daclizumab (anti-CD25). – Inhibidores mTOR. • Sirolimus (rapamicina). • Everolimus. – Anticuerpos que deplecionan linfocitos: • Timoglobulina. • Alemtuzumab. • Esteroides. Los corticosteroides actúan gracias a su potente acción antiinflamatoria y además tienen un efecto citotóxico directo sobre las células en proliferación. Siempre se emplean asociados a otros inmunosupresores, habitualmente anticalcineurínicos y existe una tendencia actual a su retirada precoz en la evolución del trasplantado hepático. Hay estudios recientes en los que plantean la no utilización de los esteroides en los pacientes virus de la hepatitis C positivo y en caso de utilizarlos se deben retirar paulatinamente no antes de los seis meses posteriores al trasplante. Las dosis que se emplean son variables y dependen de la etapa postrasplante que se esté tratando. Las dosis más altas se indican en la etapa de inducción y en el rechazo agudo. La metilprednisolona se utiliza por vía parenteral en la etapa de inducción en el postrasplante inmediato y la prednisona por vía oral en la etapa de mantenimiento. La metilprednisolona también se puede indicar en bolos durante los episodios de rechazo agudo. Entre los efectos adversos se encuentran: atrofia muscular, osteoporosis, retraso del desarrollo, retención hidrosalina, hiperglucemia, hipertensión, síndrome de Cuching, aumento importante del riesgo de infecciones bacterianas y víricas. En la etapa de mantenimiento pueden provocar hirsutismo, cambios faciales y corporales, y cataratas. Ninguno de los esteroides ha demostrado ser útil en el tratamiento del rechazo crónico.
Inhibidores de la calcineurina El mecanismo de acción de los inhibidores de la calcineurina es bloqueando a nivel intracelular, en los linfocitos T, las señales responsables de la producción de citocinas, reduciendo su producción. Ciclosporina La ciclosporina es un polipéptido cíclico de 11 aminoácidos, producto del hongo Tolypocladium. Actúa como un profármaco que se activa al unirse a una proteína o receptor intracelular llamado genéricamente inmunofilina. Inhibe la proliferación del linfocito T a nivel de la fase de proliferación celular, que es la que provoca el rechazo de los injertos. No afecta a los mecanismos inespecíficos inmunitarios ni ocasiona depresión medular, por lo que mantiene indemne la capacidad de defensa frente a bacterias y la mayoría de los gérmenes. El preparado comercial se denomina Sandimmun Neoral, viene en forma de microemulsión, presentado en cápsulas de gelatina o en forma líquida y tiene la gran ventaja de no precisar bilis para su absorción adecuada, por lo que puede emplearse desde el posoperatorio inmediato a través de sonda nasogástrica en el paciente trasplantado. La dosis diaria se administra repartida en dos tomas (cada 12 h), diluidas en jugo de manzana o naranja o en leche con chocolate. Las cápsulas son de 100 mg, 50 mg y 25 mg. La ventana terapéutica de la ciclosporina, es decir, el intervalo entre las inmunosupresión adecuada y la toxicidad, es muy estrecha. La monitorización del fármaco es, por tanto, una necesidad primordial. La dosis inicial de ciclosporina neoral es de 15 mg/kg/día a 20 mg/kg/día. El objetivo de esta dosis alta es alcanzar pronto (dentro de los primeros tres a cinco días postrasplante) niveles terapéuticos del fármaco en sangre. A lo largo del posoperatorio, la dosis de ciclosporina neoral se va modificando de acuerdo con los valores de ciclosporinemia. En Cuba se mide la concentración o nivel “valle”, que es la sangre obtenida inmediatamente antes de la siguiente dosis del fármaco. El nivel “máximo” es la sangre obtenida 2 h después de haberse tomado la dosis de ciclosporina neoral. La dosis de mantenimiento es de 5 mg/kg/día a 6 mg/kg/día. La solución de ciclosporina neoral debe mantenerse a temperatura ambiente (no en nevera), protegida de la luz, y no utilizarse transcurridos dos meses de haberse abierto el frasco. La dosis debe prepararse inmediatamente antes de su administración. Durante el tratamiento con ciclosporina deben evitarse las medicaciones que alteren su metabolismo
2370 Parte XIII. Hepatología clínica hepático o que aumenten su toxicidad renal. No son aconsejables los anticonceptivos orales ya que aumentan las complicaciones vasculares. Dentro de los efectos adversos están: nefrotoxicidad (afectando al intersticio y los túbulos renales), hiperpotasemia, hipertensión, hiperuricemia, toxicidad neurológica con temblor, parestesia y debilidad muscular. La hipercolesterolemia y la hipertrigliceridemia son frecuentes. Suelen ser dosis-dependiente y revierten con la disminución de la dosis. También se describen el hirsutismo, cambios faciales e hipertrofia gingival. Tacrolimus El tacrolimus es un macrólido producido por Streptomyces tsukubaensis, descubierto en 1984 en Japón. Es de 10 a 100 veces más potente que la ciclosporina. Tiene muy buena absorción oral, por lo que puede administrarse desde el posoperatorio inmediato por sonda nasogástrica y tampoco requiere bilis para su absorción. Su biodisponibilidad a partir del tracto digestivo es 20 %. Se metaboliza en el hígado y a nivel del intestino delgado. Se aconseja separar la ingesta de alimentos al menos una hora de la administración del fármaco. Su empleo clínico reconoce diferentes posibilidades: – Como terapia inmunosupresora inicial asociado a corticoides. – Tratamiento de episodios de rechazo agudo corticorresistente en pacientes con ciclosporina neoral. – Empleo precoz en pacientes tratados con ciclosporina neoral y que evolucionan hacia rechazo crónico. – Pacientes con intolerancia o malabsorción de ciclosporina neoral. La dosis recomendad es 0,15 mg/kg/día, aconsejándose mantener un rango terapéutico entre 10 ng/mL a 20 ng/mL en sangre o 0,4 ng/mL a 1,2 ng/mL en plasma en las dos primeras semanas postrasplante, y de 5 ng/mL a 15 ng/mL en periodos posteriores. Existen cápsulas de 1 mg y 5 mg. Actualmente se comercializa una nueva formulación de tacrolimus (Advagraf) que requiere un cuidadoso monitoreo ya que se utiliza una sola dosis oral, lo que conlleva una menor interferencia con las actividades diarias del paciente. Los efectos adversos son similares a la ciclosporina neoral, aunque tiene menor efecto hipertensivo que esta. La diabetes mellitus es más frecuente. No produce hirsutismo ni hiperplasia gingival. Pueden aparecer tumores cutáneos como carcinomas y sarcoma de
Kaposi. Otros efectos secundarios descritos con menor frecuencia son el prurito, la alopecia, la hiperpotasemia y los trastornos digestivos. Inhibidores de la síntesis de purinas Micofenolato mofetil El micofenolato mofetil es un éster del ácido micofenólico obtenido de distintas especies del penicillium. Actúa como profármaco hasta que se convierte en ácido micofenólico por un proceso de desesterificación que ocurre en el estómago, intestino delgado e hígado, inhibiendo la proliferación y expansión clonal de los linfocitos T y B y la producción de anticuerpos. Es un fármaco antiproliferativo por lo que se indica para el tratamiento del rechazo de tipo vascular y del rechazo crónico. Circula en el plasma unido a la albúmina y se metaboliza en el hígado, eliminándose por la orina. Su biodisponibilidad es de 94 %. El diferente mecanismo de acción del micofenolato mofetil respecto a la ciclosporina neoral y el tacrolimus, junto a un perfil de toxicidad distinto, con ausencia de nefrotoxicidad y neurotoxicidad, confiere un efecto sinérgico y aditivo con los anticalcineuríticos para establecer una inmunidad más completa, lo que permite reducir las necesidades de ambos. La dosis a administrar puede variar de 1 g/día a 3 g/día, repartida en dos dosis, la más habitual es la de 2 g/día. Es un fármaco bien tolerado. Puede provocar náuseas, vómitos, gastritis, meteorismo, anorexia y diarrea, en relación con la dosis administrada. Ocasionalmente provoca leucopenia, anemia, pancitopenia. Otros estudios evidencian una mayor incidencia de infecciones (especialmente fúngicas y citomegalovirus). Azatioprina La azatioprina es un antagonista de las purinas. Su acción es bloqueando la proliferación de los linfocitos tras estímulo antigénico, al interferir la síntesis de ADN. Su acción es inespecífica, ya que actúa sobre todas las células en división, como las células hematopoyéticas y digestivas, por lo que sus efectos secundarios más importantes son la depresión medular y los trastornos digestivos. Posee muy buena biodisponibilidad por vía oral y se metaboliza en el hígado. Habitualmente entra en regímenes con otros inmunosupresores principales, en la actualidad se tiende a su sustitución por el mofetil micofenolato. Sus principales efectos adversos son la toxicidad hematológica, a nivel medular, con leucopenia, anemia macrocítica y trombocitopenia. También puede haber
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náuseas, diarreas, anorexia, ulceraciones de la mucosa oral y esofágica. Otros efectos adversos que se describen son fiebre, exantema, miopatía y pancreatitis. La toxicidad hepática se caracteriza por un cuadro colestásico que puede llegar a provocar una enfermedad venooclusiva por lesión de las venas centro lobulillares.
Como inconvenientes hay que citar los típicos de los anticuerpos monoclonales de origen murino: vida media corta, xenosensibilización y reacciones de hipersensibilidad, a lo que hay que añadir su elevado costo. Por esto su empleo en la actualidad se restringe a uso compasivo o a ensayos clínicos.
Anticuerpos monoclonales
Inhibidores m-TOR
OKT3
Sirolimus (rapaminina)
Fue el primer anticuerpo monoclonal aprobado. Es un anticuerpo murino específico frente a CD3 humano, obtenido por técnicas de hibridación en el ratón. Su acción inmunosupresora se basa en el bloqueo del receptor CD3 de los linfocitos T, que no pueden reconocer al antígeno extraño. Además, tiene acción linfolítica, destruyendo todos los linfocitos CD3 positivos. Su mecanismo de acción induce un síndrome de liberación de citocinas que estimulan la producción de leucotrienos y prostaglandinas, manifestándose en fiebre, hipotensión, vasoespasmo coronario, alteraciones de la musculatura lisa de bronquios y tubo digestivo, entre otras, que aparecen en la primera hora tras la administración del fármaco. Su uso se ha asociado a un incremento de las infecciones virales. Su utilidad ha descendido en los últimos años debido a sus efectos secundarios.
Es un macrólido producido por Streptomyces hygroscopicus que tiene una potente acción inmunosupresora y antiproliferativa. Se une a la misma inmunofilina citoplasmática que el tracolimus por lo que compite con este. La larga semivida de eliminación de estos fármacos permite una única administración diaria. Se ha mostrado como un potente inmunosupresor in vitro como in vivo, con excelentes resultados al emplearse sinérgicamente con ciclosporina neoral. En cambio es antagonista competitivo del tacrolimus, al compartir el mismo receptor. Dado que es un fármaco no nefrotóxico, su principal indicación es la inmunosupresión de los pacientes que evolucionan con daño renal, así como en los pacientes con hepatocarcinomas o tumores de novo por su efecto antiproliferativo. También se utiliza en la profilaxis del rechazo agudo y ocasionalmente como parte de un triple esquema inmunosupresor. Entre sus efectos adversos destaca el aumento del colesterol y los triglicéridos, retardo en la cicatrización por inhibición de la producción de factores de crecimiento y mielosupresión (leucopenia, trombocitopenia y anemia). Sin embargo, no causa hipertensión, nefrotoxicidad, neurotoxicidad ni diabetes.
Basiliximab y daclizumab El basiliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico (humano/murino). Provoca un descenso significativo de células CD25. Este anticuerpo no causa liberación de citoquinas ni mielosupresión por lo que su nivel de tolerancia y seguridad es alto. Estudios realizados han demostrado una importante disminución en la tasa de rechazo agudo, sin acompañarse de una elevación en el número de infecciones. El daclizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado. Muestra una menor incidencia de rechazo agudo sin aumento de infecciones. La vida media en sangre es de 20 días. El descenso de los linfocitos sucede a partir de las 10 h de su administración y se mantiene hasta cuatro meses. Ambos son fármacos bien tolerados, que se utilizan en asociación con otros inmunosupresores. Las pautas posológicas son diferentes. Son necesarias un total de cinco dosis en ocho semanas de daclizumab, frente a dos dosis de 20 mg cada una de basiliximab. Tienen como principal ventaja sobre los anticuerpos monoclonales (OKT3) que no provocan edema agudo del pulmón y sensibilización. Carecen de nefrotoxicidad, por lo que se pueden utilizar en pacientes con daño renal.
Everolimus Inhibe la proliferación celular inducida por factores de crecimiento. Su vida media es 50 % menor que la del sirolimus. Tiene el inconveniente de causar leucopenia, trombocitopenia e hiperlipidemia. También inhibe la proliferación de íntima vascular por lo que sus efectos sobre la anastomosis de la arteria hepática se encuentran bajo evaluación. Muestra estabilidad de dosis hacia el séptimo día de administración, su concentración máxima terapéutica se alcanza entre 1 h y 2,5 h después de su administración oral. Anticuerpos que deplecionan linfocitos Alemtuzumab Es un anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD52 específico que combina los beneficios de los
2372 Parte XIII. Hepatología clínica anticuerpos monoclonales con el efecto prolongado de los preparados policlonales. Entre sus efectos secundarios se encuentran la mielosupresión y el riesgo de infecciones oportunistas por linfopenia, con recuperación lenta de los recuentos celulares (hasta un año). Pautas de inmunosupresión en el trasplante hepático Las pautas de inmunosupresión cada vez se individualizan más, según las características del paciente, las más frecuentemente utilizadas tras el trasplante hepático: – Doble terapia: • Ciclosporina y corticoides. • Tacrolimus y corticoides. – Triple terapia: • Ciclosporina,micofenolato mofetily corticoides. • Tacrolimus, micofenolato mofetily corticoides. – Cuádruple terapia: • Anti-CD25, anticalcineuríticos, micofenolato mofetil y corticoides. – Pautas sin esteroides: • Anti-CD25, anticalcineuríticos y micofenolato mofetil. • Anticalcineuríticos y micofenolato mofetil. Inmunosupresión inicial o de inducción Se denomina así al administrado durante los tres primeros meses del trasplante, periodo en que el riesgo de rechazo del injerto es grande: – Metilprednisolona: 1 g en el momento de revascularizar el injerto. Pauta descendente de 200 mg a 20 mg en cinco días. – Ciclosporina neoral: a dosis de 7 mg/kg a 10mg/kg cada 12 h por sonda nasogástrica. Se adapta la dosis a un nivel “valle” entre 350 ng/mL y 500 ng/mL. Inmunosupresión de mantenimiento Niveles de ciclosporina entre 200 ng/mL y 300 ng/mL. Reducción y posible retirada de los esteroides a partir de los tres meses. En los trasplantes realizados por enfermedad autoinmune los esteroides se mantienen a dosis bajas asociados al inhibidor de calcineurina. Los pacientes que presenten toxicidad renal, cardiovascular o diabetes de difícil control se intentarán la reducción progresiva de las dosis de anticalcineurínicos. Tratamiento del rechazo agudo La mayoría de los rechazos responden al tratamiento corticoideo intensivo, mientras que un porcentaje bajo son graves, resistentes a los esteroides y requieren otra medicación.
Se administran bolos de metilprednisolona por vía endovenosa, a dosis de 500 mg a 1 g diario de uno a tres días. En caso de rechazo resistente a corticoides, realizar un nuevo ultrasonido Doppler y nueva biopsia hepática para confirmar diagnóstico y ajustar dosis de anticalcineurínicos en un rango terapéutico alto. Si el paciente recibe ciclosporina se puede cambiar a tacrolimus, manteniendo dosis altas de esteroides. Si no resuelve con estas medidas la otra opción es adicionar un anticuerpo monoclonal. Tratamiento del rechazo crónico En los pacientes que reciben tratamiento con ciclosporina, se les cambia para tacrolimus y se les introducen los esteroides si estos se habían retirado. En estadios avanzados debe evaluarse el retrasplante hepático.
Complicaciones médicas y quirúrgicas postrasplante hepático a corto plazo Los avances científicos acontecidos en la anestesia, cirugía y cuidados intensivos relacionados con el trasplante hepático, así como en la inmunología e inmunosupresores no han impedido la aparición de complicaciones postrasplante. La evolución posoperatoria inmediata o está determinado por las características del receptor (enfermedad que motivó el trasplante, estado nutricional, encefalopatía, disfunción renal y puntuación MELD), incidentes intraoperatorios (hemodinamia, uso de hemoderivados y accidentes intraoperatorios) y las características del donante (ideal vs criterios ampliados y tiempo de isquemia). Además, aunque la cirugía del trasplante hepático ha alcanzado un gran desarrollo técnico, las complicaciones posoperatorias técnicas o quirúrgicas continúan provocando morbimortalidad. Un alto porcentaje de los pacientes desarrolla alguna complicación postrasplante de cualquier grado dentro de las que se encuentran: – Disfunción primaria del injerto. – Complicaciones infecciosas. – Complicaciones vasculares. – Complicaciones biliares.
Disfunción primaria del injerto hepático La disfunción primaria de injerto se ha definido como el deterioro de la función hepática en las primeras 48 h postrasplante no explicado por rechazo, complicaciones vasculares ni biliares. Para evaluar la función inicial del injerto hepático se utilizan un grupo de parámetros desde el propio acto
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operatorio, donde se visualizan las características de la perfusión del hígado implantado y la producción de bilis, hasta la estabilidad hemodinámica, despertar de la anestesia, entre otros. Esta complicación se diagnostica al descartar causas evidentes de disfunción (rechazo, complicaciones vasculares o biliares) y por aumento de transaminasas junto a alteraciones del tiempo de protrombina. El valor de las transaminasas para el diagnóstico es tema de controversia, aunque la mayoría de los autores coinciden en definir la disfunción primaria de injerto como la detección durante la primera semana de un aumento de amino transferasas (alanino amino transferasa mayor que 2 000 U/L a 2 500 U/L y aspartato amino transferasa mayor que 1 500 U/L a 3 000 U/L, junto con una disminución en la producción de bilis y alargamiento del tiempo de protrombina por encima de 14 s a 20 s. Makowka en 1987 define disfunción primaria de injerto en los pacientes que presenten alanino amino transferasa mayor que 2 500 U/L o aspartato amino transferasa mayor que 3 500 U/L durante el periodo precoz posoperatorio, mientras que Mor se basa en el pico de amino transferasa (alanino amino transferasa mayor que 2 000 U/L) teniendo en cuenta tan solo el primer día posoperatorio. Ploeg define disfunción primaria de injerto como los injertos que presentan cifras de aspartato amino transferasa superiores a 2 000 U/L, tiempo de protrombina mayor de 14 s y niveles de amonio en sangre superiores a 50 µmol/L durante la primera semana. Strasberg en 1994 sintetiza los estudios anteriores y define disfunción primaria de injerto como un aumento de la aspartato amino transferasa mayor que 1 500 U/L y tiempo de protrombina superior a 20 s durante la primera semana posoperatoria. El fallo primario del injerto hepático (fallo primario del injerto hepático), representa el grado máximo de disfunción primaria de injerto, es la situación clínica donde la función hepática es insuficiente para mantener con vida al paciente dentro de los siete primeros días postrasplante y la solución es el retrasplante. Epidemiología La incidencia de disfunción primaria de injerto es de 13 % a 16 % según la mayoría de autores, aunque cuando se toman los criterios más estrictos la incidencia es mayor, en la serie de Bilbao y colaboradores existió 36,6 % de receptores de trasplante con criterios de disfunción primaria de injerto entre moderada y severa. Angelico y colaboradores reportan en su trabajo una incidencia de disfunción primaria de injerto entre 10 % a 50 %. La incidencia de fallo primario del injerto
hepático es de 3 % a 4 % y representa el 40 % de las causas de retrasplantes urgentes. La disfunción primaria de injerto tiene repercusiones importantes en la evolución del injerto con mayor morbilidad posoperatoria, estancia prolongada en cuidados intensivos, una tasa de rechazo superior y peor supervivencia del injerto y receptor. Factores de riesgo de disfunción primaria del injerto hepático Las variables del donante que se han establecido como potenciales factores de riesgo de disfunción primaria de injerto son: edad avanzada, discordancia entre sexo donante-receptor, sobrepeso, grupo ABO incompatible donante-receptor, causa de muerte vascular, estancia prolongada en cuidados intensivos, insuficiencia respiratoria, utilización de inotrópos, tiempo de isquemia fría prolongado y grado elevado de infiltración esteatósica del hígado. Las variables intraoperatorias que se han descrito como factores de riesgo son el injerto reducido y el consumo de hemoderivados. Por último, en cuanto al receptor, son factores de riesgo: la edad avanzada, el estado pretrasplante deteriorado, la presencia de insuficiencia renal, el paciente retrasplantado o la utilización de inotrópos durante el posoperatorio. Complicaciones infecciosas Las infecciones ocupan la primera o segunda causa de muerte de receptores de trasplante hepático y está en dependencia de las series o etiología de la enfermedad hepática. El riesgo de infección en estos pacientes está dado por la exposición a patógenos potenciales y el estado neto de inmunosupresión. El estado neto de inmunosupresión consiste en la sumatoria de los factores que se encuentren presentes en el receptor de trasplante: terapia inmunosupresora (tipo, dosis y tiempo de exposición), deficiencia inmune subyacente, integridad de barreras mucocutáneas, presencia de tejidos desvitalizados o colecciones, neutropenia o linfocitopenia, condicionantes metabólicas (uremia, desnutrición, alcoholismo y diabetes) e infección por virus inmunomoduladores como citomegalovirus, virus de Epstein-Bar, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C e virus de inmunodeficiencia. Clasificación De acuerdo con el periodo de mayor frecuencia de aparición de los distintos tipos de infección, existe una aproximación cronológica al diagnóstico.
2374 Parte XIII. Hepatología clínica Infecciones en el primer mes postrasplante Entre las más frecuentes se encuentran las infecciones bacterianas relacionadas con los cuidados sanitarios: infecciones de herida quirúrgica, neumonía e infecciones secundarias a catéteres centrovenosos. Los gérmenes más frecuentes son los multiresistentes: Acinetobacter spp, Pseudomona spp y Staphilococcus aureus meticillin resistente. Consideración está a tener en cuenta al momento de iniciar un tratamiento empírico. La infección viral más frecuente es la provocada por el herpes simple, generalmente en forma de reactivación. En este periodo la infección micótica más frecuente es la candidiasis. Sobre la profilaxis de esta infección, una revisión Cochrane concluyó que en centros de alta incidencia de infecciones micóticas invasivas o en situaciones de riesgo, la profilaxis antifúngica debe ser considerada. Se consideran pacientes de alto riesgo los que presentan retrasplante, fallo hepático agudo, empleo de esteroides preoperatorio, fallo renal agudo, reintervenciones, uso de hemoderivados, infección bacteriana posoperatoria e infección por citomegalovirus. Infecciones entre el segundo y sexto mes postrasplante En este periodo pueden presentarse infecciones como virus varicela zóster, virus de Epstein-Bar, virus sincitial respiratorio, nocardia, tuberculosis, listeriosis, toxoplasmosis, reactivaciones o infecciones de novo por virus de la hepatitis C, virus de la hepatitis B y Pneumocistis jirovecci; sin embargo, la mayor atención en este periodo la merece la infección por citomegalovirus, enfermedad infecciosa más frecuente en pacientes trasplantados. La infección activa por citomegalovirus (viremia o invasión) puede manifestarse como síndromes virales (mononucleosis like, flu like), manifestaciones de daños orgánicos (nefritis, hepatitis, carditis, neumonía, pancreatitis, colitis y retinitis) y efectos inmunomoduladores por la expresión de antígenos y citoquinas con mayor frecuencia de rechazo agudo o crónico, enfermedad linfoproliferativa postrasplante asociada a virus de Epstein-Bar y supresión del sistema inmune con predisposición a infecciones oportunistas. Una revisión Cochrane concluyó que la profilaxis del citomegalovirus reduce la enfermedad y mortalidad asociada a citomegalovirus. Debe ser usada rutinariamente en receptores de trasplantes de órganos sólidos. La profilaxis del citomegalovirus tiene dos formas de ejecución, la profilaxis universal y el tratamiento
anticipado. La profilaxis universal se administra a todos los pacientes aún en ausencia de infección, como ventajas previene la reactivación de otros herpes virus y los efectos indirectos asociados al citomegalovirus. No requiere de realizar de forma periódica Ag pp65, ni reacción en cadena de la polimerasa. Sus desventajas son la toxicidad y la posibilidad de favorecer la resistencia. El tratamiento anticipado se administra solo a pacientes con replicación asintomática. Como ventajas reduce el costo y la toxicidad del antiviral y sus desventajas son que requiere de un soporte logístico adecuado para la realización periódica del monitoreo (Ag pp65 y reacción en cadena de la polimerasa). Las recomendaciones actuales sobre esta infección son: – La profilaxis universal y el tratamiento anticipado son útiles en la prevención (AI). – En D+/R– ambas estrategias son útiles. Si alto riesgo (pulmón, intestino y páncreas) es recomendada la profilaxis universal y en centros sin posibilidad de monitoreo estricto, por tres a seis meses (AI). – En R+ el tratamiento anticipado es recomendado (BII), excepto en alto riesgo y ante la imposibilidad de monitoreo donde se debe utilizar universal por tres meses (CIII). En este periodo la profilaxis de la infección por Pneumocistis jirovecci con trimetropin sulfametoxazol ha disminuido, además de disminuir la incidencia de infecciones por Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides y Toxoplasma gondii. Infecciones después del sexto mes postrasplante Después del sexto mes existe una población con inmunosupresión mínima (80 %), en estos la mayor frecuencia de infecciones en el periodo serán las de la comunidad (respiratorias). En 10 % de los pacientes en este periodo existirán infecciones virales crónicas o persistentes (virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, citomegalovirus con daño de órganos y neoplasias). Otro 10 % con rechazo crónico o recurrente con necesidad de mayor inmunosupresión, en los que existirá predisposición a infecciones oportunistas (Pneumocistis jirovecci, hongos).
Estrategia de inmunosupresión ante una infección – El método ideal para evaluar el efecto de los inmunosupresores, más allá de la dosificación de niveles sanguíneos, es la monitorización del efecto
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inmunosupresor a través de la determinación de subpoblaciones linfocitarias o métodos como el Immuknow, entre otros. Evaluar el riesgo personalizado. Valorar disminución o retirada de esteroides o cambio a hidrocortisona en pacientes con choque séptico. Inicialmente y de acuerdo con la severidad de la infección, mantener anticalcineurinicos en las mínimas dosis terapéuticas para el periodo. La azatioprina o micofenolatos deben disminuirse o retirarse en infecciones virales o cuando existe leucopenia durante una infección bacteriana.
Resulta de interés conocer el llamado síndrome de reconstitución inmune, que es el síndrome que ocurre por una respuesta inflamatoria patológica con daño tisular al revertir la inmunosupresión inducida por patógenos, a través del uso de terapia antimicrobiana efectiva y retirada de inmunosupresores. Se presenta principalmente en infecciones por hongos, citomegalovirus, poliomavirus y Mycobacterium tuberculosis. La recomendación escalonada para la adecuación de la inmunosupresión en infecciones oportunistas como las descritas y prevenir el síndrome de reconstitución inmune, consiste en iniciar tratamiento antimicrobiano, posteriormente si existe infección grave o resistencia y reducir la inmunosupresión de forma progresiva (en primer lugar disminuir los esteroides).
Complicaciones vasculares Las complicaciones vasculares se dividen en dos grandes grupos: – Complicaciones de la arteria hepática: trombosis, estenosis, seudoaneurismas, robo vascular. – Complicaciones venosas: – Vena porta: trombosis y estenosis. – Vena cava: estenosis y trombosis.
Complicaciones de la arteria hepática Trombosis de la arteria hepática La trombosis es la complicación vascular más frecuente, con una incidencia que oscila entre 1,6 % a 10,5 % en adultos y 10 % a 25 % en niños. Presenta una mortalidad de 33 %, así como una pérdida del injerto de 53 %. Se le considera en algunas series la primera causa de fallo hepático en el postrasplante precoz, así como una de las principales causas de retrasplantes, según el tiempo de aparición pueden ser: precoz (primeros 30 días) o tardía (después de los 30 días).
La trombosis precoz de la arteria hepática es la más frecuente y grave, se traduce por una elevación de las transaminasas de forma brusca asociado a trastornos de la coagulación, así como un descenso en la producción de bilis y posteriormente necrosis de la vía biliar, formación de bilomas y abscesos intrahepáticos, según Tzakis las tres formas de presentación más frecuentes son: necrosis hepática fulminante (gangrena hepática que lleva a un rápido deterioro clínico y la muerte), fuga biliar o bilomas intrahepáticos y episodios de bacteriemia recidivante (Fig. 168.5).
Fig. 168.5. Necrosis hepática fulminante por trombosis de la arteria hepática.
Existen factores de riesgo que predisponen la trombosis: – Reconstrucciones arteriales complejas (relacionado con la técnica quirúrgica). – Retrasplantes. – Estados de hipercoagulabilidad. – Incompatibilidad de grupo sanguíneo ABO. – Rechazo agudo. La colangiopatía isquémica no es exclusiva de la trombosis de la arteria hepática, se puede presentar también por lesión del plexo vascular peribiliar (durante la extracción, en el trabajo de banco o en el trasplante), en casos de incompatibilidad de grupo sanguíneo ABO, así como en tiempos de isquemia fría prolongados y en enfermedades inmunológicas previas al trasplante. Ante la sospecha de trombosis de la arteria hepática el diagnóstico debe ser lo más rápido posible, pues de esto depende la vida del paciente; la ecografía con Doppler resulta el examen de elección no invasivo para el diagnóstico, aporta datos cuantitativos (velocidad de flujo, tiempo de aceleración), semicuantitativos (índice de resistencia, índice de pulsatibilidad) y cualitativos
2376 Parte XIII. Hepatología clínica (morfología de la onda); la angiorresonancia con gadolineo resulta de utilidad al ser menos invasivo que la angiografía, no utiliza radiaciones ionizantes, es poco nefrotóxico y poco alergénico; la angiotomografía computarizada también se describe como examen para el diagnóstico de estas lesiones. La arteriografía se realiza para confirmar el diagnóstico ante la duda diagnóstica con el ecodoppler o las otras pruebas mencionadas. Tratamiento – Preventivo: realizar una técnica quirúrgica meticulosa, evaluando el calibre arterial donante-receptor al realizar el parche en los dos cabos de arteria; otro detalle es la medición del flujo transoperatorio, donde valores por debajo de 125 mL/min son indicación para rehacer la anastomosis o buscar otro método alternativo. Si existen anomalías arteriales que requieran reconstrucciones complejas se aconseja realizarlas sobre el tronco celiaco, arteria esplénica o sobre injertos ilíacos. – Curativo: en cuanto al tratamiento curativo se puede realizar retrasplante, revascularización o trombolisis y angioplastia percutánea de la arteria hepática. La angioplastia no debe realizarse antes de las dos semanas del trasplante debido al riesgo de lesión de la anastomosis y de hemorragia. – Paliativo: en dependencia de la forma de presentación, puede realizarse drenaje biliar percutáneo de los bilomas, colocación de prótesis biliar, hepatectomías o hepaticoyeyunostomía. Estenosis de la arteria hepática La estenosis de la arteria hepática tiene una incidencia de 5 % a11 %, generalmente se localizan en la zona de anastomosis arterial y en los tres primeros meses postrasplante, se describen diferentes factores que pudieran influir en su etiología, dentro de estos: – Relacionadas con la técnica quirúrgica – Lesiones de la íntima arterial (catéter, clamp vascular). – El acodamiento (Kinking). Desde el punto de vista clínico en las formas leves generalmente son asintomáticas, en los casos severos la disminución del riego arterial provoca lesiones biliares. El diagnóstico se realiza por ecografía con Doppler, donde se constata aumento de las velocidades de flujo sistólico, en casos severos el Doppler intraparenquimatoso muestra retardo en alcanzar la velocidad sistólica máxima (Tardus-Parvus). La arteriografía del tronco celiaco, además de diagnosticar la estenosis, puede ser terapéutica, ya que pueden realizarse angioplastia y la colocación de prótesis.
El tratamiento quirúrgico se plantea en los pacientes con estenosis severa y consiste en reconstruir la zona de anastomosis. Seudoaneurisma de la arteria hepática El seudoaneurisma de la arteria hepática es una complicación poco frecuente provocada en la zona de anastomosis, puede ser secundario a angioplastia previa, después de realizar biopsia hepática o secundaria a sepsis intraparenquimatosa. Clínicamente puede ser asintomático, presentarse como una hemorragia por rotura del aneurisma o comunicar con el intestino y provocar un sangrado digestivo y hemobilia (si se comunica con la vía biliar). El diagnóstico se realiza por ecodoppler, se observa una estructura quística en el trayecto de la arteria hepática que capta color y con flujo turbulento en su interior; la arteriografía confirma el diagnóstico y permite a su vez el tratamiento terapéutico. En los casos asintomáticos de los seudoanerismas intrahepáticos, el tratamiento es básicamente por radiología intervencionista (colocación de coils), cuando son extrahepáticos consiste en la resección quirúrgica del cuello, la embolización o la aplicación de prótesis para excluirlos. Robo arterial El robo arterial consiste en una disminución del flujo arterial hepático, debido a que este es desviado a otras ramas arteriales procedente del mismo tronco común con menores resistencias al flujo, generalmente de la arteria gastroduodenal y principalmente de la arteria esplénica esta disminución del flujo puede conducir a la isquemia del injerto y daño en la vía biliar. El diagnóstico de certeza se realiza por arteriografía con perfusión precoz de la arteria esplénica respecto a la arteria hepática, así como arteria esplénica aumentada de calibre. El tratamiento consiste en la oclusión de la arteria que provoca el robo (gastroduodenal y esplénica) o en su caso embolización percutánea, algunos autores proponen realizar una estenosis artificial o esplenectomía, la estenosis puede provocar isquemia del bazo y la esplenectomía puede aumentar las complicaciones posquirúrgicas del trasplante.
Complicaciones venosas Trombosis o estenosis de la vena porta Las complicaciones de la vena porta (trombosis o estenosis) presentan una incidencia de 1 % a 2 % y están relacionadas con:
Capítulo 168. Trasplante hepático 2377
– Diferencia de calibre entre los vasos anastomosados. – Aspectos técnicos (cabos redundantes y torsión de la anastomosis). – Esplenectomías. – Antecedentes previos de trombosis portal. – Estados de hipercoagulabilidad. – Estenosis de la cava inferior o de las venas suprahepáticas. La trombosis portal previa no es una contraindicación absoluta para el trasplante hepático, pero se asocia a un aumento de estas complicaciones. En estos pacientes en indispensable realizar estudios pretrasplante para evaluar la existencia de la trombosis portal así como conocer su extensión, que incluyen: ecodoppler, angiorresonancia y angiografía (Fig. 168.6).
incidencia de 1,7 %, dentro de las principales causas se plantean errores técnicos junto con una desproporción entre el tamaño del injerto y el receptor, así como rotaciones del injerto que provocan un Kinking en la vena. Las estenosis de aparición tardía suelen ser debidas a fibrosis o hiperplasia de la íntima. En relación con la trombosis se citan los estados de hipercoagulabilidad y compresión de la vena cava por un hígado de gran tamaño. Desde el punto de vista clínico, la presentación aguda durante el trasplante o en las primeras horas del posoperatorio suele tener consecuencias fatales por provocar congestión hepática aguda y hemorragia con disfunción severa del injerto que requiere retrasplante urgente. Las formas más insidiosas presentan hipertensión portal poshepática con ascitis, hepatomegalia y deterioro de la función hepática, dando lugar a un síndrome de Budd-Chiari, asociado o no a un síndrome de cava inferior (edemas en miembros inferiores y disfunción renal), la trombosis presenta el riesgo añadido de tromboembolismo pulmonar. El diagnóstico se realizará por ecodoppler, angioresonancia y la cavografía con toma de presiones que confirman la estenosis venosa (gradiente mayor que 10 mm Hg). Tratamiento
Fig. 168.6. Trombosis portal, trombectomía durante el trasplante.
El tratamiento estará relacionado con la localización del trombo, así como de las condiciones del paciente y el injerto hepático, si existe fallo hepático se realiza el retrasplante de urgencia; si no, se realiza la angioplastia con balón o colocación de prótesis autoexpandible más la anticoagulación.
Los pacientes con cavernomatosis portal, así como fibrosis del eje esplácnico no deben ser candidatos a trasplante hepático por la elevada mortalidad y riesgo de retrombosis. El tratamiento de la trombosis portal posoperatoria debe ser quirúrgico y consiste en realizar trombectomía con reconstrucción de la anastomosis, si es necesario se interpondrá un injerto vascular, en las formas tardías se puede realizar derivación portosistémica. En las estenosis portales se prefiere el tratamiento percutáneo, la venuloplastia puede ser la técnica de elección, reservándose la colocación de prótesis para los casos resistentes a la dilatación y para las reestenosis.
Las complicaciones biliares son una problemática discutida por todos los equipos trasplantadores, es el “talón de Aquiles” en el trasplante hepático, su incidencia actual es entre 10 % y 25 %, y puede ser mayor en los nuevos tipos de trasplante hepático (vivo, Split y donante en asistolia). Las principales complicaciones derivadas de esta cirugía son la estenosis de la anastomosis, fuga biliar, relacionados con la retirada de la sonda en T y otras como disfunción del esfínter de Oddi, bilomas, hemobilia, mucocele y cálculos.
Complicaciones de la vena cava
Estenosis biliares
Dentro de las complicaciones de la cava, suelen ser más frecuentes las estenosis que las trombosis, con una
Las estenosis biliares son las complicaciones más frecuentes con una incidencia de 40 %, aproximada-
Complicaciones biliares
2378 Parte XIII. Hepatología clínica mente, pueden ser tempranas (antes de los 30 días) y tardías (después de los 30 días), las complicaciones tempranas se relacionan con la técnica quirúrgica, mientras que las tardías se relacionan con fenómenos vasculares y fibrosis progresiva; según su localización pueden ser anastomóticas (relacionado con factores técnico-quirúrgicos, isquemia o fugas biliares previas) y no anastomóticas (relacionado con complicaciones vasculares, colangiopatía isquémica) (Fig. 168.7).
Fig. 168.8. Fuga biliar a nivel de la anastomosis (flecha).
Bilomas Los bilomas ocurren por ruptura y extravasación de un conducto biliar, formando una cavidad o bolsa dentro o fuera del parénquima hepático (Fig. 168.9).
Disfunción del esfínter de Oddi
Fig. 168.7. Estenosis biliar anastomótica.
Fugas biliares Las fugas biliares presentan una incidencia de 2 % a 25 %; se deben a trastornos de la anastomosis biliar, salida de bilis por el trayecto de la sonda en T, del conducto cístico remanente o del área de sección de la cirugía del donante vivo. Al igual que las estenosis se clasifican en tempranas y tardías (Fig. 168.8).
Complicaciones relacionados con la retirada de la sonda en T Las complicaciones de la sonda en T pueden provocar fugas biliares o al retirarla puede provocar un coleperitoneo por salida de bilis hacia la cavidad abdominal.
La disfunción del esfínter de Oddi se presenta en 2 % de los trasplantados hepáticos, se caracteriza por una dilatación biliar sin evidencia de estenosis, esta hipertonía del esfínter ocurre principalmente por desnervación quirúrgica de la región ampular. Dentro de los factores predisponentes relacionados con las complicaciones biliares se incluyen: – Los relacionados con el donante: incompatibilidad de grupo ABO, donantes por encima de 60 años y tiempos prolongados de isquemia fría y caliente. – Factores perioperatorios: complicaciones relacionadas con la arteria hepática, complicaciones técnicas de la cirugía biliar y vía biliar de pequeño calibre. – Factores no quirúrgicos: infección por citomegalovirus y diagnóstico previo de colangitis esclerosante primaria. El cuadro clínico está en dependencia de la localización de la lesión y el tiempo de evolución, muchos
Capítulo 168. Trasplante hepático 2379
Fig. 168.9. Biloma intrahepático con drenaje percutáneo (tomografía axial computarizada).
pacientes presentan síntomas inespecíficos (anorexia, febrícula y malestar general) o íctero franco, dolor abdominal, fiebre, bacteriemia, coluria, así como acolia cuando existe una estenosis marcada. Los exámenes complementarios en sangre muestran enzimas hepáticas elevadas, fundamentalmente las de colestasis y leucocitosis, los estudios ecográficos de abdomen son el primer paso para determinar la existencia de alteraciones de la vía biliar, el segundo paso es la colangiorresonancia, la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica además de diagnóstica resulta de gran utilidad en la terapéutica, pues más de 80 % de las complicaciones biliares se pueden solucionar por esta vía, los procedimientos terapéuticos que más se realizan son la esfinterotomía, la dilatación de las estenosis con balón, colocación de prótesis en las fugas biliares o estenosis, extracción de cálculos, entre otros. Si el paciente tiene realizado una hepático yeyunostomía en Y de Roux el abordaje transhepático percutáneo es el indicado para el drenaje biliar y posteriormente la realización de procedimientos percutáneos complejos. El tratamiento quirúrgico se reserva para los pacientes donde estos procedimientos fallan o se presenta recurrencia de las estenosis y fugas billares, el tratamiento quirúrgico de elección es la realización de una hepaticoyeyunostomía en Y de Roux. No existe consenso en cuanto a qué técnica quirúrgica utilizar la reconstruir la vía biliar en el momento del trasplante, las más utilizadas son: – Anastomosis termino-terminal sin tutor.
– Anastomosis termino-terminal con tutor. – Anastomosis con la colocación de la sonda en T. – Anastomosis bilio-digestiva (hepaticoyeyunostomía). Se recomienda la colocación del tubo en T de Kher o la realización de hepaticoyeyunostomía en estas situaciones: – Desproporción entre el calibre de la vía biliar entre el donante y el receptor. – Enfermedades biliares previas (colangitis esclerosante primaria y cirrosis biliar secundaria a complicaciones postquirúrgicas), en estos casos debe realizarse siempre hepaticoyeyunostomía. – Alteraciones relacionadas con el colédoco del injerto (desvascularizado, traumatizado) tener en cuenta que la irrigación del tercio distal del colédoco está determinado por la arteria gastroduodenal. – Necrosis biliar por factores isquémicos no relacionados con trombosis de la arteria hepática.
Complicaciones a largo plazo del trasplante hepático El trasplante hepático se ha consolidado como la opción terapéutica de elección para las enfermedades hepáticas avanzadas. Con el aumento de la supervivencia a largo plazo de los pacientes trasplantados, se han puesto de manifiesto una serie de complicaciones relacionadas con la enfermedad de base del paciente, con el
2380 Parte XIII. Hepatología clínica tratamiento inmunosupresor o las que son propias de la edad. Estas complicaciones médicas pueden ser causa de mortalidad a largo plazo por eso de su diagnóstico, profilaxis y tratamiento oportuno.
Incremento del riesgo cardiovascular Las complicaciones metabólicas son frecuentes tras el trasplante hepático. Entre estas las más frecuentes son la hipertensión arterial, las dislipidemias, la diabetes mellitus y la obesidad, todos factores de riesgo cardiovascular reconocidos, a esto se suma que en los últimos años, se ha incrementado la edad media de los pacientes trasplantados, lo que conduce a que el riesgo de enfermedades cardiovasculares estimado por medio de fórmulas como Procam, Score o Framingham, sea mayor en los pacientes trasplantados que en la población general. Según el estudio de Abbasoglu y colaboradores hasta 14 % de los pacientes con trasplante hepático fallecidos tardíamente murieron por enfermedad cardiovascular. Neal y colaboradores demostraron en los pacientes trasplantados una alta incidencia de factores de riesgo cardiovascular, especialmente hipertensión arterial y dislipidemia, con un riesgo estimado de enfermedad coronaria a los 10 años de 11,5 % frente a solo 7 % de la población general. Teniendo en cuenta los altos costos económicos que significa el trasplante hepático, el tratamiento inmunosupresor y su seguimiento a lo largo de los años, la importancia de la profilaxis y el adecuado tratamiento terapéutico de los factores de riesgo cardiovascular quedan bien establecidos.
Hipertensión arterial Alrededor de 50 % a 75 % de pacientes receptores de trasplante hepático presentan hipertensión arterial durante los primeros meses después del trasplante y se puede estimar que alrededor de 35 % a 50 % desarrollan hipertensión arterial mantenida a largo plazo, aunque en los últimos años su incidencia ha disminuido por la utilización predominante de tacrolimus como tratamiento inmunosupresor, el que presenta una menor tendencia a provocar hipertensión arterial que la ciclosporina (ciclosporina neoral), así como a la rápida disminución de la dosis de corticoides. No hay límites establecidos de tensión arterial para los pacientes trasplantados, sin embargo, una cifra menor que 130/80 mm Hg, se ha sugerido para los pacientes con diabetes, insuficiencia renal o enfermedad cardiovascular conocida, lo que debe ser asumido para los pacientes trasplantados por los riesgos cardiovasculares que presentan.
Se han identificado una serie de factores etiopatogénicos de la hipertensión arterial en el trasplantado hepático como: – Efecto hipertensivo de los inmunosupresores anticalcineurínicos: entre los mecanismos por los que estos medicamentos provocan hipertensión arterial están la vasoconstricción inducida por la activación del sistema nervioso simpático, la activación del sistema renina-angiotensina, la alteración del control endotelial sobre el tono vascular a partir del desequilibrio de factores vasoactivos de origen endotelial, donde ocurre una disminución en la generación de óxido nítrico y prostaciclina y un aumento en la producción de endotelina por el endotelio vascular con aumento en la actividad vasoconstrictora. – Uso de corticoides, principalmente en los primeros meses del trasplante. – Sobrepeso y disfunción renal, esta última es frecuente en los pacientes tratados con anticalcineurínicos. – Aumento de la edad media de los pacientes trasplantados. – Factores de riesgo comunes a la población general, ya sean genéticos o adquiridos. La intensidad de la hipertensión arterial suele ser mayor durante el periodo inicial postrasplante, en relación con dosis más elevadas de inmunosupresores, y disminuye con el tiempo, incluso puede llegar a controlarse sin la necesidad de fármacos. Desde el punto de vista clínico la hipertensión arterial discurre de forma asintomática, aunque también puede presentarse como complicación severa sobre órganos diana como la cardiopatía hipertensiva o eventos cerebrovasculares tanto isquémicos como hemorrágicos. En relación a la conducta terapéutica se basa en tres pilares: – Modificación del estilo de vida: son válidas las medidas higiénico-dietéticas como el control del exceso de sodio de la dieta, el ejercicio físico, y el control del resto de los factores de riesgo cardiovascular: tabaquismo, dislipidemias, diabetes mellitus y obesidad. – Tratamiento farmacológico: se emplean como fármacos de primera línea los antagonistas del calcio dihidropiridínicos (nifedipino, amlodipino y nicardipino), pues entre otros disminuyen la producción de endotelina inducida por los anticalcineurínicos y, además, revierten la vasoconstricción de la arteriola aferente mejorando la perfusión renal y ejerciendo de esta forma cierto efecto nefroprotector, pueden usarse solos o asociados a diuréticos o tiazidas. El
Capítulo 168. Trasplante hepático 2381
uso de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y de los antagonistas de la angiotensina II también pueden ser utilizados. – Disminución de las dosis de anticalcineurínicossi es factible o modificación del tratamiento inmunosupresor.
Diabetes mellitus Está demostrado que los pacientes con cirrosis hepática sufren una intolerancia a los hidratos de carbono que puede llegar a ser de 60 % a 80 % de los pacientes y entre 10 % y 30 % de estos llegan al trasplante hepático con diabetes mellitus, esta incidencia varía según el criterio utilizado. Las bases metabólicas para esta condición es un aumento de la resistencia periférica a la acción de la insulina, asociada a hiperinsulinismo, el que es secundario al aclaramiento deficiente de la insulina en el hígado dado por el grado de insuficiencia hepatocelular, así como a la presencia de derivaciones portosistémicas que presentan estos pacientes. Esta hiperinsulinemia mantenida contribuye en sí misma a la resistencia a la acción de la insulina al inhibir la utilización de glucosa por parte del músculo, a esto se suma un estado de hiperglucagonemia y en algunos pacientes se puede encontrar también una síntesis deficiente de insulina. Con el trasplante hepático se revierten algunas de las alteraciones metabólicas que acompañan a la cirrosis hepática, desaparecen la hiperinsulinemia e hiperglucagonemia asociadas a insulinorresistencia, sin embargo, en algunos pacientes persiste la intolerancia a los hidratos de carbono o la diabetes mellitus, lo que sugiere la existencia de diabetes mellitus tipo 2 primaria o la existencia de nuevos factores que influyen en la aparición de una diabetes mellitus de novo, esta última oscila entre 5 % a 16 % de los pacientes trasplantados. Esta incidencia y sus causas varían con el tiempo. En el posoperatorio inmediato se relaciona fundamentalmente con la liberación de hormonas contra insular es por el estrés de la cirugía, la disfunción del injerto, y las dosis elevadas de esteroides administradas durante el periodo posoperatorio inmediato. Con el paso del tiempo esta incidencia disminuye desde el 20 % al final del primer año al 5 % a 7 % a los tres años del trasplante, como consecuencia del descenso de las dosis de esteroides y de inhibidores de la calcineurina al pasar los meses tras el trasplante. Los factores de riesgo que con mayor frecuencia se asocian al desarrollo de diabetes mellitus postrasplante hepático son:
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Antecedentes de diabetes mellitus pretrasplante. Tratamiento con altas dosis de esteroides. Obesidad. Uso de inhibidores de la calcineurina. La infección crónica por virus de la hepatitis C, la incidencia de diabetes mellitus postrasplante hepático en estos pacientes es de 40 %, aproximadamente, es significativamente mayor que en los trasplantados por otras indicaciones.
Con frecuencia, la hiperglucemia se mantiene durante varias semanas o incluso durante varios años, potenciada por el efecto diabetógeno de los inhibidores de la calcineurina. Tanto tacrolimus como ciclosporina neoral son diabetógenos ya que disminuyen la síntesis o la secreción de insulina por las células beta de los islotes pancreáticos y puede inducir insulinorresistencia. Existe consenso en que el tacrolimus parece tener un efecto diabetógeno más potente que la ciclosporina A. Desde el punto de vista de la repercusión clínica de la diabetes mellitus en el trasplante hepático numerosos estudios muestran que su presencia puede ser un elemento de peor pronóstico a mediano y largo plazo pues esta enfermedad se ha asociado a una mayor incidencia de infecciones, complicaciones oftalmológicas, respiratorias y tumorales, así como una mayor incidencia de rechazo y de disfunción renal. La mayoría de los estudios coinciden en que la influencia de la diabetes mellitus postrasplante sobre la supervivencia es mayor que la de la diabetes mellitus diagnosticada antes del trasplante. En cuanto a la conducta terapéutica los pilares del tratamiento de la diabetes mellitus en el paciente trasplantado no difieren de forma significativa con los del resto de los pacientes diabéticos no trasplantados. Conducta terapéutica – Control de los factores de riesgo cardiovasculares que se asocian a este síndrome plurimetabólico, como son el control adecuado de la hipertensión arterial, de la dislipidemias, la obesidad, eliminar el hábito de fumar y recomendar la práctica de ejercicio físico. – Dieta con restricción de los hidratos de carbono y grasas, principalmente de grasas saturadas e indicar contenido elevado de fibra vegetal. Se recomienda una dieta hipocalórica para pacientes con índice de masa corporal superior a 25 kg/m2 de superficie corporal. – Tratamiento farmacológico: en los primeros momentos del postrasplante se prefiere mantener un estricto
2382 Parte XIII. Hepatología clínica control de la glucemia con insulinoterapia intensiva. Una vez estabilizada se puede pasar a los antidiabéticos orales siguiendo las mismas consideraciones que en la población diabética no trasplantada. La metformina (500 mg) no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal por el riesgo de acidosis láctica Otra medida útil para minimizar la incidencia de diabetes mellitus postrasplante hepático es el ajuste de las pautas de inmunosupresión reduciendo las dosis de esteroides o su retirada precoz, o la administración de esquemas de inmunosupresión libre de esteroides. También se recomienda la disminución de las dosis de anticalcineurinicos hasta donde sea posible de forma segura y convertir a los pacientes con diabetes mellitus postrasplante hepático y tratamiento con tacrolimus a ciclosporina neoral.
Dislipidemia Los pacientes con cirrosis hepática generalmente presentan niveles bajos de colesterol y triglicéridos, ya que está afectada tanto la síntesis como la esterificación del colesterol. La excepción la constituyen los pacientes con hepatopatías colestásicas. Después del trasplante hepático esta situación cambia drásticamente, aumentando los niveles de los lípidos en sangre. La hipercolesterolemia no suele aparecer precozmente postrasplante hepático. Solo 5 % de los receptores tienen niveles elevados de colesterol o triglicéridos al primer mes postrasplante hepático, aumentando la prevalencia a 13 % a los tres meses y a 27 % a los seis meses, para permanecer a partir de ese momento relativamente estable durante el primer año postrasplante hepático. Globalmente, la prevalencia de hipercolesterolemia postrasplante hepático oscila entre 9 % y 66 % en los diferentes estudios, esta gran variabilidad se debe a varios factores, incluyendo los criterios utilizados para definir la hipercolesterolemia, la pauta de inmunosupresión de inducción o de mantenimiento y el tiempo transcurrido después del trasplante hepático. La dislipidemia puede ser mixta, a expensas del aumento del colesterol o de los triglicéridos. Su etiopatogenia es multifactorial y depende de factores como la obesidad que desarrolla un porcentaje significativo de los pacientes en el postrasplante principalmente durante el primer año, la diabetes mellitus, así como el empleo de glucocorticoides y de los inmunosupresores anticalcineurinicos. El potencial dislipidémico de los corticosteroides está relacionado con el aumento del apetito y la obesidad que provocan, así como por aumento de la
secreción por parte del hígado de lipoproteínas de muy baja densidad y su posterior conversión a lipoproteínas de baja densidad, que también favorecen el desarrollo de diabetes mellitus postrasplante hepático; la retirada precoz de estos e incluso el empleo de esquemas de inmunosupresión sin esteroides, está relacionado con una menor incidencia de dislipidemia. La mayoría de los estudios sugieren que la ciclosporina induce más dislipidemia que el tacrolimus, por lo que sus mecanismos fisiopatogénicos sean los más estudiados, entre los que se encuentran la inhibición de la enzima 26-hidroxilasa, que disminuye la síntesis de ácidos biliares a partir del colesterol y reduce por esta vía el transporte del colesterol hacia el intestino. Además, la ciclosporina se une al receptor de lipoproteínas de baja densidad y aumenta los niveles circulantes de colesterol lipoproteínas de baja densidad. En cuanto a la hipertrigliceridemia provocada por ciclosporina, parece ser secundaria a una disminución en la actividad de la enzima lipoproteinlipasa, que condiciona a probablemente una reducción en el aclaramiento periférico de las lipoproteínas de muy baja densidad y de los quilomicrones. La principal repercusión clínica de la dislipidemia en el paciente trasplantado es el incremento del riesgo de enfermedad cardiovascular. La conducta terapéutica no difiere de la de los pacientes no trasplantados. Pilares del tratamiento – Ejercicio físico. – Dieta: el contenido de grasa no debe superar el 30 % a 35 % de las calorías ingeridas, con grasa saturada hasta el 10 %. – Tratamiento farmacológico: los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A o β-hidroxi-β-metilglutaril-coenzima A (HMG-coA) reductasa son los más recomendados, vigilando de cerca los posibles efectos secundarios más frecuentes como son la hepatotoxicidad y la miopatía principalmente a altas dosis. Otras acciones que pueden aportar en el control adecuado de la dislipidemias son la retirada precoz de los glucocorticoides y minimizar las dosis de los anticalcineurinicos hasta donde sea factible o la conversión de ciclosporina neoral a tacrolimus.
Obesidad La ganancia de peso postrasplante hepático es un fenómeno común e incluso se plantea que pudiera ser beneficiosa al compensar el estado de malnutrición que presentan la mayoría de los pacientes en el periodo pre-
trasplante hepático. Desafortunadamente muchas veces esta ganancia ponderal sobrepasa los límites deseados resultando en la aparición de obesidad postrasplante hepático cuya incidencia, según diferentes estudios, se encuentra entre 17 % a 42 %. Estas cifras varían en función del área geográfica, momento del postrasplante hepático en que se realizó el estudio, tamaño de la muestra y criterios diagnósticos de obesidad establecidos. La prevalencia de obesidad en pacientes con trasplante hepático es similar a la de la población general, la diferencia radica en que en los primeros esta obesidad se establece en un breve periodo de tiempo, generalmente en los dos primeros años postrasplante hepático. En la patogenia de la obesidad postrasplante hepático están involucrado múltiples factores como son los genéticos, el estado nutricional pretrasplante hepático, el sedentarismo, la edad, los hábitos alimentarios, la aparición de diabetes mellitus postrasplante hepático y los efectos adversos de los fármacos inmunosupresores, principalmente de los esteroides. Aunque los datos sobre el impacto de la obesidad sobre la mortalidad a corto y a largo plazo son contradictorios, está demostrado que la obesidad pretrasplante hepático está relacionada con un mayor riesgo de fallo primario del injerto, de complicaciones cardiorrespiratorias en el posoperatorio, mayor riesgo de sepsis de la herida quirúrgica y por tanto de una mayor estadía hospitalaria y de un mayor riesgo de mortalidad a corto plazo. La obesidad postrasplante hepático incrementa la incidencia de otras comorbilidades como dislipidemia, diabetes, hipertensión arterial, osteoartritis y apnea del sueño y por consiguiente ubican al paciente en mayor riesgo de padecer enfermedad cardiovascular, enfermedad renal, disminuye su calidad de vida y aumenta el riesgo de mortalidad a largo plazo. Además, estos pacientes durante su evolución pueden desarrollar esteatohepatitis no alcohólica, pero aún no está establecido su impacto para la supervivencia del injerto a mediano o largo plazo. El tratamiento de la obesidad postrasplante hepático no difiere del aplicado a la población general, está indicada una dieta hipocalórica y la práctica sistemática de ejercicio físico. El empleo de fármacos para bajar de peso no está recomendado, pues pueden interferir con la absorción de los inmunosupresores como la ciclosporina. En los obesos mórbidos, aún no está definido el momento para realizar una cirugía.
Insuficiencia renal tardía El desarrollo de enfermedad renal crónica es una complicación común en pacientes postrasplante hepático y se
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asocia con una mayor morbilidad y mortalidad a largo plazo, es definida como una tasa de filtración glomerular entre 60 mL/min/1,73 m2 y 29 mL/min/1,73 m2 de área de superficie corporal. Se estima que entre 10 % y 20 % de los pacientes sometidos a trasplante hepático tienen algún grado de disfunción renal previa al trasplante. Después del trasplante, más de 80 % de los pacientes sufren cierto grado de disfunción renal a mediano y largo plazo, 20 % presenta insuficiencia renal crónica avanzada a los 5 y 10 años, con necesidad de diálisis o trasplante renal en alrededor de 5 % de estos pacientes. Entre los factores de riesgo más importantes para el desarrollo de enfermedad renal crónica en pacientes trasplantados se encuentran: – La nefrotoxicidad por la administración prolongada de inhibidores de calcineurina constituye el principal factor de riesgo para el desarrollo de insuficiencia renal crónica a través de su efecto vasoconstrictor y promotor de fibrosis, lo que conduce al fracaso progresivo de la función renal. Hasta la actualidad no se han evidenciado diferencias entre la administración de ciclosporina y tacrolimus en relación con la incidencia y severidad de insuficiencia renal tardía postrasplante hepático. – La presencia de otras enfermedades intercurrentes potenciadoras del daño renal como pueden ser la hipertensión arterial o la diabetes mellitus. – La injuria renal perioperatoria. – La edad avanzada. – El sexo femenino. – La infección crónica por virus de la hepatitis C, por su mayor incidencia de glomerulonefritis, fundamentalmente por depósito de inmunocomplejos. – Disfunción renal pretrasplante, los pacientes con síndrome hepatorrenal presentan una incidencia de insuficiencia renal crónica postrasplante e insuficiencia renal terminal de 8 % y 11 %, respectivamente, frente a 4 % y 4 %, respectivamente, de los pacientes trasplantados sin la presencia de este síndrome. Estos pacientes también pueden presentar problemas intercurrentes que pueden contribuir a deteriorar la función renal, especialmente deshidratación y administración de otros fármacos nefrotóxicos. El tratamiento de la disfunción renal postrasplante a largo plazo debe estar encaminado a mejorar o preservar la función renal residual del paciente. La medida terapéutica fundamental es la implementación de pautas de inmunosupresión con menor nefrotoxicidad, se recomienda:
2384 Parte XIII. Hepatología clínica – Disminución de la dosis de ciclosporina y tacrolimus, en la medida de lo posible. – Sustitución parcial o total de los anticalcineurinicos por otros inmunosupresores no nefrotóxicos como los micofenolatoso los inhibidores mTOR (sirolimus o everolimus), esta medida tiene efectos positivos sobre otros factores que pueden contribuir al deterioro de la función renal como la hipertensión arterial, la diabetes mellitus o la dislipidemia. En pacientes hipertensos deben utilizarse bloqueadores del receptor de angiotensina II, ya que han demostrado disminuirlos niveles del factor de crecimiento transformante β el que media en la fibrosis causada por los inhibidores de calcineurina.
Enfermedad ósea postrasplante La enfermedad ósea postrasplante es un hecho demostrado que se traduce en un aumento de la osteoporosis y un riesgo incrementado de fracturas óseas. Si en la década de los 90 la incidencia de fracturas en el primer año de postrasplante llegaba en algunos estudios hasta 30 %, en la actualidad se reporta una importante disminución, con solo 5 % aproximadamente en el primer año. Esto se explica por una considerable reducción en la dosis y duración del tratamiento con glucocorticoides y a la tendencia de llevar a cabo el trasplante en estadios más precoces de la hepatopatía, lo que disminuye la prevalencia de patología ósea pretrasplante. La pérdida ósea es una complicación frecuente de la hepatopatía crónica, su prevalencia es elevada entre los pacientes en lista de espera para trasplante hepático, especialmente en las hepatopatías colestásicas. La patogenia de esta pérdida ósea en el paciente cirrótico es multifactorial y está relacionada con el hipogonadismo, déficit de vitamina D, malabsorción, bajo peso, actividad física disminuida y, en algunos casos, tratamiento esteroide o previo. Después del trasplante tiene lugar una pérdida acelerada de hueso en los primeros tres a seis meses que aumenta considerablemente la incidencia de osteoporosis y osteopenia. Varios estudios indican que a esta pérdida temprana de hueso le sigue una recuperación del metabolismo óseo que se inicia ya pocos meses después del trasplante. Se han logrado identificar algunos factores implicados en la pérdida de masa ósea después del trasplante: – Uso de glucocorticoides a altas dosis en los primeros meses del trasplante hepático. – El tacrolimus y la ciclosporina neoral parecen tener efecto sobre la remodelación ósea. Estudios comparativos han podido determinar que aunque la pérdida
de masa ósea es similar para ambos inmunosupresores, los cambios histomorfométricos después del trasplante sugieren que los pacientes que reciben tacrolimus tienen una recuperación más rápida del metabolismo óseo después de la fase inicial de pérdida de hueso en comparación con los pacientes que reciben ciclosporina neoral. – Déficit de vitamina D. Clínicamente, las fracturas más frecuentes son las vertebrales. Se han identificado como factores de riesgo de fractura en el postrasplante: edad avanzada, fracturas vertebrales pretrasplante y antecedentes de hepatopatías colestásicas crónicas, por lo que es importante su detección y el tratamiento adecuado desde la fase pretrasplante. En la etapa postrasplante existe consenso sobre la suplementación con calcio y vitamina D, así como el uso de bifosfonatos (pamidronato, alendronato y zoledronato) con lo que se logra detener el proceso de pérdida de masa ósea y se observa mejoría significativa de la densitometría ósea al año del trasplante hepático.
Neoplasias de novo Los receptores de órganos trasplantados constituyen un grupo de población que parece expuesto a presentar una mayor incidencia de patología neoplásica, con afectación de tres a cinco veces más que la población general: – Mayor incidencia de neoplasias malignas que la población general. – Presentación en edades más tempranas. – Suelen diagnosticarse en estadios más avanzados y tienen un curso más agresivo. – Se asocian a alta mortalidad. – Mayor frecuencia de ciertos tipos de tumores como el cáncer de piel no melanoma y la enfermedad linfoproliferativa. La incidencia de cáncer se ha estimado entre 3 % y 15 % en las distintas series, y son responsables de hasta 25 % de las muertes de los trasplantados que sobreviven más de tres años al trasplante. La interrelación de distintos factores contribuye al desarrollo de estas neoplasias como son: – La pérdida de la inmunovigilancia antitumoral causada por la medicación inmunosupresora favorece la multiplicación incontrolada de cualquier célula y su posterior transformación maligna. – La inmunosupresión puede permitir la proliferación de ciertos virus con capacidad oncogénica como
el virus de Epstein-Barr, asociado al desarrollo de linfomas de células B o el virus herpes humano tipo 8, asociado al desarrollo de sarcoma de Kaposi o los papiloma virus relacionado con el carcinoma de cuello uterino, de vulva, periné y de ano. – Factores genéticos. – La enfermedad de base que motivó el trasplante: se ha observado mayor incidencia de neoplasias orofaríngeas y de pulmón en los trasplantados por hepatopatía alcohólica, los síndromes linfoproliferativos son más frecuentes en pacientes trasplantados por cirrosis por virus C, el cáncer colorrectal en los que se trasplantaron por colangitis esclerosante primaria. – Factores de riesgo comunes a la población general como pueden ser la edad, el tabaquismo o la exposición solar excesiva, la enfermedad por reflujo gastroesofágico con esófago de Barrett y la enfermedad inflamatoria intestinal. El riesgo de desarrollar una enfermedad neoplásica postrasplante es directamente proporcional al tiempo del trasplante hepático: 5 % a 15 % a los cinco años, 13 % a 26 % a los 10 años y 16 % a 42 % a los 20 años tras el trasplante hepático. Además de tener un mayor riesgo de desarrollo de neoplasias que la población general, en estos pacientes la enfermedad neoplásica suele presentarse en edades más tempranas, suelen diagnosticarse en estadios más avanzados, con un curso más agresivo y por tanto la mortalidad es también superior. Los tumores que con mayor frecuencia se reportan en la población trasplantada son el cáncer de piel no melanoma, enfermedad linfoproliferativa y el sarcoma de Kaposi. El término enfermedad linfoproliferativa postrasplante engloba un amplio rango de enfermedades, en su mayoría linfomas de células B, que varían desde proliferación policlonal de linfocitos hasta linfomas de gran agresividad, en orden de frecuencia, son los segundo tumor de novo, tras los cutáneos, en receptores de trasplante hepático, y son más frecuentes en niños y adolescentes. Por lo antes señalado, se impone en todos los servicios de trasplante hepático el desarrollo de estrategias de seguimiento para el diagnóstico precoz de neoplasias que pueda conducir a un aumento de la supervivencia de estos pacientes. Estrategias de diagnóstico y tratamiento – Pesquisaje diagnóstico de las neoplasias cuya incidencia se encuentre claramente aumentada en los
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pacientes trasplantados, así como los recomendados en la población general (mama, próstata, cuello uterino y colón). – Eliminar factores de riesgo como el consumo de tabaco, evitar la exposición excesiva a la radiación solar, recomendar el uso de cremas fotoprotectoras y revisiones periódicas con dermatología. – En relación con la inmunosupresión debe evaluarse el riesgo/beneficio de los esquemas de inmunosupresión intensa. En las lesiones iniciales se disminuye la inmunosupresión, en algunos casos de enfermedades linfoproliferativas puede llegar a suspenderse y la utilización de anticuerpos anti-CD20 parece ser eficaz. Algunos autores recomiendan monitoreo de la carga viral del virus de Epstein-Bar y tratamiento antiviral, aunque esta estrategia no ha demostrado disminuir el riesgo de linfoma.
Recurrencia de la enfermedad de base no tumoral La supervivencia del paciente trasplantado ha mejorado de forma considerable por el desarrollo de la inmunosupresión y las técnicas quirúrgicas. Sin embargo, en los pacientes trasplantados por cirrosis por virus de la hepatitis B o virus de la hepatitis C, la infección y la enfermedad pueden recurrir y provocar la pérdida del injerto y la muerte del paciente. En el caso del virus de la hepatitis B esta situación prácticamente se ha solucionado después de la introducción de la gamma globulina hiperinmune contra este virus. El medicamento es empleado como profilaxis, junto con otros antivirales de uso oral, con pocos efectos adversos. En cambio, en la cirrosis por virus de la hepatitis C la recurrencia de la infección es universal ya que no se dispone de tratamiento profiláctico y el tratamiento antivírico tiene marcadas limitaciones. Esto conlleva a un mal pronóstico a mediano y largo plazo, y, como es de esperar, los resultados del trasplante en este grupo de pacientes son peores al resto de las indicaciones. En otras etiologías no virales también se pueden presentar recurrencias de las enfermedades, aunque menos frecuentes.
Recurrencia de la hepatitis C La cirrosis por virus de la hepatitis C constituye una de las causas más frecuentes de trasplante hepático en los pacientes adultos, ya sea sola o asociada a otras
2386 Parte XIII. Hepatología clínica afecciones como la hepatopatía alcohólica. La recurrencia de la infección viral en el injerto se presenta en todos los pacientes con detección del virus en la sangre antes del trasplante y tiene lugar tras la reperfusión del órgano trasplantado. La recurrencia de la infección en el injerto se puede asociar de un marcado incremento de la carga viral, capaz de alcanzar valores de 10 hasta 20 veces superiores comparados con la existente antes del trasplante. El diagnóstico se realiza mediante la detección del ARN del virus de la hepatitis C mediante técnicas de reacción en cadena de la polimerasa. Evolución de la recurrencia de la hepatitis C El diagnóstico de recurrencia de la hepatitis o enfermedad por el virus de la hepatitis C en el injerto se realiza con el auxilio del estudio histológico. Su evolución es muy variable: mientras algunos pacientes con viremia solo presentan ligeras alteraciones hepáticas y poca progresión, otros, por su parte, pueden desarrollar daño severo con colestasis grave y pérdida del injerto. Desde el punto de vista clínico es frecuente que los pacientes presenten las pruebas de función hepática normales en los primeros seis meses y posteriormente tengan elevación sérica de las enzimas hepáticas, a predominio de la citólisis. Por la mala correlación entre las pruebas de función hepática convencionales y las alteraciones histológicas se recomienda realizar biopsias hepáticas seriadas o métodos alternativos no invasivos como la elastografía transitoria (también conocida como FibroScan) para determinar la evolución de la hepatitis. La biopsia hepática también ayuda a realizar el diagnóstico diferencial con otras causas de disfunción del injerto como el rechazo agudo. Se recomienda, además, realizar cargas virales periódicas en los pacientes con rechazo. Por lo general, la carga viral se mantiene estable y en la fase aguda de la hepatitis coincide con un pico de viremia. Se pueden definir dos patrones de recurrencia de la hepatitis C: – Patrón de hepatitis crónica por virus de la hepatitis C en el injerto: similar al que se presenta en los pacientes no trasplantados, pero con mayor progresión de la fibrosis y, por lo tanto, el tiempo de evolución a la cirrosis es más corto. El proceso de fibrogénesis en estos pacientes es variable. Puede seguir una evolución lineal en el tiempo, tener un estancamiento o estabilización tras un periodo inicial de rápida progresión o una aceleración tardía tras una primera fase de estabilidad de años de duración. Desde el punto de vista clínico, lo habitual es que
los parámetros de función hepática sean normales durante los primeros tres meses y posteriormente aparezcan cambios compatibles con daño crónico con predominio de citolisis hepática. Los hallazgos en la biopsia hepática son similares a los descritos en la población no trasplantada. Al año del trasplante se detectan cambios compatibles con hepatitis crónica en más de 80 % de los trasplantados. – Patrón de hepatitis colestásica fibrosante: es poco frecuente (menos de 10 %), pero muy grave. En pocos meses esta evolución puede llevar al fallo del injerto en hasta 50 % de los pacientes. Generalmente tiene lugar en un contexto de gran inmunosupresión y desde el punto de vista clínico se caracteriza por una marcada ictericia, colestasis bioquímica e histológica con escasa inflamación y depósito muy rápido de colágena en el injerto. Los títulos de viremia son muy altos. Aún la patogenia de la lesión celular en la hepatitis C recurrente no es bien conocida. En su desarrollo parecen estar implicados tanto el efecto citopático del virus como la respuesta inmunitaria. Existen datos que sugieren que la presencia de una respuesta inmunitaria celular potente frente a determinados antígenos del virus de la hepatitis C se asocia con una mejor evolución de la enfermedad e incluso con la resolución espontánea de la infección en casos de hepatitis aguda. Por otro lado, el virus es capaz de ejercer una lesión directa. Los estudios observacionales demuestran que alrededor de 20 % a 30 % de los pacientes desarrollan una cirrosis al cabo de los cinco años del trasplante. Una vez establecida la cirrosis del injerto, su evolución también puede ser más agresiva que la observada en los no trasplantados. La tasa acumulada de descompensación al año puede alcanzar 42 %, y a los tres años el 63 %, frente al 3 % y el 18 % al año y cinco años en los pacientes cirróticos no trasplantados. Una vez establecida la cirrosis descompensada en el injerto, la supervivencia del paciente con cirrosis es menor de 10 % a los tres años, frente al 60 % en los no trasplantados. Los factores que aumentan el riesgo de descompensación de la cirrosis desarrollado en un paciente trasplantado con virus de la hepatitis C son el Child-Pugh mayor que 6 puntos, la albúmina sérica menor de 34 g/L y un periodo menor de un año entre la fecha de trasplante y el desarrollo de cirrosis. Como consecuencia de la recidiva de la hepatitis C, el pronóstico a largo plazo de estos pacientes es inferior
al de los receptores de trasplante no infectados por este virus. Se calculan tasas de supervivencia a los cinco años entre 60 % y 65 %, comparados con el 80 % a 85 % de los trasplantados por otras causas. Factores relacionados con la mayor gravedad de la hepatitis C recurrente Múltiples factores pueden explicar la variabilidad de la historia natural de la hepatitis C recurrente y su mayor gravedad. Entre estos se encuentran los que dependen del virus, del receptor, del donante, de la cirugía y de la inmunosupresión: – Factores dependientes del virus: • Genotipo virus de la hepatitis C 1b: carga viral elevada (mayor que 1 mEq/mL pretrasplante y mayor que 10 mEq/mL al cuarto mes postrasplante). • Coinfección con el virus de inmunodeficiencia humana. – Factores dependientes del receptor: • Respuesta inmunitaria intrínseca. • Presencia de diabetes mellitus o síndrome metabólico. • Ausencia de respuesta al tratamiento previo al trasplante. • Recidiva precoz de la hepatitis (inflamación moderada a severa o fibrosis en la biopsia al anual). – Factores dependientes del donante • Edad del donante mayor que 50 años. • Esteatosis relevante. • Sobrecarga férrica. • Lesión de preservación. – Factores dependientes de la cirugía: • Tiempos de isquemias prolongadas: debe evitarse un tiempo de isquemia fría superior a las 8 h y un tiempo de isquemia caliente superior a los 90 min. • Inmunosupresión y otros. • Uso de bolos de metilprednisolona. • OKT3. • Inmunosupresión excesiva. • Cambios bruscos de la inmunosupresión. • Infección por citomegalovirus: se debe detectar y tratar precozmente. • Diabetes mellitus: debe intentarse el tratamiento efectivo de la diabetes y otros componentes del síndrome metabólico postrasplante. En una reunión de consenso de la Asociación Española de Trasplante Hepático celebrada en 2011, se hacen recomendaciones sobre el trasplante hepático por virus de la hepatitis C, donde se tuvieron en cuenta el
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comportamiento de los diferentes factores en la evolución de la hepatitis C recurrente y el nivel de evidencia. Por su importancia, se amplían algunos factores o se citan algunos que no se han mencionado anteriormente: – Dado su peor pronóstico, se recomienda seguir criterios restringidos de selección para el trasplante hepático (criterios de Milán) en los pacientes con hepatocarcinoma asociado al virus de la hepatitis C. – En relación con el donante, aunque existe suficiente evidencia científica de que la edad del donante es el factor independiente que más impacta de manera negativa sobre la gravedad de la recidiva del virus de la hepatitis C y en la supervivencia del injerto y del paciente, no se puede identificar un punto de corte en la edad, a partir del que no es recomendable su utilización en pacientes cirróticos. La asignación preferente de donantes jóvenes a receptores infectados por el virus de la hepatitis C puede ir en detrimento de otros pacientes sin esta infección viral o teniendo en cuenta la elevada edad de gran parte de la población donante, puede suponer un aumento de la mortalidad en lista de espera de estos pacientes. – La infección por citomegalovirus debe monitorizarse estrechamente para detectarla y tratarla precozmente. – En relación con la evolución de la hepatitis recurrente, la ictericia y la colestasis bioquímica en el momento de la recurrencia se asocian a un riesgo elevado de desarrollo de cirrosis. Los hallazgos histológicos en la biopsia realizada en los primeros 12 meses postrasplante, de inflamación moderada a grave o fibrosis, implican un riesgo elevado de evolución a cirrosis y la necesidad de instaurar tratamiento antiviral. – Sobre las complicaciones biliares, existe controversia acerca de la posible influencia de las complicaciones biliares en la mayor progresión de la lesión histológica por el virus de la hepatitis C. Se recomienda una actitud activa de detección y tratamiento precoz de las estenosis biliares con el fin de minimizar el posible efecto perjudicial. – Sobre la inmunosupresión: • Inhibidores de calcineurina: hasta el momento no hay evidencias que justifiquen la recomendación de un inhibidor de calcineurina específico. • Corticoides: debe evitarse la utilización de bolos de esteroides en los rechazos leves o moderados. Las pautas sin esteroides son seguras en pacientes infectados por el virus de la hepatitis C. Si se utilizan corticoides se recomienda la retirada de estos de forma progresiva y no antes del sexto mes.
2388 Parte XIII. Hepatología clínica • No existe un protocolo idóneo de inmunosupresión para pacientes con infección por virus de la hepatitis C. La única recomendación es evitar un estado de sobre inmunosupresión. Para esto se recomienda evitar los bolos de corticoides y las pautas triples o cuádruples en dosis plenas. Tratamiento Hasta el momento las opciones de tratamiento disponibles para mejorar el pronóstico de estos pacientes son muy limitadas. Por lo tanto, es importante el tratamiento adecuado de los diferentes factores que inciden en la evolución de la hepatitis. La única alternativa es el tratamiento con interferón pegilado asociado a la ribavirina en dosis estándar. Este esquema puede ser utilizado antes o después del trasplante, aunque su eficacia se ve limitada por la mala tolerancia. Tratamiento pretrasplante Es una buena opción que tiene como objetivo que el paciente llegue al trasplante sin replicación viral y evitar la reinfección del injerto o disminuir la carga viral. Pero su aplicación es muy limitada ya que puede desencadenar complicaciones graves de la cirrosis e infecciones, así como citopenias graves. Por otra parte, la tolerancia es muy mala en esta fase de la enfermedad, por lo que es necesario realizar reducciones de la dosis o suspender del tratamiento. La indicación y seguimiento estricto del tratamiento debe ser realizado por personal especializado. La mayoría de los pacientes en lista de espera tienen complicaciones de la cirrosis que impiden el tratamiento, está contraindicado en todos los pacientes con estadio funcional C de Child-Pugh o puntuación MELD mayor o igual que 18 puntos. Indicaciones – Pacientes en lista de espera de trasplante en situación compensada o que la indicación sea un hepatocarcinoma y la función hepática este conservada, con independencia de la carga viral y el genotipo, siempre que no presenten contraindicaciones. – Pacientes con estadio funcional A o B de Child-Pugh y índice de MELD menor que 18 puntos, que tengan un buen perfil virológico de respuesta (naive, genotipo 2-3 o genotivo 1-4 y baja carga viral) y que no presenten contraindicaciones. – Se recomienda la utilización de factores de crecimiento (factor estimulante de colonias y eritropoyetina), si son necesarios.
Tratamiento postrasplante Se han propuesto varias estrategias en el tratamiento de la infección por virus de la hepatitis C postrasplante como son: – Administración del tratamiento en el postrasplante precoz, antes de que haya daño histológico. Esta estrategia se ve muy limitada por la dificultad de administrar el interferón pegilado y la ribavirina en momentos de mayor inmunodepresión y con citopenias frecuentes. – Administración del tratamiento en el momento de la hepatitis establecida, ya sea en la fase aguda o en la crónica. Esta estrategia es la más utilizada, la mayoría de los estudios se han centrado en el tratamiento de la hepatitis en su fase crónica, no parece que haya diferencias en la tasa de respuesta viral sostenida según el grado de afectación hepática, siempre que la enfermedad en el injerto esté compensada. La realización de biopsias periódicas pueden ayudar a tomar decisiones para iniciar el tratamiento, la progresión de la fibrosis mayor que 1 o la presencia de actividad necroinflamatoria de moderada a severa, son los cambios histológicos que con más frecuencia se toman como referencias para iniciar el tratamiento. En las diferentes series, los mejores resultados se han obtenido con el tratamiento de interferón pegilado y ribavirina, con una media de respuesta viral sostenida de 39 % (entre 26 % a 50 %). Esta respuesta perdura en el tiempo en la mayoría de los pacientes en los que se logra la erradicación del virus, en quienes ocurre una normalización de las transaminasas y una mejoría histológica. Hay que tener en cuenta que la tolerancia es mala, por eso, en la mayoría de los pacientes puede existir necesidad de disminuir la dosis o interrumpir el tratamiento (entre 6 % a 49 % de los casos). Los efectos adversos más frecuentes son la anemia y la leucopenia. Debe tenerse en cuenta, además, como causa de menores tasas de respuesta viral sostenida, que los pacientes que llegan a la indicación de trasplante, generalmente son genotipo 1 y en ocasiones sin respuesta al tratamiento previo durante la evolución de la enfermedad. El interferón puede inducir rechazo del injerto con una tasa variable entre 0 % a 35 %. Hasta el momento no existen alternativas para los pacientes no respondedores. Recomendaciones – Aunque en el tratamiento de la hepatitis C recurrente postrasplante hepático se utilizan los mismos fárma-
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cos que en los pacientes inmunocompetentes, para mejorar los resultados puede variar la duración, la dosis, las reglas de interrupción del tratamiento y la utilización de factores de crecimiento. La modificación del tratamiento inmunosupresor no ha demostrado tener impacto en la respuesta viral sostenida, se debe modificar según el perfil tóxico de cada inmunosupresor. Debe realizarse una monitorización estrecha de los niveles de inmunosupresores. Es necesario realizar una biopsia hepática antes de iniciar el tratamiento antiviral. Deben recibir tratamiento los pacientes con hepatitis aguda grave y las formas colestásicas.
Retrasplante hepático Es la última opción de tratamiento para pacientes con fallo del injerto secundario a la hepatitis C recurrente. Hasta la l actualidad, los resultados son desalentadores por la mortalidad precoz, secundaria por lo general a infecciones y a la recurrencia de la hepatitis C en el segundo injerto. Se plantea que la supervivencia puede mejorar si se realiza en condiciones de estabilidad de la función hepática del receptor (ausencia de hiperbilirrubinemia y de coagulopatía severa), así como ausencia de insuficiencia renal y estado nutricional aceptable. Debe realizarse, además, con un donante de edad inferior a los 50 años. En estos pacientes deben utilizarse todas las medidas posibles para evitar la progresión de la hepatitis C en el segundo injerto. Se recomienda utilizar la puntuación de Rosen para determinar la indicación de retrasplante. Si el valor de Rosen es mayor o igual que 20,5, el retrasplante debe contraindicarse ya que la supervivencia esperada al año es inferior a 50 %.
Recurrencia de la hepatitis B Hasta hace aproximadamente dos décadas la cirrosis por virus de la hepatitis B constituía una contraindicación para el trasplante debido a la alta tasa de pérdida del injerto por recurrencia de la infección por el virus de la hepatitis B, principalmente en los pacientes con replicación viral antes del trasplante. La introducción de la gammaglobulina hiperinmune contra la hepatitis B (HBIg) como profilaxis para evitar la reinfección del injerto, marcó un avance extraordinario al favorecer mejores resultados en la evolución postrasplante. Además, posteriormente se introdujeron en el arsenal terapéutico nuevo antivirales de administración oral y escasa toxicidad, que en combinación con
la HBIg han logrado reducir las tasas de recurrencia a cifras inferiores a 10 %. Por todo esto, en la actualidad la supervivencia es similar a la obtenida por indicaciones no víricas. Uno de los principales puntos de debate está relacionado con el tratamient6o a largo plazo, debido al alto costo de mantener el tratamiento profiláctico de por vida. El riesgo de reinfección por el virus de la hepatitis B está determinado por: – Tipo de enfermedad previa al trasplante: si es por cirrosis o por insuficiencia hepática aguda grave. – Replicación viral pretrasplante En ausencia de profilaxis, los pacientes con cirrosis por virus de la hepatitis B mostraban una tasa de recurrencia de la infección de 65 % a 75 %, y estas cifras se incrementaban entre 85 % a 90 % si existía replicación viral. En pacientes coinfectados con el virus delta era de 32 % y de 17 % en los trasplantados por insuficiencia hepática aguda grave. En este último grupo el riesgo era menor por la escasa viremia que acompañaba a estas condiciones. Los buenos resultados en la evolución del trasplante por virus de la hepatitis B están determinados en la actualidad por: – Ausencia de replicación viral pretrasplante. – Profilaxis con gammaglobulina hiperinmune antihepatitis B, más el uso de otros antivirales.
Evolución de la recurrencia de la hepatitis B La reinfección ocurre durante los primeros seis meses tras el trasplante. A partir del tercer año es muy infrecuente. La hepatitis B recurrente se caracteriza por tener una evolución más agresiva que la de los pacientes inmunocompetentes. Generalmente se acompaña de alta replicación y desarrollo de fibrosis importante en corto tiempo. El diagnóstico se realiza por la reaparición del AgsHB y alta replicación del virus de la hepatitis B. En ausencia de tratamiento, este fenómeno coincide con el desarrollo de una hepatitis aguda que evoluciona a la cronicidad en todos los pacientes, con progresión rápida a la cirrosis (en menos de un año). Existen dos patrones de recurrencia: – Recurrencia de la hepatitis con características similares a las que presentan los pacientes inmunocompetentes, pero con mayor elevación de la carga viral y una rápida progresión de la enfermedad. – Desarrollo de hepatitis colestásica fibrosante: menos de 10 % de los pacientes pueden presentar esta
2390 Parte XIII. Hepatología clínica variedad clínica, solo descrita en inmunodeprimidos y se caracteriza por una evolución rápida a la insuficiencia hepatocelular y pérdida del injerto, con íctero intenso y hallazgos histológicos típicos dados por fibrosis severa, intensa colestasis, escaso infiltrado inflamatorio y presencia de abundantes AgsHB en el citoplasma de los hepatocitos, detectados mediante inmunohistoquímica. La patogenia de esta lesión está asociada principalmente el efecto citopático del virus.
Tratamiento El tratamiento se divide en tres fases: eliminar la replicación viral pretrasplante, tratamiento profiláctico y tratamiento de la hepatitis recurrente. Eliminación de la replicación pretrasplante En los pacientes con cirrosis hepática por virus de la hepatitis B descompensada que presentan replicación viral, el tratamiento con antivirales cumple dos objetivos: reducir al máximo el riesgo de recurrencia de la infección después del trasplante y mejorar la función hepática. Esto permite, en algunas ocasiones, la compensación de la enfermedad y retirar al paciente de forma temporal o definitiva de la lista de espera para trasplante. En los pacientes con insuficiencia hepática aguda grave por virus de la hepatitis B debe indicarse tratamiento con antivirales. En muchas ocasiones la infección por virus de la hepatitis B se diagnostica por la presencia de anti-core IgM del virus de la hepatitis B, ya que por la necrosis hepatocitaria intensa puede que no se detecte el AgsHVB. El fármaco más utilizado en estas situaciones es la lamivudina, por su excelente tolerabilidad, su elevada eficacia antiviral y la ausencia de efectos sobre el sistema inmune. Aunque ha supuesto un enorme avance en el tratamiento de estos pacientes tiene el inconveniente de la elevada tasa de resistencias principalmente a partir de los seis meses de tratamiento, con una incidencia anual aproximada entre 10 % a 30 % en pacientes con cirrosis descompensada. Este fenómeno puede retrasar el momento del trasplante y, a la misma vez, acrecentar el riesgo de recidiva después del trasplante, ya que en esta condición la profilaxis postrasplante con HBIg más lamivudina puede no ser efectiva en aras de evitar la reinfección del injerto. En los pacientes que pueden estar tiempo prolongado en espera del trasplante se recomienda añadir otro antiviral que sea eficaz ante las variantes resistentes a la lamivudina, como el adefovir. El adefovir no es
de elección en pacientes naive debido a su acción antiviral lenta. Teniendo en cuenta que en estas situaciones es vital la utilización de un fármaco de acción rápida y de bajo riesgo de desarrollo de resistencias, los antivirales de tercera generación como el entecavir y el tenofovir son los de elección, aunque no hay suficientes datos acerca de su eficacia y seguridad en este grupo de pacientes. El entecavir debe usarse con precaución por el desarrollo de acidosis láctica en algunos pacientes. Tratamiento profiláctico El tratamiento profiláctico se realiza con HBIg y otros fármacos antivirales. La HBIg es una preparación tomada de donantes sanos con elevado contenido de anticuerpos para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (anti-AgsHB). Consiste en un anticuerpo policlonal dirigido contra la cubierta viral. El mecanismo por el que la HBIg protege el hígado trasplantado es desconocido. Se sugiere que los anticuerpos se unen a los antígenos de superficie (AgsHB) liberados desde sitios extrahepáticos con formación de inmunocomplejos y de esta forma se previene la infección del hepatocito. Antes de la introducción de la lamivudina, la HBIg como monoterapia era considerada el método ideal para la prevención de la reinfección del injerto por el virus de la hepatitis B. Existen dos presentaciones de HBIg, una intramuscular y otra intravenosa que permite administrar altas dosis. Sus pautas de administración varían en los diferentes centros, aunque la más aceptada es: – En la fase anhepática 10 000 U por vía intravenosa y después diaria por una semana. – Se continúa con una dosis semanal durante el primer mes. – Después del primer mes, por lo general, se utiliza una dosis fija mensual por vía intravenosa o intramuscular, siempre que los títulos de anti-AgsHB sean mayores que 100 U. – Posterior al año, puede ser que títulos por debajo de 100 U, sean suficientes para mantener la protección del injerto. El tiempo de administración debe ser prolongado, por lo menos de un año. La mayor limitación de la HBIg es su alto costo, principalmente en los esquemas que emplean por tiempo indefinido la vía intravenosa. Con el uso de la HBIg como monoterapia se reporta recurrencia de la infección hasta en 30 % de los pacientes sin replicación viral pretrasplante y superior a
70 % de los pacientes con replicación viral. El fracaso está asociado a la aparición de mutantes de escape en la región del gen S. La utilización combinada de HBIg y lamivudina constituye la estrategia más utilizada en la actualidad con tasas de hepatitis B recurrencia inferiores al 10 %, según lo reportado en la mayoría de los estudios. Se han conseguido buenos resultados con el uso de la HBIg por vía intramuscular a menor dosis, con distintos esquemas de tratamiento asociada a la lamivudina, con la misma eficacia y menor costo del tratamiento. En resumen, se recomienda el uso de HBIg con lamivudina como pauta más efectiva y en los pacientes con resistencia a la lamivudina se agrega el adefovir pretrasplante y postrasplante. Aunque a largo plazo se suspenda la HBIg, los antivirales deben ser administrados indefinidamente. Tratamiento de la hepatitis B recurrente En la actualidad, los buenos resultados en la utilización de las estrategias de profilaxis hacen que la hepatitis B recurrente sea menos frecuente. No obstante, por la utilización de los nuevos fármacos antivirales antes y después del trasplante, los pacientes que desarrollen hepatitis B recurrente tienen muchas posibilidades de tener una cepa multirresistente lo que dificulta el tratamiento. Esta es la razón por la que en cada paciente deba analizarse minuciosamente la historia previa del uso de antivirales. Entre las recomendaciones de tratamiento combinado con riesgo de progresión rápida de la enfermedad y posibilidades de complicaciones graves por la ausencia de control de esta infección, como los trasplantados, se debe emplear medicamentos sin resistencias cruzadas. En el caso de la lamivudina, se combina con adefovir o tenofovir. También se ha sugerido la posibilidad de combinar lamivudina (o telbivudina) más adefovir (o tenofovir). Hepatitis B de novo El paciente trasplantado por causas no víricas, puede adquirir el virus de la hepatitis B de novo por infección oculta de este virus en el donante o en la sangre y sus derivados empleados durante el procedimiento. Se define como la detección de ADN-virus de la hepatitis B en suero o en el hígado. Pueden presentarse niveles detectables de ADN-virus de la hepatitis B intrahepático con viremia negativa, el AgsHB es negativo y los anticuerpos contra el antígeno core (anticore-HB) positivo. Se ha demostrado
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que los hígados procedentes de donantes con estas características (AgsHB negativo y anticore-HB positivo) pueden transmitir la hepatitis B a los receptores que reciben esos injertos. Algunos autores recomiendan el uso de algún tipo de profilaxis farmacológica en el receptor con donante con anticore-HB positivo. Es muy importante la vacunación contra el virus de la hepatitis B en todos los pacientes que sean posibles candidatos a trasplante, aunque la tasa de respuesta en los pacientes con cirrosis hepática avanzada puede ser baja.
Recidiva de hepatopatías no virales La recidiva de las hepatopatías no virales o bien su presencia de novo varía en dependencia de la etiología de la enfermedad que le dio origen y de diversos factores como la inmunosupresión, la reactividad inmunológica a antígenos propios y del donante, así como de la obesidad.
Enfermedad hepática alcohólica La cirrosis hepática por alcohol es una indicación frecuente de trasplante hepático, con resultados de supervivencia similares o mejores a otras indicaciones de trasplante. Sin embargo, la principal preocupación para indicar el trasplante en estos pacientes es la posibilidad de recidiva del alcoholismo y la adhesión al tratamiento inmunosupresor, una de las causas de pérdida del injerto. La recidiva alcohólica a corto plazo es de 10 % a 15 % y la recaída acumulada oscila aproximadamente entre 30 % y 50 %. Su variación está relacionada con la interpretación o definición de recidiva alcohólica. Actualmente se considera como recidiva de alcoholismo cuando el paciente bebe más de cinco medidas de alcohol de una vez (10 g cada una), bebe durante cinco días seguidos o acude a consulta con niveles detectables de alcohol en sangre. Se habla de “desliz” ante uno o más incidentes aislados de consumo de bebidas alcohólicas, en que el paciente no pierde el control sobre la bebida. Un estudio de supervivencia en pacientes trasplantados por cirrosis alcohólica reporta una supervivencia en los pacientes con recidiva alcohólica de 92,9 % a los cinco años y de 45,1 % a los 10 años. Mientras que en los pacientes sin recidiva alcohólica fue del 92,4 % y 85,5 %, respectivamente. Para evitar la recaída alcohólica se hace necesaria la realización oportuna de intervenciones preventivas por
2392 Parte XIII. Hepatología clínica parte de los especialistas en adicciones. Debe involucrarse, además, el entorno familiar del paciente con el objetivo de motivar la continuación de la abstinencia y minimizar el riesgo de recaída. Aunque se debe evitar el tratamiento farmacológico, se han visto, al menos a corto plazo, resultados beneficiosos con el empleo de la naltrexona, del acamprosato y del disulfiran.
Enfermedad hepática grasa no alcohólica Actualmente existen varios estudios de recidiva o presentación de novo de la enfermedad hepática grasa no alcohólica en pacientes que habían recibido un trasplante hepático por cirrosis relacionada con esta causa o por cirrosis criptogénica. Se ha observado que la recidiva puede ser común y hay amplias variaciones en la frecuencia y severidad de la recurrencia de la enfermedad hepática grasa no alcohólica. La diabetes y la obesidad postrasplante son los principales factores de riesgo.
Hepatitis autoinmune La recidiva de hepatitis autoinmune implica la reaparición en el injerto de la misma enfermedad por la que se indicó el trasplante hepático. Por lo general la supervivencia no tiene diferencias con otras causas de trasplante. Las tasas de recurrencia de la hepatitis autoinmune postrasplante son muy variables. Se reporta una incidencia aproximada entre 17 % y 32 %, mientras la supervivencia del injerto y del paciente no se ve comprometida. Esta incidencia va a depender de los criterios diagnósticos utilizados, de las pautas de inmunosupresión y del tiempo de evolución. A mayor tiempo de trasplante mayor incidencia de recurrencia de hepatitis autoinmune. Se plantean como factores de riesgo la existencia de marcada actividad inflamatoria en el hígado nativo y la histocompatibilidad del haplotipo HLA-DR3, aunque existen discrepancias en este último aspecto. Por lo general la hepatitis autoinmune crónica parece tener más recurrencia que la aguda. Aunque la hepatitis autoinmune tipo II tiene una evolución más agresiva antes del trasplante no se ha asociado a una mayor incidencia de recidiva de hepatitis autoinmune postrasplante. La recurrencia postrasplante es difícil de diferenciar histológicamente del rechazo. Por tanto, la mayoría de los grupos también se apoyan en criterios analíticos, serológicos y la exclusión de las causas víricas y del rechazo.
Desde el punto de vista clínico, la mayoría de los pacientes son asintomáticos y el diagnóstico se establece debido a elevación de amino transferasas y una biopsia hepática con características de hepatitis autoinmune, con abundantes células plasmáticas y hepatitis periportal, con respuesta al tratamiento con esteroides. La persistencia y titulación de los autoanticuerpos y gammaglobulina postrasplante no condicionan la recurrencia de la hepatitis autoinmune ni su gravedad, aunque en ausencia de recurrencia, por lo general tienen títulos bajos. En algunas series se reporta una supervivencia estimada a los cinco años de 86 %, similar a la de los pacientes que no demostraron recidiva de la hepatitis autoinmune. Se plantea una mayor frecuencia de rechazo agudo en estos pacientes cuando son comparados con pacientes trasplantados por otras etiologías. No se ha encontrado asociación entre los diferentes esquemas de inmunosupresión y la recurrencia de la hepatitis autoinmune. En la mayoría de los casos la aparición de hepatitis autoinmune postrasplante se ha asociado a una inmunosupresión subóptima respondiendo favorablemente al incremento de esta. La hepatitis autoinmune de novo es un síndrome clínico observado entre 2 % y 4 % de los receptores por otras etiologías no autoinmunes. Es más frecuente en niños. Su diagnóstico y tratamiento es similar al explicado en los pacientes con recidiva de la hepatitis autoinmune postrasplante.
Cirrosis biliar primaria Los resultados del trasplante hepático en los pacientes con cirrosis biliar primaria son excelentes, con una supervivencia mayor de 85 % a los cinco años. La recurrencia de esta enfermedad puede ocurrir entre 10 % y 35 %, aproximadamente. Los criterios histológicos para establecer la presencia de recidiva de cirrosis biliar primaria tienen que ser muy rigurosos puesto que los hallazgos histológicos de rechazo agudo, y en especial crónico, y de la enfermedad de injerto contra huésped pueden ser confundidos con la recidiva de la cirrosis biliar primaria. Los títulos de anticuerpos anti-mitocondriales disminuyen durante el primer año después del trasplante para luego subir a los niveles previos al trasplante, e incluso exceder estos niveles a pesar de la terapia inmunosupresora, lo que es un indicador indirecto que el proceso patológico responsable por el desarrollo de la enfermedad sigue presente. Diversos estudios han mostrado una mayor incidencia de recidiva de cirrosis biliar primaria con el uso de
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tacrolimus que con ciclosporina como agente inmunosupresor de base, lo que ha llevado a varios grupos de trasplante a preferir el uso de ciclosporina como agente inmunosupresor en estos pacientes. También se ha mencionado la mayor edad del donante y receptor, así como el tiempo de isquemia fría prolongado como elementos relacionados con una mayor recurrencia de la cirrosis biliar primaria. Aunque se ha demostrado que el tratamiento con ácido ursodesoxicólico es útil para normalizar los niveles de las enzimas de colestasis, no ha mostrado efectos sobre la progresión del daño histológico ni de la supervivencia de los pacientes y de los injertos. Actualmente se llevan a cabo estudios para evaluar el uso del ácido ursodesoxicólico como profilaxis de la recurrencia de la cirrosis biliar primaria.
Colangitis esclerosante primaria En cuanto a la recurrencia de colangitis esclerosante primaria las estadísticas son más limitadas y controversiales, la supervivencia después del trasplante hepático es de más de 80 % a los cinco años y la enfermedad puede recurrir entre 10 % y 27 %. Los hallazgos histológicos relativamente característicos se ven en una minoría de los pacientes y se sabe que el diagnóstico definitivo no es por biopsia hepática sino por colangiografía retrograda endoscópica. Los criterios clínicos y patológicos de recurrencia de colangitis esclerosante primaria fueron definidos por Graziadei y colaboradores. Estos autores estudiaron 150 pacientes trasplantados con el diagnóstico de colangitis esclerosante primaria. El seguimiento postrasplante fue de 55 meses. Definieron criterios radiológicos e histológicos estrictos, le dieron especial atención a la presencia de estenosis biliares no anastomóticas intrahepáticas o extrahepáticas con dilataciones cortas, saculares, que aparecen después de los 90 días del trasplante, así como la presencia de colangitis fibrosa o lesiones fibro-obliterantes de conductillos biliares grandes. Debe excluirse la presencia de trombosis de la arteria hepática, rechazo crónico con ductopenia, incompatibilidad ABO de donante-receptor, presencia de estenosis anastomótica de la vía biliar y el desarrollo de estenosis no anastomótica antes de los 90 días. Entre los factores que se han visto asociados con la recurrencia de la colangitis esclerosante primaria se encuentra el gen HLA-DRB1*08, la edad del receptor, el sexo masculino, el rechazo agudo recurrente, el rechazo agudo refractario a esteroides, la presencia de colangiocarcinoma previo al trasplante y el más documentado es la asociación de enfermedad inflamatoria intestinal.
En resumen, se ha demostrado que el trasplante hepático proporciona supervivencia a largo plazo y calidad de vida de los pacientes con enfermedades hepáticas terminales, pero es necesario la detección precoz pretrasplante y postrasplante de factores de riesgo que puedan favorecer la recurrencia de la enfermedad de base, así como un cuidadoso seguimiento clínico y del tratamiento de la inmunosupresión.
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Capítulo 169 NUTRICIÓN EN HEPATOLOGÍA Dra. C. Marlen Ivón Castellanos Fernández
El hígado es el órgano que, por excelencia, tiene una función protagónica en los procesos esenciales que permiten mantener un correcto estado nutricional ya que en este se integran la mayoría de las funciones metabólicas del organismo. Este órgano, aunque solo representa el 2 % del peso corporal, consume 20 % de todos los requerimientos energéticos en reposo del organismo. El metabolismo de los carbohidratos, proteínas y grasas unidas al almacenamiento y activación de vitaminas y minerales, formación y excreción de bilis, conversión de amonio en urea y metabolismo de esteroides se cuentan dentro de sus funciones. Otras también muy importantes son la detoxificación de drogas y alcohol, su acción bactericida mediante el sistema retículo endotelial y como órgano de depósito sanguíneo. La reserva funcional del hígado es tan grande que para comprometer sus funciones, el órgano debe ser dañado en más de 80 %. Las deficiencias nutricionales se muestran con mayor frecuencia en las enfermedades hepáticas crónicas, pero pueden presentarse en las agudas cuando se asocian a insuficiencia hepática. La mayoría de la información disponible, en lo que respecta a nutrición en las enfermedades hepáticas, proviene de investigaciones realizadas en pacientes con cirrosis hepática de diversas etiologías. Existen reportes sobre las alteraciones del estado nutricional en la hepatitis aguda alcohólica y en menor medida en las hepatitis crónicas, colestasis crónicas e hígado graso.
Funciones del hígado La glucosa es el único recurso energético utilizado por todos los tejidos, a excepción de las condiciones de ayuno, este constituye la principal fuente energética para el cerebro, tejido nervioso y los glóbulos rojos. En condiciones fisiológicas normales, el hígado es el principal responsable de regular los niveles de glucemia
en los periodos digestivos e interdigestivos, almacena la glucosa en forma de glucógeno mediante el proceso de glucogénesis y cuando los niveles de glucosa circulante disminuyen, este metabolito es liberado a la sangre mediante la glucogenólisis. En este órgano, además, se produce glucosa a partir de otros precursores como el ácido láctico, aminoácidos glucogénicos y el glicerol, proceso reconocido como gluconeogénesis. Dos vías importantes del metabolismo proteico ocurren en el hígado, la transaminación y la desaminación oxidativa, las que permiten convertir aminoácidos en sustratos que son usados para obtener energía y en la producción de glucosa, así también, en la síntesis de aminoácidos no esenciales. La síntesis de proteínas como el fibrinógeno, protrombina, y otras proteínas séricas como la albúmina, globulinas, ceruloplasmina y lipoproteínas son igualmente producidas en este órgano. Los ácidos grasos provenientes de la dieta y del tejido adiposo son convertidos en el hígado a acetil coenzima A mediante el proceso de β oxidación, que permite la formación de colesterol, los precursores de cuerpos cetónicos y la síntesis de ácidos grasos. El hígado es capaz de sintetizar e hidrolizar triglicéridos, fosfolípidos, y lipoproteínas. Este órgano está envuelto en el almacenamiento, activación y transporte de muchas vitaminas y minerales, almacena todas las vitaminas liposolubles, la vitamina B12 y minerales como el cinc, hierro, cobre y magnesio, de igual forma, sintetiza proteínas trasportadoras de algunos de estos elementos (vitamina A, hierro, cinc y cobre). El caroteno es convertido a vitamina A y el folato y la vitamina D igualmente son convertidos a sus formas activas. Sumado a las funciones del metabolismo y almacenamiento de los nutrientes, el hígado es capaz de formar y excretar la bilis. Las sales biliares son metabolizadas y utilizadas en la digestión y absorción de grasas y
2398 Parte XIII. Hepatología clínica vitaminas liposolubles. La bilirrubina, como producto final de la destrucción de los hematíes, es conjugada y excretada en la bilis. Los hepatocitos detoxifican el amoniaco y lo convierten en urea, que en su mayor parte es excretada por los riñones. De igual forma metabolizan los esteroides e inactivan y excretan aldosterona, glucocorticoides, estrógenos, progesterona y testosterona. El hígado es el responsable además de la detoxificación de los medicamentos y el alcohol. Finalmente actúa como filtro y órgano de depósito sanguíneo ya que remueve las bacterias y toxinas mediante la acción fagocítica de las células de Kupffer, y por otro lado, almacena y regula la circulación de toda la sangre proveniente de la vena cava que se dirige a la aurícula derecha del corazón.
Evaluación del estado nutricional del paciente con enfermedad hepática Los pacientes con enfermedades hepatobiliares requieren de una evaluación nutricional completa, en primer término, para clasificar su estado nutricional adecuadamente y en segundo lugar para establecer el tratamiento oportuno y su respuesta a este. Las técnicas de evaluación usadas en la mayoría de los pacientes o personas normales no son aplicables a este tipo de paciente, ya que sus resultados se ven falseados por los efectos de la propia enfermedad. La existencia de edemas o ascitis puede enmascarar cambios recientes en el peso del paciente, los parámetros inmunonutricionales como el conteo total de linfocitos y las pruebas cutáneas de hipersensibilidad retardada, son independientes del estado nutricional. La afectación de la función hepática influye negativamente en la síntesis de proteínas, lo que se traduce en cifras séricas disminuidas, que incluso pueden ser poco sensibles a la repleción nutricional y la excreción de nitrógeno urinario no refleja la hipercatabolia. Por lo tanto, las herramientas de evaluación nutricional más útiles en estos pacientes son las mediciones antropométricas, la cuantificación de la ingestión de alimentos y la evaluación subjetiva global. La evaluación subjetiva global consiste en un interrogatorio estructurado que registra los elementos subjetivos del estado nutricional presentes en el cuadro clínico del paciente (peso, ingesta alimenticia respecto a la habitual, síntomas gastrointestinales presentes por más de 15 días, capacidad funcional, diagnóstico principal y su relación con las necesidades nutricionales) durante los últimos seis meses. Esta evaluación se com-
pleta con un examen físico global que identifica pérdida de grasa subcutánea en tríceps y tórax, pérdida de masa muscular en cuádriceps, deltoides y temporales, edemas en tobillos y en el sacro y ascitis. La evaluación subjetiva global permite la clasificación nutricional en: – Bien nutrido: peso estable o incrementado, restricción de ingesta ausente o mínima, sin síntomas, cambios mínimos en función y examen físico normal. – Moderadamente desnutrido o sospechoso de desnutrición: pérdida de peso, reducción de ingesta, presencia de síntomas, cambios funcionales y cambio de masa corporal ausente o escaso. – Gravemente desnutrido: reducción evidente en el peso, ingesta, capacidad funcional y masa corporal. La anamnesis del paciente debe incluir el registro de los ingresos dietéticos para inferir si la ingestión es adecuada frente a sus necesidades calóricas. La antropometría constituye uno de los pilares fundamentales para esclarecer el estado nutricional de una persona. Se trata de un método no cruento, poco costoso y aplicable en todo el mundo. En Cuba, la antropometría resulta factible para la evaluación nutricional dada su accesibilidad, experiencia en su uso, así como el amplio dominio de la técnica que han demostrado los profesionales. Las mediciones antropométricas más usadas en este tipo de paciente son el peso, la estatura, el índice de masa corporal, la circunferencia del brazo y los pliegues cutáneos tricipital y subscapular En los pacientes con enfermedad hepática la combinación de la antropometría, la historia clínica y dietética, así como las pruebas funcionales son capaces de establecer el diagnóstico de desnutrición de una forma certera y rápida. Estos métodos resultan aplicables, factibles y económicos, no necesitan de tecnología costosa y pueden ser realizados por un profesional médico o de enfermería. El registro de los cambios en el peso corporal, la presencia de síntomas gastrointestinales, las limitaciones de la capacidad funcional, así como los trastornos en la ingesta, son elementos que apuntan hacia la presencia de desnutrición, aún sin compromiso visible de la composición corporal. Los cambios constitucionales propios de este tipo de paciente hacen que las evaluaciones de la composición corporal estén sesgadas. Las técnicas más sencillas de evaluación antropométrica de los miembros superiores unida a los elementos clínicos resultan ser los más útiles, ya que el uso de otros índices no provee valor diagnóstico adicional.
Aspectos nutricionales en las enfermedades del hígado Hepatitis aguda no complicada En la hepatitis aguda no complicada las funciones hepáticas están levemente comprometidas, la presencia de anorexia, náuseas y vómitos son los principales responsables de la reducción en la ingestión de alimentos, que suele durar pocos días. No se aprecia ningún gasto extra de energía, excepto por un descenso en los índices de oxidación de las proteínas.
Capítulo 169. Nutrición en hepatología 2399
– Infusión de dextrosa al 10 %: previene la hipoglucemia y limita el catabolismo. – Infusión de soluciones aminoacídicas estándares a 0,6 g/kg/día, si el balance nitrogenado es negativo subir a 0, 8g/kg/día, en este caso se pueden cambiar a soluciones de aminoácidos de cadena ramificada a 0,6 g/kg/día a 0,8 g/kg/día. – Reanudar consumo proteico normal cuando el estado mental mejore o después del trasplante. – Requerimientos energía: 30 kcal/kg/día a 35 kcal/kg/día (carbohidratos y lípidos).
Terapia nutricional
Enfermedad hepática alcohólica
– Dieta equilibrada y variada. – Rica en proteínas 1 g/kg/día a 1,2 g/kg/día. – Grasas: deben aportarse según la tolerancia individual.
El etanol es metabolizado primariamente en el hígado por la deshidrogenasa alcohólica. El acetaldehído es el producto resultante con la transferencia de hidrógeno de nicotinamida adenina dinucleótido a su forma reducida. Luego el acetaldehído pierde hidrógeno y se convierte a acetato que es liberado a la sangre. Muchos trastornos metabólicos ocurren a consecuencia del exceso de nicotinamida adenina dinucleótido reducida que incluyen la inhibición de la neoglucogénesis con la consiguiente hiperlactacidemia, cetonemia e hiperlipemia. La obtención de energía se deprime ya que el ciclo de Krebs requiere de nicotinamida adenina dinucleótido. La mitocondria utiliza el hidrógeno proveniente del etanol para producir energía en lugar de sintetizar ácidos grasos, lo que provoca disminución de la oxidación de ácidos grasos y acumulación de triglicéridos. El nicotinamida adenina dinucleótido reducida por otro lado promueve la síntesis de ácidos grasos y empeora la acumulación de triglicéridos. La hipoglucemia resultante ocurre en fases tempranas de la enfermedad debido a la disminución de la neoglucogénesis y a la supresión del ciclo de Krebs. En resumen, el alcohol es capaz de provocar lesiones hepáticas por la producción de dos elementos fundamentales: por un lado el hidrógeno, que reemplaza a la grasa como recurso energético con su consiguiente acumulación y aparición de hígado graso, y por otro, el acetaldehído, sustancia hepatotóxica que disminuye la activación de vitaminas y promueve la inflamación y necrosis, las resultantes finales son la hepatitis y cirrosis hepática. La desnutrición en la enfermedad hepática alcohólica es multifactorial y obedece a: – Reemplazo de los alimentos por el consumo de alcohol. – Maldigestión y malabsorción por insuficiencia pancreática y alteraciones morfológicas y funcionales de la mucosa intestinal. La disminución de la síntesis
Hepatitis aguda grave En estos casos el funcionalismo hepático es mínimo, existe incapacidad para la síntesis proteica, reducción de la ingestión oral, adinamia, anorexia, encefalopatía, la desnutrición puede llegar a ser grave con un consumo acelerado de la masa magra, aumento de la permeabilidad vascular, edemas periféricos y cerebrales. La terapia nutricional es obligada, ya que existe un aumento de 30 % de gasto energético, este estado hipermetabólico refleja los efectos de la sepsis y la respuesta mediada por citoquinas. Las alteraciones metabólicas son responsables de las manifestaciones clínicas del paciente y se traducen por hipoglucemia e hiperlactacidemia que obedece a la disminución de la glucogénesis, glucogenólisis y neoglucogénesis. La disminución de la síntesis hepática de proteínas con aumento de la degradación muscular (catabolismo proteico), y disminución de la captación de aminoácidos aromáticos por el hígado provocan hipoprotombinemia, hipoalbuminemia, hiperglobulinemia y encefalopatía. Las alteraciones del metabolismo lipídico, como el aumento de la lipólisis extrahepática y lipogénesis hepática unido a la disminución de la neoglucogénesis y síntesis de lipoproteínas conllevan a hiperlipidemia y esteatosis. Por último, la baja ingestión de vitaminas y minerales, la incapacidad de almacenamiento y activación a sus formas activas provoca déficit de vitaminas, particularmente las vitaminas B1, B6 y C. Terapia nutricional – Restricción de agua y sodio. – Colocar sonda nasoentérica (alimentación enteral).
2400 Parte XIII. Hepatología clínica proteica en el hígado provoca un incremento del catabolismo endógeno a nivel intestinal. – Insulinorresistencia. – Trastornos del metabolismo lipídico con hipertrigliceridemia. – Déficit de vitaminas y minerales, originado por el consumo reducido, alteraciones de la absorción, almacenamiento y activación. Las vitaminas más evidentes en su defecto son la tiamina, el ácido fólico, la piridoxina y la vitamina C, los minerales como el calcio, magnesio, fosforo y cinc son igualmente deficitarios. – Déficit de ácidos biliares con malabsorción de grasas (esteatorrea) y vitaminas liposolubles (vitaminas A, D, E y K). La expresión de esta enfermedad muestra tres variantes: la esteatosis hepática, la hepatitis alcohólica y la cirrosis. La esteatosis es reversible con la abstinencia del alcohol y la hepatitis requiere, además, de medidas de soporte nutricional. El pronóstico de la cirrosis depende del cese del consumo del tóxico, así como del grado de las complicaciones ya desarrolladas. La ingestión de etanol causa severas alteraciones nutricionales. Terapia nutricional en la hepatitis aguda alcohólica – Aporte de calorías en la dieta o dietas enterales a razón de 35 kcal/kg/día. – Proteínas 1 g/kg/día a 1,2 g/kg/día, en caso de encefalopatía restringir a 0,6 g/kg/día. – Suplementos de tiamina (intramuscular), vitamina K y ácido fólico. – Restricción de sodio ante la presencia de ascitis o edemas.
Hepatitis crónica Las hepatitis crónica es una enfermedad de frecuente presentación en la práctica clínica habitual y obedece a múltiples causas, entre las más importantes se señalan las ocasionadas por los virus de hepatitis B y C, los medicamentos y las enfermedades autoinmunes. Otras causas más infrecuentes son las enfermedades heredofamiliares y metabólicas como la hemocromatosis, la enfermedad de Wilson y el déficit de α-1-antitripsina, las ocasionadas por almacenamiento de glucógeno, la fibrosis hepática, las protoporfirias, amiloidosis y sarcoidosis. La desnutrición proteica calórica no es un elemento común a encontrar en estos pacientes. Los pacientes con hepatitis viral tienden a presentar anorexia y náuseas
que limitan la ingestión de alimentos, lo más frecuente en estos casos es el déficit de vitaminas (piridoxina, niacina, riboflavina, vitamina B12 y vitamina C). Terapia nutricional – Aporte de calorías en la dieta a razón de 30 kcal/kg/día a 35 kcal/kg/día. – Proteínas 1 g/kg/día a 1,2 g/kg/día. – Suplementos de vitaminas orales. En el caso de enfermedades específicas como la enfermedad de Wilson se deben adoptar medidas terapéuticas encaminadas a disminuir el aporte de cobre al organismo, que incluye el uso de quelantes de cobre y adecuaciones dietéticas (Tabla 169.1). En el caso de la hemocromatosis, deben evitarse el consumo de alcohol y los suplementos de vitamina C ya que ambos estimulan la absorción del hierro. Se debe evitar el consumo de alimentos con alto contenido de hierro o fortificados como los cereales, barras energéticas, bebidas fortificantes o enriquecidas con vitaminas y minerales.
Enfermedad hepática por depósito de grasa Habitualmente se presenta en la evolución de un síndrome metabólico definido como el paciente que posea tres o más de estas características: obesidad abdominal (circunferencia de la cintura mayor que 10 2cm en el hombre y 88 cm en la mujer), glucemia mayor que 100 mg/dL (5,5 mmol/L), triglicéridos mayor que 150 mg/dL (1,7 mmol/L), bajas concentraciones de lipoproteínas de alta densidad en el hombre menor que 40 mg/dL (1,0 mmol/L) y la mujer menor que 50 mg/dL (1,2 mmol/L) e hipertensión arterial mayor o igual que 130/85 mm Hg. La prevalencia de esta enfermedad en los adultos se incrementa con la edad y en la actualidad se ha relacionado con la presencia de todas las variantes de la enfermedad hepática por depósito de grasa, desde la esteatosis, esteatohepatitis no alcohólica y cirrosis. La esteatohepatitis no alcohólica puede ser causada, además, por drogas, errores innatos del metabolismo, enfermedades metabólicas adquiridas como la diabetes mellitus tipo 2, lipodistrofia, bypass yeyunal. Estas enfermedades pueden evolucionar de forma asintomática o manifestar malestar general, debilidad y hepatomegalia. Terapia nutricional – Control del peso corporal: se considera una pérdida gradual de 10 % o más. – Dieta baja en carbohidratos e hipoglucemiantes: regular los niveles de glucemia e hiperinsulinemia.
Capítulo 169. Nutrición en hepatología 2401
Tabla 169.1. Dietoterapia en la enfermedad de Wilson Tipo de alimento
Elevado contenido de cobre (mayor que 0,2 mg/porción) no consumir
Moderado contenido de cobre (0,1 mg/porción a 0,2 mg/porción) limitar su ingestión (no más de 6 raciones/día)
Bajo contenido de cobre (menor que 0,1 mg/porción) permitidos
Carnes
Caballo, cordero, cerdo, faisán, codorniz, pato, ganso, calamar y salmón Todas las vísceras: hígado, corazón, riñón y cerebro Todos los mariscos: ostras, camarones, langosta, almejas y cangrejo Sustitutos cárnicos a base de proteína de soya y gelatinas
Pescado y pavo
Vaca, embutidos de carne de vaca o pollo, pollo, pavo, salchichas y huevos
Grasas
Aguacate
Aceitunas y mantequilla de maní
Mantequilla, nata, margarina, mayonesa y aceite
Leches
Leche de soya, tofu (queso de soya)
Leche de vaca, yogur, queso y requesón
Almidones Judías, garbanzos, guisantes, frijol de soya, mijo, lentejas, cebada, germen de trigo, panes y cereales integrales, harina de soya y ñame
Pan integral (1 rebanada), papa (1/2 taza), calabaza (3/4 taza), sopa de sobres o cuadritos (1 taza), frijoles negros o colorados (1 taza), avena instantánea (1/2 taza) y galletas de trigo (6 unidades)
Pan pastas de harina refinada, arroz, cereales de avena etiquetados con menor que 0,1 mg de cobre
Verduras
Champiñón, jugo de verduras
Remolacha (1/2 taza), jugo de tomate (1/2 taza), espinaca (1/2 taza), espárragos (1/2 taza) y brócoli (1/2 taza)
El resto que no están enunciadas anteriormente y tomates frescos
Frutas
Frutas secas (pasas, dátiles, ciruelas pasas) nueces y otras semillas
Mango (1/2 taza), peras (1 mediana), piña (1/2 taza) y fruta bomba (1 taza)
El resto que no están enunciadas anteriormente
Otras
Chocolate, cacao, agua mineral, bebidas a base de soya, alcohol, cervezas y maltas
Kétchup, bebidas carbonatadas, licores Mermeladas, caramelos, (1 onz) y siropes (1 onz) limonadas, sopas caseras hechas con los ingredientes permitidos. No utilizar el agua en que se hirvieron las verduras
– Dieta baja en grasas e hipolipemiantes: tratamiento de la dislipidemia. – Evitar el consumo de bebidas alcohólicas.
Enfermedad hepática asociada a la nutrición parenteral Esta enfermedad habitualmente se presenta en pacientes con síndrome de intestino corto y otras enfermedades que requieren alimentación por vía parenteral continua. Los elementos fisiopatológicos que se han invocado en la patogenia de la enfermedad en una primera etapa son básicamente, el déficit de carnitina y de colina que provocan acumulación de grasa intrahepática y en segundo término la progresión de la esteatosis a la esteatohepatitis se la adjudica a la peroxidación lipídica. La carnitina es una proteína transportadora necesaria para la transferencia de metabolitos de acetil acetil
coenzima A a través de la membrana mitocondrial, paso necesario para la betaoxidación de los ácidos grasos. Este defecto tiene como resultante final la acumulación de ácidos grasos. Por otro lado, la colina es un elemento necesario para la síntesis de VLDL, transportador de los triglicéridos, esto constituye otra de las condicionantes para la acumulación de grasa hepatocitaria. Existen dos formas de enfermedad hepática asociada a la nutrición parenteral: la colestasis y la esteatosis microvesicular y macrovesicular. La primera es más frecuente en niños recién nacidos, especialmente los pretérminos, y la segunda variante de mayor presentación en adultos. La colestasis se asocia a balonamiento celular de los hepatocitos, hiperplasia de las células de Kupffer, taponamiento de los conductos biliares y hematopoyesis extramedular. Inicialmente la inflamación es mínima,
2402 Parte XIII. Hepatología clínica limitado a un infiltrado de linfocitos periportal que puede progresar a esteatohepatitis con necrosis hepatocitaria y fibrosis pericelular, hiperplasia y proliferación de conductos biliares y eventualmente progresa a la cirrosis y fallo hepático. Las concentraciones de amino transferasas se incrementan entre 1,5 a 3,0 veces su valor normal, dentro de las dos a tres semanas de comenzar la nutrición parenteral, esta elevación es generalmente transitoria y puede estar relacionada a la enfermedad de base del paciente y además con la ausencia de consumo oral y absorción de nutrientes enterales. La bilirrubina raramente se eleva en adultos. A largo plazo se puede evidenciar aumentos sostenidos de las enzimas (amino transferasas y fosfatasa alcalina) por más de seis meses a más de 1,5 veces su valor normal, aumento de bilirrubina más de 3,5 mg/dL (60 mmol/L) lo que implica mal pronóstico. La incidencia de estas alteraciones se han reportado en niños entre 15 % a 85 % y en adultos con nutrición continua, en el orden de 55 % a los dos años y hasta 72 % a los seis años.
un incremento en la absorción de oxalato. En condiciones fisiológicas normales el calcio se une al oxalato en el intestino para ser absorbido, cuando existe una insuficiente solubilización micelar no se absorben las grasas y los ácidos grasos libres se unen al calcio en el tracto digestivo, convirtiéndolo en una forma no absorbible. El déficit de calcio empeora por la deficiente absorción de vitamina D y la incapacidad del hígado de convertirla a su forma activa, la 1,25 dihidroxi vitamina D. Existen otros déficit malabsortivos de fosforo, cinc, magnesio y selenio. La osteodistrofia hepática es una de las principales complicaciones en las colestasis crónica y ocurre como consecuencia del déficit de vitamina D y el calcio, el hiperparatiroidismo secundario y la osteomalacia. El incremento en la absorción de oxalato predispone a la litiasis renal que constituye otra de las complicaciones de la enfermedad. El objetivo del tratamiento nutricional es prevenir las deficiencias nutricionales, mejorar el pronóstico del trasplante hepático y en el caso del niño conseguir un desarrollo pondoestatural adecuado.
Terapia nutricional
Terapia nutricional
– Se debe evitar la sobrecarga de dextrosa mayor que 50 kcal/kg/día y la infusión masiva de emulsiones lipídicas más de 2,5 g/kg/día a 3,0 g/kg/día. – El aporte de infusiones enriquecidas con colina o carnitina no ha demostrado ventajas adicionales. – La indicación de trasplante intestinal o hepatointestinal, de acuerdo con el compromiso de la función hepática, son las opciones definitivas en estos casos.
– Dieta hipercalórica: 125 % a 150 % de las calorías recomendadas para la edad (fundamentalmente en el niño), esto se logra añadiendo suplementos de dextromaltina y triglicéridos de cadena media. En el caso de los adultos el aporte de calorías se efectúa de acuerdo con los requerimientos (40 kcal/kg a 50 kcal/kg). – Cuando la alimentación por vía oral es insuficiente se debe considerar la alimentación por sonda nasoentérica. En los casos que no toleren los elevados aportes enterales o aparecen complicaciones como la hemorragia gastrointestinal se puede utilizar la vía parenteral. – Restringir el aporte de cobre y manganeso. – Proteínas: 2 g/kg/día a 3 g/kg/día, excepto en la encefalopatía que se da a razón de 0, 5 g/kg/día a 1,0 g/kg/día. – Grasas: se debe aportar 30 % a 50 % en forma de triglicéridos de cadena media, las emulsiones lipídicas deben contener al menos 10 % de ácidos grasos esenciales (omega 3, 6 y 9). – Suplementos parenterales de vitamina A (7,5 mg/día), D (10 µg/día a 100 µg/día o 1000 U/día), E (280 mg/kg/día) y K (10 mg/día) cuando la esteatorrea sea mayor que 10 g/día. La administración se modifica dependiendo de la respuesta. – Suplementos de calcio oral: 1 000 mg/día a 1 500 mg/día.
Enfermedades hepáticas colestásicas crónicas En este grupo de enfermedades existe una disminución al libre flujo biliar como resultado de la obstrucción de los conductos o por extenso daño hepatocelular. Dentro de los grupos de enfermedades colestásicas crónicas se señalan como las más representativas, en el niño, un grupo heterogéneo de enfermedades causantes de colestasis en el neonato y el lactante, y en el caso del adulto, las de origen autoinmune como la cirrosis biliar primaria y la colangitis esclerosante primaria. En estas condiciones existe un déficit intraluminal de sales biliares que provoca malabsorción de grasas y vitaminas liposolubles A, D, E y K, déficit de calcio, cinc, ácido fólico, vitaminas C y B6, ácidos grasos esenciales y colesterol. Por otro lado concurre un aumento de la lipólisis extrahepática que origina hiperlipemia. En la colestasis crónica la malabsorción grasa se asocia con la disminución de la absorción de calcio y
El tratamiento profiláctico en la colestasis está indicado para prevenir los déficits y sus consecuencias y debe ser a razón de: – Vitamina A: 30 mg intramuscular cada tres meses. – Vitamina D: 2,5 mg/mes intramuscular unido a suplementos calcio – Vitamina E: 70 mg/kg/día. – Vitamina K: 10 mg cada mes intramuscular.
Desnutrición y cirrosis hepática La desnutrición constituye un hallazgo común en las enfermedades hepáticas crónicas, particularmente la cirrosis hepática. Esta enfermedad constituye la máxima expresión del deterioro e insuficiencia del hígado, órgano responsable de los procesos fisiológicos esenciales para mantener un buen estado nutricional. La respuesta metabólica al daño hepático origina una desnutrición de tipo mixto, o sea, proteico-energético. Esto resulta del aumento de las necesidades energéticas por un lado y la utilización de grasas y proteínas como principal recurso energético por otro, con la consiguiente disminución de las reservas correspondientes. Los tres grupos de causas que explican la desnutrición en la cirrosis son las relacionadas a la disminución del consumo oral, la disminución de la absorción y digestión de los nutrientes y las anomalías metabólicas propias de la enfermedad: – Disminución del consumo oral: anorexia, náuseas, vómitos, saciedad temprana, anormalidades del gusto, abuso alcohólico, iatrogénicos por restricciones dietéticas y medicamentos. – Maldigestión y malabsorción: malabsorción de grasa, calcio y vitaminas liposolubles debido a colestasis y pancreatitis crónica, y malabsorción de vitaminas hidrosolubles por el alcohol. – Anomalías metabólicas: intolerancia a la glucosa, catabolismo proteico y lipídico incrementado. Patogenia de la desnutrición en la cirrosis hepática Los estudios del metabolismo de los carbohidratos han demostrado que existe una intolerancia a la glucosa o resistencia a la acción de la insulina. Este fenómeno conduce a una disminución de la reserva de glucógeno y a la temprana utilización de los compartimentos graso y muscular como recursos energéticos. Los niveles de ácidos grasos y por consiguiente de cuerpos cetónicos aumentan y la formación de triglicéridos se ve comprometida. Existe una excesiva producción de leptina en el tejido adiposo que se rela-
Capítulo 169. Nutrición en hepatología 2403
ciona con la disminución del apetito y el incremento del gasto energético. El déficit de ácidos grasos esenciales (linoleico y linolénico) ocurre por disminución de la ingesta e insuficiencia del hígado para sintetizarlos a partir de precursores. Por otro lado, concurre un marcado deterioro en el metabolismo de los aminoácidos, con aumento de la excreción de nitrógeno urinario que, en cirróticos con función renal normal, sugiere la presencia de un estado catabólico. Los niveles de aminoácidos de cadena ramificada particularmente leucina, isoleucina y valina, están disminuidos y los aminoácidos aromáticos como la fenilalanina, triptófano y tirosina se encuentran elevados. El músculo esquelético constituye el “órgano metabólico más grande del organismo”, que es rico en aminoácidos de cadena ramificada que son usados para sintetizar glutamina y alanina. Estos últimos aminoácidos son liberados al torrente sanguíneo y se convierten en uno de los principales sustratos energéticos para la gluconeogénesis hepática, lo que explica el acelerado catabolismo muscular que existe en la enfermedad. Los pacientes cirróticos tienen niveles incrementados de factor de necrosis tumoral, interleucina 1 y 6, las que tienen efectos catabólicos en el músculo, tejido adiposo e hígado. Existe un aumento de la permeabilidad intestinal que propicia el paso de endotoxinas generadas por las bacterias gramnegativas del intestino al torrente sanguíneo y linfático. Esto último estimula la liberación de mediadores de la respuesta inflamatoria y del óxido nítrico responsables, en gran medida, del estado catabólico y circulación hiperdinámica de la enfermedad. Las alteraciones vasculares intrahepáticas responsables de la hipertensión portal inducen cambios hemodinámicas con variaciones en el metabolismo energético. Estos cambios influyen en el estado nutricional y esto se expresa en la pérdida de peso y los bajos valores del cociente respiratorio. Aunque la causa exacta del hipermetabolismo se desconoce, la evidencia conduce a apoyar la hipótesis que 25 % de su incremento obedece al aumento de la actividad del sistema nervioso simpático responsable de la circulación hiperdinámica en la enfermedad. De esta forma se puede resumir que existe una disminución en la capacidad de utilización y almacenaje de los carbohidratos, con un incremento del catabolismo proteico y graso. Estas anomalías, unido a la disminución del consumo de alimentos y la malabsorción de nutrientes, constituye la base de la patogénesis de la desnutrición en la enfermedad hepática crónica en su estadio final (Fig. 169.1).
2404 Parte XIII. Hepatología clínica eventos fueron, la pérdida de peso en los últimos seis meses, la disfagia, los vómitos y la disminución de la capacidad funcional.
Evaluación nutricional
Fig. 169. 1. Anomalías metabólicas en los pacientes con cirrosis hepática.
Prevalencia de desnutrición en la cirrosis Las estadísticas internacionales relacionadas con la cirrosis revelan que en esta enfermedad la frecuencia de desnutrición es elevada, fundamentalmente en los casos descompensados, esto se relaciona, además, con la causa y el grado de deterioro de la función hepática. La desnutrición en los pacientes cirróticos es tan frecuente como de 80%. La literatura reporta disímiles cifras que van, en el caso de la alcohólica, de 34 % a 82 %, y en la no alcohólica de 27 % a 87 %. Debido a las limitaciones que se enfrentan en la evaluación nutricional, las prevalencias que se muestran se apoyan en datos antropométricos registrados en los últimos tiempos. La prevalencia de desnutrición reportada en los pacientes con cirrosis hepática en Cuba es variable, y las cifras se sitúan entre el 45,0 % a 70,4 %. La variabilidad observada depende de múltiples factores relacionados con las características demográficas y clínicas de las muestras de estudio. El estudio más amplio realizado hasta la fecha en 355 pacientes, demostró una frecuencia global de desnutrición de 56,3 % y manifestó una mayor relación con los estadios avanzados de la enfermedad, el sexo masculino y la edad mayor de 60 años, que con la causa de la enfermedad. Las complicaciones como la ascitis, encefalopatía hepática y peritonitis bacteriana espontánea acontecieron con mayor frecuencia entre los desnutridos y los elementos nutricionales subjetivos que mejor predijeron estos
Las guías internacionales de evaluación nutricional en enfermedades hepáticas recomiendan a la evaluación subjetiva global y la antropometría como las principales herramientas, “a la cabecera” del paciente, para determinar el riesgo de desnutrición. Técnicas más modernas como la bioimpedancia eléctrica y los métodos de dilución isotópica, han demostrado ser más específicas, pero no están exentas de limitaciones, fundamentalmente por la retención hídrica propia de la enfermedad hepática. Las mediciones antropométricas de los miembros superiores, pliegue cutáneo tricipital y circunferencia del brazo son los más aceptados, ya que sufren menos interferencia por la ascitis y los edemas. La evaluación subjetiva global es el método subjetivo de mayor aceptación para la evaluación clínica de este tipo de paciente. Hasta la actualidad el grado de recomendación de estas técnicas se basa en opiniones provenientes de experiencias clínicas, estudios descriptivos o informes de comités de expertos (grado C). En la práctica habitual puede ser útil la aplicación del algoritmo de evaluación para el diagnóstico del estado nutricional del paciente con cirrosis hepática. Este procedimiento se apoya en la experiencia de los grupos de apoyo nutricional y hepatología de las instituciones hospitalarias nacionales, la propuesta de evaluación nutricional en adultos cubanos mediante antropometría, así como los actuales criterios establecidos por las Sociedades Americana y Europea de Nutrición Enteral y Parenteral (Fig. 169.2). La evaluación subjetiva global requiere de un personal entrenado para ser aplicada, no obstante, esto no impide que se pueda generalizar su uso por personal competente, lo que sirve para identificar pacientes en riesgo o con franca desnutrición. Por otro lado, las mediciones antropométricas como la circunferencia del brazo pueden ser realizadas de forma sencilla y rápida, con recursos mínimos. Otros indicadores como los pliegues cutáneos requieren de instrumentos no siempre disponibles como es el caso del calibrador de pliegues. El algoritmo de evaluación se inicia con la evaluación subjetiva global del estado nutricional. Los pacientes clasificados mediante esta encuesta como bien nutridos, con una circunferencia del brazo catalogada como normal (en el caso de los hombres mayor o igual que 26 cm y la mujer mayor o igual que 24 cm) se consideran no desnutridos. Si la circunferencia del brazo se
Capítulo 169. Nutrición en hepatología 2405
Fig. 169.2. Algoritmo para el diagnóstico del estado nutricional del paciente cirrótico.
encuentra por debajo de las cifras antes mencionadas se considera en riesgo de desnutrición. Los pacientes asignados a la categoría B de la evaluación subjetiva global con circunferencia del brazo por debajo de los puntos de corte se catalogan como desnutridos, mientras que los que tienen circunferencia del brazo normal se consideran en riesgo de desnutrición. Los pacientes evaluados como gravemente desnutridos no necesitan ser medidos para clasificarlos definitivamente como desnutridos. En el caso particular de los pacientes con edad mayor o igual de 60 años, se evalúan siguiendo las recomendaciones establecidas por la Organización Mundial de la Salud para estas edades. Se utilizan las referencias antropométricas para adultos mayores de la Encuesta Nacional sobre Exámenes de Salud y Nutrición (National Health And Nutrition Examination Survey III, NHANES III) de Estados Unidos, las que se fijan en el percentil 10, según grupo de edad y sexo. Recomendaciones dietéticas Las recomendaciones dietéticas en la cirrosis varían según el estado de compensación del paciente y sus complicaciones y tiene como objetivos prevenir el catabolismo proteico, mejorar el estado nutricional y la función inmunológica, reducir la ocurrencia de infecciones y la morbilidad perioperatoria.
El diseño general de un plan de alimentación en un paciente cirrótico incluye un aporte de 30 cal/kg/día a 50 cal/kg/día según el paciente, distribuidos en 60 % a 65 % de carbohidratos, 20 % a 25 % de grasas y 10 % a 15 % de proteínas. Las proteínas se darán a razón de 1 g/kg/día a 1,5 g/kg/día (70 % de origen vegetal). Las comidas deben ser pequeñas en cantidad, frecuentes (seis tomas al día, incluyendo la merienda nocturna), densa en nutrientes con suplementos nutricionales y se deben evitar los largos periodos de ayuno (más de 6 h). Se preconiza la dieta vegetariana sobre la base de que las proteínas vegetales tienen un efecto terapéutico ventajoso por su contenido aminoacídico, de fibra y amonio, ejemplos de alimentos ricos en aminoácidos de cadena ramificada: plátano, carne, leche, tofu de soya, papa, arroz, avena, frijoles, lentejas, brócoli, cebolla, coliflor, espinaca, rábano, berenjena, nabo, pepino, tomate, yuca y aguacate. La tolerancia a las proteínas depende de su origen, así es mayor en las proteínas de origen lácteo (caseína), seguido de las vegetales y menor en las cárnicas. La aceptación de las dietas con proteínas vegetales varía según los hábitos alimentarios ya que pueden provocar saciedad precoz, flatulencia, distensión o diarreas. Las calorías se aportan en la mayor cantidad en forma de carbohidratos complejos ricos en fibra y grasas (40 % de grasas saturadas y el resto poliinsaturadas).
2406 Parte XIII. Hepatología clínica Los requerimientos de vitaminas y minerales en la cirrosis hepática incluyen el calcio (1 200 mg a 1 500 mg), la vitamina D (400 U a 800 U), los bifosfonatos, vitamina A ( 100 000 U a 200 000 U mensual), vitamina K (10 mg mensual), cloruro de sodio (menos de 2 g/día a 3 g /día), aún más baja si existe retención hídrica, los suplementos de cinc y el potasio (a razón de 100 mEq/día a 150 mEq/día, en dosis fraccionadas). Las orientaciones dietéticas específicas en la cirrosis hepática son: – Cirrosis hepática sin encefalopatía: • No restricción proteica (1 g/kg/día a 1,2 g/kg/día). • Carbohidratos complejos, dieta hipercalórica (30 kcal/kg/día a 35 kcal/kg/día). • Comidas frecuentes en pequeñas cantidades, con meriendas nocturnas (siete raciones). • Restricción agua solo si hay hiponatremia (menor que 120 mmol/L). • Restricción de sodio solo si hay ascitis o edema. • Multivitaminas y suplementos de calcio, cinc y magnesio. – Cirrosis hepática con encefalopatía aguda: • Restricción temporal de proteínas (0,6 g/kg/día a 0,8 g/kg/día) hasta que la causa de la encefalopatía sea diagnosticada y eliminada. Aportar aminoácidos de cadena ramificada en encefalopatía refractaria o ante balance nitrogenado negativo. • Reiniciar consumo proteico normal (1 g/kg/día a 1,2 g/kg/día) tan pronto como sea posible. • Proveer fórmulas con alta densidad calórica (35 kcal/kg/día) vía enteral o parenteral. • Restringir agua si hay hiponatremia (menor que 120 mmol/L). • Restricción de sodio solo si hay ascitis o edemas. – Cirrosis hepática con encefalopatía crónica: • Restricción proteica (0,6 g/kg/día a 0,8 g/kg/día) de proteína estándar. • Dieta vegetariana, rica en fibra dietética y baja en proteína animal. • Comidas frecuentes, pequeña cantidad, rica en carbohidratos con meriendas nocturnas. • Restricción agua solo si hay hiponatremia severa (menor que 120 mmol/L). • Restricción de sodio solo si hay ascitis o edemas severos. • Multivitaminas y suplementos de calcio, cinc y magnesio.
mantener un adecuado consumo con suplementos orales. La decisión del inicio de la nutrición enteral o parenteral, en cuáles pacientes y cuándo, es aún controversial. La nutrición enteral en la cirrosis hepática se recomienda en pacientes que a pesar de individualizarse su dieta, no ingieren sus requerimientos calóricos, es requisito indispensable que cuenten con un tracto gastrointestinal funcionante. Las sondas de alimentación enteral pueden ser utilizadas incluso ante la presencia de várices esofágicas. Se deben aportar dietas con restricción hídrica, densidad calórica elevada mayor de 1 kcal/mL, contenido de sodio menor que 40 meq/día y todos los aminoácidos. Se pueden administrar en bombas de infusión, cuidando el volumen por la ascitis. La nutrición parenteral se reserva para pacientes con vómitos repetidos, diarreas y aspiración broncopulmonar durante la alimentación por sonda nasogástrica, así como en los que presentan hemorragias digestivas no controladas. Las fórmulas deben ser enteras, concentradas, con alta densidad calórica, rica en proteínas. La nutrición parenteral posee inconvenientes ya que puede elevar las amino transferasas y la fosfatasa alcalina, puede precipitar la aparición de colestasis y aumenta el riesgo de infecciones. Su uso se reserva para pacientes desnutridos que deban someterse a cirugías, como medida terapéutica auxiliar y ante la imposibilidad de alimentación oral, pacientes graves con complicaciones o hemorragias. Las fórmulas enriquecidas con aminoácidos de cadena ramificada se han invocado con potencial efecto beneficioso sobre la base que: – Compiten con el triptófano por el mismo transportador, bloqueando la captación de este último por la barrera hematoencefálica. – Regulan la síntesis proteica y evitan la autofagia muscular ya que son utilizados como sustrato energético. – Aumentan el metabolismo del amoniaco en el músculo esquelético, lo que disminuye la llegada de este tóxico al cerebro. Sin embargo, no existe consenso en su uso ya que no superan a las formulas proteicas estándares y tienen el inconveniente de ser mucho más costosas. El uso de las fórmulas enriquecidas con aminoácidos de cadena ramificada se reserva para la encefalopatía refractaria que no responde a terapia médica.
Nutrición artificial
Las soluciones lipídicas deben aportar de 25 % a 40 % de calorías no proteicas para lograr balance nitrogenado positivo y prevenir el déficit de ácidos grasos esenciales. En el caso de las insuficiencias hepáticas que
La nutrición artificial está indicada para mejorar el estado nutricional cuando el paciente es incapaz de
Capítulo 169. Nutrición en hepatología 2407
se acompañan de hipertrigliceridemia se deben aportar los lípidos con discreción a razón de una emulsión semanal de triglicéridos de cadena media/ triglicéridos de cadena larga, 1 000 mL al 10 %. Se debe establecer un patrón de reajuste y la dieta varia secuencialmente de acuerdo con el estado del paciente. La conducta a seguir con el paciente varía de acuerdo con el estado nutricional que presente: – Bien nutrido: aplicar terapia nutricional en cirrosis hepática compensada. – Desnutrido sin otra complicación: individualizar la terapia nutricional (aporte calórico según las necesidades, vitaminas y minerales), utilizar los suplementos con nutrientes enterales o parenterales en los casos necesarios. – Desnutrido complicado: individualizar la terapia según la complicación, restricción de agua y sodio en el caso de retención hídrica y restricción proteica en la encefalopatía.
Otras complicaciones La presencia de várices esofágicas implica tomar en consideración ciertas adecuaciones dietéticas y precauciones en aras de prevenir hemorragias por ruptura de las várices. El régimen dietético es similar a la encefalopatía hepática, se deben evitar alimentos ricos en semillas o fibras que puedan erosionar mecánicamente la mucosa esofágica y evitar alimentos irritantes o muy calientes. De existir manifestaciones de reflujo, realizar comidas sencillas, digeribles, de poco volumen y frecuentes. El tratamiento dietético para la ascitis incluye la restricción de sodio a 2 g/día y adecuado consumo proteico, fundamentalmente si son sometidos a paracentesis. En la hiponatremia usualmente se restringe el
consumo de líquidos a 1 L/día a 1,5 L/día y un aporte moderado de sodio. Las alteraciones de la tolerancia a la glucosa y diabetes deben ser tratadas con adecuaciones dietéticas La malabsorción grasa se trata con reemplazo de triglicéridos de cadena media y dietas bajas en grasas. La osteopenia se previene con dietas balanceadas, adecuado consumo proteico, 1 500 mg de calcio por día, vitamina D de 400 U a 800 U o más por día.
Resección hepática y trasplante Con las resecciones hepáticas se incrementan las necesidades proteicas y energéticas debido a la regeneración del parénquima hepático. En la etapa previa al trasplante no es común la desnutrición en los pacientes con fallo hepático agudo, por lo que las medidas en este caso están encaminadas a prevenir complicaciones. Se debe evitar la hipoglucemia y aportar las calorías según lo establecido. En el caso de los pacientes con cirrosis hepática se deben aplicar las orientaciones dieto-terapéuticas según corresponda al tipo de paciente y sus complicaciones. La nutrición enteral y parenteral son eficaces y seguras, en especial se prefiere la vía enteral ya que prepara el intestino para la ingesta oral y tiene menor incidencia de íleo posoperatorio. La medicación postrasplante origina anorexia, dispepsia, hipercatabolismo, diarrea, hiperglucemia, hiperlipidemia, retención de sodio, hipertensión, hipercalemia e hipercalciuria. Durante esta fase los requerimientos de nutrientes se ajustan para prevenir o tratar problemas de obesidad, hiperlipidemia, hipertensión, diabetes y osteopenia. Las adecuaciones dietéticas se ajustan según sea el caso con el objetivo de controlar la glucemia, los niveles de sodio y potasio y los lípidos (Tabla 169.2).
Tabla 169.2. Guía de cuidados nutricionales para el paciente con trasplante de hígado Pretrasplante
Postrasplante inmediato (primeros 2 meses)
Postrasplante a largo plazo
Calorías
Calorías altas (basal más 20 % o más)
Moderado (basal más 15 % a 30 %)
Mantener el peso (basal más 10 % a 20 %)
Proteínas
1 g/kg/día a 1,5 g/kg/día
1,25 g/kg/día a 1, 75 g/kg/día
1 g/kg/día
Grasas
Según necesidades
20 % a 30 % de las calorías
Baja (menor o igual que 30 % de las calorías)
carbohidratos
Alto, complejos y simples
70 % de calorías, no de proteínas
Reducir los simples
Sodio
2 g/día a 4 g/día
2 g/día a 4 g/día
2 g/día a 4 g/día
Líquidos
1 000 a 1 500
Según necesidades
Según necesidades
Calcio
800 mg/día a 1 200 mg/día
800 mg/día a 1 200 mg/día
1 200 mg/día a 1 500 mg/día
Vitaminas
Multivitaminas y minerales suplementario (hidrosolubles y liposolubles según indicación)
Multivitaminas y minerales suplementario (hidrosolubles y liposolubles según indicación)
Multivitaminas y minerales suplementario (hidrosolubles y liposolubles durante el primer año)
2408 Parte XIII. Hepatología clínica
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Capítulo 170 ENFERMEDAD HEPÁTICA POR DEPÓSITO DE GRASA Dra. Marlen Pérez Lorenzo Dr. Alí Abdel Yasells García
En la práctica clínica la definición de enfermedad hepática por depósito de grasa requiere: – Evidencia de esteatosis hepática por imagen o por histología. – Ausencia de causas secundarias de acumulación de grasa tales como consumo de alcohol en dosis nociva, uso de fármacos que favorezcan la acumulación de grasa o desórdenes hereditarios relacionados con esta. – Que no coexistan con otras causas de daño hepático crónica. La enfermedad hepática grasa comienza a ser nombrada en la década de los 60 cuando Zelman, Westwater y Fainer describen la presencia de hígado graso en personas obesas no alcohólicas. Años más tarde Petres y colabora dores documentan el desarrollo de una conjunción lesional, que resultaba indistinguible de la esteatohepatitis alcohólica, con esteatosis macrovesicular, cuerpos de Mallory, degeneración balonizante, necrosis hepatocelular, fibrosis y desarrollo de insuficiencia hepatocelular tras la práctica de derivación yeyuno ileal por obesidad mórbida. En 1979, Adler y colaboradores observan, al realizar biopsias hepáticas, que algunos pacientes obesos presentaban características anatomopatológicas similares a las de la hepatitis alcohólica, sin tener una historia personal de alcoholismo crónico. En 1980, Ludwing propuso el término esteatohepatitis no alcohólica para describir una forma de hepatopatía indistinguible histológicamente de la hepatitis alcohólica en pacientes sin antecedentes de ingesta crónica de alcohol. El espectro definido por Ludwing y colaboradores, fue descrito en mujeres obesas, diabéticas, sin antecedentes de ingestión de alcohol en dosis consideradas tóxicas (menos de 20 g de etanol al día).
Desde 1980 y durante los 20 años posteriores, han surgido diversas propuestas para la definición de esta enfermedad: hepatitis grasa, enfermedad no alcohólica de Laennec, hepatitis diabética, esteatonecrosis no alcohólica y hepatitis grasa no alcohólica, lo que refleja diferentes etapas del espectro clínico patológico que define la enfermedad. Aun a finales de la década de los 80 y casi durante toda la de los 90 esta hepatopatía todavía suscitaba poco interés. Dos hechos sucedieron para entender la patogenia y fisiopatología de la enfermedad hepática: la asociación del síndrome de resistencia a la insulina con la hepatopatía y la teoría de los dos impactos, propuesta por Christopher P. Day y Oliver F. W. James. El primero corresponde con la identificación de la resistencia a la insulina con el depósito de grasa en el hígado (esteatosis) y el segundo se relaciona con la presencia de estrés oxidativo que conduce a la apoptosis o necrosis hepatocelular y a la fibrosis (esteatohepatitis). La verificación por parte de la comunidad científica de que esta enfermedad hepática existía independientemente del alcoholismo, pero asociada a procesos clínicos tan relevantes en la población como la obesidad, la diabetes, trastornos lipídicos e hipertensión arterial, trajo consigo un interés que se materializa en un número considerable de información recopilada. En el 2003 la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades del Hígado, publicó un consenso internacional para su diagnóstico. En este consenso se acordó la denominación anglosajona non alcoholic fatty liver disease que en castellanos se identifica como hepatopatía grasa no alcohólica es la más adecuada. El término de esteatohepatitis no alcohólica se reserva para definir la complicación necroinflamatoria y fibrótica de una esteatosis hepática preexistente.
2410 Parte XIII. Hepatología clínica Hasta la actualidad, la denominación anglosajona non alcoholic fatty liver disease o hepatopatía grasa no alcohólica parece ser la más adecuada para definir todo el espectro lesional y es la más extendida en la literatura internacional.
Epidemiologia Parafraseando a Isaac Newton, lo que se conoce acerca de la epidemiología de la hepatopatía grasa no alcohólica primaria es una gota de agua, y lo que se ignora es el océano. La hepatitis grasa no alcohólica (enfermedad hepática por depósito de grasa) resulta un tema prioritario para la mayoría de los hepatólogos. El impacto epidemiológico que se le atribuye en la actualidad viene determinado por lo frecuente que es y por su pronóstico. La información recopilada acerca de la hepatitis grasa no alcohólica sobrepasa las expectativas de Ludwing quien ignoraba que mucho tiempo después a su descripción, la hepatitis grasa no alcohólica se iba a considerar el desorden hepático más común en países occidentales y el de mayor impacto clínico en los países desarrollados. Sin embargo, hablar en términos de impacto de la hepatitis grasa no alcohólica resulta algo arriesgado toda vez que la real prevalencia de la enfermedad permanece por establecer y en la actualidad resulta una enfermedad infradiagnosticada. Los datos acerca de la epidemiología, en términos de prevalencia, incidencia, factores de riesgo, e historia natural comenzaron a conocerse solo hace pocos años.
Demografía La enfermedad parece estar relacionada con determinadas condiciones socioeconómicas como malos hábitos de vida, tipo alimentación y reducción de la actividad física como los factores más comentados. La hepatitis grasa no alcohólica aparece en personas de todas las edades. La prevalencia en niños es de 3 % a 19 % elevándose a más de 70 % en los obesos mórbidos. Los niños son generalmente diagnosticados alrededor de los 12 años de edad. En adultos la prevalencia se incrementa con la edad. Este hallazgo parece estar en relación con estudios que muestran el incremento de la prevalencia de insulinorresistencia, el factor de riesgo más importante con la edad. El grupo etáreo con mayor proporción de afectados se encuentra entre los 40 a 49 años. En este grupo no parece existir diferencias significativas entre los sexos, aunque en los hombres la enfermedad aparece en edades más tempranas.
El estudio epidemiológico NHANES III (Third National Health and Nutrition Examination Survey) señala que la hepatitis grasa no alcohólica es menor en los ancianos en contraste con la incidencia creciente de hepatitis grasa no alcohólica en población infantil y adolescencia. Esto está en coherencia con el incremento tanto de la obesidad como de la diabetes en ese grupo. Aunque datos previos hacen referencia a una mayor prevalencia en mujeres, estudios recientes revelan que el perfil epidemiológico típico descrito ha variado esto es, mujeres en quinta o sexta década de la vida, importante sobrepeso y con alteraciones metabólicas asociadas como diabetes tipo 2 y dislipemia. En las series más recientes, aunque en algunas persiste esa mayoría, la tendencia es a igualarse en ambos sexos o a predominar en varones. El estudio publicado por Clark y colaboradores en el 2002, en base a los datos obtenidos en la encuesta epidemiológica NHANHES III y para cada grupo de edad, anota que los varones parecen tener más riesgo de padecer hepatitis grasa no alcohólica que las mujeres. Las diferencias de prevalencia según sexo parecen estar determinadas por el patrón de distribución de grasa visceral más prominente en hombres. En contraste, las mujeres parecen tener mayor riesgo de progresión a estadios avanzados de la enfermedad. La hipótesis de que las hormonas femeninas pueden resultar protectoras frente al hígado graso fundamenta que la hepatopatía grasa es dos veces más frecuente en mujeres posmenopáusicas que en las premenopáusicas. De manera similar la prevalencia de la enfermedad es significativamente menor entre mujeres que reciben terapéutica hormonal de reemplazo vs controles. El comportamiento de la enfermedad muestra preferencias étnicas. Estudios llevados a cabo en Estados Unidos, concluyen que la hepatitis grasa no alcohólica es más frecuente entre hispanos, nativos americanos y asiáticos que entre los caucásicos y afroamericanos. Estos contrastes parecen obedecer a diferencias genéticas que parecen vinculados con las diferencias que exhibe la distribución de la grasa corporal y a la prevalencia de síndrome metabólico entre las diferentes poblaciones Cadwell y colaboradores observan que independientemente de la proporción elevada de factores de riesgo de hepatitis grasa no alcohólica y de otras enfermedades hepáticas entre afroamericanos solo una pequeña proporción padecen la enfermedad. Los estudios realizados hacen referencia a que se aprecia una mayor proporción de grasa subcutánea que visceral entre afroamericanos, así como un patrón del metabolismo lipídico particular.
Capítulo 170. Enfermedad hepática por depósito de grasa 2411
En correspondencia la prevalencia de esteatosis hepática es alta entre asiáticos e hispanos, lo que parece relacionado con el incremento de la diabetes tipo 2 y la obesidad en estas poblaciones.
Esto comporta que la prevalencia de hepatitis grasa no alcohólica muestre variaciones debido a que los métodos empleados son poco homogéneos y no exentos de errores.
Agrupamiento intrafamiliar
Prevalencia de hepatitis grasa no alcohólica en población general
Estudios epidemiológicos muestran cierta agregación familiar de la hepatitis grasa no alcohólica y la insulinorresistencia, lo que presupone una base genética. Las variaciones interétnicas observadas en la prevalencia de la hepatopatía sugieren que la susceptibilidad para el desarrollo de la hepatitis grasa no alcohólica parece confirmar la hipótesis del componente genético. Algunos elementos parecen resultar genéticamente determinados en los pacientes con hepatitis grasa no alcohólica tales como: insulinorresistencia, magnitud y patrón de distribución de la grasa, metabolismo hepático de los lípidos, producción de citoquinas, estrés oxidativo, entre otros. La interrogante acerca del porque la obesidad provoca una simple esteatosis en la mayoría de las personas, mientras en otras es responsable de formas más avanzadas de la enfermedad incluyendo el hepatocarcinoma conducen a la hipótesis de que la susceptibilidad es inherentemente determinada.
Prevalencia Desde que fue descrita por Ludwig en 1980 el impacto epidemiológico, así como el número de publicaciones acerca de estas enfermedades enorme. La hepatitis grasa no alcohólica se considera una enfermedad emergente de gran importancia en el momento actual, a pesar de esto el estimado real de su incidencia y prevalencia es desconocida. Son varios los factores que contribuyen a su desconocimiento: la evolución silente, la ausencia de un método de cribado aceptado y la necesidad de procedimientos invasivos para establecer un diagnóstico certero. Los estudios de prevalencia de hepatitis grasa no alcohólica se han efectuado tanto en subpoblaciones seleccionadas (pacientes obesos, diabéticos y con cirugía bariátrica) como en población general. Los métodos diagnósticos empleados para los estudios epidemiológicos incluyen técnicas de imagen, alteraciones del hepatograma en especial la determinación de las amino transferasas o la práctica de la biopsia hepática en personal de riesgo, donante de órganos o en víctimas de accidentes.
La mayoría de los datos obtenidos acerca de la prevalencia de hepatitis grasa no alcohólica en población general, provienen de la práctica de métodos imaginológicos, en particular la ecografía hepática. De acuerdo con las estimaciones del NHANES III de Estados Unidos, la prevalencia de hígado graso no alcohólico es variable. En poblaciones no seleccionadas y mediante la práctica de ecografía hepática la prevalencia se encuentra entre 3 % a 23 % (en otras partes del mundo varía entre 9 % a 36,9 %) y la de esteatohepatitis no alcohólica de 1,2 % a 6,3 %. Los datos que aporta la encuesta NHANES III en población norteamericana, registra un estimado de hiper transaminasemia críptica presumiblemente relacionada con la hepatitis grasa no alcohólica de 2,8 % a 5,5 %. Al utilizar igual indicador, en asiáticos, el estimado es de 9,3 % y en población mediterránea es de 4,7 %. La selección de los diferentes puntos de corte establecidos para la evaluación de las enzimas hepáticas pudiera explicar las variaciones en el estimado de prevalencia establecido por este marcador entre las series El análisis de muestras de biopsia es el método más confiable para el estudio de la prevalencia de hepatitis grasa no alcohólica. No obstante, por razones obvias, este no constituye un método de pesquisa en poblacional general por lo que queda reservado para el estudio de poblaciones de alto riesgo. A pesar de las limitaciones que el método exhibe se objetiviza hepatitis grasa no alcohólica en alrededor de 20 % de los donantes voluntarios candidatos a trasplante hepático y signos histológicos de hepatitis grasa no alcohólica entre 16 % y 24 % de la población general fallecida por accidentes. En este grupo la presencia de esteatohepatitis no alcohólica oscila entre 1 % y 2 %. A pesar de que la mayoría de estos estudios excluyen à los pacientes con historia de consumo de alcohol y hepatitis los criterios establecidos para el diagnóstico de hepatitis grasa no alcohólica varían ampliamente de modo que esta información puede sufrir variaciones. Prevalencia en grupos de alto riesgo Contrario a las limitaciones ya citadas para arribar al diagnóstico de la enfermedad en personal de bajo riesgo,
2412 Parte XIII. Hepatología clínica existe una vasta publicación acerca de la prevalencia de la enfermedad en determinados grupos considerados de alto riesgo. En estas poblaciones la mayor información procede de la práctica de la biopsia hepática. Clásicamente se han descrito determinados grupos de riesgos para la presencia de la hepatitis grasa no alcohólica tales son las personas diabéticas, obesas y dislipemicas. Actualmente se conoce que la hepatitis grasa no alcohólica puede darse también en personas que no tengan factores de riesgo aparentes, pero cuya distribución de grasa está alterada, como es el caso de los pacientes que tienen tendencia a la distribución grasa a predominio abdominal, aun siendo delgados. Esto refleja que, el espectro clínico es más amplio de lo que al principio se creía. En pacientes obesos la prevalencia de hepatitis grasa no alcohólica es 4,6 veces mayor que en la población normopeso y se logra alcanzar una frecuencia aproximadamente de 74 % o más en este grupo. Se apunta que la presencia de hepatitis grasa no alcohólica crece paralelo al incremento del índice de masa corporal. En el estudio epidemiológico Dionisos Nutrition and Liver Disease la hepatitis grasa no alcohólica está presente en 94 %, 67 %, y el 24,5 % de los obesos, sobrepesos y normopesos, respectivamente. En esta población y en particular en obesos mórbidos sometidos a cirugía derivativa gástrica, se anota que el 76 % (33 % a 99 %) tienen esteatosishepática, el 37 % (9,8 % a 72,5 %) esteatohepatitis no alcohólica, el 23 % (7,3 % a 49 %) presentan fibrosis y 5,8 % (1,6 % a 10 %) tienen cirrosis establecida. Entre diabéticos la prevalencia de hepatitis grasa no alcohólica es elevada y se incrementa hasta 90 % en pacientes con hiperlipemia asociada. Entre estos se observa una elevada prevalencia de esteatohepatitis no alcohólica (34 % a 40 %) y de las formas más severas de la enfermedad incluyendo la fibrosis. Lo anotado pone de manifiesto que actualmente la hepatitis grasa no alcohólica constituye una enfermedad frecuente en los países industrializados tanto en adultos como en población pediátrica. Es de resaltar que la obesidad entre la población norteamericana está en aumento y puede alcanzar el 40 % hacia el 2025. En base a estos datos se asume que las prevalencias antes anotadas, incluyendo la de esteatohepatitis no alcohólica deben de incrementarse si se tiene en cuenta la global pandemia de diabetes y obesidad, lo que se hace más patente con el extraordinario incremento de la hepatitis grasa no alcohólica en niños.
La prevalencia de hepatitis grasa no alcohólica y de esteatohepatitis no alcohólica en Estados Unidos supera a la infección por el virus de la hepatitis C. Esto lo ubica potencialmente como la hepatopatía más común. La tendencia global hacia el aumento de la prevalencia de hígado graso debido al estilo de vida moderno, la falta de actividad física, las dietas ricas en grasas y pobres en fibras es un conflicto permanente y hacen que en un futuro nada lejano tal vez resulte para la comunidad de hepatólogos la principal causa de enfermedad hepática.
Etiología Desde el punto de vista etiológico la hepatitis grasa no alcohólica se asocia a una amplia variedad de procesos clínicos que difieren en su origen patogénico y con implicaciones clínicas diferentes Según su origen la hepatitis grasa no alcohólica se clasifica en: hepatitis grasa no alcohólica primaria, esto es en la que no existe un agente etiológico aparente y la hepatitis grasa no alcohólica secundaria, en la que sí es posible individualizar un factor desencadenante concreto: 1. Primaria: a) Síndrome metabólico: – Obesidad. – Diabetes mellitus tipo 2. – Hipertrigliceridemia. – Hipertensión arterial. 2. Secundaria: a) Trastornos metabólicos adquiridos: – Pérdida de peso intensa. – Ayuno/dieta. – Procedimientos quirúrgicos: • Derivación intestinal. • Resección extensa de intestino delgado. • Gastroplastia. – Nutrición parenteral. b) Trastornos metabólicos congénitos/hereditarios: – Lipodistrofia/atrofia. – Glucogenosis. – Tirosinemia. – Abetahipo beta-lipoproteinemia. – Homocistinuria. – Enfermedad de Weber-Christian. c) Fármacos aminosalicilatos: – Diltiazem. – Tamoxifeno. – Glucocorticoides. – Amiodarona.
Capítulo 170. Enfermedad hepática por depósito de grasa 2413
– Espironolactona. – Metrotexate. – Terapia antirretroviral. – Cloroquina. – Estrógenos. – Sulfasalazina. – Aminosalicilatos d) Tóxicos: – Fosforados. – Petroquímicos. – Toxina de Bacillus cereus. e) Miscelánea: – Diverticulosis intestinal con sobrecrecimiento bacteriano. – Enfermedad celiaca. – Enfermedad inflamatoria intestinal. – Síndrome del aceite tóxico.
Enfermedades asociadas a la hepatitis grasa no alcohólica primaria La resistencia a la insulina desempeña una función primordial en la génesis de la hepatitis grasa no alcohólica primaria. Constituye la base bioquímica de los desórdenes implicados en su patogenia, es el factor más predisponerte y reproducible. El síndrome metabólico y sus componentes (obesidad, diabetes mellitus e hiperlipidemia) son la principal causa de hígado graso no alcohólico primario, existe un consenso para incluirla hepatitis grasa no alcohólica como un componente más del síndrome es decir su manifestación hepática. En correspondencia con los criterios de selección del protocolo diagnóstico de la adenosín trifosfato III el síndrome metabólico es un fuerte factor de riesgo para la hepatitis grasa no alcohólica. Se pronostica que los pacientes con síndrome metabólico tienen de cuatro a 11 veces más riesgo de desarrollar la enfermedad en el futuro. El 90 % de los pacientes con enfermedad hepática por depósito de grasa tienen al menos un factor de riesgo del síndrome y 33 % tienen todos los hallazgos. Entre los componentes del síndrome metabólico la obesidad y la diabetes son los factores más comúnmente relacionados con la hepatopatía.
Obesidad Es el desorden metabólico más estrechamente relacionado con la hepatitis grasa no alcohólica. Entre 39 % y 100 % de pacientes con hepatitis grasa no alcohólica tienen sobrepeso u obesidad.
Según los estudio de prevalencia la hepatitis grasa no alcohólica es seis veces más frecuente entre pacientes obesos con respecto a los delgados. Los resultados de las biopsias practicadas en este grupo de pacientes durante las intervenciones bariátrica, informan esteatosis en más de 75 % de los obesos mórbidos, objetivando esteatohepatitis no alcohólica en un cuarto de estos pacientes y cirrosis entre 3 % y 11 %. La obesidad se correlaciona con la gravedad de la fibrosis hepática. Fassio y colaboradores señalan que la proporción de personas con fibrosis crece proporcional con el peso corporal. Los pacientes gravemente obesos tienen mayor grado de resistencia a la insulina, estrés oxidativo y toxicidad por citocinas. Además, muestran situaciones únicas como estrés oxidativo microsomal (CYP 2 E1 y CYP 4 A 11) y efectos hepáticos de hipoxemia sistémica. Todos estos mecanismos bioquímicos están estrechamente vinculados con el daño celular en la hepatitis grasa no alcohólica. La distribución de la grasa corporal resulta una condición mucho más importante en la génesis del hepatitis grasa no alcohólica que la masa total de grasa corporal. Las personas con obesidad troncal o central con un incremento de la grasa visceral, son más susceptibles de desarrollar hígado graso y resistencia a la insulina, aunque su índice de masa corporal se sitúe dentro de límites normales. Estudios demuestran que la grasa visceral es un predictor de esteatosis hepática y la principal causa de hepatitis grasa no alcohólica. La susceptibilidad para desarrollar hígado graso es proporcional al incremento de la adiposidad visceral. Se observa una correlación significativa entre el grado de esteatosis y la relación cintura/cadera. Esta relación causal parece estar determinada por las características de la lipólisis procedente del tejido visceral. Esta es poco resistente a la supresión de la insulina porque proporciona una fuente de ácidos grasos potencialmente hepatotóxicos en estados de hiperinsulinemia. El tejido adiposo en especial el mesenterio parece ser el origen principal del factor de necrosis tumoral α constitutivo de la hepatitis grasa no alcohólica. Apoyado en estas observaciones la Organización Mundial de la Salud propone, que el perímetro de la cintura, marcador antropométrico de obesidad central, es un predictor de riesgo de la hepatopatía grasa primaria y de resistencia a la insulina. Vale señalar que la obesidad no resulta una condición que necesariamente deba estar presente en pacientes con hepatitis grasa no alcohólica. La insu-
2414 Parte XIII. Hepatología clínica linorresistencia, ruta crítica para el desarrollo de la hepatopatía grasa, aparece independientemente a la obesidad, esto determina la presencia de la enfermedad aun en pacientes delgados.
Diabetes mellitus Constituye el segundo proceso en frecuencia e importancia saciado a la hepatitis grasa no alcohólica. Alrededor de 50 % (intervalo 21 % a 78 %) de los diabéticos tipo 2 padecen la enfermedad con independencia del índice de masa corporal. La prevalencia de hepatitis grasa no alcohólica aumenta con el deterioro del metabolismo glucémico. Esta se incrementa de 43 % en pacientes que presentan una tolerancia a la glucosa alterada, a 62 % en los que padecen diabetes mellitus. La asociación más frecuente es con la diabetes tipo 2, aunque también se presenta en diabetes insulinodependientes de difícil control. En un estudio prospectivo Sargin y colaboradores encontraron alterada la prueba estándar de tolerancia a la glucosa en 44 % de 114 pacientes con hepatitis grasa no alcohólica sin diabetes manifiesta. Para cualquier valor de alanina amino transferasa o aspartato amino transferasa los adultos con diabetes mellitus tipo 2 tienen entre 40 % y 20 % más hígado graso que los adultos no diabéticos. La presencia de diabetes no solo incrementa de manera significativa el riesgo de hepatitis grasa no alcohólica, sino que es un predictor independiente de fibrosis avanzada y cirrosis, esto se incremente cuando coexiste con obesidad.
Hiperlipemia La homeostasia lípidica hepática está alterada en la hepatitis grasa no alcohólica. Entre 20 % y 80 % de pacientes con hepatitis grasa no alcohólica tiene hiperlipemia. Aunque alrededor de la mitad de los pacientes hiperlipemicos tienen hígado graso en la exploración ecográfica es la hipertrigliceridemia más que la hipercolesterolemia la que aumenta el riesgo de hepatitis grasa no alcohólica. Así la mayoría de los pacientes con hipercolesterolemia aislada tienen una ecografía normal mientras que la hipertrigliceridemia intensa y la hiperlipemia mixta principalmente las hiperlipemias 2b y 4, aumenta el riesgo de hígado graso de cinco a seis veces. Según datos de la encuentras epidemiológica NHANHES III, tanto los hombres como las mujeres con
cifras de triglicéridos superior a 200 mg/dL presentan un riesgo tres veces superior de padecer hepatitis grasa no alcohólica mientras que un nivel de lipoproteínas de alta densidad inferior a 35 mg/dL duplica ese riesgo. La función relevante que se le concede a la hipertrigliceridemia en la patogenia de la hepatitis grasa no alcohólica parece ser estar determinado debido a que la corrección de esta anomalía lípidica se asocia con mejoría de las pruebas funcionales hepáticas.
Hipertensión arterial La hipertensión arterial es el componente del síndrome metabólico menos estudiado en los pacientes con hepatitis grasa no alcohólica. Los estudios conducidos en población de hipertensos registran que la prevalencia de hepatitis grasa no alcohólica parece ser mayor en pacientes hipertensos que en normotensos. Hasta 15 % todos los hombres hipertensos tienen alteración de las pruebas de función hepática probablemente relacionada con la hepatitis grasa no alcohólica. La hipertensión arterial incrementa la prevalencia de hepatitis grasa no alcohólica al doble en pacientes sin obesidad ni diabetes que en controles normotensos. La resistencia a la insulina, anomalía de base de la hepatitis grasa no alcohólica, se señala desde hace años como un factor etiológico de desórdenes cardiovasculares que incluyen la hipertensión arterial y está presente en 50 % de los pacientes hipertensos no obesos. Existen evidencias de que la hepatitis grasa no alcohólica se asocia de manera independiente con disfunción endotelial, mayor engrosamiento de la íntima media de la arteria carótida (marcadores fiables de ateroesclerosis subclínica) hallazgos que son independientes de la obesidad y de otros factores de riesgo establecidos. Existen abundantes pruebas que indican que la hepatitis grasa no alcohólica, principalmente en su forma necroinflamatoria (esteatohepatitis no alcohólica), puede agravar la resistencia a la insulina tanto hepática como sistémica y promover el desarrollo de dislipemia aterogénica lo que favorece el origen o la progresión de la enfermedad cardiovascular.
Enfermedades asociadas a la hepatitis grasa no alcohólica secundaria Existe un número importante de trastornos relacionados con el origen de la hepatitis grasa no alcohólica secundaria.
El bypass yeyunoileal, la gastroplastia, el bypass gástrico y otros tipos de cirugía que con lleven una rápida pérdida de peso, los trastornos de la alimentación como la anorexia o la bulimia, la celiaquía, el sobrecrecimiento bacteriano, la nutrición parenteral total, la abetalipoproteinemia, la lipodistrofia parcial, la enfermedad de Weber-Christian y el síndrome de aceite tóxico entre cirugía bariátrica. Desde hace muchos años la cirugía bariátrica resulta un procedimiento destinado al tratamiento de la obesidad. Durante décadas un número importante de estudios retrospectivos y prospectivos se han dedicado a comparar la histología hepática en obesos severos antes y después del proceder bariátrico. Este hecho parte de la observación de fallo hepático tras la práctica de bypass yeyunoileal. Los artículos publicados destacan que una importante proporción de pacientes que se someten a cirugía reductora de peso tienen ya alguna forma de hepatitis grasa no alcohólica. Es un hecho que un número no despreciable de pacientes a los que se les aplica este tipo de tratamiento usualmente muestren mejoría de la esteatosis e incluso reducción de la fibrosis preexistente, incluida la cirrosis. Inversamente en otro grupo de pacientes se documentan cambios histológicos de progresividad lesional tanto de la esteatohepatitis como de la fibrosis. Este deterioro de la histología hepática parece relacionado no solo con el tipo de técnica quirúrgica empleada, sino con determinadas características del paciente al momento de la cirugía. Dentro de estas se destacan la existencia de un índice de masa corporal muy elevada, el grado de actividad necroinflamatoria, la presencia de fibrosis avanzada y la existencia de resistencia a la insulina. Un importante aspecto fisiológico que parece determinar la progresión de la enfermedad se relaciona con la rapidez y proporción de la pérdida de peso durante los primeros seis meses y hasta el primer año luego de la cirugía. Las investigaciones demuestran que la pérdida brusca de peso promueve un incremento de la lipólisis transfiriendo al hígado gran cantidad de ácidos grasos de cadena larga proveniente del tejido adiposo visceral por la vía portal. Este elemento se considera de mal pronóstico y aumenta la probabilidad de fallo hepático esteatohepatitis fulminante o favorece el deterioro de una enfermedad hepática crónica subyacente. El uso de medicamentos de forma concurrente al tratamiento quirúrgico, así como el daño secundario
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a la presencia se sobrecrecimiento bacteriano como resultado de derivaciones intestinales (asas ciegas) son otros de los factores involucrados en los mecanismo patogénicos de la hepatitis grasa no alcohólica secundaria y en la esteatohepatitis fulminante. El daño histológico mediado por vía de endotoxinas/ lipopolisacáridos en el sobrecrecimiento bacteriano promueve estrés oxidativo hepático y activación de citocinas inflamatorias. La mejoría de la esteatosis tras el uso de metronidazol resulta una observación que confirma esta hipótesis. Por último, otro aspecto relacionado con el empeoramiento de la enfermedad de base resulta el deterioro de las condiciones metabólicas asociadas a la hepatopatía como la diabetes mellitus, la hiperlipemia, la insulinorresistencia u otro trastorno relacionado con resistencia a la insulina. Esto tiene una influencia negativa en la evolución histológica y en la mortalidad de los pacientes por deterioro hepático. Los elementos citados enfatizan la necesidad de identificar los factores asociados a un mal pronóstico en esta población y de personalizar la evaluación de los candidatos a cirugía. Esto se traduce en una reducción de las consecuencias desfavorables que ejercen estos factores en la evolución de los pacientes que reciben este tipo de tratamiento.
Fármacos y tóxicos Varios fármacos actúan como tóxicos hepáticos y conducen a infiltración grasa. Los mecanismos que provocan estos cambios son diversos. Entre estos fármacos se encuentran los de uso cardiovascular como la amiodarona, el maleato de perhexilina y más raramente los bloqueadores de los canales de calcio como la nifedipino y el diltiazem. La amiodarona, el maleato de perhexilina, el dietilaminoetoxihexestrol y el tamoxifeno por sus propiedades lipofílicas atraviesan fácilmente la membrana externa de la mitocondria, y desde el espacio intermembranoso son “empujados” dentro de la mitocondria por el alto potencial electroquímico existente a nivel de la membrana interna, alcanzando altas concentraciones intramitocondriales. De esta forma inhiben la betaoxidación (causando esteatosis) y bloquean la transferencia de electrones a lo largo de la cadena respiratoria. Esto favorece la transferencia de electrones al oxígeno formándose el anión radical superóxido y radicales libres de oxígeno altamente tóxicos. Otros fármacos de uso común asociados con la aparición de esteatohepatitis no alcohólica son los es-
2416 Parte XIII. Hepatología clínica trógenos sintéticos y los glucocorticoides a altas dosis, los que promueven la infiltración grasa a través de la inhibición de la betaoxidación mitocondrial. La prevalencia de hepatitis grasa no alcohólica secundaria parece ser cada día más frecuente entre los pacientes que reciben terapia antirretroviral altamente activa. Hay cada vez mayor evidencia a favor de que los nucleósidos inhibidores de la transcriptasa reversa (protagonistas del tratamiento antirretroviral para virus de inmunodeficiencia humana) provocan una disfunción hepática severa mediada por una toxicidad mitocondrial, además de que la infección por el virus de inmunodeficiencia humana es un potencial factor de riesgo para el hígado graso. Este hecho parece estar en relación con la capacidad de estos fármacos de inducir la síntesis de triglicéridos hepáticos.
Alteraciones genéticas Recientemente cobra interés la función de las alteraciones genéticas como causa de enfermedad hepática grasa secundaria. Una revisión detallada ha demostrado que varios de los genes implicados en el metabolismo de los ácidos grasos, la lipólisis, el reclutamiento de los monocitos y los macrófagos, la coagulación y la inflamación están sobre expresados en los pacientes con hepatitis grasa no alcohólica. La evidencia de polimorfismos en genes que codifican para receptores activados por los proliferadores de peroxisomas y otros relacionados con el funcionamiento mitocondrial parecen vinculados al origen de ese desorden. Los receptores activados por los proliferadores de peroxisomas se expresan en tejidos con gran fosforilización oxidativa y regulan los lípidos mediante las vías oxidativas peroxisomal, microsomal y mitocondrial. En pacientes con esteatohepatitis no alcohólica se han identificado algunas mutaciones en el gen codificador de estos receptores nucleares, por lo que pueden estar implicados en su patogenia.
Historia natural La historia natural de la enfermedad hepática grasa no alcohólica es poco conocida. La enfermedad puede evolucionar por todos los estadios del espectro histológico (esteatosis simple, esteatohepatitis, esteatohepatitis más fibrosis y cirrosis) con implicaciones pronósticas disímiles. La evolución parece relacionada con la etapa histológica de la enfermedad. Según la Asociación Ameri-
cana para el Estudio de las Enfermedades del Hígado, alrededor de 10 % de los pacientes con hepatitis grasa no alcohólica desarrollaran esteatohepatitis no alcohólica y estos a su vez evolucionaran a fibrosis progresiva y cirrosis en 30 % de los casos. El grado de lesión histológica en el momento del diagnóstico es el factor determinante al establecer un pronóstico. La probabilidad de progresión de la enfermedad en la etapa de esteatosis simple es por lo general inusual y su evolución es benigna. El 1,5 % de estos desarrollan cirrosis y 1 % mueren por enfermedad hepática alrededor de los 10 a 20 años. Por el contrario los pacientes con esteatohepatitis, presentan un potencial mejor definido de progresividad histológica y por esto un peor pronóstico. El riesgo de progresión a cirrosis parece ser lenta, en la mayor parte de los casos y se incrementa sustancialmente entre los pacientes con tipo histológico 3 y 4 de la clasificación de Matteoni. Cerca de 20 % a 30 % de los pacientes con esteatohepatitis no alcohólica experimentan progresión a la fibrosis en un término de seis años, mientras que la esteatohepatitis no alcohólica va a cirrosis en 11 % a los cinco años y entre 25 % y 30 % progresaran a cirrosis hepática en un plazo aproximado de 10 años. Los datos epidemiológicos demuestran que la mayoría de las cirrosis criptogénicas son de etiología grasa. Actualmente se acepta que hasta 80 % de las cirrosis criptogénicas son fases terminales de esteatohepatitis no alcohólica que han perdido sus cambios esteatósicos y necroinflamatorios típicos (hepatitis grasa no alcohólica quemada). Una vez establecida la cirrosis la evolución suele ser variable. Algunos pacientes pueden manifestarse como fallo hepático y otros continuar una evolución lenta. El hepatocarcinoma puede resultar una complicación final de la hepatitis grasa no alcohólica. Varios estudios confirman la presencia de hepatocarcinoma entre pacientes con fenotipo clínico de hepatitis grasa no alcohólica, como probable enfermedad hepática subyacente. Los informes muestran que se diagnostican 1 000 casos de carcinoma hepatocelular cada año atribuibles al hepatitis grasa no alcohólica en Estados Unidos. Se describe una asociación entre carcinoma hepatocelular y esteatohepatitis no alcohólica, aunque en la mayoría de los casos el diagnóstico es más frecuente en los casos en que coexisten otros hepatotóxicos (alcoholismo, hepatopatía por virus B, C, entre otros). Un estudio de seguimiento conducido por Adams y colaboradores (media de 7,6 años) concluye que
la mortalidad global en pacientes con hepatitis grasa no alcohólica es superior a la esperada para el resto de la población. En este estudio la hepatitis grasa no alcohólica es la tercera causa de mortalidad por causas hepáticas y la decimotercera causa de muerte en población general. Estos autores además registran que la mortalidad resulta del 0,8 % y 33 % en los pacientes con esteatosis, esteatohepatitis y cirrosis, respectivamente. Entre las causas de mortalidad relacionadas con la hepatopatía se encuentran la insuficiencia hepática, complicaciones de la cirrosis (hemorragia por várices o ascitis) y el hepatocarcinoma, se desconoce la incidencia precisa de estas complicaciones. A la mortalidad contribuyen otros factores, que incluyen las complicaciones de la obesidad y la diabetes.
Factorespronósticos de enfermedad hepática avanzada Se comprende poco el hecho del porque una parte importante de los pacientes tiene una esteatosis simple mientras otros presentan una cirrosis establecida La investigación realizada indica que determinados factores hacen más probable la existencia de una enfermedad hepática avanzada en el momento del diagnóstico. Algunos de estos factores están más relacionados con el proceso necroinflamatorio y otros más directamente con la fibrosis. Esto resulta de utilidad para predecir que personas están en riesgo de enfermedad severa en el futuro y quienes por tanto resultan los candidatos a terapéutica y biopsia hepática. Entre estos factores se encuentran la edad mayor de 40 años, un índice de masa corporal mayor que 40 kg/m2,una relación aspartato amino transferasa/alanina amino transferasa superior a uno y que coexistan al menos dos causas de esteatohepatitis no alcohólica como la diabetes y la obesidad. El riesgo de fibrosis severa es más pronunciado con el envejecimiento, la obesidad y la diabetes, mientras la edad avanzada y el sexo femenino son considerados factores independientes asociados a fibrosis hepática en la esteatohepatitis no alcohólica. La edad igual o superior de los 40 a 50 años, con diferentes puntos de corte en ese intervalo muestra ser, de forma clara, un factor relacionado con la posibilidad de fibrosis avanzada o cirrosis. Esto es el reflejo de cuanto más dura la enfermedad grasa hepática, más tiempo se está sometido al riesgo de los dos impactos. Este concepto tiene un notable interés a la luz de la creciente incidencia de obesidad infantil, ya que la aparición de hígado graso en fases tempranas de la
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vida puede favorecer la evolución a cirrosis en edades más jóvenes. Recientemente quedo demostrada la relación que existe entre los componentes del síndrome metabólico y el estado de la enfermedad. La presencia de síndrome metabólico implica elevado riesgo para esteatohepatitis no alcohólica y fibrosis severa. Existe consenso acerca de que la obesidad, la diabetes mellitus tipo 2 y una historia familiar de diabetes o cualquier desorden relacionado con el metabolismo glucídico (tolerancia a la glucosa alterada o resistencia a la insulina) se relacionan fuertemente con la presencia de daño hepático avanzado. Younossi y colaboradores refieren que la frecuencia de cirrosis es superior en los diabéticos (25 %) frente a los no diabéticos (10 %). Se ha propuesto que en especial la concentración sérica de amino transferasas, en concreto una alanina amino transferasa superior a dos veces su límite superior de referencia o un cociente aspartato amino transferasa/ alanina amino transferasa mayor que uno traduce la posibilidad de lesión hepática avanzada. Por último, el sexo femenino, considerado, por algunos como predictor de enfermedad hepática avanzada y protector para otros, no es un predictor consistente de fibrosis. La elevada prevalencia de mujeres con un estadio alto de fibrosis y el predominio de mujeres de edad avanzada en la mayoría de las series de cirrosis criptogénica sugieren una diferencia en el pronóstico basado en el género.
Patogenia y fisiopatología: teoría de los impactos Pese a los importantes avances que han acontecido en los últimos años en relación con la enfermedad, los mecanismo patogénicos responsables de la enfermedad hepática por depósito de grasa y sus posibles relaciones fisiopatologías no están del todo aclaradas. Los mecanismos aún están en fase de investigación, cuando no de hipótesis. A la luz de la variedad de condiciones asociadas, su patogenia parece multifactorial. Por una parte en su origen y evolución desempeñan una función primordial los factores ambientales, como la vida sedentaria, la alimentación hipercalórica y pobre en antioxidantes, pero es muy probable que existan otros factores individuales que, en un contexto genético adecuado, incidan en la gravedad y, por tanto, la historia natural de esta enfermedad. Tales resultan las personas que heredan cierta tendencia a las respuestas inflamatorias sostenidas en
2418 Parte XIII. Hepatología clínica relación con los que tienen una constitución genética que conlleva un buen control del proceso inflamatorio. En el origen de la hepatitis grasa no alcohólica se incluye una gama de fenómenos tales como: desórdenes en el metabolismo de los lípidos e hidratos de carbono, generación de especies reactivas de oxígeno, peroxidación lipídica, activación de células estrelladas o de ito, liberación anormal de citoquinas y la insulinorresistencia, que actúan como generadores de las alteraciones anatómicas presentes. Se han propuesto varias teorías con el propósito de dar una secuencia al cortejo de alteraciones implicadas en el origen y evolución de la enfermedad, la pionera fue la hipótesis del “doble impacto” propuesta por Day y James en 1998. En este modelo de hepatitis grasa no alcohólica se contempla a la resistencia a la insulina como el primer impacto responsable de la infiltración grasa del parénquima hepático (esteatosis) y un segundo impacto mediado por estrés oxidativo crónico que superara los mecanismos de defensa celular. Este segundo golpe genera necrosis e inflamación y es responsable de la esteatohepatitis. A partir de este segundo golpes e activa una cascada proinflamatoria que conlleva a la formación de fibrosis y cirrosis en una proporción de pacientes con hepatitis grasa no alcohólica. Posteriormente, en el 2003 surge otra teoría, la de Anna Mae Diehl quien propone que la enfermedad es el resultado de múltiples impactos que explican el origen de la cirrosis y el desarrollo del hepatocarcinoma. Otras teorías se han sucedido como la de Wanless y Shiota, en el 2004, que proponen la “teoría de los cuatro impactos”. Primer impacto o golpe (hit): resistencia a la insulina El primer paso en la patogénesis de la hepatitis grasa no alcohólica según esta teoría está condicionado por la acumulación patológica de grasa hepática (esteatosis) como consecuencia del desbalance en la producción de triglicéridos hepáticos(aumento de la captación y la síntesis y disminución de su oxidación y excreción). Es la teoría más aceptada y mecanismo principal que lleva a la acumulación de grasa hepática implica a la insulinorresistencia o hiperinsulinismo (asociado a la obesidad central y al síndrome metabólico) (Fig. 170.1). Para interpretar mejor las hipótesis emergentes de la hepatitis grasa no alcohólica conviene recordar el normal metabolismo de los ácidos grasos. Durante la digestión los triglicéridos de la dieta con convertidos
por los enterocitos en quilomicrones que son transportados por la linfa y posteriormente hidrolizados en ácidos grasos por la lipoproteinlipasa localizada en el endotelio capilar de los tejidos adiposo y hepático. Los ácidos grasos libres así generados son solubles y atraviesan las membranas celulares, y se dirigen de inmediato a los adipocitos donde son convertidos en triglicéridos reesterificados o al músculo como aporte energético o bien penetran en el hígado. En situaciones de ayuno, los ácidos grasos que se suministren al hígado provendrán de la hidrólisis de los triglicéridos almacenados en el tejido adiposo. Así, esta hidrólisis, en condiciones normales es estimulada por las catecolaminas, el glucagón y la hormona de crecimiento e inhibida por la insulina. En el hígado, los ácidos grasos son sometidos a betaoxidación mitocondrial, son usados en la síntesis de triglicéridos o para formar fosfolípidos y esteres de colesterol. Existe la hipótesis de que los adipocitos puedan tener una función central en el desarrollo tanto de la resistencia a la insulina como del hepatitis grasa no alcohólica. El adipocito parece ser un importante órgano que puede desencadenar un proceso inflamatorio relacionado con el desarrollo de esteatohepatitis no alcohólica. Es capaz de secretar un conjunto de sustancias potencialmente tóxicas tales como el factor de necrosis tumoral alfa, la leptina, la resistina y los ácidos grasos cuya concentración se correlaciona con la resistencia a la insulina. Además, se ha observado que la grasa visceral y no la masa de grasa corporal total, es un factor predictor de esteatosis hepática, de hiperinsulinemia, de una disminuida extracción hepática de glucosa y de resistencia insulínica. En situaciones de resistencia a la insulina, como ocurre en la mayoría de los pacientes con hepatitis grasa no alcohólica, el aumento de esta en sangre afecta al adipocito y al hepatocito de forma distinta. En el adipocito favorece la lipólisis con la consiguiente mayor liberación de ácidos grasos al hígado, en el hepatocito estimula la síntesis de ácidos grasos e inhibe la betaoxidación mitocondrial. De la misma forma, los niveles altos de insulina pueden inhibir la síntesis de la apolipoproteina B100, componente de las lipoproteínas de muy baja densidad, dificultando que los triglicéridos sean transportados fuera del hígado. Al mayor flujo de ácidos grasos al hígado combinado con alteraciones potenciales de su metabolización hepática ocasiona esteatosis hepática, mecanismo considerado como el “primer impacto” en la génesis de la hepatitis grasa no alcohólica.
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Fig. 170.1. Patogenia de la hepatopatía grasa no alcohólica.
Se ha demostrado en modelos animales de hepatitis grasa no alcohólica y en estudios clínicos que el incremento plasmático de citoquinas inflamatorias, en particular el factor de necrosis tumoral alfa, favorece el desarrollo de resistencia a la insulina y de forma significativa reduce la producción de adiponectina la que mejora la sensibilidad a la insulina. La producción de factor de necrosis tumoral alfa en plasma correlaciona con el índice de masa corporal. A su vez el factor de necrosis tumoral alfa inhibe la fosforilación y por lo tanto la activación del receptor para la insulina e inhibe la expresión del transportador para la glucosa. Al mismo tiempo, el factor de necrosis tumoral alfa activa al inhibidor Kappa Kinasa β, que activa al factor nuclear Kappa β que promueve la transcripción del factor de necrosis tumoral alfa creándose un círculo vicioso que perpetúa la resistencia a la insulina. La hiperinsulinemia resultante del proceso va a estimular la glicólisis, aumentando la acetil-CoA y contribuyendo aún más a la cantidad de ácidos grasos disponibles intracelularmente. Esto genera una mayor concentración
de ácidos grasos intracelulares, e inevitablemente se estimula la síntesis de triglicéridos dentro del hepatocito. A toda esta secuencia de eventos cuya resultante es la esteatosis hepática, se le suele denominar el “primer impacto”, “golpe” o hit, ya que es la primera condición que tiene que darse para que ocurra el “segundo golpe”, que determina la producción de especies reactivas de oxígeno, estrés oxidativo y génesis del proceso inflamatorio en la esteatohepatitis no alcohólica. Segundo impacto: estrés oxidativo Una vez establecida la esteatosis esto ocasiona que el hígado se haga más vulnerable a un segundo impacto que favorece el desarrollo de la esteatohepatitis, la progresión a la fibrosis hepática y la cirrosis. En la patogénesis de la esteatohepatitis no alcohólica se incluyen anormalidades del metabolismo lipídico, producción de especies reactivas de oxígeno, aumento de la peroxidación de lípidos hepáticos, activación de las células estelares hepáticas y producción anormal de citoquinas.
2420 Parte XIII. Hepatología clínica El estrés oxidativo es considerado como un mecanismo central de daño hepatocelular en esteatohepatitis no alcohólica. Existen múltiples posibles orígenes de estrés oxidativo en el hígado graso que se han identificado tales como: citocromo P4502E1, betaoxidación peroximal, reclutamiento de células inflamatorias y fuga de electrones mitocondriales. Se ha comprobado que los pacientes con hepatitis grasa no alcohólica presentan lesiones mitocondriales ultraestructurales, disminución de la actividad de los complejos mitocondriales y deficiencias en la formación de adenosín trifosfato mitocondrial que conllevan la formación de radicales libres de oxígeno. Los productos reactivos del proceso de peroxidación de los lípidos pueden potenciar el estrés oxidativo lo que a su vez explica las características histológicas comunes entre ambas enfermedades clínicas. Dos de los productos finales de esta peroxidación por rutas alternas son el 4-hidroxinonenal y el malonaldehído, altamente tóxicos a nivel intracelular. Estos productos parecen implicados en la génesis de las lesiones hepáticas de la esteatohepatitis no alcohólica. El primero de estos, activa las células estelares hepáticas y por tanto estas células ya activadas, aumentan la síntesis de colágeno y de inhibidores tisulares de metaloproteínas, lo que favorece la fibrosis, a su vez contribuyen a la inflamación por activación del factor nuclear KB, regulador de la expresión de las citocinas proinflamatorias. El 4-hidroxinonenales un fuerte quimiotáctico para los neutrófilos lo que también desencadena la respuesta inflamatoria. La mayor liberación de especies reactivas de oxígeno favorece un aumento de la expresión del factor de necrosis tumoral alfa, lo que ocasiona mayor disfunción mitocondrial y por tanto mayor generación de especies reactivas de oxígeno. Aparte de producir estos cambios deletéreos intracelulares, los productos de la peroxidación lipídica y del estrés oxidativo inducen una depleción de factores protectores intracelulares antioxidante como el glutatión, empeorando el daño a nivel del hepatocito lo que favorece que persista la peroxidación de lípidos. Esto genera un círculo vicioso y hace que se perpetué el daño. Tercer impacto: cirrosis hepática En presencia de esteatohepatitis no alcohólica el riesgo de evolución a cirrosis hepática se incrementa de manera considerable. Debido a que no todos los pacientes tienen esta evolución se postulan factores
desencadenantes adicionales para el desarrollo de fibrosis. En pacientes con esteatohepatitis no alcohólica la mayoría de los hepatocitos maduros han experimentado una serie de procesos de oxidación-reducción, estrés oxidativo e inflamación, lo que se traduce en una afectación de su capacidad reparadora o regenerativa. La evolución de la esteatohepatitis no alcohólica está determinado por la capacidad reparadora del tejido hepático. Los hepatocitos muertos parecen ser el tercer impacto o hit en la progresión de la esteatohepatitis no alcohólica a cirrosis hepática. Estos actúan como disparadores de los procesos de regeneración y reparación tisular. Una de las consecuencias inmediatas de la muerte de las células hepáticas es la activación de las quiescentes células estrelladas y de sus tipos celulares relacionados, los miofibroblastos. Estas son el principal componente de la matriz celular, se localizan en el espacio de Disse subendotelial y muestran un potencial de conversión en miofibroblastos con alto poder proliferativo, fibrogénico y contráctil (producción de colágeno tipo I y II y de proteínas de la matriz celular). Su activación constituye el evento más precoz en la respuesta a la reparación celular. La cirrosis hepática como consecuencia final de cualquier daño hepático crónico, es expresión de una acumulación extensa de matriz celular. Existen activadores reconocidos de las células estrelladas como el factor de crecimiento de tejido conjuntivo, el factor transformador del crecimiento Β, el más potente, el factor de necrosis tumoral, las especies reactivas de oxígeno, la adiponectina, y la leptina. Esta última actúa directamente sobre las células estrelladas induciéndolas a generar fibrosis, al mismo tiempo que parece inducir la expresión de citocromo p4502E-1. Su efecto fibrogénico tendría que ver con la producción de estrés oxidativo. De este modo la fibrogénesis en la hepatitis grasa no alcohólica parece ser multifactorial la activación inicial parece depender de los especies reactivas de oxígeno y de sus productos en especial el 5-hidroxinonenal el que induce el gen del colágeno 1 y la producción del factor transformador del crecimiento Β por los macrófagos. Posteriormente en la perpetuación del proceso se imbrican el resto de las citoquinas profibrogénicas como el factor de necrosis tumoral, la interleucina beta y la interleucina 6. La insulinorresistencia, aparte de sus efectos metabólico puede promover la fibrogénesis y quizás efectos proliferativos que participan en la fibrosis y el desarrollo del hepatocarcinoma, respectivamente.
Cuarto impacto: hepatocarcinoma Los mecanismos involucrados en el desarrollo del hepatocarcinoma no están bien dilucidados. La combinación de un deterioro oxidativo del ADN en el seno de una hiperproliferación celular puede ser origen de mutaciones genéticas. Los productos apoptóticos crónicos pueden generar un incremento en la proliferación de progenies celulares como respuesta a la conservación de la masa hepática. Investigaciones recientes han demostrado que la exposición crónica a especies reactivas de oxígeno inhibe la replicación de hepatocitos maduros y esto resulta en un mecanismo carcinogénico. De igual forma se ha establecido una relación entre los subproductos de la peroxidación lipídica como el 5-hidroxinonenal y la promoción de mutaciones del gen supresor tumoral p53. A pesar de que en este campo de la ontogénesis aún existen limitaciones se ha demostrado que las mutaciones del gen supresor inducen esteatohepatitis y en muchos de estos adenomas y carcinomas hepatocelular. En fecha reciente se reconoce, la función de la insulinorresistencia como un factor de riesgo para el desarrollo de cáncer hepático. Otros factores implicados en la patogenia de la esteatohepatitis no alcohólica La función de los depósitos de hierro en la patogénesis del hígado graso no alcohólico ha generado gran interés y diversas discusiones. La mayoría de los pacientes con sobrecarga primaria de hierro no debida a hemocromatosis presentan resistencia a la insulina. Moirandy colaboradores fueron los primeros en relacionar la sobrecarga hepática de hierro con las características clínicas de resistencia a la insulina. Se documenta elevación de la ferritina, así como aumento de la saturación de la transferrina en pacientes con esteatosis hepática no alcohólica. El hierro ferroso es un poderoso generador de radicales hidroxilos, por lo que puede contribuir a la acumulación de radicales libre de oxígeno, al daño y muerte celular y a la activación de las células estrelladas, fuerte estímulo para la fibrogénesis hepática. Estos elementos lo relacionan fuertemente con la patogénesis de la hepatitis grasa no alcohólico. Bonkovky y colaboradores reportaron que tanto la prevalencia de heterocigosidad como homocigocidado heterocigosidad combinadas para las mutaciones C 282Yy H 63D del gen HFE, se encuentran aumentada en paciente con esteatohepatitis no alcohólica frente
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a controles y pueden estar asociadas con progresión a fibrosis. Queda por aclarar si una sobrecarga moderada de hierro en la esteatohepatitis no alcohólica interviene en la patogenia de esta enfermedad, está relacionadacon anomalías metabólicas asociadas o se debe a factores ambientales o genéticos no identificados. La resistencia a la insulina provoca una mayor expresión de los receptores de la transferrina en la superficie celular y un incremento de la exocitosis de los receptores intracelulares preexistentes, asociándose a concentraciones elevadas de ferritina sérica ya aumento de hierro hepático en algunos pacientes. La leptina, otro mediador péptico secretado por el tejido adiposo, es una hormona de saciedad derivada de los adipocitos. Está involucrada en la regulación de energía y puede tener un efecto periférico directo en la regulación tisular del metabolismo de la glucosa. La leptina está ligada a las señales insulínicas y a la regulación del metabolismo glucídico en músculos, tejido adiposo e hígado y parece tener una función primordial en regular la grasa entre la betaoxidación mitocondrial y la síntesis de triglicéridos. Defectos en la vía de señalización de la leptina están asociados con la acumulación preferencial de grasa y errores en la betaoxidación de la grasa en el hígado. En humanos tal defecto es debido principalmente a la resistencia a la acción de la leptina en el sistema nervioso central (es decir su capacidad de inducir saciedad) más que a una deficiencia de esta hormona. En fecha reciente se documenta que pacientes con apnea del sueño tienen una elevada prevalencia de hepatitis grasa no alcohólica. Esta asociación parece mediada en parte por el índice de masa corporal y por la insulinorresistencia, pero también independientemente de estas. Nuevas evidencias sugieren que la apnea del sueño es un factor predictivo independiente del daño hepático a través de la hipoxia intrahepática. Esta parece actuar como un segundo hit en la progresión de la enfermedad, sin embargo, esta explicación aún permanece en fase de hipótesis
Diagnóstico clínico El diagnóstico de la enfermedad se hace realmente complejo debido a su evolución a sintomática. Generalmente se realiza de forma fortuita ante la presencia aislada de un síntoma inespecífico, una alteración en la analítica hepática o en una técnica de imagen. En esas circunstancias el paciente debe ser estudiado para descartar una enfermedad hepática de otra
2422 Parte XIII. Hepatología clínica etiología, confirmar el diagnóstico de hepatitis grasa no alcohólica e intentar establecer un pronóstico. No hay signos patognomónicos de enfermedad hepática grasa no alcohólica. La mayoría de los pacientes con enfermedad hepática grasa no alcohólica se encuentran sintomáticos en el momento del diagnóstico. Cuando está presente algún síntoma este resulta inespecífico, el dolor en hipocondrio derecho, la astenia y los trastornos del sueño (apnea del sueño) son quizás los síntomas más contrastados. En la exploración física la obesidades el hallazgo más común. Se ha propuesto que el perímetro de la circunferencia abdominal o el índice cintura-cadera, marcadores de obesidad central, son los hallazgos que más se relacionen con la enfermedad, incluso en pacientes con un peso normal. El signo más frecuente es la hepatomegalia, dato referido hasta 50 % de los pacientes. Las arañas vasculares, el eritema palmar, la esplenomegalia o la distensión abdominal solo se observan en casos de enfermedad avanzada.
Exámenes complementarios De 50 % a 90 % de los pacientes presentan un aumento del nivel sérico de las amino transferasas. La cuantía de la elevación suele ser dos a tres veces el nivel de referencia y su intensidad no guarda ninguna relación con el estadio o fase histológica de la enfermedad. Algunos pacientes pueden tener niveles normales o solo elevaciones intermitentes. Es usual que la relación aspartato amino transferasa/alanina amino transferasa resulte menor que 1 como signo diferencial con la hepatitis alcohólica. La presencia de un cociente aspartato amino transferasa/ alanina amino transferasa mayor que 1 puede indicar presencia de fibrosis. La función hepática, valorada mediante los parámetros clásicos de bilirrubina, albúmina y actividad de protrombina, por lo general no se encuentra alterada, a menos que se esté en presencia de una cirrosis establecida. Otras alteraciones de la bioquímica sanguínea están relacionadas con el factor etiológico. Entre 60 % y 70 % de los casos muestran elevación de la glucemia lo que se refleja en las analíticas correspondientes. Las alteraciones del patrón lipídico son habituales en particular la hipertrigliceridemia, este hallazgo parece más frecuente en población pediátrica. El valor de las lipoproteínas de baja densidad y el índice colesterol-lipoproteínas de baja densidad resultan
significativamente más altos en los pacientes con esteatohepatitis, mientras que las lipoproteínas de alta densidad son significativamente menores, comparada con las personas con hígado graso simple y los controles. En 33 %de los pacientes con hepatitis grasa no alcohólica pueden estar presentes autoanticuerpos no específicos en títulos bajos. Los anticuerpos antinucleares y antimúsculo liso se ven asociados con enfermedad avanzada.
Imaginología Las tres modalidades principales para el diagnóstico del hepatitis grasa no alcohólica son el ultrasonido, la tomografía axial computarizada y la resonancia magnética. La ecografía es un método valioso para la evaluación cualitativa de la grasa en tanto la resonancia magnética y la tomografía axial computarizada brindan una información más cuantitativa. Estos estudios, a pesar de lo útiles que son para el diagnóstico de la hepatitis grasa no alcohólica, exhiben limitaciones, ninguna distingue entre esteatosis simple y esteatohepatitis no alcohólica y por otros la sensibilidad disminuye cuando la cantidad de infiltrado graso afecta menos de un tercio de los hepatocitos.
Ecografía hepática Por seguridad, disponibilidad y costo la ecografía es el examen de primera línea para el diagnóstico de esteatosis hepática. Las características ultrasonografías del hígado graso son: – Ecotextura: incremento de ecogenicidad en ecos muy finos y condensados, con apariencia de “hígado brillante”. – Grado de atenuación de la imagen: a mayor atenuación, mayor dificultad de penetrar el hígado, lo que causa oscurecimiento posterior y pérdida de la definición del diafragma (lo que también resulta en un riñón relativamente hipoecoico), sin embargo, no es un signo confiable. – Vasos hepáticos: disminuye la visualización de las venas porta y hepáticas, da lugar a una apariencia blanda o sin características del hígado, por la compresión del parénquima lleno de grasa, estos hallazgos hacen difícil la diferenciación entre esteatosis hepática difusa y otras enfermedades parenquimatosas difusas. El estudio tiene una sensibilidad de 65 % a 70 % y especificidad de 97 % para detección de hepatitis grasa no alcohólica y disminuye cuando la infiltración grasa
afecta menos de 33 % de los hepatocitos y en pacientes con obesidad extrema. Considerando que es un estudio operador dependiente la sensibilidad se ve afectada por las variaciones establecidas entre los criterios para definir esteatosis y fibrosis. Diferentes grupos han propuesto un sistema de graduación para evaluar la intensidad de la infiltración grasa con el objetivo de minimizar el sesgo interobservador. Sin embargo este sistema pierde valor en casos de esteatosis parcheada.
Otras modalidades de ultrasonido Ultrasonido Doppler La infiltración grasa del hígado puede cambiar la forma de la onda Doppler de las venas hepáticas. Los pacientes con hígado graso tienen alto grado de anormalidades en la onda Doppler. Esta puede ser bifásica o monofásica, lo que parece estar en relación con el efecto compresor del depósito de grasa en los hepatocitos que la circundan. Ultrasonido de contraste Moriyasu y colaboradores evalúan los cambios en la acumulación de microburbujas en diferentes enfermedades crónicas del hígado y en personas sanas después de la inyección de Levovist, agente de contraste compuesto de una capa externa y gas interno. Estos autores observaron que la mayor intensidad de contraste del ultrasonido está deprimida y hubo desaparición más rápidamente de las microburbujas en los pacientes con esteatohepatitis no alcohólica. Estos cambios se correlacionan con el grado de fibrosis centrilobular y perisinusoidal, y no con la esteatosis en los casos estudiados.
Tomografía axial computarizada La densidad hepática estimada por tomografía axial computarizada es más confiable que el ultrasonido para detectar y graduar la infiltración grasa del hígado. La tomografía axial computarizada sin contraste es la técnica óptima para diagnosticar infiltración grasa del hígado mayor que 30 %. A pesar de que la especificidad de la tomografía axial computarizada es mayor que la de la ecografía, no resulta un método de pesquisa diagnóstica debido a que su costo es más elevado. En la tomografía axial computarizada simple, la presencia de infiltración grasa del hígado traduce baja densidad del parénquima. Al aumentar la esteatosis, la atenuación del hígado disminuye alrededor de 1,6
Capítulo 170. Enfermedad hepática por depósito de grasa 2423
unidades Hounsfield (UH) por cada miligramo de triglicéridos depositado por gramo de tejido hepático. En estas circunstancias la densidad se hace menor que la de la vasculatura intrahepática, dando la apariencia de una tomografía axial computarizada con contraste. El diagnóstico de esteatosis por tomografía axial computarizada se basa en estos signos: densidad del parénquima hepático menor que 40 UH, normal de 50 UH a 75 UH o densidad del hígado 10 UH menor que la del bazo en la tomografía axial computarizada sin contraste y mayor de 25UH en la tomografía axial computarizada con contraste. Un hecho bien establecido en la tomografía axial computarizada simple es el significado diagnóstico del descenso de la atenuación del parénquima hepático en relación con la densidad del bazo. La densidad hepática, determinada por el índice de atenuación hígado-bazo (índice H-B) se correlaciona con el grado de esteatosis macrovesicular. El índice de atenuación de hígado y el de hígado-bazo son útiles, además, para evaluar la historia natural del hígado graso y los cambios inducidos por el tratamiento. El hígado graso también se manifiesta, en la tomografía axial computarizada simple, por una reducción significativa en el incremento de la fase portal. Un mecanismo sugerido para la perfusión reducida del parénquima es que la rotura de los hepatocitos resulta en la liberación de glóbulos de grasa a la microcirculación hepática, con alteración de la arquitectura sinusoidal, hemorragias focales y necrosis hepatocelular. En casos de hígado graso no alcohólico se aprecia crecimiento leve del bazo y su volumen se correlaciona positivamente con el contenido de grasa hepática.
Resonancia magnética La resonancia magnética permite una valoración cuantitativa de la infiltración grasa con una estrecha correlación con la medida en el tejido hepático tras la biopsia hepática. El diagnóstico de la esteatosis hepática se fundamenta en la diferencia de frecuencias agua-grasa o músculo-grasa. Se utiliza la secuencia T1 “en fase” y “en fase opuesta”, ocurre una pérdida de la señal en la fase opuesta debido a la coexistencia de protones de agua y grasa en el mismo voxel. Otra utilidad diagnóstica de la resonancia magnética es que permite hacer el diagnóstico diferencial de la infiltración grasa localizada o de los islotes de parénquima sano en el seno de un hígado esteatósico. En estas circunstancias, la ultrasonografía y la tomografía axial computarizada pueden mal interpre-
2424 Parte XIII. Hepatología clínica tar la esteatosis parcheada con la presencia de masas hepáticas malignas. Las modalidades emergentes de resonancia magnética, la resonancia magnética pesada por difusión y la resonancia magnética por espectroscoscopia, son capaces de distinguir, la esteatohepatitis no alcohólica. Esta última es un método que distingue los procesos metabólicos implicados en la regeneración celular, por lo que puede evaluar la bioenergía del hígado y determinar la concentración hepática de triglicéridos al medir directamente los protones de los grupos acilo. La resonancia magnética por espectrocoscopia evalúa un volumen hepático mucho mayor que el obtenido por biopsia, lo que minimiza los errores de muestreo. Desafortunadamente, al igual que la tomografía axial computarizada, no puede considerarse una técnica rutinaria debido a su alto costo.
Diagnóstico histológico Biopsia hepática La biopsia hepática percutánea, es el “patrón de oro” para establecer el diagnóstico definitivo de la hepatitis grasa no alcohólica. Atendiendo a la actual nomenclatura y sobre bases histopatológicas, la hepatitis grasa no alcohólica se considera un síndrome histológico determinado por un espectro de alteraciones que van desde la presencia de esteatosis hepática únicamente o con inflamación inespecífica leve sin fibrosis, hasta el desarrollo de esteatohepatitis no alcohólica, con riesgo de progresión a cirrosis, insuficiencia hepática e incluso hepatocarcinoma. En microscopia convencional, el punto de corte para considerar un hígado esteatósico es la presencia de un depósito de grasa que excede de 5 % del espacio ocupado por los hepatocitos. El hallazgo histológico principal que caracteriza a la hepatitis grasa no alcohólica es la presencia de vacuolas grasas gigantes que desplazan al núcleo del hepatocito hacia la periferia y que representan acumulación de triglicéridos en el citoplasma. Puede ocasionalmente apreciarse también esteatosis microvesicular, que confiere al hepatocito un aspecto “espumoso” con el núcleo en el centro de la célula. La infiltración grasa suele iniciarse en la zona 3 de Rappaport (perivenular) y se hace más difusa en dependencia de la severidad del cuadro. A este nivel, además, es posible encontrar un infiltrado inflamatorio lobulillar a tipo mixto. La presencia de degeneración balonizante y de cuerpos hialinos de
Mallory constituye signos principales de lesión hepatocelular, aunque pueden estar ausentes. El cuadro florido de la esteatohepatitis no alcohólica, la variante agresiva de la enfermedad, incluye esteatosis macrovesicular, la presencia de cuerpos hialinos de Mallory, degeneración balonizante, núcleos glucogenados, infiltrado inflamatorio lobulillar mixto a predominio polimorfonuclear, fibrosis pero sinusoidal en la zona 3 de Rappaport y fibrosis centro portal progresiva. Al microscopio electrónico es característico observar la presencia de megamitrocondrias con típicas inclusiones cristalinas. En los niños la esteatosis hepatitis no alcohólica se presenta con una predominante inflamación portal y los cuerpos hialinos de Mallory se encuentran muy difusos o ausentes. La fibrosis es otro hallazgo que caracteriza a la hepatitis grasa no alcohólica en sus formas avanzadas. En fases iniciales, el colágeno se deposita alrededor de los hepatocitos (pericelular), en la región perisinusoidal (colagenización sinusoidal de la zona 3) y alrededor de la propia vena central (perivenular o centrolobulillar) Esta fibrosis es fina inicialmente, más tarde los septos fibrosos se engrosan y pueden extenderse hasta los espacios portas o hasta otras venas centrales. Los islotes de parénquima entre tractos fibrosos se transforman en nódulos hiperplásicos lo que da origen a una cirrosis hepática habitualmente micronodular. En el 2003 la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades del Hígado propuso que un diagnóstico correcto de la enfermedad incluye una serie de cambios histológicos considerados necesarios: esteatosis a predominio macrovesicular acentuada en la zona 3, infiltrado inflamatorio mixto leve de polimorfonucleares dispersos, así como de células mononucleares y balonización hepatocelular en la vecindad de las células esteatósicas y típicamente en la zona 3: – Alteraciones necesarias: • Esteatosis, macrovesicular mayor que microvesicular, acentuada en la zona 3. • Inflamación lobulillar mixta leve con leucocitos polimorfonucleares dispersos, así como células mononucleares. • Balonización hepatocelular, más aparente en la vecindad de células esteatósicas y, típicamente, en la zona 3. – Habitualmente presentes aunque no necesarias para el diagnóstico: • Fibrosis presinusoidal en la zona 3. • Núcleos glucogenados en hepatocitos de la zona 1. • Lipogranulomas en el lobulillo, de tamaño variado, aunque más a menudo pequeños.
• Cuerpos acidófilos escasos y células de Kupffer PAS positivas. • Quistes grasos. – Pueden estar presentes, pero no son necesarias para el diagnóstico: • Hialina de Mallory en hepatocitos balonizados, habitual en zona 3 (posible en la zona 1 si hay diabetes o uso de amiodarona) y pobremente formados. • Leve (grado1) depósito granular de hierro en hepatocitos periportales (zona 1) o gránulos de hierro dispersos en las células sinusiodales limitantes. • Hepatocitos con megamitocondrias. – Inhabituales en la esteatohepatitis no alcohólica se recomienda considerar otras causas de hepatopatía: • Esteatosis macrovesicular leve (menor que 30 %) o sin distribución zonal. • Esteatosis solo microvesicular o de predominio microvesicular. • Necrosis hialina esclerosante, lesiones venooclusivas y fleboesclerosis. • Mayor inflamación portal que lobulillar, agregados linfoides y células plasmáticas numerosas. • Eosinófilos frecuentes en el infiltrado inflamatorio y granulomas epiteloides. • Fibrosis portal/periportal en ausencia de o marcadamente mayor que la fibrosis perisinusoidal de la zona 3, fibrosis en puentes de base portal sin fibrosis perisinusoidal. • Desestructuración lobulillar, inflamación marcada o necrosis confluente o en puentes y endoflebitis. • Colestasis aguda: trombos biliares. • Colestasis crónica y lesiones de los ductos biliares, pérdida de ductos biliares, proliferación ductulillar y depósito de cobre en hepatocitos periportales. • Glóbulos PAS positivo (α-1-antitripsina) en hepatocitos periportales • Significativo depósito de hierro en los hepatocitos con o sin gradiente en zona 1 a zona 3. A pesar de que estas alteraciones parecen corresponder con las diferentes etapas evolutivas de la enfermedad aún resultan temas debatidos las divergencias entre observadores en cuanto al diagnóstico de la esteatohepatitis, la imposibilidad de evaluar de forma dinámica la respuesta a los diferentes esquemas de tratamiento propuestos, y la necesidad de sistemas reproducible de cuantificación de las lesiones.
Capítulo 170. Enfermedad hepática por depósito de grasa 2425
Varios sistemas o escalas se han puesto en práctica con el objetivo de determinar la presencia y severidad de la fibrosis en pacientes con hepatitis grasa no alcohólica. Estas escalas, diseñadas para evaluar fibrosis en al marco de otras afecciones crónicas hepáticas en particular la infección por el virus de la hepatitis C, como la escala de Metavir y el sistema de Knodell y Scheue, entre otras, tienen el inconveniente que no toman en cuenta el típico patrón de fibrosis observado en esta condición médica. En 1999 Brunt y colaboradores publican un método semicuantitativo de análisis de las lesiones de esteatohepatitis no alcohólica que permite la valoración del grado de actividad necroinflamatoria (esteatosis, balonamiento o inflamación lobular) y la extensión de la fibrosis con o sin cambios en la arquitectura (estadio). En esta escala se incluyen 13 variables que se gradan con un puntaje según su intensidad: 1. Grado de esteatosis: a) Grado 0: ausente. b) Grado 1: menor que 33 % de los hepatocitos afectados. c) Grado2: de 33 % a 66 % de los hepatocitos afectados. d) Grado3: mayor que 66 % de los hepatocitos afectados. 2. Grado de esteatohepatitis (actividad necroinflamatoria): a) Grado 1 (leve): – Balonización ocasionalmente presente en zona 3. – Inflamación lobulillar leve, dispersa y aguda (células polimorfonucleares) con ocasional inflamación crónica (células mononucleares). – Inflamación portal mínima o inexistente. b) Grado 2 (moderada): – Balonización presente, en zona 3. – Inflamación lobulillar con células polimorfonucleares asociadas a balonización y fibrosis pericelular con o sin inflamación crónica (células mononucleares), leve. – Inflamación portal ausente o leve a moderada. c) Grado 3 (intensa): – Balonización marcada en zona 3. – Inflamación lobulillar aguda y crónica extensa en la que las células polimorfonucleares suelen concentrarse en áreas de balonización, y fibrosis perisinusoidal de la zona 3. – Inflamación portal leve a moderada. 3. Estadio de fibrosis: a) Estadio 1: fibrosis perivenular, perisinusoidal o pericelular, focal o extensa, en zona 3.
2426 Parte XIII. Hepatología clínica b) Estadio 2: igual a 1 más fibrosis periportal focal o extensa. c) Estadio 3: fibrosis portal-periportal en puentes, focal o extensa. d) Estadio 4: cirrosis con o sin fibrosis perisinusoidal residual. Sin embargo, esta escala muestra como principal inconveniente que introduce elementos de interpretación muy subjetivas para la apreciación del grado de inflamación, por lo que tiene una amplia variabilidad entre observadores. Matteoni y colaboradores en el mismo año, publican otra clasificación atendiendo a los hallazgos encontrados. Estos hacen referencia a cuatros variantes o tipos histológicos de la enfermedad que corresponden con la severidad del cuadro. Para estos autores la enfermedad se clasifica en cuatro tipos: – Tipo 1: presencia de esteatosis sola. – Tipo2: la asociación de esteatosis más inflamación lobulillar. – Tipo3: esteatosis y degeneración balonizante. – Tipo4: esteatosis más fibrosis sinusoidal e infiltrado polimorfonuclear con o sin hialina de Mallory. Los tipos 1 y 2 se corresponden con formas benignas o esteatosis simple, y los tipos 3 y 4 se corresponden con las formas histológicas avanzadas y resultan los tipos compatibles con esteatohepatitis no alcohólica con o sin fibrosis, respectivamente: – Solo esteatosis. – Esteatosis e inflamación lobulillar. – Esteatosis y degeneración balonizante. – Esteatosis y fibrosis, con o sin cuerpos de Mallory. A pesar de que esta escala es sencilla y con una excelente correlación clínica e interobservadores, ninguno que de estos sistemas propuestos es lo suficientemente dinámico ni han demostrado ser de utilidad para evaluar la enfermedad en población pediátrica en donde parece mostrar particularidades histológicas en cuanto al patrón de distribución de la inflamación y fibrosis (esteatohepatitis no alcohólica tipo 2). La comisión de patología de la NonAlcoholic Steatohepatitis Clinical Network coordinada por David Kleiner y Elizabeth Brunt publicó en el 2005 un sistema simple: NALFD (Non Alcoholic Fatty Liver Disease) NAS (activity scores), que consiste en un índice semicuantitativo que abarca tres lesiones histológicas que pueden ser reversibles: esteatosis (0-3), inflamación lobullillar (0-3), balonización hepatocelular (0-2). La
suma aritmética de las tres lesiones histológicas orienta al diagnóstico de esteatohepatitis no alcohólica. Un índice de NAS mayor o igual que 5 confirma la presencia de esteatohepatitis no alcohólica y un índice de NAS menor que 3 lo descarta. Esta escala también redefine la categoría de fibrosis antes existente y establece el criterio de estadio sobre la base de la localización y severidad de la fibrosis, según su presencia o intensidad: para la ausencia de fibrosis el puntaje es de 0, para la presencia de fibrosis perisinusoidal o periportal el estadio 1, se designa el 1A para si esta es ligera a nivel de la zona 3 de Rappaport y perisinusoidal, 1B en caso de ser moderada a nivel perisinusoidal y 1C si está presente en la región portal o periportal. En el estadio 2, la fibrosis es a nivel perisinusoidal y portal o periportal, en el 3 es en puentes y el 4 corresponde con la presencia de cirrosis (Tabla 170.1). Tabla 170.1. Índice de actividad histológica (índice de atenuación de hígado*) y estadio de fibrosis de la hepatopatía grasa no alcohólica, según la Non Alcoholic Steatohepatitis Clinical Network Componente Índice de atenuación del hígado: – Esteatosis
Definición
Puntuación/ estadio
Menor que 5 % De 5 % a 33 % De 34 % a 66 % Mayor que 66 %
0 1 2 3
– Inflamación lobulillar (focos por campo de 200 X)
Ausentes Menor que 2 De 2 a 4 Mayor que 4
0 1 2 3
– Balonización hepatocelular
Ausente En pocas células En muchas células o prominente
0 1 2
Estadio: – Fibrosis
Ausente Perisinusoidal o periportal ligera en zona 3 Perisinusoidal moderada en zona 3 Perisinusoidal Portal/periportal Perisinusoidal y portal/ periportal En puentes Cirrosis
0 1 1A 1B 1C 2 3 4
*El índice de atenuación del hígado es la suma aritmética de los puntos correspondientes a esteatosis, inflamación lobulillar y balonización hepatocelular.
Un índice de atenuación del hígado mayor o igual que 5 es diagnóstico de esteatohepatitis no alcohólica, mientras que uno inferior a 3 la excluye. El NAS ofrece ventajas a diferencia de los anteriores, es un sistema simple, reproducible, puede ser extendido al estudio de la población pediátrica, es aplicable en ensayos clínicos terapéuticos y muestra una buena concordancia interobservadores. No obstante, a pesar de mostrar sus beneficios en diferentes ensayos terapéuticos la utilidad diagnóstica de este índice aún requiere de más estudios, su indicación aún resulta controvertida: – Ventajas • La biopsia hepática es el único método de mayor seguridad diagnostica en comparación con los datos que aportan la clínica el laboratorio y los métodos de imagen. • Cuantifica el grado de actividad necroinflamatoria y la fibrosis. • Permite excluir otras causas de enfermedad hepática. • Estima la presencia y el grado de fibrosis, por tanto, establece un pronóstico. • Permite seleccionar los pacientes tributarios de tratamiento. • Puede resultar una motivación para que el paciente se implique en el tratamiento adecuado de su enfermedad. – Desventajas • Su mayor limitación es el error de muestra, ya que la infiltración grasa en el hígado no siempre es homogénea. • Variabilidad interobservador. • Solo representa una porción del tejido hepático (equivale a 1/50 000 de todo el órgano). • No exenta de riesgo de complicaciones. • Costo. • No es un medio diagnóstico adecuado para pesquisa poblacional Sin duda, hay consenso para no hacer biopsia en los pacientes con amino transferasas persistentemente normales, incluso, es controvertida, en los que tienen amino transferasas elevadas si responden favorablemente al tratamiento y se normalizan las pruebas en un lapso no superior a seis meses. En el estudio de la hepatitis grasa no alcohólica, la biopsia hepática se recomienda en pacientes con esteatosis hepática y amino transferasas persistentemente alteradas cuando existe duda diagnóstica con otras enfermedades clínicas, lo que implique un eventual cambio de terapia.
Capítulo 170. Enfermedad hepática por depósito de grasa 2427
También se sugiere biopsia hepática intraoperatoria en pacientes sometidos electivamente a cirugía bariátrica y que presenten esteatosis hepática para definir el grado de inflamación y fibrosis que puede asociarse a un pronóstico diferente, en todos los casos debe discutirse el riesgo/beneficio con el paciente. El diagnóstico del hepatitis grasa no alcohólica debe incluir la calificación de las lesiones histológicas de acuerdo con alguna de las escalas anteriores. En el 2002, la Asociación Americana de Gastroenterología y la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades del Hígado, publicaron un algoritmo diagnóstico de la hepatitis grasa no alcohólica (Fig. 170.2) Según esa guía la enfermedad hepática por depósito de grasa debe ser sospechada e incluida en el diagnóstico diferencial de cualquiera de estas situaciones: – Personas con factores de riesgo reconocidos como obesidad, diabetes mellitus tipo 2, hipertrigliceridemia, para la forma primaria y una pérdida de peso intensa en obesos previos y síndromes específicos asociados a resistencia a la insulina para la forma secundaria. – Elevación de las amino transferasas en pacientes que reciben fármacos, en especial los descritos como inductores de hepatopatía grasa o esteatohepatitis no alcohólica. – Pacientes con elevación persistente de amino transferasas sin un diagnóstico etiológico establecido. Merece resaltar que uno de los elementos claves de los protocolos diagnósticos en la enfermedad hepática por depósito de grasa incluye la exclusión de la ingesta de alcohol y de enfermedades coexistentes como la infección por el virus de la hepatitis C. En el primer caso resulta necesario un cuidadoso interrogatorio a familiares en busca de esta información e incluso en situaciones dudosas, puede resultar necesario aplicar cuestionarios validados o la práctica de marcadores analíticos de consumo de alcohol. Entre estos se destaca el aumento del volumen corpuscular medio de los hematíes, la elevada concentración sérica de gamma glutamil transpeptidasa, el cociente aspartato amino transferasa/alanina amino transferasa mayor que 2, los niveles de transferrina desasilada o el cociente transferrina desasilada/ transferrina total considerado uno de los datos de laboratorio de mayor importancia en el diagnóstico del alcoholismo crónico, la determinación de alcoholemia y alcoholuria, estos últimos de menor valor diagnóstico.
2428 Parte XIII. Hepatología clínica
Fig. 170.2. Algoritmo diagnóstico de la hepatopatía grasa no alcohólica según la Asociación Americana de Gastroenterología y la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades del Hígado.
Dada la elevada y creciente prevalencia de la hepatitis grasa no alcohólica y de infección por el virus de la hepatitis C, no es extraño que coexistan ambas enfermedades y que la hepatitis grasa no alcohólica puede influir en el pronóstico de los pacientes con hepatitis crónica C. Se han descrito diferentes posibilidades para dar explicación a la coincidencia de hepatitis C y hepatitis grasa no alcohólica como asociación entre el genotipo 3 o la proteína del core del virus Cy el desarrollo de esteatosis (esteatosis viral), la aparición de insulinorresistencia en pacientes con hepatitis C en relación con el índice de masa corporal (esteatosis metabólica) o la presencia de esteatosis como resultado de la terapia con interferón el que induce o agrava una hipertrigliceridemia. La coexistencia de hepatitis C y esteatosis parece relacionarse con la presencia de fibrosis más agresiva, descenso de la respuesta virológica a la terapia antiviral e incremento del riesgo de desarrollo de hepatocarcinoma.
Métodos no invasivos en el diagnóstico de la hepatitis grasa no alcohólica En la actualidad la comunidad científica se enfrasca en la búsqueda de métodos de diagnóstico no invasivos en la hepatitis grasa no alcohólica que resulten seguros, efectivos, de bajo costo y que permitan establecer una diferenciación entre esteatosis simple y esteatohepatitis, así como determinar el estadio, ambos puntos clave que marcan el pronóstico de la enfermedad. Estos métodos no invasivos incluyen métodos de imágenes, marcadores séricos y novedosas técnicas moleculares.
Elastografía transitoria (FibroScan) A pesar del valor que se le concede a los métodos de imágenes convencionales en el diagnóstico de la hepatitis grasa no alcohólica aún muestran limitaciones para diferenciar las formas histológicas simples de las avanzadas.
Un nuevo procedimiento de imagen, la elastografia transitoria FibroScan fue diseñado con el propósito de identificar presencia de fibrosis hepática. El sistema se compone de un transductor para la recepción de ondas reflejadas en el mismo eje y de un vibrador que produce olas de baja frecuencia (50 Hz), de leve amplitud y cortada, que se propaga a través del tejido. El ultrasonido de pulso de ecos se usa para seguir la propagación de esta onda cortada, El FibroScan mide propagación y velocidad de la onda elástica expresada en kilopascales (KPa). La velocidad se relaciona directamente con la elasticidad del tejido e incrementa mientras el hígado tiene mayor fibrosis. Los primeros reportes del uso de FibroScan corresponden a la determinación de fibrosis en otras enfermedades crónicas del hígado. Su utilidad fue demostrada en la hepatopatía por virus C donde se evidencia una buena correlación entre el grado de elasticidad hepática y el estadio de fibrosis. Es un método simple, reproducible, con una concordancia interobservador de 0,98, sin embargo, algunos aspectos limitan el diagnóstico como la posible interferencia del depósito masivo de grasa, el tipo de tejido que separa el transductor del hígado (la obesidad y ascitis son impedimentos casi absolutos) la modificación de los resultados en caso de actividad necroinflamatoria, y la calidad de la ventana para ubicar el transductor (espacio intercostal muy estrecho). Resultados preliminares sugieren que la elastografia, mediante resonancia magnética, constituye una buena técnica para determinar la intensidad de la fibrosis hepática. La utilidad de esta nueva modalidad diagnóstica no invasiva debe ser evaluada en series más amplias.
Marcadores séricos Dentro de los marcadores séricos identificados para el diagnóstico de la enfermedad hepática por depósito de grasa se encuentran los que son un reflejo directo de la función hepática y los que son expresión de los procesos inflamatorios o fibróticos responsables de las diferentes manifestaciones histológicas de la enfermedad. En el primer grupo se hallan las pruebas de función hepática como la alanina amino transferasa, aspartato amino transferasa, gamma glutamil transpeptidasa, fosfatasa alcalina, bilirrubina, proteínas totales, albúmina, haptoglobina, recuento de plaquetas y tasa de protrombina. Otros marcadores incluyen datos clínicos y biológicos relacionados con el síndrome metabólico como la edad, el sexo, el índice de masa corporal, la
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glucemia, la insulinemia, indicadores de resistencia a la insulina, así como los niveles de colesterol, triglicérido, lipoproteínas y de apolipoproteínas A1. En el segundo grupo se investiga acerca de la importancia pronostica de la ferritina sérica y de otros marcadores biológicos de inflamación y fibrosis como la cuantificación sérica de la proteína C reactiva, de los productos finales de la peroxidación lipídica, como índice del estrés oxidativo, de la citoqueratina 18 (citoqueratina-18), de la caspasa 3, de la laminita, componente de la matriz extracelular, y de otras citoquinas como la IL-8, el factor de necrosis tumoral alfa, el factor transformante de crecimiento beta, la leptina y la adiponectina. Koruk y colaboradores estudiaron las concentraciones séricas de proteínas de fase aguda en casos de esteatohepatitis no alcohólica contra grupo control. Estos autores demuestran que los valores de proteína C reactiva, ferritina, ceruloplasmina C reactiva y alfa macroglobulinemia son significativamente más altos en pacientes con esteatohepatitis no alcohólica y que estos marcadores pueden ser útiles para valorar pacientes en riesgo de esteatohepatitis no alcohólica. Otro marcador de interés resulta la actividad de la caspasa 3. Esta se encuentra marcadamente elevada en los pacientes con esteatohepatitis no alcohólica contra pacientes con esteatosis simple y controles. La activación de la caspasa 3 y la apoptosis de hepatocitos son características patológicas prominentes del hígado graso no alcohólico y se correlacionan con la gravedad de la enfermedad en particular con el estadio de la fibrosis. Se han propuesto fragmentos de la citoqueratina-18, como índice indirecto de apoptosis. La caspasa promueve la degradación de la citoqueratina y facilita la liberación de, entre otros, el fragmento citoqueratina-18. El hallazgo de un valor de citoqueratina-18 por encima de 395U/L puede ser de utilidad para diferenciar esteatosis simple de esteatohepatitis. La concentración de adiponectina es baja en los pacientes con esteatohepatitis no alcohólica temprana (estadio 1 a 2 de Brunt). El estudio de Shimada y colaboradores mostró una sensibilidad de 68 % y especificidad de 79 % para detectar esta forma de hígado graso no alcohólico. Se estima la utilidad clínica de diversos marcadores de fibrosis en el diagnóstico de la enfermedad hepática por depósito de grasa. Dentro de estos se incluyen tanto la síntesis como la degradación del colágeno de preferencia el colágeno tipo IV y tipo VI, el péptido amino terminal del procolágeno tipo III, la metaloproteinas a 3 y la 9, la laminita, la tenascina y los inhibidores
2430 Parte XIII. Hepatología clínica titulares de las metaloproteinasas, el más estudiado es el ácido hialurónico. Las concentraciones de ácido hialurónico, componente de la matriz extracelular sintetizado por las células mesenquimatosas y degradado dentro de las células endoteliales hepáticas, se elevan en casos de fibrosis: valores superiores a 43 ng/mL a 50 ng/mL son capaces de predecirla fibrosis avanzada (estadio 3 a 4) con una sensibilidad de 69 % a 91 % y una especificidad de 79 % a 83 %. Esto lo propone como un marcador útil para vigilar la conversión/evolución de fibrosis a cirrosis. La probabilidad de que un paciente tenga esteatohepatitis no alcohólica puede ser de 97 %, sobre todo si tiene concentraciones positivas de colágeno tipo VI dominio 7S, para el colágeno tipo IV 7S, la sensibilidad es de 41 % y la especificidad de 95 %. Los valores de YKL-40, lectina que enlaza la heparina y quitina, cuya función aún es desconocida, pero parece intervenir en la reestructuración tisular y se relacionan significativamente con el grado de fibrosis hepática. A pesar de las ventajas que muestran estos indicadores biológicos en el diagnóstico de la esteatohepatitis no alcohólica ninguno son lo suficientemente específicos y sensibles para determinar con exactitud el grado de afectación hepática, ya que pueden ser reflejo de procesos fibróticos que ocurren a otros niveles de la economía. Con el fin de mejorar el valor pronóstico individual de estos marcadores séricos se han diseñado varios índices que agrupan diferentes pruebas de laboratorio y marcadores clínicos.
Paneles o índices pronósticos utilizados en el diagnóstico de la esteatohepatitis no alcohólica. Diferentes sistemas de calificación han surgido con el propósito de ser aplicados en la práctica clínica general como instrumentos de tamiz inicial para el estudio del paciente con esteatohepatitis no alcohólica. Estos paneles constituyen verdaderos sistemas de inteligencia diseñados con el propósito de diferenciar la esteatosis simple de la esteatohepatitis no alcohólica, así como determinar la presencia de fibrosis hepática. Destacan por su sensibilidad y especificidad el FibroTest-FibroSure, el Nashtest y el propuesto por el grupo de la Clínica Mayo. El FibroTest es uno de los índices que ha alcanzado mayor popularidad y que se encuentra comercialmente disponible. Reportado por el grupo Francés Multivirc, el FibroTest, incluye la combinación de la α-2-macro-
globulina, la haptoblobulina, la apolipoproteina A1, la bilirrubina y la gamma glutamil transpeptidasa. Este índice muestra utilidad para predecir la fibrosis avanzada en las hepatitis crónicas por virus B y C, en la hepatopatía alcohólica así como en el diagnóstico de fibrosis avanzada en la esteatohepatitis no alcohólica. Un reciente metaánalisis demuestra que el FibroTest puede ser considerado una buena alternativa comparado con biopsia hepática en pacientes afectados por las más comunes enfermedades hepáticas crónicas, valores de corte elevados muestran una especificidad de 98 %, con un valor predictivo positivo de 73 % para el diagnóstico de fibrosis avanzada. El Nash Test otro de los paneles desarrollados para el diagnóstico de la esteatohepatitis combina los parámetros del Fibro Test con la alanina amino transferasa, aspartato amino transferasa, el índice de masa corporal, el colesterol, los triglicéridos y la glucosa. La aplicación de este índice parece predecir la presencia de esteatohepatitis en los pacientes con enfermedad hepática por depósito de grasa. Recientemente se publican los resultados de otro de los panales más utilizados para detectar fibrosis avanzada. El sistema propuesto por Angulo, denominado NAFLD Fibrosis Score, se ha aplicado en series numerosas, y comparado con otros índices de fibrosis como el Fibrometer y el APRI (aspartate aminotransferase /platelet ratio index) En el NFS se utilizan seis variables: edad, índice de masa corporal, diabetes, relación aspartato amino transferasa/alanina amino transferasa, plaquetas y albúmina. A estos parámetros se les aplica una fórmula matemática, mediante la que se establecen dos puntos de corte, que permiten diferenciar los pacientes sin fibrosis de los que la tienen avanzada. El sistema muestra una elevada sensibilidad y especificidad. A pesar de la orientación diagnóstica que brindan estos sistemas diagnósticos aun requieren ser validados en series más amplias. Por último el empleo de complejas técnicas de genómica y proteómica que investigan miles de genes y proteínas implicadas en la patogenia de la fibrosis, constituye una diana de investigación en el campo del diagnóstico no invasivo de las enfermedades del hígado. Sin embargo, su precio y la dificultad en su interpretación representan un obstáculo muy importante para su aplicación.
Tratamiento Debido a su relación con el síndrome metabólico, el tratamiento de los pacientes con enfermedad por
depósito graso no alcohólica se debe realizar mediante un abordaje multidisciplinario. – Un cambio en los hábitos dietéticos e inicio o refuerzo de la actividad física. – Tratamiento de la dislipidemia, hiperglucemia, hipertensión arterial, entre otros, para prevenir el desarrollo de complicaciones cardiovasculares o diabetes. – Tratamiento farmacológico dirigido a atenuar la progresión de la hepatopatía (actualmente en plena investigación), está más indicado en el subgrupo de pacientes con esteatohepatitis no alcohólica. Las estrategias terapéuticas actuales están encaminadas a disminuir la obesidad visceral y el flujo libre de ácidos grasos en el hígado: – Modificaciones en el estilo de vida (dieta y ejercicios físicos). – Sintetizadores de insulina, incluida la metformina y la pioglitazona. – Orlistat. – Gemfibrozilo. – Suplementación nutricional con Viusid. – Cirugía bariátrica. – Suplementación con ácidos grasos poliinsaturados. – Betaina: glucoronato de bataina más glucoronato de dietanolamina más ascorbato de nicotinamida. – Vitamina E. – L-carnitina. – Ácido ursodesoxicólico (28 mg/kg/día a 35 mg/kg/día). – Estatinas.
Modificaciones en el estilo de vida Constituyen el tratamiento clásico de la enfermedad hepática por depósito graso no alcohólica. El propósito de estas medidas es disminuir el peso corporal. Por otra parte, se ha confirmado su efecto beneficioso en la disminución de los efectos de los factores de riesgo cardiometabólicos. La pérdida de 5 % o más del peso provoca mejoría de la esteatosis, mientras que si es mayor que o igual que 7 % del peso mejora también el proceso necroinflamatorio. Sin embargo, estos efectos no son constantes, principalmente debido a la pobre adherencia del paciente al sistema de dieta y ejercicios. Los efectos de la pérdida del peso no siempre son notables debido a la inconstancia de los pacientes para someterse a estos regímenes de dieta y ejercicios. La composición correcta de la dieta para los pacientes con enfermedad hepática por depósito graso no alcohólica es desconocida, pero su importancia está dada por la mejora que provoca en la sensibilidad de la
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insulina, la reducción de la fuente hepática de ácidos grasos libres y la inflamación del tejido adiposo. Diversos estudios han demostrado que la restricción calórica es la medida más importante para mejorar la esteatosis hepática, aunque se alcanzan beneficios adicionales con otros cambios en la composición de nutrientes, según las características individuales de cada paciente. Ello se fundamenta en el papel patogénico que tienen el colesterol trans y el exceso de fructosa en la patogenia de la enfermedad. La práctica regular de ejercicios físicos constituye una ventaja para aquellos pacientes con anormalidades metabólicas. Los estudios recientes sugieren que el ejercicio aerobio puede reducir la esteatosis hepática a través de la activación de la enzima hepática proteína quinasa adenosina monofosfato activada. Debido a que los cambios de estilo de vida son difíciles de mantener por largo tiempo, son necesarias otras modalidades terapéuticas como la farmacoterapia o a la cirugía. Al utilizar la hipótesis patogénica de los golpes, se han identificado varios objetivos para la farmacoterapia, que incluyen mejoría en la resistencia a la insulina, disminución del estrés oxidativo, disminución de la fibrosis hepática y mejoría del síndrome metabólico, promoviendo la pérdida de peso.
Medicamentos Medicamentos que favorecen la movilización de lípidos Existen publicados en la literatura varios ensayos clínicos que han estudiado el potencial terapéutico de los fármacos que favorecen la movilización de lípidos. Los medicamentos más investigados son los denominados fibratos, las estatinas y los ácidos grasos poliinsaturados omega 3. Parece ser que los medicamentos pertenecientes al grupo de los fibratos mejoran las cifras de amino transferasas y también, que tienen un impacto positivo sobre la enfermedad. Las estatinas también provocan mejoría en las amino transferasas y muestran un efecto beneficioso sobre la necroinflamación. Los ácigos grasos poliinsaturados omega 3 mejoran la esteatosis, lo que se ha comprobado tanto por ecografía como por histología. Fármacos que atenúan la resistencia a la insulina La metformina es una biguanida que mejora la sensibilidad a la insulina, disminuye la gluconeogénesis a nivel hepático y la producción de triacilglicerol. Más recientemente se ha podido comprobar que este fármaco
2432 Parte XIII. Hepatología clínica reduce la expresión en el hígado del factor de necrosis tumoral alfa, el que es un mediador de la resistencia hepática a la insulina y de la necroinflamación, aumenta la oxidación de los ácidos grasos libres y disminuye la lipogénesis a través de la activación de enzima proteína quinasa adenosina monofosfato activada. La metformina tiene un efecto metabólico positivo, ayuda a la pérdida de peso y disminuye las enzimas hepáticas. Los estudios experimentales en animales y los pilotos que se realizaron en niños y adultos con hepatitis grasa no alcohólica mostraron resultados promisorios. Sin embargo, los ensayos clínicos publicados no permiten extraer conclusiones, debido sobre todo a que solo un número muy limitado de pacientes ha tenido una biopsia hepática al final del tratamiento La combinación entre la metformina con las modificaciones del estilo de vida ha mostrado resultados más alentadores, aunque en los estudios publicados hay resultados contradictorios en cuanto a la mejoría histológica de la esteatosis, la necroinflamación y la fibrosis. Las tiazolidinedionas constituyen otra clase de medicamentos antidiabéticos que se han estudiado ampliamente en el tratamiento de la enfermedad hepática por depósito graso no alcohólica, sobre todo la pioglitazona, y la rosiglitazona. Estos actúan como agonistas del activador del receptor del proliferador peroximal (receptores activados por los proliferadores de peroxisomas). Provocan un aumento en la oxidación de los ácidos grasos y disminución de su síntesis dentro del hígado, con lo que provocan una mejoría en la sensibilidad a la insulina tanto en el músculo esquelético como dentro del hepatocito. Este es uno de los mecanismos que explican la utilidad de este medicamento en los pacientes con esteatohepatitis no alcohólica. La función de estos fármacos sobre la fibrosis no se ha podido fundamentar, de manera uniforme, a juzgar por los resultados de los ensayos clínicos publicados hasta ahora. En varios de estos se constató una reaparición de los rasgos de esteatohepatitis luego de discontinuar la pioglitazona, lo que sugiere que este tipo de terapia debe ser administrada a largo plazo, lo que enfatiza la necesidad de una selección adecuada de los pacientes a tratar. Los ensayos clínicos con tiazolidinedionas han mostrado resultados que difieren para rosiglitazona y pioglitazona. El ensayo FLIRT ha demostrado una mejoría de la esteatosis en 47 % de los pacientes tratados con rosiglitazona y en 16 % de los tratados con placebo (p = 0,014), pero no ha encontrado diferencia entre ambos grupos en cuanto al índice de actividad histológica o a la fibrosis. Además, en el ensayo FLIRT-2, que consis-
tió en la extensión del tratamiento con rosiglitazona en forma abierta durante otros dos años, no se observaron beneficios adicionales en la biopsia hepática realizada tres años después de la basal, pese a la persistencia de la mejoría en la insulinorresistencia. Los ensayos con pioglitazona, en cambio, han mostrado mejoría en la esteatosis, en la injuria celular y en la inflamación, respecto a los pacientes tratados con placebo. Las tiazolidinedionas provocan una redistribución de la grasa corporal, con disminución del tejido adiposo visceral y de la esteatosis hepática, pero con aumento de la masa grasa periférica y se asocian a un aumento del peso corporal en los pacientes tratados. Un metaanálisis de 52 ensayos clínicos controlados que los utilizaron para el tratamiento de la diabetes mostró un aumento en la incidencia de infarto del miocardio en pacientes tratados con rosiglitazona. Otro análisis similar, en contraste, comunicó una reducción de 20 % de eventos cardiovasculares en los tratados con pioglitazona. Los efectos adversos de las tiazolidinedionas deben mencionarse debido a que pueden limitar la aplicación de este medicamento, al menos como monoterapia. Se ha observado incremento del peso corporal, generalmente entre 2 kg a 5 kg, que no siempre recupera su peso original al suspender el fármaco. Adicionalmente se observa edemas en miembros inferiores en más de 5 % de los pacientes tratados. Este medicamento está contraindicado en la insuficiencia cardiaca congestiva. Finalmente se observa un aumento de la frecuencia de osteoporosis en mujeres posmenopáusicas. Antagonistas de los receptores endocannabinoides El sistema endocannabinoide está relacionado con la regulación del apetito y el peso corporal. Se encuentra dentro un una red de receptores y ligandos, así como en la síntesis y degradación de enzimas que modulan los ligandos. El receptor del cannabinoide tipo 1, se encuentra en todo el cuerpo y su activación incrementa la lipogénesis hepática, la síntesis de ácidos grasos en los adipositos y la disminución de la adiponectina. En los pacientes obesos este sistema parece estar mal regulado y los receptores endocannabinoides tipo 1 se sobreexpresan en pacientes con enfermedad hepática por depósito graso no alcohólica, lo que sugiere su participación directaen la regulación del metabolismo del hepatocito, lo que ha fundamentado la inclusión de medicamentos de este grupo en la terapéutica de la enfermedad. El rimonabant es un antagonista selectivo del receptor cannabinoide tipo 1 que ha mostrado que disminuye la lipogénesis hepática e incrementa la saciedad, los ni-
veles de adiponectina y la captación de glucosa. De esta forma mejora los niveles de insulina y el perfil lipídico del paciente. Este agente fue inicialmente desarrollado como un medicamento para perder peso y estudiado en dos grandes investigaciones controladas: el Rimonabant in Overweight/Obesity (RIO), en Europa (RIO-Europa), y en Norte América (Rio-North América). Se incluyeron 1 507 y 3 040 pacientes respectivamente, por dos años, con un promedio de pérdida de peso de aproximadamente 6kg en los pacientes tratados, contra 1 kg a 2 kg en el grupo placebo. La mejoría en el metabolismo de los pacientes que recibieron rimonabant fue notable, incluyó disminución de las lipoproteínas de baja densidad, triglicéridos y mejoría de la sensibilidad a la insulina con resolución del síndrome metabólico en un tercio de los pacientes. El efecto secundario más frecuente son los síntomas siquiátricos, incluyendo la depresión, aunque esto se observa fundamentalmente en pacientes con historia de enfermedades mentales previas. De todas formas, esta característica llevó a su retirada del arsenal terapéutico. Orlistat Es un inhibidor de la lipasa gástrica y pancreática. Inhibe la absorción de los triglicéridos de la dieta, por lo que reduce el peso corporal, así como la resistencia a la insulina. El orlistat es el medicamento más estudiado de este grupo para su posible uso en la enfermedad. Inhibe la lipasa gástrica y pancreática, la que es necesaria para convertir los triglicéridos en ácidos graso libres, inhibiendo la absorción de 30 % de los triglicéridos ingeridos en la dieta. Los estudios pilotos en los que se combina el orlistat con restricciones en la dieta han mostrado mejorías en las amino transferasas, así como la esteatosis y la inflamación. Dos estudios controlados caso/control con pacientes tratados entre seis y nueve meses, demostraron una significativa mejoría en la esteatosis hepática con el uso de orlistat. Sin embargo, la mejoría en la inflamación o necrosis histológica y las enzimas hepáticas solo se observó en los pacientes con 9 % de reducción del peso. Estos, en ambas investigaciones, perdieron un promedio de 6% a 8 % de su peso. Se muestra un aparente beneficio del orlistat en el tratamiento del hígado graso, en función de inducir la pérdida de peso corporal. Bloqueadores de los receptores tipo 1 de la angiotensina II La asociación entre el polimorfismo de los receptores tipo 1 de la angiotensina II y la presencia y se-
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veridad de la enfermedad hepática por depósito graso no alcohólica constituye la base para evaluar su uso para reducir la acumulación de lípidos en el hígado de estos pacientes. Antioxidantes Se trata de un grupo de medicamentos que reducen el estrés oxidativo y disminuyen la inflamación hepática, lo que debe provocar efectos beneficiosos en pacientes con enfermedad hepática por depósito graso no alcohólica. Sin embargo, la evidencia para sustentar la suplementación con antioxidantes en estos casos no es suficiente. Los productos utilizados incluyen a las vitaminas C y E, la betaina, N-acetilcisteina, L-carnitina, xanthigen (extracto de algas marinas) o suplementos de la medicina tradicional china (Dan Ning Pian). La betaina es un medicamento que incrementa los niveles de S-adenosyl-L-methionine. Desempeña una importante función en la integridad de la membrana celular y protección del hepatocito, por lo que se ha estudiado en pacientes portadores de enfermedad hepática por depósito graso no alcohólica. En modelos animales de hepatitis alcohólica su uso aumentó en cuatro veces el contenido de S-adenosyl-L-methionine protegiendo contra la posible infiltración grasa. En humanos mejoró significativamente los niveles de transaminasas séricas, así como la esteatosis hepática, la inflamación y la fibrosis. Los estudios con vitamina E han mostrado resultados dispares. Sola o asociada a vitamina C, había mostrado algunos resultados promisorios en estudios no controlados o en ensayos clínicos controlados con pocos pacientes. En algunos estudios se ha mostrado que mejora los parámetros metabólicos e histológicos en pacientes no diabéticos con enfermedad hepática por depósito graso no alcohólica. También se ha utilizado en combinación con la poiglitazona. Existe una experiencia desarrollada en Cuba con el suplemento nutricional viusid, utilizada en el tratamiento de esta enfermedad, que es una combinación que contiene ácido málico, glucosamina, arginina, ácido glicirrizinico, glicina, pantotenato de calcio, ácido ascórbico, ácido fólico, cianocobalamina, sulfato de cinc y piridoxina. Los pacientes fueron tratados con viusid junto con un régimen de dieta y ejercicios. Después de seis meses de tratamiento los pacientes que lo recibieron mostraron disminución de la esteatosis y otros cambios histológicos como el balonamiento de hepatocitos, la inflamación lobulillar y la fibrosis. Paralelamente, también tuvieron una disminución de los valores séricos de ácido úrico y de los triglicéridos plasmáticos.
2434 Parte XIII. Hepatología clínica Ácido ursodesoxicólico El ácido ursodesoxicólico es un componente natural del jugo biliar, con una seguridad probada y usado en varias enfermedades del hígado. Ha mostrado propiedades protectoras que incluyen la estabilización de la membrana y efectos citoprotectores. El ácido ursodesoxicólico mejora no solo la bioquímica hepática sino los cambios histológicos en pacientes con colestasis hepática. A pesar de los resultados de los estudios iniciales en pacientes con enfermedad hepática por depósito graso no alcohólica que comunicaron efectos beneficiosos sobre los valores de transaminasas, estos estudios iniciales no se han respaldado por otros estudios multicéntricos. Una reciente investigación con 107 pacientes diagnosticados de NASH, fueron tratados con ácido ursodesoxicólico contra placebo por dos años. No obstante, existe una significativa mejoría en la histología, de 40 % en la esteatosis y 21 % de reducción de fibrosis, los datos fueron muy similares al grupo control. En la actualidad su uso en esta enfermedad no está recomendado, según la evidencia disponible (1B). Inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa Su utilización se fundamenta en la función del factor de necrosis tumoral alfa en la producción de la necroinflamación y la resistencia a la insulina. En varios estudios ha mostrado disminución de las amino transferasas y mejoría de los efectos de la inflamación sistémica mediada por citoquinas. Probióticos La relación entre la flora intestinal y la enfermedad hepática por depósito graso no alcohólica se establece por el efecto de los metabolitos proinflamatorios a través de la activación del sistema de receptores que pueden desencadenar la lipogénesis de enzimas hepáticas. Los modelos en animales han mostrado que reducen las concentraciones de lípidos y triglicéridos en plasma y que disminuyen las cifras de colesterol. Hasta l actualidad no se han establecido las dosis óptimas ni la duración del tratamiento para alcanzar efectos beneficiosos en humanos. Los estudios publicados no son ensayos clínicos, por lo que no aportan la evidencia suficiente. Otros productos Se incluyen los factores de transcripción nuclear (receptor pregnano X y farnesoide X). Los estudios de ratones han mostrado que el receptor pregnano X está implicado en la génesis de la esteatosis hepática y en el
metabolismo lipídico. También se ha propuesto como un objetivo potencial para el tratamiento antifibrótico. Por su parte, el receptor farnesoide X es un regulador de la homeostasis lipídica y glucídica, que influye sobre el proceso inflamatorio y sobre la fibrosis. En la actualidad, varios agonistas sintéticos de estos receptores se estudian para evaluar su efecto en pacientes con enfermedad hepática por depósito graso no alcohólica. También se ha evaluado el extracto de té verde, por los efectos antioxidantes de los polifenoles que contiene, los que poseen efectos antioxidantes. No se dispone de resultados de ensayos clínicos con este producto para hacer recomendaciones sobre su uso.
Tratamiento quirúrgico Debido a la abrumadora carga que conlleva la obesidad y los cambios metabólicos inherentes a esta, así como la dificultad de perder de peso solo con cambios de estilos de vida, la cirugía bariátrica se ha constituido como una modalidad terapéutica más en los pacientes con enfermedad hepática por depósito graso no alcohólica. Además de que promueve la pérdida de peso, se ha visto que reduce la severidad de la estetosis y la esteatohepatitis. Está indicada en pacientes en los que no ha habido respuesta a las intervenciones relacionadas con las modificaciones del estilo de vida y el tratamiento farmacológico. En el tratamiento quirúrgico de la obesidad se han empleado distintos tipos de técnicas. Las restrictivas intentan lograr una saciedad precoz mediante la reducción de la cámara gástrica, las malabsortivas distorsionan la anatomía intestinal para reducir la superficie absortiva y las mixtas asocian características de ambas. La cirugía bariátrica induce cambios anatómicos y funcionales a nivel gastrointestinal que provocan una reducción de la ingesta alimentaria o una malabsorción de nutrientes que pueden comprometer el estado nutricional del paciente, dando lugar a una malnutrición proteico energética o al déficit selectivo de algunos micronutrientes. Para minimizar estas complicaciones, la práctica de la cirugía bariátrica debe ser realizada por un equipo multidisciplinario y estar sujeta a unas estrictas normas de selección de los pacientes, a una protocolización y a un adecuado seguimiento clínico a largo plazo. Los procedimientos quirúrgicos son varios: la banda gástrica ajustable, por vía laparoscópica, la gastroplastia con banda lateral y la derivación gástrica en Y de Roux. Sus técnicas están incluidas en las recomendaciones de la Asociación Americana de Gastroenterología. En pacientes con un índice de masa corporal mayor que 35 kg/m2 debe emplearse las derivaciones gástricas.
Las guías de la Organización Mundial de Gastroenterología emitidas en el 2012 para pacientes con enfermedad hepática por depósito de grasa recomienda que la cirugía bariátrica debe ser considerada precozmente en pacientes en los que han fallado los métodos anteriores, y debe llevarse a cabo antes de que el paciente presente una cirrosis, ya que revierte muchos de los problemas de esteatohepatitis no alcohólica y síndrome metabólico. No obstante, no hay suficientes estudios controlados aleatorizados, doble ciego como para poder proporcionar los datos basados en la evidencia que se necesita para fijar una pauta oficial de tratamiento en esta enfermedad
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Capítulo 171 ENFERMEDADES HEPÁTICAS EN LA INFANCIA Dra. Elsa García Bacallao
Particularidades de las hepatitis virales por virus hepatotrópos en los niños Las hepatitis en la infancia, en general, comparten los agentes etiológicos, las manifestaciones clínicas, el diagnóstico y las complicaciones con el adulto, por lo que para no ser repetitivos, estos temas no serán abordados. Solo haremos referencia a algunas particularidades de la edad pediátrica y comentaremos algunos estudios relacionados con la epidemiología, clínica y el tratamiento de las hepatitis en la infancia.
Virus A El virus de la hepatitis A es la causa más frecuente de hepatitis aguda en la infancia. En los países en vías de desarrollo, donde la infección es endémica, la mayoría de los pacientes se infecta durante la primera década de la vida, por ejemplo, un estudio reciente documentó que más de 80 % de los niños a los 4 años en Tamilnadu, India, eran positivos a la IgG del virus de la hepatitis A y el 97 % a los 12 años. En los países desarrollados hay grupos poblacionales susceptibles a las infecciones de forma periódica. En Estados Unidos la infección es evitable por medio de la vacuna, no obstante, en la última década se reportan alrededor de 200 000 infecciones anualmente, y una frecuencia de la IgG contra el virus A en niños, menor de 10 %, sin embargo, la verdadera frecuencia de la hepatitis aguda por el virus A en la infancia es difícil de calcular teniendo en cuenta las características de su cuadro clínico y que la mayoría de los pacientes no son hospitalizados. Los niños con frecuencia sufren infecciones inaparentes por lo que constituyen una importante fuente de contagio, por lo tanto, la vacunación es considerada una estrategia para la disminución de la incidencia de la enfermedad.
La vía de transmisión es oral-fecal, la transmisión materno-fetal no se ha documentado bien, aún en los casos en los que la madre ha tenido hepatitis A en el tercer trimestre de la gestación, por lo que se considera que el riesgo de infección es muy bajo, recomendándose por algunos autores, la administración de inmunoglobulinas estándar a la dosis de 0,5 mL al momento del nacimiento en estos casos. Es frecuente el contagio domiciliario y en las instituciones infantiles como escuelas, campamentos círculos infantiles, donde el contacto estrecho entre los niños, las posibilidades de contaminación de las aguas y los hábitos higiénicos no bien desarrollados, ofrecen las condiciones ideales para la propagación de la infección. Por la cortedad de la fase de viremia, la posibilidad de contagio parenteral es muy poco probable, a pesar de que se ha reportado por algunos autores, entre ellos Rusenblun y colaboradores, la infección por virus A en una Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales, en la que un recién nacido fue infectado por sangre de un donante, que estaba en periodo de incubación de la enfermedad, provocándose una pequeña epidemia a partir de este caso. En el niño, las manifestaciones clínicas de la infección por el virus de la hepatitis A dependen de la edad, la forma anictérica es de tres a cuatro veces más frecuente que la ictérica. Más de 90 % de los pacientes infectados antes de los cinco años son completamente asintomáticos; en los pacientes sintomáticos las manifestaciones que con más frecuencia ocurren son la astenia, las molestias en hipocondrio derecho, el dolor abdominal, la fiebre y los vómitos, los dolores musculares y las diarreas. Se han descrito otras formas de evolución como la hepatitis aguda prolongada, hepatitis recurrente, bifásica, formas colestásicas caracterizadas por íctero marcado, prurito, persistente incluso durante meses. El desarrollo de hepatitis fulminante también depende de la edad, presentándose en el niño entre
Capítulo 171. Enfermedades hepáticas en la infancia 2439
0,01 % a 0,5 % de los casos, en contraste con cifras mucho más elevadas reportadas en la edad adulta. En una investigación realizada en el Instituto de Gastroenterología de Cuba, se siguieron 60 niños con diagnóstico clínico, humoral y serológico de hepatitis aguda A, en estos niños predominó la forma ictérica en 68,3 % de los casos, hubo una remisión clínica de los síntomas en la mayoría de los casos antes del mes de evolución, sin embargo, las amino transferasas se mantuvieron elevadas entre tres y seis meses en 55 % de los niños, aunque se han reportado casos que mantienen amino transferasas elevadas incluso hasta un año. La mejoría de las condiciones sanitarias es la mejor forma de disminuir la probabilidad de contaminación. En pediatría la profilaxis con gammaglobulina humana polivalente e la dosis de 0,02 mL/kg de peso, después de una exposición al virus de la hepatitis A, está indicada antes de los 10 días del contacto, en casos de: – Contactos domiciliarios. – Contacto muy estrecho entre niños en centros con brotes epidémicos. – Recién nacidos de madres con hepatitis A en el momento del parto.
los niños en plan de hemodiálisis, relacionándose la presencia del AgsHB con el número de hemodiálisis realizadas, en los tratados en servicios de oncopediatría se relacionó con la quimioterapia y el diagnóstico de linfoma, se estudiaron, además, los niños sometidos a cirugía cardiovascular, observándose que en todos hubo una mayor prevalencia de marcadores serológicos del virus de la hepatitis B, que en la población general. También se demostró alta frecuencia de marcadores del virus B en los trabajadores de estas unidades. Afortunadamente estos estudios se realizaron en l989, y en la actualidad el panorama epidemiológico es bien diferente, después de que la vacuna contra el virus de la hepatitis B se incorporó al esquema de vacunación nacional. La transmisión madre-hijo tiene gran importancia epidemiológica. La transmisión de una madre AgeHB positiva a su hijo puede ocurrir en el útero, en el momento del nacimiento o después de este. El riesgo de infección es mayor cuando la madre tiene hepatitis aguda en el tercer trimestre del embarazo o cuando los marcadores de replicación viral son positivos. En Asia aproximadamente 40 % de las madres portadoras del virus de la hepatitis B en edad fértil son también positivas al AgeHB, presentando de 70 % a 90 % de posibilidades de infectar a su hijo, de esta forma, la transmisión perinatal ocurre entre 25 % y 30 % de las madres portadoras. Está bien definido que el riesgo de infección vertical está correlacionado con el grado de replicación del virus de la hepatitis B. En áreas de baja endemicidad esta forma de contagio es menos frecuente cobrando mayor importancia otras vías como la sexual y parenteral. Cuando las madres son AgsHB positivos pero AgeHB negativos, el riesgo de transmisión del virus es menor, aproximadamente de 35 %, en ausencia de terapia protectora neonatal. Por supuesto, estas estadísticas están en relación con la transmisión de la enfermedad en lugares donde no se toman las medidas profilácticas para evitarla. Los niños pueden adquirir infección virus de la hepatitis B a través de la transmisión horizontal mediante artículos contaminados como cepillos de dientes, las hojas de afeitar, los tatuajes, lesiones de continuidad en el pie e incluso juguetes, entre otros. La función de la lactancia materna en la transmisión del virus de la hepatitis B es muy discutido. En un estudio realizado en 147 niños nacidos de madres portadoras del virus de la hepatitis B en Taiwán, que se dividieron en 92 niños que recibieron lactancia materna y 55 con lactancia artificial y no encontraron diferencias en relación con la aparición del virus B en
El tratamiento es sintomático, salvo en los pacientes que desarrollan hepatitis fulminante.
Virus B La hepatitis B puede afectar a niños de todas las edades, aunque su incidencia es menor que la hepatitis A y más frecuente mundialmente en personas de pocos recursos económicos. En áreas donde la persistencia de la infección muestra alta endemicidad la transmisión de una madre portadora a su hijo (forma vertical) es frecuente, aunque pueden infectarse a través del contacto estrecho entre niños (forma horizontal). En pediatría, como en adultos, se han reconocido varios grupos de riesgo para la infección por el virus de la hepatitis B, entre estos están los niños que se encuentran en instituciones cerradas, internados y pacientes con retardo mental. En un estudio realizado por Trujillo en Cuba, se comprobó que en 320 niños con retardo mental, internados en instituciones para su atención, hubo una prevalencia de 2,18 % del AgsHB, similar al de la población general adulta, pero se conoció que hubo una relación directa entre el aumento de la severidad del retardo mental y la prevalencia del AgsHB, que llegó a ser de 6 % en los que padecían de retardo severo, también se encontró una relación directa entre el tiempo de institucionalización y la presencia del AgsHB. Otros grupos de riesgo estudiados fueron
2440 Parte XIII. Hepatología clínica los niños de ambos grupos, por lo que plantearon que la lactancia materna no constituye un riesgo adicional de infección. En la actualidad se ha demostrado que la lactancia materna no constituye un riesgo para la transmisión del virus de la hepatitis B. Se puede reducir el riesgo de transmisión del perinatal en diferentes formas. El primer paso es la identificación de personas en peligro. La determinación del AgsHB debe ser realizado a todas las mujeres embarazadas en la primera visita prenatal. Otro estabón es la protección de los recién nacidos de madres positivas a virus de la hepatitis B mediante la combinación de inmunización activa y pasiva. La inmunización pasiva con inmunoglobulina hiperinmune para la hepatitis B, debe ser administrada lo más precozmente posible (dentro de 12 h después del nacimiento) aunque puede ser suministrada hasta siete días después del nacimiento, si la seropositividad de la madre fue detectada tardíamente después del parto. La inmunización activa está indicada en el día 0, mes 1, mes 2 y una reactivación al año, de acuerdo con el esquema de vacunación vigente para hijos de madres AgsHB positivas en Cuba, mediante esta se obtiene una tasa de protección mayor de 90 %. En el ensayo de campo de la vacuna recombinante cubana contra la hepatitis B se estudiaron 106 recién nacidos hijos de madres AgsHB positivas, que recibieron protección activa contra la hepatitis B: de estos, 83 con la vacuna heberbiovac HB de producción cubana y 23 con la vacuna Engerix B de la casa SmiteKline utilizada como grupo control, siguiendo el esquema de 0, 1 y 2 meses con la primera dosis administrada en las primeras 12 h de nacido. Se tomaron muestras para el estudio de marcadores del virus B al nacer (cordón umbilical) y a los 30, 60, 90 y 180 días, las determinaciones de laboratorio se realizaron por la técnica de ELISA, el 100 % de los niños que recibieron la vacuna cubana y el 92,5 % de los que recibieron la vacuna control mostraron evidencias serológicas de títulos protectores de anticuerpo contra el virus B, demostrándose la eficacia de ambos preparados. En el programa para prevenir la transmisión perinatal del virus de la hepatitis B en California del Norte, todos los grupos de asesores coinciden también en que todas las mujeres embarazadas deben realizarse exámenes de rutina en las etapas más tempranas de cada embarazo para detectar antígeno del virus de la hepatitis B y determinar la inmunoprofilaxis en los recién nacidos. Recomiendan la utilización de inmunoglubulina contra la hepatitis B y la primera dosis de la vacuna en el momento del nacimiento con reactivación al mes y a los seis meses.
En Cuba, en la actualidad está establecida la pesquisa del virus de la hepatitis B como parte del programa de atención a la embarazada y se garantiza la vacuna y la gammaglobulina hiperinmune a los hijos de madres positiva en el momento. Otra estrategia, es el tratamiento contra virus de la hepatitis B de la madre con análogos del nucleósidos, puede ser utilizado especialmente en madres con títulos de virus de la hepatitis B, ADN elevados, si está indicada la lamivudine parece ser el tratamiento de elección, la telbivudine es otra alternativa. El adefovir, entecavir y tenofovir no son recomendables durante el embarazo. La mayoría de los niños con hepatitis B son detectados sin tener síntomas y cuando existen son inespecíficos como anorexia o dolor abdominal transitorios. La peor consecuencias de la infección con el virus de la hepatitis B en la infancia es el desarrollo de enfermedad crónica, incluyendo las relacionadas con el riesgo de una infección a largo plazo, con el desarrollo de cirrosis e incluso de hepatocarcinoma, que está reportado en la edad pediátrica, a pesar de que casi todos los reportes de hepatocarcinomas en niños han ocurrido en casos con cirrosis, la existencia de casos no asociados a esta sugiere que la integración al genoma del virus B, en ciertas circunstancias, puede ser directamente oncogénico. Varios estudios en niños crónicamente infectados por el virus de la hepatitis B, han demostrado la presencia de cirrosis entre 3 % y 5 % de los casos, la mayoría de los autores están de acuerdo en que el daño hepático depende de la edad de adquisición de la infección, del estado inmunológico previo y de la vía de contagio. De esta manera, la infección crónica se desarrolla comúnmente en los que son infectados alrededor del nacimiento o en quienes están inmunosuprimidos. Los pacientes infectados durante el primer año de edad desarrollan hasta 90 % de infección crónica, los niños que adquieren el virus entre los dos y cinco años tienen 50 % de posibilidades de desarrollar hepatitis crónica B, sin embargo, los que lo contraen después de los cinco años desarrollan cronicidad entre 5 % y 10 %. La fase de baja replicación o estado de portador de AgsHB inactivo, se caracteriza por no detectarse ADN en suero mediante hibridación, aunque está presente en niveles menores a 105 copias/mL, que si son detectables por técnicas de la reacción en cadena de la polimerasa reacción en cadena de la polimerasa. Ha desaparecido el antígeno y ha aparecido anti-HBe. El descenso de la carga viral se asocia a normalización de la función hepática o con mínimas alteraciones ocasionales, atribuible a menor expresión de marcadores virales en la
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membrana del hepatocito. En la biopsia hay regresión de las lesiones, con fibrosis de grado variable, como consecuencia de la inflamación previa. En esta fase parte del genoma del virus de la hepatitis B, la que codifica el AgsHB, está integrada al genoma del hepatocito, ocurriendo abundante producción de AgsHB, detectable en suero y hepatocitos. Alrededor de 0,5 % anual llega a eliminar el marcador AgsHB (resolución de la infección, con aparición de anti-HBs). En la fase de reactivación, luego de un tiempo de normalidad funcional con anti-HBe positivo en alrededor de 1 % a 3 % anual reaparece disfunción asociada a un nivel replicativo del virus, con ADN-virus de la hepatitis B mayor a 105 copias/mL. Puede ocurrir con virus salvaje o más frecuentemente por mutación viral manteniendo anti-HBe positivo (hepatitis crónica AgeHB negativo), se ve en 5 % de los niños. En el seguimiento de los niños se observa el paso espontáneo a fase no replicativa con una tasa anual global de 10 % a 13 %. La probabilidad de seroconversión a anti-HBe positivo en un plazo corto es poco predecible en cada persona, estadísticamente aumenta a mayor intensidad de la disfunción, mayor lesión inflamatoria y menor concentración de ADN-virus de la hepatitis B. La posibilidad de seroconversión acumulada antes de los 18 años de edad varía entre 70 % y 85 %. La fase replicativa dura en promedio 7 años. En los niños que adquieren la infección vía vertical alrededor de 50 % llegan a la edad adulta en fase replicativa. La función de la inmunidad celular y humoral en niños con hepatitis B fue estudiado por Collazo y colaboradores que concluyeron que los linfocitos T, medidos por rosetas activas, fueron significativamente menores tanto en los portadores del virus de la hepatitis B como en los que tenían hepatitis crónica, en relación con el grupo control; en los portadores y en las hepatitis crónica en etapa replicativa (AgeHB positivos) los linfocitos medidos por rosetas activas y espontáneas, así como el anticuerpo monoclonal IOR T3, fueron significativamente menores en los que habían hecho seroconversión, además, encontraron en ambos grupos valores de inmunocomplejos elevados. El pronóstico de la hepatitis B en niños es más benigno que en el adulto, ya después que se ha establecido la afección crónica del hígado. Borlotti y colaboradores reportaron, en niños seguidos por un periodo de 10 años, con aclaramiento de los marcadores virales de replicación con mayor frecuencia que en los adultos. El objetivo del tratamiento se basa en la acción de los fármacos de reducir la fase de replicación viral (AgeHB
positivo) asociada a disfunción hepática y así prevenir el desarrollo de hepatopatía grave y en su efecto de mejoría funcional e histológica que se asocia al descenso de la carga viral durante el tratamiento con mejoría del paciente con hepatopatía grave, solo excepcionalmente es curativo (nivel de evidencia I). Hasta los 18 años de edad el riesgo acumulado de cirrosis es de 3 % a 5 % y de hepatocarcinoma es de 1 % a 4 %. El tratamiento está indicado en niños con: – Lesión histológica o funcional grave. – Elevación de transaminasas notable y persistente. – Elevación de transaminasas mantenidas, entre dos y cinco veces el valor normal y persistente, al menos por seis meses. Los fármacos aprobados en niños son el interferón, lamivudina y adefovir. El interferón, preferentemente en su forma pegilada, tiene indicación en la hepatitis AgeHB positiva, con el objetivo de acelerar la seroconversión. A pesar de sus conocidos efectos adversos (fiebre, pérdida de peso, depresión, entre otros) no causa resistencias, obtiene seroconversión en 30 %, y la oportunidad de eliminar la infección (aclaramiento de AgsHB) en 3 % del total de tratados. Los efectos adversos más frecuentes se ven en el primer mes de tratamiento y son muy similares a los descritos en los adultos, lo que en general menos intensos. Está contraindicado en menores de dos años, trasplantados renales o hepáticos ya que puede inducir rechazo del órgano, citopenias, enfermedades autoinmunes, insuficiencia cardiaca, arritmias significativas, insuficiencia renal, epilepsia, trastornos neurológicos, trastornos siquiátricos, enfermedad hepática descompensada y cirrosis compensada. En niños hay estudios solo con lamivudina y adefovir. Lamivudina Se administra una vez al día en dosis de 3 mg/kg, dosis máxima de 100 mg/día, por un periodo de 12 meses, aunque algunos autores lo utilizan por un periodo de hasta cuatro a seis meses después de lograr seroconversión o de forma indefinida mientras el paciente tenga beneficios bioquímico y virológico. La seroconversión aumenta al prolongar el tiempo de tratamiento a dos años, pero está asociado a un aumento de la tasa de resistencia por mutación viral: 22 % al primer año, 55 % a los dos años y 64 % a los tres años, por aparición de mutantes YMDD. No se describen efectos adversos.
2442 Parte XIII. Hepatología clínica Adefovir La dosis depende de la edad del niño, entre dos y seis años la dosis es de 0,3 mg/kg/día, entre seis y 11 años dosis de 0,25 mg/kg/día y a partir de los 12 años dosis de 10 mg/día. Debe corregirse la dosis si existe alteración de la función renal. Ocurre seroconversión en 16 % a las 48 semanas de tratamiento comparado con 5 % en el grupo control. Efecto antiviral óptimo (ADN-virus de la hepatitis B indetectable por reacción en cadena de la polimerasa y normalización de transaminasas) se observó en 23 % de los menores de 12 años (comparado con 0 % en controles). En las 48 semanas de tratamiento no se detectaron mutantes resistentes y no hubo efectos adversos. El tratamiento debe mantenerse por seis meses luego de lograr la seroconversión, para evitar recaídas. Tratamiento combinado interferón más lamivudina Tiene como objetivo mejorar la tasa de seroconversión y disminuir la tasa de mutantes YMDD, pero pierde el beneficio de la ausencia de efectos adversos de la monoterapia con lamivudina. Recomendaciones de terapia en pacientes pediátricos con hepatitis crónica por virus de la hepatitis B – Los niños con elevación de transaminasas entre uno y dos veces el valor normal pueden ser considerados para tratamiento, según el nivel de ADN-virus de la hepatitis B e histología, sin embargo, generalmente tienen baja respuesta a fármacos y opcionalmente pueden ser observados (grado de recomendación A). – La dosis recomendada de lamivudina para niños es de 3 mg/kg/día con un máximo de 100 mg/día (grado de recomendación A). – La dosis recomendada de interferón alfa para niños es de 6 millones U/m2, tres veces a la semana, con un máximo de 10 millones U en el caso de interferón estándar (grado de recomendación A). No existen suficientes estudios con el uso de interferón pegilado en niños. – No se debe indicar tratamiento en los niños con transaminasas normales (grado de recomendación A).
Virus C La infección por el virus de la hepatitis C se ha descrito en todo el mundo, en todos los grupos de edades, varios investigadores han estudiado su prevalencia en la población pediátrica, en los que se han encontrado variaciones entre 0 % y 1,2 %.
Al igual que en las edades adultas, se han identificado diversos grupos de alto riesgo, especialmente los que han recibido transfusiones sanguíneas o son objetos de instrumentaciones múltiples, identificándose entre estos pacientes hemofílicos, talasémicos, oncopediátricos, entre otros. Blanchete y colaboradores detectaron antivirus de la hepatitis C en 95 % de los niños hemofílicos, entre uno y 10 años de edad, que recibieron concentrados de factor no tratado. Kanesaki y colaboradores determinaron también alta prevalencia de antivirus de la hepatitis C en niños hemofílicos, que aumentó cuando se utilizaron métodos para la determinación del anticuerpo de mayor sensibilidad, también relacionaron el daño hepático con altos valores de amino transferasas en los niños en los que se había detectado el virus por reacción en cadena de la polimerasa reacción en cadena de la polimerasa. Al estudiar los niños con talasemia Resti y colaboradores detectaron que el antivirus de la hepatitis C estaba presente en 80 % de los niños en los que se había diagnosticado una hepatitis no A no B previamente y de estos el 56 % evolucionó de forma crónica, observaciones similares fueron reportadas por Lai y colaboradores. Otro grupo de riesgo son los pacientes oncopediátricos, en Cuba se realizó un estudio de 254 pacientes menores de 16 años, de ambos sexos con diagnóstico de diferentes enfermedades oncológicas. De estos, 17 (6,7 %) fueron positivos a la detección del anticuerpo contra el virus de la hepatitis C, el principal factor de riesgo encontrado fue la poliquimioterapia y el uso de transfusiones de sangre o derivados. Se describió en estos niños que en más de la mitad de los casos (53,9 %) hubo asociación con el AgsHB positivo. Esta situación se ha reportado también por otros autores que encontraron una prevalencia de 8,9 % en niños con enfermedades malignas En un estudio de todos los niños transfundidos en un hospital pediátrico, antes de la implantación del pesquisaje rutinario de la sangre para el virus de la hepatitis C, se encontró una prevalencia para el antivirus de la hepatitis C de 5,6 %, resultando factores de riesgo el haber recibido más de una transfusión y el uso de sangre total, no se encontró ningún caso positivo entre los que recibieron glóbulos, estos niños fueron estudiados posteriormente y se encontró que la mayoría presentaba cifras de alanino amino transferasas elevadas y un diagnóstico histológico de hepatitis crónica. No obstante, este panorama ha variado después de la instauración del pesquisaje de toda la sangre y el mejor conocimiento del virus y sus vías de transmisión
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que permite tomar las medidas necesarias para evitar el contagio. Los niños afectados de talasemia mayor desarrollan cirrosis hasta en 15 % a lo largo de la infancia, probablemente por el factor lesivo añadido del depósito de hierro. En los niños curados de leucemias no se describen lesiones histológicas más graves y tienen una evolución con transaminasas normales más frecuente que en niños sin antecedente tumoral. En niños con inmunodeficiencias congénitas la hepatitis C puede tener una evolución rápida a insuficiencia hepática. La coexistencia de hepatitis B y hepatitis C, posible en niños que han requerido muchas transfusiones, acelera la evolución a cirrosis. Los pacientes inmunodeprimidos por medicación pueden tener una evolución lenta y poca alteración funcional si adquieren la hepatitis cuando ya están inmunodeprimidos o una evolución más rápida a cirrosis si la tenían antes de la inmunosupresión. Este último caso ocurre en adultos trasplantados de hígado por padecer hepatitis C.
hasta el año de edad. Solamente una detección positiva del ARN viral en al menos dos muestras del recién nacido permite establecer la transmisión vertical, por tanto, solamente existe la posibilidad de transmisión en caso de madres con viremia reacción en cadena de la polimerasa-ARN positiva. Se estima en 5 % a 10 % el riesgo de transmisión vertical de la infección en caso de madre portadora (antivirus de la hepatitis C positivo y ARN positivo) en sangre. No es útil la determinación de sangre de cordón de reacción en cadena de la polimerasa-ARN ya que se ha demostrado la posibilidad de contaminación con sangre materna. No se ha documentado la adquisición de la infección a través de la leche materna a pesar de que sí se ha detectado ARN viral, al parecer su concentración es demasiado baja para ser infecciosa o bien porque es incapaz de atravesar la mucosa digestiva intacta. La tasa de transmisión madre infectada-hijo fue similar tanto se recibió lactancia materna como artificial, por lo que no se considera la infección materna como una contraindicación para la lactancia Algunos factores claves que pueden desempeñar una función preponderante con a la transmisión perinatal son: – La cantidad de virus (ARN del virus de la hepatitis C): que circula en la sangre de la madre durante el embarazo. Los investigadores sospechan que cuánta más alta sea la carga viral de la madre, en las diferentes etapas del embarazo y en el momento del parto, existe mayor probabilidad de infección. – Si está coinfectada con virus de inmunodeficiencia humana: la transmisión es mucho más probable si la madre está coinfectada con virus de inmunodeficiencia humana. Los niños nacidos de madres con pruebas del ARN del virus de la hepatitis C y virus de inmunodeficiencia humana positivas tienen 17 % de probabilidad de contraer el virus de la hepatitis C. – Antecedentes de uso de drogas inyectables: los médicos informaron en algunos estudios que encontraron un mayor índice de transmisión en mujeres que consumen drogas inyectables aun cuando no presenten coinfección con virus de inmunodeficiencia humana. – Si las células inmunes mononucleares de sangre periférica están infectadas con el virus: el resultado de un estudio publicado en una edición de la revista Blood demostró que cuando las células mononucleares de sangre periférica de una mujer embarazada contenía cadenas del ARN del virus de la hepatitis C, la infección se transmitía al recién nacido.
Transmisión perinatal El riesgo de transmisión del perinatal de virus de la hepatitis C en madres positivas al ARN virus de la hepatitis C es estimado de 5 % o menos En madres coinfectadas con virus de inmunodeficiencia humana este riesgo se correlaciona con el grado de inmunosupresión y puede llegar hasta 20 %. Giovani y colaboradores sugieren que este incremento en la incidencia de la transmisión ligada al virus de inmunodeficiencia humana se debe a la inhibición por este virus del sistema inmunológico celular de la madre, permitiendo un aumento en la replicación del virus de la hepatitis C y a su vez un incremento en su trasmisión a los recién nacidos. No hay recomendaciones específicas para la prevención de transmisión del perinatal. La cesárea no ha demostrado reducción del riesgo de transmisión. No obstante, la trasmisión vertical (madre-hijo) es la vía de contagio fundamental en niños a partir de 1991 en que se estableció el pesquisaje de toda la sangre con métodos más confiables. La mayoría de los casos pediátricos de infección por virus de la hepatitis C detectados en España nacidos después de 1991 son hijos de madres con antivirus de la hepatitis C positivo (40 % de estas con antecedentes de drogadicción intravenosa). La trasmisión viral puede tener lugar durante la etapa intrauterina determinándose porque se detecta ARN del virus en el recién nacido durante los primeros días de vida. En el parto la transmisión directa de anticuerpos antivirus de la hepatitis C de la madre al hijo es constante y estos pueden persistir
2444 Parte XIII. Hepatología clínica Es importante individualizar la historia natural de la infección virus de la hepatitis C cuando esta es de transmisión vertical, por dos motivos: primero, porque es prácticamente el único medio de transmisión de la enfermedad en niños en la actualidad, y en segundo lugar, porque permite observar la evolución desde el inicio de la infección. En la evolución clínica de estos niños, la mayoría presentan disfunción hepática con elevación de transaminasas entre el tercer y noveno mes de vida que no sigue un único patrón, pueden observarse fluctuaciones, incluso con picos elevados (mayor que 500 U/L) alternando con fases de normalidad. Habitualmente no presentan síntomas de hepatitis (ictericia, coluria, acolia, entre otros) ni de insuficiencia hepática. En la biopsia hepática en los primeros años de vida se encuentra lesiones leves, en general con mínima fibrosis y bajo índice de actividad inflamatoria. En su evolución, aproximadamente 80 % de estos van a evolucionar a una forma crónica de la infección, evidenciada por la persistencia de ARN-virus de la hepatitis C positivo con o sin elevación de transaminasas. El 20 % restante evolucionan hacia la resolución espontánea de la infección, negativizando el ARN-virus de la hepatitis C con función hepática normal de forma mantenida, con mayor probabilidad en niños infectados por genotipo 3. Para establecer la evolución de una infección vertical no es válido el plazo de seis meses aplicado en niños mayores o adultos, recomendándose un plazo de seguimiento de tres años para valorar la cronicidad o resolución de esta. La fibrosis significativa es infrecuente en los primeros diez años de evolución. En los niños afectos de otras enfermedades crónicas por las que fueron tratados con hemoderivados (tumores, hemoglobinopatías, hemofilia) la tasa de cirrosis era superior No existe vacuna eficaz que puede prevenir la infección por virus de la hepatitis C; por ello, las medidas preventivas deben ir dirigidas a evitar el contagio con mejoras higiénico-sanitarias, como la utilización materiales sanitarios desechables en unidades donde se manipule la vía parenteral Tratamiento El objetivo primario del tratamiento es lograr la erradicación del virus, determinada por la no detección del virus de la hepatitis C-ARN en suero. Otros objetivos son la prevención de la enfermedad hepática progresiva, la regresión o la progresión más lenta de la fibrosis hepática y la mejoría de la calidad de vida.
Monoterapia con interferón alfa Inicialmente, el tratamiento de la hepatitis crónica en niños estaba basado en la administración de interferón alfa, con un régimen de tres dosis semanales. Los resultados de tratamiento con interferón alfa a dosis de 3 MU/m2 a 5 MU/m2 tres veces por semana durante 48 semanas se han evaluado en conjunto, con la experiencia publicada entre 1990 y 2005. La eficacia (respuesta virológica sostenida) en 366 niños tratados se obtuvo 27 % en genotipo 1 y 70 % en genotipo no1. Esto sugiere mayor respuesta que en adultos, pero debe recordarse el escaso número de pacientes en cada serie y el empleo de una dosis más alta de interferón (3 MU/m2 a 5 MU/m2 en niños contra 3 MU a 5 MU en adultos). En España e Italia se obtuvieron resultados semejantes a las de series de adultos (10 % en genotipo 1 y 50 % en genotipo 3). Terapia combinada con interferón alfa y ribavirina El efecto de tratamiento combinado fue estudiado en un ensayo en 41 niños alemanes, con respuesta en 61 % de los pacientes. Datos más amplios provienen de otro ensayo realizado entre 1998 y 2001, en 29 centros de Europa, Canadá, Israel y Estados Unidos. En la fase 1 se determinó, en 56 niños de 5 a 16 años, la farmacocinética de interferón α-2b (3 MU/m2 subcutáneo tres veces por semana) y de la ribavirina, y fue investigada la dosis óptima de ribavirina (administrada a 8 mg/kg/día, 12 mg/kg/día o 15 mg/kg/día oral, dividida en dos dosis). Los niveles séricos de interferón de los niños eran aproximadamente el doble que en adultos. En un estudio multicéntrico reciente, se evaluó la eficacia, seguridad y farmacocinética del PEG-interferón (Pergilado) asociado con ribavirina, incluyó 107 niños, la respuesta viral sostenida se obtuvo en 65 % de los pacientes. El genotipo fue el principal predictor de respuesta, de 53 % para el genotipo 1, 93 % para los genotipos 2 y 3, y 80 % para el genotipo 4. Entre los pacientes con genotipo 1, la carga viral basal fue el principal predictor de respuesta. En otra publicación del 2010 sobre los resultados de la combinación de PEG-interferón α-2a y ribavirina en niños y adolescentes con hepatitis crónica, los autores muestran unala respuesta viral sostenida en 66 % de los 65 pacientes incluidos, llegando al 89 % para los genotipos 2 y 3, con buena tolerancia al tratamiento. Los pacientes con transaminasas basales normales alcanzaron una la respuesta viral sostenida equivalente a la obtenida por los que tenían niveles aumentados, lo que confirma que a estos pacientes también se les debe ofrecer la posibilidad terapéutica.
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Se exponen las recomendaciones según la Guía Clínica 2010 para el tratamiento de la infección por virus de hepatitis C en Chile: – El tipo de parto (vaginal o cesárea) no modifica el riesgo de transmisión. La lactancia materna no es fuente de infección para el niño, pese a que el virus se detecta (en baja concentración) en la leche y calostro (recomendación 2A). – El diagnóstico de hepatitis crónica por virus C en niños nacidos de madres infectadas se realiza con anticuerpos a los 18 meses de edad. Si son positivos, debe confirmarse con determinación de ARN viral. Opcionalmente el diagnóstico puede apoyarse en la determinación de ARN viral a los 3 meses de edad (recomendación 1A. – El tratamiento se recomienda en niños mayores de 2 años con indicaciones similares a la de los adultos con peginterferón-2b 60 μg/m2 por semana asociado con ribavirina15 mg/kg/día dividido en dos dosis diarias (recomendación 1A). – La duración del tratamiento recomendada es de 48 semanas en genotipos 1 y 4, y de24 semanas en genotipos 2 y 3 (recomendación 2A).
superinfección con iguales características e implicaciones pronósticas que en el adulto. No existe vacuna contra la infección delta. Obviamente la infección delta puede evitarse usando la vacuna contra la hepatitis B. Lamentablemente los pacientes que ya son portadores del virus B en alto riesgo de contraer la infección delta, no se benefician con la vacuna. A estos pacientes se les debe prevenir del uso de drogas intravenosas, de vida sexual promiscua y de viajar a zonas endémicas. El interferón alfa es el único agente que ha dado buen resultado. Otras drogas como los corticoesteroides, la ribavirina se han usado aisladamente, sin éxito. El interferón alfa logró disminuir las amino transferasas del suero, así como los niveles de los marcadores virales en 50 % de los casos tratados. Sin embargo, fue necesario mayor tiempo de tratamiento, seis a 12 meses y mayor cantidad de interferón, 6 millones a 9 millones, que lo usado en la hepatitis B y C. Aun así, al cesar el tratamiento se observaron recaídas en los casos que no desaparecía el AgsHB.
Virus D Desde su descubrimiento, el virus de la hepatitis D se ha reconocido como un factor importante que afecta la historia natural de la hepatitis aguda y crónica por virus B. En Taiwán se realizó un estudio para determinar la prevalencia y posible influencia de la infección por virus D en niños con infección aguda y crónica por el virus B. Se estudiaron 247 niños del Hospital de Taiwán y los clasificaron en tres grupos: con hepatitis aguda B, portadores crónicos del virus B con función hepática anormal y portadores crónicos del virus B con pruebas de funcionamiento hepático normal. Se encontraron anticuerpos contra el virus D en tres de 29 niños con hepatitis aguda y en uno de 32 niños con hepatitis crónica, por lo que estos consideran que la infección simultánea o posterior con el virus D en los pacientes infectados por el virus B en Taiwán no es muy frecuente y plantean la posibilidad de eliminación del virus D con la introducción de la vacunación por el virus B en el esquema de inmunización en la infancia. La transmisión perinatal del virus D se ha reportado, pero el riesgo de transmisión vertical ocurre solo en recién nacidos que no recibieron inmunoprofilaxis para el virus de la hepatitis B. Desde el punto de vista clínico, en pediatría también se reconocen las dos formas clásicas de coinfección y
Virus E La hepatitis E es causa de epidemia fundamentalmente en los países en desarrollo, aunque también se han reportado casos esporádicos en países europeos. La forma fundamental de trasmisión es la oral-fecal con aguas contaminadas, en un estudio realizado en 38 niños (sometidos a cirugía cardiovascular, politransfundidos e infectados por el virus de la hepatitis C) no se detectó ningún caso positivo al antivirus de la hepatitis E, por lo que consideraron que en la edad pediátrica las transfusiones no constituyen un riesgo para la adquisición del virus E. Independientemente de que se plantea que la hepatitis es más frecuente en los adultos jóvenes, en Cuba la primera información de un brote de hepatitis no A no B de transmisión oral-fecal fue en 1987 en el que se estudiaron 27 niños de un círculo infantil con amino transferasas elevadas (que representaban el 11,1 % de la matrícula de la institución), de estos el 42,9 % fueron anictéricos y todos tuvieron una evolución favorable. En la hepatitis E, también se ha reportado la transmisión vertical, que se traduce generalmente como una hepatitis aguda benigna aunque han existido casos de hepatitis fulminante. La única medida profiláctica contra la infección por virus de la hepatitis E es mejorar las condiciones sanitarias y el tratamiento higiénico del agua y de los alimentos. No se ha demostrado protección con el uso de gammaglobulina.
2446 Parte XIII. Hepatología clínica
Infecciones por virus no hepatotrópos primarios y otros agentes infecciosos La susceptibilidad del hígado en el niño a infecciones hace que en algunos momentos de la vida estos agentes tengan una función fundamental y haya que recordarlos ante el estudio de una afección hepática. Hay varios agentes virales causantes de daño hepático en el niño.
Herpes simple 1 y 2 En embarazadas, neonatos y en pacientes inmunodeprimidos la hepatitis fulminante por virus de herpes simple no es frecuente, pero tiene gran interés por su gravedad y posibilidad de tratamiento curativo. La hepatitis fulminante tras la infección primaria por virus de herpes simple en los recién nacidos se manifiesta como una infección visceral diseminada.
pacientes inmunodeprimidos la infección por citomegalovirus ocasiona mayor morbilidad, especialmente en los receptores de trasplante de órganos.
Virus de Epstein-Barr Esta infección causa enfermedad hepática que puede ser asintomática, asociada a aumento de las transaminasas en 80 % a 90 % de los pacientes con esta infección también pueden desarrollar hepatitis colestásica, se ha asociado a otras complicaciones gastrointestinales como ruptura esplénica, fallo hepático, hepatitis autoinmune y el desarrollo de carcinoma.
Sarampión Se ha descrito en casos muy raros la hepatitis como complicación.
Rubéola o sarampión alemán
Tiene dos variantes A y B, la variante A se ha relacionado más con la primoinfección en la lactancia, y la B con la infección en los pacientes inmunodeprimidos, ambas cursan con manifestaciones de fallo hepático.
Generalmente es una enfermedad leve y breve para la madre, pero en extremo teratogénica para el feto. Dentro de sus manifestaciones clínicas puede provocar, bajo peso al nacer, hepatomegalia, íctero, defectos tiroideos, diabetes y como secuela tardía está la hipoacusia neurosensorial, entre otras.
Hepatitis por el virus varicela zóster
Adenovirus
La hepatitis es una manifestación inusual de la infección por el virus varicela zóster. La mayoría de los casos están relacionados con la primoinfección o varicela y son asintomáticos y autolimitados. En los pacientes inmunodeprimidos se han descrito casos de hepatitis fulminante, incluidos receptores de trasplante de órgano sólido, pacientes con sida y sobre todo pacientes con neoplasias hematológicas. En estos pacientes la hepatitis se presenta al quinto mes postrasplante (rango amplio: 40 días a 60 meses) y se caracteriza por la aparición de dolor abdominal que en ocasiones precede en uno a 10 días a las lesiones cutáneas y tiene una elevada mortalidad (50 %). La hepatitis no es una complicación del herpes zóster, con la rara excepción de formas diseminadas en pacientes muy inmunodeprimidos.
Esta infección, provoca hepatitis, es más frecuente en los pacientes inmunocomprometidos y en los pacientes trasplantados, sin embargo, el fallo hepático fulminante secundario a infección por adenovirus es poco frecuente en los pacientes trasplantados de médula ósea. Se ha descrito también lactantes inmunocompetentes con manifestaciones catarrales previas.
Herpes virus tipo 6
Citomegalovirus Es una de las principales causas de colestasis del lactante de causa infecciosa, puede provocar incluso manifestaciones de insuficiencia hepática. La hepatitis por citomegalovirus afecta también a lactantes en los puede tener una evolución aguda y autolimitada. En los
Echovirus Esta infección en el periodo neonatal evoluciona con fallo hepático y alta tasa de mortalidad y en ocasiones clínicamente se manifiesta de forma anictérica por lo que es difícil el diagnóstico.
Coxsackie Los síntomas iniciales de hepatitis neonatal severa son letargo, rechazo al alimento e íctero que se incrementa rápidamente. Habitualmente el íctero progresa rápidamente y comienzan, como en el echovirus, manifestaciones de fallo hepático con aumento rápido de los niveles de amino transferasas. Entre los hallazgos post mortem se encuentran necrosis hepática masiva con extensas áreas de hemorragia en diferentes órganos.
Capítulo 171. Enfermedades hepáticas en la infancia 2447
Parvovirus B19
Ébola
En los casos que evolucionan con manifestaciones hepáticas en general tienen buena evolución, aunque se ha relacionado su infección con fallo hepático agudo.
Este virus provoca la enfermedad de fiebre hemorrágica del ébola. En la segunda semana de la infección, la fiebre disminuye y puede aparecer un fallo multiorgánico en el que se encuentra involucrado el hígado. Las tasas de mortalidad son generalmente altas (entre 5 % a 89 %, dependiendo de la especie o cepa viral).
Fiebre amarilla Es una infección transmitida por mosquitos caracterizada por falla hepática, renal, miocárdica y hemorragias generalizadas con una alta tasa de letalidad. La mayoría de las personas desarrolla una enfermedad leve caracterizada por fiebre y malestar de varios días de duración. Solo el 15 % desarrolla la enfermedad grave consistente en dos fases: una fase aguda de fiebre, cefalea, mialgias, náuseas y vómitos que puede evolucionar a la curación o posteriormente existe una remisión por 24 h seguida de la fase tóxica final caracterizada por ictericia, hematemesis, melena, coma y muerte. La mortalidad de esta fase es de alrededor de 50 % y es mayor la mortalidad en menores de 10 años.
Dengue Las infecciones virales por dengue provocan un espectro de enfermedades que varía desde el proceso prácticamente asintomático, hasta la fiebre hemorrágica con manifestaciones sistémicas, en las que el hígado puede ser dañado, se conoce que el virus del dengue hemorrágico suele dar lugar a focos de necrosis en el hígado, que se caracterizan por cambios histológicos precoces y extensa muerte celular por apoptosis vinculada con la aparición de los antígenos virales en el interior de las células.
Fiebre Lassa Es una fiebre hemorrágica aguda viral descrita por primera vez en 1969 en la ciudad de Lassa, Nigeria. La infección es endémica en países de África Occidental. Cuando la fiebre de Lassa infecta a mujeres embarazadas a finales del tercer trimestre, es necesario interrumpir el embarazo, la madre tiene una buena oportunidad de sobrevivir, debido a que el virus tiene una afinidad por la placenta y otros tejidos muy vascularizados. Las posibilidades de sobrevivencia del feto son mucho menores, aproximadamente de una por cada diez casos, independientemente del tratamiento que se imponga, por lo que la conducta se centra siempre en salvar la vida de la madre.
Marburg Dentro de las complicaciones de las infecciones por el virus Marburg se ha reportado el fallo hepático.
Otros agentes infecciosos Toxoplasmosis Es una infección sistémica, causada por el protozoario Toxoplasma gondii que se adquiere al ingerir carne cruda o poco cocida (vaca, oveja, pollo o cerdo), que contiene los quistes. Las heces de animales infectados (gato) son una fuente de transmisión muy importante. Los insectos, fundamentalmente las moscas y cucarachas, diseminan la materia fecal y contribuyen a extender los focos contaminantes. La mayoría de los fetos infectados no muestran al nacer signos de infección aunque puede observarse mayor mortalidad perinatal, encefalitis, microcefalia, hidrocefalia, coriorretinitis, convulsiones, hepatoesplenomegalia, ictericia y retraso mental. Paludismo De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud el término de malaria severa es definida como el paciente que presenta una o más complicaciones con presencia de Plasmodium falciparum en sangre periférica. La presencia de íctero e insuficiencia renal se observa comúnmente en los últimos años en países como Tailandia y Vietnam. El íctero es frecuente en la disfunción hepática por este germen aunque la presencia de hepatomegalia es el hallazgo más común. Salmonelosis La fiebre tifoidea es frecuentemente asociada a anormalidad de las pruebas de funcionamiento hepático, pero un daño hepático importante con hallazgos clínicos de hepatitis aguda es una complicación rara. El pronóstico es bueno cuando la salmonella responde bien al tratamiento antibiótico específico y la mejoría del íctero acompaña a la recuperación de todo el cuadro infeccioso. La evolución clínica puede ser grave cuando hay demora en establecer el diagnóstico y el tratamiento Candidiasis Se ha reportado infección por Candida albicans con desarrollo de hepatitis granulomatosa en pacientes con depresión inmunológica severa, secundaria al tratamiento de la leucemia.
2448 Parte XIII. Hepatología clínica Amebiasis Las alteraciones hepáticas en la evolución de la amebiasis es una complicación poco frecuente en los niños. Otros Dentro de las causas de colestásis del lactante se incluye otros agentes infecciosos. Se ha descrito en la infección urinaria sobre todo por Escherichia coli, situación que encontramos con alguna frecuencia, no obstante, se sugiere el seguimiento clínico de estos pacientes teniendo en cuenta la posibilidad de que la infección urinaria esté concomitando con una enfermedad metabólica que no se ha expresado aún.
Aumento de las amino transferasas en pediatría Independientemente del diagnóstico diferencial que hay que realizar en las hepatitis agudas virales, para determinar el tipo de virus que la provoca, teniendo en cuenta la epidemiología, la clínica y fundamentalmente los marcadores virales, en la infancia es necesario pensar en algunas enfermedades metabólicas cuyo debut puede recordar algunos síntomas de hepatitis, llegan a las consultas con un diagnóstico presuntivo errado, fundamentalmente las que afectan al niño en la primera infancia como el déficit de α-1-antitripsina, la tirosinemia, la galactosemia, entre otras, que si bien presentan particularidades desde el punto de vista clínico, comparten algunas manifestaciones como el íctero, coluria, acolia y hepatoesplenomegalia. En el niño mayor, la enfermedad de Wilson, presenta una forma de comienzo similar a la hepatitis aguda e incluso está reportada la hepatitis fulminante, por lo que es necesario descartar esta enfermedad en todo paciente con una sospecha de hepatitis aguda con marcadores virales negativos que no evolucionan adecuadamente. Por supuesto que la edad pediátrica comparte con los adultos la diferenciación con las hepatitis autoinmunes, que a su vez pueden desencadenarse después de una hepatitis viral. De la misma manera la hemocromatosis hereditaria que es un desorden genético frecuente del metabolismo del hierro, puede debutar como aumento de las amino transferasas. Estas consideraciones, se hacen más importantes cuando no se ha podido demostrar serológicamente la etiología de un cuadro sugestivo de una hepatitis aguda viral. Otras causas de aumento de las amino transferasas que son típicas de la edad pediátrica son las enfermedades musculares, entre estas las distrofias musculares
progresivas y la enfermedad celiaca en la que se ha demostrado que una forma de debut puede ser el aumento de las amino transferasas. Se ha reportado aumento de las amino transferasas en la alergia a la proteína de la leche de vaca y en el síndrome de Shwachman-Diamond que constituye la segunda causa más frecuente de insuficiencia pancreática exocrina en la infancia asociado a trastornos hematológicos, fundamentalmente neutropenia cíclica y anormalidades esqueléticas. Por supuesto que en el niño también se comparte el aumento de las amino transferasas por hepatotoxicidad, la más frecuentemente reportada es la asociada al uso de paracetamol. Teniendo en cuenta estos planteamientos el estudio de un aumento de los niveles de amino transferasas va más allá de las enfermedades puramente hepáticas y constituyen un reto para pediatras y gastroenterólogos
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Capítulo 172 COLESTASIS NEONATAL Y DEL LACTANTE Dr. César Emilio Silverio García
Colestasis neonatal El término colestasis hace referencia a la existencia de alteración en el flujo biliar por lo que se caracteriza por la retención de ácidos biliares, bilirrubina y otros componentes de la bilis. La colestasis neonatal es un síndrome provocado por una alteración en el flujo biliar, que se caracteriza analíticamente por la elevación de los ácidos biliares en suero y de la bilirrubina directa. Este síndrome debe presentarse en los primeros tres meses de vida. Se estima que la incidencia de colestasis neonatal está entre 1/2 500 y 1/5 000 nacidos vivos.
Etiología Los recién nacidos y lactantes pequeños tienen una inmadurez funcional y anatómica que justifica que las enfermedades hepáticas que se manifiestan en estas edades tengan la ictericia como signo principal y que patologías extrahepáticas o sistémicas puedan condicionar colestasis. Debido a la inmadurez anatómica y fisiológica en esta etapa de la vida son múltiples las enfermedades que pueden provocar colestasis: – Infecciosas: • Complejo TORCH: toxoplasmosis, rubéola, citomegalovirus y herpes simple. • Hepatitis B. • Parvovirus B19. • Hepatitis sincitial a células gigantes. • Enterovirus. • Reovirus 3. • Varicela. • Virus de inmunodeficiencia humana. • Sífilis congénita. • Tuberculosis. • Listeriosis.
• Infección bacteriana extrahepática. • Infecciones del tracto urinario. – Estructurales: • Atresia de vías biliares. • Quiste de colédoco. • Colangitis esclerosante neonatal. • Hipoplasia biliar extrahepática. • Perforación espontánea del colédoco. • Síndrome de “bilis espesa”. – Ductopenias: • Síndrome de Alagille. • Ductopenia no sindrómica. – Metabólicas: • Colestasis intrahepática familiar progresiva. • Déficit de α-1-antitripsina. • Errores en el metabolismo de los ácidos biliares. • Galactosemia. • Intolerancia hereditaria a la fructosa. • Tirosinemia tipo I. • Fibrosis quística. • Glucogenosis tipo IV. • Enfermedad Niemann-Pick tipo A y C. • Enfermedad Wolman. • Hemocromatosis neonatal. • Síndrome de Zellweger. • Síndrome de Aagenaes. • Enfermedades mitocondriales. – Endocrinas: • Hipotiroidismo. • Panhipopituitarismo. – Cromosómicas: • Trisomía 18. • Trisomía 21. • Trisomía 22. – Tóxicos: • Nutrición parenteral. • Antibióticos.
2452 Parte XIII. Hepatología clínica – Inmune: • Lupus eritematoso neonatal. • Hepatitis a células gigantes Coombs positivo. – Otros: • Hepatitis neonatal idiopática. • Hipoxia o hipoperfusión hepática. • Prematuridad. Puede ser la manifestación inicial de un grupo de enfermedades muy heterogéneo, como alteraciones anatómicas intrahepáticas o extrahepáticas, errores congénitos del metabolismo, infecciones y otras etiologías. En niños con patología neonatal importante la causa más frecuente es la inmadurez hepática asociada a diferentes noxas exógenas o endógenas (infección, cirugía, nutrición parenteral, antibioticoterapia, entre otras). Las causas más importantes de colestasis son la atresia de vías biliares y la hepatitis neonatal.
Diagnóstico clínico El cuadro está conformado por la presencia de íctero, coluria y decoloración parcial (hipocolia) o total de las deposiciones (acolia). La presencia de otros hallazgos al examen físico (viceromegalia, facies dismórfica, soplo cardiaco y microcefalia, malformaciones congénitas) está en dependencia de la causa.
Fig. 172.1. Algoritmo diagnóstico de la colestasis neonatal.
Evolutivamente puede aparecer prurito, xantomas, fracturas patológicas, signos de insuficiencia hepatocelular o hipertensión portal, entre otros.
Exámenes complementarios Existen varios algoritmos para la orientación diagnóstica de la colestasis neonatal y del lactante, se usa el propuesto por el servicio de Hepatología del hospital infantil La Paz en Madrid (Fig. 172.1). En primer lugar se evalúa el funcionamiento hepático y diferenciar las que evolucionan con insuficiencia hepática, dadas por trastorno de la coagulación que no se corrige con la administración paretenteral de vitamina K e hipoglucemia, como son las sepsis con natal, las infecciones virales (virus B, herpes virus, adenovirus, echo, coxsackie, parvovirus B19, entre otros) y trastornos metabólicos (galactosemia, tirosinemia tipo I, intolerancia hereditaria a la fructosa, hemocromatosis neonatal y el panhipopituitarismo). En los casos en los que la coagulación esté normal o se corrige con la administración de vitamina K, la presencia de deposiciones acólicas obliga a pensar siempre en el diagnóstico de atresia de vías biliares ya que es la causa más importante de colestasis en esta etapa de la vida, otros eventos son fundamentalmente la obstrucción de la vía biliar extrahepática ya se de origen
intrínseco o extrínseco. Es importante aclarar que ante la presencia de acolia y la exclusión de atresia de vías biliares u otros procesos obstructivos de la vía biliar extrahepática hay que tener en cuenta la enfermedad por déficit de α-1-antitripsina. En caso de no existir acolia las posibilidades diagnósticas apuntan por lo general hacia los procesos intrahepáticos. Hay determinadas patologías que cursan con fenotipo peculiar como son el síndrome de Alagille, algunas cromosomopatías, y la enfermedad de Zellweger. En el grupo de enfermedades sin facies dismórfica se encuentran el resto de las causas de colestasis del lactante, hay mencionar dos enfermedades de hepatopatías por trastorno intrínseco: la hepatitis neonatal idiopática y la colestasis intrahepática familiar progresiva.
Diagnóstico diferencial En este periodo es difícil el diagnóstico diferencial de los procesos que provocan colestasis, la lista es muy extensa y existe escasa expresividad del hígado, hay superposición de rasgos clínicos, datos analíticos y hallazgos histológicos. Es por esto que resulta vital el tratar de reducir la búsqueda diagnóstica teniendo en cuenta parámetros de comportamiento general de las causas que la provocan.
Tratamiento En toda colestasis independientemente de su etiología debe ofrecerse medicamentos que favorecen el flujo biliar como son el ácido ursodesoxicólico y el fenobarbital. Tratamiento del síndrome colestásico 1. Favorecedores del flujo biliar: a) Ácido ursodesoxicólico: 10 mg/kg/día a 20 mg/kg/día en dos a tres subdosis por vía oral. b) Fenobarbital: 3 mg/kg/día a 5 mg/kg/día en dos a tres subdosis por vía oral. 2. Soporte nutricional: a) Aporte calórico: 120 % de las necesidades para la edad. b) Vitaminas liposolubles: – Vitamina A: 5 000 U/día a 10 000 U/día por vía oral. – Vitamina E: 50 mg/día por vía oral. – Vitamina D: 1 200 U/día a 5 000 U/día por vía oral. c) Vitamina K: 2 mg semanal o quincenal por vía parenteral o de 5 mg a 10 mg por vía oral tres veces a la semana.
Capítulo 172. Colestasis neonatal y del lactante 2453
d) Vitaminas hidrosolubles: el doble de las necesidades para la edad. e) Triglicéridos de cadena media: 1 mL/kg/día a 2 mL/kg/día en dos subdosis por vía oral. f) Aceite de oliva, soja o girasol: 5 mL en almuerzo y comida. Tratamiento especifico Tratamiento médico o quirúrgico de la enfermedad hepatobiliar subyacente. Trasplante hepático Esta opción terapéutica esta en dependencia de la evolución de la enfermedad, presencia de signos de insuficiencia hepática, hipertensión portal severa, prurito intratable, fracturas patológicas, entre otras. Existe una malabsorción de grasas debido a la disminución o ausencia de sales biliares en la luz intestinal que son necesarias en la emulsificación de las grasas, por lo tanto, la absorción de las vitaminas liposolubles se ve comprometida. Por este motivo se debe implementar un régimen dietético en el que las necesidades de energía se estimen en 150 kcal/kg/día para los menores de seis meses y de 120 kcal/kg/día en lactantes mayores de esa edad. No hay indicación de limitaciones de proteínas (3 g/kg/día) excepto en presencia de encefalopatía (0,5 g/kg/día a 1 g/kg/día). Debe darse triglicéridos de cadena media o fórmulas que lo contengan 50 % de contenido graso, en ausencia de sales biliares y de lipasa pancreática pueden ser absorbidos y llegan al hígado a través de la circulación portal. La ingestión de la comida con aceite de oliva, soja o girasol garantiza el aporte de ácidos grasos esenciales. Respecto a las vitaminas existen recomendaciones generales. En dependencia de la etiología se aplica tratamiento médico o quirúrgico si lo lleva. El trasplante hepático está reservado de forma general para los pacientes con insuficiencia hepática, signos de hipertensión portal severos, prurito intratable, fracturas patologías y retardo del crecimiento y desarrollo
Colestasis de etiología infecciosa Toxoplasmosis La toxoplasmosis es provocada por el Toxoplasma gondii, protozoo coccidio intracelular. La infección congénita ocurre más frecuentemente cuando la madre adquiere el parásito en el tercer trimestre del embarazo. La mayoría de los neonatos infectados son asintomáticos. La enfermedad se manifiesta principalmente con
2454 Parte XIII. Hepatología clínica toma hepática y del sistema nervioso central. En la infección congénita el ictero es variable, pero la hepatoesplenomegalia es frecuente, puede acompañarse de purpuras, coriorretinitis (con cicatriz pigmentada), calcificaciones intracraneales, microcefalia, hidrocefalia, meningoencefalitis y retraso sicomotor. El diagnóstico serológico puede ser hecho por IgM antitoxoplasma o por la persistencia de IgG específico después de 12 meses. En radiografía simple de abdomen o ultrasonido de hígado se pueden visualizar la presencia de calcificaciones intrahepáticas. La biopsia hepática puede mostrar hepatitis generalizada con áreas de necrosis. Estasis de bilis intracelular e infiltración periportal con histiocitos, linfocitos, granulocitos y eosinófilos. Los niños con infección demostrada pueden recibir tratamiento con pirimetamina, sulfadiazina y ácido fólico durante cuatro semanas. El pronóstico depende de la toma neurológica y oftalmológica.
Rubéola La infección congénita por rubéola es extremadamente rara a nivel mundial debido a los programas inmunización. El síndrome de rubéola congénita afecta hasta 90 % de los neonatos de madres que adquirieron la infección durante el primer trimestre del embarazo. Es causa de crecimiento intrauterino retardado, alteraciones hematológicas (anemia y trombocitopenia), cardiopatías congénitas, cataratas, coriorretinitis, microcefalia, retraso mental, sordera y osteopatía radiolúcida. La colestasis se acompaña usualmente de hepatoesplenomegalia y puede observarse la presencia de lesiones purpuricas en la piel (aspecto de arándano). El IgM específico para rubéola indica infección posnatal reciente o congénita. Puede realizarse la reacción en cadena de la polimerasa. La histología hepática muestra hepatitis a células gigantes, necrosis focal, hematopoyesis extramedular, colestasis y proliferación ductal. La enfermedad puede ser autolimitada o evolucionar a la cirrosis, aunque la mortalidad está dada fundamentalmente por la cardiopatía o la hemorragia. Solo está indicada terapia de soporte.
Citomegalovirus La infección por citomegalovirus puede ser adquirida por vía transplacentaria, durante el parto o posnatal mediante las secreciones infectada (saliva o leche
materna) o a través de productos de la sangre. La tasa de letalidad es alta en los recién nacidos gravemente afectados. La infección congénita por citomegalovirus se presenta en 0,3 % a 1 % de los nacimientos. La infección primaria en la madre, adquirida en el segundo y tercer trimestre del embarazo está relacionado con el desarrollo de una enfermedad más severa en el feto que la que ocurre por infección recurrente. Solo un pequeño porcentaje desarrolla infección clínica (90 % a 95 % son asintomáticas), pero desafortunadamente esto puede provocar bajo peso al nacer, microcefalia, calcificaciones cerebrales, coriorretinitis, trombocitopenia y sordera retraso sicomotor. La colestasis con hepatoesplenomegalia es con frecuencia observada en la infección congénita por citomegalovirus. En un estudio realizado en 51 lactantes con colestasis, atendidos en el Hospital Pediátrico Universitario William Soler, se observó infección por citomegalovirus en el 15 %. El diagnóstico de infección por citomegalovirus incluye la realización de IgM específico y reacción en cadena de la polimerasa (la reacción en cadena de la polimerasa para citomegalovirus en sangre, orina o saliva. La biopsia hepática revela transformación gigantocelular. La presencia de cuerpos de inclusión intranuclear en el epitelio biliar y ocasionalmente en hepatocitos o células de Kupffer y cuerpos de inclusión citoplasmática en hepatocitos, confirma el diagnóstico. Se observa también bilis de estasis, inflamación, fibrosis y proliferación ductal. En el seguimiento a largo plazo de la infección congénita por citomegalovirus los pacientes pueden mostrar resolución de la colestasis y la hepatoesplenomegalia, pero pueden desarrollar hipertensión portal a pesar de no existir cirrosis. El uso de ganciclovir en la infección congénita aunque se ha usado, no muestra resultados totalmente satisfactorios, solo debe ser usado en los casos con afectación severa. Se puede administrar gammaglobulina hiperinmune para citomegalovirus por vía intravenosa. El foscarnet puede ser empleado en los pacientes con resistencia viral al ganciclovir o en los pacientes que no toleran la terapia con este antiviral. El trasplante hepático se realiza en los pacientes que desarrollan cirrosis hepática.
Herpes simple La hepatitis por herpes simple se presenta comúnmente en el recién nacido como parte de una enfermedad sistémica. Los síntomas pueden no aparecer hasta cuatro a ocho días de edad. La infección congénita
con microcefalia y lesiones necrótica, ulcerativas o purpuricas en la piel y mucosas. La infección puede manifestarse con hepatitis severa, fallo hepático y encefalitis, en ocasiones con sangrado gastrointestinal y convulsiones. El diagnóstico de infección por herpes simple incluye la realización de IgM específico y la reacción en cadena de la polimerasa en sangre. En la biopsia hepática hay necrosis multifocal o generalizada con inclusión acidofila intranuclear de los hepatocitos. Puede observarse la presencia de células gigantes multinucleadas. Se impone siempre el tratamiento con aciclovir intravenoso. En los casos de afectación hepática severa se requiere conjuntamente con el tratamiento antiviral la realización de un trasplante hepático urgente.
Hepatitis B La hepatitis neonatal por hepatitis B en Cuba no es frecuente debido al programa de inmunización, el pesquisaje al 100 % de las embarazadas y el esquema especial de vacunación que se aplica a los recién nacidos de madres con HBsAg positivo. La transmisión perinatal es más frecuente en madres con HBeAg y ADN positivo. La mayoría de los niños que adquieren el virus de la hepatitis B aparece el HBsAg entre las cuatro y 16 semanas de edad y quedan como portadores asintomáticos. Otros desarrollan enfermedad hepática crónica que posteriormente evoluciona a la cirrosis y el desarrollo de hepatocarcinoma o debutan con un cuadro de fallo hepático agudo.
Parvovirus B19 El parvovirus B19 por lo general se presenta con síntomas sistémicos ligeros, fiebre y erupción, pero se ha reportado como causa de fallo hepático agudo asociado a anemia aplástica. Se determina a través de la detección de anticuerpos específicos (IgM e IgG) y detección viral por la reacción en cadena de la polimerasa. La histología hepática muestra fibrosis sinusoidal difusa, siderosis, transformación gigantocelular de los hepatocitos y marcada eritropoyesis extramedular. No tiene tratamiento específico, solo medidas de soporte.
Hepatitis sincitial a células gigantes La hepatitis sincitial a células gigantes está asociada en neonatos a hepatitis severa con moderada elevación
Capítulo 172. Colestasis neonatal y del lactante 2455
de las transaminasas y progresión a la cirrosis entre los seis a 12 meses de edad. Es atribuida a infección por Paramixovirus. La histología hepática muestra células gigantes de tipo sincitial e inclusión viral. La reconversión espontánea no es frecuente. La ribavirina se ha empleado. El trasplante hepático es requerido durante el primer año de vida en la mayoría de los pacientes.
Enterovirus La infección por enterovirus puede ser trasmitida durante la etapa prenatal, el parto o periodo perinatal. Son causa de infección viral sistémica en el periodo neonatal (fiebre, estado letárgico, diarrea, íctero y erupción cutánea). En la mayoría de los casos la infección es autolimitada, pero puede complicarse con hepatitis severa y fallo hepático agudo. Las manifestaciones suelen aparecer entre la primera y quinta semanas de vida. Se presenta con elevación importante de las amino transferasas e importantes trastornos de la coagulación. Los serotipos de echovirus 3, 6, 7, 9, 11, 14, 19 y 21 son los que se han reportado con infección severa, hepatitis y coagulación intravascular diseminada. La infección por coxsackie A y B provocan un cuadro similar, pero la toma cardiaca, miocarditis e insuficiencia cardiaca, sugiere su presencia. Los adenovirus causan un cuadro similar al del herpes simple. La mortalidad en el fallo hepático por enterovirus está entre 85 % a 90 %. En los pacientes que sobreviven la función hepática se normaliza totalmente. No tiene terapia específica, se deben realizar medidas de soporte.
Reovirus 3 El reovirus 3 se ha propuesto como agente etiológico de la atresia de vías biliares y la hepatitis neonatal. Varios estudios han reportados la presencia de títulos de anticuerpos contra el reovirus 3 en el suero de estos pacientes.
Varicela La varicela puede manifestarse en neonatos en los que la madre haya presentado la infección en las últimas dos semanas antes del parto. Se trata de una enfermedad multisistémica, donde es frecuente la neumonía y la erupción. La presencia de íctero está presente en los casos de enfermedad severa. Está indicado el tratamiento con aciclovir por vía intravenosa.
2456 Parte XIII. Hepatología clínica
Virus de la inmunodeficiencia humana La infección por virus de la inmunodeficiencia humana está relacionada con un amplio espectro de enfermedades. El síndrome de inmunodeficiencia adquirida representa la forma más severa. La toma hepática en la infección por virus de inmunodeficiencia humana es frecuente, pero difícil determinar si es causada directamente por el virus o por infecciones oportunistas. Los datos en niños están limitados a la demostración de hepatoesplenomegalia y elevación de las amino transferasas. La histología hepática revela cambios lobulares y portales con infiltración linfocitico, necrosis en “saca bocados”, daño hepatocelular y biliar, hiperplasia de las células sinusoidales y endotelitis. En lactantes la prueba de preferencia para el diagnóstico de virus de inmunodeficiencia humana es por la reacción en cadena de la polimerasa. Esta indicado el tratamiento con retrovirales.
Sífilis congénita Es extremadamente rara en la actualidad, por la prueba de diagnóstico a todas las embarazadas. La infección transplacentaria por Treponema pallidum puede provocar cuadros severos, prematuridad, apnea, hepatoesplenomegalia, íctero, lesiones cutáneas y mucosas, osteocondritis, osteomielitis, periostitis y rinitis. La toma del sistema nervioso ocurre en 30 % de los lactantes. Estas manifestaciones pueden presentarse al nacimiento o en los primeros días o semanas de nacido. La radiografía de huesos largos muestra anormalidades óseas típicas de la infección congénita por sífilis en las primeras 24 h de nacido, esto ayuda a la confirmación rápida de un diagnóstico. En la biopsia hepática se observa fibrosis con infiltración mononuclear centrolobulillar, la tinción con plata puede demostrar la presencia de espiroquetas. El diagnóstico de infección congénita se confirma por la detección de las espiroquetas en lesiones de piel o mucosas. El tratamiento consiste en penicilina parenteral. A los alérgicos a la penicilina se usa la eritromicina o ceftriaxone.
Tuberculosis La infección congénita del hígado por el Mycobacterium tuberculosis es extremadamente rara. La hepatomegalia es común pero el íctero no es frecuente. Usualmente los síntomas respiratorios predominan. Las lesiones hepáticas están dadas por necrosis caseificante con células gigantes a su alrededor y células epitelioides con bacilo antituberculoso.
En los neonatos que se sospeche se debe realizar prueba de Mantoux, radiografía de tórax, punción lumbar y cultivos de forma urgente para confirmar el diagnóstico. La evolución clínica usualmente es rápidamente fatal. Se debe instaurar tratamiento antituberculoso con prontitud.
Listeriosis En la infección congénita los neonatos presentan hepatoesplenomegalia y en ocasiones ictero. La meningitis es la manifestación más frecuente. La biopsia hepática presenta necrosis focal o difusa. El diagnóstico se realiza por aislamiento del microorganismo en sangre, líquido cefalorraquídeo o hígado. El tratamiento es con penicilina.
Infección bacteriana extrahepática Los signos fundamentales de afectación hepática en las infecciones bacterianas neonatales son la hepatomegalia y el íctero, con elevación significativa de las transaminasas. La hepatotoxicidad se crea sea debido a las endotoxinas circulantes de la pared bacteriana, estas disminuyen el flujo biliar. Las bacterias grampositivas y negativas se han implicados, pero los gérmenes gramnegativos son los que se reportan con mayor frecuencia. Las bacteria que con mayor frecuencia provoca toma del hígado es la Escherichia coli.
Infección del tracto urinario La colestasis por infección bacteriana neonatal está asociada con frecuencia a infección del tracto urinario y aparecen por lo general entre la segunda y octava semana de vida. Estas infecciones están raramente asociadas a fiebre o síntomas urinarios, es común la hepatomegalia. El laboratorio revela bilirrubina directa elevada con ligera elevación de las transaminasas, leucocitosis con predominio de polimorfonucleares. En el urocultivo se detecta por general la presencia de Escherichia coli. La terapéutica se basa en tratamiento antibiótico adecuado.
Colestasis por alteraciones estructurales Atresia de vías biliares La atresia de vías biliares es el resultado final de un proceso inflamatorio, de causa desconocida que afecta
los conductos biliares intrahepático y extrahepático, seguido de fibrosis y obliteración del tracto biliar. Epidemiología Es la primera causa de colestasis en la infancia (aproximadamente 25 %) y la indicación más frecuente de trasplante hepático en la edad pediátrica. En el estudio realizado en el Hospital Pediátrico Universitario William Soler la atresia de vías biliares se presentó en 31 % de los pacientes. La incidencia a nivel mundial es de 1 por cada 8 000 a 18 000 nacidos vivos. En Cuba la incidencia de atresia de vías biliares es de 1 por cada 15 000. En muchas series se reporta como más frecuente en el sexo femenino, pero rara vez existe historia familiar de enfermedades hepáticas o biliares. Etiología La etiología es desconocida. La forma embrionaria o sindrómica, de 10 % a 20 % de las atresia de vías biliares, se plantea se pueda deber a una alteración en la morfogénesis de la vía biliar causada por anomalías en diferentes genes. La forma perinatal o adquirida, de 80 % a 90 %, la agresión al epitelio biliar por un insulto perinatal, de probable causa viral o no, desencadena una respuesta inmune con desarrollo progresivo de inflamación y de fibrosis de la vía biliar y el parénquima hepático. Los mecanismos propuestos en la etiología de la atresia de vías biliares son: – Infección viral: • Virus de la hepatitis. • Rubéola. • Reovirus 3. • Citomegalovirus. • Papiloma virus humano. • Rotavirus. – Defecto en la morfogénesis. – Alteraciones del sistema inmunológico. – Exposición a toxinas. – Defecto en la circulación fetal-perinatal. Variantes anatómicas La clasificación anatómica aceptada de la atresia de vías biliares es la propuesta por la Sociedad Japonesa de Cirugía Pediátrica, las divide en tres tipos principales. – Tipo 1: atresia del conducto biliar común. – Tipo 2: atresia del conducto hepático común. – Tipo 3: atresia de los conductos hepáticos derecho e izquierdo. Diagnóstico clínico El cuadro clínico típico es un recién nacido sano, con fenotipo y peso normales, que desarrolla ictericia
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y acolia, que puede ser progresiva, las deposiciones iniciales son hipocólicas, en los primeros quince días de vida. La acolia persiste después de recibir tratamiento con fenobarbital. En la exploración se detecta hepatomegalia firme y evolutivamente, generalmente a partir del mes de vida, esplenomegalia por hipertensión portal. Se reconocen dos fenotipos clínicos: la forma embrionaria o sindrómica y la forma perinatal o adquirida. La forma embrionaria o sindrómica se caracteriza por la asociación de una o varias anomalías congénitas, fundamentalmente malformaciones esplénicas (poliesplenia), malrotación intestinal, cardiopatía, anomalías vasculares (porta preduodenal e, interrupción de vena cava inferior) y situs inversus. Esta forma debuta precozmente, sin intervalo libre de ictericia y condiciona un peor pronóstico. En la forma perinatal o adquirida (más frecuente) el recién nacido sano desarrolla ictericia en las primeras semanas de vida, puede existir un intervalo libre de ictericia, no se asocia a malformaciones. El diagnóstico se debe sospechar ante un cuadro clínico sugestivo con analítica compatible. Es muy importante la comprobación de la acolia por el médico, ya que a menudo los padres refieren las deposiciones acólicas como normales. El objetivo es el diagnóstico precoz, antes de los 60 días, porque influye en el pronóstico. No existe ninguna prueba complementaria aislada que conduzca al diagnóstico de forma precisa. Exámenes complementarios – Bilirrubina sérica: se encuentra elevada, en rangos entre 40 mmol/L a 200 mmol/L. – Alanino amino transferasa y aspartato amino transferasas: la elevación está entre 80 U/L a 200 U/L, con inversión (alanino amino transferasa mayor que aspartato amino transferasas). – Fosfatasa alcalina sérica: usualmente elevada. – Gamma glutamil transpeptidasa: la elevación por lo general es de 10 veces por encima de los valores normales. – Colesterol puede estar elevado, pero los triglicéridos son normales. – Tiempo de protrombina: habitualmente normal, de 5 % a 10 % de los pacientes presentan coagulopatía con respuesta a la vitamina K. – Ultrasonido hepático: se debe realizar siempre para descartar anomalías asociadas (esplénicas, vasculares y alteraciones del situs) u otras causas de colestasis como el quiste de colédoco. Los hallazgos ultrasonográficos que sugieren pero no confirman el diagnóstico de atresia biliar son el “signo del cordón triangular” y la ausencia o el tamaño reducido de la
2458 Parte XIII. Hepatología clínica vesícula biliar. Es raro encontrar dilatación de las vías biliares. – Gammagrafía hepatobiliar (ácido diisopropilimino diacético, marcado con tecnecio-99): se realiza tras administrar fenobarbital por un periodo de tres a cinco días (5 mg/kg/día) para maximizar la excreción biliar. La visualización del radioisótopo marcado en el intestino a las 24 h de iniciada la prueba confirma la presencia de conductos biliares y excluye la existencia de atresia de vías biliares. La ausencia de excreción no necesariamente confirma la presencia de este proceso, como puede ocurrir en el caso de una hepatitis neonatal. La sensibilidad de esta prueba es aproximadamente de 82 %, con una especificidad de 91 %. Los casos de falsos negativos pueden deberse a diversos motivos, por lo general de tipo técnico. – Colangiografía guiada por laparoscopia: documenta la ausencia de paso de contraste en sentido proximal hacia el hígado o distal hacia el duodeno. – Biopsia hepática: colestasis, proliferación ductal y fibrosis portal. Es importante recordar que el diagnóstico precoz influye en el pronóstico de la enfermedad, y que la corrección quirúrgica debe realizarse antes de los dos meses de edad. Por esto ante un paciente colestásico con acolia, con exploración y analítica compatibles con atresia y próximo a los dos meses de edad, no se debe demorar la exploración quirúrgica tratando de aproximarse al diagnóstico mediante la realización de las pruebas complementarias, sino que es conveniente referirlo precozmente a un centro con experiencia en el tratamiento de esta enfermedad.
Complicaciones posoperatorias
Tratamiento
Quiste de colédoco
No existe terapia específica para la atresia de vías biliares. El tratamiento es quirúrgico con derivación del flujo biliar mediante hepato portoenteroanastomía (técnica de Kasai) entre el inicio del vía biliar intrahepática permeable y un asa de yeyuno (en Y de Roux). El 80 % de los pacientes requiere un trasplante hepático a lo largo de su evolución y el 50 % lo necesita antes de los dos años, por lo que se indica: – Diagnóstico sin tratamiento por encima de los cuatro meses. – Portoenterostomía no efectiva, en ausencia de colangitis persiste el ictero dos meses después de la portoenterostomía. – Signos de insuficiencia hepatocelular. – Signos de hipertensión portal severa con o sin colestasis clínica persistente. – Hipoplasia portal progresiva.
– Colangitis aguda ascendente: ocurre aproximadamente en 50 % de los pacientes. Se presenta con fiebre, recurrencia del íctero y alteraciones de las pruebas hepáticas. Se recomienda el uso de antibioticoterapia profiláctica en los dos primeros años de vida, se usa ampicilina o clotrimoxazol por vía oral y en los casos con colangitis recurrente la ciprofloxacina oral ha mostrado buenos resultados. – Hipertensión portal: más de 50 % de los niños desarrollan várices esofágicas. El sangrado variceal está asociado a rápido deterioro de la función hepática. Pronóstico Sin la cirugía la mortalidad estimada es de 100 %. Las variables pronosticas después de la hepato portoenteroanastomía están relacionada con la: – Edad a la operación: en varios estudios se reporta restablecimiento del flujo biliar en aproximadamente 80 % de los niños a los que se les realiza la cirugía antes de los 60 días de nacido. Después de los 90 días solo 20 % restablece el flujo biliar con tratamiento quirúrgico. – Histología: el diámetro de los conductos biliares en la porta hepática menor de 150 µ y la presencia de cirrosis, conllevan un peor pronóstico. – Experiencia del equipo quirúrgico: los mejores resultados se obtienen con la centralización de los casos. En Cuba todos los pacientes con sospecha de atresia de vías biliares son remitidos al Hospital Pediátrico Universitario William Soler para su confirmación diagnóstica y tratamiento quirúrgico.
El quiste de colédoco es un grupo de malformaciones congénitas del tracto biliar, caracterizada por diversos grados de dilatación quística en varios segmentos del árbol biliar (extrahepático o intrahepático). Epidemiología El quiste de colédoco se presentó en aproximadamente el 2 % de los lactantes con colestasis en el estudio realizado en el Hospital Pediátrico Universitario William Soler, esto coincide con lo encontrado en la literatura. La frecuencia es de alrededor de 1 por cada 15 000 nacidos vivos. Existe un marco predominio en el sexo femenino (4:1) Fisiopatología La patogenia del quiste de colédoco es indeterminada. Se han propuesta diversas teorías:
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– Unión anómala del conducto biliar común y el conducto pancreático proximal al esfínter de Oddi, lo que permite el reflujo de enzimas pancráticas al conducto biliar común, lo que provoca inflamación, debilidad localizada de la pared biliar y dilatación. – Debilidad segmentaria congénita de la pared del conducto biliar común. – Obstrucción distal del conducto biliar común en el punto de la dilatación.
Colangitis esclerosante neonatal
Variantes anatómicas
Diagnóstico clínico
Se clasifican en cinco subtipos: – Tipo I: dilatación quística del conducto biliar común: • Dilatación quística sacular grande. • Dilatación localizada pequeña. • Dilatación fusiforme difusa. – Tipo II: divertículo del conducto biliar común o la vesícula biliar. – Tipo III: coledococele. – Tipo IV: quistes múltiples. • Intrahepáticos y extrahepáticos. • Extrahepático solamente. – Tipo V: dilataciones intrahepáticas fusiformes. Diagnóstico clínico La triada clásica de íctero, dolor abdominal y masa palpable en epigastrio o hipocondrio derecho usualmente no se presenta en el lactante. La lesión puede ser detectada a cualquier edad, 18 % aparece antes del año de edad. El íctero es la manifestación más común y puede tener un patrón intermitente. El dolor abdominal puede ser el síntoma de presentación. La aparición de fiebre y la intensificación del íctero están asociadas al desarrollo de colangitis aguda ascendente. Exámenes complementarios – Alanino amino transferasa y aspartato amino transferasa: normales o ligera elevación. – Bilirrubina sérica: puede encontrarse elevada. – Fosfatasa alcalina sérica y gamma glutamil transpeptidasa: elevadas. – Amilasa sérica: puede elevarse. – Ultrasonido hepático: es el procedimiento inicial en la evaluación de un paciente con sospecha de quiste de colédoco. Evalúa la localización el grado de dilatación y cualquier dilatación secundaria de las vías biliares intrahepáticas Tratamiento El tratamiento del quiste de colédoco es quirúrgico, excéresis completa de la mucosa quística con colédoco yeyunostomía en Y de Roux.
Etiología La verdadera naturaleza de la colangitis esclerosante neonatal es incierta. La etiología de esta condición parece tener una base genética. La colangitis esclerosante neonatal se diferencia de la colangitis esclerosante primaria del niño mayor por presentarse la colestasis en la etapa neonatal.
– Colestasis que disminuye entre los tres a seis meses de vida. – El íctero recurre uno a dos años después o entre los ocho a 10 años. – Desarrollo de hepatoesplenomegalia, cirrosis biliar e hipertensión portal. Exámenes complementarios Los análisis de laboratorio muestran elevación de la gamma glutamil transpeptidasay fosfatasa alcalina sérica. La colangiografía endoscópica o percutánea muestra aspecto arrosariado de los conductos biliares intrahepáticos medianos y grandes, y de los extrahepáticos en 80 %. La histología demuestra ausencia de conductos biliares interlobulares durante la fase temprana de colestasis, seguido de desarrollo de cirrosis. Tratamiento La mayoría de los pacientes requiere trasplante hepático en algún momento de su evolución.
Hipoplasia biliar extrahepática (síndrome del conducto biliar hair-like) Es una patología muy rara. Los lactantes se presentan con cuadro colestásico que hace pensar en atresia de vías biliares, pero en la colangiografía guiada por laparoscopia o durante la laparotomía se encuentra el árbol biliar extrahepático intacto, pero desproporcionalmente estrecho. Diagnóstico clínico La evolución clínica es similar a la colangitis esclerosante neonatal, resolución del íctero, recurrencia de la colestasis, desarrollo de cirrosis biliar, hipertensión portal e insuficiencia hepática. Exámenes complementarios Elevación de las enzimas de colestasis y de citólisis.
2460 Parte XIII. Hepatología clínica Tratamiento
Síndrome de bilis espesa o tapón mucoso
Se requiere realizar trasplante hepático en algún momento de su evolución.
Es tradicionalmente el término dado a la colestasis que se origina como complicación del íctero severo asociado con hemolisis, normalmente debido al conflicto RH o de grupo ABO, o anormalidades de la membrana del eritrocito. La toxicidad puede ser debida a toxicidad hepatocelular de la bilirrubina no conjugada. En la fibrosis quística puede ocurrir espesamiento biliar con obstrucción del flujo a través del tracto biliar extrahepático. Se observa la presencia de dilatación de la vía biliar en el ultrasonido de hígado o la colangiografía percutánea.
Perforación espontánea de colédoco Es la perforación de causa primaria que ocurre usualmente en la unión del cístico con el conducto biliar común. Epidemiología Es una patología extremadamente rara. Hasta el 2006 solo se habían reportado en la literatura mundial 150 casos. En el estudio realizado en el Hospital Pediátrico Universitario William Soler fue causa de colestasis en un lactante. Fisiopatología La marcada frecuencia de la perforación en la unión del cístico con el conducto biliar común habla a favor de una debilidad de la pared en esa zona. Diagnóstico clínico Los síntomas aparecen antes de los tres meses de edad. La presencia de íctero acompañado acolia y ascitis obliga a descartar la perforación espontánea del colédoco. Puede presentarse también vómitos y mala ganancia de peso. La paracentesis abdominal muestra la salida de un líquido ascítico francamente amarillo. Exámenes complementarios – Alanino amino transferasa y aspartato amino transferasa: normal o ligera elevación. – Fosfatasa alcalina sérica y gamma glutamil transpeptidasa: elevadas. – Bilirrubina sérica: ligera elevación. – Bilirrubina en líquido ascítico: muy elevada, con cifras superiores a las de la sangre. – Ultrasonido hepático: puede mostrar una masa compleja alrededor del conducto biliar y duodeno, presencia de líquido libre y en algunos casos dilatación de los conductos biliares intrahepático. – Colangiografía translaparoscópica o intraoperatoria: demuestra la presencia de la perforación. Tratamiento El tratamiento de la perforación espontánea del colédoco es quirúrgica. El cierre de la perforación con sutura puede ser suficiente, en algunos casos se realiza hepático yeyunostomía en Y de Roux.
Tratamiento El tratamiento se realiza con ácido ursodesoxicólico, 10 mg/kg/día a 20 mg/kg/día por vía oral, dividió en dos a tres subdosis o lavado del árbol biliar por vía percutánea.
Colestasis por ductopenia de los conductos biliares Síndrome de Alagille El síndrome de Alagille está caracterizado por la asociación de colestasis con disminución de conductos biliares intrahepáticos, cardiopatía congénita, alteraciones vertebrales, oculares y facies peculiar. Pueden presentar alteraciones renales (quiste e hipoplasia), dentarias, hipogonadismo y retraso mental. Es la forma más común de las colestasis intrahepáticas familiares, ocurre en 1 de cada 100 000 nacidos vivos. Fisiopatología En 1975 Alagille describió el síndrome, el que se hereda de forma autosómica dominante con penetración incompleta y gran variabilidad en su expresión clínica. En algunos casos se han observado delecciones en el brazo corto del cromosoma 20 y en 50 % a 75 % de los casos mutaciones en el Jagged 1 situado en el brazo corto de este cromosoma no detectables con las técnicas habituales de estudio citogenético. Diagnóstico clínico Manifestaciones hepáticas Varias anomalías han sido asociadas al síndrome de Alagille. La mayoría de los síntomas se presentan en el primer año de vida. Las manifestaciones hepáticas varían desde colestasis ligera a severa, aunque la hepatitis está presente en muchos lactantes, generalmente es me-
Capítulo 172. Colestasis neonatal y del lactante 2461
nos importante que la colestasis. La hepatomegalia está presente en 93 % a 100 % y es común en el lactante y la esplenomegalia en 70 % de los pacientes. El íctero está presente en la mayoría de los pacientes sintomáticos y típicamente se presenta como una hiperbilirrubinemia conjugada en la etapa neonatal y persiste en la mitad de los pacientes durante la etapa de lactante. El grado de hiperbilirrubinemia es menos intenso que la colestasis y el prurito. El prurito que se presenta es de los más severos entre las enfermedades hepáticas crónicas. Es raro que se presente ante de los tres y cinco meses, pero se muestra en muchos niños en el tercer año de vida, incluso sin tener íctero. El fallo en la síntesis hepática es poco frecuente en el primer año de vida. Se presentan múltiples xantomas secundarios a la colestasis severa. El tiempo de formación de los xantomas está relacionado con la severidad de la colestasis. Aparecen típicamente en las superficies extensoras de los dedos, pliegues palmares, oídos, cuello, fosa poplítea, alrededor del pliegue inguinal y región glútea. En los pacientes en los que el síndrome de Alagille aparece en la etapa de lactante de 10 % a 50 % desarrollan hipertensión portal, cirrosis hepática e insuficiencia hepática.
el síndrome de Alagille. El embriotoxon posterior o prominencia de la línea de Schwalbe es el diagnóstico más importante de los hallazgos oculares, fue adicionado por Riley al síndrome en 1979. Este signo es más evidente en los sectores oculares nasal y temporal, es una lesión casi constante que se define por lámpara de hendidura, se presenta en 56 % a 95 % de los pacientes con síndrome de Alagille. Otras alteraciones oculares que se han reportados son la anomalía de Axenfeld, microcórnea, distrofia macular congénita, pupilas ectópicas, cataratas, estrabismo, hipoplasia del iris y anomalías del disco óptico.
Manifestaciones cardiovasculares
Manifestaciones óseas
El soplo cardiaco es una de las manifestaciones más frecuentes del síndrome de Alagille, se debe a estenosis de la arteria pulmonar o vasos pulmonares periféricos. La estenosis pulmonar puede presentarse aislada o en combinación con otras cardiopatías congénitas. La más común es la tetralogía de Fallot, otras malformaciones incluyen tronco arterioso, defectos del tabique ventricular y auricular, y estenosis de la válvula pulmonar. Pueden existir lesiones cardiovasculares extracardiacas como la coartación de la aorta y la persistencia del conducto arterioso con o sin estenosis pulmonar periférica.
Las anormalidades vertebrales fueron informadas en los reportes iniciales de este síndrome. El hallazgo más característico son las vértebras en alas de mariposa, se encuentra en 33 % a 87 % de los pacientes con síndrome de Alagille, se deben a un fallo en la fusión de del arco anterior de las vértebras. Aunque están presentes en el momento del nacimiento son reconocidas por radiografía de la columna vertebral más tardíamente. Es considerado un signo mayor. Otras anomalías óseas son la estrechez de los discos intervertebrales, espina bífida, fusión de vertebras adyacentes, ausencia de la duodécima costilla y la presencia de conexión ósea entre las costillas. Se puede observar la presencia de dedos cortos con pulgar ancho. Las fracturas patológicas son frecuentes en los pacientes con síndrome de Alagille, particularmente del fémur. Múltiples factores contribuye a esto: malnutrición crónica, deficiencia de vitamina D y K, hepatitis crónica, enfermedad renal, deficiencia de magnesio e insuficiencia pancreática.
Manifestaciones renales Las enfermedades renales son un hallazgo importante (40 % a 50 % de los pacientes). El síndrome de Alagille puede asociarse a agenesia de un riñón, riñón ectópico, pelvis bífida, doble uréter, riñones pequeños y multiquísticos. La estenosis de la arteria renal es causa de hipertensión arterial en estos pacientes. La nefropatía tubulo intersticial con atrofia y fibrosis intersticial se ha reportado. Manifestaciones oculares Múltiples anomalías oculares que involucran la córnea, iris, retina y disco óptico se han descrito en
Características faciales Presentan una facies caracterizada por frente abombada, ojos hundidos con hipertelorismo, nariz de puente recto en línea con la frente y mentón prominente. La combinación de estos rasgos le da a la cara una apariencia triangular. La facies característica puede estar presente en edades tempranas, pero se hace más evidente con la edad. Otras alteraciones que se incluyen en las alteraciones cráneo faciales son orejas grandes, voz peculiar (ronca y con gallos), otitis y sinusitis recurrente. La facies peculiar se considera un signo mayor, aunque se cuestiona su utilidad por la subjetividad y las diferencias entre los observadores.
Manifestaciones del sistema nervioso Varios estudios han enfatizados el impacto de enfermedades crónicas del hígado en el desarrollo cerebral independientemente de la causa.
2462 Parte XIII. Hepatología clínica Aunque en un inicio el retraso mental se reportaba como un hallazgo frecuente en pacientes con síndrome de Alagille, en estos momentos es poco común, debido a un diagnóstico más precoz y un mejor tratamiento nutricional en estos pacientes. El retraso motor ocurre en 16 % de los pacientes. La complicación neurológica más importante es la hemorragia intracraneal, ocurre en alrededor de 15 % de los pacientes. La mayoría de estos sangrados ocurren en ausencia de coagulopatía importante, la mayoría son espontáneos y no existe claridad en los factores de riesgo. Otras manifestaciones El retardo en el crecimiento es evidente en los primeros cuatro años de vida, se reporta en 50 % a 87 % de los pacientes. La presencia de esteatorrea es frecuente en niños con síndrome de Alagille, en un principio atribuido solamente a la disminución de sales biliares a nivel intestinal, actualmente se sabe que la presencia de insuficiencia pancreática (41 %) contribuye de manera significativa a que esto ocurra. Otras muchas alteraciones se han reportado en asociación al síndrome de Alagille, en el aparato digestivo: atresia y estenosis yeyunal, malrotación intestinal; en el respiratorio: otitis media y sinusitis crónica, endocrinas: diabetes mellitus tipo I e hipotiroidismo, reproductor: agenesia de las trompas de Falopio, hipogonadismo. Criterios diagnósticos Inicialmente el síndrome estaba conformado por ductopenia asociada con al menos tres de los cinco criterios mayores: colestasis, fenotipo peculiar, anomalías vertebrales y soplo cardiaco. Desde la descripción del síndrome hasta la fecha se han descrito manifestaciones en muchos otros órganos. Se reconocen como manifestaciones significativas del síndrome de Alagille la enfermedad renal, pancreática y del sistema nervioso central.
Como criterios o signos mayores se reconocen las enfermedades cardiacas, renales, oculares, vertebras en alas de mariposa y la facies peculiar del síndrome de Alagille. Varios de los hallazgos del síndrome, sin embargo, se ven en personas sanas. El embriotoxon posterior se estima que está presente en 7 % a 12 % de personas normales, y el soplo del corazón esta presentes en 6 % de todos los recién nacidos. La colestasis es común en la mayoría de los pacientes con enfermedad de hepática neonatal. Hallazgos como embriotoxon posterior, enfermedad cardiaca congénita compleja y vertebras en alas de mariposa se ven en enfermedades genéticamente determinadas, delección 22q o síndrome velocardiofacial. Algunos parientes de pacientes con síndrome de Alagille tienen algunos o solo un rasgo de Alagille y tienen una mutación en el Jagged1. Está por esclarecer si estas personas que tienen mutaciones en el Jagged1, pero sin los rasgos del síndrome deben ser clasificados como síndrome de Alagille. Para los primeros casos en la familia se requiere además de la ductopenia la presencia de al menos tres criterios mayores (facies típica, embriotoxon posterior, vertebras en alas de mariposa, enfermedad renal típica de síndrome de Alagille y cardiopatía congénita). En lactantes menores de seis meses, en los que la ductopenia no es común, tres a cuatro hallazgos deben ser necesarios para hacer el diagnóstico. En los niños mayores sin ductopenia, el diagnóstico es poco probable, por lo que deben ser descartados otras causas. En familias con antecedentes comprobados del síndrome con solo un hallazgo mayor es suficiente para el diagnóstico (Tabla 172.1). Exámenes complementarios – Bilirrubina sérica: hiperbilirrubinemia conjugada en neonatos y lactantes, disminuye con la edad. – Alanino amino transferasa y aspartato amino transferasa: elevadas.
Tabla 172.1. Revisión de los criterios para el diagnóstico del síndrome de Alagille Historia familiar
Ductopenia
Defecto Jagged1
Número de criterios necesarios
No
Presente
No identificado
3 o más hallazgos
No
Ausente
No identificado
4 o más hallazgos
No
Ausente
Identificado
1 o más hallazgos
Sí
Presente
No identificado
1 o más hallazgos
Sí
Desconocida
No identificado
1 o más hallazgos
Sí
Ausente
Identificado
Cualquiera o ningún hallazgo
– Fosfatasa alcalina sérica: elevada, generalmente 10 veces por encima de lo normal. – Gamma glutamil transpeptidasa: elevada, de tres a 20 veces por encima de los valores normales. – Colesterol y triglicéridos: elevados tres veces por encima de los valores normales. – Albumina y tiempo de protrombina: generalmente normales. – Las investigaciones de laboratorio pueden indicar aumento de la bilirrubina conjugada en neonatos que puede mejorar con la edad, concentraciones de fosfatasa alcalina sérica y elevadas de tres a 20 veces el valor normal, y valores séricos de colesterol y triglicéridos muy elevados. Diagnóstico histológico La histología hepática clásica aunque no exclusiva de esta enfermedad, es la ausencia o reducción del número de conductos biliares (ductopenia). Histológicamente el hígado presenta ausencia completa o escasez de conductos biliares interlobulares (menos de un conducto por cada tres espacios porta). En el lactante puede no existir esta lesión y hallarse únicamente colestasis intrahepática o transformación gigantocelular con algunos hepatocitos multinucleados. La fibrosis periportal o centrolobulillar esta usualmente ausente en la infancia, pero puede aparecer con la progresión de la enfermedad. Pronóstico En los pacientes con síndrome de Alagille predomina la mala calidad de vida dada por colestasis marcada, malnutrición y retraso del crecimiento, a pesar del tratamiento. El 50 % presentan evolutivamente signos de hipertensión portal e insuficiencia hepática, que hacen necesario el trasplante durante la edad pediátrica. El pronóstico por la hepatopatía es mejor en los casos de inicio tardío. La experiencia cubana reporta dos casos con hepatocarcinoma como complicación: uno a los siete años de edad y otro después de los 40 años de edad con cirrosis biliar asociada. La muerte súbita también se ha descrito en este síndrome. Tratamiento No existe un tratamiento médico específico. Esta indicado el apoyo nutricional, suplemento vitamínico fundamentalmente del grupo de las vitaminas liposolubles, así como tratamiento sintomático del prurito (fenobarbital 3 mg/kg/día a 5 mg/kg/día en tres subdosis, colestiramina 0,25 g/kg/día a 0,50 g/kg/día en tres subdosis separadas de las comidas y ácido ursodesoxicólico 10 mg/kg/día a 20 mg/kg/día en tres subdosis).
Capítulo 172. Colestasis neonatal y del lactante 2463
El trasplante hepático se indica ante signos de insuficiencia hepatocelular, hipertensión portal severo, hiperlipidemia pronunciada, fracturas patológicas o mala calidad de vida.
Ductopenia no sindrómica Varias enfermedades están asociadas a la reducción del número de conductos biliares en los que el síndrome de Alagille es descartado. La infección congénita por citomegalovirus es la causa más importante, también se ha asociado en otras infecciones como en la rubéola, sífilis y hepatitis B. Se ha reportado en alteraciones cromosómicas como las trisomías 18 y 21, enfermedades metabólicas como el déficit de α-1-antitripsina, enfermedad de Byler, fibrosis quística o síndrome de Zellweger. En la hepatitis neonatal idiopática con manifestaciones severas puede encontrarse ductopenia. En ocasiones la presencia de ductopenia no está asociada a otros procesos.
Colestasis en las enfermedades metabólicas Colestasis intrahepática familiar progresiva La primera descripción de la enfermedad se hizo en miembros descendientes de Jacob Byler perteneciente a una familia Amish, por lo que fue llamada enfermedad de Byler. Posteriormente numerosos pacientes fenotípicamente similares no Amish fueron reportados y se les denominó síndrome de Byler, más reciente comenzó a usarse el término de colestasis intrahepática familiar progresiva. La colestasis intrahepática familiar progresiva es un síndrome caracterizado por colestasis crónica de inicio neonatal o en los primeros meses de vida con un patrón de herencia autosómica recesiva que usualmente progresa a cirrosis en la primera década de la vida. Epidemiología Es considerada una enfermedad rara con una incidencia estimada de 1 por 50 000 a 100 000 nacidos vivos. Representa entre 10 % a 15 % de las causas de colestasis. En la mitad de los casos existe antecedente familiar o consanguinidad. Ambos sexos son afectados por igual. Fisiopatología En la colestasis intrahepática familiar progresiva se han detectado mutaciones que han ayudado a determinar la presencia de tres subtipos:
2464 Parte XIII. Hepatología clínica – Colestasis intrahepática familiar progresiva 1: equivalente a la enfermedad de Byler (mutación en el gen FIC1 localizado en el cromosoma 18), presenta un defecto de la ATPasa tipo P que trae como consecuencia un trastorno en el transporte de aminofosfolípidos. El gen tiene expresión hepática y extrahepática (intestino, páncreas y riñón). Parece existir una alteración en los mecanismos de regulación de síntesis y transporte de sales biliares a nivel hepatocitario e intestinal. – Colestasis intrahepática familiar progresiva 2: defecto en la bomba exportadora de sales biliares por mutación en el gen ABCB11 localizado en el cromosoma 2. Tiene expresión hepatocitaria solamente. – Colestasis intrahepática familiar progresiva 3: defecto en el transporte de fosfolípidos pormutación en el gen MDR 3 localizado en el cromosoma 7. La falta de fosfolípidos en la bilis le confiere litogenicidad y toxicidad para el epitelio biliar. Diagnóstico clínico Las colestasis intrahepática familiar progresiva 1 y 2 se presentan en la etapa neonatal o de lactante, con desarrollo de prurito intenso discordante con el grado de ictericia. La ictericia puede cursar de forma intermitente. Hay hepatomegalia grande y firme con esplenomegalia, por lo general ligera. Este cuadro se acompaña de deterioro nutricional y retraso de la talla. En la colestasis intrahepática familiar progresiva 1 existen manifestaciones extrahepáticas como diarrea precoz crónica, pancreatitis y retraso del crecimiento marcado, evolucionan a cirrosis en la primera década de vida. En la colestasis intrahepática familiar progresiva 2 no hay manifestaciones extrahepáticas, es frecuente la aparición de litiasis biliar y tiene una evolución más grave que la colestasis intrahepática familiar progresiva 1 con desarrollo de insuficiencia hepática en los primeros tres años de vida. La presentación de colestasis neonatal de la colestasis intrahepática familiar progresiva 3 es similar a la atresia de vías biliares, con ictericia y acolia, lo que motiva la realización de estudio colangiográfico en un gran número de pacientes. Evoluciona con menos prurito que las colestasis intrahepática familiar progresiva 1 y 2. Desarrolla de forma precoz hipertensión portal. Exámenes complementarios – Hiperbilirrubinemia. – Gamma glutamil transpeptidasa y colesterol normales en la colestasis intrahepática familiar progresiva
1 y 2, elevados en la colestasis intrahepática familiar progresiva 3. – Histología: • Colestasis intrahepática familiar progresiva 1: colestasiscanalicular, es frecuente el hallazgo de ductopenia. • Colestasis intrahepática familiar progresiva 2: colestasiscanalicular y transformación gigantocelular. • Colestasis intrahepática familiar progresiva 3: proliferación ductal y fibrosis. – Inmunohistoquímica: • Colestasis intrahepática familiar progresiva 1: no existe. • Colestasis intrahepática familiar progresiva 2: ausencia de expresión de bomba exportadora de sales biliares en tejido hepático. • Colestasis intrahepática familiar progresiva 3: ausencia de expresión de MDR3, aunque su expresión normal no descarta la enfermedad ya que pueden ser proteínas no funcionales. – Morfogenética: en los pacientes con colestasis intrahepática familiar progresiva 1 y los casos con colestasis intrahepática familiar progresiva 3 con expresión de MDR3 en inmunohistoquímica, el diagnóstico se debe hacer mediante análisis genético de las mutaciones. Tratamiento No existe tratamiento médico específico. La terapéutica con colestiramina, fenobarbital o ácido ursodesoxicólico, aunque no cambian el pronóstico de la enfermedad pueden atenuar los síntomas. Los pacientes con colestasis intrahepática familiar progresiva 3 pueden responder a dosis elevadas de ácido ursodesoxicólico, 30 mg/kg/día. Está en indicado en todos los pacientes apoyo nutricional. Recientemente se ha reportado que 50 % de los pacientes con colestasis intrahepática familiar progresiva 1 y 30 % con colestasis intrahepática familiar progresiva 2 pueden beneficiarse con la derivación al exterior de la bilis vesicular a través de una ostomía cutánea. El trasplante hepático se indica en los pacientes con colestasis intrahepática familiar progresiva 1 por mala calidad de vida debido al prurito irresistible y cirrosis. En el caso de colestasis intrahepática familiar progresiva 2, la indicación es por insuficiencia hepática. Los pacientes con colestasis intrahepática familiar progresiva 3 que no responden a dosis elevadas de ácido ursodesoxicólico deben ser trasplantados.
Errores innatos del metabolismo de los ácidos biliares Los ácidos biliares desempeñan unafunción central tanto en la generación del flujo biliar como en el desarrollo del sistema hepatobiliar al actuar como factores tróficos. Un funcionamiento anormal de cualquiera de las reacciones enzimáticas dentro de la biosíntesis o de los procesos de transporte puede originar colestasis. Los errores innatos del metabolismo de los ácidos biliaresestán dados por una biosíntesis defectuosa de los ácidos biliares debidos a una deficiencia enzimática primaria. Deficiencia de α4-3-oxoesteroide 5β-reductasa Se trata de una enfermedad autosómica recesiva. La deficiencia de la oxoesteroide reductasa hepática impide la conversión de los metabolitos intermediarios 7α-hidroxi-4-colesten-3-ona y 7α, 12α-dihidroxi-4-colesten-3-ona en los correspondientes derivados que están en la vía biosintética de los ácidos cólico y quenodesoxicólico. Los pacientes presentan una colestasis neonatal severa. En la biopsia hepática se puede encontrar células gigantes y hematopoyesis extramedular. En los exámenes complementarios a pesar de la colestasis se detecta ácidos biliares en sangre bajos, lo que es indicio de una síntesis de ácidos biliares primarios defectuosa (son los únicos que se detectan según la metodología convencional). El análisis de orina mediante espectrometría con ionización por bombardeo atómico y confirmación por cromatografía de gases-espectrometría de masa revela un aumento total en la excreción de ácidos biliares, pero con predominio de 3-oxo-α4. El tratamiento está encaminado a la administración oral de ácidos biliares (cólico y ursodesoxicólico). El ácido cólico inhibe la 7α-hidroxilasa (enzima reguladora de todo el proceso) y el ursodesoxicólico tiene una función citoprotectora y colerética. Deficiencia de3β-hidroxi-C27-esteroide deshidrogenasa/isomerasa La enzima 3β-HSDH cataliza la conversión de 7α-hidroxicolesterol a 7α-hidroxi-4-colesten-3-ona, esto provoca acumulación de 7α-hidroxicolesterol. Los ácidos biliares que mayormente se forman son en 3β, 7α-dihidroxi-5-colenoico y el 3β, 7α, 12-trihidroxi-5-colenoico. Los niños afectados presentan enfermedad colestásica, hepatomegalia, disminución de la función hepática
Capítulo 172. Colestasis neonatal y del lactante 2465
y malabsorción intestinal. La analítica muestra niveles reducidos o normales de ácidos biliares en sangre, gamma glutamil transpeptidasa normal, con transaminasas, fosfatasa alcalina sérica y bilirrubina conjugada elevadas. La histología hepática revela células gigantes y puede haber cirrosis micronodular. El diagnóstico definitivo consiste en el análisis de los ácidos biliares excretados en orina mediante espectrometría con ionización por bombardeo atómico, es característico la presencia de los esteres de sulfato de los ácidos 3β, 7α-dihidroxi-5colenoico y 3β, 7α, 12α-trihidroxi-5colenoico. La administración oral de quenodesoxicólico, 125 mg/día a 250 mg/día, normaliza los niveles de amino transferasa y bilirrubina sérica. Deficiencia de oxiesterol 7α-hidroxilasa (CYP7B1) La enzima CYP7B1 cataliza la hidroxilación en posición C7α del 27-hidroxicolesterol. Solo un paciente se ha reportado con esta deficiencia. Se manifiesta por colestasis severa, cirrosis y fallo hepático desde el nacimiento. El diagnóstico se establece mediante el análisis por espectrometría con ionización por bombardeo atómico de los ácidos biliares excretados en la orina, los productos elevados fueron el 3β-hidroxi-5-colenoico y el 3β-hidroxi-5-colestenoico. La terapia oral con ácido cólico no dio resultado, el paciente fue trasplantado. Pronóstico En los errores innatos del metabolismo de ácidos biliares el tratamiento médico temprano mejora el perfil bioquímico y hace desaparecer las manifestaciones clínicas gradualmente.
Fibrosis quística La presencia de enfermedad hepática se presenta hasta en un tercio de los pacientes con fibrosis quística (véase “Capítulo 198. Fibrosis quística”). En el hígado se puede encontrar durante esta enfermedad la presencia de hepatitis a células gigantes, obstrucción del conducto biliar extrahepático por bilis espesa, esteatosis hepática y ductopenia de los pequeños conductos biliares intrahepáticos. El tratamiento recomendado es el ácido ursodesoxicólico, 10 mg/kg/día a 20 mg/kg/día en dos a tres subdosis. También se presenta déficit de α-1-antitripsina, galactosemia, intolerancia hereditaria a la fructosa, tirosinemia, glucogenosis tipo IV, enfermedad de Niemann Pick, enfermedad de Wolman, síndrome de Zellweger.
2466 Parte XIII. Hepatología clínica
Colestasis por enfermedades endocrinas Hipotiroidismo Se asocia generalmente a íctero por hiperbilirrubinemia indirecta, pero en algunos pacientes aparece colestasis. El mecanismo por el que puede ocurrir es desconocido.
Panhipopituitarismo El panhipopituitarismo congénito puede manifestarse en el neonato y lactante como un cuadro de colestasis con hipoglucemia persistente. Puede acompañarse de facies dismórfica, nistagmo y genitales pequeños en el varón. Existe elevación de las amino transferasas, bilirrubina conjugada, gamma glutamil transpeptidasa y fosfatasa alcalina, con prolongación del tiempo de protrombina. En las pruebas hormonales se detecta cortisol bajo con niveles de TSH y T4 inferiores a lo normal. La biopsia hepática revela hepatitis gigantocelular, colestasis con dilatación de los canalículos biliares y necrosis hepatocelular. El tratamiento incluye la administración de tiroxina, corticosteroides y en ocasiones hormona del crecimiento.
Colestasis por alteraciones cromosómicas
lactante. Las amino transferasas, la fosfatasa alcalina sérica y la gamma glutamil transpeptidasa están por lo general elevadas. El diagnóstico requiere de la exclusión de otras causas de colestasis.
Medicamentos La colestasis en el neonato y lactante se ha asociado al uso prolongado con hidrato de cloral, sin que existan otros signos de toxicidad. La colestasis por espesamiento biliar o la formación de litiasis se ha atribuido al uso de furosemida y algunos antibióticos como la ceftriaxone.
Colestasis por alteraciones inmunológicas Lupus eritematoso neonatal Ocurre por el paso de anticuerpos maternos (anti-Ro y anti-La) al feto través de la placenta. Los órganos mayormente afectados son corazón, hígado y piel. La afectación hepática ocurre en 10 % a 15 % y se manifiestan por lo general por elevación de las amino transferasas, pero en algunos niños se desarrolla colestasis con heces acólicas. Las manifestaciones desaparecen entre los seis y 12 meses, cuando los anticuerpos son degradados.
Trisomía 18 Esta trisomía está asociada a retardo en el crecimiento, anomalías esqueléticas y cardiopatía congénita. Se han reportado en estos pacientes presencia de hepatitis a células gigantes y atresia de vías biliares.
Trisomía 21 Se ha reportado la presencia de enfermedad hepática importante en pacientes con síndrome de Down. Algunos pacientes tienen fibrosis hepática severa asociada a trastornos mieloproliferativos. La asociación de trisomía 21 y atresia de vías biliares no está bien demostrada.
Trisomía 22 La atresia de vías biliares ha sido reportada en asociación con esta trisomía.
Síndrome de hepatitis a células gigantes Coombs positivo Forma peculiar de hepatitis autoinmune que solo se presenta en niños, generalmente menores de dos años. Se asocia a anemia autoinmune, pero los anticuerpos típicos de la hepatitis autoinmune no están presentes. El estudio viral es negativo aunque puede que la enfermedad esté relacionada a la hepatitis sincitial a células gigantes atribuida a la infección por paramixovirus. La biopsia hepática revela transformación gigantocelular con transformación con fibrosis. Está indicado el tratamiento con prednisona y azatioprina, pero por lo general es refractaria al tratamiento inmunosupresor. La recurrencia de la enfermedad tras trasplante hepático es de 100 %.
Otras causas de colestasis Colestasis por tóxicos
Hepatitis neonatal idiopática
Nutrición parenteral total
Término que define el cuadro de hallazgos histológicos característicos de hepatitis de células gigantes y hematopoyesis, con exclusión de otras causas conocidas
Durante la nutrición parenteral total prolongada se puede observar el desarrollo de colestasis en el neonato
de colestasis. Se reporta aproximadamente en 25 % de los lactantes con colestasis. Existen casos esporádicos y otros familiares, sugestivos estos de un trasfondo genético o metabólico no filiados. Generalmente son recién nacidos con bajo peso al nacer, ictericia desde los primeros días de vida, hepatomegalia, con ligero a moderado aumento de bilirrubina y amino transferasas. La biopsia hepática muestra transformación gigantocelular de los hepatocitos, generalmente con conductos biliares normales. Algunos pacientes con inflamación hepática severa presentan ductopenia. En general el pronóstico es bueno, aunque es muy variable porque seguramente están agrupados diferentes procesos. La mortalidad está en el rango de 13 % a 25 %. Factores que ensombrecen el pronóstico son íctero severo que se prolonga después de los seis meses de edad, deposiciones acólicas, hepatomegalia persistente y signos inflamatorios severos en la biopsia hepática. También se reporta mejor evolución para los casos esporádicos y más inciertos en los familiares. El tratamiento es de soporte. En los que tienenuna evolución desfavorable debe evaluarse la realización de un trasplante hepático.
Prematuridad En algunos neonatos se puede observar la presencia de la colestasis con transaminasas habitualmente normales. Parece deberse a inmadurez en los mecanismos de la secreción biliar. La colestasis desaparece espontáneamente.
Hipoxia El desarrollo de colestasis con elevación ligera de las transaminasas en los primeros seis días de nacido, se ha visto en neonatos con antecedentes de hipoxia severa al nacer.
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Capítulo 173 TRASTORNOS METABÓLICOS HEREDITARIOS EN PEDIATRÍA Dra. Elsa García Bacallao Dra. Norma Ivet Hondal Álvarez
El diagnóstico de las enfermedades metabólicas en la infancia es de gran interés teniendo en cuenta que su reconocimiento temprano es vital para poder establecer pautas terapéuticas y definir el pronóstico en muchos casos, además de la posibilidad de ofrecer un consejo genético adecuado. Para establecer una sospecha diagnóstica es necesario conocer los hallazgos clínicos característicos de estas enfermedades, para poder corroborar posteriormente el diagnóstico con los exámenes necesarios en cada una de estas. Una historia clínica detallada es fundamental para lograr estos objetivos, el grado de consanguinidad entre los padres, los antecedentes familiares de afecciones de este tipo o enfermedades hepáticas no filiadas, las manifestaciones colaterales como crisis de hipoglucemia, antecedentes de cuadros de diarrea o relación del comienzo de la enfermedad con factores dietéticos ayudan a establecer el diagnóstico. Por tanto se revisaron las enfermedades más frecuentes secundarias a alteraciones metabólicas capaces de provocar daño hepático, de comienzo precoz con el fin de contribuir a su diagnóstico temprano.
Trastornos en el metabolismo de los carbohidratos Galactosemia La galactosa es un monosacárido producto de la degradación de la lactosa, que se desdobla en galactosa y glucosa por acción de la lactasa presente en el borde en cepillo de la vellosidad intestinal. Para ser incorporada a la vía glucolítica en el organismo necesita de varias reacciones. La enzima galactoquinasa fosforila a la galactosa y forma galactosa 1-fosfato con consumo de adenosín trifosfato. A continuación la galactosa 1 fosfato, por la acción de la enzima galactosa 1 fosfato
uridiltransferasa produce glucosa 1 fosfato y uridin difosfato galactosa, esta última se convierte en uridin difosfato glucosa por acción de la epimerasa. La glucosa 1 fosfato se convierte en glucosa 6 fosfato por acción de la enzima fosfoglucomutasa y de esta forma se incorpora a la vía glucolítica. Epidemiología Tiene una incidencia aproximada de 1 por cada 45 000 nacidos vivos. La galactosemia, fue descrita por primera vez por Mason y Turner en 1935, es una enfermedad con herencia autosómica recesiva secundaria a deficiencia de alguna de las enzimas que intervienen en el metabolismo de la galactosa que son: galactosa 1 fosfato-uridil transferasa, galactoquinasa, y la uridindifosfatogalactosa-4-epimerasa. Cada defecto enzimático traduce una forma de presentación diferente. Se han reconocido variantes de la enfermedad determinadas genéticamente, ya que se producen grados variables de actividad enzimática y por tanto manifestaciones clínicas diferentes. Los recientes avances en el desarrollo de la genética han permitido la identificación de más de 150 mutaciones. La mutación más frecuente es la Q188R que ocurre en más del 70 % de los alelos anormales mientras que la N214D está asociada a variantes menos agresivas (tipo Duarte). Diagnóstico clínico La enfermedad aguda es el resultado de la deficiencia de la galactosa 1 fosfato uridiltransferasa, que muestra los síntomas clásicos, comienza desde el nacimiento tras la introducción de la leche en la dieta. Los recién nacidos presentan hipoglucemia y encefalopatía hepática en los primeros días de la vida o tienen una ictericia progresiva asociada a vómitos, diarreas y poco aumento de peso que los lleva hasta la desnutrición. Un
Capítulo 173. Trastornos metabólicos hereditarios en pediatría 2469
signo distintivo de esta enfermedad es la aparición de cataratas asociadas a hemorragias intraoculares. La deficiencia de galactoquinasa fue descrita originalmente por Gitzalmann en 1967 y se caracteriza por la formación de cataratas precozmente. Más raramente puede ocurrir el defecto de la enzima epimerasa, que en la mayoría de los pacientes no presenta manifestaciones clínicas, sin embargo, existe un caso descrito por Holton en 1981, que presentó un cuadro clínico similar a la forma clásica de la enfermedad. Estos pacientes con frecuencia sufren de sepsis por gérmenes gramnegativos, que pueden originar trastornos de la coagulación severos y se puede asociar a trastornos renales como la disfunción tubular renal. Exámenes complementarios El diagnóstico se sugiere por la detección de sustancias reductoras en orina en ausencia de glucosuria, en estos casos es necesario la determinación de galactosuria que puede no detectarse si el paciente no está ingiriendo lactosa. El diagnóstico es confirmado mediante la determinación de la actividad enzimática reducida en sangre o mediante el estudio genético en busca de las mutaciones más frecuentes. En la biopsia hepática en los estadios iniciales se encuentran cambios grasos con proliferación de los conductos biliares periportales, si la enfermedad sigue su evolución natural aparece fibrosis hepática y se desarrolla cirrosis, aunque se han descrito pacientes en que estos cambios se han documentados al momento del nacimiento. Las alteraciones histológicas comprenden marcado cambio graso en los hepatocitos, con formaciones rosetoides por unión de los hepatocitos con aspecto de células gigantes multinucleadas, con colestasis intracelular y canalicular y proliferación ductular. Hay fibrosis periportal que se desarrolla rápidamente y puede llegar a cirrosis en pocos meses, que tiende a regresar con una dieta adecuada Pronóstico Cuando se excluye la galactosa de la dieta, antes de que el paciente presente manifestaciones de fallo hepático o cirrosis, el pronóstico es bueno con mejoría de las manifestaciones hepáticas e incluso las cataratas. Tratamiento El tratamiento con dieta libre de galactosa debe mantenerse durante toda la vida. Este tratamiento de exclusión de la galactosa de la dieta es el pilar fundamental del seguimiento de estos
pacientes durante décadas, sin embargo, pueden desarrollar complicaciones a largo plazo como trastornos del aprendizaje, del habla y síndromes atáxicos.
Fructosemias Los defectos metabólicos de la fructosa comprenden tres variedades, de herencia autonómica recesiva: fructosuria esencial o benigna, intolerancia hereditaria a la fructosa (fructosemia) y el déficit de fructosa 1,6-difosfatasa. Un cuarto tipo se ha descrito como un defecto secundario a una absorción incompleta de la fructosa en solo pocos casos.
Fructosuria esencial o benigna La fructosuria benigna, fue descrita en 1876, como un trastorno leve, sin repercusión clínica, por el hallazgo casual de determinación de cuerpos reductores en orina, con hiperfructosemia y fructosuria después de la alimentación, por esto su incidencia es desconocida. No está indicado tratamiento médico ni dietético y su pronóstico es excelente.
Fructosemia La intolerancia hereditaria a la fructosa, más conocida como fructosemia, es un déficit en la enzima fructosa-1, 6-bifosfato aldolasa, lo que se ha demostrado en el hígado, riñón e intestino. Se caracteriza por una intolerancia a los alimentos que contienen fructosa, sorbitol o sacarosa. La acumulación de fructosa 1 fosfato es considerado un metabolito tóxico, que además inhibe la gluconeogénesis, así como la glucogenolisis lo que explica la ocurrencia de hipoglucemia. La deficiente capacidad de la aldolasa B es consecuencia de alteraciones genéticas localizadas en el gen ALDOB que la codifica, que consta de nueve exones y se encuentra situado en el brazo largo del cromosoma 9 (9q22.3). La mayoría de estas consisten en sustituciones nucleotídicas que implican cambios de aminoácidos que afectan a la estabilidad de la enzima o a su actividad catalítica, lo que impide la correcta metabolización de la fructosa, sacarosa y sorbitol. Hasta la actualidad, unas 45 anomalías genéticas se han detectado en el gen ALDOB como responsables de esta intolerancia a la fructosa. No obstante, en 85 % de los casos la responsable es una de estas tres mutaciones: A149P, la más habitual, seguida de A174D y N334K. Diagnósticoclínico La clínica se inicia cuando se ingiere fructosa, sacarosa o sorbitol, o sea, cuando ocurre la introducción
2470 Parte XIII. Hepatología clínica de la alimentación complementaria (frutas, productos con azúcar añadido o fórmulas lácteas con sacarosa). En ese momento aparece un cuadro agudo con vómitos, sudoración, hipoglucemia, fallo hepático, convulsiones y choque. Los síntomas son más severos mientras más pequeños son los niños. Muchos pacientes admiten cantidades moderadas de fructosa sin desarrollar el cuadro agudo, pero presentan un cuadro de toxicidad crónica que afecta al hígado lo que provoca disfunción hepática que se expresa en forma de íctero y trastornos de la coagulación, presentan, además, alteración del sistema nervioso central con retraso mental o sordera, tubulopatía renal y retardo del crecimiento. Los afectados desarrollan una llamativa aversión a lo dulce. Exámenes complementarios El diagnóstico se realiza mediante la prueba de tolerancia a la fructosa intravenosa (no se recomienda realizarlo por vía oral), aunque debe hacerse con precaución, y se confirma con estudio bioquímico en biopsia hepática y los métodos moleculares, como el diagnóstico por secuenciación, que permite una detección más confiable y menos peligrosa e invasiva, las mutaciones más frecuentes se encuentran en los exones 5 y 9.
Déficit de fructosa 1,6-difosfatasa El tercer tipo, déficit de fructosa 1,6-difosfatasa se manifiesta como una incapacidad para sintetizar glucosa a partir de otros precursores como fructosa o galactosa. Diagnóstico clínico Se puede manifestar ya desde el periodo neonatal como crisis de hipoglucemia y acidosis láctica, ante periodos de ayuno o situaciones de estrés, que incrementen las demandas de glucosa, ya que los que padecen esta deficiencia dependen de la ingesta y de las reservas de glucógeno para mantener la glucemia. Se ha descrito una variante más leve en la que los pacientes no desarrollan acidosis láctica al parecer en relación con una actividad parcial de la enzima. Exámenes complementarios El diagnóstico se sospecha ante el hallazgo de acidosis láctica, hipoglucemia e hipertransaminasemia. La presencia de cuerpos cetónicos en la orina es inconstante. La confirmación se realiza mediante la determinación de la actividad de la enzima 1,6-difosfatasa, fundamentalmente en biopsia hepática. El examen microscópico del hígado muestra infiltración grasa sin fibrosis o alteraciones de la arquitectura
hepática. El aspecto histológico es variable con algunos hepatocitos con esteatosis y formación de células gigantes en ocasiones, se observa colestasis intracanalicular, en casos severos hay moderada necrosis celular. Los espacios porta con ligera fibrosis y proliferación ductular, la evolución a cirrosis no es frecuente. La hepatomegalia es reversible en este tipo de intolerancia, con el tratamiento apropiado. Tratamiento En los periodos intercrisis hay que evitar los ayunos prolongados (en lactantes mayores de 4 h incluso durante la noche) y la ingesta de fructosa, sacarosa y sorbitol. En los niños mayores puede utilizarse harinas con hidratos de carbono de liberación lenta, como en el caso de las glucogenosis. En el periodo de crisis las decisiones de tratamiento deben basarse primordialmente en la situación clínica del paciente. La primera decisión terapéutica es si el niño puede ser tratado por vía oral o necesita terapia intravenosa. Si tolera vía oral deben administrarse solución de glucosa, bajo estricta vigilancia. Si el paciente no tolera la vía oral debe administrar inmediatamente 200 mg/kg de glucosa (2 mL/kg de glucosa al 10 %) de forma rápida. En caso de mala circulación periférica o si el paciente se encuentra en estado de choque, administrar20 mL/kg de solución salina normal en forma de bolo inmediatamente después de la glucosa y mantener la administración de solución salina en correspondencia con el estado del paciente. Posteriormente se indican soluciones de glucosa ala dosis de 100 mL/kg de peso en los menores de 10 kg y 50 mL/kg de peso en los de más de 10 kg, como mantenimiento. Además de corregir los déficits electrolíticos encontrados, habitualmente no es necesaria la administración de soluciones de bicarbonato ya que la acidosis se corrige con la hidratación parenteral, no obstante si persiste se utiliza el bicarbonato sódico a la dosis de 0,15 mmol/L por peso por déficit de bases.
Glucogenosis Las glucogenosis son un grupo de enfermedades hereditarias que comparten una característica bioquímica común: una alteración del depósito de glucógeno en los tejidos afectados en los que puede estar aumentado o tener una estructura anómala. Ocurren cuando existe deficiencia genética de la actividad de alguna de las enzimas que lo degradan o sintetizan, por lo que los dos tejidos más afectados sean en los que el metabolismo del glucógeno es más importante: el hígado y el músculo.
Capítulo 173. Trastornos metabólicos hereditarios en pediatría 2471
Glucógeno: estructura, metabolismo y función
Clasificación
La glucosa es el único monosacárido que puede emplearse para la obtención de adenosín trifosfato en el metabolismo celular del ser humano, por lo que todos los tejidos corporales utilizan glucosa para la producción de energía a través de la glicolisis y del ciclo de Krebs. La glucosa pura raras veces es fuente de carbohidratos en la dieta habitual, suelen serlo la fructosa, la galactosa, la lactosa, la sacarosa y el almidón, los cuales deben ser incorporados a la vía glucolítica, en el hígado, para poder ser metabolizados. Si el defecto genético afecta a uno de estos procesos de conversión, se acumulan los productos intermedios, alguno de estos pueden ser tóxicos para el organismo. Además, la incapacidad para convertir otras fuentes de hidratos de carbono en glucosa implica la pérdida de una posible fuente de energía para el cuerpo, este hecho es especialmente relevante y grave cuando es el hidrato de carbono endógeno (glucógeno) el que no puede liberar glucosa. Las células animales almacenan glucosa en el citoplasma en forma de glucógeno, polímero muy ramificado y fácilmente movilizable. Su masa molecular es variable y posee una estructura definida. Las unidades de glucosa, están unidas por enlaces glucosídicos α1-4 (amilosa) y α1-6 (amilopectina). Aproximadamente 90 % de los enlaces glucosídicos son del tipo α1-4 y 10 % del tipo α1-6, formando estos los puntos de ramificación. Esta estructura le proporciona varias ventajas: una buena solubilidad para su tamaño, muchos puntos de acceso a las enzimas glucógenolíticas y la posibilidad de almacenar muchos residuos glucósilos sin modificar apreciablemente la presión osmótica intracelular. El músculo y el hígado son los tejidos donde se almacena la mayoría del glucógeno del organismo. En el músculo, como en otros tejidos, el glucógeno se utiliza como combustible glucolítico para la propia célula. En el hígado, en cambio, la glucosa producida en la glucogenolisis y liberada al líquido extracelular ayuda a mantener la glucemia, principalmente durante el ayuno temprano, para ser utilizada por todos los tejidos. En los tejidos, la síntesis y degradación del glucógeno se produce por vías metabólicas diferentes, en las que dos enzimas: glucógeno sintetasa y glucógeno fosforilasa, actúan directamente en cada una de estas. Sus actividades son reguladas, de una forma coordinada, en una cascada multicíclica por una serie de mecanismos en los que se incluyen la fosforilación y la modulación por efectores alostéricos.
En general se pueden distinguir tres tipos de glucogenosis atendiendo a la expresión clínica y hallazgos histopatológicos: glucogenosis hepática, glucogenosis muscular y glucogenosis generalizada (manifestaciones hepáticas, musculares y cardiacas). A partir de que los Cori descubrieran en 1952 la deficiencia específica de actividad de glucosa-6-fosfatasa, se fueron identificando otras deficiencias enzimáticas como causa de diferentes glucogenosis. Atendiendo a la actividad enzimática deficiente y distinguiendo entre las isoenzimas de uno u otro tejido, Cori sugirió una clasificación numérica, según un orden cronológico, que fue aceptada de forma generalizada (Tabla 173.1). Se llegaron a establecer hasta siete tipos bien definidos. Se han caracterizado nuevas deficiencias enzimáticas y en los últimos años se están empezando a conocer las mutaciones que las provocan. Tabla 173.1. Clasificación de las glucogenosis hepáticas Tipo
Déficit enzimático
Tejido afectado
0
Glucógeno sintetasa
Hígado
Ia
Glucosa-6-fosfatasa
Hígado y riñón
Ib
Glucosa-6-fosfatasa traslocasa
Hígado y leucocitos
III
Enzima desramificante
Hígado y músculo
IV
Enzima ramificante
Hígado
VI
Fosforilasa
Hígado
IX
Fosforilasa-b-quinasa
Hígado
Diagnóstico clínico En la mayoría de las glucogenosis las manifestaciones clínicas se consideran, esencialmente, expresión de la dificultad que existe en estos tejidos para movilizar sus depósitos de glucógeno. Si el hígado es el afectado, ocurre hepatomegalia, alteración de la regulación de la glucemia en el periodo posabsortivo e hipocrecimiento. Cuando es el músculo, puede aparecer debilidad muscular, fatigabilidad precoz al ejercicio e incluso, en algunos tipos, dolor muscular y contracturas cuando el ejercicio es rápido e intenso. También existen otras glucogenosis cuyas manifestaciones clínicas no están relacionadas con la existencia de un defecto en la degradación fosforolítica del glucógeno como ocurre en la deficiencia de α-glucosidasa ácida y en la deficiencia de la enzima ramificante. En el primer caso, el glucógeno se acumula en una inusual localización subcelular y en el segundo posee una estructura anómala.
2472 Parte XIII. Hepatología clínica Exámenes complementarios El diagnóstico de las glucogenosis comprende una sospecha clínica inicial, la identificación de las alteraciones bioquímicas correspondientes que incluye la realización de pruebas dinámicas, la posterior identificación de la deficiencia enzimática y en los casos donde sea posible la determinación de las mutaciones alélicas de las enzimas que provocan los diferentes tipos de glucogenosis: – Anamnesis. – Examen físico: • Antropometría. • Fenotipo. • Hepatomegalia. – Glucemia y ácido láctico. – Pruebas de función hepática. – Enzimas musculares: creatin fosfoquinasa. – Ácido úrico. – Metabolismo lipídico: colesterol y triglicéridos. – Hemograma, estudio de coagulación y plaquetas. – Cuerpos cetónicos en sangre/orina. – Curva de sobrecarga oral de glucosa. – Curva de glucagón – Curva de galactosa – Ultrasonografía: siempre indicada en la evaluación de la hepatomegalia o de la disfunción hepática mantenida. En el caso de las glucogenosis útil para: • Valoración de la alteración de la ecoestructura (sugerente de enfermedad de depósito). • Detección y seguimiento de las lesiones ocupantes de espacio: adenomas. – Tomografía axial computarizada. – Resonancia magnética. – Morfología. Estudio histológico (microscopia óptica): • Confirmación del aumento de glucógeno hepático (intrahepatocitario). • Valoración de la presencia de grasa (esteatosis). • Identificación de fibrosis o cirrosis. • Histoquímica. – Estudio ultraestructural y cuantificación del glucógeno acumulado. Diagnóstico clínico bioquímico Glucogenosis tipo 0. Deficiencia de glucógeno sintetasa hepática La deficiencia de glucógeno sintetasa hepática afecta el paso que delimita la tasa de síntesis de glicógeno. Se han descrito dos isoformas de glucógeno sintetasa: la GYS1 que expresada predominantemente en el músculo cardiaco o esquelético y la GYS2 expresada
en el hígado. El defecto en esta última isoforma es el responsable de la glucogenosis tipo 0. La deficiencia de glucógeno sintetasa hepática es un rasgo autosómico recesivo con penetrancia reducida. La mutación en el gen GYS2, localizado en 12p12.2, se ha reportado es casos familiares. Las características clínicas de la deficiencia de glucógeno sintetasa hepática son hipoglucemia de ayuno, acidemia láctica posprandial, hipoalaninemia y cetosis de ayuno. Los niños afectados se presentan con fatiga matutina y exhiben hipoglucemia cetónica durante el ayuno que responde a la ingestión de alimentos. Raros pacientes pueden ser identificados por hiperglucemia incidentales. Las personas con afectación ligera o asintomática se han identificado después del diagnóstico de un miembro de la familia clínicamente afectado. Mientras hay a menudo mejora en la tolerancia para el ayuno, en pacientes no tratados, las complicaciones de largo plazo pueden incluir baja estatura y osteopenia. La deficiencia de glucógeno sintetasa hepática es probablemente poco diagnosticada. Debe ser sospechada en niños con hipoglucemia cetónica después que otras enfermedades sean excluidas. En un niño afectado, los hallazgos bioquímicos típicos después de un ayuno son hipoglucemia cetónica preprandial y hipoalaninemia, e hiperglucemiaposprandial y acidemia láctica. Puede haber elevaciones modestas en amino transferasas e hiperlipidemia. El diagnóstico es confirmado por la biopsia del hígado. Alternativamente, el análisis de mutación del gene GYS2 puede ser realizado en ADN de leucocito, lo que evita la necesidad de la biopsia hepática. Otros hallazgos bioquímicos incluyen: – El contenido de glucógeno en hígado es bajo, aunque no ausente. – La actividad de la glucógeno sintetasa en tejido hepático es baja o no mensurable. – La actividad de la enzima es normal en fibroblastos, que tienen una isoforma diferente específica de tejido. Glucogenosis tipo I. Deficiencia del sistema glucosa-6-fosfatasa. Enfermedad de Von Gierke Las glucogenosis tipo I son un grupo de enfermedades metabólicas hereditarias provocadas por un defecto genético de algunos de los componentes del sistema enzimático de la glucosa-6-fosfatasa. Es una de las glucogenosis más frecuente, entre 1:100 000 y 1:30 000 recién nacidos. Se han identificado cuatro subtipos (Ia, Ib, Ic, Id). En la práctica parece que solo hay dos tipos de glucogenosis I (Ia, Ib), que se diferencian por medio
Capítulo 173. Trastornos metabólicos hereditarios en pediatría 2473
de la determinación de la actividad enzimática y por el estudio de las mutaciones genéticas. El fenotipo clínico es similar en todas, aunque los pacientes con el tipo Ib asocian neutropenia constante o cíclica, cuya gravedad oscila desde leve hasta la agranulocitosis y alteración de la función de los neutrófilos que condicionan infecciones bacterianas recurrentes y úlceras bucales e intestinales. Los síntomas de presentación más frecuentes son hipoglucemia severa sin cetosis, hepatomegalia y retraso del desarrollo. La hipoglucemia puede provocar crisis convulsivas que pueden comprometer la vida del niño o su desarrollo sicomotor. La hiperlactasidemia y acidosis metabólica son hallazgos habituales que pueden causar polipnea y febrícula en ausencia de infección. La hiperlactasidemia permanente, en ayunas o desencadenada con el ayuno, orienta hacia una glucogenosis tipo I. Ocasionalmente los pacientes con glucogenosis tipo I refieren diarrea e en el tipo Ib se ha descrito una enfermedad inflamatoria intestinal, similar a la enfermedad de Crohn y que responde al factor estimulante de colonias de granulocitos. En la exploración física, el signo más importante es la hepatomegalia sin esplenomegalia, es habitual la nefromegalia. El retraso de talla puede ser muy importante y los pacientes tienen un fenotipo particular con una facies redondeada, con aspecto de muñeca y, en ocasiones, una obesidad troncular. Tardíamente pueden aparecer xantomas. Es habitual el retraso de la edad ósea con osteopenia u osteoporosis. Existe un retraso en la maduración sexual. Los pacientes con glucogenosis tipo I suelen tener otras alteraciones metabólicas además de la hipoglucemia y la acidosis láctica como son hiperuricemia que puede complicarse con gota, artropatía o nefropatía que puede evolucionar a insuficiencia renal crónica. Es frecuente la hipertensión arterial. La hiperlipidemia es un hallazgo habitual con cifras de triglicéridos que pueden alcanzar los 4 000 mg/dL a 6 000 mg/dL. Hay una alteración de la función plaquetaria, tanto de la adhesividad como de la agregación, que facilita el sangrado. La afección hepática se manifiesta por una hepatomegalia masiva, sin esplenomegalia, debida al depósito de glucógeno y una significativa infiltración grasa. Las amino transferasas están levemente elevadas y no hay alteración en ningún otro parámetro bioquímico de función hepática. La enfermedad no progresa a cirrosis o fallo hepático. Es frecuente que se desarrollen adenomas en la edad adulta, aunque se han descritos en pacientes pediátricos, evolutivamente pueden aumentar
de tamaño y número, y malignizarse ocasionalmente. Se ha descrito la regresión e incluso desaparición de estos con un buen control metabólico tras un adecuado tratamiento nutricional. La ecografía hepática es la técnica de elección para identificación y seguimiento de estas lesiones, indicándose otras técnicas de imágenes como la tomografía axial computarizada o resonancia magnética nuclear cuando se sospecha malignización. El método más seguro de diagnóstico lo constituye la determinación del nivel de actividad de la glucosa-6-fosfatasa en hígado. Las determinaciones de glucemia y lactato en ayunas y las respuestas a la sobrecarga oral de glucosa y la prueba del glucagón (escaso o nulo aumento de la glucemia y marcado incremento del nivel de lactato, ya basalmente elevado) o las respuestas a la administración de galactosa o fructosa apoyan la sospecha diagnóstica, pero no permiten un diagnóstico definitivo. Glucogenosis tipo III. Deficiencia de amilo-1,6glucosidasa (enzima desramificante). Enfermedad de Forbes o de Cori Es causada por la ausencia de la amilo-1,6-glucosidasa o enzima desramificante, lo que condiciona la acumulación de dextrinas límites, lo que disminuye la liberación de glucosa, aunque los pacientes conservan intacto el mecanismo de la gluconeogénesis. En la glucogenosis tipo III, la actividad amilo-1,6-glucosidasa puede ser deficiente en el hígado y en el músculo, el tipo IIIa, más frecuente (85 % de loa pacientes), o solo en el hígado, tipo IIIb. La clínica es variable dependiendo de la diferente expresión tisular de la enzima deficiente. Los pacientes afectados tienen un cuadro clínico similar, pero más leve que el tipo I y son capaces de tolerar periodos de ayuno más prolongados, sobre todo al aumentar la edad. Sin embargo, en el lactante y en el niño pequeño el cuadro clínico de ambas glucogenosis es indistinguible: hepatomegalia, hipoglucemia en ayunas con cetosis, hiperlipidemia y retraso del crecimiento. Las amino transferasas están discretamente elevadas a no ser que la enfermedad hepática este muy avanzada. La función hepática tiende a normalizarse con la edad al tiempo que disminuye el tamaño hepático. La hepatomegalia depende del depósito de glucógeno y la infiltración grasa es mínima o nula. La fibrosis periportal o septal está siempre presente aunque solo excepcionalmente progrese a cirrosis. La esplenomegalia solo aparece en caso de hepatopatía fibrosante progresiva. En 25 % de los pacientes se ha descrito la aparición de adenomas hepáticos, ninguno de los que ha sufrido malignización.
2474 Parte XIII. Hepatología clínica Los pacientes con glucogenosis tipo III pueden tener afectación muscular que se manifiesta en la tercera o cuarta década de la vida como debilidad muscular que empeora con el ejercicio y atrofia de la masa muscular (glucogenosis IIIa). Los niveles plasmáticos de CPK están elevados. En estos pacientes no hay afección renal ni nefromegalia, pero si afectación cardiaca con cardiomegalia por cardiomiopatía hipertrófica, el aumento concéntrico del grosor de la pared del ventrículo izquierdo se hace más evidente con la pubertad. La hipoglucemia es menos intensa que en el tipo I y los pacientes toleran periodos de ayuno más prolongados. El ayuno se acompaña de una importante cetonemia. Tras el ayuno nocturno no hay aumento de la glucemia ni del lactato tras la administración de glucagón. La glucemia si aumenta cuando la curva se repite tras una comida rica en carbohidratos. Las curvas de galactosa y fructosa son normales. El lactato y el ácido úrico son normales o están moderadamente elevados. La hiperlactasidemia tras la ingesta sugiere una glucogenosis tipo III, principalmente si el cuadro se acompaña de hepatomegalia. La hiperlipidemia no es tan pronunciada como en el tipo I. El diagnóstico definitivo se hace por medio de la determinación de la actividad enzimática en hígado o músculo. Glucogenosis tipo IV. Déficit de enzima ramificante. Amilopectinosis. Enfermedad de Andersen En los hepatocitos se acumula glucógeno y amilopectina. El comienzo de los síntomas suele ocurrir entre los tres y los 15 meses. Los síntomas más frecuentes suelen ser fallo del medro, hepatomegalia, distención abdominal y otros síntomas digestivos. Al progresar la enfermedad son evidentes signos y síntomas de hepatopatía crónica (cirrosis). En la mitad de los pacientes hay datos de afectación neuromuscular como hipotonía, atrofia muscular e hiporreflexia. La hipoglucemiano es frecuente. Las respuestas a las sobrecargas de galactosa y fructosa son normales. El lactato y piruvato son normales. Las amino transferasas están moderadamente elevadas. La cuantificación de la actividad de la enzima en tejido hepático confirma el diagnóstico. La hepatopatía suele progresar a una cirrosis macronodular con abundantes depósitos ácido periódico de Schiff positivos en los hepatocitos. Si la enfermedad no es tratada muchos pacientes fallecen de fallo hepático en los tres primeros años de vida. 5Glucogenosis tipo VI. Deficiencia de glucógeno fosforilasa hepática y glucogenosis tipo IX. Deficiencia de glucógeno fosforilasa quinasa Son un grupo heterogéneo de trastornos. De estos el déficit de fosforilasa-quinasa (glucogenosis tipo IX)
que causa un fallo en la activación de la fosforilasa es el más frecuente (1:100 000) y representa 25 %, de todas las glucogenosis. La deficiencia de fosforilasa hepática (glucogenosis tipo VI) es muy poco frecuente. La fosforilasa-quinasa es una enzima formada por cuatro subunidades (α, β, ﻻ, δ). Se han descrito diferentes mutaciones en los genes de cada una de las subunidades. La glucogenosis ligada a X es la variante más frecuente, con ausencia de la actividad enzimática en el hígado, pero con actividad normal en músculo. Se han descrito otras variantes de déficit de la fosforilasa-quinasa exclusivamente hepática con herencia autosómica recesiva y otra forma con afectación hepática y muscular, pero con cuadro clínico leve. El cuadro clínico del déficit de fosforilasa hepática es indistinguible del causado por déficit de la fosforilasa-quinasa y los pacientes tienen buen pronóstico. El déficit enzimático puede ser causado por mutaciones en cuatro genes. La clínica de estos procesos, habitualmente más leve que en otras glucogenosis, suele ser hepatomegalia, distención abdominal y retraso del desarrollo, manifestándose en la lactancia o infancia. La hipoglucemia sintomática es excepcional, excepto en los periodos de ayuno muy prolongados, los que provocan cetonemia, aunque menor que en la glucogenosis tipo III. No suele haber acidosis metabólica y los niveles de ácido láctico y ácido úrico son normales. La hiperlipidemia es moderada con aumento de los triglicéridos y del colesterol. Las amino transferasas pueden estar moderadamente elevadas. La evolución clínica es benigna y las alteraciones clínicas y bioquímicas así como la hepatomegalia disminuyen con la edad, muchos adultos están asintomáticos. Algunas mutaciones del gen de la fosforilasa-quinasa se han asociado con fenotipos clínicos más graves, describiéndose algún caso con progresión a cirrosis en la infancia. Puede haber retraso motor por hipotonía muscular en la forma autosómica recesiva con afectación muscular y hepática. Tras el ayuno nocturno la curva de glucagón se caracteriza por aumento de la glucemia sin aumento del lactato. Esta curva no diferencia entre el déficit de fosforilasa-quinasa y el de fosforilasa. El diagnóstico exacto exige la determinación de las actividades enzimáticas en diferentes muestras de tejido y células hemáticas. Pruebas funcionales En las pruebas funcionales (Tabla 173.2) son muy importantes las condiciones en las que se realiza la prueba y en su interpretación la estandarización de las curvas (Fig. 173.1).
Capítulo 173. Trastornos metabólicos hereditarios en pediatría 2475
Tabla 173.2. Respuesta a las pruebas funcionales: sobrecarga de glucosa y prueba del glucagón Respuesta a glucosa oral
Con hipoglucemia Tipo
Triglicéridos Ácido úrico
Lactato
I
Aumentado
Aumentado
III
Elevado
VI-IX
0-elevado
Glucosa Lactato
Respuesta al glucagón posprandial
Respuesta al glucagón en ayunas
Glucosa
Lactato
Glucosa
Lactato
Aumentado Elevado Disminuida
0
Aumentado
0
Aumentado
Normal
Normal
Elevado Elevado
Elevado
0
0
0
Normal
Normal
Elevado Elevado
0-
0-elevado
0-
0-elevado
Fig. 173.1. Papel de las pruebas funcionales.
Técnicas de imagen En las glucogenosis las técnicas de imagen no ofrecen hallazgos específicos. Las alteraciones van a ser la expresión habitual de la respuesta del hígado ante cualquier agresión: depósito graso, fibrosis o cirrosis y las alteraciones vasculares secundarias. El objetivo de estas técnicas es lograr un diagnóstico no invasivo de las hepatopatías difusas, monitorizar la respuesta al tratamiento y diagnosticar precozmente la aparición de complicaciones. En la exploración ultrasonográfica al aumentar los depósitos grasos intrahepáticas, la ecogenicidad del parénquima hepático aumenta, sin distorsión de la anatomía. En la tomografía axial computarizada la atenuación de la señal está disminuida. La imagen ecocardiográfica de la esteatosis es sugerente, pero inespecífica, sin embargo, en la tomografía
axial computarizada una atenuación de la imagen del hígado menor o igual que la del bazo es diagnostica. La tomografía axial computarizada es la técnica de elección en el diagnóstico de la infiltración focal o difusa. La ecografía hepática es un método no invasivo, preciso, seguro y muy útil en el seguimiento para detectar la formación de adenomas si bien no permite el diagnóstico cierto de trasformación en hepatocarcinoma que debe sospecharse cuando la lesión aumenta de tamaño rápidamente o cuando hay una menor definición de su contorno. Estos hallazgos obligan a efectuar otras técnicas de imagen como la tomografía axial computarizada o la resonancia magnética. La fibrosis hepática altera poco la ecogenicidad hepática. Cuando la cirrosis está establecida ocurre aumento de la ecogenicidad con hígado heterogéneo con áreas hiperecogénicas, identificándose verdaderos nódulos regenerativos, una superficie irregular y un borde hepático lobulado debido a los nódulos. La tomografía
2476 Parte XIII. Hepatología clínica axial computarizada y la resonancia magnética permiten un estudio adecuado de las alteraciones morfológicas globales y medidas volumétricas fiables. La resonancia magnética es la técnica que ofrece la mayor información diagnostica en un solo estudio. Diagnóstico histológico Es importante informar al patólogo, datos clínicos, afección de otros órganos, datos de la función hepática, alteraciones metabólicas y resultados de las pruebas funcionales. Estudio macroscópico El hígado esta aumentado de tamaño, muestra una superficie lisa y un color más pálido de lo normal. En ocasiones puede tener un aspecto reticular por fibrosis o mostrar una cirrosis micronodular o macronodular (tipos III y IV). En el tipo I puede pueden ser visibles macroscópicamente los nódulos que corresponden a los adenomas o carcinomas. Estudio microscópico El diagnóstico exacto de cada tipo de glucogenosis exige la caracterización bioquímica del defecto enzimático. Aunque se han descrito diferencias histopatológicas sutiles entre los diferentes tipos, solo en algunas de estas los hallazgos son distintivos lo que permite un diagnóstico exacto. En la mayoría los hepatocitos están aumentados de tamaño con un citoplasma vacío. Las membranas celulares parecen engrosadas por el desplazamiento periférico de los organelos por el glucógeno citoplasmático, dando al hepatocito un aspecto de célula vegetal. La presencia de vacuolas intracitoplasmáticas, especialmente en el tipo I, indica el cúmulo simultáneo de lípidos. Los núcleos están dispuestos en el centro del hepatocito y muestran glucogenización. El glucógeno se tiñe con ácido periódico de Schiff y es digerido por la diastasa. En la glucogenosis tipo I, se demuestra la ausencia de glucosa-6-fosfatasa por inmunohistoquímica. También se han descrito cuerpos de Mallory y ocasionalmente fibrosis periportal. Son características las vesículas de retículo endoplástico de doble contorno en estudio ultraestructural. En el tipo IV, las características histopatológicas del hígado son específicas y diferentes de las otras glucogenosis: los hepatocitos poseen un aspecto de vidrio esmerilado con progresión a cirrosis. Los hepatocitos son grandes y contienen inclusiones redondeadas, ovales o arriñonadas con aspecto de vidrio esmerilado,
pálidas o débilmente eosinofílicas, desde el punto de vista ultraestructural estas inclusiones consisten en delicadas fibrillas de hasta 5 nm de diámetro, onduladas, dispuestas arbitrariamente y no englobadas en membranas. El resto del citoplasma se tiñe con ácido periódico de Schiff. El tratamiento con diastasa digiere el glucógeno normal, pero no el material similar a la amilopectina de las inclusiones, que es digerido por la pectidasa y la α-amilasa o β-amilasa. La fibrosis puede evolucionar a cirrosis en los tipos IV, III y VI. Los pacientes con glucogenosis tipo I pueden desarrollar adenomas o carcinomas hepatocelulares. Se observa depósito de colágeno en el espacio de Disse en las glucogenosis I, III, IV, VI y IX. Diagnóstico bioquímico-genético El diagnóstico bioquímico se basa en la determinación de la actividad enzimática deficiente, mediante su medida en una biopsia hepática. Se completa con la cuantificación de la concentración de glucógeno y con la determinación de su estructura. En algunos tipos de glucogenosis la actividad enzimática deficiente en el hígado también lo es en el músculo. En otros casos, la deficiencia de la enzima hepática se expresa parcialmente en células sanguíneas (eritrocitos o leucocitos). Por tanto, la indicación de qué enzima medir y en qué tejido depende de las características clínicas y bioquímicas de cada caso, siempre se envía sangre total para el diagnóstico genético-molecular (Tabla 173.3). Tabla 173.3. Diagnóstico bioquímico-genético. Obtención de muestras Diagnóstico Músculo presuntivo
Hígado
Tipo Ia
+
+
Tipo Ib
+
+
Eritrocitos
Tipo III
+
+
Tipo IV
+
+
+
+
+
Tipo VI Tipo IX
+
+
+
Sangre total
+
+
+
En la actualidad el estudio genético ha permitido conocer algunas de las mutaciones alélicas de las enzimas que provocan los diferentes tipos de glucogenosis. La determinación de estas alteraciones moleculares permite el diagnóstico no invasivo de estas enfermedades y el diagnóstico prenatal.
Capítulo 173. Trastornos metabólicos hereditarios en pediatría 2477
Evolución y complicaciones La evolución clínica y el pronóstico de las glucogenosis con compromiso hepático han mejorado en los últimos años con el diagnóstico precoz, la instauración de un tratamiento adecuado y el seguimiento multidisciplinario. En la glucogenosis tipo I es esencial un adecuado tratamiento dietético para reducir las complicaciones evolutivas y garantizar un adecuado desarrollo pondoestatural y puberal. Dentro de las complicaciones que pueden provocar el incumplimiento del tratamiento dietético se encuentran: aterosclerosis por hiperlipidemia, pancreatitis, el desarrollo de adenomas hepáticos y su malignización, compromiso renal, hiperuricemia con episodios de gota en adultos, osteoporosis y ocasionalmente evolución a cirrosis con hipertensión portal. La glucogenosis tipo III, generalmente no evoluciona a cirrosis. En la tipo IV, puede evolucionar a insuficiencia hepática progresiva con fallecimiento en la infancia. Los tipo VI y IX, cursan con hepatomegalia y elevación de las enzimas hepáticas que puede remitir a medida que el niño crece. Tratamiento En este grupo de enfermedades, el tratamiento fundamental consiste en mantener niveles óptimos de glucemia, simulando las demandas endógenas de producción de glucosa para prevenir hipoglucemias,
responsables de las manifestaciones clínicas y bioquímicas y sus complicaciones. En otros casos no existe tratamiento específico y en otros solo el trasplante hepático es efectivo (Tabla 173.4). Glucogenosis tipo 0 El tratamiento de la deficiencia de glucógeno sintetasa hepática está basado en comidas frecuente ricas en proteína y evitar el ayuno. Los niveles de glucosa pueden ser mantenidos durante el sueño por la administración de fécula de maíz cruda. La fécula de maíz es un polímero complejo de glucosa que es lentamente digerido en un periodo de dos a seis horas. La fécula de maíz puede ser requerida solamente en la noche; a una dosis de 1,0 g/kg a 1,5 g/kg. Glucogenosis tipo I El tratamiento dietético nutricional tiene como objetivo prevenir la hipoglucemia, manteniendo niveles plasmáticos de glucosa mayores de 3,5 mmol/L para lo que se utilizan dos estrategias: comidas frecuentes ricas en hidratos de carbono durante el día junto con a una infusión nocturna de glucosa por sonda nasogástrica o bien la administración de almidón crudo de maíz. En la dieta se recomienda el uso de alimentos ricos en carbohidratos de absorción lenta o semilenta: arroz, pastas, pan y legumbres, a la vez que se restringen los carbohidratos de absorción rápida: sacarosa y fructosa. Se debe limitar la ingesta de leche a 500 mL al día.
Tabla 173.4. Glucogenosis hepáticas, resumen del diagnóstico y tratamiento Clasificación
Hallazgos clínicos característicos
Diagnóstico
Tratamiento
Tipo 0 (deficiencia de glucógeno sintetasa hepática)
Hipoglucemia cetósica, no hepatomegalia
Biopsia hepática y estudio enzimático Análisis del ADN
Almidón de maíz crudo
Tipo I (enfermedad de Von Gierke, deficiencia de glucosa-6- fosfatasa)
Hipoglucemia cetósica, hepatomegalia
Análisis del ADN, biopsia hepática y estudio enzimático
Almidón de maíz crudo, alopurinol, G-CSF
Tipo II (enfermedad de Pompe, deficiencia de glucosidasa ácida)
Hipotonía, cardiomiopatía hipertrófica
Estudio enzimático en fibroblastos, musculo o hígado, análisis del ADN
Remplazo enzimático
Tipo III (deficiencia de enzima desramificante)
Hipoglucemia cetósica,hepatomegalia
Estudio enzimático en fibroblastos o hígado, análisis del ADN
Almidón de maíz crudo
Tipo IV (deficiencia de enzima ramificante)
Hepatomegalia
Biopsia de hígado o músculo, análisis del ADN
Trasplante hepático
Tipo VI (enfermedad de Hers, deficiencia de fosforilasa hepática)
Hepatomegalia, hipoglucemialigera
Biopsia de hígado y estudio No tratamiento especifico enzimático, análisis del ADN
Tipo IX (deficiencia de fosforilasa-b-quinasa)
Hepatomegalia, hipoglucemia ligera, fatigabilidad
Biopsia de hígado/músculo, No tratamiento específico análisis del ADN
2478 Parte XIII. Hepatología clínica La dieta debe tener esta distribución: hidratos de carbono 60 % a 65 %, proteínas 10 % a 15 % y lípidos 20 % a 30 %. La nutrición enteral nocturna consiste en la administración de una infusión de glucosa o polímeros de glucosa durante 10 h a 12 h. Se recomienda comenzar con una cantidad de glucosa de 7 mg/kg/min y ajustar posteriormente a 4 mg/kg/min a 6 mg/kg/min para mantener glucemias de 3,9 mmol/L a 5,3 mmol/L. Tiene el inconveniente de la desconexión accidental con peligro de hipoglucemia y la necesidad de uso prolongado que conlleva a la realización de gastrostomía y profilaxis antibiótica. El efecto del almidón crudo de maíz (maicena) se basa en que la glucosa procedente del almidón no cocinado se libera y absorbe más lentamente lo que permite mantener la glucemia por 6 h a 8 h. Puede usarse con seguridad en mayores de dos años. La dosis a usar es de 1,6 g/kg a 2,5 g/kg, cada 4 h a 6 h. Se prepara en una suspensión de agua a temperatura ambiente con una relación peso: volumen de 1:2. Este aporte nocturno de glucosa debe mantenerse incluso una vez terminado el crecimiento y el desarrollo. Es importante el suplemento con vitaminas y minerales, especialmente con calcio. Otros tratamientos para evitar la hipoglucemia, aunque no contrastados, incluyen: inhibidores de la amilasa intestinal como voglibose (0,1 mg a 0,2 mg antes de cada comida) y diazoxido (3 mg/kg/día a 5 mg/kg/día). Para el tratamiento de la osteoporosis es importante el ejercicio físico regular y la administración de vitamina D, 3 400 U a 800 U junto con 0,5 g a 1,0 g de calcio diariamente. La hiperuricemia debe ser tratada con restricción de purinas, administración de alopurinol 10mg/kg/día a 15 mg/kg/día y alcalinización de la orina con bicarbonato sodico1 mmol/kg/día a 2 mmol/kg/día. La neutropenia en la glucogenosis tipo Ib, requiere la administración de factor estimulante de colonias granulocíticas de forma subcutánea a dosis de 5 µg/kg/día a 10 µg/kg/día en infecciones agudas o 2 µg/kg/día a 3 µg/kg/día en el mantenimiento, dos a cuatro veces a la semana. Los pacientes que serán sometidos a cirugías o procedimientos invasivos, requieren la valoración del tiempo de sangrado y la función plaquetaria previamente. Objetivos bioquímicos en la glucogenosis tipo I: – Glucosa plasmática preprandial mayor que 65 mg/dL a 75 mg/dL (3,5 mmol/L a 4,0 mmol/L). – Cociente lactato/creatinina en orina menor que 0,06 mmol/mmol.
– Concentración sérica de ácido úrico en el rango normal alto según la edad y laboratorio. – Exceso de bases en sangre venosa menor que 5 mmol/L y bicarbonato en sangre mayor que 20 mmol/L. – Concentraciones séricas de triglicéridos menor que 545 mg/dL (6,0 mmol/L) – Índice de masa corporal entre 0,0 DS y +2,0 DS. Glucogenosis tipo III El tratamiento dietético es menos exigente, no precisa restricción de fructosa, sacarosa ni lactosa. La distribución calórica de la dieta es hidratos de carbono 55 % a 60 %, proteínas 15 % a 20 % y lípidos 20 % a 30 %. Es discutido la necesidad de una dieta hiperproteica. En presencia de hipoglucemia para algunos autores, el tratamiento ha de ser similar al de la glucogenosis tipo I; mientras que para otros el aspecto basal de la dieta es un aumento de las proteínas y limitación de los azucares. Glucogenosis tipo IV El almidón crudo de maíz y la nutrición enteral continua pueden mejorar temporalmente la situación clínica, pero el único tratamiento efectivo es el trasplante hepático. Déficit de fosforilasa (VI) y fosforilasa-b-quinasa (IX) No está clarala función del tratamiento dietético excepto en lactantes. Se debe evitar el ayuno prolongado y dar toma nocturna adicional durante las infecciones. Indicaciones del trasplante hepático En las glucogenosis tipo I, III y IV, que pueden asociarse a enfermedad grave del hígado y al desarrollo de insuficiencia hepática y carcinoma hepatocelular está indicado este procedimiento, aunque es excepcional en tipo III. En la tipo I, está indicado cuando existe desajuste metabólico difícil de controlar, adenomas hepáticos múltiples o riesgo de malignización, hepatocarcinoma y cirrosis progresiva. La indicación más frecuente es la glucogenosis tipo IV.
Trastornos en el metabolismo de las proteínas Tirosinemia La tirosina se considera un aminoácido semiesencial en humanos, ya que se obtiene de la hidrólisis de las proteínas de la dieta o de la hidroxilación de la fenilalanina. La tirosinemia hereditaria tipo I o tirosinemia hepato-renal es una enfermedad autosómica recesiva causada
Capítulo 173. Trastornos metabólicos hereditarios en pediatría 2479
por la deficiencia del enzima fumarilacetoacetato hidrolasa, última enzima en la vía de degradación de la tirosina, que tiene lugar en el citosol de las células hepáticas. El primer reporte de un paciente con aumento de la tirosina en sangre lo realizó Medes en 1932 y otros pacientes con manifestaciones similares fueron descritos en la década de los 50, desde entonces se han descrito mucho más casos en la literatura. Esta enzima está presente en el hígado, riñón, linfocitos, eritrocitos, fibroblastos y vellosidades coriónicas, por tanto, es un error del metabolismo que puede afectar diferentes órganos e particular el hígado, los riñones y los nervios periféricos. Epidemiología La tirosinemia hereditaria tipo I es una enfermedad rara, de la que se calcula una frecuencia no mayor de 1 caso cada 100 000 recién nacidos vivos en la población mundial, con algunas excepciones. El gen humano de la fumarilacetoacetato hidrolasa ha sido clonado y mapea en el cromosoma 15 q23-q25 y se expresa fundamentalmente en hígado y riñón. La mayoría de los casos de tirosinemia han sido reportados específicamente en dos regiones, en la provincia de Quebec en Canadá y en el Norte de Europa. En Quebec se plantea que hay una alta tasa de portadores que pueden llegar hasta 1:20 en algunas regiones, de esta manera la incidencia de recién nacidos afectados en esta provincia en general es de 1:16 786 habitantes comparado con el estimado del resto de los países que es de 1:100 000 a 1:120 000. Esta enfermedad ha sido reportada en muchos grupos étnicos. Varias mutaciones en el gen fumaril acetoacetato hidrolasa se han descrito en los pacientes con tirosinemia. La IVS12+5GA aparece en aproximadamente 90 % de los alelos mutados, en el área de mayor incidencia en Quebec. La IVS12+5GA y IVS6–1GT son frecuentes en pacientes de diferentes orígenes étnicos. Además, se han descrito otras mutaciones en grupos poblacionales específicos W262X, Q64H, Q64H. Sería interesante realizar estudios de genotipo-fenotipo, sin embargo, se ha visto que en pacientes familiares con la misma afección no todos tienen el mismo grado de afección, se ha descrito el caso de una familia con tres niños afectos: dos murieron en la infancia, uno por manifestaciones hepática y otro por crisis neurológica paralítica, por lo que se plantea que factores ambientales y genéticos determinan la severidad de la enfermedad. Fisiopatología La tirosinemia es causada por la deficiencia de fumarilacetoacetato hidrolasa. El sitio del bloqueo
fue descrito por Lindblab y colaboradores en 1977 y posteriormente fue confirmado por otros autores. Otros estudios de pacientes con tirosinemia han mostrado que otras enzimas que intervienen en la degradación de la tirosina, particularmente la hidroxi fenil piruvato dioxigenasa está reducida en la tirosinemia hepática, estos cambios pueden ser secundarios a la deficiencia de fumarilacetoacetato hidrolasa Diagnóstico clínico El diagnóstico debe ser sospechado en cualquier lactante con evidencias de necrosis hepatocelular, cirrosis y síntomas de insuficiencia hepática en el que se hayan descartado otras causas más frecuentes. Otra de las características distintivas es la asociación con disfunción renal y las alteraciones neurológicas. Los síntomas clínicos son variables e incluyen fallo hepático agudo, cirrosis, síndrome de Fanconi y neuropatía periférica y desarrollo de carcinoma hepatocelular como complicación. Los heterocigotos de tirosinemia son asintomáticos y tienen niveles normales de los metabolitos de la tirosina. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son el vómito asociado a hepatomegalia, fallo en el crecimiento, irritabilidad, ictericia, presencia de ascitis, somnolencia, sangrado por los sitos de punción y nefromegalia. Exámenes complementarios Los niveles plasmáticos de tirosina están elevados en grado variable en la mayoría de los pacientes sintomáticos, aunque en los pacientes con curso crónico, sometidos a regímenes dietéticos pueden presentar niveles más bajos. No obstante la hipertirosinemia puede verse después de las comidas, por lo tanto. es necesario tomar las muestras en ayunas. La demostración de elevados niveles de succinilacetona en sangre o en orina es característico de la tirosinemia. La actividad de la fumarilacetoacetato hidrolasa puede ser medida en linfocitos, eritrocitos y en tejido hepático. En las poblaciones de alto riesgo se puede realizar estudio genético para la determinación de las mutaciones más frecuentes. El estudio prenatal es posible mediante la medición de la succinilacetona en el líquido amniótico y de la fumarilacetoacetato hidrolasa utilizando cultivo de amniocitos o de células de las vellosidades coriónicas. El diagnóstico genético se lespuede ofrecer a las familias cuya mutaciónes conocida. Estos pacientes deben ser valorados en consulta de genética.
2480 Parte XIII. Hepatología clínica Diagnóstico histológico Las alteraciones histológicas en su fase aguda o inicial, muestran esteatosis severa, con hepatocitos multinucleadas con bilis en su interior y colestasis canalicular, con zonas de necrosis y colapso del parénquima. En su forma crónica se observa moderada esteatosis, con los hepatocitos irregulares, citoplasma claro con glucógeno, formaciones rosetoidesy fibrosis pericelular, con tractos fibrosos con ligero infiltrado linfocitario. Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial hay que realizarlo con otras enfermedades que causan fallo hepático en el primer año de vida. En los pacientes mayores se hace con otras causas de cirrosis. De gran importancia es el antecedente familiar de lesiones neurológicas y hepáticas y la demostración de elevación de la succinilacetona en sangre u orina. La disfunción tubular renal es sugestiva de tirosinemia cuando se asocia a daño hepático, pero también se ha visto en otras enfermedades metabólicas como galactosemia, intolerancia a la fructosa, enfermedad de Wilson, acidosis láctica y glucogenosis. Existen otras causas de hipertirosinemia en la evolución de una disfunción hepatocelular severa, en errores congénitos del catabolismo de la tirosina, la tirosinemia transitoria del recién nacido que es el resultado de la combinación de la inmadurez del enzima 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa, de una relativa deficiencia de vitamina C y de una ingesta elevada de proteínas, la tirosinemia tipo II u oculocutánea secundaria a un déficit de tirosina aminotransferasa causa hiperqueratosis plantar y manifestaciones oculares, tirosinemia tipo III por déficit de4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa que presenta desde formas asintomáticas hasta retardo mental con manifestaciones neurológicas. Tratamiento Anteriormente casi todos los pacientes fallecían en la etapa de lactante o infancia temprana y solo se había reportado un caso afectando a un adulto. En estos años después de la descripción de la enfermedad la evolución ha mejorado por la introducción del tratamiento dietético y el uso del trasplante renal y hepático como tratamiento definitivo. Recientemente el advenimiento del nitisinone ha representado una esperanza de tratamiento no quirúrgico en algunos pacientes. El objetivo del tratamiento dietético es mantener los niveles plasmáticos de tirosina entre 200 μmol/L a 400 μmol/L y de fenilalanina entre 30 μmol/L a 70 μmol/L, para lo que se requiere una dieta baja en ambos aminoácidos: en recién nacidos y lactantes
pequeños puede combinarse la lactancia materna con el uso de fórmulas exentas de fenilalanina y tirosina. Deben mantener restricción de proteínas naturales de la dieta, siempre asegurando el aporte de vitaminas y la ingestión calórica adecuados. El nitisinone (2-[2-nitro-4-trifluorometibenzoil]-1-3-ciclohexanediona) es una tricetona con actividad herbicida capaz de inhibir la actividad del enzima 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa en consecuencia prevenir la degradación de la tirosina y la formación de metabolitos tóxicos. Existe en cápsulas de 2 mg, 5 mg y 10 mg. La dosis inicial es de 1 mg/kg/día repartido en dos dosis que se modifica en función de la respuesta individual del paciente. Estos pacientes deben mantener un seguimiento periódico para determinar posibles reacciones adversas. Debe mantenerse durante el tratamiento medicamentoso las restricciones en la dieta. Actualmente el trasplante hepático ofrece una alternativa a los pacientes críticamente enfermos que no muestran mejoría con el nitisinone (insuficiencia hepática grave aguda o crónica) y a los pacientes que presentan carcinoma hepatocelular. El trasplante evita el desarrollo del carcinoma hepatocelular permitiendo, además, una dieta normal, corrige las alteraciones metabólicas y normaliza la función hepática.
Trastornos en el metabolismo de los lípidos Enfermedades lisosomales Los lisosomas son organelos intracitoplasmáticos de todas las células incluidas leucocitos, eritrocitos y plaquetas, están rodeados por una membrana en cuyo interior se encuentran enzimas hidrolíticas que llevan a cabo la degradación de una gran cantidad de macromoléculas producidas por el catabolismo celular, que incluyen los glicoesfingolípidos y los mucopolioligosacáridos. Las enzimas lisosomales son glucoproteínas que se sintetizan en los pliegues del retículo endoplásmico rugoso. Son trasladadas a la luz del mismo, donde sufren una N-glucolisación y son movidas al aparato de Golgi, donde adquieren el ligando de manosa-6-fosfato, para este proceso requieren la acción secuencial de dos enzimas: una fosfotransferasa y una diesterasa. Solo las que tienen el ligando de manosa-6-fosfato están destinadas al lisosoma, sin este, no pueden entrar al lisosoma y de esta manera la destrucción de los sustratos no se lleva a cabo. No todas las enzimas lisosomales adquieren el ligando de manosa-6-fosfato: la glucocerebrosidasa no lo requiere, pero aún no es claro este proceso. El
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complejo enzima-ligando es transportado al endosoma donde se disocia y el receptor es reciclado y devuelto al aparato de Golgi para transportar una nueva hidrolasa y la enzima es incluida en el lisosoma por un endosoma. En el último paso, dentro del lisosoma, la enzima sufre un proceso de proteólisis, plegamiento y agregación. Las enfermedades lisosomales son un amplio grupo de origen genético en las que existe una deficiencia de alguna enzima lisosomal o de ciertas proteínas transportadoras de la membrana del lisosoma o del llamado “tráfico del aparato de Golgi”. Estas enzimas actúan secuencialmente sobre sus sustratos. La deficiencia de una sola bloquea la vía metabólica completa e impide proseguir la hidrólisis del sustrato por otras enzimas lisosomales, con la consiguiente acumulación de los productos no catabolizados. La consecuencia es que se genera un depósito intralisosomal de moléculas complejas que desencadena graves y progresivas alteraciones orgánicas y funcionales de todos los órganos afectados. Abarcan un grupo de unos 50 trastornos distintos secundarios a la disfunción del sistema lisosomal, la mayoría se heredan de forma autosómica recesiva.
tes con talla baja, facies tosca, hernia inguinal, respiración ruidosa, sin opacidad corneal. En 1919, Gertrud Hurler adicionalmente describe opacidad corneal y retardo mental. En 1946 Nja plantea que la descripción correspondía a una mucopolisacaridosis con herencia ligada con el cromosoma X y fue llamada síndrome de Hunter. En 1952, Brante aisló el mucopolisacárido dermatán sulfato del hígado de dos pacientes con síndrome de Hurler, recibiendo estas enfermedades el nombre de mucopolisacaridosis. Posteriormente Dorman y Meyer describen mucopolisacariduria y establecieron que correspondía a un defecto en el metabolismo de los glucosaminoglicanos. Más tarde Van Hoof y Hers en Bélgica, encontraron anormalidades lisosomales. En la década del sesenta se identificaron los glucosaminoglicanos descritos en las diferentes variedades de la enfermedad y en 1969, Mc Kusick y colaboradores propusieron la clasificación numérica basada en el tipo de glucosaminoglicano excretado en la orina y las características clínicas predominantes.
Clasificación
La incidencia conjunta en países europeos se estima de 1:10 000 a 1:25 000 recién nacidos vivos, el más frecuente el tipo III. Existen variaciones geográficas en relación a la incidencia de los diferentes tipos de mucopolisacaridosis, el tipo II (Hunter) es el más común en Israel y el tipo IV (Morquio) es más frecuente en Irlanda, el tipo III (Sanfilippo) es el más frecuente en el Reino Unido mientras que el tipo VI (Maroteaux-Lamy) y el tipo VII (Sly) son muy raros. En Australia se ha estudiado la incidencia según los diferentes tipos de la enfermedad descritos, se ha encontrado mayor frecuencia de síndrome de Sanfilippo y del síndrome de Hurler
Las enfermedades de acúmulo lisosomal suelen clasificarse según la vía afectada y la naturaleza química del sustrato acumulado: mucopolisacaridosis, lipidosis y glucoproteinosis Con hepatoesplenomegalia evolucionan: – Mucopolisacaridosis. – Enfermedad de Niemann-Pick. – Enfermedad de Gaucher. – Enfermedad de Farber. – Enfermedad de Wolman. – Enfermedad por acúmulo de esteres de colesterol. – Mucolipidosis.
Epidemiologia
Diagnóstico clínico
Mucopolisacaridosis Las mucopolisacaridosis son un grupo de enfermedades originadas en errores innatos del metabolismo de los glucosaminoglicanos, que provocan acumulación progresiva de estas moléculas en los lisosomas de las células del tejido conectivo, incluido cartílago y hueso. Etiología Son causadas por la deficiencia de las enzimas lisosomales que los degradan, presentando un amplio espectro de fenotipos. El primer caso de mucopolisacaridosis fue descrito en 1900 por John Thompson, en Edimburgo, posteriormente en 1917 Charles Hunter hace la primera publicación donde describió dos pacien-
Estas enfermedades, en general, tienen unaevolución clínica progresiva crónica. Los niños presentan, en general, baja talla y una facies característica en la que se destaca el aspecto tosco, pelo y cejas gruesos, puente nasal bajo, escafocefalia, lengua protruyente y engrosamiento de huesos faciales. En los ojos pueden tener opacidad corneal, cataratas, estrabismo, glaucoma, atrofia del nervio óptico y retinopatía degenerativa. Padecen de hipoacusia conductiva y neurosensorial con deformidad ósea, asociadas con infecciones recurrentes del oído medio. Al examen físico del abdomen se visualiza globuloso con presencia de hernias umbilical e inguinal y hepatoesplenomegalia palpable. Desde el punto de vista cardiovascular sufren de valvulopatías,
2482 Parte XIII. Hepatología clínica miocardiopatía, fibroelastosis endocárdica, hipertensión sistémica y pulmonar y estenosis arterial difusa, incluyendo las arterias coronarias. La insuficiencia mitral es más frecuente en las enfermedades de Hurler en su forma grave y la afectación aórtica, en las mucoplisacaridosis tipo I, IV y VI. Estos niños sufren de infecciones respiratorias a repetición, obstrucción de la vía aérea por hipertrofia de la lengua, adenoides y amígdalas, engrosamiento de la mucosa traqueobronquial que se traduce en una respiración ruda y apnea obstructiva del sueño. Presentan piel engrosada e hipertricosis. Desde el punto de vista neurológico es frecuente la hidrocefalia comunicante, principalmente en mucopolisacaridosis I y IV asociada con engrosamiento de las meninges y disminución de la absorción del líquido cefalorraquídeo, la atrofia cerebral lentamente progresiva, leucoencefalopatía con regresión del neurodesarrollo y retardo mental progresivo y evolución a la demencia. También desde el punto de vista neurológico aparece mielopatía cervical y compresión medular por engrosamiento de las meninges y tejido conectivo y disautonomía que se refleja en síntomas como hipertermia y diarrea. El síndrome del túnel del carpo es frecuente, especialmente en las mucopolisacaridosis I, II y VI. Entre otras manifestaciones óseas se describen la dolicocefalia, sinostosis de la sutura sagital y silla turca alargada, además de cuello corto con hipoplasia del odontoides principalmente en mucoplisacaridosis tipo I, cifosis toracolumbar, las vértebras aplanadas, las costillas están horizontalizadas, las clavículas pequeñas y las escápulas engrosadas y elevadas, los huesos iliacos son de menor tamaño, el isquion y pubis están malformados, es frecuente la subluxación de la cabeza del fémur y la coxa valga y el engrosamiento de las diáfisis de huesos largos, falanges pequeñas, metacarpianos cortos, los huesos de carpo pueden ser irregulares y pequeños, con dedos en gatillo que dan la imagen de manos en garra, con limitación de la movilidad articular, son frecuentes las artralgias y disostosis múltiples. Se plantea que todas estas malformaciones óseas son responsables de la baja talla que se describe en estos pacientes.
puede realizar pruebas de tamización cualitativas para la determinación de glucosaminoglicanos en orina. Posteriormente están indicadas otras series de determinaciones para identificar el tipo de glucosaminoglicanos excesivamente excretado. Desde el punto de vista anatomopatológico, los mucopolisacaridos se acumulan en las células fagocitarias mononucleares, en las células endoteliales, en el músculo liso de la íntima vascular y en otros fibroblastos de todo el organismo. Microscópicamente las células afectadas se encuentran distendidas y tienen un citoplasma de aspecto claro por lo que se han nombrado células en balón, aspecto que se debe a numerosas y diminutas vacuolas que al microscopio electrónico se comprueba están formadas por lisosomas hinchados y llenos de un material ácido periódico de Schiff positivo finamente granular e identificable desde el punto de vista bioquímico como mucopolisacáridos. Estas alteraciones pueden visualizarse en las neuronas de los tipos que tienen alteración en el sistema nervioso central. El aspecto del hígado es similar para las diferentes formas clínicas, con los hepatocitos aumentados de volumen, el citoplasma clarificado y microvacuolado por acumulación de mucopolisacaridos, con pérdida del aspecto de cordones celulares. En los espacios porta se observa ligera fibrosis, que se extiende al lobulillo, no es usual la presencia de focos necroinflamatorios. El diagnóstico confirmatorio se hace con estudio de la actividad enzimática en plasma, leucocitos o fibroblastos o el estudio de las mutaciones conocidas Aspectos distintivos de cada tipo de mucopolisacaridosis Mucopolisacaridosis tipo I La mucopolisacaridosis tipo I se subdivide en tres formas, en relación con la severidad de las de manifestaciones clínicas: forma grave, atenuada e intermedia. El defecto genético que provoca este tipo de afección está localizado en el gen 4p16.3 y es el responsable del déficit de la enzima α-L-iduronidasa Mucopolisacaridosis I grave: síndrome de Hurler
Exámenes complementarios El diagnóstico se establece ante un paciente que acude por las manifestaciones neurológicas descritas o por estudio de hepatoesplenomegalia en el que se reconoce una facies dismórfica y el resto de los síntomas descritos. Cuando existe alto riesgo desde el punto de vista genético se puede establecer el diagnóstico en el periodo prenatal mediante el estudio de amniocitos o de vellosidades coriónicas, después del nacimiento se
Es el más grave de los subtipos de mucopolisacaridosis tipo I, se caracteriza por retraso en el desarrollo antes del primer año de vida y se detiene generalmente entre las edades de dos a cuatro años, con deterioro y pérdida progresiva de las capacidades mentales y físicas, asociada a retardo del crecimiento. El lenguaje puede sufrir limitaciones debido a la pérdida de la audición y macroglosia, hay opacidad corneal y degeneración retiniana. Es frecuente el síndrome de túnel carpiano
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asociado a restricciones generalizadas del movimiento. Al examen físico se visualizan hernias abdominales, hepatoesplenomegalia, facies típica y deformidad del tórax. A la auscultación presentan respiración ruidosa y se asocia a cardiomegalia. El pronóstico es malo con muerte precoz alrededor de los 10 años por complicaciones respiratorias o cardiacas. Mucopolisacaridosis I atenuada: síndrome de Scheie Es la forma más leve de mucopolisacaridosis I, tiene un comienzo más tardío, alrededor de los cinco años. El paciente posee un nivel de inteligencia normal o puede presentar discapacidades al aprendizaje leves, puede presentar trastornos siquiátricos. El glaucoma, la degeneración de la retina y las opacidades corneales pueden deteriorar notablemente la visión. Es frecuente el síndrome de túnel carpiano, rigidez de las articulaciones que a veces provoca trastornos compresivos en los nervios. Es frecuente las manos en forma de garra y la deformidad en los pies y cuello corto. Con frecuencia se presenta valvulopatía aórtica, obstrucción de las vías respiratorias y apnea del sueño Las personas con el síndrome de Scheie pueden vivir hasta la edad adulta. Se reportad la mutación R621X/ IVS8+4A>G. Mucopolisacaridosis I intermedia: síndrome de Hurler-Scheie Es menos severo que el síndrome de Hurler, comienza generalmente entre las edades de tres a ocho años. Hay retraso mental moderado y dificultades de aprendizaje. Las irregularidades esqueléticas y sistémicas incluyen baja estatura, pequeñez marcada en las mandíbula, rigidez generalizada y progresiva, médula espinal comprimida, córneas opacas, pérdida de la audición, enfermedades cardiacas, características faciales toscas y hernia umbilical. Presentan problemas respiratorios, apnea del sueño y pueden debutar enfermedades cardiacas en la adolescencia. La esperanza de vida es generalmente entre los últimos años de la adolescencia y el comienzo de los 20 años. Mucopolisacaridosis tipo II: síndrome de Hunter Se divide en dos subtipos A y B en relación con la severidad de las manifestaciones clínicas. Mucopolisacaridosis tipo II A Este tipo de mucopolisacaridosis tiene una herencia ligada a X el defecto genético y está localizado en Xq28, el que provoca un déficit de la enzima iduronato-2-sul-
fatasa. En este tipo los síntomas son más leves y se inicia entre las edades de dos a cuatro años. Se comienza a hacer evidente el deterioro en el desarrollo entre las edades de 18 y 36 meses, seguido por la pérdida progresiva de capacidades. Al examen físico muestran rasgos faciales toscos, irregularidades esqueléticas, obstrucción y complicaciones de las vías respiratorias, baja estatura, rigidez generalizada, degeneración de la retina (sin cataratas), hidrocefalia comunicante, diarrea crónica, hepatoesplenomegalia y pérdida progresiva de la audición. Se describen manchas hipocrómicas más frecuentes en los antebrazos, la espalda y las piernas. La muerte a causa de dificultades respiratorias o fallas cardiovasculares por lo general ocurre a los 15 años. Mucopolisacaridosis tipo II B La progresión de la enfermedad es a un ritmo mucho más lento. Se diagnostica generalmente en la segunda década de vida. El intelecto y el desarrollo social no se ven afectados. Los problemas esqueléticos pueden ser menos graves, pero el síndrome del túnel carpiano y la rigidez de las articulaciones pueden restringir el movimiento y la talla es algo menor de lo normal. Otros síntomas clínicos incluyen la pérdida de la audición, diarrea y apnea del sueño visión periférica pobre, exolfalmos, hipertelorismo, atrofia óptica y retinopatía. Mucopolisacaridosis tipo III: síndrome de Sanfilippo Es causada por la deficiencia de cuatro enzimas diferentes que dan como resultado laacumulación de heparán sulfato. Clínicamente estos cuatro subtipos son indistinguibles, pero el déficit genético es diferente en cada uno de estos. Todos se heredan de forma autosómica recesiva: el tipo A se debe a una deficiencia de heparán sulfamidasa y se defecto se localiza en el gen 17q25.3, el tipo B la enzima deficiente es la N-acetil-α -D-glucosaminidasa y la mutación responsable se localiza en gen 17q21, el tipo C las enzimas deficientes son la α-glucosaminidasa y la N-acetiltransferasa, el defecto genético es desconocido y en el tipo D hay ausencia de la N-acetilglucosamina-6-sulfatasa y la mutación se localiza en el gen 12q14. Todos los tipos se caracterizan por presentar síntomas neurológicos graves, tales como demencia progresiva, comportamiento agresivo, hiperactividad, convulsiones en 60 % de los casos, que hacen difícil su tratamiento, también presentan trastornos del sueño, sordera y pérdida de la visión y dificultad para el aprendizaje, son menos frecuentes las manifestaciones sistémicas. Tienen tendencia a presentar caries dentales con formación de abscesos, hernias y contracturas articulares. Presentan degeneración de la retina de manera
2484 Parte XIII. Hepatología clínica moderada a severa, el crecimiento generalmente se detiene a la edad de 10 años. Otros problemas pueden incluir la obstrucción de las vías respiratorias superiores por hipertrofia adenoidea y de las amígdalas, lo que dificulta comer o tragar y propicia infecciones respiratorias a repetición. Se han descrito en su evolución tres etapas: durante la primera, el desarrollo inicial de las capacidades mentales y motoras puede presentar algún retraso, deterioro significativo en el aprendizaje entre las edades de dos a seis años, pérdida eventual de capacidades de lenguaje y la pérdida parcial o total de la audición; en la segunda hay comportamiento agresivo, hiperactividad, demencia profunda y sueño irregular, y en la tercera etapa mantenerse en pie se hace cada vez más difícil, la mayoría deja de caminar a la edad de 10 años. Mucopolisacaridosis tipo IV: síndrome de Morquio Este tipo de mucoplisacaridosis se trasmite de forma autosómica recesiva y ocurre por mutaciones localizadas en el gen 16q24 que originan deficiencias en la N-acetilgalactosamina-6-sulphatasa, que da como resultado la cumulación de queratan sulfato. Las manifestaciones clínicas se inician entre uno a tres años. El hallazgo más frecuente en este tipo de mucopolisacaridosis son los trastornos esqueléticos. Tienen inteligencia normal, a menos que se presenten hidrocefalia que no sea tratada, pero tienen deformidades físicas como genus valgo severo, cambios esqueléticos progresivos extremos que incluyen un tórax acampanado, aplanamiento o curvatura de la espina dorsal, costillas aplanadas, huesos acortados, rigidez del cuello por hipoplasia del odontoide y displasia de las caderas, rodillas, tobillos y de las muñecas, con retardo del crecimiento que a menudo cesa alrededor de los ocho años. Las complicaciones neurológicas incluyen la compresión de los nervios espinales y de las raíces nerviosas, la pérdida auditiva conductiva o neurosensitiva y las opacidades corneales. Entre otros síntomas también presentan dificultades en la respiración por trastornos restrictivos, enfermedades cardiacas por lesiones valvulares y hernias umbilicales e inguinales. Puede verse opacidad corneal y retinopatía, y seudoexoftalmos. La supervivencia de los pacientes que padecen las formas más grave del síndrome de Morquio no es mayor de los 20 a 30 años. Mucopolisacaridosis tipo VI: síndrome de Maroteaux-Lamy Se debe a un trastorno de la enzima N-acetilgalactosamina-4-sulphatasa y el metabolito acumulado es el
dermatán sulfato, genéticamente está determinada por mutaciones a nivel del gen 5q12. Presentan un amplio espectro de severidad desde el punto de vista fenotípico, pero se caracterizan por tener un desarrollo intelectual normal. Comparten muchos de los síntomas físicos encontrados en el síndrome de Hurler. En general presentan estatura baja, con deformidades esqueléticas variables, con cuello corto, cabeza grande a veces asociada a hidrocefalia, dificultad en el movimiento de las articulaciones, que pueden presentar compresiones medulares y deformidad en las manos. En el abdomen hay presencia de hernias y hepatoesplenomegalia. Son frecuentes las manifestaciones cardiacas por valvulopatías y cardiomiopatías. Además, presentan sordera por trastornos sensoriales y del oído medio, obstrucción de las vías aéreas superiores, apnea de sueño y complicaciones neurológicas, también se incluyen opacidad corneal, glaucoma, atrofia del nervio óptico, sordera, espesamiento de la duramadre y dolores causados por la compresión o traumatismo de los nervios y las raíces nerviosas. El crecimiento es normal hasta que se detiene repentinamente alrededor de los ocho años. A los 10 años los niños presentan un tronco acortado, postura encorvada y restricciones generalizadas del movimiento y en los casos más graves también presentan una espina dorsal curva y un abdomen protuberante. Los cambios esqueléticos (particularmente en la región pélvica) son progresivos y limitan el movimiento. Mucopolisacaridosis tipo VII: síndrome de Sly Es una de las formas menos comunes de mucopolisacaridosis, causada por deficiencia de betaglucuronidasa que provoca una acumulación de dermatan, heparan y condroitin sulfato. En su forma menos común, los niños afectados con el síndrome de Sly nacen con hydrops fetalis con una supervivencia de apenas algunos meses. Cuando presentan una afectación menos grave pueden presentar retraso mental leve o moderado a lostres años, hidrocefalia comunicante, compresión de los nervios, opacidad corneal y una cierta pérdida de la visión periférica y nocturna, asociado a sordera por daño del oído medio y disostosis múltiple. También pueden tener baja estatura, algunas anomalías esqueléticas, rigidez generalizada y restricciones en el movimiento y hernias umbilicales e inguinales, caries dentales con formación de abscesos, obstrucción de las vías aéreas superiores, con apnea del sueño y ataques recurrentes de neumonía durante sus primeros años de vida. Desde el punto de vista cardiovascular pueden presentar
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lesiones valvulares y cardiomiopatías. Es frecuente la hepatoesplenomegalia, las hernias abdominales y en el examen ocular la opacidad corneal que puede asociarse a lesiones en nervio óptico La mayoría de los niños con el síndrome de Sly viven hasta la adolescencia. Mucopolisacaridosis tipo IX Hasta el 2001, solo se había reportado un caso de mucopolisacaridosis IX. El trastorno fue causado por la deficiencia de la enzima hialuronidasa que ocurre aumento del condroitin sulfato, su defecto está localizado en el gen 3p21.2-3. Los síntomas incluyeron formación de masas nodulares de tejido suave situadas alrededor de las articulaciones, episodios de hinchazón dolorosa de estas y dolores que cesaron espontáneamente en el plazo de tres días. Una radiografía de la zona pélvica mostró masas múltiples de tejido suave y cierta erosión ósea. Otros rasgos incluyeron cambios faciales leves, estatura corta, un nivel normal de inteligencia. No se describieron manifestaciones oculares ni neurológicas. Tratamiento El tratamiento de estos pacientes depende en gran medida de las manifestaciones clínicas que presenten. En ocasiones es necesaria realizar la adenoamigdalectomía en aras de mejorar el cuadro obstructivo respiratorio alto que presentan. A consecuencia de los trastornos respiratorios algunos pacientes necesitan oxigenoterapia nocturna, es necesario el tratamiento de las manifestaciones neurológicas como la hidrocefalia. El tratamiento quirúrgico de las hernias cuando se puede ocurrir una complicación. Puede estar indicado el trasplante de córnea en algunos pacientes. Las restricciones en la dieta no determinan el progreso de la enfermedad, pero es importante garantizar en estos pacientes una dieta equilibrada. En los tipos en los que el defecto enzimático es la α-L-iduronidasa, la enzima se encuentra disponible como α-L-iduronidasa recombinante humana y se utiliza en dosis de 100 U/kg por semana, diluida en suero fisiológico y durante un tiempo de infusión de 4 h, también se han realizado estudios con iduronato-2-sulfatasa recombinante y arilsulfatasa B recombinante humana. En las enfermedades de Hurler y Maroteaux Lamy, antes de los dos años de vida puede estar indicado el trasplante de médula con resultados variables. Finalmente la terapia génica se encuentra en fase de experimentación y es una esperanza para estos pacientes
Enfermedad de Niemann-Pick La enfermedad de Niemann-Pick es una enfermedad de almacenamiento lisosómico hereditaria autosómica recesiva, causada por mutaciones genéticas específicas, concretamente se trata de un déficit de la enzima esfingomielinasa, de la ruta de degradación de los esfingolípidos. La esfingomielinasa es una enzima lisosomal codificada por un gen localizado en el cromosoma 11p15.1-p15.4. Las mutaciones más frecuentemente encontradas son R496L, L302P, fsP330 y delta R608. La enfermedad de Niemann-Pick se describió por primera vez en 1914 por el pediatra alemán Albert Niemann en unos niños de origen judío (Askenazes) y en 1927 Ludwig Pick la publicó ya como una enfermedad propia diferenciada de otras y en un estudio tisular diferenciándola de la enfermedad de Gaucher. Posteriormente Brady aisló en 1966 la enzima lisosomal esfingomielinasa, cuyo déficit provoca los tipos A y B. Los tipos C y D tienen como causa un defecto en el transporte intracelular del colesterol que se acumula en su forma libre sin esterificar. Clasificación Las cuatro formas más conocidas de la enfermedad son los tipos A, B, C y D. Los tipos A y B de la enfermedad de Niemann-Pick ocurren cuando las células en el cuerpo carecen de una enzima llamada esfingomielinasa ácida. Esta enzima ayuda a metabolizar la esfingomielina que se encuentra en cada célula del cuerpo. Si falta o su función incompleta, la esfingomielina se acumula en el interior de las células, lo que lleva a la muerte celular y da como resultado los diferentes síntomas descritos. El tipo A ocurre en todas las razas y grupos étnicos, pero las mayores tasas se observan en la población judía asquenazí (Europa oriental). El tipo C de la enfermedad de Niemann-Pick ocurre cuando el cuerpo no puede degradar apropiadamente el colesterol y los glicoesfingolipidos, lo que provoca acumulación de colesterol en el hígado y el bazo, al igual que cantidades excesivas de glicoesfingolípidos en el cerebro. Puede haber reducción de la actividad de la esfingomielinasa ácida en algunas células. Este tipo C de la enfermedad se ha reportado en todos los grupos étnicos, pero es más común entre puertorriqueños de ascendencia española. El tipo D de la enfermedad de Niemann-Pick involucra un defecto que interfiere con el movimiento del colesterol entre las células cerebrales y ahora se considera una variante del tipo C. Este tipo de la enfermedad
2486 Parte XIII. Hepatología clínica solo se ha encontrado en la población francocanadiense del condado de Yarmouth, Nueva Escocia. Se ha sugerido que hay una forma de la enfermedad de Niemann-Pick de inicio en la vida adulta se le llama el tipo E de la enfermedad. Fisopatología Las cuatro formas de la enfermedad de Niemann-Pick se caracterizan por una acumulación de esfingomielina y colesterol en los lisosomas de las células, particularmente en las células de órganos importantes como el hígado y el bazo. Diagnóstico clínico Los síntomas de la enfermedad de Niemann-Pick pueden manifestarse durante la lactancia, niñez o la adolescencia, según el tipo de enfermedad: – Tipo A: es poco frecuente, se caracteriza por su aparición temprana de la enfermedad, es muy severa, casi incompatibles con la vida, fallecen a los pocos meses y raramente sobreviven al primer año de vida. Los síntomas comienzan en los primeros meses. Los pacientes pueden presentar íctero, hernia umbilical secundaria a la hepatoesplenomegalia, retraso mental, pérdida de las habilidades motoras que incluye dificultad para tragar y para alimentarse, retraso del crecimiento, convulsiones, trastornos visuales, mancha rojo cereza en el fondo de ojo, espasticidad y rigidez muscular que aparece más tardíamente. – Tipo B: es otra manifestación de la enfermedad, el órgano más afectado son los pulmones, son personas neurológicamente normales, suelen tener una longevidad aceptable. Los síntomas comienzan durante la adolescencia cuando aparece íctero, hepatoesplenomegalia, adenopatías, fracturas patológicas secundarias a osteoporosis y trastornos respiratorios con infecciones respiratorias frecuentes. En las formas A y B se ha encontrado que las anomalías en el metabolismo de los lípidos pueden predisponer a aparición de enfermedad ateroesclerótica cardiaca precoz – Tipos C y D: presentan sintomatología muy similar hay predominio de la expresión neurológica y visceral. Se manifiesta con un marcado deterioro neurológico y en menor medida una afectación hepatoeplénica. Tiene una forma de presentación infantil o precoz, con una esperanza de vida que no supera la primera década y la presentación juvenil, con los mismos síntomas, pero con unas perspectivas de vida situada entre la segunda y tercera década de vida. Los síntomas pueden comenzar en la infancia,
niñez o adolescencia. Aparece íctero, inestabilidad en la marcha que provoca dificultad para caminar, trastornos en la deglución, pérdida de la visión y la audición, dificultades en el lenguaje, trastornos en el aprendizaje y pérdida de habilidades motoras, presencia de hepatoesplenomegalia, trastornos en el tono muscular, temblores, convulsiones y puede aparecer evolución a cuadros sicóticos. Exámenes complementarios El diagnóstico se establece mediante los antecedentes familiares de la enfermedad (herencia autosómica recesiva) o de algunos de los grupos étnicos en los que se ha descrito más frecuente. Para las mutaciones de los tipos A y B hay disponibles pruebas de ADN ya que se han estudiado ampliamente, principalmente, en la población judía asquenazí. En los pacientes de tipo C se han podido encontrar mutaciones que permiten detectar al portador. Ya se dispone de un diagnóstico prenatal para el Niemann-Pick. Muchos de los síntomas provocados por la enfermedad son comunes a otras enfermedades y esto dificulta el diagnóstico, además, aún en el mismo tipo existen variantes fenotípicas que implican variaciones en la evolución y el pronóstico. Al examen físico se encuentran los trastornos antes descritos. El diagnóstico de certeza se establece mediante la medición de la actividad de la esfingomielinasa en los glóbulos blancos obtenidos en sangre periférica o en médula ósea o estudios moleculares que determina el tipo genético de la enfermedad, mediante la determinación de las mutaciones descritas. Otras pruebas diagnósticas adicionales son la realización de un examen ocular con una lámpara de hendidura, la aspiración de la médula ósea y la biopsia del hígado, donde se visualizan las típicas células espumosas de Niemann-Pick. Desde el punto de vista morfológico la esfingomielina es un componente de las membranas celulares por lo que se acumula en el interior de los lisosomas sobre todo en las células del sistema mononuclear fagocitario. Las células afectadas aumentan de tamaño a causa de los lisosomas cargados de esfingomielina y colesterol. Se forman innumerables vacuolas de tamaño pequeño y relativamente uniforme, lo que da al citoplasma aspecto espumoso que se tiñen con sudan negro B. Las células fagocitarias espumosas llenas de lípidos se distribuyen ampliamente en bazo, hígado, ganglios linfáticos, médula ósea, amígdalas, aparato gastrointestinal y pulmones. En el tipo C la biopsia de piel muestra almacenamiento de colesterol.
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Tratamiento En la actualidad no hay un tratamiento efectivo para el tipo A de esta enfermedad. Los trasplantes de médula ósea se han llevado a cabo en unos pocos pacientes con el tipo B de la enfermedad, con resultados alentadores. Las investigaciones continúan estudiando posibles tratamientos, incluyendo terapia de remplazo enzimático y terapia génica. Existen varios ensayos con ezetimibe que inhibe la absorción del colesterol a nivel intestinal con resultados variables. No hay tratamiento específico para los tipos C y D de la enfermedad de Niemann-Pick. Se recomienda una dieta saludable, baja en colesterol, aunque las investigaciones en dietas bajas en colesterol e hipocolesterolemiantes no demuestran que se detenga el progreso de la enfermedad. Además, se emplea tratamiento para controlar con las convulsiones. No hay instrucciones específicas para prevenir la enfermedad de Niemann-Pick, solo el riesgo se puede establecer mediante pruebas genéticas y el diagnóstico prenatal y el adecuado consejo genético.
Enfermedad de Gaucher La enfermedad de Gaucher es un trastorno metabólico descrito por primera vez en 1882 por el investigador clínico Philippe George Ernst Gaucher, es la más común de las enfermedades lisosomales, heredada de forma aurosómica recesiva, de la que se han descrito más de 280 mutaciones. Etiología Esta enfermedad tiene su origen en la deficiencia del enzima lisosomal beta-glucocerebrosidasa, que cataliza la hidrólisis de un glucocerebrósido (glucosilceramida) en glucosa y ceramida, por lo tanto, el defecto funcional de esta enzima provoca la acúmulación de glucocerebrósido en el interior del lisosoma. Clasificación La enfermedad de Gaucher se ha subdividido en varias formas clínicas, de las que la tipo I es la más frecuente, caracterizándose por esplenomegalia progresiva, eventual infiltración hepática y pulmonar y ausencia de manifestaciones neurológicas. Atendiendo a criterios exclusivamente clínicos basados en la presencia o no de afectación del sistema nervioso central, a enfermedad de Gaucher se divide en tres subtipos: el tipo 1 o no neuronopático, el tipo 2 o forma aguda neuronopática de presentación precoz, y el tipo 3 o forma neuronopática subaguda, que suele
ser dividida en otros subgrupos en función de la clínica de los pacientes. Diagnóstico clínico La enfermedad de Gaucher tipo 1 es una variante no neuropática, la más frecuente en Estados Unidos y Europa donde representa aproximadamente 90 % de todos los casos. Toma fundamentalmente hígado y pulmón. El comienzo de la enfermedad es muy variable y puede ocurrir desde la infancia hasta adultos. La supervivencia en general es menor que la población general, pero algunos pacientes logran vivir hasta la sexta u octava décadas. El hígado y especialmente el bazo son las vísceras más afectadas, y los síntomas clínicos están definidos por el aumento de volumen y la progresiva disfunción que se instaura como consecuencia de la fibrosis visceral: hiperesplenismo con trombocitopenia y alteraciones de algunos factores de la coagulación, hipertensión portal, fibrosis hepática y disfunción metabólica hepática generalizada. Las manifestaciones óseas son las más frecuentes después de las viscerales, en algunos pacientes son los primeros síntomas de la enfermedad. La acumulación celular provoca infiltración medular de células de Gaucher y fibrosis pericelular que contribuye al desarrollo de anemia, leucopenia y trombopenia, osteopenia con fracturas patológicas, osteosclerosis por calcificación distrófica de medula ósea necrótica, crisis dolor óseo con dolor agudo por infarto óseo, dolor crónico y fallos en la remodelación ósea con desarrollo de la típica deformidad femoral en Erlenmeyer. La infiltración celular pulmonar se traduce en hipertensión pulmonar, fibrosis intersticial e hipertrofia de la cardiaca a expensas del ventrículo derecho. La enfermedad de Gaucher tipo 2 y 3 son variantes neuropáticas que se distinguen por la edad de comienzo y la severidad de las manifestaciones neurológicas, además de compartir con el tipo 1 la sintomatología derivada de la infiltración ósea y visceral por las células de Gaucher, se caracterizan por una variada pero sistemática afectación neurológica de los pacientes La forma tipo 2, conocida como neurológica aguda infantil, tiene un debut precoz en los primeros meses de vida, una evolución rápidamente progresiva y una secuencia de acontecimientos característica. Hacia los tres meses de edad, se instaura de un modo simultáneo una importante esplenohepatomegalia y un cuadro de regresión sicomotriz, parálisis oculomotora, retroflexión cervical, espasticidad con afectación piramidal y afectación bulbar. Además, como consecuencia de la masiva infiltración de alveolos y capilares pulmonares,
2488 Parte XIII. Hepatología clínica ocurre fibrosis e hipertensión pulmonar que se traduce en forma de infiltrado reticular visible en casi todos los casos al examen radiológico en edades muy precoces de la vida. Junto a estos síntomas neurológicos y viscerales, la enfermedad de Gaucher tipo 2 presenta manifestaciones dermatológicas que, en los casos más llamativos, son similares a la ictiosis congénita. El examen bioquímico y estructural de la piel pone en evidencia un desequilibrio lipoideo y una alteración de la capa córnea, que, junto con el examen del ADN y la actividad enzimática residual, permiten la exacta determinación de la forma de enfermedad. El deterioro de los pacientes es muy rápido y la supervivencia media de los niños afectados es de alrededor de dos años. El tipo 3 tiene un compromiso neurológico menos fulminante y grados variables de compromiso visceral con una supervivencia mayor. Presenta una gran variabilidad en relación con el momento de inicio de la enfermedad, la expresión clínica y la gravedad de las manifestaciones. El subtipo A tiene un inicio tardío, moderada afectación visceral, pero grave afectación neurológica que le conduce al fallecimiento en la tercera década de la vida. El subtipo B tiene un debut más precoz, escasas manifestaciones neurológicas (oftalmoplejia supranuclear horizontal) y grave afectación visceral y ósea que conduce al paciente a la muerte al final de la infancia o la adolescencia. El subtipo C se caracteriza por la presencia de apraxia oculomotora no progresiva y calcificación valvular mitroaórtica que precisa corrección quirúrgica y que puede conducir a la muerte súbita por fallo cardiaco. La delimitación entre el tipo 2 y 3 es un poco imprecisa y algunos plantean que ambas variantes representan diferentes estadios de compromiso del sistema nervioso central. La hepatomegalia es el hallazgo más frecuente en pacientes con enfermedad de Gaucher que puede ser de tamaño variable, principalmente en pacientes jóvenes y esplenectomizados. Puede aparecer elevación de la amino transferasas y fosfatasa alcalina, sin embargo, no es usual que haya manifestaciones de insuficiencia hepática y cuando aparece hay que pensar en la posibilidad de una infección viral concomitante. Puede desarrollar hipertensión portal con aparición de várices esofágicas. Otra complicación descrita es el carcinoma hepatocelular, aunque es muy raro y no se ha reportado en niños. Exámenes complementarios En todas las formas de enfermedad de Gaucher los glucerebrósidos se acumulan en el interior de las
células fagocitarias de todo el organismo conocidas como células de Gaucher que aparecen en el bazo, el hígado, la médula ósea, los ganglios linfáticos, amígdalas, timo, placas de Peyer y en tabiques alveolares en el pulmón. Muestran un citoplasma de tipo fibrilar que se ha comparado con el papel de seda arrugado, son células grandes con uno o más núcleos oscuros de localización excéntrica con tinción con ácido periódico de Schiff altamente positiva. La acumulación de células de Gaucher justifica alteraciones macroscópicas como la esplenomegalia, trastornos cerebrales, alteraciones óseas y esqueléticas, entre otras. El examen de la biopsia hepática en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1, 2 y 3 muestra un amplio espectro de hallazgos histopatológicos. Existen pocas diferencias entre estos tres tipos de la enfermedad, sin embargo, la cirrosis se ha observadosolo en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo I. El grado de afectación varía desde agregados de células de Gaucher dispersos en los sinusoides a manifestaciones más severas. Puede existir compresión de la vena central. Las células con acumulación de lípidos se pueden observar en la zona central, portal y periportal y los hepatocitos cercanos muestran cambios degenerativos. Pueden aparecer gruesos tractus de fibrosis alrededor de la vena central que puede progresar al desarrollo de cirrosis micronodular. El diagnóstico definitivo de enfermedad de Gaucher se basa en la demostración de una anormalmente baja actividad de la betaglucosidasa ácida en las células nucleadas, principalmente en leucocitos de sangre periférica o cultivo de fibroblastos de la piel. La enzima no está normalmente presente en eritrocitos, plasma o suero. También puede realizarse el diagnóstico mediante la determinación de las mutaciones conocidas. Tratamiento Dependiendo de los síntomas, el tratamiento de la enfermedad de Gaucher resultavariable. Así, incluye medidas como el reposo en cama y la utilización de analgésicos, aunque nunca se debe usar aspirina. Otras medidas utilizadas son el uso de antiinflamatorios y la terapia con oxígeno hiperbárico para el alivio de las crisis óseas agudas. La oxigenoterapia puede ser necesaria para los pacientes con anemia. En ocasiones existe trombocitopenia, leucopenia y anemia secundaria a hiperesplenismo que se puede controlar con terapia sustitutiva, aunque cuando es muy severa implica indicación de esplenectomía, de ser posible parcial, ya que la esplenectomía total aumenta la susceptibilidad a las en-
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fermedades bacterianas y puede conducir a un aumento de los síntomas a nivel del hígado y del esqueleto óseo. Si bien, entre las posibles opciones terapéuticas, la que mejores perspectivas ha mostrado, por el momento, es la terapia de remplazo enzimático. Desde su aprobación en 1991 por la Food and Drug Administration, su uso en la práctica clínica habitual ha modificado la historia natural de esta enfermedad. En su inicio se obtenía a partir de placentas humanas y posteriormente a partir de tecnología recombinante, el nombre de su principio activo es imiglucerasa. La terapia de remplazo enzimático es especialmente efectiva entre pacientes pediátricos con afectación ósea, ya que no solo puede detener la progresión de la enfermedad sino también inducir a la regresión de algunas de las lesiones prexistentes. Actualmente se ha establecido una dosificación individual según la extensión de la enfermedad. En este sentido, una vez conocido el grado de afectación orgánica, se deben establecer los objetivos terapéuticos para en base a esto establecer la dosis óptima. En niños se recomienda siempre iniciar el tratamiento con dosis no superiores a 40 U/kg a 60 U/kg. Su continuo estado de crecimiento implica modular la dosis. Habitualmente se administra cada quince días, con evaluaciones periódicas (según el consenso elegido para su seguimiento) para realizar los ajustes de dosis necesarios. El tratamiento desde su inicio tiene carácter indefinido dado que suspensiones repentinas en el tratamiento pueden resultar perjudiciales con la consiguiente reaparición de los signos de la enfermedad. También se plantean la terapia de reducción de sustrato (miglustat) con este esquema: – Primera semana: miglustat 100 mg cada 24 h. – Segunda semana: miglustat 100 mg cada 12 h. – Tercera semana: miglustat 100 mg cada 8 h. Está indicada en los pacientes con enfermedad leve o moderada con variables grados de respuesta a este. Otros fármacos utilizados en su tratamiento son los bifosfonatos, especialmente para los pacientes con enfermedad ósea y los vasodilatadores para pacientes con afectación cardiopulmonar. Como alternativa terapéutica en pacientes con enfermedad neurológica puede plantearse el trasplante de médula ósea. No obstante, son pocos los pacientes que han recibido este tratamiento, lo mismo que la terapia génica, aún en etapa de experimentación
Enfermedad de Farber La enfermedad de Farber es una enfermedad lisosomal, muy rara, progresiva, que se trasmite de forma
autosómica recesiva, resultado de mutaciones en el gen que codifica la enzima lisosomal ceramidasa ácida. El nivel de la actividad residual de la enzima in vitro no se correlaciona con la severidad de la enfermedad, la producción de la enzima ceramidasa ácida está regulada en el gen 8p21.3-p22. Muchos tipos de mutaciones han sido descritos, sin embargo los estudios de correlación entre fenotipo y genotipo no han sido posibles por la rareza de la enfermedad. Diagnóstico clínico Clínicamente se caracteriza por la presencia de nódulos subcutáneos cerca de las articulaciones y puntos de presión, dolorosos y que provocan deformidad articular progresiva, además de ronquera debido a toma de la laringe. Pueden estar presentes grados variables de daño pulmonar, cardiaco, hepático, esplénico y del sistema nervioso central y reticuloendotelial. Se han descrito varios subtipos de la enfermedad de acuerdo con los hallazgos fenotípicos, la severidad y la supervivencia. La enfermedad clásica es la más frecuente y se caracteriza por la triada de daño laríngeo, en tejido subcutáneo y articulaciones que se desarrolla en los primeros meses de vida, con fallo del crecimiento. Los trastornos a la deglución y el compromiso pulmonar se desarrollan secundarios a granulomas en laringe y epiglotis necesitando gastrostomía en ocasiones y traqueostomías en los casos más severos. Las lesiones granulomatosas también ocurren en bazo, sistema retículoendotelial, hígado, huesos, sistema nervioso y tejido conectivo. La hepatomegalia se observa en alrededor de 40 % de los casos, pero la disfunción hepática no es frecuente. La muerte ocurre en los primeros años de vida a menudo a consecuencia de enfermedad pulmonar. La variante atenuada exhibe los hallazgos de la enfermedad clásica con la edad de comienzo más tardío en la infancia y posibilidades de supervivencia hasta la adultez. El subtipo neonatoviscerales una enfermedad severa que aparece en el periodo neonatal o en la infancia temprana, caracterizada por disfunción hepática y muerte, incluso antes de desarrollar los signos de la enfermedad clásica. El hydrops fetalis puede ser la forma de presentación de los casos más severos. La forma neurológica progresiva se caracteriza por un deterioro progresivo y generalizado en los primeros años de vida con convulsiones y muerte a temprana edad. Aunque los nódulos subcutáneos, la afección articular y la lesión visceral se han descrito no son hallazgos predominantes.
2490 Parte XIII. Hepatología clínica Exámenes complementarios El diagnóstico se establece por la determinación de una marcada deficiencia de la actividad ceramidasa ácida en plasma y leucocitos y cultivo de fibroblastos de la piel o mediante evaluación molecular. Los hallazgos histopatológicos incluyen acumulación de material dentro de los macrófagos e histiocitos en forma de células espumosas. Los granulomas pueden estar presentes con un núcleo central de células espumosas rodeados de macrófagos, linfocitos y células multinucleadas, así como fibrosis en los nódulos más antiguos. Ultraestructuralmente las células espumosas presentan distensión lisosomal con estructuras tubulares curvilíneas: cuerpos de Farber. El hígado puede estar firme con textura nodular y coloración amarillenta. Su histopatología es variable: desde normal hasta una infiltración grasa mínima, en los casos más severos aparecen lesiones granulomatosas. La forma neonatal muestra fibrosis sinusoidal con células vacuoladas débilmente eosinofílicas invadiendo las sinusoides, moderada colestasis intracelular y canalicular y proliferación ductal. Tratamiento La terapéutica se dirige al control de los síntomas, puede indicarse trasplante de médula en las formas clásicas, se ha observado una significativa mejoría en las manifestaciones viscerales, pero el deterioro neurológico continúa hasta la muerte.
Enfermedad de Wolman La enfermedad de Wolman es una alteración congénita del metabolismo de los lípidos que se trasmite de forma autosómica recesiva. Se caracteriza por la acumulación de ésteres de colesterol y triglicéridos en la mayoría de los órganos y tejidos, debido a un déficit de la actividad de la lipasa ácida lisosomal. Fisiopatología Fue descrita por primera vez por Abramov, Schorr y Wolman en 1956. Estudios posteriores han ampliado su conocimiento, demostrándose en 1969 el defecto enzimático de la lipasa ácida lisosomal, que es la enzima responsable de la hidrólisis de los ésteres de colesterol y triglicéridos al pasar de sangre periférica a la célula, particularmente cuando estos forman lipoproteínas de baja densidad. Se hereda con carácter autosómico recesivo, sin predominio de género, su locus se encuentra localizado en el brazo largo del cromosoma 10q23.2–q23.3.
La deficiencia de esta enzima conduce a un almacenamiento masivo de triglicéridos y ésteres de colesterol. Estos depósitos dañan los tejidos afectados, principalmente el cerebro, hígado y bazo. Diagnóstico clínico Existe una importante heterogeneidad clínica entre los pacientes con este déficit enzimático que va desde la forma más grave, en que la mayoría de los pacientes fallecen durante el primer año de vida (enfermedad de Wolman), a una forma relativamente benigna de enfermedad de depósito de ésteres de colesterol la que se ha identificado en la edad adulta. El inicio clínico de la enfermedad de Wolman tiene lugar durante las primeras semanas de vida, presentando alteraciones gastrointestinales que incluyen la distensión abdominal y diarreas esteatorreicas asociadas a desnutrición progresiva, desarrollo de hepatoesplenomegalia con presencia de calcificaciones y aumento de tamaño de ambas suprarrenales, dato este último muy característico. El depósito intrahepático de lípidos comienza durante la vida fetal y la infiltración de la mucosa intestinal, más intensa en el intestino proximal, es sin duda la causa del síndrome de malabsorción. Las calcificaciones suprarrenales se deben a un proceso de involución del córtex fetal. Exámenes complementarios El diagnóstico se confirma con la determinación de la actividad de la lipasa ácida lisosomal en cultivo de fibroblastos o en los leucocitos periféricos Es posible determinar la actividad de esta enzima en las células del líquido anmiótico entre la 16 y 20 semanas de gestación, por lo que se puede realizar un diagnóstico prenatal. Los cambios patológicos más significativos comprenden el depósito de triglicéridos y ésteres de colesterol en las células del sistema fagocítico, en el intestino delgado y la corteza adrenal. Tratamiento No se dispone aún de un tratamiento efectivo y eficaz, sin embargo, se hacen ciertas recomendaciones, entre estas: suspender la lactancia materna o ingesta de fórmulas que contengan triglicéridos y ésteres de colesterol y proporcionar una nutrición suficiente que incluya todas las vitaminas, incluso las liposolubles. En la actualidad se están ensayando nuevas alternativas, como, por ejemplo, la terapia de remplazo enzimático: recientemente la lipasa ácida lisosomal, fue expresada en Pichia pastoris y sin ningún tipo de modificación química a nivel de laboratorio fue empleada en ratones con deficiencia de la enzima, logrando disminuir los
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niveles de colesterol en intestino, hígado y bazo. Por otra parte, se ha mencionado la posibilidad de utilizar un inhibidor de la HMG-CoA reductasa como la lovastatina, como tratamiento coadyuvante. El mecanismo de acción se basa en la disminución de la síntesis de colesterol y de la producción de la apolipoproteína B con reducciones en los niveles tanto de colesterol como de triglicéridos. Asimismo, se ha evidenciado una disminución de la hepatoesplenomegalia y una mejoría de la disfunción adrenal. La terapia génica dirigida al hígado, así como el trasplante de hígado son otras de las posibilidades contempladas como candidatas para el desarrollo de futuros tratamientos más eficaces. El trasplante de médula ósea muy temprano pareció dar buenos resultados después de cuatro años de seguimiento en los pocos casos realizado.
Enfermedad por acúmulo de esteres de colesterol La enfermedad por almacenamiento de ésteres de colesterol está estrechamente relacionada con la enfermedad de Wolman.
con pérdida de la arquitectura lobulillar al comprimirse los hepatocitos entre sí. Las células de Kupffer aumentadas de volumen, con microvacuolas de grasa y pigmento ceroide de color pardo, en macrófagos y en el epitelio biliar también se acumula grasa, con luz polarizada se observan cristales de colesterol en los hepatocitos, los espacios porta con ligera fibrosis e infiltrado mononuclear. Tratamiento No existe un tratamiento confirmado. Recientemente se ha descrito que la supresión de la síntesis de colesterol inducida por inhibidores de la HMG-CoA reductasa, disminuye los niveles de lipoproteínas de baja densidad. Se ha comunicado que la colestiramina combinada con una dieta pobre en colesterol mejoró otros signos.
Mucolipidosis Son un grupo de enfermedades que se heredan de manera autosómica recesiva, se origina como resultados del déficit de enzimas en la mucolipidosis I, II y III. Clasificación
Fisiopatología Se debe a la deficiencia parcial de la enzima lipasa ácida lisosomal, glicoproteína encargada de la hidrólisis de los ésteres de colesterol y triglicéridos, mientras que en la enfermedad de Wolman existe una deficiencia severa de esta. Es frecuente la hiperbetalipoproteinemia y la aterosclerosis prematura puede ser grave. Diagnóstico clínico Clínicamente los pacientes pueden estar asintomáticos, aunque generalmente se presenta con hepatomegalia que rebasa línea media, esplenomegalia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, y como hallazgo endoscópico depósito de material de aspecto amarillo que corresponde a la acúmulación de lípidos de tipo ceroide en macrófagos de mucosa duodenal. Exámenes complementarios El diagnóstico se basa en los rasgos clínicos y en la demostración de la deficiencia de lipasa ácida en muestras de biopsia hepática o en cultivos de fibroblastos cutáneos, linfocitos u otros tejidos. El diagnóstico prenatal se funda en la ausencia de actividad de lipasa ácida en cultivo de vellosidades coriónicas. La biopsia hepática muestra los hepatocitos aumentados de volumen, hinchados, con el citoplasma con esteatosis microvacuolar y en ocasiones macrovacuolar,
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Se clasifican en: Mucolipidosis I. Mucolipidosis II. Polidistrofia de seudo-Hurler (mucolipidosis III). Mucolipidosis tipo IV.
El tipo II y III de estas enfermedades se presenta con una frecuencia de 1:325 000 habitantes. Fisopatología Se han identificado deficiencias de enzimas en la mucolipidosis I, II y III. La causa molecular básica de la mucolipidosis tipo IV no se conoce, pero se están realizando estudios para identificar la posición cromosómica del gen defectuoso. La mucolipidosis tipo II o enfermedad de células de inclusión, se debe a mutaciones del gen GNPTA, localizado en el 12p, fue descrita por Leroy y Demars en 1967 y es una rara enfermedad de depósito lisosomal, causada por la deficiencia de la enzima uridin difosfato (UDP) N-acetilglucosamina enzima lisosomal precursora de la N-acetilglucosamina-1fosfotransferasa(GlcNAc-fosfotransferasa), que cataliza el paso inicial en el marcaje de la manosa 6-fosfato (manosa-6-fosfato) en la síntesis de nuevas enzimas lisosomales, donde se transfiere un grupo GlcNAc-1-fosfato a la manosa seleccionada sobre el oligosacárido de la nueva hidrolasa sintetizada. Las
2492 Parte XIII. Hepatología clínica enzimas lisosomales, modificadas con manosa 6-fosfato, se unen al receptor de manosa-6-fosfato en trans-Golgi y son translocadas al endosoma y posteriormente al lisosoma. Cuando GlcNAc-fosfotransferasa es deficiente se altera la síntesis y trasporte de las hidrolasas hasta el lisosoma, por lo cual se acumula material no degradado de lípidos y mucopolisacáridos, formando los depósitos lisosomales, reconocidos claramente como la causa de las manifestaciones propias de la enfermedad. La incidencia varía según la población evaluada. Se estima que en Portugal es de 1/120 000 recién nacidos vivos, de 1/252 000 recién nacidos vivos en Japón y de 1/642 000 recién nacidos vivos en Holanda, es frecuente en otras poblaciones como la canadiense (región noreste de Quebec), donde se estima una frecuencia de 1/6 184 recién nacidos vivos y una frecuencia de portadores de 1/398. La mucolipidosis III se debe a mutaciones en genes GNPTA y GNPTAG, localizados en 12p y 16p, respectivamente. Diagnóstico clínico El concepto de mucolipidosis se desarrolló como resultado del estudio de pacientes cuya apariencia clínica sugería una mucopolisacaridosis (facies toscas, estatura baja, displasias esqueléticas, contracturas articulares y acumulaciones lisosomales), pero que no excretaban exceso de mucopolisacáridos en la orina. Este fenotipo clínico comprende las formas de inicio temprano de la sialidosis (mucolipidosis tipo I), así como también la enfermedad de célula-I (mucolipidosis tipo II) y la polidistrofia de seudo-Hurler (mucolipidosis tipo III). Dos desórdenes que fueron añadidos más tarde a las mucolipidosis: la epilepsia mioclónica de mancha macular rojo cereza (sialidosis tipo I) y la mucolipidosis tipo IV, difieren de las otras, ya que muestran una apariencia facial normal y no tienen dismorfismo esquelético. Dentro de las principales manifestaciones clínicas demucolipidosis tipo II se encuentra retraso sicomotor severo, baja talla, facies tosca, hiperplasia gingival, corneas claras, hepatoesplenomegalia, disostosis múltiple, contracturas articulares, infecciones respiratorias a repetición, hipotonía generalizada, piel gruesa y rígida, cardiomegalia, hernias inguinales y umbilicales. Se ha reportado el comienzo en el periodo neonatal, con hepatomegalia asociada a elevación de las enzimas hepáticas, colestasis con mejoría con tratamiento con ácido ursodeoxicólico. La mucolipidosis tipo III, seudo-Hurler polidistrofia, es menos severa y evoluciona más lentamente. Muestra grados variables de retardo del crecimiento, facies con aspecto tosco, lesiones cutáneas, displasia ósea y
contractura articular. El retardo mental o trastornos en el aprendizaje se ve en 50 % de los casos, pero menos severo que en la tipo II. La hepatoesplenomegalia no es tan común y tienen una supervivencia que puede llegar hasta la edad adulta Exámenes complementarios El diagnóstico preciso de estas enfermedades depende de estudios radiológicos para detectar displasias esqueléticas, análisis de orina en busca de sialiloligosacáridos, estudios morfológicos de médula ósea y de biopsias de piel con mediciones enzimáticas de la sialidasa y la uridin difosfato galactosa-N-acetilglucosamina: enzima lisosomal N-acetilglucosamina-1-fosfotransferasa. La arquitectura hepática no se altera, pero se observa el almacenamiento de material lipídico en las células mononucleares portales y en las células sinusoidales de Kupffer. Las alteraciones histológicas muestran aumento de volumen de los hepatocitos, con microvacuolización del citoplasma, al microscopio electrónico las vacuolas tienen en su interio0r un material fibrillogranular, compuesto de lípidos, proteínas y carbohidratos. El diagnóstico de ambos tipos de mucolipidosis se realiza demostrando la deficiencia en la actividad de múltiples enzimas lisosomales en cultivos de fibroblastos. La mucolipidosis tipo II y tipo III no puede ser diferenciada en base a la localización o la actividad residual enzimática porque son similares para ambos tipos. Tratamiento No hay tratamiento específico para las mucolipidosis por lo que el tratamiento se basa en el control de los síntomas, la fisioterapia disminuye la progresión de los trastornos articulares en los pacientes con tipo III. Existen experiencias limitadas con el trasplante de médula ósea.
Hepatopatias mitocondriales Las alteraciones tanto estructurales como funcionales de las mitocondrias son reconocidas en la actualidad como la etiología de una extensa variedad de desórdenes patológicos. El amplio rango de alteraciones en el metabolismo oxidativo mitocondrial, condiciona cuadros heterogéneos englobados bajo la denominación de enfermedades mitocondriales, el término citopatías mitocondriales se reserva para las disfunciones de la cadena respiratoria mitocondrial. El hígado es muy dependiente del adenosín trifosfato para sus múltiples funciones metabólicas y, por
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consiguiente, los trastornos de la función mitocondrial pueden causar enfermedad hepática. La participación de hígado en los trastornos mitocondriales raramente se presenta en la adultez, pero es una característica común de la enfermedad en la infancia, especialmente en el periodo neonatal.
Epidemiologia Los trastornos de la cadena respiratoria mitocondrial se estima que afectan aproximadamente a 1 de cada 20 000 niños. Alrededor de 10 % de estos tienen compromiso hepático, la mitad se presenta en el periodo neonatal. Es probable que sean subestimados a causa de un subregistro y a dificultades en establecer el diagnóstico. Los trastornos mitocondriales son pan-étnicos y los que resultan de herencia autosómica recesiva, por ejemplo, mutaciones del ADN nuclear, tienden a ser más comunes dentro de familias consanguíneas.
Fisiopatología Las mitocondrias son organelos citoplasmáticos encontrados en todas las células humanas, cada célula contiene como promedio de centenares a miles de mitocondrias. La excepción es el glóbulo rojo maduro el que solo realiza metabolismo anaerobio y no contiene mitocondrias. La mitocondria tiene cuatro componentes principales: la membrana externa permeable a ciertos iones y pequeñas moléculas, la membrana interna que esta plegada en múltiples cristas para aumentar su área de superficie y contiene las proteínas de la cadena respiratoria, el espacio intermembrana el que tiene una composición similar al citosol y la matriz o parte más interna de la mitocondria donde tienen lugar la mayoría de las reacciones metabólicas. La cadena respiratoria mitocondrial está compuesta por cinco complejos enzimáticos y dos moléculas que actúan a modo de nexo de unión o lanzadera, la coenzima Q y el citocromo c: – Complejo I (NADH-CoQ oxidorreductasa): está compuesto por aproximadamente 46 subunidades, siete son de origen mitocondrial (ND1, ND2, ND3, ND4, ND4L, ND5 y ND6). El complejo I recibe electrones del NADH. – Complejo II (succinato CoQ oxidorreductasa): está compuesto solo por cuatro subunidades, todas de origen nuclear. Este recibe electrones del succinato. Tanto el succinato como el NADH son productos del ciclo de Krebs. Sus electrones son transferidos horizontalmente desde los complejos I y II a la
membrana interna, la coenzima Q10, transfiere estos al complejo III. – Complejo III (QH2 citocromo C oxidorreductasa): está compuesto por 11 subunidades. Solo una de estas, citocromo b, es codificado por el ADN mitocondrial. Los electrones son transferidos desde el complejo III al complejo IV por el citocromo C en el espacio intermembrana. – Complejo IV (citocromo C oxidasa): está compuesto por 13 subunidades, tres de origen mitocondrial (COXI, COXII y COXIII). El complejo IV utiliza oxígeno como aceptor final de electrones para producir moléculas de agua. – Complejo V (adenosín trifosfato sintetasa): está compuesto por 16 subunidades, dos del ADN mitocondrial (adenosín trifosfato 6 y 8). Funciones de las mitocondrias Las funciones esenciales de las mitocondrias están relacionadas con la multitud de sistemas enzimáticos ubicados en los compartimentos de este organelo. La función más importante es la síntesis de adenosín trifosfato por el proceso de fosforilación oxidativa que impulsa las reacciones dependientes de energía y los procesos de transporte en todas las células. La transducción de energía por la transferencia de electrones desde substratos del ciclo de TCA (vía nicotinamida adenina dinucleótido reducido [NADH]) y del ciclo de FAO (vía NADH y flavina adenina dinucleótido reducido [FADH2]) el oxígeno es facilitado por la cadena respiratoria. La energía generada de estas reacciones de redox seconvierte en un gradiente electroquímico de protones trans membrana por la extrusión de protones a través de la membrana interna, desde la matriz al espacio intermembrana, con la participación de los complejos I, III, y IV. A través del complejo V, los protones fluyen de regreso a la matriz mitocondrial y la energía liberada es usada por la adenosín trifosfato sintetasa para sintetizar adenosín trifosfato. Cuando el difosfato de adenosina y el fósforo inorgánico están unidos al sitio activo, los protones se mueven a través de un gradiente de concentración y la energía libre es acoplada enzimáticamente con la formación de un complejo entre el difosfato de adenosina y el fósforo inorgánico. Tres moléculas de adenosín trifosfato son generadas para cada molécula de NADH oxidada. NAD+ libre es regenerado para ser usado en el ciclo del TCA y en otras vías enzimáticas de la matriz de mitocondrial. Además de su función como receptor final de electrones en la cadena respiratoria, 2 % a 3 % del oxígeno utilizado por las mitocondrias da como resultado la
2494 Parte XIII. Hepatología clínica generación de radicales superóxido por los complejos I y III. Este superóxido es normalmente convertido a peróxido de hidrógeno por la manganeso-superóxido dismutasa presente en la matriz o combinado con óxido nítrico para formar peroxinitrito. El peróxido de hidrógeno puede difundir al citosol o quedar en la matriz mitocondrial, solamente ser reducido a agua por la glutatión peroxidasa presente tanto en las mitocondrias como en el citoplasma de la célula. Si el balance de generación y eliminación de losradicales superóxido es superado puede desarrollarse un incremento del estrés oxidativo dentro de las mitocondrias o la célula. Los defectos tanto primarios como secundarios en la función de la cadena respiratoria tienen consecuencias graves para la homeostasis metabólica de la célula. Estos incluyen una deficiencia generalizada de moléculas de alta energía, un incremento sustancial de la dependencia de la glicolisis con incremento de la producción de lactato en el citosol, un aumento en la concentración intramitocondrial y citoplásmica de equivalentes reducidos, el deterioro funcional del ciclo de TCA causado por la alteración del estado redox (un exceso de NADH y disminución de NAD), y un aumento en la generación de radicales libres de oxígeno con la oxidación resultante de los lípidos de membranas, proteínas que contienen thiol, ácidos nucleicos mitocondriales y apertura del poro de permeabilidad mitocondrial. El incremento de permeabilidad mitocondrial libera citocromo C y factores inductores de apoptosis en el citosol, provocando la activación de caspasas y el proceso irreversible de apoptosis celular. Además, la transición de permeabilidad resulta en la pérdida del potencial de membrana mitocondrial e interrupción de la síntesis de adenosín trifosfato. Por consiguiente, tanto el fallo metabólico como la inducción de apoptosis celular o necrosis pueden resultar del deterioro del flujo normal de electrones en la cadena respiratoria. Además de la generación de adenosín trifosfato a través de la cadena respiratoria, la mitocondria realiza otras múltiples funciones metabólicas que incluyen la oxidación de piruvato, el ciclo de Krebs, oxidación de ácidos grasos y el metabolismo de aminoácidos. Todas estas funciones tienen lugar en la matriz. Aunque cualquier anomalía en estas vías metabólicas puede ser técnicamente designada como desordenes mitocondriales, solo los defectos en la cadena respiratoria se han considerado como enfermedades mitocondriales primarias. Otra vía metabólica intermedia importante dentro de la mitocondria involucra el destino del piruvato. La
oxidación de glucosa vía glicolisis en el compartimento citoplasmático resulta en la formación de dos moles de piruvato por cada mol de glucosa. Sin la oxidación mitocondrial, el piruvato es anaeróbicamente reducido a lactato, cediendo solamente dos de los 38 moles totales de adenosín trifosfato potencialmente disponible si el piruvato fuera metabolizado vía ciclo TCA. El piruvato puede ser translocado al otro lado de la membrana mitocondrial y oxidado a acetil coenzima A por el complejo piruvato deshidrogenasa, que entra luego al ciclo TCA por combinación con oxaloacetato para formar citrato. Las enzimas del ciclo TCA están ubicadas en la matriz mitocondrial y dependen de transportadores embebidos en la membrana mitocondrial interna, por lo demás impermeable, necesaria para el influjo de substratos y eflujo de productos generados. La oxidación de ácidos grasos de cadena larga es la fuente predominante de energía para el músculo cardiaco y esquelético en todo momento y se convierte en la vía más importante para la producción de energía durante el ayuno en el hígado, músculo cardiaco y esquelético. Con el ayuno prolongado, los ácidos grasos son convertidos en cuerpos cetónicos en el hígado y exportados a tejidos extrahepáticos como fuente alternativa de energía, cuando el suministro de glucosa es limitado, esto obliga a su uso por otros órganos como el cerebro. Laoxidación de ácidos grasos resulta en la generación de substratos ricos en electrones para la cadena respiratoria, FADH2 y NADH. Embebidas en la membrana mitocondrial esta la enzima que cataliza la conversión de esteres de acetil coenzima A de cadena larga a acilcarnitina, los transportadores de ambos acil y carnitina libre a través la membrana y la enzima que transforma la acilcarnitina nuevamente aacetil coenzima A sobre la superficie interior de la membrana mitocondrial interna. En esta ubicación están las enzimas del ciclo de la betaoxidación, que catalizan la división repetitiva de fragmentos de dos carbonos de la cadena de ácido graso y la generación de acetil coenzima A. La acetil coenzima A se condensa con oxaloacetato para formar citrato y entrar en el ciclo TCA o se hace disponible para la cetogénesis durante el ayuno. Dos otras enzimas de la matriz mitocondrial catalizan la síntesis de acetoacetato y su reducción a β-hidroxibutirato. Otras vías metabólicas parcialmente albergadas en las mitocondrias incluyen el ciclo de la urea, la síntesis de ácidos biliares, metabolismo del ácido de metilmalónico y del etanol y la síntesis de ácido graso. Además, la mitocondria tiene unafunción clave en la homeostasis intracelular del calcio.
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El daño celular en estos trastornos resulta de un suministro no adecuado de energía a células y tejidos metabólicamente activos, incremento en la generación de radicales libre de oxigeno como consecuencia del perturbado flujo de electrones a través de la cadena respiratoria, las alteraciones de la homeostasis celular de iones, liberación de citocromo C y de un factor inductor de apoptosis dentro del citoplasma o por otros mecanismos indeterminados. El hígado es muy dependiente del adenosín trifosfato para sus muchas funciones metabólicas y, por consiguiente, los trastornos de la función mitocondrial pueden causar enfermedad hepática. En los trastornos de la cadena respiratoria, la lesión del hígado se piensa ocurre a través de una variedad de mecanismos patogénicos: – La generación de radicales libre de oxígeno, su acumulación puede contribuir a la patología del hígado y a la iniciación de la apoptosis. – El fracaso de la producción de adenosín trifosfato y un estado de deficiencia de energía, resultan en muerte celular y fibrosis. – La inhibición secundaria de vías, como la betaoxidación de ácidos grasos, contribuye a esteatosis en hígado y músculo. Genética mitocondrial La función mitocondrial está regulada por un doble sistema genético, uno propio, el ADN mitocondrial, el otro, común al resto de la economía, el ADN nuclear. Los desórdenes del ADN nuclear tienen tendencia a presentarse en la infancia mientras los trastornos del ADN mitocondrial tienen tendencia a presentarse en la infancia tardía o la adultez. Mientras el genoma nuclear es diploide, alberga solamente dos copias homólogas de cada cromosoma (uno del padre y uno de la madre), el genoma mitocondrial es poliploide, conteniendo 1 a 10 moléculas idénticas de ADN mitocondrial dentro de su matriz. Este número de copias variable, combinado con el número variable de mitocondrias en cada célula, tiene implicaciones importantes para la expresión fenotípica de una mutación. El ADN mitocondrial es una molécula circular cerrada doble, compuesta de 16 569 pares de base, que codifica para 13 unidades polipeptídicas, todas son componentes de la cadena respiratoria. Sin embargo, cada mitocondria tiene aproximadamente 900 productos de genes, incluyendo 85 a 90 proteínas de la cadena respiratorias, la gran mayoría de estos codificados por el ADN nuclear, sintetizadas en el citosol y luego importadas a la mitocondria. Además de los 13 genes
polipeptídicos, el ADN mitocondrial codifica para 22 ARN de transferencia y dos ARN ribosómicos, dando un total de 37 genes mitocondriales. El ADN mitocondrial tiene algunas características que lo distinguen de su homólogo el ADN nuclear. El ADN mitocondrial tiene un alto índice de mutaciones debido a la falta de histonas y al daño por especies de radicales de oxígeno. Se ha informado más de 200 mutaciones del ADN mitocondrial. Una de las características más distintivas del ADN mitocondrial es la herencia materna. Durante la fecundación del óvulo, los espermatozoides aportan solamente una cantidad pequeña de mitocondrias, aproximadamente 100 veces menos que el óvulo. Además, las mitocondrias paternas son diluidas con las siguientes divisiones celulares y segregación mitótica, algunas mitocondrias paternas son destruidas, posiblemente a través de ubiquitinación, por lo tanto, un óvulo fecundado posee mitocondrias obtenidas predominantemente de la madre. Cada mitocondria tiene varias moléculas de ADN y cada célula tiene varios cientos de mitocondrias. En estado normal, todos los ADN mitocondriales son idénticos (homoplasmia). Cuando una mutación patogénica aparece, está en general presente en algunas, pero no todas las copias de ADN mitocondrial (heteroplasmia). La heteroplasmia puede aplicarse a la mitocondria (algunas copias de ADN patológicas se mezclan con otras normales dentro de una mitocondria), a la célula (mitocondrias sanas se mezclan con mitocondrias que contienen ADN mutado) o a tejidos específicos (algunas células patológicas se mezclan con otras sanas en un mismo tejido). Una variedad de eventos pueden complicar el patrón de herencia mitocondrial, incluyendo el alto rango de mutaciones mitocondriales y el hecho de que mutaciones de novo en líneas de células germinales maternas pueden afectar a unas pero no a todas las células derivadas de la línea materna. Por lo tanto, mientras que la mayoría de los trastornos del ADN mitocondrial son heredados por vía materna, algunos son esporádicos, por ejemplo, las delecciones gigantes. Teniendo en cuenta el fenómeno de la heteroplasmia, no todas las células en un tejido son anormales, como consecuencia, un número mínimo de ADN mutado debe estar presente antes de que el deterioro de la cadena respiratoria y la disfunción celular ocurran. Los signos clínicos no se hacen evidentes hasta que un número suficiente de células son afectadas. Esto es conocido como efecto umbral. El umbral varía entre diferentes tejidos corporales, pero es inferior en los tejidos, principalmente dependientes de la fosforilación oxidativa para
2496 Parte XIII. Hepatología clínica la producción de energía, como el hígado, el cerebro, la retina, los músculos esqueléticos y el corazón. Esto explica por qué los defectos mitocondriales sistémicos se manifiestan a menudo en estos órganos. Además, la “carga de mutación” en un tejido específico a menudo tiene correlación con la gravedad de la enfermedad en ese tejido. Los organelos son distribuidos al azar en el momento de la división celular (segregación mitótica), lo que puede resultar en un cambio en la cantidad de ADN mutado en una célula y superar su umbral. El fenotipo clínico puede cambiar entonces en un tejido previamente no afectado. La replicación del ADN mitocondrial no está vinculada con el ciclo celular. Esto permite la replicación posmitótica del ADN mitocondrial en células terminalmente diferenciadas como neuronas o músculos en respuesta a estímulos específicos (ejercicio y demanda metabólica aumentada). Esto explica cómo el umbral sintomático puede ser excedido después en la vida en tejidos antes asintomáticos. En contraste con el ADN mitocondrial, mutaciones del ADN nuclear que afectan las mitocondrias siguen una genética mendeliana y son heredadas con un patrón autosómico dominante, autosómico recesivo o ligado al cromosoma X. La mayoría de los genes nucleares que son importantes en el control mitocondrial están empezando a ser reconocidos. Por lo tanto, en muchos pacientes con sospecha de un trastorno mitocondrial debido a un defecto del ADN nuclear, no se identifica ninguna mutación genética específica. Sin embargo, las mutaciones de genes nucleares se piensa sean la causa más importante de enfermedad mitocondrial en niños y lactantes. Esta circunstancia condiciona que las enfermedades mitocondriales sigan un patrón de transmisión particular, bien de forma autosómica (dominante o recesiva) para las alteraciones que tienen lugar en el ADN nuclear y vertical o materna para las alteraciones del ADN mitocondrial.
Clasificación Los trastornos mitocondriales pueden ser clasificados desde el punto de vista genético de acuerdo con que las mutaciones causantes afecten al ADN mitocondrial o al ADN nuclear. Cada grupo (mutaciones del ADN mitocondrial y nuclear) puede ser también subdividido en: – Mutaciones de genes que codifican directamente proteínas de la cadena respiratoria.
– Mutaciones de genes que codifican la maquinaria auxiliar requerida para la síntesis de las proteínas de la cadena respiratoria. Los trastornos mitocondriales pueden ser clasificados, además, desde el punto de vista bioquímico según el defecto del metabolismo energético. Aunque es esencial para comprender la fisiopatología de estos trastornos y quizás importante como base para las futuras terapias, estas clasificaciones tiene utilidad clínica limitada en este momento, por estos motivos: – Una misma anomalía bioquímica o molecular se asocia con diferentes fenotipos clínicos. – Un mismo fenotipo clínico puede obedecer a anomalías bioquímicas o moleculares diferentes. – La severidad de la afectación clínica no se correlaciona con la intensidad del déficit bioquímico. – Un órgano bioquímica y molecularmente afectado, aunque clínicamente silente en un momento determinado, puede manifestar su disfunción con la evolución del proceso. En una variedad de trastornos hepáticos, se han descrito defectos en vías bioquímicas específicas o disfunción más general de las mitocondrias. Estas condiciones son frecuentemente, pero no universalmente relacionadas con cambios morfológicos de la estructura mitocondrial hepática o el número o con compromiso neuromuscular. Se ha propuesto un esquema de clasificación para las hepatopatías mitocondriales: 1. Desórdenes primarios: a) Defectos del transporte de electrón (cadena respiratoria): – Fallo hepático neonatal y fallo hepático agudo: • Deficiencia del complejo I. • Deficiencia del complejo IV (mutación SCO1). • Deficiencia del complejo III (mutación BCS1L). • Deficiencias de complejos múltiples. – Síndrome de depleción de AND mitocondrial (mutación dGK, MPV17, POLG). – Fallo hepático tardío: síndrome de AlpersHuttenlocher (mutación POLG). – Síndrome de médula-páncreas de Pearson (delección del ADN mitocondrial). – Encéfalomiopatia neurogastrointestinal mitocondrial (mutación TP). – Diarrea crónica (atrofia vellosa) con compromiso hepático (deficiencia del complejo III). – Neurohepatopatía de Navajo (depleción ADN mitocondrial y mutación MPV17).
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– Deficiencia de deshidrogenasa de hidroxiacil CoA de cadena larga. – Hígado graso agudo del embarazo (mutación de la enzima LCHAD). b) Defectos en la oxidación de ácidos grasos. c) Deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa I y II. d) Deficiencia de carnitina-acilcarnitina translocasa. e) Deficiencias de enzimas del ciclo de la urea. f) Deficiencias de flavoproteína de transferencia de electrones y flavoproteína de transferencia de electrones-deshidrogenasa. g) Deficiencia de fosfoenolpiruvato carboxikinasa (mitocondrial). h) Hiperglicinemia no cetótica (deficiencia de la enzima de clivaje de glicina). 2. Desordenes secundarios: a) Síndrome de Reye. b) Sobrecarga hepática de cobre: – Enfermedad de Wilson. – Cirrosis de la infancia de la india. – Toxicosis idiopática infantil por cobre. – Colestasis. c) Sobrecarga hepática de hierro: – Hemocromatosis hereditaria, hemocromatosis juvenil. – Enfermedad por almacenamiento de hierro neonatal. – Tirosinemia tipo I. – Síndrome de Zellweger. d) Drogas y toxinas: – Drogas: ácido valpróico, ácido acetil salicílico, los análogos de nucleótido (FIAU, didanosina, AZT), amiodarona, tetraciclina, cloranfenicol y barbitúricos – Toxinas químicas: hierro, etanol, cianuro, antimicin A, rotenona y otros. – Toxinas bacterianas: cerúlea (toxina emética del Bacillus cereus) y Ekiri. e) Condiciones que causan peroxidación de los lípidos mitocondriales: – Colestasis. – Toxicidad por ácidos biliares hidrofóbicos: colestasis, defectos de síntesis de ácido biliares y defectos del transporte canalicular de bilis. – Hígado graso no alcohólico y esteatohepatitis: relacionado con la obesidad, resistencia a insulina, diabetes mellitus, drogas, alimentación parenteral, contaminación bacteriana del intestino delgado, bypass jejuno-ileal o idiopático.
f) Cirrosis: flavoproteína de transferencia de electrones. Los trastornos son divididos en trastornos primarios (genéticos), en los que el defecto mitocondrial es la causa primaria del trastorno hepático, y los trastornos secundarios, es causado por cualquier defecto de un gen que no afecta ninguna proteína mitocondrial o por una lesión adquirida (exógena) de las mitocondrias. Leonard y Schapira han dividido las enfermedades mitocondriales primarias en causados por mutaciones que afectan genes de ADN mitocondrial (clase 1a) y las causadas por mutaciones en genes nucleares que codifican proteínas de la cadena respiratorias mitocondrial o cofactores (clase 1b). La mayoría de las mutaciones de gen nucleares relacionadas con defectos de la fosforilación oxidativa que se han descrito dan lugar a enfermedad neuromuscular primaria. Las mutaciones en genes nucleares que codifican para proteínas no pertenecientes a la cadena respiratorias mitocondrial, también pueden causar citopatías mitocondriales.
Diagnóstico clínico Aún no hay criterios diagnósticos definitivos para hepatopatía mitocondrial en niños. El diagnóstico de un defecto de la cadena respiratoria mitocondrial en pacientes con enfermedad hepática se fundamenta en un alto índice de sospecha clínica, sugerida por los datos de anamnesis y exploración física y apoyada inicialmente por los resultados de exploraciones complementarias generales y más adelante, específicas de disfunción mitocondrial. Los eventos clínicos que pueden indicar estos trastornos incluyen: – Asociación de síntomas neuromusculares con disfunción hepática. – Participación multisistémica en un paciente con enfermedad hepática aguda o crónica. – Evolución rápidamente progresiva de la enfermedad hepática, particularmente en presencia de acidosis láctica, esteatosis hepática o cetonemia. Manifestaciones clínicas Prácticamente cualquier síntoma o constelación de síntomas relacionados con afectación de cualquier sistema, órgano o tejido puede ser reflejo de disfunción mitocondrial, son especialmente sugerentes estos hechos: – Evidencia de trastorno multistémico progresivo, que afecte en proporción y cronología variable al hígado, sistema nervioso central, sistema nervioso
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periférico, ojos, audición, musculatura estriada y corazón. Oftalmoplejía externa progresiva, en especial si está asociada a retinitis pigmentaria. Asociación de polimioclonías y ataxia. Existencia de ataxia cerebelosa con trastornos sensoriales propioceptivos. Debilidad muscular e intolerancia al ejercicio asociada a un síndrome neurológico. Episodios neurológicos recurrentes y parcialmente progresivos (stroke-like), tales como hemiparesia, hemianopsia, ceguera cortical o migraña. Síndrome de talla baja y déficit de audición progresivo.
Las principales manifestaciones sistémicas de los trastornos de mitocondriales son: – Cardiacos: • Cardiomiopatía hipertrófica. • Bloque cardiaco y muerte súbita. • Síndrome de Barth (cardiomiopatía y neutropenia cíclica). – Ojos: cataratas, atrofia óptica y retinopatía pigmentaria. – Oídos: • Sordera sensorineural. • Sordera por aminoglucósidos. – Renal: • Desorden tubular proximal (síndrome de Fanconi). • Síndrome nefrítico y nefrótico. – Endocrino: • Diabetes mellitus, baja talla, deficiencia de hormona de crecimiento. • Hipoparatiroidismo, hipotiroidismo. – Hematológico: • Pancitopenia y anemia sideroblástica. • Vacuolización. – Gastrointestinal: • Insuficiencia pancreática y pancreatitis. • Atrofia vellosa intestinal. • Seudoobstrucción intestinal. • Fallo hepático agudo. • Colestasis. • Esteatosis hepática. • Hepatitis crónica. • Cirrosis e insuficiencia hepática crónica. – Dermatológica: • Manchas pigmentarias. • Hipertricosis, pelo frágil seco y alopecia. – Metabólico:
• Acidosis láctica. • Hiperamonemia. Las manifestaciones clínicas de las hepatopatías mitocondriales varían desde disfunción hepática ligera, enfermedad hepática crónica, fallo hepático fulminante y estado final de una enfermedad hepática, con o sin participación de otro órgano. Las hepatopatías mitocondriales pueden manifestarse a cualquier edad: – Prenatal, por ejemplo, con ascitis y polihidramnios. – Periodo neonatal con fallo hepático, a menudo asociado con trastorno de la alimentación, vómito, letargo, hipotonía y convulsiones. – Del periodo neonatal a la adultez, con disfunción hepática, ictericia, hepatomegalia, enfermedad hepática crónica y estado final de enfermedad hepática. Los síntomas iníciales de la participación hepática pueden ser ocultados por la participación de otros órganos. La elevación del nivel de las amino transferasas, rara vez más de 10 veces el límite normal, puede ser la primera señal de hepatopatía. En algunos pacientes la disfunción del hígado se resuelve espontáneamente o permanece estable, pero en otros puede haber progresión rápida con colestasis, coagulopatía y ascitis. La participación extrahepática, en particular del sistema nervioso central, es común, sin embargo, en algunos casos el hígado puede estar involucrado aisladamente. La enfermedad hepática puede preceder a las manifestaciones neurológicas. Este es un problema serio para niños que se presentan con fallo hepático agudo, en quienes el trasplante hepático de emergencia para salvar la vida puede ser seguido por convulsiones, deterioro neurológico progresivo y muerte temprana. Los otros órganos involucrados incluyen riñones (tubulopatía tipo Fanconi), médula ósea (pancitopenia), intestino (enteropatía, atrofia vellosa) y corazón (cardiomiopatía y arritmias), enrre otros.
Hepatopatías mitocondriales primarias El hígado y el tracto gastrointestinal son los órganos dianas más importantes en los defectos heredados de la función mitocondrial. Los trastornos del transporte de electrones son los primeros en afectar el hígado y quizás el subgrupo más grave de las hepatopatías mitocondriales primarias (Tabla 173.5). La actividad reducida de los complejos de la cadena respiratoria se han relacionado con enfermedad hepática de gravedad variable y en edades diferentes, sin embargo, predominan la presentaciones neonatales y en la infancia temprana.
Capítulo 173. Trastornos metabólicos hereditarios en pediatría 2499
Tabla 173.5. Resumen de hepatopatías mitocondriales primarias Signos clínicos/ Síndrome
Complejo deficiente
Defecto molecular
Hipotonía, convulsiones, acidosis láctica e hipoglucemia
Único o múltiple, deficiencia del complejo IV, es el más común
POLG1 DGUOK SCO1 MPV17
Sistema nervioso central o cualquier otro órgano
Único o múltiple, POLG1 puede estar DGUOK aislado en hígado TRMU
Variable
Alpers-Huttenlocher Infancia y (fallo hepático adolescencia progresivo posterior a la infancia temprana)
Retardo del desarrollo, convulsiones intratables, hipotonía, ataxia, dificultad en la alimentación y reflujo gastroesofágico
Usualmente múltiple
POLG1
Variable La mayoría mueren a los tres años de edad, algunos sobreviven hasta la adolescencia
Pearson
Infancia
Medula ósea, páncreas, riñón e intestino Anemia, neutropenia, trombocitopenia, vacuolización de precursores eritroides y mieloides, sideroblastos anillados e insuficiencia pancreática
Normal o ninguna
Reordenamiento del ADN mitocondrial
Variable
Neurohepatopatía de Navajo
Infancia
Sistema nervioso central Neuropatía sensorimotora Debilidad, hipotonía, areflexia, pérdida de sensibilidad en extremidades, mutilación acral, ulceración corneal, corta estatura e infecciones sistémicas severas
Todas
Depleción del ADN mitocondiral MPV17
Fatal en la primera década
Diarrea crónica y seudoobstrucción intestinal con compromiso hepático
Fines del primer año o durante el segundo año
Anorexia, vómitos, diarrea crónica y atrofia de vellosidades Retinitis pigmentosa, ataxia cerebelosa, sordera sensorineural y debilidad muscular proximal
Normal en linfocitos Anormal en músculo esquelético (deficiencia de complejo III )
Reordenamiento del ADN mitocondiral
Variable
Edad al inicio
Compromiso extrahepático
Fallo hepático neonatal
Primera semana al mes de vida
Fallo hepático agudo
Posnatal y adolescencia
Encéfalo miopatía Desde los cinco Músculo esquelético, sistema neurogastrointestinal meses hasta nerviosos central y periférico, mitocondrial los 43 años tracto intestinal Miopatía, neuropatía sensorimotora, oftalmoplejía externa progresiva, ptosis, leucoencefalopatía y seudoobstrucción intestinal crónica
Único o múltiple, Delecciones del defecto complejo ADN mitocondiral IV, complejo I, o combinación en músculo esquelético
Evolución
Generalmente fatal
Variable
2500 Parte XIII. Hepatología clínica
Hepatopatías mitocondriales secundarias
Exámenes complementarios
Las hepatopatías mitocondriales secundarias son causadas por la injuria debida a exposición a metales, drogas, toxinas, microorganismos o metabolitos endógenos. Las anomalías adquiridas de la respiración mitocondrial causadas por estos factores pueden estar involucradas en la patogenia de estos desórdenes. El ejemplo más típico es el síndrome de Reye.
En 1996, Walker y colaboradores propusieron los criterios diagnósticos para adultos con encefalomiopatías. Se ha propuesto una modificación de los criterios de Walker para niños con enfermedad neurológica. En niños, el diagnóstico de hepatopatía mitocondrial con o sin compromiso de otro órgano debe ser definido: – Pruebas clínicas, bioquímicas o histológicas de enfermedad del hígado. – Deficiencia de enzimas de la cadena respiratoria en tejido (hígado o músculo). – Identificación de una mutación del ADN nuclear o ADN mitocondrial.
Síndrome de Reye El síndrome de Reye es una rara y severa hepatopatías mitocondrial secundaria con consecuencias fatales en ocasiones. Es típicamente precedida por una enfermedad viral o uso de salicilatos, durante la fase de recuperación se desarrolla encefalopatía y disfunción hepática. Fue descrito por primera vez por el patólogo australiano R. D. Reye en 1963. La causa exacta del síndrome de Reye clásico se desconoce, la mayoría de los casos ocurren en los meses de invierno con un pico de incidencia entre los cinco y los 15 años. Los síntomas se desarrollan varios días después de una infección por influenza o varicela. El niño aparentemente se está recuperando cuando desarrolla un cuadro de vómitos intratables seguidos de encefalopatía no inflamatoria y disfunción hepática, hiperamonemia, coagulopatía e hipoglucemia variable, encefalopatía progresiva seguida de edema cerebral y herniación. La intervención urgente con soporte metabólico y control de la presión intracraneal constituyen el tratamiento de elección hasta que ocurra la recuperación espontánea o se desarrolle un daño cerebral irreversible. La mortalidad es elevada (40 %), más alta en varones que en las hembras. La presencia de mitocondrias anormales caracteriza este desorden con compromiso del cerebro, hígado, músculo y riñón. La biopsia hepática muestra esteatosis microvesicular, que afecta de manera uniforme todo el lobulillo hepático, sin otras alteraciones como necrosis, inflamación, colestasis o fibrosis. En la actualidad muchos niños con síndrome de Reye son posteriormente diagnosticados como un desorden metabólico hereditario específicamente defecto de la oxidación de ácidos grasos. La incidencia de esta enfermedad ha disminuido dramáticamente desde 1986 por la restricción del uso de salicilatos en niños aunque no todos están de acuerdo con que esta es la única explicación. Algunos creen que la mejoría en los estudios diagnósticos de los defectos de la oxidación de ácidos grasos y de otros desórdenes metabólicos es la causa de la disminución de esta incidencia.
La sospecha clínica debe servir de guía a las pruebas formales. Los médicos deben mantener un alto índice de sospecha cuando la enfermedad hepática se presenta en familias consanguíneas, con participación de otro órgano sin una causa conocida. La documentación de una historia familiar de envergadura que incluye signos menores, es de importancia primordial. Pruebas de detección para los defectos de la cadena respiratoria El estudio metabólico inicial se orienta a la demostración de una alteración en el estado de óxido reducción plasmática, evidenciado en la mayoría de los casos. Existen algunos hallazgos de laboratorio que indican la presencia de un defecto de la cadena respiratoria que pueden ser usados como pruebas de detección: – Hipoglucemi. – Lactato plasmático mayor que 2,5 mmol/L (persistentemente elevado). – Relación molar lactato/piruvato plasmático mayor que 20 mol/mol:1 mol/mol. – Lactato elevado en líquido cefalorraquídeo. – Relación molar de cuerpos cetónicos arterial: 3-OH butirato/acetoacetato mayor que 2:1 mol/mol. – Incremento paradójico de cuerpos cetónicos o lactato en plasma después de las comidas. – Carga de glucosa oral (2 g/g): repetir la relación lactato/piruvato del plasma cada 15 min durante 90 min: la proporción lactato/piruvato permanece elevada. – Lactato, succinato, fumarato, malato, 3-metilglutacónico, 3-metilglutárico urinario por cromatografía gaseosa-espectroscopia de masas. El ascenso persistente de ácido láctico en plasma, la elevación de la proporción molar lactato/piruvato del plasma y la elevación de la proporción de cuerpos ce-
Capítulo 173. Trastornos metabólicos hereditarios en pediatría 2501
tónicos, β-hidroxibutirato/acetoacetato, son altamente sugestivos de los trastornos de la cadena respiratoria. Estos trastornos bioquímicos no están presentes en todos los pacientes con defectos de la cadena respiratoria, por ejemplo, el síndrome de Alpers-Huttenlocher. Las proporciones elevadas son indicativas de un aumento de los equivalentes reducidos (exceso de NADH y disminución de NAD) causado por la reducción de la transferencia de electrones del NADH al oxígeno como consecuencia de la interrupción OXHPOS. Por lo tanto, para valorar al paciente completamente, algunos han recomendado que la concentración de estos substratos y sus proporciones molares, así como de glucosa y ácidos grasos libres en sangre, deben ser determinadas antes y 1 h después de las comidas. Ocasionalmente, es necesario dar al paciente en ayuna una cargar de glucosa oral (2 g/kg) para provocar acidemia láctica y proporciones anormales, si los valores son normales en condiciones basales. Los substratos y las proporciones deben ser medidos cada 15 min durante 90 min después de la carga. La proporción molar de lactato/piruvato en líquido cefalorraquídeo puede ser útil cuando no se constata ascenso de lactato en plasma, particularmente en el paciente con compromiso del sistema nervioso central. La investigación de la orina es también útil. La disfunción tubular renal proximal puede disminuir el lactato plasmático e incrementar el lactato urinario. En estos casos, la cromatografía gaseosa-espectrometría de masa puede detectar lactato urinario elevado, productos intermediarios del ciclo TCA (succinato, fumarato y malato) y ácido 3-metil-glutacónico y 3-metil glutárico. Debe enfatizarse que estas son pruebas de screening y pueden ser normales si el defecto de la cadena respiratorio está limitado a uno o dos órganos. Por lo tanto, es importante buscar disfunción o anomalía histológica y bioquímica de los órganos dianas. Las pruebas de confirmación diagnóstica tienen un doble objetivo: – La demostración del defecto enzimático: déficit aislado o combinado de complejos de la cadena respiratoria mitocondrial, déficit enzimático de la betaoxidación y déficit de piruvato deshidrogenasa o piruvato carboxilasa. – Despistaje genético molecular de mutaciones, delecciones o depleción del ADN mitocondrial y en el futuro, de las alteraciones que se evidencien en el ADN nuclear. El estudio se efectúa a nivel tisular, el tejido de elección es el cultivo de fibroblastos para los trastornos de la
betaoxidación y del metabolismo del piruvato, mientras que en las citopatías mitocondriales lo es el músculo esquelético y el tejido hepático, por su accesibilidad y su elevada actividad enzimática oxidativa. Deben obtenerse varios fragmentos, de los que dos o al menos uno deben congelarse inmediatamente a –80 ºC, previo paso por nitrógeno líquido. Engloba varios aspectos: – Estudios morfológicos e histoenzimáticos: es posible detectar las deficiencias de subunidades de varios de los complejos de cadena respiratoria por el examen histoquímico de material de biopsia. La tinción con tricrómico de Gomori modificado o mejor por su sensibilidad con succinato deshidrogenasa puede poner de manifiesto la existencia del marcador principal, las fibras rojo rasgadas o desestructuradas, son indicativas de proliferación mitocondrial. En relación con este hallazgo hay que tener en cuenta dos aspectos: • No constituyen un signo patognomónico, pues pueden estar presentes en algunas miopatías inflamatorias o distrofias musculares. • Su ausencia no descarta patología mitocondrial, pues su presencia puede depender del momento evolutivo de la enfermedad o de la existencia de una baja proporción de ADN mutado que no implica una proliferación mitocondrial suficiente para formar fibras rojo rasgadas. Cuando la biopsia hepática no está contraindicada por la coagulopatía, esta puede aportar información adicional con la presencia de esteatosis microvesicular o macrovesicular como consecuencia del defecto de la betaoxidación. Las características histológicas pueden incluir desde hepatitis a células gigantes, colestasis con proliferación de conductos biliares a cirrosis con formación nodular. Los anticuerpos policlonales y monoclonales dirigidos contra subunidades de citocromo C oxidasa (complejo IV) pueden ser usados para teñir hígado y músculo. La tinción para la actividad de la ciclooxigenasa muestra que las fibras rojo rasgadas se acompañan frecuentemente por fibras ciclooxigenasa negativas. La mayor parte de las fibras rojo rasgadas son ciclooxigenasa negativas, pero no todas las fibras ciclooxigenasa negativas son fibras rojo rasgadas, sugiriendo que el defecto enzimático precede a la proliferación mitocondrial. – Microscopia electrónica: puede demostrar cambios estructurales en las mitocondrias aún en ausencia de fibras rojo rasgadas. Los hallazgos más sugestivos incluyen un incremento en el número y tamaño de
2502 Parte XIII. Hepatología clínica las mitocondrias (megamitocondrias), crestas anómalas e inclusiones paracristalinas. También pueden observarse inclusiones lipídicas o de glucógeno. Su normalidad no excluye una citopatía mitocondrial. – Estudio bioquímico: medición de la respiración mitocondrial. bEl análisis del consumo de oxígeno en fracciones de tejidos ricos en mitocondrias (hígado, músculo, linfocitos y fibroblastos) puede ser efectuado por estudios polarográficos en presencia de una serie de substratos respiratorios para definir el sitio del deterioro respiratorio. Los estudios polarográficos tienen la ventaja de requerir cantidades relativamente pequeñas de tejido (100 mg a 200 mg de músculo, 10 mL de sangre para linfocitos circulantes) y el inconveniente de requerir tejido fresco para el aislamiento inmediato y el análisis de mitocondrias. Esta prueba está disponible en muestras de biopsia de hígado frescos en pocos centros a nivel mundial. Actividad enzimática de los complejos de la cadena respiratoria La medición directa de la actividad enzimática de los complejos de la cadena respiratoria mitocondrial es comúnmente usada para establecer deficiencias de la cadena respiratoria. Estos estudios pueden ser llevados a cabo en muestras congeladas de biopsias pequeñas de hígado, riñón, miocardio u otro tejido porque no requieren el aislamiento de las fracciones mitocondriales y pueden ser realizadas en homogenado de tejido, linfocitos o fibroblastos de piel cultivados. La medición de la actividad enzimática por separado o en grupos es llevada a cabo por espectrofotometría usando aceptores y donantes de electrón específicos. La actividad respiratoria normal no excluye un defecto en ADN mitocondrial porque la heteroplasmia puede permitir actividad enzimática razonablemente normal en algunas áreas de tejido en particular. La interpretación de la deficiencia de las enzimas de la cadena respiratoria, es a veces difícil debido al inadecuado tamaño de la muestra de tejido, una reducción moderada de la actividad de la enzima y al efecto teórico del fallo hepático en la actividad enzimática. Por lo tanto, el diagnóstico es un desafío en la práctica clínica, con una necesidad urgente de pruebas diagnósticas rápidas y exactas. Estudio genético (sangre y músculo) Encaminado a la demostración de alteraciones en el ADN mitocondrial y en el futuro también del ADN nuclear. Los casos de transmisión materna deben de
investigarse en búsqueda de mutaciones puntuales, duplicaciones y duplicación/delección del ADN mitocondrial, mientras que los casos esporádicos pueden estar en relación con delecciones simples del ADN mitocondrial. Si la transmisión es dominante pueden existir delecciones múltiples, mientras que si es recesiva hay que descartar, al margen de delecciones múltiples, una posible depleción del ADN mitocondrial. El análisis genético de la mutación debe ser dirigido por las manifestaciones clínicas o la deficiencia de un complejo específico, recientemente se han desarrollado técnicas de secuenciación que están probando ser beneficiosas. Esto hace ahora posible secuenciar todo el genoma mitocondrial, aunque son técnicas que requieren tiempo y son costosas. La secuenciación de oligonucleótidos por microarray (Mitochip) es un método nuevo para identificar rápidamente mutaciones de genes y un campo de gran interés. Las exploraciones habitualmente necesarias para establecer el alcance del proceso incluyen el examen de fondo de ojo, electroencefalografía, potenciales evocados auditivos, potenciales somatosensoriales, potenciales evocados visuales, electrorretinograma, electromiografía y estudio electroneurográfico, así como pruebas de neuroimagen, tomografía axial computarizada cerebral y, especialmente, resonancia magnética cerebral ypuede ser muy útil la resonancia magnética espectroscópica. Tratamiento Desafortunadamente, no existe ninguna terapia eficaz ideal para la mayoría de los pacientes con trastornos de cadena respiratoria, incluyendo a los que tienen fallo hepático o enfermedad hepática de más lenta progresión. El manejo sigue siendo sintomático y en el caso de las hepatopatías mitocondriales es dirigido por la presencia de enfermedad aguda o crónica. No está claro si alguna de las terapias médicas actualmente disponibles modifica significativamente el curso de la enfermedad; sin embargo, algunos pacientes experimentan mejoría de los síntomas neuromusculares. Sobre la base del conocimiento de los trastornos enzimáticos y bioquímicos, han sido propuestas algunas estrategias de tratamiento aunque no han demostrado ser eficaces: 1. Aceptores de electrones y cofactores: a) Coenzima Q10 (comprimidos 50 mg): bypass redox del complejo I y eliminación de radicales libres (antioxidante): – Adulto: 60 mg/día a 300 mg/día. – Pediátrico: 3 mg/kg/día a 5 mg/kg/día.
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b) Idebenona: bypass redox del complejo I y antioxidante: – Adulto: 90 mg/día a 270 mg/día. – Pediátrico: 5 mg/kg/día. c) Tiamina (vitamina B1): cofactor de la piruvato deshidrogenasa: – Adulto: 100 mg/día a 300 mg/día. – Pediátrico: 10 mg/día a 25 mg/día, intramuscular o 10 mg/día a 50 mg/día, vía oral. d) Riboflavina (vitamina B2): actúa como precursor para los complejos I y II: – Adulto: 50 mg/día a 200 mg/día – Pediátrico: 3 mg/día a 10 mg/día. e) Menadiona (vitamina K3): bypass del complejo III (con vitamina C): – Adulto: 40 mg/día a 160 mg/día. – Pediátrico: 20mg/día a 30 mg/día. 2. Antioxidantes: a) Vitamina E (cápsulas y comprimidos de 50 mg, 100 mg y 400 mg): antioxidante: – Adulto: 400 U/día a 800 U/día. – Pediátrico: 25 U/kg/día o 100 mg/kg/día a 300 mg/kg/día. b) Ácido ascórbico (vitamina C): antioxidante: – Adulto: 2 g/día a 4 g/día. – Pediátrico: 100 g/día a 500 mg/día. 3. Otros mecanismos de la acción: a) Succinato: dona electrones directamente al complejo II: – Adulto: 6 g/día a 16 g/día. b) Carnitina: reemplazar la deficiencia secundaria de carnitina: – Pediátrico: 50 mg/kg/día a 100 mg/kg/día. c) Monohidrato de creatina: aumenta la fosfocreatina del músculo: – Adulto: más de 10 g/día. – Pediátrico: 100 mg/kg/día a 200 mg/kg/día. d) Dicloroacetato: reduce la acidosis láctica por incremento de la actividad de la piruvato deshidrogenasa: – Adulto: 25 mg/kg/día. – Pediátrico: 25 mg/kg/día a 50 mg/kg/día. La dosis pediátrica es aproximada y no sugerida como dosis por ensayos clínicos. La acidosis metabólica aguda es tratada con infusión lenta intravenosa de bicarbonato de sodio, la anemia y la trombocitopenia requieren transfusiones, la insuficiencia pancreática crónica puede necesitar la administración de enzimas pancreáticas exógenas con los alimentos.
Otras estrategias incluyen suplementación con cofactores mitocondriales, remoción de radicales libres de oxígeno, tratamiento sintomático como la administración de vitaminas liposolubles en caso de colestasis y evitar el consumo de medicamentos o condiciones conocidas que tienen un efecto perjudicial sobre la cadena respiratoria. Se han empleado también medidas dietéticas. El ejercicio es importante en los pacientes con compromiso muscular, además de mejorar la fuerza, la disminución de la proporción de ADN mitocondrial mutado en el músculo puede ser estimulada por el ejercicio. Soporte farmacológico Una variedad de compuestos antioxidantes se han propuesto como eliminadores de radicales libres de oxígeno, como favorecedores del transporte de electrones o como estimuladores de la respiración mitocondrial. La coenzima Q10 (ubicuinona) provoca una mejoría mantenida en varios casos de deficiencia del complejo III y posiblemente en la deficiencia del complejo IV. La coenzima Q10 es un aceptor de electrones de los complejos I y II de la cadena respiratoria. En miopatías o cardiomiopatías mitocondriales, algunos pacientes han mostrado una mejoría dramática de la fuerza muscular y de la función cardiaca después de la suplementación con coenzima Q10. Existen actualmente numerosos informes de pacientes con miopatías y ataxia cerebelosa con deficiencias primarias de coenzima Q10 que responden bien a la suplementación con este sustrato. Hay pocos reportes sobre la experiencia con el uso de la coenzima Q10 en pacientes con hepatopatías mitocondriales. Otros antioxidantes que se han administrado a pacientes con defectos de la cadena respiratoria incluyen menadiona (vitamina K3), ácido ascórbico y vitamina E. Se han reportado mejorías sostenidas en casos aislados de deficiencia del complejo III con la administración de menadiona o coenzima Q10. La vitamina es incorporada en la membrana mitocondrial cuando se administra de forma exógena y puede también ser beneficiosa. El tratamiento con riboflavina se ha asociado con mejoría en un pequeño número de pacientes con deficiencia del complejo II. El succinato se ha dado ocasionalmente a pacientes con deficiencia de complejo I porque este sustrato entra a la cadena respiratoria vía complejo II. La L-carnitina se ha usado como tratamiento en pacientes con deficiencia secundaria de esta, con el propósito de eliminar metabolitos potencialmente tóxicos que se acumulan por la inhibición de la vía FAO. Sin embargo,
2504 Parte XIII. Hepatología clínica en algunos pacientes con anomalías del complejo de transporte de electrones, la carnitina puede conllevar a un incremento en la generación de radicales libres de oxígeno, por lo tanto, la suplementación con L-carnitina en pacientes con hepatopatías mitocondriales debe ser usada con cuidado. La administración de dicloroacetato se ha propuesto para estimular la actividad de la piruvato deshidrogenasa y ha resultado, ocasionalmente, en reducir los niveles de lactato plasmático, pero no en cambios significativos de la historia natural de los desórdenes de la cadena respiratoria. Es muy necesario el desarrollo de opciones terapéuticas más efectivas para estos pacientes, sin embargo, es posible que la disfunción de la cadena respiratoria sea incompatible con la vida una vez que el fallo hepático se desarrolla. Las drogas o compuestos que pueden inhibir la cadena respiratoria sea directamente o a través de los efectos en el ciclo TCA o del ciclo de la betaoxidación deben ser eliminadas si existe una alta sospecha de defecto de la cadena respiratoria e indudablemente después que el diagnóstico se ha establecido. Estas drogas incluyen valproato, barbitúricos, salicilatos, tetraciclina, cloranfenicol, ibuprofeno, amiodarona y la ingestión de alcohol. Tratamiento dietético La dieta debe consistir en alimentos con alto contenido de lípidos y baja en carbohidratos en pacientes con deficiencia del complejo I. Una dieta con alto contenido de glucosa es un desafío metabólico para pacientes con defectos de la cadena respiratoria y puede precipitar fallo hepático en pacientes con síndrome de Pearson. Como la oxidación de glucosa es en gran parte aeróbica en el hígado, la administración de cantidades grandes de dextrosa a hígados con reducida cantidad de mitocondrias resulta un incremento de la producción de lactato y empeoramiento de la acidosis y la cetosis. En base a estas consideraciones, la recomendación es eliminar las dietas hipercatabólicas ricas en carbohidratos y las infusiones parenterales de soluciones que contienen altas concentraciones de dextrosa. Succinato (16 g/día) o propionil carnitina se han dado ocasionalmente a pacientes con deficiencia del complejo I porque estos compuestos entran a la cadena respiratoria en el complejo II. Trasplante hepático La decisión de realizar trasplante hepático involucrar dos escenarios principales: – Niños que presentan un fallo hepático fulminante en los que un diagnóstico inmediato no es posible. Los síntomas de los desórdenes mitocondriales y
de fallo hepático severo debido a causas diferentes son a menudo idénticos. Los estudios enzimáticos requieren tiempo y las imágenes cerebrales iniciales pueden ser normales o inespecíficas. Existen reportes de pacientes trasplantados en esta situación, con diagnóstico de mitocondriopatia realizado retrospectivamente: con compromiso neurológico tuvieron el peor pronóstico. – Niños con presentación crónica en los que la enfermedad hepática progresa hasta requerir un trasplante. En estos casos, una investigación exhaustiva para excluir el compromiso extrahepático es esencial, existen pocos casos donde el defecto está localizado solo en el hígado y el trasplante hepático puede ser una opción. En casos donde el compromiso neurológico ha permanecido estable y la enfermedad hepática es progresiva nuevamente, debe ser consideradoel trasplante hepático. El prerrequisito para considerar el trasplante hepático es la exclusión de enfermedad extrahepática significativa. Esto incluye una cuidadosa evaluación clínica y de laboratorio de la posibilidad de afección orgánica (riñón, corazón, músculo, sistema nervioso central y páncreas). En conclusión, el trasplante hepático es una opción para casos seleccionados, pero el riesgo de deterioro neurológico progresivo y de muerte precoz hacen necesaria una investigación exhaustiva y precaución a la hora de valora y seleccionar el pacientes. Terapia genética y terapia celular La terapia de trasferencia de genes somáticos se ha evaluado en un número de desórdenes genéticos humanos. Algunos investigadores están diseñando métodos novedosos para corregir los defectos del ADN mitocondrial presente en algunos pacientes con hepatopatías mitocondriales. Un enfoque es usando un inhibidor de la oxidación mitocondrial en cultivo de células para alterar la relación de ADN mitocondrial mutado/ natural. Otros usan copias autorreplicadas de secuencias de genes normales originadas en mitocondrias in vitro. El enfoque final es inhibir la replicación del ADN mitocondrial mutado sin afectar el ADN mitocondrial natural. Estos y otros tratamientos futuros pueden alterar la relación heteroplásmica de ADN mitocondrial mutado en tejidos seleccionados y alterar la evolución de la enfermedad. Se han usado varios ensayos in vitro para prevenir la recurrencia como la prueba prenatal de enzimas de la cadena respiratoria, el uso de oocitos donados, diagnóstico genético preimplantación y la trasferencia nuclear y citoplasmática.
Capítulo 173. Trastornos metabólicos hereditarios en pediatría 2505
Consejo genético y diagnóstico prenatal El consejo genético a las familias afectadas es importante, sin embargo, complicada por el compromiso de dos genomas. Determinados fenotipos clínicos permiten predecir su modo de herencia. Las mutaciones del ADN nuclear identificadas permiten la posibilidad del estudio prenatal de células del líquido amniótico o vellosidades coriónicas. En casos de herencia materna, el riesgo está ausente para la progenie de un varón afectado, pero es alto para la de una mujer afectada. La herencia mitocondrial se dificulta por el conocimiento incompleto de la proporción exacta de ADN mitocondrial requerida para producir el fenotipo clínico y la distribución al azar del ADN mitocondrial en diferentes tejidos. Pronóstico El pronóstico de las hepatopatías mitocondriales es variable, las que tienenuna presentación aguda o temprana tienden a ser fatales, el deterioro neurológico es a menudo la causa de la muerte. Los niños con presentación más crónica pueden tener una enfermedad hepática y neurológica estable y deben ser monitoreados de forma regular, evaluando las pruebas de función hepáticas, imagen ultrasonográfica y valoración neurológica. Una pequeña proporción de estos niños tienen enfermedad hepática progresiva, desarrollan cirrosis y carcinoma hepatocelular.
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Capítulo 174 FIBROSIS HEPÁTICA CONGÉNITA Dr. Carlos Castañeda Guillot
El término de fibrosis hepática congénita fue propuesto por Kerr y Sherlock en 1961 para describir una enfermedad que ya se había observado con anterioridad. En 1954 Grumbach publica el primer caso en la infancia con la denominación de enfermedad fibroquística del hígado. El término de fibrosis hepática congénita solo describe parte de las anomalías morfológicas de la enfermedad. Es una enfermedad reconocida con distintas sinonimias: fibroangiomatosis biliar, fibroadenomatosis biliar, enfermedad fibroquística, poliquistosis hepatorrenal juvenil y dilatación poliquística de las vías biliares intrahepáticas. Se considera como enfermedad fibropoliquística autosómica recesiva en los casos en los que el compromiso renal es el hallazgo predominante. La enfermedad en el hígado se caracteriza por estos hallazgos morfológicos: – Fibrosis portal es más o menosdifusa: es un aspecto esencial, pero no invade el lóbulo hepático. La lámina limitante está intacta. El parénquima hepático aparece divido en pequeñas porciones. La fibrosis es progresiva, evolucionando a la cirrosis en la mayoría de los pacientes. – Dismorfia y dilatación en mayor o menor grado de los conductos biliares en las áreas de fibrosis. – La arquitectura de los lóbulos del hígado es normal. No hay nódulos de regeneración y las células hepáticas son normales. No hay infiltrado inflamatorio en las áreas portales. Las arterias y las venas son estrechas o colapsadas. La ausencia de signos de colestasis en los lóbulos hepáticos es un importante hallazgo.
Etiología Es una enfermedad hereditaria trasmitida con carácter autosómico recesivo en los homocigotos, de rara frecuencia. La consanguinidad aumenta el riesgo de tener la enfermedad, con padres que son presumiblemente heterocigotos, pero fenotípicamente normales.
La fibrosis hepática congénita es conocida como una enfermedad de la placa ductal. Su prevalencia no se ha establecido, pero se piensa es homologable a otras enfermedades hepáticas autosómicas recesivas. No hay predominancia étnica ni por sexo (Fig. 174.1). La histología de malformación de la placa ductal es vista en diferentes afecciones de la fibrosis hepática congénita: – Enfermedad renal poliquística autosómica recesiva (enfermedad poliquística infantil). – Enfermedad renal poliquística autosómica dominante (enfermedad poliquística del adulto). – Associada a síndromes de malformación: • Síndrome de Meckel-Gruber. • Síndrome de Ivemark. • Atresia vaginal. • Esclerosis tuberosa. • Síndrome de Laurence Moon Bredl. – No enfermedad renal. – Quiste del colédoco. – Enfermedad Caroli.
Fisiopatología La fibrosis hepática congénita pertenece a las denominadas enfermedades fibropoliquísticas que engloba la enfermedad de Caroli, los quistes de colédoco, la enfermedad poliquística hepática y los microhamartomas biliares. Se cree que todas estas son debidas al desarrollo embriológico anormal de la placa ductal y el tipo específico de enfermedad poliquística depende del tamaño del conducto hepatobiliar embriológico afecto. Por esto muchos autores consideran la fibrosis hepática congénita y la enfermedad de Caroli como estadios diferentes de la misma enfermedad. La asociación de esta enfermedad no se limita a enfermedades hepáticas ya que está bien establecida su presenciacasi universal en pacientes con enfermedad poliquística renal autonómica recesiva.
2508 Parte XIII. Hepatología clínica Los hepatocitos son normales, hay ausencia de células inflamatorias crónicas, a excepción de una rara forma clínica que se complica con colangitis. En estos casos la colestasis intrahepática puede acompañarse de una reacción inflamatoria alrededor de la displasia de conductos biliares. Una reducción en el número y calibre de las ramas de venas portales se ha hallado en algunos casos de fibrosis hepática congénita.
Riñones
Fig. 174. 1. Relación de la histología de la malformación de la placa ductal en distintas enfermedades.
En la fibrosis hepática congénita la alteración principal es probablemente la obliteración de los conductillos biliares y la fibrosis es inducida secundariamente por los múltiples conductillos biliares. Clásicamente la fibrosis hepática congénitase ha considerado como una manifestación clínica tardía en la evolución de niños portadores de enfermedad renal poliquística autosómica recesiva, caracterizada por dilatación no obstructiva de los túbulos colectores. Se presentan alteraciones en el hígado y riñón.
Hígado Es considerada una malformación de la placa ductal. La placa ductal se define como una capa de célulascilíndricas que rodean a una rama de la vena porta y quese desarrolla durante la primera semana de gestación. Los conductos biliares se forman a partir de laremodelación y la involución parcial de estas placas cilíndricas. En las malformaciones ductales las placas no sonsuficientemente reabsorbidas y las anomalías puedendesarrollarse en diferentes estadios de este proceso de remodelación-involución, esto es lo que despuésdetermina el desorden clínico patológico resultante. La fibrosis hepática congénita y los hamartomas son manifestaciones de la malformación de los pequeños ductos biliares interlobares.
La lesión seasocia comúnmente con enfermedad poliquística infantil. Esta condición es heredada de forma autosómica recesiva. La malformación renal se caracteriza por una dilatación tubular quística en las porciones cortical y medular del riñón. El término enfermedad fibropoliquística autosómica recesiva se utiliza para los casos en los que el compromiso renal es el hallazgo predominante. En algunos pacientes los segmentos de los túbulos colectores ectásicos pierden sus comunicaciones en el tracto urinario (similar a un riñón en esponja, aunque en esta alteración solo se afecta la porción medular) y se transforman en grandes quistes renales, la afectación renal se parece a la malformación poliquística del riñón.
Diagnóstico clínico Clínicamente se caracteriza por hepatoesplenomegalia, asociada con sangrado digestivo determinado por hipertensión portal y colangitis relacionada con infección bacteriana de las vías biliares intrahepáticas dilatadas. La enfermedad hepática está asociada en todos los casos con anomalías renales consistentes en éctasis tubular renal o enfermedad poliquística (tipo infantil): – Hepatomegalia. – Sangrado variceal por hipertensión porta (vena porta anormal o duplicada). – Esplenomegalia/hiperesplenismo. – Enfermedad renal: • Presentación perinatal. • Presentación neonatal. • Presentación infantil. – Enfermedad asintomática. – Enfermedad renal poliquística autosómica recesiva (tipo adulto). – Insuficiencia renal. – Colestasis/ictericia. – Colangitis. – Formación de litiasis intrahepática. – Dilatación intrahepática quística (fenómeno de Caroli).
– Dilatación quística extrahepática (quiste del colédoco). – Carcinoma (hepatocelular o colangiolar). – Insuficiencia hepática aguda. – Otras malformaciones sindrómicas asociadas (Meckel-Gruber, Ivemark y otros). La forma hepática es la más frecuente, se manifiesta por hipertensión portal y es responsable de los primeros síntomas que suelen ocurrir en adolescentes y adultos jóvenes. Se expresa por esplenomegalia, acompañada de hiperesplenismo con trombocitopenia, con sangrado digestivo espontáneo repetido, con un ritmo variable, debido a várices esofágicas. Entre 30 % y 70% de los casos se presenta como hemorragia digestiva. No hay signos de insuficiencia hepática ni ascitis. El hígado está aumentado de tamaño a expensas del lóbulo izquierdo, sin clara explicación fisiológica, lo que es casi una constante, con consistencia firme o dura. En niños, la edad de presentación de la hematemesis o melena puede ser tan precoz como desde el primer año de vida, pero en la infancia la mayor frecuencia se observa entre los cinco y 13 años de edad. La afectación renal es comúnmente latente sin expresión clínica, a excepción de cuando ocurre hematuria o infección urinaria. Sin embargo, la enfermedad puede permanecer silente toda la vida, diagnosticándose por hallazgos en la necropsia En pacientes con grandes quistes renales la malformación renal puede provocar insuficiencia renal o hipertensión arterial. Otra expresión constante son las lesiones biliares, caracterizadas por dilatación de ductos intrahepáticos y colangitis, lo que contribuye a la morbimortalidad de esta enfermedad. Hay malformaciones asociadas a síndrome de Caroli, ya sea silente a determinante de una colangitis.
Exámenes complementarios Generalmente las enzimas hepáticas están dentro de límites normales. En ocasiones hay un aumento no constante de la fosfatasa alcalina La ecografía convencional muestra un sistema porta permeable, sin obstrucción de la vena porta y la presencia de derivaciones portocavas. La presión de la vena esplénica está aumentada y frecuentemente se forman comunicaciones esplenorrenales o gastrorrenales. Se ha descrito un aumento de tamaño de la arteria hepática asociada a grandes nódulos de regeneración como consecuencia de la vascularización hepática. Sin embargo, el diagnóstico definitivo de fibrosis hepática congénita es el examen histológico del hígado, con malformación de la placa ductal.
Capítulo 174. Fibrosis hepática congénita 2509
Existen algunos hallazgos imaginológicos hepáticos característicos como cambios morfológicos, conhipertrofia del segmento lateral del lóbulo izquierdo. En la ecografía Doppler de la circulación portal se puede observar signos sugerentes de hipertensión porta, esplenomegalia, intensa ecogenicidad hepática, duplicación de la circulación intrahepática, además de evaluar el flujo (velocidad y dirección). En la ecografía renal se puede observar un aumento del tamaño y ecogenicidad de los riñones, además presencia de quistes que pueden llegar a ser grandes. El pielograma renal intravenoso muestra riñones dilatados y alteración de los túbulos colectores caracterizado por un rayado de la medula y el hallazgo de quistes de distintos tamaños. En algunos pacientes con pielografía intravenosa normal el examen histológico de los riñones puede presentar túbulos colectores ectásicos. El diagnóstico se realiza por biopsia hepática y se requiere de un gran número de espacios portales para el examen histológico. La fibrosis hepática congénita es caracterizada por unos espacios porta aumentados de tamaño, por una fibrosis y por múltiples conductillos biliares. La displasia biliar es considerada su principal expresión. Es un desorden dinámico representado histológicamente por grados variables de fibrosis periportal y proliferación irregular de ductos biliares. Hay progresión de la fibrosis evolucionando a la cirrosis en la mayoría de los pacientes. La biopsia se caracteriza histológicamente por extensas y gruesas bandas de tejido conectivo en el hígado de base portal asociada a incremento del número de estructuras biliares que muestran unadistribución anómala en el seno de las bandas fibrosas y que pueden presentar dilataciones y secreción biliar o proteinácea en su interior. Dentro de los lobulillos pueden existir algunos grupos de conductos biliares múltiples, rodeados de fibrosis, separados de los espacios porta. Puede hallarse conductos biliares que están formando marcados microquistes que se comunican con el árbol biliar. En los espacios porta se identifica la presencia de estructuras arteriolares hepáticas, pero lasramas venosas portales son hipoplásicas o completamente ausentes, hallazgoal que se atribuye la hipertensión portal.Las ramas venosas portalesprincipales suelen ser permeables, de tamaño normal. Raramente se identificancambios inflamatorios importantes en la fibrosis hepática congénita pura. El parénquima hepáticopresente entre las bandas fibrosas es estrictamente normal,con presencia devénulas hepáticas, a diferencia de la cirrosis en la que existen nódulos regenerativos y una remodelación total de la arquitectura hepática normal.Cuando la fibrosis hepá-
2510 Parte XIII. Hepatología clínica tica congénita se asocia a dilatación macroscópica de los conductos biliaresde gran tamaño (enfermedad de Caroli) que se conoce como síndrome de Caroli. En general, el diagnóstico se debe sospechar en un paciente con hepatomegalia o hipertensión portal con el hígado aumentado de tamaño y firme, con prominencia del lóbulo izquierdo, bazo palpable y ocasionalmente riñones palpables más hipertensión arterial. En la mayoría de los pacientes los parámetros bioquímicos de síntesis y función hepática son normales, aunque en ciertas ocasiones se puede observar un leve aumento de aminotransferasas con bilirrubina normal. Cuando se presenta una colangitis crónica se observa aumento del recuento de glóbulos blancos, velocidad de sedimentación globular, globulinas, nitrógeno ureico y creatinina, asociado a disminución del aclaramientorenal.
Complicaciones El sangrado digestivo a repetición provocado por la hipertensión portal prehepática es una manifestación de la evolución de la enfermedad. Estos episodios son generalmente bien tolerados y no desencadenan manifestaciones clínicas de insuficiencia hepática, como ictericia y encefalopatía, sin embargo, la hemorragia masiva puede llevar a la muerte. En ocasiones la aparición de colangitis bacteriana recidivante es expresión de complicación de la enfermedad, una forma grave no controlada puede causar la muerte.
Tratamiento El tratamiento de la fibrosis hepática congénita se limita al tratamiento terapéutico de las complicacio-
nes derivadas de la hipertensión portal utilizando las mismas técnicas y procedimientos que se utilizan en la cirrosis. No existe un tratamiento específico que simplemente pueda frenar su evolución y por lo tanto evitar el desarrollo de sus complicaciones.
Pronóstico La afectación hepática determina el curso de la enfermedad, con evolución en grado variable de la hipertensión portal y sus complicaciones.
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Capítulo 175 FALLO HEPÁTICO AGUDO EN PEDIATRÍA Dr. César Emilio Silverio García
En fallo hepático fulminante fue definido por Trey y Davidson en 1970 como una condición potencialmente reversible a consecuencia de un daño severo del hígado en el que se presentaba encefalopatía dentro de las ocho semanas desde la aparición de los primeros síntomas de la enfermedad y la ausencia de enfermedad hepática preexistente. En niños, particularmente los lactantes, no demuestran rasgos clásicos de encefalopatía y puede no ser clínicamente evidente hasta fases avanzadas de la enfermedad. Bhaduri y Mieli-Vergani, definieron el fallo hepático agudo en niños como una enfermedad rara multisistémica en el que ocurre severo daño de la función hepática, con o sin encefalopatía que ocurre en asociación a necrosis hepatocelular en pacientes sin enfermedad hepática crónica conocida.
Criterio diagnóstico El Grupo de Estudio del Fallo Hepático Fulminante Pediátrico, formado en el 2000, consensuó una definición actualizada de fallo hepático fulminante en niños desde el nacimiento hasta los 18 años de edad sumando parámetros clínicos y bioquímicos. El consenso alcanzado por los investigadores de fallo hepático fulminantepediátrico de centros clínicos de Estados Unidos, Canadá e Inglaterra define los criterios de inclusión como evidencia bioquímica de daño hepático agudo en las primeras ocho semanas de los primeros síntomas, en niños sin historia conocida de enfermedad hepática crónica y coagulopatía hepática que no se corrige con administración parenteral de vitamina K, en presencia o no de encefalopatía: – Ausencia de enfermedad hepática crónica conocida. – Evidencia de lesión hepática. – Tiempo de protrombina mayor que 15 s y relación normalizada internacional mayor que 1,5 más encefalopatía hepática.
– Tiempo de protrombina mayor que 20 s y relación normalizada internacional mayor que 2,0 con o sin encefalopatía hepática. El fallo hepático subfulminante es la disfunción en el que la encefalopatía aparece después de las ocho semanas y antes del 24 semanas de haber comenzado con los primeros síntomas de enfermedad hepática, también requiere la evidencia de ausencia de enfermedad crónica del hígado.
Etiología Son múltiples las causas que pueden producir fallo hepático agudo: 1. Infecciosa: a) Virales: – Virus de la hepatitis A, B, D, C y E. – Hepatitis no A-E (hepatitis seronegativa). – Herpes simple, citomegalovirus, vírus de Einster Bar, herpes humano tipo 6, parvovirus B19, echovirus, adenovirus, varicela zóster, enterovirus y paramixovirus b) Otros. c) No virales: – Bacteriana: leptospirosis, brucelosis, tuberculosis, Coxiella burnetii (fiebre Q) y septicemia. – Parasitaria: Plasmodium falciparum y Entamoeba histolytica. 2. Drogas y tóxicos: a) Anticonvulsivantes: fenitoina, carabamazepina, valproato sódico y fenobarbital. b) Antibióticos: isoniacida, penicilinas, eritromicina, quinolonas, sulfas, rifampicina y piracinamida. c) Antimicóticos: ketoconazol. d) Antitiroideo: propiltiuracilo.
2512 Parte XIII. Hepatología clínica e) Antiinflamatorios no esteroideos: ibuprófeno y paracetamol. f) Anestésico: halotano. g) Otros: tetracloruro de carbono, Amanita phaloides, hierbasmedicinales y arsénico. 3. Metabólica: a) Intolerancia hereditaria a la fructosa. b) Galactosemia. c) Tirosinemia tipo I. d) Hemocromatosis neonatal. e) Mitocondriopatias. f) Errores en la oxidación de los ácidos grasos. g) Defectos en la síntesis de los ácidos biliares. h) Enfermedad de Wolman. i) Enfermedad de Niemann-Pick tipo C. j) Enfermedad de Wilson. 4. Hepatitis autoinmune: a) Hepatitis autoinmune tipo 1. b) Hepatitis autoinmune tipo 2.
c) Hepatitis de células gigantes con anemia hemolítica Coombs positivo. 5. Vasculares/isquémicas: a) Síndrome de Budd-Chiari. b) Enfermedad veno-oclusiva. c) Paro cardiorrespiratorio, cardiopatías e insuficiencia cardiaca. 6. Enfermedades infiltrativas: a) Linfomas y leucemias. b) Metastásicas. c) Linfohistiocitosis hemofagocítica. 7. Otras: a) Colangitis esclerosante. b) Enfermedad celiaca. La etiología varía en dependencia de la edad del niño: en neonatos y lactantes las enfermedades metabólicas del hígado y las infecciones son las más comunes, en el niño mayor y adolescentes lo son las enfermedades virales, hepatitis inducida por fármacos, enfermedades autoinmunes y enfermedad de Wilson (Tabla 175.1).
Tabla 175.1. Etiología del fallo hepático agudo según la edad Edad Neonatos – Infecciosa: herpes virus, echovirus, adenovirus, virus B de la hepatitis
Incidencia
– Metabólica: • Intolerancia hereditaria a la fructosa • Galactosemia • Tirosinemia tipo I • Hemocromatosis neonatal – Vasculares/isquémicas: cardiopatía congénita, cirugía cardiaca, miocarditis y asfixia severa Menores de 1 año – Infecciosa: hepatitis por virus A, B, no A-E, herpes vírus y sepsis – Drogas y tóxicos: paracetamol, isoniacida y valproato sódico – Metabólica: intolerancia hereditaria a la fructosa y otras – Vasculares/isquémicas: cardiopatía congénita, cirugía cardiaca, miocarditis y asfixia severa – Otras: enfermedades infiltrativas De 1 a 10 años: – Infecciosas: hepatitis no A-E, hepatitis por virus A, herpes virus, sepsis – Drogas y tóxicos: paracetamol, isoniacida, propiltiuracilo yvalproato sódico – Vasculares/isquémicas: síndrome de Budd-Chiari, cardiopatía congénita, cirugía cardiaca, miocarditis y asfixia severa – Otras: enfermedades infiltrativas y hipertermia De 10 a 18 años – Infecciosa: hepatitis no A-E,hepatitis por virus A, herpes vírus y sepsis – Drogas y tóxicos: paracetamol, isoniacida, propiltiouracilo y valproato sódico – Metabólica: enfermedad de Wilson e hígado graso del embarazo – Vasculares/isquémicas: síndrome de Budd-Chiari, cardiopatía congénita, cirugía cardiaca, miocarditis y asfixia severa
Moderadamente frecuente
Frecuente
Rara
Frecuente Moderadamente frecuente Rara Rara Rara Frecuente Moderadamente frecuente Rara Rara Frecuente Moderadamente frecuente Rara Rara
Infecciosa viral Los virus de la hepatitis tipo A, B, D y E son la causa identificable más común en el mundo. El virus de la hepatitis A es causa comúnen zonas endémicas, pero rara en los países desarrollados en ausencia de brotes. La hepatitis B es causa menos frecuente que en los adultos y los factores de riesgo incluyen niños mayores y neonatos hijos de madres con hepatitis crónica por virus B. La hepatitis E ocurre en áreas endémicas como la India, México y África. La hepatitis C es causa muy rara de fallo hepático agudo. La hepatitis no A-E (hepatitis seronegativa) se presenta de forma similar a una hepatitis viral aguda, pero la presencia de virus no es determinada y solo puede ser diagnosticada cuando no se identifican otras causas de fallo hepático agudo, es la causa más frecuente en los países desarrollados (aproximadamente 45 %). El herpes simple, citomegalovirus, herpes humano tipo 6, parvovirus B19, adenovirus, varicela zóster, enterovirus y paramixovirus son agentes infecciosos usualmente implicados en el fallo hepático agudo del lactante, mientras que el síndrome de Epstein-Barr ocurre generalmente en niños mayores.
Infecciosa no viral Los agentes infecciosos no virales son reportados con poca frecuencia como causa de fallo hepático agudo, sin embargo, deben ser considerados en cada caso porque son potencialmente tratables. La infección por espiroquetas puede afectar la función del hígado y provocar hepatitis severas, incluso fallo hepático. La sífilis congénita es rara, pero debe excluirse cuidadosamente en cualquier neonato con hepatitis severas. La leptospirosis muy raramente es causa de insuficiencia hepática. En áreas endémicas, infecciones por brucelosis, Coxiella burnetii (fiebre Q), Plasmodium falciparum, y Entamoeba histolytica han presentado fallo hepático agudo.
Fármacos y toxinas En la mayoría de las serie son la segunda causa de fallo hepático agudo. La hepatotoxicidad inducida por fármacos puede ser dosis dependiente (paracetamol), idiosincrática (isoniacida, ácido valproico, carbamazepina, amiodarona, propiltiuracilo, antiinflamatorios no esteroideios, penicilinas, eritromicina, sulfas, quinolonas, entre otros) o reacción sinérgica. El tipo de lesión es variable, pero la más grave es la necrosis hepatocelular: – Hepatitis (necrosis hepatocelular). – Colestásica.
Capítulo 175. Fallo hepático agudo en pediatría 2513
– Mixto (hepatitis colestásica). – Esteatosis. A nivel mundial en niños la causa más frecuente es el paracetamol, seguido de la isoniacida y el propiltiuracilo. La dosis pediátrica de paracetamol va de dosis 10 mg/kg a 15 mg/kg cada 4 h con un máximo de 80 mg/kg/día. Aunque la dosis tóxica puede variar, la ingestión de más de 140 mg/kg debe ser considerada potencialmente tóxica. La toxicidad en niños que reciben la dosis recomendada es incierta, sin embargo, se ha descrito en adultos que consumen regularmente alcohol. El metabolismo alterado de paracetamol ocurre cuando las reservas del glutatión están reducidas durante el ayuno prolongado asociado con una enfermedad prolongada. La sumatoria de circunstancias que incluyen una enfermedad febril prolongada, con alimentación deficiente, dosis múltiples de paracetamol, y posiblemente una susceptibilidad subyacente, por ejemplo, el defecto de la oxidación ácido graso, alteración del citocromo P450, pueden contribuir en parte al desarrollo del fallo hepático agudo. En Cuba el uso preferente en niños de otros analgésicos y antipiréticos hace que este medicamento no se haya reportado como causa de fallo hepático agudo en pediatría. Las toxinas que inducen fallo hepático agudo son Amanita phalloides, disolventes industriales (tetracloruro de carbono), hierbas medicinales y arsénico.
Metabólica Las enfermedades metabólicas son causa común de fallo hepático agudo en niños menores de un año, pero pueden ser observadas en todos los grupos de edades. Intolerancia hereditaria a la fructosa, tirosinemia tipo I, galactosemia, hemocromatosis neonatal, errores innatos en el metabolismo de los ácidos biliares, mitocondriopatías, trastornos en la oxidación de los ácidos grasos, pueden provocar fallo hepático. La enfermedad de Wilson es actualmente la causa metabólica más frecuente de fallo hepático agudo en niños mayores y adolescentes.
Hepatitis autoinmune De 2 % a 5 % de los pacientes con hepatitis autoinmune presentan síntomas de fallo hepático. Evoluciona con hipergammaglobulinemia y autoanticuerpos positivos. La hepatitis de células gigantes con anemia hemolítica Coombs positivo es una enfermedad pocofrecuente y de mal pronóstico que aparece generalmente en los niños menores de dos años.
2514 Parte XIII. Hepatología clínica
Isquemia Puede ocurrir fallo hepático agudo tras paro cardiorrespiratorio, choque, insuficiencia cardiaca, asfixia severa, entre otros.
Vasculares Cualquier condición que obstruya el flujo venoso hepático (síndrome de Budd-Chiari, enfermedad veno-oclusiva y cardiopatías) puede presentar fallo hepático agudo.
Enfermedades infiltrativas Puede ocurrir en la infiltración tumoral por linfomas o leucosis, también en el curso de la linfohistiocitosis hemofagocítica.
Otras La enfermedad celiaca y la colangitis esclerosante pueden ser causas raras de fallo hepático agudo.
Diagnóstico clínico El niño con fallo hepático agudo por lo general es previamente sano. Frecuentemente tienen empeoramiento del íctero con dolor abdominal, anorexia, fiebre y vómitos, acompañado de fetor hepático, asterixis y temblores, aunque estos usualmente están ausentes en los lactantes y niños pequeños. En pacientes con daño más grave pueden observarse signos de encefalopatía hepática aunque inicialmente puede estar caracterizado por disturbios ligeros de conciencia o de la función motora. El empeoramiento neurológico con coma está relacionado con el desarrollo de edema cerebral. Los pacientes pueden presentar sangrado por la nariz, tracto gastrointestinal o los sitios de punturas. El tamaño el hígado puede estar aumentado, ser normal o disminuido. Una rápida disminución de tamaño del hígado sin evidencia de mejoría clínica es un signo de mal pronóstico. En los lactantes puede ser ligero el íctero o estar ausente y predominar la hipoglucemia, los vómitos, rechazo a los alimentos, irritabilidad, cambios en el ritmo del sueño y presencia de convulsiones. El diagnóstico del fallo hepático agudo consta de tres pasos: – Diagnóstico de confirmación del fallo hepático agudo: se fundamenta en la clínica, alteraciones del laboratorio y la exclusión de enfermedad hepática previa.
– Diagnóstico etiológico: se basa en una historia clínica pormenorizada (antecedentes patológicos familiares, hermanos fallecidos de cuadros similares, consanguinidad paterna, genio epidémico en su comunidad, ingesta de tóxicos o fármacos), una exploración física exhaustiva y en la realización de exámenes complementarios – Diagnóstico de las complicaciones.
Exámenes complementarios Estudio hepático – Alanino amino transferasas y aspartato amino transferasas: generalmente de muy elevadas, excepto en las mitocondriopatías. Su disminución brusca puede ser debido a “agotamiento” celular. – Tiempo de protrombina, relación normalizada internacional: siempre se encuentran alterados y no se modifican con la administración de vitamina K. – Factores de la coagulación: se afecta primeramente el factor VII (vida media corta) y por último el factor V (vida media más larga). – Bilirrubina: se encuentra por lo general muy elevada, en caso de mitocondriopatías puede ser normal o presentar ligera elevación – Gamma glutamil transpeptidasa: no suele estar elevada. – Fosfatasa alcalina sérica: valores bajos en el fallo hepático agudo por enfermedad de Wilson. – Albúmina, colesterol, glucemia, urea, colinesterasa sérica: disminuidas. – Amoniaco en sangre: elevado.
Estudio etiológico Infecciosa – Serología: virus de la hepatitis A, B y C, herpes virus, parvovirus B19, adenovirus y virus de inmunodeficiencia humana. – Reacción en cadena de la polimerasa: virus de la hepatitis A, B y C, y herpes virus. – Hemocultivo y urocultivo. Tóxico/medicamentosa Determinación de tóxicos en sangre y orina: autoinmune: – Electroforesis de proteínas. – Inmunoelectroforesis. – Autoanticuerpos (antinucleares, antimúsculo liso y anti LKM1). – Prueba de Coombs.
Capítulo 175. Fallo hepático agudo en pediatría 2515
Metabólica – Fenotipo Pi de α-1-antitripsina – Galactosa-1-fosfatouridil-transferasa en eritrocitos. – Succinil-acetona en orina. – Aminoácidos en sangre y orina. – Ácidos orgánicos y cuerpos reductores en orina. – Equilibrio ácido-básico y ácido láctico en sangre. – Lipasa ácida liposomal. – Espectrofotometría de masa de tejido muscular. – En mayores de tres años: ceruloplasmina, cobre en sangre y orina, y examen oftalmológico (anillo de Kayser-Fleischer). Otros estudios – Hemograma completo. – Grupo sanguíneo y RH. – Ionograma y gasometría. – Creatinina sérica y filtrado glomerular. – Proteína C reactiva. – Radiografía de tórax. – Ultrasonografía abdominal con Doppler. – Ecocardiograma. – Electroencefalograma.
Biopsia hepática El examen de hígado con microscopio óptico muestra necrosis hepatocelular masiva, con una pérdida de los hepatocitos viables y de la estructura de reticulina, los hepatocitos restantes suelen estar morfológicamente distorsionados. Estas lesiones se deben a causas virales, fármacos, tóxicos y algunas enfermedades metabólicas. En contraste, en algunas condiciones metabólicas, como los defectos en la oxidación de los ácidos grasos
y enfermedades mitocondriales, la necrosis celular es leve y el fallo hepático es a nivel subcelular, histológicamente puede observarse esteatosis hepática difusa.
Complicaciones Encefalopatía hepática Es el conjunto de trastornos neurosiquiátricos derivados del trastorno de la función del hígado, básicamente es funcional y potencialmente reversible. La encefalopatía hepática cubre un amplio espectro de gravedad, desde la alteración leve hasta el coma (Tabla 175.2). Puede ser tardía en lactantes y niños pequeños.
Edema cerebral Es la causa de muerte más frecuente en el fallo hepático agudo. Se desarrolla en 70 % de los pacientes.
Alteración de la coagulación Está presente en todos los pacientes. Se presenta clínicamente por equimosis, petequias, sangrado en los sitios de puntura, sangrado digestivo o de otros órganos internos. La hemorragia gastrointestinal se puede observar hasta en 70 % de los pacientes con fallo hepático agudo.
Alteraciones metabólicas, hidroelectrolíticas y del equilibrio ácido-base La hipoglucemia se presenta en 40 % de los pacientes, se debe a la disminución de la reserva de glucógeno y de la gluconeogénesis, aumento de las necesidades e hiperinsulinismo.
Tabla 175.2. Estadios de la encefalopatía hepática Estadio
Clínica
Reflejos
Electroencefalograma
0
No
Normales
Normal
I
Llanto inconsolable, cambios en el ritmo del sueño, trastorno de la alimentación, alteración del humor o de la conducta (euforia, depresión, irritabilidad)
Normales
Normal
II
Confusión, desorientación, somnolencia y asterixis
Normales o hiperreflexia
Lento generalizado
III
Estupor, contesta y obedece ordenes sencillas, responde a estímulos, lenguaje inarticulado
Hiperreflexia
Lento anormal
IV a) b)
Coma Responde a estímulos dolorosos No responde a estímulos dolorosos
Ausentes
Ondas delta
2516 Parte XIII. Hepatología clínica El sodio por lo general está bajo, aunque en ocasiones hay hipernatremia, asociado a la infusión de soluciones ricas en sodio y el empleo de manitol y lactulosa. La hipopotasemia es muy frecuente, debido a utilización excesiva de diuréticos, vómitos o pérdidas a través de la sonda nasogástrica y al hiperaldosteronismo secundario. La hipocalcemia, hipomagnesemia e hipofosforinemia se encuentran también con frecuencia. La alcalosis respiratoria es la alteración del equilibrio ácido-base que se presenta habitualmente, producto de la hiperventilación. Puede existir alcalosis metabólica por la hipopotasemia y el uso de diuréticos, en otros pacientes se encuentra acidosis metabólica.
Pronóstico
Se presenta en 60 % a 75 % de los niños con fallo hepático agudo. Puede deberse a necrosis tubular aguda, insuficiencia prerrenal por sangrado digestivo o deshidratación, o síndrome hepatorrenal. El síndrome hepatorrenal es una complicación renal temida asociada a fallo hepático agudo.Puede progresar rápidamente en dos semanas la tipo 1, o más lentamente la tipo 2. Se sospecha cuando existe evidencia de deterioro de la función renal en ausencia de hemorragia, hipotensión, sepsis o medicamentos nefrotóxicos.
La evolución del fallo hepático agudo se ha visto que está relacionada con la etiología. Los casos en los que el evento es provocado por paracetamol u otras fármacos, así como la hepatitis por virus A tienen mejor pronóstico que los pacientes afectados por hepatitis no A-E. La supervivencia de los pacientes con fallo hepático agudo también está relacionada con el grado de severidad de la encefalopatía, disminuye drásticamente en los grados 3 y 4. Otro factor que se ha tomado en cuenta para predecir el riesgo de morir es el tiempo que media entre el comienzo de los primeros síntomas de enfermedad hepática y la aparición del fallo hepático, mientras más tiempo la evolución es más desfavorable, no obstante este comportamiento en niños no siempre se encuentra. El desarrollo de la coagulopatía en fallo hepático agudo es universal.Valora la gravedad del cuadro en ausencia de encefalopatía y está relacionada con la posibilidad de sangrado espontáneo y el riesgo de hemorragias asociadas a procedimientos invasivos. La severidad de la coagulopatía es a menudo determinada mediante el cálculo del tiempo de protrombina y la relación normalizada internacional. El tiempo de protrombina durante el curso de fallo hepático agudo es de gran valorpronóstico y se usa como indicador de la severidad del daño hepático. Dentro de otros parámetros humorales se han analizado, como factores predictivos, las cifras de aminotransferasas, bilirrubina, albúmina y creatinina, encontrándose resultados divergentes en los estudios publicados. Sin embargo, no existe un criterio único que pueda predecir el resultado mortal con exactitud y ser aplicable universalmente para todos los pacientes con fallo hepático agudo de etiologías diferentes.
Alteraciones respiratorias
Tratamiento
Infecciones Se presentan en 50 % a 60 % de los pacientes con fallo hepático agudo. Pueden evolucionar de forma silente, su diagnóstico exige un alto grado de sospecha. Los sitios típicos de la infección incluyen el pulmón, orina y sangre. Los gérmenes más frecuentes son los gran positivos (Streptococcus aureus y epidermidis), puede existir también infecciones por gran negativos y hongos (la mayoría de la infección por hongos es debida a la Candida).
Alteración de la función renal
La insuficiencia respiratoria puede presentarse hasta en 60 % de los niños con fallo hepático agudo. El síndrome de distrés respiratorio y el edema pulmonar son complicaciones graves que, unidos a la bronconeumonía, incrementan notablemente la mortalidad.
Alteraciones hemodinámicas El fallo hepático agudo se caracteriza por presentar un estado hiperdinámico, gasto cardiaco elevado y disminución de la resistencia periférica.
Está dirigido a las medidas de soporte, prevención y tratamiento de las complicaciones, así como terapéutica específica en las enfermedades que esté indicada, con el objetivo, si es posible, de obtener la recuperación. La realización de un trasplante hepático urgente es el tratamiento de elección en los pacientes que presentan una evolución desfavorable. Debe ser ingresado en una unidad de cuidados intensivos y ser enviado a un centro donde se realice trasplante hepático.
Capítulo 175. Fallo hepático agudo en pediatría 2517
Medidas de soporte, prevención y tratamiento de las complicaciones
Tratamiento de las alteraciones metabólicas, hidroelectrolíticas y del equilibrio ácido-base
Tratamiento de la encefalopatía hepática
– Hipoglucemia: • Monitorización frecuente de la glucemia (cada 4 h a 6 h). • Si la glucemia es menor que 2,3 mmol/L, dextrosa 50 %, 1 mL/kg (500 mg/kg), intravenosa. • Infusión continúa de dextrosa hipertónica, 8 mg/kg/min a 12 mg/kg/min, vía intravenosa. • Mantener glucemia de 6 mmol/L a 9 mmol/L. – Sodio: • Mantener los requerimientos de sodio de 3 mEq/kg/día a 5 mEq/kg/día. • Tratar hiponatremia si el sodio es inferior a 120 mEq/L, si hay síntomas de hiponatremia o cuando la restricción de líquidos es imposible. – Potasio: • Mantener los requerimientos de potasio a 2 mEq/kg/día, ajustar si el potasio sérico es superior a 3,5 mEq/L. • Si la hipopotasemia es severa (potasio inferior a 3 mEq/L, tratar con infusión intravenosa de cloruro de potasiocon dosis de 0,5 mEq/kg cada 2 h. • Control del equilibrio ácido-base. • Albúmina: mantener cifra de albúmina por encima de 25 g/L.
– Evitar los factores desencadenantes y agravantes. – Dieta hipoproteica de 0,5 g/kg/día a 1 g/kg/día en la encefalopatía grado I y II, en caso de grado III y IV suspensión de las proteínas. – Lactulosa de 1 mL/kg a 2 mL/kg cada 4 h a 6 h por vía oral o sonda nasogástrica. El objetivo es conseguir de dos a cuatro deposiciones diarias. – Neomicina de 50 mg/kg/día a 100 mg/kg/día en tres a cuatro subdosis por vía oral o sonda nasogástrica. – Evitar el uso de sedantes. – Sonda nasogástrica si es grado III o IV. Tratamiento del edema cerebral Medidas preventivas: – Restricción de estímulos sensoriales (ruidos, luz, dolor y enemas). – Elevar la cabecera de la cama 30o. – Mantener cabeza semiflexionada. – El aporte de líquido debe ser de 50 % a 75 % de las necesidades diarias. – Hipotermia moderada (35,5 oC). Tratamiento de la hipertensión endocraneana – Hiperventilación mecánica. – Restricción hídrica. – Diuresis forzada con manitol 20 %, 0,5 g/kg/díaa 1 g/kg/día, dividida en cuatro a seis subdosis, vía intravenosa. Puede asociarse la furosemida. – Si persiste la hipertensión endocraneana administrar tiopental o pentobarbital sódico, 3 mg/kg a 5 mg/kg en bolo, seguido de perfusión continua, 1 mg/kg/h a 4 mg/kg/h.
Tratamiento de las infecciones – Cultivos de sangre, orina y secreciones al ingresar y según necesidad. – Iniciar tratamiento antibiótico ante el primer signos de infección (no esperar por resultado de cultivos), con vancomicina y piperacilina con tazobactam, vía intravenosa (ajustar según la función renal).
Tratamiento de la coagulopatía. – Vitamina K de 0,5 mg/kg/día a 1 mg/kg/día (dosis máxima 10 mg/día), vía intravenosa. – Concentrado de plaquetas solo si la trombocitopenia es menor que 30 000 plaquetas o se va a realizar procedimiento invasivo con riesgo de sangrado. – El plasma fresco congelado no se debe usar de forma profiláctica, solo si existe hemorragia o se va a realizar procedimiento invasivo con riesgo de sangrado. – Administrar ranitidina 1,5 mg/kg cada 6 h, vía intravenosa u omeprazol, 1 mg/kg/día a 2 mg/kg/día, en dos subdosis por vía intravenosa más sucrato, 250 mg a 1 g cada 6 h por vía oral o sonda nasogástrica.
Tratamiento de las alteraciones renales Medidas preventivas: – Evitar la hipovolemia, mantener presión venosa central entre 3 mm Hg y 8 mm Hg. – Evitar fármacos nefrotóxicos. – Evitar diuréticos a altas dosis. – Prevenir hemorragia digestiva. Tratamiento: – Tratar síndrome hepatorrenal. – Medidas de depuración extrarrenal (hemodiálisis y hemofiltración) en dependencia de la opinión del nefrólogo.
2518 Parte XIII. Hepatología clínica Tratamiento de las alteraciones respiratorias
Trasplante hepático
Evitar la hipoxia y la hipercapnia. Aplicar oxígeno por catéter nasal, intubación y ventilación mecánica en dependencia de la evolución de la encefalopatía o signos de insuficiencia respiratoria.
Es la única medida terapéutica que ha logrado disminuir significativamente la mortalidad en el fallo hepático agudo. El trasplante hepático debe ser realizado en los pacientes en los que una vez descartadas las enfermedades en cada grupo de edad es susceptible de tratamiento médico eficaz, se constate una afectación persistente o progresiva de la función hepática.
Tratamiento de las alteraciones hemodinámicas – Balance hídrico estricto. – Drogas vasoactivas (dopamina y dobutamina). Medidas específicas – Infección por herpesvirus: • Citomegalovirus: ganciclovir. • Herpes simple: aciclovir. – Tóxico/medicamentosa: • Retirada del toxico o fármaco causante del fallo hepático agudo – Intoxicación por paracetamol: • Lavado gástrico. • N-acetilcisteina, en mayores de 20 kg: 150 mg/kg intravenoso en 200 mL de dextrosa al 5 % a pasar en 1 h, después 50 mg/kg en 500 mL a pasar en 4 h y posteriormente 100 mg/kg en 1000 mL en 16 h. En niños menores de 20 kg usar una dosis más concentrada. Por vía oral administrar 140 mg/kg y seguir con 70 mg/kg cada 4 h a completar 17 dosis. – Hemocromatosis neonatal: • Coctel antioxidante: N-acetilcisteina, 140 mg/kg y seguir con 70 mg/kg cada 4 h a completar 17 dosis por vía oral, selenio de 2 mcg/kg/día a 3 mcg/kg/día intravenoso, vitamina E 30 U/kg/día por vía oral, prostaglandina E1 0,006 mcg/kg/min a 0,009 mcg/kg/min en infusión intravenosa continua y desferoxamina 30 mg/kg/día, dividida en tres por vía intravenosa. • Si no hay respuesta,realizar trasplante. – Hepatitis autoinmune: • Prednisona 2 mg/kg/día (dosis máxima 60 mg/día). • Azatioprina 1,5 mg/kg/día a 2 mg/kg/día (dosis máxima 50 mg/día). – Otras: galactosemia, tirosinemia, intolerancia hereditaria a la fructosa, trastornos en la betaoxidación de los ácidos grasos y errores innatos en el metabolismo de los ácidos biliares. – Otras medidas: • Hemodiálisis. • Plasmaferesis. • Exanguineotranfusión. • MARS (diálisis con albúmina). • Sistema Prometheus.
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Capítulo 175. Fallo hepático agudo en pediatría 2519 Whintington, P. F., Alonso, E. M. (2001). Fulminant hepatitis in children: Evidence for an unidentified hepatitis virus. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 33, 529-536.
ÍNDICE DE MATERIAS
A abetalipoproteinemia/ 2415. abetalipoproteinemia/ 2258. ablación/ 2345. absceso/ 2331, 2335, 2351. hepático/ 2351. amebiano/ 2351. piógeno/ 2335. absorción/ 2290, 2369, 2370, 2383, 2397, 2400, 2402, 2403, 2433, 2453, 2469, 2477, 2482, 2487. de amonio/ 2290. de calcio/ 2402. del colesterol/ 2487. de los triglicéridos/ 2433. de nutrientes/ 2402. de oxalato/ 2402. de vitamina D/ 2402. abstinencia del alcohol/ 2400. acetaldehído-deshidrogenasa/ 2243. acetaminofén/ 2232, 2245, 2246, 2321, 2322, 2325, 2327, 2328. aciclovir/ 2317, 2327, 2455, 2518. ácido/ 2227, 2229, 2233, 2234, 2235, 2236, 2238, 2240, 2241, 2244, 2248, 2249, 2250, 2265, 2266, 2283, 2284, 2289, 2298, 2306, 2310, 2312, 2313, 2320, 2345, 2352, 2360, 2370, 2382, 2393, 2397, 2399, 2400, 2401, 2402, 2403, 2406, 2413, 2415, 2416, 2418, 2419, 2430, 2431, 2432, 2433, 2434, 2451, 2453, 2454, 2458, 2460, 2463, 2464, 2465, 2472, 2474, 2476, 2478, 2482, 2488, 2492, 2494, 2495, 2497, 2500, 2501, 2503, 2512, 2513, 2515, 2516, 2517, 2518. 3-metil-glutacónico/ 2501. 3-metil glutárico/ 2501. acético/ 2289, 2345. ascórbico/ 2433, 2503. biliar/ 2235, 2236. cólico/ 2312, 2465. fólico/ 2244, 2400, 2402, 2433, 2454. graso/ 2233, 2235, 2244, 2248, 2249, 2250, 2283, 2313, 2397, 2399, 2401, 2402, 2403, 2406, 2413, 2415,
2416, 2418, 2419, 2431, 2432, 2453, 2494, 2495, 2497, 2500, 2501, 2512, 2513, 2515, 2518. hialurónico/ 2298, 2430. láctico/ 2289, 2397, 2472, 2474, 2500, 2515. málico/ 2433. micofenólico/ 2370. nítrico/ 2266. periódico de Schiff/ 2474, 2476, 2482, 2488. quenodesoxicólico/ 2312. úrico/ 2360, 2433, 2474, 2478. ursodesoxicólico/ 2265, 2313, 2352, 2393, 2434, 2453, 2460, 2463, 2464, 2465. valpróico/ 2497. γ-aminobutírico/ 2284. ácidos biliares/ 2235, 2306, 2310, 2312, 2382, 2400, 2451, 2465, 2494, 2497, 2512, 2513, 2518. grasos de cadena larga/ 2313, 2415, 2494. acino/ 2244, 2254. acolia/ 2379, 2444, 2448, 2452, 2453, 2457, 2458, 2460, 2464. actinomicosis/ 2218. adenilciclasa/ 2307. adenocarcinoma/ 2343, 2350. metastásico/ 2343. adenoma/ 2319, 2331, 2332, 2339, 2341, 2342, 2346. hepatocelular/ 2239, 2331, 2336. adenomas/ 2222, 2237, 2319, 2332, 2337, 2338, 2346, 2421, 2472, 2473, 2475, 2476, 2477, 2478, 2505. adenomatosis/ 2336. hepática/ 2336. adenopatías/ 2219, 2220, 2486. hiliares/ 2220. adenosina/ 2296, 2431, 2432, 2493. adenovirus/ 2366, 2446, 2452, 2455, 2511, 2512, 2513, 2514. ADN/ 2234, 2245, 2249, 2266, 2267, 2318, 2323, 2360, 2370, 2391, 2421, 2440, 2441, 2442, 2455, 2472, 2477, 2486, 2488, 2493, 2495, 2496, 2497, 2499, 2500, 2501, 2502, 2503, 2504, 2505.
aflatoxina/ 2237, 2245, 2339, 2341. agentes/ 2217, 2235, 2257, 2261, 2266, 2272, 2295, 2296, 2297, 2322, 2327, 2328, 2337, 2345, 2365, 2438, 2446, 2447, 2448, 2513. antifactor de necrosis tumoral/ 2255. antimicrobianos/ 2266. infecciosos/ 2217, 2446, 2447, 2448, 2513. quelantes/ 2327. terapéuticos/ 2328. virales/ 2446. alanino amino transferasa/ 2262, 2274, 2312, 2313, 2315, 2325, 2373, 2457. albendazol/ 2242, 2334. albúmina/ 2262, 2269, 2273, 2274, 2276, 2277, 2278, 2279, 2280, 2281, 2288, 2290, 2298, 2310, 2325, 2358, 2360, 2370, 2386, 2397, 2422, 2429, 2430, 2516, 2517, 2518. alcohol/ 2237, 2241, 2243, 2244, 2248, 2249, 2250, 2251, 2252, 2253, 2254, 2255, 2256, 2257, 2258, 2259, 2262, 2264, 2265, 2267, 2276, 2278, 2306, 2329, 2345, 2354, 2355, 2356, 2357, 2391, 2397, 2398, 2399, 2400, 2401, 2403, 2409, 2411, 2427, 2435, 2504, 2513. deshidrogenasa/ 2243, 2244, 2248, 2250. alcoholismo/ 2241, 2250, 2251, 2257, 2272, 2288, 2339, 2373, 2391, 2409, 2416, 2427. alergia/ 2234, 2448. a la proteína de la leche de vaca/ 2448. alfafetoproteína/ 2265, 2319, 2341, 2343, 2355. α-1-antitripsina/ 2258, 2311, 2325, 2400, 2425, 2448, 2451, 2453, 2463, 2465, 2515. algoritmo/ 2227, 2253, 2270, 2332, 2404, 2427. de diagnóstico y tratamiento de pacientes con sospecha de peritonitis bacteriana espontánea/ 2270. de estudio de una lesión hepática/ 2332. de la fisiopatología de la ascitis y complicaciones relacionadas/ 2275. de tratamiento de la encefalopatía hepática/ 2291. alteraciones/ 2218, 2223, 2225, 2228, 2231, 2234, 2235, 2248, 2252, 2264, 2266, 2267, 2268, 2272, 2274, 2276, 2277, 2278, 2284, 2286, 2287, 2288, 2289, 2297, 2305, 2307, 2308, 2310, 2313, 2315, 2316, 2319, 2324, 2325, 2333, 2336, 2337, 2345, 2357, 2360, 2371, 2373, 2379, 2381, 2386, 2397, 2399, 2400, 2402, 2403, 2407, 2410, 2411, 2416, 2418, 2422, 2424, 2425, 2435, 2440, 2448, 2452, 2454, 2456, 2457, 2458, 2460, 2461, 2462, 2463, 2466, 2468, 2469, 2470, 2472, 2473, 2474, 2475, 2476, 2479, 2480, 2481, 2482, 2487, 2488, 2490, 2492, 2495, 2496, 2500, 2501, 2502, 2508, 2514, 2517, 2518. de la circulación/ 2297. de las pruebas hepáticas/ 2458. de la vía biliar/ 2379. del metabolismo/ 2248, 2264, 2399. de los lípidos/ 2248. lipídico/ 2399. del sistema dopaminérgico/ 2286. del tiempo de protrombina/ 2373. genéticas/ 2333, 2416, 2469.
Índice de materias 2521 hematológicas/ 2454. hemodinámicas/ 2266, 2518. morfológicas/ 2399, 2435, 2476. Amanita phalloides/ 2513. amebiasis/ 2448. amilasa/ 2476, 2478. intestinal/ 2478. Amiloidosis/ 2294. amilopectina/ 2471, 2474, 2476. aminosalicilatos/ 2412. amoniaco/ 2283, 2288, 2514. anastomosis/ 2365, 2379. bilio digestiva/ 2365. de la arteria hepática/ 2371. esplenorrenal distal/ 2305. portal-central/ 2296. portal-portal/ 2296. anemia/ 2219, 2220, 2297, 2310, 2316, 2320, 2336, 2370, 2371, 2388, 2454, 2455, 2466, 2487, 2488, 2498, 2503, 2512, 2513. aplástica/ 2455. autoinmune/ 2466. hemolítica/ 2316, 2512, 2513. anestesia/ 2372, 2373. aneurisma/ 2348, 2353, 2376. de la arteria hepática/ 2348. angiosarcoma/ 2236, 2239, 2331. anillo/ 2217, 2223, 2225, 2226, 2324, 2515. de Kayser-Fleischer/ 2515. de sello/ 2217. anomalías congénitas/ 2284, 2457. anorexia/ 2219, 2220, 2251, 2288, 2313, 2335, 2370, 2371, 2379, 2399, 2400, 2403, 2407, 2415, 2440, 2514. anticardiolipina/ 2317. antifosfolípidos/ 2348. antígeno/ 2269, 2317, 2318, 2346, 2371, 2390, 2391, 2440. carcinoembrionario/ 2269, 2346. del virus de la hepatitis B/ 2440. antiinflamatorios no esteroideos/ 2243, 2265, 2303, 2323. antimitocondriales/ 2221, 2259, 2325. antimúsculo liso/ 2325, 2422, 2514. antineutrófilo/ 2325. antinucleares/ 2325, 2422, 2514. antiséptico/ 2227. antiviral/ 2264, 2276, 2318, 2322, 2323, 2355, 2357, 2360, 2361, 2374, 2385, 2387, 2389, 2390, 2391, 2428, 2442, 2454, 2455. aparato de Golgi/ 2480, 2481. apendicitis/ 2335, 2348. apetito/ 2287, 2382, 2403, 2432. apoptosis/ 2234, 2249, 2409, 2429, 2447, 2494, 2495. aporte calórico/ 2264, 2407, 2453. arañas vasculares/ 2251, 2262, 2305, 2310, 2325, 2422. ARN mensajero/ 2245. arteria mesentérica/ 2300, 2362. inferior/ 2362.
2522 Gastroenterología y hepatología clínica. Tomo VII superior/ 2362. arteriografía/ 2376. arteritis/ 2225, 2226, 2353. de células gigantes/ 2225, 2226. artritis/ 2218, 2227. reumatoide/ 2218. artropatía/ 2473. ascitis/ 2220, 2237, 2251, 2252, 2254, 2259, 2260, 2261, 2262, 2263, 2264, 2265, 2267, 2268, 2269, 2271, 2272, 2273, 2274, 2275, 2276, 2277, 2278, 2279, 2280, 2281, 2282, 2289, 2291, 2297, 2298, 2303, 2307, 2316, 2317, 2324, 2325, 2334, 2340, 2351, 2352, 2353, 2357, 2358, 2359, 2360, 2377, 2398, 2400, 2404, 2406, 2407, 2417, 2429, 2460, 2479, 2498, 2509. aspartato amino transferasa/ 2238, 2252, 2253, 2262, 2274, 2311, 2312, 2313, 2315, 2325, 2373, 2414, 2417, 2422, 2427, 2429, 2430, 2459, 2460, 2462. aspirina/ 2488. atorvastatina/ 2240, 2242. atresia/ 2258, 2451, 2452, 2453, 2455, 2456, 2457, 2458, 2459, 2462, 2464, 2466, 2467, 2507. biliar/ 2457. del conducto/ 2457. biliar común/ 2457. hepático común/ 2457. de los conductos/ 2457. de vías biliares/ 2258, 2451, 2452, 2453, 2455, 2456, 2457, 2458, 2459, 2464, 2466. atrofia/ 2251, 2261, 2289, 2369, 2412, 2461, 2474, 2481, 2482, 2483, 2484, 2496, 2498, 2499. de Dupuytren/ 2251. de la masa muscular/ 2474. ayuno/ 2234, 2238, 2397, 2405, 2412, 2418, 2470, 2471, 2472, 2473, 2474, 2477, 2478, 2494, 2513.
B Bacillus cereus/ 2413, 2497. bacteriemia/ 2271, 2272, 2295, 2303, 2335, 2375, 2379. barrera/ 2265, 2266, 2283, 2284, 2318, 2320, 2406. hematoencefálica/ 2283, 2284, 2406. intestinal/ 2266. bicarbonato/ 2470, 2478, 2503. bilirrubina/ 2220, 2234, 2243, 2244, 2252, 2253, 2254, 2262, 2267, 2268, 2274, 2278, 2288, 2306, 2310, 2311, 2313, 2315, 2317, 2323, 2325, 2328, 2358, 2366, 2368, 2398, 2402, 2422, 2429, 2430, 2451, 2456, 2457, 2459, 2460, 2462, 2463, 2465, 2466, 2467, 2510, 2514, 2516. conjugada/ 2463, 2465, 2466. no conjugada/ 2460. sérica/ 2244, 2254, 2278, 2325, 2368, 2457, 2459, 2460, 2462, 2465. total/ 2268, 2274, 2310, 2315, 2325. bilis/ 2232, 2235, 2236, 2240, 2317, 2369, 2370, 2373, 2375, 2378, 2397, 2398, 2451, 2454, 2460, 2464, 2465, 2480, 2497. biología molecular/ 2228.
biopsia/ 2221, 2222, 2223, 2239, 2240, 2241, 2251, 2253, 2254, 2255, 2262, 2263, 2299, 2313, 2317, 2324, 2325, 2336, 2341, 2342, 2352, 2362, 2365, 2366, 2367, 2372, 2376, 2386, 2387, 2389, 2392, 2393, 2411, 2412, 2417, 2423, 2424, 2427, 2430, 2432, 2441, 2444, 2454, 2455, 2456, 2458, 2465, 2466, 2467, 2469, 2470, 2472, 2476, 2477, 2486, 2488, 2491, 2500, 2501, 2502, 2509, 2515. hepática/ 2223, 2239, 2240, 2241, 2253, 2254, 2262, 2263, 2299, 2313, 2317, 2325, 2336, 2341, 2352, 2362, 2365, 2366, 2372, 2376, 2386, 2389, 2392, 2393, 2411, 2412, 2417, 2423, 2424, 2427, 2430, 2432, 2444, 2454, 2455, 2456, 2465, 2466, 2467, 2469, 2470, 2472, 2476, 2477, 2488, 2491, 2500, 2501, 2509. bloqueo/ 2272, 2282, 2297, 2298, 2306, 2365, 2371, 2479. bulimia/ 2415. bypass/ 2227. gástrico/ 2415. yeyunal/ 2400. yeyunoileal/ 2227.
C cáncer/ 2331, 2332, 2339, 2341, 2344, 2345, 2351, 2361, 2384, 2385, 2421. Candida albicans/ 2447. cápsula/ 2222, 2300, 2336, 2340. endoscópica/ 2300. hepática/ 2222. carcinoma/ 2236, 2239, 2294, 2331, 2339, 2344, 2351, 2358, 2509. fibrolamelar/ 2339, 2343. hepatocelular/ 2236, 2239, 2250, 2253, 2258, 2262, 2265, 2294, 2319, 2331, 2337, 2338, 2339, 2340, 2341, 2342, 2343, 2344, 2345, 2351, 2358, 2360, 2394, 2416, 2478, 2479, 2480, 2488, 2505. cardiomiopatía cirrótica/ 2279, 2306. cavernomatosis de la porta/ 2348, 2349. cavidad/ 2272, 2273, 2279, 2362, 2378. abdominal/ 2362, 2378. peritoneal/ 2272, 2273, 2279. células/ 2217, 2218, 2222, 2223, 2224, 2225, 2226, 2232, 2234, 2235, 2237, 2239, 2248, 2249, 2261, 2266, 2275, 2295, 2296, 2297, 2315, 2331, 2336, 2337, 2338, 2339, 2342, 2343, 2351, 2365, 2369, 2370, 2371, 2381, 2385, 2392, 2398, 2401, 2418, 2419, 2420, 2421, 2424, 2425, 2426, 2430, 2443, 2447, 2451, 2452, 2454, 2455, 2456, 2465, 2466, 2469, 2470, 2471, 2474, 2476, 2479, 2480, 2481, 2482, 2485, 2486, 2487, 2488, 2490, 2491, 2492, 2493, 2495, 2496, 2501, 2504, 2505, 2507, 2508, 2512, 2513. B/ 2385. beta/ 2381. de Gaucher/ 2487, 2488. de Kupffer/ 2248, 2249, 2266, 2337, 2398, 2401, 2425, 2454, 2491. endoteliales/ 2239, 2261, 2296, 2297, 2336, 2430, 2482.
espumosas/ 2486, 2490. estrelladas/ 2249, 2261, 2295, 2296, 2418, 2420, 2421. falciforme/ 2351. fusiformes/ 2342. gigantes/ 2222, 2223, 2224, 2225, 2226, 2342, 2451, 2452, 2454, 2455, 2456, 2465, 2466, 2469, 2470, 2501, 2512, 2513. hepáticas/ 2234, 2261, 2331, 2337, 2339, 2420, 2479, 2507. inflamatorias/ 2217, 2338, 2420, 2508. inmunes/ 2443. malignas/ 2339. mesenquimatosas/ 2430. mononucleares/ 2239, 2424, 2425, 2443, 2492. neoplásicas/ 2337, 2342, 2343. plasmáticas/ 2222, 2392, 2425. polimorfonucleares/ 2425. sinusoidales/ 2456, 2492. T/ 2217, 2365. tumorales/ 2342. ceruloplasmina/ 2311, 2324, 2325, 2397, 2429, 2515. ciclo celular/ 2496. ciclooxigenasa/ 2501. ciclosporina A/ 2381. circulación/ 2220, 2237, 2248, 2262, 2267, 2272, 2279, 2283, 2290, 2295, 2296, 2297, 2298, 2304, 2305, 2306, 2307, 2317, 2328, 2346, 2349, 2351, 2363, 2398, 2403, 2453, 2457, 2470, 2509. colateral/ 2220, 2237, 2262, 2298, 2317, 2351. portal/ 2248, 2283, 2295, 2453, 2509. sistémica/ 2279, 2295, 2296, 2328, 2349. cirrosis/ 2226, 2236, 2237, 2239, 2240, 2251, 2254, 2257, 2258, 2259, 2260, 2265, 2279, 2292, 2294, 2311, 2319, 2354, 2355, 2392, 2393, 2395, 2396, 2406, 2426, 2497, 2498. alcohólica/ 2253, 2257, 2258, 2264, 2265, 2355, 2361, 2391. autoinmune/ 2265. biliar/ 2218, 2220, 2221, 2223, 2226, 2240, 2258, 2259, 2265, 2271, 2294, 2359, 2366, 2379, 2392, 2393, 2402, 2459, 2463. primaria/ 2218, 2220, 2221, 2223, 2226, 2240, 2258, 2259, 2265, 2271, 2294, 2359, 2366, 2392, 2393, 2402. secundaria/ 2258, 2379. criptogénica/ 2258, 2392, 2417. hepática/ 2219, 2220, 2221, 2243, 2248, 2251, 2253, 2257, 2258, 2259, 2260, 2262, 2263, 2264, 2265, 2266, 2267, 2268, 2271, 2272, 2273, 2278, 2279, 2281, 2284, 2285, 2286, 2287, 2288, 2291, 2292, 2294, 2297, 2301, 2305, 2306, 2307, 2311, 2319, 2331, 2339, 2340, 2341, 2343, 2348, 2349, 2351, 2355, 2357, 2358, 2359, 2361, 2381, 2382, 2390, 2391, 2395, 2396, 2397, 2399, 2403, 2404, 2406, 2407, 2408, 2416, 2420, 2424, 2454, 2461. cirugía/ 2297, 2302, 2303, 2304, 2305, 2307, 2317, 2327, 2345, 2354, 2356, 2361, 2362, 2363, 2364, 2372, 2377,
Índice de materias 2523 2378, 2381, 2383, 2387, 2395, 2411, 2412, 2415, 2427, 2431, 2434, 2435, 2439, 2445, 2452, 2457, 2458, 2512. bariátrica/ 2411, 2415, 2427, 2431, 2434, 2435. previa/ 2297. citocromo/ 2232, 2235, 2244, 2245, 2246, 2248, 2249, 2250, 2420, 2493, 2494, 2495, 2501, 2513. C/ 2493, 2494, 2495, 2501. P450/ 2232, 2244, 2245, 2246, 2248, 2249, 2513. citomegalovirus/ 2218, 2221, 2225, 2317, 2325, 2360, 2361, 2366, 2367, 2368, 2370, 2373, 2374, 2375, 2378, 2387, 2446, 2451, 2454, 2457, 2463, 2467, 2511, 2513, 2518. citoprotectores/ 2434. citoquinas/ 2217, 2371, 2374, 2399, 2411, 2418, 2419, 2420, 2429, 2434. clasificación/ 2217, 2231, 2232, 2236, 2239, 2257, 2258, 2259, 2260, 2263, 2266, 2267, 2271, 2272, 2283, 2284, 2294, 2299, 2305, 2321, 2331, 2333, 2335, 2339, 2340, 2343, 2345, 2366, 2367, 2373, 2398, 2416, 2426, 2457, 2471, 2477, 2481, 2485, 2487, 2491, 2496. de Child-Pugh/ 2263, 2267. de la encefalopatía hepática/ 2283. de la glucogenosis/ 2471. de las glucogenosis/ 2471. del daño hepático/ 2239. de Matteoni/ 2416. de Okuda-Peters-Simpson/ 2339. cloroquina/ 2413. coagulación intravascular diseminada/ 2277, 2314, 2315, 2316, 2323, 2325, 2455. cobre/ 2218, 2227, 2294, 2311, 2319, 2324, 2327, 2397, 2400, 2401, 2402, 2425, 2497, 2515. colangiocarcinoma/ 2259, 2331, 2341, 2343, 2356, 2393. colangiografía/ 2393, 2458, 2459, 2460. guiada por laparoscopia/ 2459. percutánea/ 2460. translaparoscópica/ 2460. colangiolos/ 2343. colangiopancreatografía/ 2350, 2379. colangitis/ 2239, 2258, 2359, 2367, 2393, 2451, 2458, 2459, 2508, 2512. aguda/ 2356, 2367, 2458, 2459. autoinmune/ 2258. bacteriana/ 2357, 2359, 2510. crónica/ 2510. esclerosante primaria/ 2218, 2220, 2226, 2259, 2359, 2361, 2366, 2378, 2379, 2385, 2393, 2402, 2459. fibrosa/ 2393. colecciones/ 2373. colecistectomía/ 2317, 2351, 2365. colecistitis/ 2219, 2220, 2317, 2348, 2349. aguda/ 2219, 2220, 2317. colectomía/ 2348. colédoco/ 2362, 2363, 2364, 2365, 2379, 2451, 2457, 2458, 2459, 2460, 2507, 2509.
2524 Gastroenterología y hepatología clínica. Tomo VII colestasis/ 2223, 2224, 2226, 2234, 2235, 2236, 2237, 2239, 2240, 2241, 2242, 2252, 2253, 2259, 2310, 2311, 2312, 2313, 2320, 2337, 2358, 2367, 2368, 2379, 2386, 2387, 2390, 2393, 2397, 2401, 2402, 2403, 2406, 2425, 2434, 2446, 2451, 2452, 2453, 2454, 2456, 2457, 2458, 2459, 2460, 2461, 2462, 2463, 2464, 2465, 2466, 2467, 2469, 2470, 2480, 2490, 2492, 2497, 2498, 2500, 2501, 2503, 2507, 2508. aguda/ 2425. crónica/ 2226, 2240, 2402, 2425, 2463. del lactante/ 2446, 2453. en el recién nacido/ 2467. en las enfermedades metabólicas/ 2463. extrahepática/ 2252. intrahepática/ 2235, 2310, 2311, 2312, 2313, 2451, 2453, 2463, 2464, 2508. neonatal/ 2451, 2452, 2464, 2465. por alteraciones cromosómicas/ 2466. por alteraciones estructurales/ 2456. por alteraciones inmunológicas/ 2466. por ductopenia/ 2460. por enfermedades endocrinas/ 2466. por infección bacteriana/ 2456. por tóxicos/ 2466. colesterol/ 2262, 2288, 2306, 2311, 2313, 2371, 2382, 2397, 2402, 2418, 2422, 2429, 2430, 2431, 2434, 2457, 2463, 2464, 2472, 2474, 2481, 2485, 2486, 2487, 2490, 2491, 2505, 2514. colestiramina/ 2463, 2464, 2491. colitis/ 2218, 2361, 2374. ulcerosa/ 2361. colon/ 2283, 2287, 2289. colonoscopia/ 2360, 2361. coluria/ 2379, 2444, 2448, 2452. conducto/ 2273, 2332, 2378, 2457, 2459, 2460, 2461, 2463, 2465, 2507. biliar/ 2218, 2226, 2236, 2239, 2240, 2259, 2313, 2332, 2338, 2378, 2401, 2402, 2457, 2458, 2459, 2460, 2463, 2465, 2467, 2469, 2501, 2507, 2508, 2509. cístico/ 2378. hepático/ 2457. pancreático/ 2459. torácico/ 2273. constipación/ 2284, 2290. corticoides/ 2320, 2367, 2370, 2372, 2380, 2387, 2388. criterios/ 2223, 2257, 2269, 2277, 2279, 2282, 2287, 2308, 2328, 2329, 2340, 2341, 2342, 2345, 2355, 2356, 2359, 2363, 2368, 2372, 2373, 2382, 2383, 2387, 2392, 2393, 2394, 2404, 2411, 2413, 2423, 2462, 2487, 2497, 2500, 2511. del Club Internacional de Ascitis/ 2277. de Milán/ 2345, 2355, 2387. de Rosen/ 2368. de trasplante hepático/ 2355. de Walker/ 2500. de West Haven/ 2287.
cuerpos/ 2217, 2223, 2226, 2228, 2239, 2254, 2397, 2403, 2409, 2424, 2425, 2426, 2454, 2469, 2470, 2472, 2476, 2490, 2494, 2500, 2515. acidófilos/ 2425. asteroides/ 2223, 2226. cetónicos/ 2397, 2403, 2470, 2472, 2494, 2500. de Mallory/ 2239, 2254, 2409, 2426, 2476. de Schaumann/ 2223, 2226. extraños/ 2217, 2223, 2228.
D deficiencia/ 2313, 2314, 2319, 2351, 2373, 2421, 2461, 2465, 2468, 2469, 2470, 2471, 2472, 2473, 2474, 2476, 2477, 2479, 2480, 2481, 2483, 2484, 2485, 2487, 2490, 2491, 2492, 2494, 2495, 2496, 2497, 2498, 2499, 2500, 2502, 2503, 2504. de amilo-1,6-glucosidasa/ 2473. de antitrombina III/ 2351. de carnitina/ 2497. de cobre/ 2319. de deshidrogenasa 3-hidroxiacil-CoA/ 2314. de enzimas/ 2500. de la cadena respiratoria/ 2500. de fosforilasa hepática/ 2474, 2477. de galactoquinasa/ 2469. de glucógeno/ 2472, 2474, 2477. de glucógeno fosforilasa/ 2474. de glucógeno sintetasa/ 2472, 2477. de la enzima hialuronidasa/ 2485. de la galactosa 1 fosfato uridiltransferasa/ 2468. de la proteína/ 2351. de lipasa/ 2491. de magnesio/ 2461. de oxiesterol 7α-hidroxilasa/ 2465. de vitamina D/ 2461. K/ 2461. de α-glucosidasa ácida/ 2471. déficit/ 2258, 2348, 2384, 2400, 2451, 2470, 2471, 2474, 2478. de ácidos/ 2400. biliares/ 2400. grasos esenciales/ 2403, 2406. de antitrombina/ 2348. de calcio/ 2402. de carnitina/ 2401. de enzima ramificante/ 2474. de glutatión/ 2238. de piridoxina/ 2252. de piruvato deshidrogenasa/ 2501. de proteína/ 2317. C/ 2317. de proteína S/ 2317, 2348, 2351. de vitamina/ 2384, 2402. D/ 2384, 2402. de α-1-antitripsina/ 2258, 2400, 2448, 2451, 2453, 2463, 2465.
Índice de materias 2525
deshidratación/ 2282, 2310, 2383, 2516. desnutrición/ 2238, 2255, 2264, 2268, 2275, 2288, 2314, 2322, 2357, 2373, 2398, 2399, 2400, 2403, 2404, 2405, 2407, 2408, 2468, 2490. diabetes/ 2244, 2259, 2297, 2302, 2314, 2320, 2339, 2357, 2361, 2370, 2371, 2372, 2373, 2380, 2381, 2382, 2383, 2384, 2387, 2392, 2394, 2400, 2407, 2409, 2410, 2411, 2412, 2413, 2414, 2415, 2417, 2425, 2427, 2430, 2431, 2432, 2435, 2436, 2437, 2446, 2462, 2497, 2498. mellitus/ 2244, 2259, 2297, 2314, 2320, 2339, 2357, 2370, 2380, 2381, 2382, 2383, 2384, 2387, 2394, 2400, 2412, 2413, 2414, 2415, 2417, 2427, 2435, 2462, 2497, 2498. diarrea/ 2219, 2370, 2407, 2455, 2464, 2468, 2473, 2482, 2483, 2496, 2499. crónica/ 2483, 2496, 2499. esteatorreica/ 2490. diazepam/ 2227. diclofenaco/ 2240, 2242. didanosina/ 2242, 2497. dieta/ 2400, 2405, 2406, 2407, 2412, 2487, 2504. hipercalórica/ 2402, 2406. dietas enterales/ 2400. dietoterapia/ 2401. digestión y absorción/ 2397. dilatación/ 2239, 2295, 2296, 2298, 2305, 2318, 2377, 2378, 2379, 2458, 2459, 2460, 2466, 2507, 2508, 2509, 2510. biliar/ 2378. de las vías biliares/ 2458. de los conductos biliares/ 2460. poliquística/ 2507. quística/ 2458, 2459, 2509. sinusoidal/ 2239. disacaridasas/ 2289. disfunción/ 2255, 2260, 2266, 2273, 2274, 2276, 2278, 2279, 2280, 2281, 2295, 2297, 2306, 2307, 2308, 2327, 2328, 2329, 2343, 2345, 2356, 2361, 2366, 2372, 2373, 2377, 2378, 2380, 2381, 2383, 2386, 2414, 2416, 2420, 2441, 2444, 2447, 2469, 2470, 2472, 2479, 2480, 2481, 2487, 2489, 2491, 2495, 2496, 2497, 2498, 2500, 2501, 2504, 2511. de la cadena respiratoria/ 2504. del esfínter de Oddi/ 2377, 2378. del hígado/ 2498. del sistema lisosomal/ 2481. endotelial/ 2295, 2297, 2414. hepática/ 2328, 2343, 2345, 2361, 2366, 2416, 2441, 2444, 2447, 2470, 2472, 2489, 2497, 2498, 2500. mitocondrial/ 2420, 2497. primaria del injerto hepático/ 2372, 2373. dispepsia/ 2407. displasia/ 2484, 2492, 2508, 2509. biliar/ 2509. de conductos biliares/ 2508.
distensión abdominal/ 2220, 2272, 2316, 2422, 2490. diuréticos/ 2255, 2270, 2276, 2277, 2278, 2279, 2280, 2281, 2282, 2286, 2288, 2290, 2358, 2380, 2516, 2517. diverticulitis/ 2335, 2348, 2349. diverticulosis/ 2413. dolor/ 2219, 2220, 2237, 2240, 2245, 2246, 2251, 2268, 2288, 2304, 2313, 2315, 2316, 2317, 2323, 2333, 2335, 2336, 2337, 2340, 2349, 2351, 2352, 2353, 2366, 2379, 2422, 2438, 2440, 2446, 2459, 2471, 2487, 2514, 2517. abdominal/ 2219, 2220, 2237, 2240, 2268, 2316, 2317, 2323, 2333, 2337, 2340, 2349, 2351, 2352, 2379, 2438, 2440, 2446, 2459, 2514. cólico/ 2349. en hipocondrio derecho/ 2246, 2251, 2315, 2335, 2353, 2422. Doppler/ 2262, 2265, 2274, 2300, 2307, 2317, 2325, 2337, 2338, 2349, 2351, 2353, 2360, 2364, 2372, 2375, 2376, 2423, 2509, 2515. D-penicilamina/ 2319. ductopenia/ 2368, 2451, 2462, 2463. duodeno/ 2297, 2363, 2458, 2460. duodenoscopia/ 2360. duplicación/ 2502, 2509. de la circulación intrahepática/ 2509.
E ébola/ 2447. edema/ 2233, 2266, 2284, 2286, 2289, 2313, 2315, 2316, 2324, 2326, 2327, 2328, 2329, 2340, 2356, 2371, 2406, 2500, 2514, 2515, 2516, 2517. ejercicio físico/ 2264, 2380, 2381, 2382, 2383, 2478. elastografía/ 2251, 2252, 2253, 2263, 2300, 2386, 2428. electrolitos/ 2277. electromiografía/ 2502. embarazo/ 2294, 2310, 2311, 2312, 2313, 2314, 2315, 2316, 2317, 2318, 2319, 2320, 2323, 2324, 2325, 2336, 2338, 2339, 2348, 2351, 2439, 2440, 2443, 2447, 2453, 2454, 2497, 2512. embolización/ 2346, 2376. encefalopatía hepática/ 2245, 2251, 2252, 2254, 2255, 2263, 2267, 2272, 2278, 2282, 2283, 2284, 2285, 2286, 2287, 2288, 2289, 2290, 2291, 2297, 2302, 2303, 2313, 2321, 2324, 2325, 2326, 2327, 2328, 2329, 2351, 2357, 2358, 2359, 2404, 2407, 2468, 2511, 2514, 2515, 2517. endoscopia/ 2263, 2265, 2300, 2301, 2302, 2303, 2304, 2360. digestiva/ 2265, 2300, 2301, 2304. energía/ 2227, 2397, 2399, 2421, 2453, 2471, 2493, 2494, 2495, 2496. enfermedad/ 2217, 2218, 2221, 2223, 2225, 2226, 2228, 2229, 2236, 2237, 2239, 2241, 2242, 2243, 2244, 2245, 2248, 2250, 2251, 2252, 2253, 2254, 2257, 2258, 2259, 2260, 2261, 2262, 2264, 2265, 2268, 2271, 2273, 2274, 2275, 2278, 2280, 2281, 2282, 2283, 2284, 2286, 2287, 2288, 2294, 2300, 2301, 2304, 2305, 2306, 2308, 2310, 2311, 2314, 2315, 2316, 2317, 2318, 2319, 2321, 2322,
2526 Gastroenterología y hepatología clínica. Tomo VII 2323, 2324, 2325, 2327, 2328, 2329, 2331, 2333, 2334, 2336, 2339, 2340, 2341, 2343, 2344, 2345, 2346, 2349, 2350, 2351, 2352, 2354, 2355, 2356, 2357, 2358, 2359, 2360, 2361, 2363, 2366, 2368, 2371, 2372, 2373, 2374, 2379, 2380, 2381, 2382, 2383, 2384, 2385, 2386, 2388, 2389, 2390, 2391, 2392, 2393, 2398, 2399, 2400, 2401, 2402, 2403, 2404, 2408, 2409, 2410, 2411, 2412, 2413, 2414, 2415, 2416, 2417, 2418, 2421, 2422, 2424, 2425, 2426, 2427, 2428, 2429, 2430, 2431, 2432, 2433, 2434, 2435, 2437, 2438, 2439, 2440, 2441, 2444, 2446, 2447, 2448, 2451, 2453, 2454, 2455, 2458, 2461, 2462, 2463, 2464, 2465, 2466, 2467, 2468, 2469, 2472, 2473, 2474, 2477, 2478, 2479, 2480, 2481, 2483, 2485, 2486, 2487, 2488, 2489, 2490, 2491, 2492, 2493, 2495, 2496, 2497, 2498, 2500, 2501, 2502, 2504, 2505, 2507, 2508, 2509, 2510, 2511, 2512, 2513, 2514, 2516. de Andersen/ 2474. de Byler/ 2463, 2464. de Caroli/ 2507, 2510. de Crohn/ 2351. de Farber/ 2481, 2489. de fiebre hemorrágica del ébola/ 2447. de Forbes o de Cori/ 2473. de Gaucher/ 2481, 2485, 2487, 2488. de Hers/ 2477. de Hodgkin/ 2218, 2221, 2226. de injerto contra huésped/ 2392. de Niemann-Pick/ 2481, 2485, 2486, 2487, 2512. de Parkinson/ 2288. de Pompe/ 2477. de Rendu-Osler-Weber/ 2336. de Von Gierke/ 2472. de Weber-Christian/ 2412. de Whipple/ 2218, 2225. de Wilson/ 2258, 2265, 2283, 2288, 2311, 2319, 2323, 2324, 2327, 2400, 2401, 2448, 2480, 2497, 2512, 2513, 2514. de Wolman/ 2465, 2481, 2490, 2491, 2512. por acúmulo de esteres de colesterol/ 2481. enfermedades/ IV, 2218, 2227, 2229, 2258, 2259, 2281, 2310, 2311, 2317, 2339, 2341, 2348, 2379, 2402, 2409, 2413, 2414, 2416, 2424, 2427, 2428, 2438, 2451, 2480, 2506, 2512, 2514. biliares/ 2258, 2379. colestásicas/ 2357, 2402. del hígado/ 2399, 2430, 2434. endocrinas/ 2466. hepatobiliares/ 2398. infecciosas/ 2229, 2241. infiltrativas/ 2252, 2512, 2514. inmunológicas/ 2375. lisosomales/ 2480, 2481, 2487, 2506. metabólicas/ 2258, 2288, 2337, 2400, 2448, 2463, 2468, 2472, 2480, 2505, 2512, 2513, 2515. vasculares/ 2348. Entamoeba histolytica/ 2335, 2511, 2513.
entecavir/ 2327, 2390, 2440. enterocitos/ 2418. Enterococcus/ 2268. enzimas/ 2223, 2232, 2233, 2234, 2235, 2241, 2245, 2248, 2262, 2289, 2315, 2324, 2349, 2366, 2368, 2379, 2386, 2393, 2402, 2411, 2432, 2433, 2434, 2459, 2468, 2470, 2471, 2472, 2476, 2477, 2479, 2480, 2481, 2483, 2491, 2492, 2494, 2497, 2500, 2502, 2503, 2504, 2509. de citolisis/ 2366. de colestasis/ 2223, 2368, 2393, 2459. hepáticas/ 2315, 2324, 2349, 2379, 2386, 2411, 2432, 2433, 2434, 2477, 2492, 2509. hidrolíticas/ 2480. lipasa/ 2491. lisosomales/ 2480, 2481, 2491, 2492. pancreáticas/ 2503. eritema/ 2220, 2251, 2262, 2310, 2325, 2422. nudoso/ 2220. palmar/ 2251, 2262, 2310, 2325, 2422. escala/ 2228, 2237, 2425, 2426. de Metavir/ 2425. Escherichia coli/ 2268, 2448, 2456. escleroterapia/ 2302, 2304. esfínter/ 2377, 2378, 2459. de Oddi/ 2377, 2378, 2459. esfinterotomía/ 2350, 2379. espacio de Disse/ 2239, 2261, 2296, 2420, 2476. esplenomegalia/ 2218, 2219, 2220, 2228, 2252, 2262, 2263, 2274, 2298, 2300, 2325, 2349, 2422, 2457, 2461, 2464, 2473, 2487, 2488, 2491, 2508, 2509. esquistosomiasis/ 2218, 2221, 2226, 2227, 2229, 2294, 2300, 2351. esteatohepatitis no alcohólica/ 2265, 2354, 2383, 2400, 2409, 2411, 2412, 2413, 2414, 2415, 2416, 2417, 2418, 2419, 2420, 2421, 2422, 2423, 2424, 2425, 2426, 2427, 2429, 2430, 2431, 2432, 2435, 2436, 2437. esteatorrea/ 2400, 2402, 2462. esteatosis/ 2222, 2235, 2236, 2239, 2241, 2242, 2243, 2244, 2248, 2249, 2250, 2251, 2252, 2254, 2310, 2311, 2313, 2323, 2324, 2329, 2362, 2387, 2399, 2400, 2401, 2409, 2411, 2413, 2415, 2416, 2417, 2418, 2419, 2421, 2422, 2423, 2424, 2425, 2426, 2427, 2428, 2429, 2430, 2431, 2432, 2433, 2434, 2435, 2465, 2470, 2472, 2475, 2480, 2491, 2495, 2497, 2498, 2500, 2501, 2513, 2515. hepática/ 2222, 2243, 2248, 2249, 2251, 2254, 2310, 2311, 2313, 2323, 2400, 2409, 2411, 2413, 2418, 2419, 2421, 2422, 2423, 2424, 2427, 2431, 2432, 2433, 2434, 2435, 2465, 2497, 2498, 2515. aguda del embarazo/ 2310, 2311, 2323. macrovesicular/ 2235, 2239, 2409, 2423, 2424, 2425. microvesicular/ 2239, 2241, 2242, 2252, 2313, 2401, 2424, 2500, 2501. estenosis/ 2278, 2294, 2364, 2375, 2376, 2377, 2378, 2379, 2387, 2393, 2461, 2462, 2482. anastomótica/ 2393.
Índice de materias 2527
biliares/ 2377, 2387, 2393. de la arteria hepática/ 2376. de la cava inferior/ 2377. de la vena porta/ 2376. portales/ 2377. estómago/ 2248, 2331, 2346, 2370. estudios de biología molecular/ 2228. extracción de cálculos/ 2379.
F factor/ 2249, 2351. de la coagulación/ 2288, 2327, 2487. V/ 2329, 2348, 2349, 2351, 2352, 2514. V de Leiden/ 2351. VII/ 2514. fallo/ 2255, 2267, 2274, 2276, 2278, 2284, 2298, 2302, 2317, 2318, 2320, 2321, 2326, 2327, 2356, 2366, 2368, 2373, 2374, 2375, 2377, 2383, 2386, 2389, 2402, 2407, 2415, 2416, 2446, 2447, 2455, 2461, 2465, 2469, 2470, 2473, 2474, 2479, 2480, 2488, 2489, 2494, 2496, 2498, 2499, 2502, 2504, 2511, 2512, 2513, 2514, 2515, 2516, 2518. hepático/ 2267, 2284, 2298, 2317, 2320, 2321, 2374, 2375, 2377, 2402, 2407, 2415, 2416, 2446, 2447, 2455, 2465, 2469, 2470, 2473, 2474, 2479, 2480, 2496, 2498, 2499, 2502, 2504, 2511, 2512, 2513, 2514, 2515, 2516, 2518. agudo/ 2284, 2374, 2407, 2447, 2455, 2479, 2496, 2498, 2499, 2511, 2512, 2513, 2514, 2515, 2516, 2518. fulminante/ 2317, 2321, 2446, 2498, 2504, 2511. neonatal/ 2496, 2499. subfulminante/ 2267, 2511. renal/ 2255, 2274, 2278, 2302, 2374. famciclovir/ 2317. fenobarbital/ 2453, 2457, 2458, 2463, 2464, 2511. ferritina/ 2311, 2325, 2421, 2429. fibra dietética/ 2289, 2406. fibrinógeno/ 2311, 2313, 2397. FibroScan/ 2253, 2263, 2300, 2301, 2386, 2428, 2429. fibrosis/ 2221, 2229, 2230, 2236, 2237, 2239, 2242, 2248, 2249, 2250, 2253, 2254, 2256, 2257, 2258, 2259, 2260, 2261, 2262, 2263, 2264, 2273, 2292, 2294, 2296, 2297, 2300, 2307, 2333, 2336, 2338, 2339, 2343, 2368, 2377, 2378, 2383, 2384, 2386, 2387, 2388, 2389, 2390, 2394, 2400, 2402, 2409, 2412, 2413, 2414, 2415, 2416, 2417, 2418, 2419, 2420, 2421, 2422, 2423, 2424, 2425, 2426, 2427, 2428, 2429, 2430, 2431, 2432, 2433, 2434, 2436, 2441, 2444, 2449, 2451, 2454, 2455, 2456, 2457, 2458, 2460, 2461, 2463, 2464, 2465, 2466, 2469, 2470, 2472, 2473, 2475, 2476, 2480, 2482, 2487, 2488, 2490, 2491, 2495, 2500, 2507, 2508, 2509, 2510. alcohólica/ 2249. hepática/ 2229, 2257, 2261, 2262, 2263, 2294, 2300, 2343, 2400, 2413, 2417, 2419, 2429, 2430, 2431,
2444, 2466, 2469, 2475, 2487, 2507, 2508, 2509, 2510. periportal/ 2239, 2426, 2463, 2469, 2473, 2476, 2509. perisinusoidal/ 2239, 2249, 2425, 2426. perivenular/ 2425. portal/ 2239, 2425, 2426, 2458, 2507. sinusoidal/ 2426, 2455, 2490. fiebre/ 2218, 2219, 2220, 2221, 2225, 2226, 2227, 2228, 2229, 2232, 2240, 2251, 2265, 2268, 2288, 2316, 2317, 2323, 2335, 2336, 2340, 2349, 2350, 2368, 2371, 2379, 2438, 2441, 2447, 2455, 2456, 2458, 2459, 2511, 2513, 2514. de origen desconocido/ 2228. tifoidea/ 2447. fístula/ 2334, 2353. biliar/ 2334. cistocutánea/ 2334. flebotomías/ 2257, 2265. fluconazol/ 2229. foscarnet/ 2454. fructosemias/ 2469. fructosuria esencial o benigna/ 2469. furosemida/ 2276, 2277, 2278, 2466, 2517.
G galactosa/ 2468, 2469, 2470, 2471, 2472, 2473, 2474, 2492, 2515. galactosemia/ 2258, 2448, 2451, 2452, 2465, 2468, 2480, 2512, 2513, 2518. gammaglobulinas/ 2311. gamma glutamil transpeptidasa/ 2220, 2223, 2228, 2240, 2251, 2252, 2253, 2262, 2274, 2325, 2427, 2429, 2430, 2457, 2459, 2460, 2463, 2464, 2465, 2466, 2514. gammagrafía/ 2336, 2360, 2458. con eritrocitos marcados/ 2336. hepatobiliar/ 2458. ganciclovir/ 2317, 2454, 2518. ganglios linfáticos/ 2343. gastrinoma/ 2346. gastritis/ 2370. gastropatía/ 2263, 2275, 2300, 2301. portal hipertensiva/ 2300, 2301. gastroplastia/ 2412, 2415, 2434. genes/ 2256. glándulas/ 2220, 2252, 2279, 2340. lacrimales/ 2220. salivales/ 2220. glucagón/ 2266, 2418, 2472, 2473, 2474, 2475. glucogénesis/ 2397, 2399. glucógeno/ 2258, 2397, 2400, 2403, 2470, 2471, 2472, 2473, 2474, 2476, 2477, 2480, 2502, 2515. granulomatosis/ 2217, 2218, 2219, 2220, 2221, 2222, 2224, 2225, 2226, 2228, 2229, 2294. de Von Wegener/ 2218, 2222. hepática/ 2217, 2218, 2219, 2220, 2221, 2222, 2225, 2226, 2229.
2528 Gastroenterología y hepatología clínica. Tomo VII
H hábito/ 2219, 2238, 2357, 2381. de fumar/ 2238, 2357, 2381. intestinal/ 2219. hábitos alimentarios/ 2383, 2405. dietéticos/ 2431. higiénicos/ 2438. hamartoma/ 2239, 2331. benigno/ 2239. hamartomas/ 2333, 2339, 2508. biliares/ 2333. mesenquimales/ 2339. hemangioma/ 2331, 2335, 2336. hemangiomas/ 2319, 2332, 2335, 2336, 2338, 2341. hemangiomatosis/ 2336. hematemesis/ 2297, 2303, 2447, 2509. hematoquecia/ 2297. hemobilia/ 2376, 2377. hemocromatosis/ 2250, 2257, 2258, 2265, 2339, 2341, 2400, 2421, 2448, 2451, 2452, 2497, 2512, 2513, 2518. hemodiálisis/ 2227, 2280, 2290, 2439, 2517, 2518. hemoperitoneo/ 2297, 2336, 2337. hemorragia/ 2251, 2263, 2265, 2271, 2277, 2280, 2281, 2286, 2288, 2294, 2297, 2298, 2299, 2300, 2301, 2302, 2303, 2304, 2305, 2314, 2316, 2320, 2324, 2325, 2333, 2334, 2337, 2338, 2343, 2349, 2350, 2351, 2376, 2377, 2402, 2417, 2446, 2454, 2462, 2509, 2510, 2515, 2516, 2517. aguda/ 2303. digestiva/ 2251, 2265, 2271, 2281, 2286, 2294, 2297, 2301, 2303, 2314, 2509, 2517. gastrointestinal/ 2280, 2402, 2515. intratumoral/ 2337. masiva/ 2510. por várices/ 2263, 2265, 2297, 2298, 2302, 2303, 2349, 2350, 2417. hemorragias/ 2220, 2264, 2284, 2304, 2315, 2333, 2337, 2338, 2406, 2407, 2423, 2447, 2469, 2516. heparina/ 2349, 2352, 2362, 2430. hepatectomía/ 2363, 2364. hepaticoyeyunostomía/ 2376, 2379. hepatitis/ 2217, 2218, 2219, 2220, 2221, 2222, 2224, 2225, 2226, 2228, 2229, 2231, 2236, 2237, 2238, 2239, 2240, 2241, 2242, 2243, 2244, 2247, 2251, 2252, 2253, 2254, 2255, 2256, 2257, 2258, 2259, 2260, 2262, 2263, 2264, 2265, 2267, 2276, 2281, 2291, 2292, 2294, 2302, 2308, 2311, 2316, 2317, 2318, 2319, 2320, 2321, 2322, 2323, 2324, 2325, 2327, 2329, 2330, 2331, 2339, 2340, 2341, 2343, 2354, 2355, 2356, 2357, 2360, 2361, 2366, 2367, 2368, 2369, 2373, 2374, 2381, 2383, 2385, 2386, 2387, 2388, 2389, 2390, 2391, 2392, 2393, 2394, 2395, 2397, 2399, 2400, 2409, 2410, 2411, 2412, 2413, 2414, 2415, 2416, 2417, 2418, 2419, 2420, 2421, 2422, 2424, 2425, 2427, 2428, 2430, 2432, 2433, 2438, 2439, 2440, 2441,
2442, 2443, 2444, 2445, 2446, 2447, 2448, 2449, 2450, 2451, 2452, 2453, 2454, 2455, 2457, 2458, 2460, 2461, 2463, 2465, 2466, 2467, 2498, 2501, 2511, 2512, 2513, 2514, 2516, 2518, 2519. A/ 2218, 2225, 2226, 2316, 2317, 2321, 2322, 2324, 2325, 2361, 2438, 2439, 2449, 2511, 2513, 2514. aguda/ 2239, 2317, 2322, 2323, 2324, 2386, 2389, 2397, 2399, 2438, 2439, 2445, 2447, 2448, 2449. alcohólica aguda/ 2252. autoinmune/ 2237, 2258, 2259, 2311, 2319, 2323, 2325, 2327, 2392, 2446, 2466, 2512, 2513, 2518. B/ 2218, 2224, 2229, 2230, 2238, 2246, 2255, 2256, 2258, 2259, 2264, 2265, 2266, 2276, 2281, 2284, 2290, 2291, 2292, 2300, 2301, 2308, 2309, 2311, 2316, 2317, 2318, 2320, 2321, 2322, 2324, 2327, 2329, 2330, 2331, 2339, 2340, 2341, 2343, 2345, 2347, 2353, 2354, 2355, 2356, 2357, 2358, 2360, 2361, 2368, 2370, 2373, 2374, 2385, 2388, 2389, 2390, 2391, 2393, 2394, 2395, 2400, 2405, 2408, 2416, 2423, 2430, 2435, 2436, 2437, 2439, 2440, 2441, 2442, 2443, 2445, 2446, 2448, 2449, 2450, 2451, 2452, 2455, 2463, 2467, 2469, 2483, 2485, 2486, 2487, 2488, 2491, 2505, 2506, 2511, 2512, 2513, 2514, 2518. C/ 2218, 2224, 2253, 2257, 2258, 2259, 2260, 2262, 2263, 2264, 2265, 2281, 2292, 2302, 2316, 2317, 2318, 2319, 2325, 2329, 2339, 2345, 2354, 2355, 2356, 2360, 2361, 2367, 2368, 2369, 2373, 2374, 2381, 2383, 2385, 2386, 2387, 2388, 2389, 2393, 2394, 2395, 2400, 2412, 2416, 2425, 2427, 2428, 2430, 2433, 2436, 2442, 2443, 2444, 2445, 2448, 2449, 2450, 2513, 2514. colestásica/ 2238, 2240, 2386, 2389, 2446, 2513. crónica/ 2221, 2222, 2237, 2238, 2242, 2257, 2258, 2259, 2262, 2263, 2317, 2324, 2340, 2341, 2354, 2386, 2395, 2400, 2428, 2440, 2441, 2442, 2444, 2445, 2448, 2461, 2513. D/ 2445. E/ 2316, 2317, 2320, 2323, 2329, 2330, 2445, 2449, 2513. granulomatosa/ 2217, 2218, 2219, 2220, 2221, 2222, 2228, 2229, 2239, 2447. neonatal/ 2446, 2452, 2453, 2455, 2458, 2463. tóxicas/ 2231. virales/ 2241, 2258, 2322, 2367, 2438. hepatoblastoma/ 2343. hepatocarcinoma/ 2258, 2260, 2261, 2263, 2265, 2274, 2302, 2349, 2350, 2354, 2355, 2356, 2359, 2387, 2388, 2411, 2416, 2417, 2418, 2420, 2421, 2424, 2428, 2440, 2441, 2455, 2463, 2475, 2478. hepatocitos/ 2217, 2222, 2233, 2237, 2248, 2249, 2250, 2254, 2255, 2261, 2273, 2283, 2313, 2329, 2332, 2336, 2338, 2339, 2340, 2390, 2398, 2401, 2420, 2421, 2422, 2423, 2424, 2425, 2429, 2433, 2441, 2454, 2455, 2463, 2467, 2469, 2470, 2474, 2476, 2480, 2482, 2488, 2491, 2492, 2508, 2515.
hepatocolangiocarcinoma/ 2343. hepatomegalia/ 2218, 2219, 2220, 2228, 2237, 2245, 2251, 2252, 2317, 2333, 2351, 2352, 2353, 2377, 2400, 2422, 2446, 2447, 2456, 2457, 2461, 2464, 2465, 2467, 2470, 2471, 2472, 2473, 2474, 2477, 2479, 2488, 2489, 2491, 2492, 2498, 2508, 2510. hepatopatía/ 2217, 2218, 2219, 2220, 2221, 2225, 2241, 2248, 2249, 2250, 2251, 2252, 2253, 2254, 2255, 2262, 2283, 2288, 2310, 2313, 2318, 2323, 2333, 2348, 2352, 2353, 2360, 2363, 2368, 2384, 2385, 2386, 2408, 2409, 2410, 2411, 2412, 2413, 2414, 2415, 2416, 2417, 2419, 2425, 2426, 2427, 2428, 2429, 2430, 2431, 2441, 2463, 2473, 2474, 2497, 2498, 2500. congestiva/ 2348, 2352, 2353. crónica/ 2241, 2251, 2252, 2384, 2408, 2474. granulomatosa/ 2217, 2218, 2219, 2225. grasa no alcohólica/ 2409, 2410, 2419, 2426, 2428. hepatopatías/ 2231, 2243, 2316, 2395, 2498, 2500. colestásicas/ 2382, 2384. mitocondriales/ 2496, 2498, 2499, 2500, 2502, 2503, 2504, 2505. no virales/ 2391. tóxicas/ 2231. hepatotoxicidad/ 2231, 2232, 2233, 2235, 2238, 2241, 2242, 2243, 2245, 2246, 2255, 2264, 2311, 2317, 2320, 2382, 2448, 2456, 2513. hernia/ 2319, 2481, 2483, 2486. inguinal/ 2319, 2481. umbilical/ 2483, 2486. hernias abdominales/ 2483, 2485. herpes/ 2316, 2317, 2323, 2325, 2329, 2360, 2361, 2366, 2374, 2385, 2446, 2448, 2451, 2452, 2454, 2455, 2511, 2512, 2513, 2514, 2518. humano/ 2385, 2511, 2513. simple/ 2316, 2317, 2323, 2325, 2360, 2361, 2366, 2374, 2446, 2451, 2454, 2455, 2511, 2513, 2518. virus/ 2374, 2446, 2452, 2512, 2514. zóster/ 2446. hibridación/ 2371, 2440. hidrocortisona/ 2375. hidrotórax hepático/ 2264, 2275, 2360. hierro/ 2233, 2250, 2397, 2400, 2421, 2425, 2443, 2448, 2497. hígado/ 2217, 2218, 2219, 2220, 2221, 2222, 2223, 2226, 2229, 2231, 2232, 2237, 2238, 2243, 2244, 2245, 2248, 2249, 2252, 2257, 2259, 2260, 2261, 2262, 2266, 2269, 2273, 2279, 2283, 2287, 2294, 2295, 2296, 2297, 2298, 2300, 2310, 2312, 2313, 2314, 2315, 2317, 2320, 2321, 2323, 2326, 2327, 2328, 2331, 2332, 2333, 2334, 2336, 2337, 2338, 2339, 2341, 2342, 2343, 2344, 2345, 2346, 2348, 2351, 2352, 2353, 2356, 2362, 2363, 2364, 2365, 2366, 2370, 2373, 2377, 2381, 2382, 2390, 2391, 2392, 2397, 2398, 2399, 2400, 2401, 2402, 2403, 2407, 2409, 2410, 2411, 2412, 2413, 2414, 2415, 2416, 2417, 2418, 2419, 2420, 2421, 2422, 2423, 2424, 2426, 2427, 2428, 2429, 2430, 2431, 2432, 2433, 2434, 2436, 2437, 2441,
Índice de materias 2529 2443, 2446, 2447, 2453, 2454, 2456, 2458, 2460, 2461, 2463, 2465, 2466, 2469, 2470, 2471, 2472, 2473, 2474, 2475, 2476, 2477, 2478, 2479, 2481, 2482, 2485, 2486, 2487, 2488, 2489, 2490, 2491, 2492, 2493, 2494, 2495, 2496, 2497, 2498, 2499, 2500, 2501, 2502, 2504, 2507, 2508, 2509, 2510, 2511, 2512, 2513, 2514, 2515. hiper amino transferasas/ 2316. hiperbilirrubinemia/ 2234, 2240, 2298, 2312, 2313, 2316, 2327, 2357, 2389, 2461, 2462, 2464, 2466. conjugada/ 2240, 2461, 2462. no conjugada/ 2234. hipercalcemia/ 2340, 2343. hiperémesis gravídica/ 2310, 2311. hiperesplenismo/ 2262, 2265, 2297, 2298, 2487, 2488, 2508, 2509. hiperestrogenismo/ 2310. hipergammaglobulinemia/ 2221, 2513. hiperglucemia/ 2369, 2381, 2407, 2431, 2472. hiperinsulinemia/ 2381, 2400, 2413, 2418, 2419. hiperlipemia/ 2252, 2399, 2402, 2412, 2414, 2415. hiperlipidemia/ 2371, 2399, 2407, 2413, 2463, 2472, 2473, 2474, 2477. hiperparatiroidismo/ 2402. hiperplasia/ 2223, 2236, 2239, 2257, 2261, 2294, 2331, 2332, 2336, 2337, 2338, 2339, 2343, 2350, 2370, 2377, 2401, 2402, 2456, 2492. nodular focal/ 2236, 2239, 2331, 2338. regenerativa/ 2239. hiperqueratosis/ 2480. hipersensibilidad/ 2217, 2223, 2225, 2231, 2232, 2234, 2242, 2371, 2398. hipertensión portal/ 2226, 2236, 2237, 2260, 2273, 2291, 2294, 2311, 2319, 2458. hipertensión portal/ 2219, 2220, 2237, 2251, 2252, 2253, 2257, 2259, 2260, 2261, 2262, 2263, 2266, 2272, 2273, 2274, 2275, 2279, 2284, 2290, 2294, 2295, 2296, 2297, 2298, 2299, 2300, 2301, 2305, 2317, 2319, 2320, 2325, 2327, 2334, 2343, 2345, 2348, 2349, 2352, 2353, 2357, 2359, 2360, 2361, 2368, 2377, 2403, 2452, 2453, 2454, 2457, 2458, 2459, 2461, 2463, 2464, 2477, 2487, 2488, 2508, 2509, 2510. hipertricosis/ 2482, 2498. hipertrigliceridemia/ 2370, 2382, 2400, 2407, 2412, 2414, 2422, 2427, 2428, 2491. hipoalbuminemia/ 2263, 2298, 2352, 2399. hipocalcemia/ 2516. hipoclorhidria/ 2266. hipocolia/ 2452. hipoglucemia/ 2244, 2313, 2314, 2316, 2325, 2326, 2327, 2340, 2399, 2407, 2452, 2466, 2468, 2469, 2470, 2472, 2473, 2474, 2475, 2477, 2478, 2499, 2500, 2514, 2515, 2517. hipolipemiantes/ 2240, 2401. hipomagnesemia/ 2277, 2516.
2530 Gastroenterología y hepatología clínica. Tomo VII hiponatremia/ 2273, 2274, 2275, 2276, 2277, 2279, 2281, 2282, 2288, 2289, 2328, 2359, 2406, 2407, 2517. hipoparatiroidismo/ 2498. hipoplasia/ 2451, 2458, 2459, 2460, 2461, 2482, 2484. biliar/ 2451, 2459. portal progresiva/ 2458. hipopotasemia/ 2277, 2286, 2516, 2517. hipotiroidismo/ 2451, 2462, 2466, 2498. histamina/ 2286. Histoplasma capsulatum/ 2218, 2225. hongo/ 2225, 2226, 2245, 2323, 2369. hongos/ 2218, 2225, 2245, 2323, 2374, 2375, 2516.
I imagen/ 2221, 2228, 2262, 2300, 2319, 2331, 2335, 2355, 2409, 2411, 2421, 2422, 2427, 2429, 2475, 2482, 2505. de manos en garra/ 2482. índice/ 2244, 2252, 2254, 2262, 2264, 2269, 2278, 2298, 2300, 2305, 2344, 2358, 2359, 2368, 2375, 2381, 2388, 2398, 2412, 2413, 2414, 2415, 2417, 2419, 2421, 2422, 2423, 2426, 2427, 2428, 2429, 2430, 2432, 2434, 2443, 2444, 2478, 2495, 2497, 2500. de actividad histológica/ 2426, 2432. de atenuación de hígado/ 2423, 2426. de masa corporal/ 2381, 2398, 2412, 2413, 2414, 2415, 2417, 2419, 2421, 2428, 2429, 2430, 2434, 2478. MELD/ 2264, 2358, 2359, 2368. indometacina/ 2229, 2242. inestabilidad/ 2232, 2302, 2486. eléctrica/ 2232. hemodinámica/ 2302. inflamación/ 2221, 2222, 2226, 2233, 2237, 2239, 2240, 2241, 2243, 2248, 2249, 2250, 2253, 2259, 2261, 2268, 2297, 2313, 2366, 2367, 2368, 2386, 2387, 2399, 2401, 2416, 2418, 2420, 2424, 2425, 2426, 2427, 2429, 2431, 2432, 2433, 2434, 2441, 2454, 2457, 2459, 2467, 2500. crónica/ 2297, 2425. moderada a grave/ 2387. moderada a severa/ 2387. perivenicular/ 2367. portal/ 2237, 2239, 2241, 2259, 2366, 2367, 2424, 2425. ingestión/ 2245, 2246, 2255, 2286, 2288, 2322, 2323, 2327, 2398, 2399, 2400, 2401, 2409, 2453, 2472, 2480, 2504, 2513. accidental/ 2323. de acetaminofén/ 2246, 2327. de alcohol/ 2255, 2409, 2504. de alimentos/ 2398, 2399, 2400, 2472. de diuréticos/ 2288. de etanol/ 2400. de la comida/ 2453. del fármaco/ 2246. del tóxico/ 2245. de toxinas/ 2322. de vitaminas y minerales/ 2399. oral/ 2399.
inmunoglobulinas/ 2318, 2323, 2438. inmunosupresores/ 2320, 2365, 2368, 2369, 2370, 2371, 2372, 2374, 2375, 2380, 2382, 2383, 2384, 2389. insuficiencia/ 2235, 2237, 2238, 2241, 2242, 2243, 2245, 2246, 2251, 2254, 2257, 2258, 2259, 2260, 2261, 2262, 2263, 2264, 2265, 2267, 2271, 2274, 2276, 2277, 2278, 2279, 2281, 2282, 2283, 2286, 2287, 2288, 2289, 2294, 2302, 2303, 2306, 2307, 2308, 2313, 2314, 2315, 2316, 2319, 2321, 2322, 2323, 2324, 2325, 2326, 2327, 2328, 2329, 2333, 2334, 2336, 2351, 2352, 2353, 2354, 2356, 2357, 2358, 2359, 2367, 2373, 2380, 2381, 2382, 2383, 2389, 2390, 2397, 2399, 2403, 2408, 2409, 2417, 2424, 2432, 2441, 2443, 2444, 2446, 2447, 2448, 2452, 2453, 2455, 2458, 2459, 2461, 2462, 2463, 2464, 2473, 2477, 2478, 2479, 2480, 2482, 2488, 2498, 2499, 2503, 2508, 2509, 2510, 2512, 2513, 2514, 2516, 2518. cardiaca/ 2241, 2282, 2294, 2306, 2307, 2308, 2323, 2336, 2352, 2353, 2432, 2441, 2455, 2512, 2514. hepática/ 2235, 2237, 2238, 2241, 2242, 2243, 2245, 2246, 2251, 2257, 2258, 2259, 2260, 2261, 2262, 2263, 2264, 2267, 2271, 2274, 2278, 2282, 2283, 2287, 2288, 2289, 2302, 2308, 2313, 2314, 2316, 2319, 2321, 2322, 2323, 2324, 2325, 2326, 2327, 2328, 2329, 2333, 2351, 2354, 2356, 2357, 2358, 2389, 2390, 2397, 2408, 2417, 2424, 2443, 2444, 2446, 2452, 2453, 2459, 2461, 2463, 2464, 2477, 2478, 2479, 2480, 2488, 2498, 2509, 2510, 2513. hepatocelular/ 2251, 2271, 2283, 2352, 2359, 2381, 2390, 2409, 2452, 2458, 2463. pancreática/ 2399, 2448, 2461, 2462, 2498, 2499, 2503. renal/ 2246, 2254, 2265, 2267, 2276, 2277, 2278, 2279, 2281, 2282, 2286, 2314, 2315, 2316, 2324, 2327, 2333, 2334, 2357, 2373, 2380, 2382, 2383, 2389, 2441, 2447, 2473, 2508, 2509. respiratoria/ 2302, 2303, 2327, 2373, 2516, 2518. insulinoma/ 2346. interferon/ 2448, 2449. intolerancia/ 2370, 2381, 2403, 2451, 2452, 2465, 2469, 2470, 2480, 2498, 2512, 2513, 2518. a la fructosa/ 2469, 2480. a la glucosa/ 2403. a los hidratos de carbono/ 2381. hereditaria a la fructosa/ 2451, 2452, 2465, 2469, 2512, 2513, 2518. intubación/ 2268, 2289, 2302, 2303, 2518. endotraqueal/ 2268, 2289, 2303. orotraqueal/ 2302. inyección/ 2345, 2423. de Levovist/ 2423. de sustancias/ 2345. isquemia/ 2314, 2319, 2349, 2362, 2366, 2372, 2373, 2375, 2376, 2378, 2387, 2393, 2514. caliente/ 2387. del bazo/ 2376. del injerto/ 2376. fría/ 2362, 2366, 2373, 2375, 2378, 2387, 2393.
K ketoconazol/ 2242, 2511. Klebsiella pneumoniae/ 2268, 2272.
L lactitol/ 2289, 2302, 2303. lactosa/ 2468, 2469, 2471, 2478. lactulosa/ 2289, 2290, 2291, 2302, 2303, 2516, 2517. lamivudina/ 2265, 2318, 2327, 2357, 2390, 2391, 2441, 2442. laparoscopia/ 2221, 2225, 2229, 2262, 2458, 2459. laparotomía/ 2222, 2299, 2334, 2459. larva Migrans visceralis/ 2218, 2222, 2226, 2227, 2229. laxantes/ 2289. leche/ 2318, 2319, 2320, 2369, 2401, 2405, 2443, 2445, 2448, 2454, 2468, 2477. de soya/ 2401. de vaca/ 2401, 2448. materna/ 2318, 2320, 2443, 2454. leiomiosarcoma/ 2351. lengua/ 2287, 2481, 2482. protruyente/ 2481. leptina/ 2249, 2403, 2418, 2420, 2421, 2429. leptospirosis/ 2511, 2513. leucotrienos/ 2279, 2314, 2371. linfocitos/ 2222, 2223, 2224, 2234, 2249, 2267, 2317, 2338, 2365, 2366, 2367, 2369, 2370, 2371, 2385, 2398, 2402, 2441, 2454, 2479, 2490, 2491, 2499, 2502. CD3/ 2371. T/ 2234, 2365, 2366, 2369, 2370, 2371, 2441. TCD 8/ 2367. linfoma/ 2226, 2323, 2346, 2385, 2439, 2512. linfomas/ 2218, 2222, 2228, 2385, 2514. de células B/ 2385. lipasa/ 2433, 2453, 2490, 2491, 2515. Listeria monocytogenes/ 2374. litiasis/ 2311, 2317, 2402, 2464, 2466, 2508. biliar/ 2311, 2317, 2464. intrahepática/ 2508. renal/ 2402. lupus eritematoso/ 2225, 2226, 2314, 2452, 2466.
M macroglosia/ 2482. malabsorción intestinal/ 2465. malnutrición/ 2234, 2252, 2255, 2303, 2361, 2382, 2434, 2461, 2463. malrotación/ 2457, 2462. manifestaciones/ 2219, 2220, 2228, 2229, 2245, 2248, 2251, 2252, 2253, 2263, 2265, 2283, 2284, 2286, 2287, 2288, 2316, 2317, 2324, 2335, 2340, 2361, 2374, 2399, 2407, 2429, 2438, 2446, 2447, 2448, 2455, 2456, 2460, 2461, 2462, 2463, 2464, 2465, 2466, 2468, 2469, 2471, 2477, 2479, 2480, 2482, 2483, 2484, 2485, 2487, 2488, 2490, 2492, 2497, 2498, 2502, 2508, 2510.
Índice de materias 2531 de encefalopatía hepática/ 2245, 2324. de fallo hepático/ 2446, 2469. de insuficiencia/ 2251, 2446, 2488. hepática/ 2446, 2488. hepatocelular/ 2251. hepáticas/ 2447, 2460, 2469, 2471. neurológicas/ 2283, 2284, 2286, 2287, 2480, 2482, 2485, 2487, 2488, 2498. oculares/ 2480, 2485. renales/ 2461. maniobra de Valsalva/ 2320. maniobras de Catell/ 2362. mebendazol/ 2242, 2334. melanoma/ 2218, 2222, 2331, 2346, 2356, 2384, 2385. melena/ 2288, 2297, 2447, 2509. metabolismo/ 2232, 2235, 2243, 2244, 2248, 2249, 2250, 2264, 2283, 2284, 2285, 2310, 2328, 2369, 2384, 2397, 2399, 2400, 2403, 2406, 2410, 2411, 2414, 2416, 2417, 2418, 2419, 2421, 2432, 2433, 2434, 2448, 2451, 2452, 2465, 2468, 2470, 2471, 2472, 2478, 2479, 2480, 2481, 2486, 2490, 2492, 2493, 2494, 2496, 2501, 2506, 2513, 2518. de la galactosa/ 2468. del alcohol/ 2248. del amoniaco/ 2406. del glucógeno/ 2470. del hierro/ 2448. de los ácidos/ 2244, 2250, 2416, 2418, 2451, 2465, 2513, 2518. biliares/ 2451, 2513, 2518. grasos/ 2244, 2250, 2416, 2418. de los aminoácidos/ 2283, 2403. de los carbohidratos/ 2397, 2403. de los glucosaminoglicanos/ 2481. de los lípidos/ 2248, 2418, 2486, 2490. del piruvato/ 2501. lipídico/ 2399, 2400, 2410, 2419, 2434, 2472. oxidativo mitocondrial/ 2492. proteico/ 2285, 2397. metástasis/ 2221, 2222, 2323, 2335, 2340, 2343, 2345, 2346. a distancia/ 2343. del carcinoma/ 2346. colorrectal/ 2346. hepatocelular/ 2340. hepática/ 2345, 2346. meteorismo/ 2370. metformina/ 2382, 2431, 2432. metildopa/ 2218, 2227, 2237, 2258. metoclopramida/ 2281. metronidazol/ 2290, 2291, 2335, 2415. micronutrientes/ 2244, 2264, 2434. mucolipidosis/ 2481, 2491, 2492. mucopolisacaridosis/ 2481, 2482, 2483, 2484, 2485, 2492. Mycobacterium/ 2217, 2225, 2226, 2227, 2229, 2230, 2375, 2456.
2532 Gastroenterología y hepatología clínica. Tomo VII avium/ 2217, 2225, 2226, 2227, 2229, 2230. tuberculosis/ 2227, 2229, 2375, 2456.
N náuseas/ 2219, 2220, 2245, 2246, 2248, 2251, 2265, 2288, 2310, 2313, 2316, 2317, 2333, 2340, 2370, 2371, 2399, 2400, 2403, 2447. necrosis/ 2222, 2223, 2224, 2225, 2226, 2229, 2234, 2235, 2236, 2237, 2239, 2240, 2241, 2244, 2245, 2246, 2248, 2249, 2250, 2254, 2255, 2256, 2257, 2261, 2267, 2281, 2295, 2313, 2315, 2321, 2335, 2336, 2337, 2343, 2366, 2367, 2375, 2379, 2390, 2399, 2402, 2403, 2409, 2413, 2418, 2419, 2420, 2423, 2425, 2429, 2432, 2433, 2434, 2446, 2447, 2454, 2455, 2456, 2466, 2470, 2479, 2480, 2494, 2500, 2511, 2513, 2515, 2516. biliar/ 2379. caseificante/ 2456. caseosa/ 2223, 2224, 2225, 2226, 2229. centrolobular/ 2235, 2237. coagulativa/ 2366. confluente/ 2425. de la vía biliar/ 2375. de los hepatocitos/ 2237. en puente/ 2239. fibrinoide/ 2224. focal/ 2454, 2456. hepática/ 2321, 2375, 2446. hepatocelular/ 2234, 2313, 2409, 2423, 2466, 2479, 2511, 2513, 2515. hepatocitaria/ 2390, 2402. hialina esclerosante/ 2425. intratumoral/ 2337. periportal/ 2239. tumoral α/ 2413. nematodos/ 2222. neoplasia/ 2268, 2336, 2338, 2340, 2343, 2347, 2356. de novo/ 2384. maligna/ 2343. neurofibromatosis/ 2331. neuropatía/ 2252, 2479, 2499. periférica/ 2252, 2479. sensorimotora/ 2499. niacina/ 2400. nicotinamida/ 2399, 2431, 2493. noradrenalina/ 2274, 2280, 2283, 2308. nutrición/ 2264, 2312, 2314, 2397, 2401, 2402, 2404, 2405, 2406, 2407, 2408, 2412, 2415, 2451, 2452, 2466, 2467, 2478, 2490, 2518. enteral/ 2312, 2406, 2407, 2478. parenteral/ 2312, 2401, 2402, 2406, 2412, 2415, 2451, 2452, 2466.
O obesidad/ 2227, 2243, 2244, 2259, 2314, 2339, 2357, 2380, 2381, 2382, 2383, 2391, 2392, 2400, 2407, 2409, 2410,
2411, 2412, 2413, 2414, 2415, 2417, 2418, 2422, 2423, 2427, 2429, 2431, 2434, 2473, 2497. central/ 2413, 2418, 2422. extrema/ 2423. infantil/ 2417. mórbida/ 2357, 2409. troncal/ 2413. visceral/ 2431. obstrucción/ 2224, 2238, 2239, 2240, 2294, 2295, 2317, 2334, 2335, 2338, 2348, 2349, 2350, 2351, 2402, 2452, 2459, 2460, 2465, 2482, 2483, 2484, 2509. biliar/ 2224, 2238, 2240, 2334, 2335. de las vías biliares/ 2338. de la vena cava inferior/ 2294. de la vena porta/ 2348, 2509. sinusoidal/ 2348. omeprazol/ 2242, 2517. osteomalacia/ 2402. osteopenia/ 2384, 2407, 2472, 2473, 2487. osteoporosis/ 2369, 2384, 2432, 2473, 2477, 2478, 2486. óxido nítrico/ 2266, 2267, 2273, 2274, 2279, 2286, 2295, 2296, 2297, 2305, 2306, 2380, 2403, 2494.
P p53/ 2339, 2421. pancreatitis/ 2246, 2314, 2317, 2327, 2348, 2349, 2371, 2374, 2403, 2464, 2477, 2498. panhipopituitarismo/ 2451, 2452, 2466. papiloma/ 2457. virus/ 2385. virus humano/ 2457. papilomatosis/ 2332. biliar/ 2332. paracentesis/ 2268, 2269, 2270, 2271, 2274, 2276, 2277, 2278, 2280, 2407, 2460. diagnóstica/ 2268, 2269, 2274. evacuadora/ 2270, 2276, 2277, 2278, 2280. exploratoria/ 2271. terapéutica/ 2277. traumática/ 2268. paracetamol/ 2235, 2245, 2246, 2265, 2322, 2323, 2329, 2448, 2512, 2513, 2516, 2518. parvovirus/ 2323, 2329, 2447, 2451, 2452, 2455, 2511, 2513, 2514. peliosis hepática/ 2236, 2237, 2294. pentamidina/ 2242. péptidos/ 2297, 2304. perforación/ 2451, 2460. espontánea/ 2460. peritonitis/ 2261, 2263, 2266, 2267, 2268, 2269, 2270, 2271, 2272, 2273, 2275, 2279, 2281, 2282, 2290, 2291, 2292, 2293, 2298, 2303, 2356, 2357, 2359, 2404. bacteriana espontánea/ 2261, 2263, 2266, 2267, 2268, 2269, 2270, 2271, 2272, 2273, 2275, 2279, 2281, 2282, 2290, 2292, 2303, 2356, 2357, 2359, 2404. bacteriana secundaria/ 2269.
Índice de materias 2533
secundaria/ 2269, 2271. peróxido de hidrógeno/ 2233, 2234, 2235, 2494. placas/ 2337, 2488, 2508. cilíndricas/ 2508. de células hepáticas/ 2337. de Peyer/ 2488. plasmaféresis/ 2327. Plasmodium falciparum/ 2447, 2511, 2513. plexo/ 2296, 2375. hemorroidal/ 2296. portorrenal/ 2296. vascular/ 2375. Pneumocistis jirovecci/ 2374. polimialgia reumática/ 2218. poliquistosis/ 2333, 2359, 2507. hepática/ 2359. hepatorrenal/ 2333, 2507. porfiria/ 2258. potasio/ 2235, 2236, 2276, 2306, 2406, 2407, 2517. praziquantel/ 2229. prednisona/ 2229, 2265, 2319, 2369, 2466, 2518. preeclampsia/ 2311, 2314, 2315, 2320. probióticos/ 2434. prostaglandinas/ 2233, 2265, 2281, 2282, 2371. proteína/ 2244, 2245, 2248, 2249, 2267, 2289, 2291, 2306, 2317, 2340, 2348, 2351, 2369, 2401, 2406, 2428, 2429, 2431, 2432, 2448, 2477, 2497, 2515. C/ 2317, 2348, 2351, 2429. C reactiva/ 2429. S/ 2317, 2348, 2351. prótesis/ 2227, 2304, 2376, 2377, 2379. biliar/ 2376. esofágicas/ 2304. prueba/ 2225, 2227, 2229, 2239, 2253, 2262, 2268, 2300, 2306, 2313, 2321, 2324, 2325, 2336, 2349, 2360, 2414, 2456, 2457, 2458, 2470, 2473, 2474, 2475, 2502, 2504. de Coombs/ 2324. de Mantoux/ 2225, 2456. de tolerancia a la fructosa/ 2470. de tuberculina/ 2229.
Q quelantes/ 2327, 2400. de cobre/ 2327, 2400. quimioterapia/ 2322, 2345, 2346, 2439. quiste/ 2331, 2332, 2333, 2334, 2335, 2451, 2457, 2458, 2459, 2460, 2507, 2509. del colédoco/ 2509. hepático/ 2332. hidatídico/ 2334. simple/ 2333, 2334. quistes/ 2221, 2332, 2333, 2334, 2335, 2350, 2447, 2459, 2507, 2508, 2509. abdominales/ 2334. hepáticos/ 2333, 2335. linfáticos/ 2221.
múltiples/ 2459. renales/ 2333, 2508, 2509.
R radioisótopo/ 2458. ranitidina/ 2227. rechazo/ 2218, 2258, 2365, 2366, 2367, 2368, 2369, 2370, 2371, 2372, 2373, 2374, 2375, 2381, 2386, 2388, 2392, 2393, 2441, 2446, 2514. agudo/ 2366, 2367, 2368, 2369, 2370, 2371, 2372, 2374, 2375, 2386, 2392, 2393. celular agudo/ 2366, 2367. crónico/ 2258, 2366, 2367, 2368, 2369, 2370, 2372, 2374, 2393. hepático/ 2366. hiperagudo/ 2366. resonancia magnética nuclear/ 2289, 2333, 2336, 2337, 2339, 2341, 2473. riboflavina/ 2400, 2503. rickettsias/ 2218. rifampicina/ 2229, 2511. rotavirus/ 2457. rubéola/ 2446, 2451, 2454, 2457, 2463. congénita/ 2454.
S salmonella/ 2447. sangrado/ 2237, 2259, 2260, 2261, 2263, 2264, 2265, 2268, 2275, 2280, 2290, 2301, 2302, 2319, 2320, 2324, 2349, 2350, 2353, 2357, 2359, 2376, 2455, 2458, 2473, 2478, 2479, 2508, 2509, 2510, 2514, 2515, 2516, 2517. sarampión/ 2446. sarcoidosis/ 2218, 2219, 2220, 2221, 2222, 2223, 2224, 2225, 2226, 2228, 2229, 2294, 2351, 2400. sarcoma/ 2218, 2331, 2342, 2370, 2385. de células fusiformes/ 2342. de Kaposi/ 2218, 2370, 2385. indiferenciado/ 2331. sedación/ 2265, 2303, 2328. serotonina/ 2286, 2315. seudoaneurisma/ 2376. seudoobstrucción intestinal/ 2499. sida/ 2218, 2225, 2228, 2356, 2446. signos/ 2219, 2220, 2225, 2235, 2237, 2243, 2245, 2246, 2251, 2252, 2259, 2262, 2268, 2269, 2274, 2280, 2284, 2287, 2297, 2298, 2300, 2301, 2303, 2305, 2315, 2316, 2324, 2333, 2349, 2352, 2353, 2356, 2368, 2411, 2422, 2423, 2424, 2447, 2452, 2453, 2456, 2458, 2462, 2463, 2466, 2467, 2474, 2489, 2491, 2495, 2499, 2500, 2507, 2509, 2514, 2517, 2518. clínicos/ 2235, 2262, 2287, 2324, 2495. de alarma/ 2243. de encefalopatía hepática/ 2514. de enfermedad hepática/ 2252. de hepatopatía/ 2251.
2534 Gastroenterología y hepatología clínica. Tomo VII crónica/ 2251. de hipertensión portal/ 2252, 2262, 2274, 2300, 2349, 2352, 2368, 2453, 2463. de infección/ 2268, 2269, 2303, 2447, 2517. de insuficiencia/ 2246, 2251, 2259, 2452, 2453, 2463, 2509, 2518. hepática/ 2246, 2251, 2259, 2453, 2509. hepatocelular/ 2452, 2463. de intoxicación gastrointestinal/ 2245. físicos/ 2219, 2220, 2225. purpúricos/ 2220. síndrome/ 2218, 2219, 2220, 2226, 2227, 2228, 2238, 2239, 2240, 2241, 2244, 2252, 2254, 2255, 2258, 2259, 2263, 2267, 2273, 2274, 2276, 2278, 2279, 2280, 2281, 2282, 2283, 2284, 2287, 2288, 2291, 2292, 2294, 2297, 2298, 2303, 2305, 2306, 2310, 2311, 2312, 2315, 2316, 2317, 2320, 2321, 2322, 2323, 2324, 2325, 2326, 2327, 2331, 2336, 2348, 2349, 2350, 2351, 2352, 2356, 2357, 2359, 2360, 2361, 2369, 2371, 2375, 2377, 2381, 2383, 2387, 2392, 2400, 2401, 2409, 2410, 2412, 2413, 2414, 2415, 2417, 2418, 2424, 2429, 2430, 2431, 2433, 2435, 2448, 2449, 2451, 2453, 2454, 2456, 2459, 2460, 2461, 2462, 2463, 2465, 2466, 2479, 2481, 2482, 2483, 2484, 2485, 2490, 2496, 2497, 2498, 2499, 2500, 2501, 2504, 2507, 2509, 2510, 2512, 2513, 2514, 2516, 2517. colestásico/ 2226, 2453. de Aagenaes/ 2451. de Alagille/ 2258, 2451, 2453, 2460, 2461, 2462, 2463. de Alpers-Huttenlocher/ 2496, 2501. de Barth/ 2498. de Behcet/ 2351. de Budd-Chiari/ 2239, 2258, 2294, 2317, 2350, 2512. de bilis espesa/ 2460. de Boherhave/ 2312. de Budd-Chiari/ 2241, 2294, 2323, 2325, 2327, 2348, 2350, 2351, 2352, 2377, 2512, 2514. de Byler/ 2463. de Caroli/ 2510. de depleción de AND mitocondrial/ 2496. de desaparición de conductos biliares/ 2239, 2240. de Fanconi/ 2479, 2498. de Gilbert/ 2238. de HELLP/ 2310, 2311, 2315, 2323, 2324. de hepatitis a células gigantes/ 2466. de hipertensión portal/ 2219, 2220, 2294, 2298, 2348. de Hunter/ 2481, 2483. de Hurler/ 2481, 2482, 2483, 2484. de inmunodeficiencia adquirida/ 2218, 2456. de intestino corto/ 2401. de Ivemark/ 2507. de Kasabach-Merritt/ 2336. de Laurence Moon Bredl/ 2507. del conducto biliar/ 2459. de los conductos biliares evanescentes/ 2218. de malabsorción/ 2490. de Mallory-Weiss/ 2312.
de Maroteaux-Lamy/ 2484. de Meckel-Gruber/ 2507. de médula-páncreas de Pearson/ 2496. de Mendesson/ 2312. de Morquio/ 2484. de obstrucción sinusoidal/ 2348. de Pearson/ 2504. de reconstitución inmune/ 2375. de Rendu-Osler-Weber/ 2294. de respuesta inflamatoria/ 2327. de Reye/ 2238, 2323, 2497, 2500. de Sly/ 2484, 2485. de solapamiento/ 2258. de Wernicke-Korsakoff/ 2244. de Zellweger/ 2451, 2463, 2465, 2497. de Zieve/ 2252. disentérico/ 2331. febril/ 2219, 2228. hepatopulmonar/ 2263, 2292, 2305, 2306, 2356, 2359, 2360. hepatorrenal/ 2244, 2255, 2263, 2267, 2273, 2274, 2276, 2278, 2279, 2280, 2281, 2303, 2357, 2359, 2383, 2516, 2517. nefrítico/ 2498. nefrótico/ 2498. portopulmonar/ 2356, 2359, 2360, 2361. sinusoides hepáticos/ 2237, 2273, 2299, 2352. sistema/ 2220, 2232, 2234, 2235, 2236, 2237, 2248, 2249, 2250, 2253, 2266, 2267, 2268, 2274, 2276, 2278, 2279, 2280, 2282, 2283, 2286, 2288, 2289, 2290, 2294, 2295, 2296, 2297, 2298, 2306, 2307, 2325, 2334, 2339, 2344, 2357, 2360, 2366, 2374, 2380, 2390, 2397, 2403, 2421, 2423, 2425, 2426, 2427, 2429, 2430, 2431, 2432, 2434, 2443, 2454, 2456, 2457, 2461, 2462, 2465, 2470, 2472, 2481, 2482, 2486, 2487, 2488, 2489, 2490, 2495, 2497, 2498, 2499, 2501, 2504, 2509, 2518. arginina-vasopresina/ 2274, 2282. fagocítico/ 2490. hepatobiliar/ 2465. inmune/ 2248, 2249, 2267, 2268, 2374, 2390. inmunológico/ 2443, 2457. nervioso/ 2220, 2237, 2266, 2274, 2282, 2283, 2288, 2289, 2334, 2380, 2403, 2421, 2454, 2456, 2461, 2462, 2470, 2482, 2487, 2488, 2489, 2497, 2498, 2499, 2501, 2504. central/ 2282, 2283, 2288, 2289, 2421, 2454, 2462, 2470, 2482, 2487, 2488, 2489, 2497, 2498, 2499, 2501, 2504. periférico/ 2497. simpático/ 2266, 2274, 2380, 2403. portal/ 2237, 2295, 2296, 2325, 2339. renina-angiotensina-aldosterona/ 2274, 2276, 2279. venoso/ 2294, 2295, 2298, 2360. portal/ 2294, 2295, 2360. portocolateral/ 2298.
sodio/ 2235, 2236, 2273, 2274, 2275, 2276, 2277, 2278, 2279, 2281, 2282, 2288, 2289, 2290, 2359, 2380, 2399, 2400, 2406, 2407, 2503, 2516, 2517. somatostatina/ 2302, 2303, 2304. sonda de Sengstaken Blackemore/ 2304. sondas/ 2268, 2304, 2364, 2406. de balón/ 2304. de flujometría/ 2364. Streptococcus/ 2268, 2272, 2516. aureus/ 2516. pneumoniae/ 2268, 2272.
T tacto rectal/ 2288. tatuajes/ 2324, 2439. técnica/ 2224, 2225, 2263, 2268, 2299, 2302, 2304, 2307, 2333, 2334, 2349, 2362, 2363, 2364, 2365, 2375, 2376, 2377, 2378, 2379, 2394, 2398, 2415, 2421, 2423, 2424, 2429, 2440, 2458, 2473, 2475, 2476. clásica/ 2362, 2363, 2364. de Belghiti/ 2364. de Giemsa/ 2268. de imagen/ 2421. de Kasai/ 2458. de Piggy-back/ 2363. quirúrgica/ 2362, 2363, 2375, 2376, 2378, 2379, 2415. técnicas/ 2221, 2222, 2225, 2262, 2298, 2299, 2300, 2329, 2331, 2334, 2335, 2342, 2345, 2355, 2363, 2364, 2371, 2372, 2378, 2385, 2386, 2398, 2404, 2411, 2428, 2430, 2434, 2440, 2460, 2473, 2475, 2502, 2510. ablativas/ 2345. de hepatectomía/ 2363. tiamina/ 2244, 2255, 2400, 2503. tiempo de protrombina/ 2244, 2252, 2254, 2262, 2263, 2265, 2267, 2274, 2278, 2298, 2311, 2313, 2314, 2358, 2373, 2457, 2463, 2466, 2511, 2514, 2516. tirosinemia/ 2258, 2412, 2448, 2451, 2452, 2465, 2478, 2479, 2480, 2497, 2512, 2513, 2518. tomografía axial computarizada/ 2252, 2314, 2326, 2331, 2333, 2334, 2335, 2336, 2337, 2338, 2341, 2342, 2349, 2351, 2360, 2379, 2422, 2423, 2424, 2472, 2473, 2475, 2502. toxemia gravídica/ 2310, 2311, 2314. Toxocara/ 2218, 2222. canis/ 2218, 2222. cati/ 2222. tracolimus/ 2371. translocación bacteriana/ 2266. traslocación bacteriana/ 2266, 2267. trasplante hepático/ 2218, 2238, 2243, 2246, 2258, 2264, 2271, 2273, 2277, 2278, 2280, 2290, 2291, 2292, 2300, 2305, 2306, 2307, 2308, 2311, 2320, 2321, 2323, 2324, 2327, 2328, 2329, 2334, 2341, 2345, 2348, 2350, 2352, 2354, 2355, 2356, 2357, 2358, 2359, 2360, 2361, 2363, 2365, 2368, 2372, 2373, 2377, 2379, 2380, 2381, 2382,
Índice de materias 2535 2383, 2384, 2385, 2387, 2391, 2392, 2393, 2394, 2395, 2396, 2402, 2408, 2411, 2453, 2454, 2455, 2457, 2458, 2459, 2460, 2463, 2464, 2466, 2467, 2477, 2478, 2480, 2498, 2504, 2516, 2518. trastornoa en el transporte de aminofosfolípidos/ 2464. trastornos/ 2219, 2220, 2221, 2235, 2237, 2243, 2245, 2260, 2262, 2263, 2265, 2277, 2278, 2286, 2288, 2310, 2312, 2313, 2314, 2316, 2321, 2322, 2324, 2325, 2326, 2327, 2328, 2366, 2370, 2375, 2378, 2398, 2399, 2400, 2409, 2412, 2414, 2415, 2422, 2441, 2448, 2452, 2455, 2466, 2468, 2469, 2470, 2474, 2478, 2480, 2481, 2483, 2484, 2485, 2486, 2488, 2489, 2492, 2493, 2495, 2496, 2497, 2498, 2501, 2502, 2513, 2515. colestásicos/ 2220. de la anastomosis biliar/ 2378. de la cadena respiratoria/ 2493, 2495, 2501. de la coagulación/ 2243, 2245, 2262, 2263, 2265, 2316, 2321, 2324, 2325, 2326, 2327, 2366, 2375, 2455, 2469, 2470. del ADN mitocondrial/ 2495. de la enzima N-acetilgalactosamina-4-sulphatasa/ 2484. de la función mitocondrial/ 2493, 2495. del metabolismo/ 2400. lipídico/ 2400. del sueño/ 2312, 2422, 2483. en el drenaje linfático/ 2221. en la betaoxidación de los ácidos grasos/ 2518. en la formación de la bilis/ 2235. gastrointestinales/ 2219. hepáticos/ 2496. hidroelectrolíticos/ 2310. mitocondriales/ 2493, 2496. neurosiquiátricos/ 2286, 2515. triada/ 2305, 2336, 2367, 2459, 2489. clásica/ 2459. de daño laríngeo/ 2489. trientina/ 2265. trisomía/ 2451, 2466. 18/ 2451, 2466. 21/ 2451, 2466. 22/ 2451, 2466. trombosis/ 2236, 2239, 2262, 2273, 2274, 2278, 2294, 2302, 2317, 2325, 2336, 2340, 2348, 2349, 2350, 2351, 2356, 2357, 2360, 2364, 2368, 2375, 2376, 2377, 2379, 2393. de la arteria hepática/ 2368, 2375, 2379, 2393. de las venas hepáticas/ 2239, 2317. de la vena cava/ 2350. de la vena esplénica/ 2294. de la vena hepática/ 2236, 2351. de la vena porta/ 2294, 2348. esencial/ 2351. esplénica/ 2294. portal/ 2239, 2262, 2274, 2302, 2325, 2340, 2348, 2349, 2350, 2351, 2357, 2360, 2377. recurrente/ 2350.
2536 Gastroenterología y hepatología clínica. Tomo VII vascular/ 2273. venosa portal/ 2348, 2349, 2350. tuberculosis/ 2217, 2218, 2219, 2220, 2221, 2222, 2223, 2224, 2226, 2227, 2228, 2229, 2294, 2351, 2374, 2375, 2451, 2456, 2511. hepática/ 2222. miliar/ 2224, 2226. tumor/ 2239, 2245, 2256, 2333, 2337, 2338, 2339, 2340, 2343, 2345, 2346, 2348, 2350, 2355, 2356, 2385. tumores/ 2236, 2237, 2288, 2311, 2319, 2331, 2332, 2335, 2337, 2339, 2340, 2341, 2343, 2346, 2354, 2355, 2356, 2359, 2362, 2370, 2371, 2384, 2385, 2444. benignos/ 2319, 2331, 2332, 2339. carcinoides/ 2331, 2346. del hígado/ 2331. de novo/ 2371. hepáticos/ 2236, 2237, 2311, 2319, 2331, 2332, 2339, 2346, 2354, 2355, 2359. malignos/ 2331, 2341, 2346. mesenquimales/ 2331. neuroendocrinos/ 2346.
U úlceras/ 2473. bucales/ 2473. ultrasonido/ 2253, 2372, 2422, 2423, 2429, 2454, 2460. de contraste/ 2423. de hígado/ 2454, 2460. Doppler/ 2372, 2423. hepático/ 2457, 2459, 2460. ultrasonidos/ 2253. ultrasonografía/ 2325, 2423, 2472, 2515. con Doppler/ 2325. ureasas/ 2283.
V valaciclovir/ 2317. varicela zóster/ 2317, 2323, 2366, 2374, 2446, 2511, 2513. várices/ 2220, 2237, 2253, 2259, 2260, 2261, 2263, 2264, 2265, 2275, 2292, 2297, 2298, 2300, 2301, 2302, 2303, 2304, 2308, 2309, 2319, 2320, 2349, 2350, 2353, 2359, 2406, 2407, 2417, 2458, 2488, 2509. ectópicas/ 2297. esofágicas/ 2220, 2237, 2253, 2259, 2260, 2261, 2263, 2264, 2265, 2275, 2292, 2298, 2300, 2301, 2302, 2303, 2304, 2319, 2349, 2350, 2359, 2406, 2407, 2458, 2488, 2509. esofagogástricas/ 2260, 2297, 2301, 2350. gástricas/ 2300, 2301, 2302. gastroesofágicas/ 2298, 2301. rectales/ 2297. vena/ 2235, 2236, 2239, 2262, 2263, 2277, 2289, 2294, 2295, 2296, 2298, 2299, 2300, 2301, 2302, 2305, 2320, 2334, 2345, 2348, 2349, 2350, 2351, 2352, 2353, 2362, 2363, 2364, 2375, 2376, 2377, 2398, 2424, 2457, 2488, 2508, 2509.
ácigos/ 2300. cava/ 2263, 2277, 2294, 2295, 2320, 2334, 2350, 2351, 2352, 2362, 2363, 2364, 2375, 2377, 2398, 2457. inferior/ 2263, 2294, 2320, 2334, 2350, 2352, 2363, 2364, 2457. superior/ 2295. central/ 2235, 2239, 2424, 2488. esplénica/ 2294, 2300, 2348, 2362, 2509. femoral/ 2299. hepática/ 2236, 2294, 2295, 2298, 2299, 2300, 2301, 2305, 2345, 2350, 2351. mesentérica/ 2348, 2349, 2362. porta/ 2262, 2263, 2277, 2294, 2295, 2296, 2299, 2300, 2348, 2349, 2353, 2364, 2376, 2508, 2509. suprahepática/ 2299. umbilical/ 2298, 2299. yugular/ 2299, 2364. venas/ 2239, 2254, 2261, 2263, 2295, 2296, 2298, 2299, 2317, 2325, 2349, 2350, 2351, 2352, 2353, 2362, 2364, 2371, 2377, 2422, 2423, 2424, 2507, 2508. centrolobulillares/ 2254. de Retzius/ 2296. vesícula/ 2349, 2352, 2458, 2459. biliar/ 2349, 2458, 2459. engrosada/ 2352. vía/ 2222, 2227, 2233, 2244, 2246, 2249, 2250, 2255, 2262, 2271, 2272, 2282, 2283, 2289, 2290, 2299, 2302, 2303, 2323, 2324, 2325, 2328, 2340, 2345, 2346, 2349, 2351, 2362, 2365, 2368, 2369, 2370, 2372, 2375, 2376, 2378, 2379, 2382, 2390, 2391, 2393, 2401, 2402, 2406, 2407, 2415, 2421, 2434, 2438, 2440, 2441, 2443, 2444, 2452, 2453, 2454, 2455, 2457, 2458, 2459, 2460, 2465, 2468, 2470, 2471, 2479, 2481, 2482, 2493, 2494, 2495, 2503, 2517, 2518. aérea/ 2272, 2302, 2482. afectada/ 2481. alternativa/ 2328. biliar/ 2233, 2262, 2349, 2362, 2365, 2368, 2375, 2376, 2378, 2379, 2393, 2452, 2453, 2457, 2458, 2460. biosintética/ 2465. ciclo TCA/ 2494. convencional/ 2325. de contagio/ 2440, 2443. endovenosa/ 2271, 2303, 2372. enteral/ 2289, 2323, 2406, 2407. glicolisis/ 2494. glucolítica/ 2468, 2471. hematógena/ 2340. intramuscular/ 2391. intravenosa/ 2246, 2282, 2324, 2390, 2454, 2455, 2517, 2518. laparoscópica/ 2351, 2434. materna/ 2495. metabólica/ 2481, 2494. oral/ 2244, 2246, 2255, 2289, 2290, 2303, 2369, 2370, 2402, 2453, 2458, 2460, 2470, 2503, 2517, 2518.
Índice de materias 2537
parenteral/ 2227, 2369, 2401, 2402, 2444, 2453. percutánea/ 2262, 2460. portal/ 2415. transplacentaria/ 2454. transyugular/ 2262, 2325. vertical/ 2441. vías biliares/ 2258, 2306, 2331, 2338, 2451, 2452, 2453, 2455, 2456, 2457, 2458, 2459, 2464, 2466, 2507, 2508. intrahepáticas/ 2459, 2507, 2508. virus/ 2218, 2221, 2225, 2226, 2227, 2228, 2238, 2257, 2258, 2259, 2260, 2262, 2263, 2264, 2265, 2276, 2281, 2291, 2292, 2311, 2316, 2317, 2318, 2319, 2320, 2322, 2323, 2324, 2325, 2327, 2329, 2331, 2339, 2340, 2341, 2343, 2354, 2355, 2356, 2357, 2360, 2361, 2367, 2368, 2369, 2373, 2374, 2381, 2383, 2384, 2385, 2386, 2387, 2388, 2389, 2390, 2391, 2393, 2395, 2400, 2412, 2416, 2425, 2427, 2428, 2429, 2430, 2438, 2439, 2440, 2441, 2442, 2443, 2444, 2445, 2446, 2447, 2448, 2449, 2450, 2451, 2452, 2455, 2456, 2457, 2511, 2512, 2513, 2514, 2516, 2519. de Epstein-Barr/ 2218, 2221, 2225, 2226, 2360, 2385. de herpes simple/ 2360, 2361, 2446. de inmunodeficiencia humana/ 2218, 2225, 2227, 2228, 2356, 2360, 2387, 2416, 2443, 2456, 2514. de la hepatitis/ 2257, 2258, 2259, 2260, 2263, 2264, 2265, 2281, 2292, 2317, 2318, 2322, 2323, 2324, 2325, 2327, 2331, 2339, 2340, 2341, 2343, 2354, 2355, 2356, 2357, 2360, 2361, 2367, 2369, 2373, 2374, 2381, 2383, 2385, 2386, 2387, 2388, 2389, 2390, 2391, 2393, 2395, 2412, 2425, 2427, 2428, 2438, 2439, 2440, 2441, 2442, 2443, 2444, 2445, 2448, 2449, 2450, 2455, 2457, 2511, 2513, 2514. A/ 2322, 2324, 2325, 2361, 2438, 2439, 2513, 2514. B/ 2258, 2259, 2264, 2265, 2281, 2317, 2318, 2322, 2324, 2327, 2331, 2339, 2340, 2341, 2343, 2354, 2355, 2356, 2357, 2360, 2373, 2374, 2385, 2389, 2390, 2391, 2395, 2439, 2440, 2441, 2442, 2445, 2448, 2449, 2450, 2455.
C/ 2257, 2258, 2259, 2260, 2263, 2264, 2265, 2292, 2318, 2325, 2339, 2354, 2355, 2356, 2360, 2367, 2369, 2373, 2374, 2381, 2383, 2385, 2386, 2387, 2388, 2393, 2412, 2425, 2427, 2428, 2442, 2443, 2444, 2445, 2448, 2449, 2450. D/ 2445. E/ 2317, 2323, 2445. de la varicela zóster/ 2323. del dengue/ 2447. hepatotrópos/ 2438. no hepatotrópos/ 2446. vitamina/ 2229, 2242, 2244, 2245, 2264, 2313, 2384, 2397, 2400, 2402, 2403, 2406, 2407, 2431, 2433, 2452, 2453, 2457, 2461, 2478, 2480, 2503, 2511, 2514, 2517, 2518. A/ 2242, 2397, 2402, 2403, 2406, 2453. B1/ 2503. B2/ 2503. B6/ 2229. B12/ 2397, 2400. C/ 2400, 2433, 2480, 2503. D/ 2264, 2384, 2397, 2402, 2403, 2406, 2407, 2453, 2461, 2478. E/ 2245, 2403, 2431, 2433, 2453, 2503, 2518. K/ 2313, 2400, 2403, 2406, 2452, 2453, 2457, 2511, 2514, 2517. K3/ 2503. vitaminas/ 2244, 2255, 2264, 2397, 2398, 2399, 2400, 2402, 2403, 2406, 2407, 2433, 2453, 2463, 2478, 2480, 2490, 2503. vómito/ 2479, 2498.
X xantomas/ 2452, 2461, 2473.
Y Yersinia enterocolitica/ 2229. yeyunostomía/ 2365, 2379, 2459, 2460.