BULETIN SIMULASI PERAN INDUSTRI FARMASI (SPIF) PROGRAM PENDIDIKAN APOTEKER FAKULTAS FARMASI, UNIVERSITAS ANDALAS
Kelompok : 1 group 2 Kelas/Angkatan : apoteker II/ 2013-2014 Zat aktif : Ketoprofen Bentuk Sediaan : Suppositoria Hari/Tanggal/Pukul Presentasi : Senin/22 April 2013/ 13.0 0 WIB
PT Andalas Farma, Tbk Padang, Sumatera Barat
Pengesahan Tulis nama dan tanda tangan 1
Manager R & D
2
Bagian Formulasi
1. Suryati Ayu, S,Farm
2. Eka Mai Gusti, S,Farm
3
Bagian
Metode
1. Rizka Yolanda, S,Farm
Analisis/ Uji Stabilitas
2. Tsamaratur Rahmi, S,Farm
4
Bagian Kemasan/Registrasi Budi Satria, S,Farm
Form A Studi Pustaka Output: Disain Bentuk Sediaan Obat
PT Andalas Farma, Tbk Padang, Sumatera Barat A.1 Identitas obat
a. Struktur molekul
b. Rumus molekul
: C16H14O3
c. Bobot molekul : 254,3 d. Pemeriaan tidak berbau
: serbuk hablur, putih atau hampir putih, tidak atau hampir
A.2 Sifat fisiko kimia obat
a. Titik lebur
: 93-96℃
b. pKa
: 4,5 (Kasim, et al, 2003).
c. Koefisien partisi (oktanol/air) : Ketoprofen memiliki koefisien partisi oktana/ PBS pH 7,4 = 0 d. Stabilitas
: Sediaan harus disimpan dalam wadah tertutup
rapat, telindung dari cahaya, panas dan lembab pada suhu kamar (25°C), masa kadaluarsa adalah3 tahun sejak diproduksi. e. Kelarutan
: Mudah larut dalam etanol, dalam kloroform, dan
dalam eter, praktis tidak larut dalam air (Ditjen POM,1995). f.
Bentuk/sifat kristal atau amorf
g. Sifat turunan seperti mikroskopis (ukuran partikel, kerapatan bulk, sifat alir, sifat kompresi, kompaktibilitas dengan eksipien) h. Titik didih
: 431.316°C at 760 mmHg
A.3 Data farmakokinetik obat
Ketoprofen cepat diabsorbsi, tetapi waktu paruhnya pendek. Obat ini dimetabolisme secara lengkap di hati, meskipun 90% terikat dengan protein plasma. Obat ini tidak mengubah aktivitas warfarin atau digoksin. Sebaliknya pemberian bersama probenesid akan meningkatkan kadar ketoprofen dan memperpanjang waktu paruh plasmanya. (Katzung,1998).
A.4 Data farmakodinamik obat
a. Indikasi
: nyeri dan radang pada penyakit rematik dan gangguan
otot skelet lainnya, dan setelah pembedahan ortopedik, gout/pirai akut, disminorea. b. Mekanisme kerja
: menghambat sintesa prostaglandin dengan menghambat
kerja enzim cyclooxygenase (COX), COX-1 dan COX-2.
c. Efek samping
: Gangguan GI, misalnya dyspepsia, mual, muntah, diare,
nyeri abdomen, konstipasi, pusing, sakit kepala, gangguan daya penglihatan, ruam dan gangguan ginjal. d. Kontraindikasi
: pasien yang mengidap tukak lambung aktif, pasien dengan
riwayat hipersensitivitas terhadap asetosal atau NSAID lainnya termasukmereka yang kena serangan asma, angioderma, urtikaria atau rhinitisnya dipicu oleh asetosal dan NSAID lainnya. e. Interaksi Obat antikoagulan dan antitrombosis: sedikit memperpanjang waktu prothrombin
dan waktu thromboplastin parsial. Jika pasien menggunakan antikoagulan (warfarin) atau zat thrombolitik (streptokinase). Waktu prothrombin harus dimonitor Lithium: meningkatkan toksisitas lithium Obat yang terikat pada protein plasma: menggeser ikatan dengan protein plasma,
sehingga dapat meningkatkan munculnya efek samping Obat diretik: meningkatkan resiko kerusakan ginjal NSAIDs: meningkatkan efek samping Probenesid: meningkatkan toksisitas ketorolac Metotreksal: meningkatkan toksisitas metotreksat dengan menurunkan eliminasi
diginjal. f.
Posologi
A.5 Produk inovator
a) Merek
:
b) Nama pabrik
: PT Andalas Farma, Tbk
c) Bentuk sediaan
: Supositoria
d) Kekuatan sediaan
:
e) Indikasi
: terapi simptomatik untuk AR, spondilitis ankilosa, gout akut, OA
f) Aturan pakai
: 1 supp pada malam hari
g) Kemasan
: Supositoria 100 mg
h) Golongan obat : NSAIDs i) Harga
: Supp 100 mg x 2 x 5 (Rp75.000).
A.6 Produk kompetitor (sumber buku ISO terbaru)
a) Jumlah total competitor : 23 b) Bentuk sediaan lain yang beredar (dengan zat aktif yang sama): tablet, suspensi, supositoria, topical (gel), injeksi. c) Harga tertinggi yaitu Tablet salut yaitu Rp.2.128 Merek Ovurilla E (Pabrik Nufarindo) Tablet biasa Rp.2100 Merek Pronalges (Pabrik Dexa Medica) Suppositoria Rp.18.000 Merek Profika (Pabrik Ikhaparmindo) Ampul yaitu Rp.23.375 Merek Gatofen (Pabrik Graha Farma)
d) Harga terendah Tablet Salut yaitu Rp.640 Merek Ketoprofen Hexpharm (Pabrik Hexpharm) Tablet Biasa yaitu Rp.540 Merek Nasaflam (Pabrik Fahreinhet) Suppositoria yaitu Rp.9.000 Merek Nazopel (Pabrik Novell Pharma) Ampul yaitu Rp.4.725 Merek Ketopren Hexpharm (Pabrik Hexpharm)
A.7 Bentuk sediaan obat (BSO) yang dirancang berdasarkan data di atas
a. Bentuk sediaan obat (BSO): Suppositoria b. Alasan pemilihan BSO 1. Pertimbangan farmasetika/biofarmasetika
2. Pertimbangan farmakokinetik Menghindari terjadinya iritasi pada lambung, dapat menghindari kerusakan obat oleh enzim pencernaan, langsung dapat masuk ke saluran pembuluh darah sehingga akan memberikan efek yang lebih cepat dibanding obat per oral, Menghindari biotransformasi hati / sirkulasi portal 3. Pertimbangan farmakodinamik
b. Kekuatan sediaan
c. Kemasan d. Rencana nama merek
A.8 Formula teroritis
a. Formula (dibuat dalam bentuk tabel dengan kolom no, nama zat, jumlah) No
Nama Bahan
Fungsi Bahan
Jumlah Produksi 20 Suppositoria Tiap
Tiap Batch
Suppositoria 1.
Ketoprofen
Zat aktif
0,1 g
2g
2.
Poli etilen glikol (PEG) 1000
Komponen basis
1,728 g
34,56 g
3.
Poli etilen glikol (PEG) 4000
Komponen basis
0,072 g
1,44 g
4.
Tween 80
Surfaktan
0.04 g
0,8 g
b. Fungsi masing-masing komponen zat tambahan dalam formula
A.9 Pembuatan produk skala lab A.10 Evaluasi produk skala lab
Pengesahan 1
Disusun oleh Bagian Formulasi
2
Disetujui oleh Manager R&D
Form B Pengembangan Metode Analisis Output : Metode Uji Mutu Produk Ruahan PT Andalas Farma, Tbk Padang, Sumatera Barat
B.1 Uji fisik 1 (misalnya uji waktu hancur) a. Persyaratan (tulis referensinya kalau ada, misalnya FI IV, dll)
b. Cara penetapan (Tulis referensinya kalau ada, misalnya FI IV atau USP 29, dll)
B.2 Uji fisik 2 (misalnya uji kekerasan), dst B.3 Uji kimia 1 (misalnya uji disolusi) a. Persyaratan (tulis referensinya, misalnya FI IV, dll) b. Cara penetapan (Tulis referensinya, misalnya FI IV atau USP 29, dll)
Contoh: Uji Disolusi Kapsul Tetrasiklin 250 MG Persyaratan : Nilai Q tidak kurang dari 80% Metode : Spektrofotometri (FI IV) Media Disolusi : 900 ml air Alat : Tipe 2 (paddle), 100 rpm selama 45 menit Penetapan : a. Penyiapan larutan pembanding 1. Timbang seksama 140 mg Tetrasiklin HCl PK, larutkan dalam labu ukur 100 ml air, kocok dan cukupkan volumenya hingga garis tanda, kocok. 2. Pipet 10 ml larutan tersebut di atas ke dalam labu ukur 50 ml, tambahkan air hingga garis tanda, kocok. b. Penyiapan larutan uji 1. Siapkan alat, isi masing-masing labu dengan larutan media disolusi dan atur suhu media 37 ± 0,5 °C 2. Masukkan kapsul Tetrasiklin HCl 250 mg, masing-masing 1 kapsul pada tiap labu disolusi 3. Segera celupkan ke enam paddle secara serentak ke dalam media disolusi 4. Hidupkan alat dengan kecepatan 100 rpm 5. Setelah 45 menit, matikan alat, sedot cairan dalam masing-masing labu menggunakan autosampler atau menggunakan disposable syringe 6. Pipet 5 ml larutan ini ke dalam labu ukur 10 ml, tambahkan air hingga garis tanda c. Cara penetapan kadar terdisolusi
Ukur serapan 1 cm larutan uji dan larutan pembanding pada panjang gelombang maksimum 276 nm, menggunakan blanko air. d. Perhitungan kadar terdisolusi Kadar Tetrasiklin HCl yang terlarut per kapsul dihitung dengan rumus sebagai berikut: Kadar= 5010100100x10/5x100% Keterangan: Au = serapan larutan uji As = serapan larutan pembanding BWS = Berat Tetrasiklin HCl PK yang ditimbang (140 mg) 50/10 x 100 = Faktor pengenceran 10/5 = Faktor pengenceran KWS = Kadar Tetrasiklin HCl PK V = Volume media disolusi dalam ml (900 ml) KT = Kandungan Tetrasiklin HCl yang seharusnya (klaim di etiket) yaitu 250 mg B.4 Uji kimia 2 (misalnya penetapan kadar), dst B.5 Uji mikrobiologi, dst Pengesahan 1
Disusun oleh Bagian Formulasi
2
Disetujui oleh Manager R&D
Form C Pengembangan Kemasan Output: Disain Kemasan PT Andalas Farma, Tbk Padang, Sumatera Barat
C.1 Disain kemasan primer
Tampilkan gambar wadahnya, misalnya botol, vial, ampul, tube, blister, strip, dll C.2 Disain kemasan sekunder Gambar sketsa kotak yang digunakan seperti kotak botol, kotak tube, dll C.3 Disain brosur Buat rancangan brosurnya dengan isian informasi yang lengkap C.4 Disain etiket (bila perlu) Buat rancangan etiket misalnya etiket untuk botol, dll. Pengesahan 1
Disusun oleh Bagian Formulasi
2
Disetujui oleh Manager R&D
Form D Uji Stabilitas Output: Metode Uji Stabilitas PT Andalas Farma, Tbk Padang, Sumatera Barat D.1 ALAT DAN KONDISI UJI (SUHU DAN KELEMBABAN)
Uji Kisaran Leleh
Uji ini disebut juga kisaran meleleh makro, dan uji ini merupakan suatu ukuran waktu yang diperlukan suppositoria untuk meleleh sempurna bila dicelupkan dalam penanggas air o
dengan temperatur tetap (37 C). Alat yang biasa digunakan untuk mengukur kisaran leleh sempurna dari suppositoria adalah suatu Alat Disintegrasi Tablet USP (Teori Praktek Famasi Industri, Leon Lachman, 1989, hal. 1191-1192 ).
Uji Pencairan atau Waktu Melunak o
Ini dapat dilaksanakan dalan berbagai temperatur dari 35,5 sampai 37 C sebagai suatu pemeriksaan pengawasan mutu, dan dapat juga dikaji sebagai suatu ukuran kestabilan fisika
terhadap waktu. Suatu penanggas air dangan elemen pendingin dan pemanas harus digunakan o
untuk menjamin pengaturan panas dangan perbedaan tidak lebih dari 0.1 C. Uji melunak untuk mengukur waktu yang diperlukan suppositoria rektal untuk mencair dalam alat yang disesuaikan dengan kondisi in vivo.
Uji Kehancuran
Uji kehancuran dirancang sebagai metode untuk mengukur keregasan atau kerapuhan suppositoria. Alat yang digunakan untuk uji tersebut terdiri dari suatu ruang berdinding rangkap o
dimana sppositoria yang diujikan ditempatkan. Pada suhu 37 C.
Uji Dissolusi 0
0
Metoda dayung pada suhu 37 + 0.5 C. D.2 JUMLAH SAMPEL UJI
Uji Pemerian
10 supositoria dilakukan pemeriksaan pemerian secara organoleptis meliputi bentuk, warna, dan permukaan supositoria.
Uji Keseragaman Bobot
Menimbang sebanyak 20 supositoria secara acak.
Uji Kisaran Leleh
3 supositoria dilakukan uji kisaran leleh.
Uji Faktor Kerapatan
Memasukkan kedalam cetakan supositoria zat aktif sampai padat, setelah itu dikeluarkan lalu ditimbang, dan dilakukan perlakuan yang sama terhadap seluruh basis yang digunakan. D.3 METODE UJI
Appearance / Pemerian
Tes ini lebih ditekankan pada distribusi zat berkhasiat didalam basis suppo.suppo dibelah secara longitudinal kemudian dibuat secara visual pada bagian internal dan bagian eksternal dan harus
nampak
seragam.penampakan
mengevaluasi ketidakadaan :
permukaan
serta
warna
dapat
digunakan
untuk
Celah Lubang Pengembangan lemak Migrasi senyawa aktif (Pharmaceutical Dosage From Disperse SystemVolume 2,
Herbert A.Lieberman,1989,hal.552).
Keragaman Bobot
Timbang masing-masing suppo sebanyak 20, diambil secara acak. Lalu tentukan bobot rata-rata. Tidak lebih dari 2 suppo yang bobotnya menyimpang dari bobot rata-rata lebih dari % deviasi, yaitu 5% (BP 2002, Appendix XII H, A.253, FI IV 1995 hal.999).
Uji Kisaran Leleh
Suppositoria dicelupkan seluruhnya dalam penanggas air yang konstan, dan waktu yang diperlukan suppositoria untuk meleleh sempurna atau menyabar dalam air disekitarnya diukur. Pola pelepasan obat secara in vitro diukur dengan menggunakan alat kisaran leleh yang sama. Jika volume air yang mengelilingi suppositoria diketahui, maka dengan mengukur alikuot air untuk masa obat yang dikandung pada bagian interval dalam periode meleleh, untuk kurva waktu terhadap kadungan obat (pola pelepasan obat in vitro) dapat digambar.
Uji Waktu Melunak
Suatu modifikasi dari metode yang dikembangkan oleh Krowezynski adalah uji suppositoria yang akhir lain yang berguna. Uji tersebut terdiri dari pipa-U yang sebagian dicelupkan ke dalam debagian penanggas air yang bertemperatur konstan. Penyampitan pada satu sisi menahan suppositoria tersebut pada tempatnya dalam pipa. Sebuah batangan dari kaca ditempatkan di bagian atas suppositoria, dan waktu yang diperlukan batangan untuk melewati suppositoria sampai penyempitan tersebut dicatat sebagai ”waktu melunak ”. Suatu penyari melalui selaput semiparmiabel, yakni pipa selofan, diikat pada kedua ujung o
kondensor dengan masing-masing ujung pipa terbuka. Air pada 37 C disirkulasi melalui kondensor tersebut pada laju sedemikian rupa, sehingga separuh bagian bawah pipa selofan kempis dan separuh bagian atas terbuka. Tekanan hidrostatis air dalam alat tersebut kira-kira nol o
ketika pipa tersebut mulai kempis. Bila temperatur air dibuat stabil pada 37 C, suppositoria
turun., dan waktu tersebut diukur untuk suppositoria meleleh dengan sempurna dalam pipa tersebut.
Uji Kehancuran
Cek apakah alat yang digunakan sudah dalam keadaan vertikal atau belum. Alat dipanaskan sampai suhunya 25⁰ C. Sediaan yang akan diuji telah diletakkan dalam suhu yang sesuai dengan suhu yang akan digunakan minimal 24 jam. Tempatkan sediaan diantara kedua penjepit dengan bagian ujung menghadap ke atas. Tunggu selama 1 menit dan tambahkan lempeng 200 g pertama. Tunggu lagi selama 1 menit dan tambahkan lempeng berikutnya. Hal tersebut diulang dengan cara yang sama sampai sediaan hancur. Massa yang dibutuhkan menghancurkan sediaan (termasuk massa awal yang terdapat pada alat). Hal-hal yang perlu diperhatikan: Apabila sediaan hancur dalam 20 detik setelah pemberian lempeng terakhir maka
massa yang terakhir ini tidak masuk dalam perhitungan. Apabila sediaan hancur dalam waktu antara 20 dan 40 detik setelah pemberian
lempeng terakhir maka massa yang dimasukkan ke dalam perhitungan hanya setengah dari massa yang digunakan, misal 100 gram. Apabila sediaan belum hancur dalam waktu lebih dari 40 detik setelah pemberian
lempeng terakhir maka seluruh massa lempeng terakhir dimasukkan ke dalam perhitungan. (BP2002, A334, Teori dan Praktek Farmasi Indonesia, Leon Lachman, 1989, hal.1192-1193)
Uji Ukuran Partikel atau Penghabluran
Penghabluran dikhawatirkan terjadi, jika bahan obat melarut dalam masa basis suppositoria
yang
dipanaskan
dan
pada
saat
pendinginannya
atau
juga
pada
saat
penyimpanannya mengalami pengaruh kelarutan. Dibuat penampang melintang tipis dari suppositoria dan ukuran partikelnya diukur dibawah mikroskop dengan bantuan mikrometer okuler yang telah ditera. Pada penyimpanan suppositoria, pengujian diulangi dalam interval waktu yang teratur.
Uji Distribusi Bahan Obat
Untuk menguji kandungan bahan obat dari suppositoria dalam suatu bact (keseragaman kandungan), diambil sejumlah suppositoria yang mewakili bach tersebut lalu ditimbang. Kadungan bahan obatnya ditentukan dengan metode yang cocok dan prosentual penyimpangan dari kandunga seharusnya, dutentukan. Dengan cara yang sama dapat diuji distribusi bahan aktif dalam suppositoria menurut segmentasinya (melintang terhadap sumbu panjang). Hasil yang diperoleh menginformasikan tentang sedimentasi dari bahan padat selama penuangan danpembekuan leburan.
Uji Disolusi
Supositoria diuji disolusinya dengan alat uji disolusi dengan metode dayung. Alat o
disolusi diatur suhunya 37 + 0.5 C dengan kecepatan 100 rpm. Media disolusi yang digunakan adalah dapar fosfat sebanyak 500 ml. Sampel diambil 10 ml setiap selang waktu 2 menit. Setiap pengambilan sample diganti lagi dengan volume yang sama. Sampel yang diperoleh diukur absorbansinya dan dihitung kadarnya terhadap kadar zat aktif dalam supositoria. 1. Pengujian jarak lebur (macromelting range test). Pengukuran waktu yang diperlukan supositoria untuk meleleh saat dicelupkan dalam penangas o
air bersuhu 37 C. 2. Uji penetrasi
Untuk mengontrol kualitas supositoria atau mengukur stabilitas fisik terhadap waktu. Supositoria ditempatkan dalam suatu chamber yang dicelupkan dalam penangas air 37oC. Permukaan atas supositoria ditempatkan suatu tungkai yang akan menembus supo setelah supositoria meleleh. Pada uji penetrasi: dilakukan pengukuran waktu yang diperlukan oleh tungkai untuk menembus supositoria. D.4 ANALISIS DATA DAN PERHITUNGAN UMUR SIMPAN OBAT
Menurut panduan ICH, CPMP dan FDA 0
Negara zona ilim I dan II, uji jangka panjang 25 C± 2 dan 60 % ± 5 RH. Studi real time :
kondisi penyimpanan eksperimen sedekat mungkin dengan kondisi distribusi praktis 0
seperti yang disarankan yaitu 30 C ± 2 dan 35 % ± 5 RH. 0
Negara zona iklim III dan IV, uji jangka panjang 30 C ± 2 dan 70 % ± 5. Uji dipercepat 0
0
40 C ± 2 dan 75 % ± 5 RH. Kondisis antara 30 C ± 2 dan 60 % ± 5 RH. 0
Suhu uji dipercepat sekuranng-kurangnya 15 > dari kondisi uji jangka panjang. 0
Menurut WHO uji dipercepat hanya > 10 C dari kondisi penyimpanan jangka panjang 0
0
dan kondisi penyimpanan untuk negara zona I dan II adalah 25 C / 60 % RH, 30 C / 60 0
% RH dan 40 C / 75 % RH untuk semua bentuk sediaan. Parameter pengujian Penentuan kadar Sifat organoleptik Sifat fisika dan kimia, mikobiologi Spesifik : disolusi sediaan padat
Pengesahan 1
Disusun oleh
Bagian Formulasi 2
Disetujui oleh Manager R&D
Form E Uji BE Output: Protokol Singkat Uji BE PT Andalas Farma, Tbk Padang, Sumatera Barat
E.1 Pendahuluan E.2 Tujuan Penelitian E.3 Metode Penelitian a. Disain b. Subyek
E.4 Analisis obat E.5 Perhitungan parameter bioavalabilitas obat dalam darah E.6 Analisis statistic Pengesahan 1
Disusun oleh Bagian Formulasi
2
Disetujui oleh Manager R&D
Form F Registrasi Obat Output: Nomor Registrasi Obat PT Andalas Farma, Tbk
Padang, Sumatera Barat
F.1 Nomor Registrasi 1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
F.2 Penjelasan masing-masing digit Digit 1 : Digit 2 : dst Pengesahan 1
Disusun oleh Bagian Formulasi
2
Disetujui oleh Manager R&D
Form G Trial Skala Produksi Output: Catatan Pengolahan Bets PT Andalas Farma, Tbk
CATATAN
No.: 04.01.02
Padang,
PENGOLAHAN BETS
Tanggal berlaku
Sumatera Barat
SUPPOSITORIA KETOPROFEN 100 MG Mengganti, No:
15
Tanggal berlaku
Disusun oleh:
Disetujui oleh:
Bagian Formulasi
Manager Produksi
Manager QC
Tanggal:
Tanggal :
Tanggal:
Kode Produk
Nama Produk
Kemasan
No. Bets
Besar Bets
Tanggal mulai pengolahan
Bentuk Sediaan
Tanggal selesai pengolahan
1. Komposisi 2. Spesifikasi 3. Peralatan 4. Penimbangan 5. Prosedur Pengolahan 6. Rekonsiliasi
Pemeriksaan Proses Pengolahan
Bagian Formulasi
Peninjauan Catatan Pengolahan Bets
Manager Produksi
Manager QC
Tanggal:
Tanggal:
Tanggal:
Form H Trial Skala Produksi Output: Catatan Pengemasan Bets PT Andalas Farma, Tbk
CATATAN
No:
Padang,
PENGEMASAN BETS
Tanggal berlaku
Sumatera Barat
Mengganti, No: Tanggal berlaku
Disusun oleh:
Disetujui oleh:
Bagian Formulasi
Manager Produksi
Manager QC
Tanggal:
Tanggal :
Tanggal:
Kode Produk
Kemasan
Nama Produk
No. Bets
Besar Bets
Tanggal mulai pengemasan
Tanggal pengemasan
Bentuk Sediaan
selesai
1. Penerimaan bahan pengemas 2. Prosedur pengemasan primer (misalnya pengisian untuk sirup atau stripping untuk tablet, dll) 3. Prosedur pengemasan sekunder 4. Hasil obat jadi 5. Pelulusan oleh pengawasan mutu
Pemeriksaan Proses Pengemasan
Bagian Formulasi Tanggal:
Peninjauan Catatan Pengemasan Bets
Manager Produksi Tanggal:
Manager QC Tanggal:
