ANADOLU ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ FAKÜLTESİ FARMASÖTİK KİMYA II DERS NOTLARI NOTLARI
FARMASÖTİK KİMYA ABD ABD 2012 ŞUBAT 2012
KALP YETMEZLİĞİ YETMEZLİĞİNDE NDE KULLANILAN İLAÇLAR Kalp fonksiyonel olarak sol ve sa ğ kalp olarak ayrılabilir. Bunların her biri bir ventrikül (karıncık) ve bir atrium (kulakçık) içermektedir. Perikardla çevrilmiş olan kalbin iç tabakası epikardiyum adını alır. Miyokard kalp kasıdır ve çizgili kasa benzer. Kalp kan pompalama görevini, ritmik kasılmalar (sistol) ve gevşemelerle (diastol) yapar. Kalp, arter ve venlerden oluşan bu sistem kalp-damar sistemi (kardiyovasküler sistem) olarak adlandırılır. Kalple ilgili rahatsızlıklar; kalbin kendisi ile (aritmi, kalp yetmezliği, koroner damar tıkanıklıkları=angina pektoris) olabildiği gibi, dolaşım sistemi ile ilgili bozukluklar (arter tıkanıklıkları, venöz yetmezlikleri, hipertansiyon ve hipotansiyon) olarakta karşımıza çıkmaktadır. Tüm bu rahatsızlıklarda kullanılan ilaçlar kardiyovasküler sisteme etkili ilaçlar olarak bilinir. Diğer taraftan, kalp-damar sistem hastalıkları arteriyel ve venöz hastalıklar gibi doğrudan kalple ilgili olabildiği gibi, üriner sistemle de ilgili olabilir. Bu sebeple kalp-damar sistemine etkili ilaçlar aşağıdaki gruplar altında incelenmektedir: 1. Kalp yetmezliğinde kullanılan ilaçlar 2. Antiaritmik ilaçlar 3. Antianginal ilaçlar 4. Periferik vazodilatörler 5. Antihipertansif ilaçlar 6. Antihipotansif ilaçlar 7. Antihiperlipidemik ilaçlar 8. Antivaris ilaçlar 9. Hemostatik ilaçlar 10. Antikoagülan ilaçlar 11. Antitrombositik ilaçlar 12. Trombolitik ilaçlar 13. Antianemik ilaçlar 14. Plazma ve plazma yerine geçen bile şikler 15. Diüretikler 16. Su-elektrolit dengesi bozukluklarında kullanılan ilaçlar 17. Asit-baz dengesi bozukluklarında kullanılan ilaçlar Konjektif kalp yetmezli ği, koroner arter hastalığı, hipertansiyon ve diabetes mellitus olmak üzere çok sayıda kalp ve damar hastalığının son döneminde ortak komplikasyon olarak oluşan klinik bir sendromdur ve ileri ya şlarda sıklıkla karşılaşılır.
1
Konjestif kalp yetmezliğinde klinik olarak, kalp dokularının gereksinim duydukları oksijen ve diğer maddeleri yeterli derecede taşıyacak miktarda kan pompalanamamaktadır. Kalp disfonksiyonu (sol ventrikül disfonksiyonu), egzersize kar şı toleransın azalması, nefes darlığı, ventriküler aritmi insidansında artma görülmektedir. Kan akımının azalması yanında akciğer ve sistemik dola şımda konjestiyon (a şırı kanlanma) oluşmakta, kalp debisi dü şmekte ve ventriküler miyokardında hipertrofi (hücre hacmi büyümesi) meydana gelmekte ve akci ğer konjestiyonu ve ödem görülmektedir. Kalp yetmezli ği gelişirken, yetmezliğini kompanse etmek için vücuttaki nörohormonal mekanizmalar faaliyete geçer. Sempatik sinir etkinli ği artar, damarların sempatik tonusu ve adrenal medulladan kateşolamin salgılanması artar, plazmada epinefrin ve norepinefrin düzeyi yükselir, ta şikardi ve periferik damarlarda vazokonstriksiyon görülür. Bu durum pre ve post şarjını yetmezlik nedeniyle yüksek tutmaya çalışan kalp üzerinde olumsuz etki yapar. Bu nedenle son yıllarda konjestif kalp yetmezli ğinin tedavisinde vazodilatörlerde kullanılmaktadır. Yetmezlik gelişirken kalp debisinin ve buna bağlı kan akımının azalması ve sempatik etkinliğin artması sonucu renin-anjiyotensinaldosteron mekanizması da aktive edilir. Renin salgılanması, buna ba ğlı olarak anjiyotensin düzeyi ve böbrek üstü bezi korteksinden aldosteron salgılanması artar, hipervolemi (dola şan kan hacminin aşırı miktarda artması) gelişir. Hipervolemi renin salgılanmasını frenler (kalp yetmezliği olanların yaklaşık %25’inde renin eksikli ği saptanmış, aldosteron düzeyinin artmadığı bulunmuştur). Hipervolemiyi kompanse etmek için antidiüretik hormon salgısı artar, ancak bu defa da su ve tuz retansiyonu gelişir. Konjestif kalp yetmezliğinde kullanılan ilaçlar (pozitif inotrop etkili ilaçlar) hemodinamik (Kan basıncıyla ilgili) bozuklukları ve onların sonuçlarını düzeltirler. Bu grup ilaçlar şu alt gruplara ayrılabilirler: 1. Kalp glikozitleri (dijitaller)
4. Diüretikler
2. Vazodilatör ilaçlar ve sempatomimetikler
5. ACE inhibitörleri
3. Fosfodiestereaz inhibitörü kardiyotonik ilaçlar
6. Ksantin türevleri
Kalp yetmezliği tedavisine başlamadan önce yetmezliğin dijitale cevap veren bir türde yetmezlik olup olmadığı ve dijitale duyarlı ise yetmezliğin derecesi değerlendirilmelidir.
İstirahat veya fiziksel aktivite sırasında semptom veren olgularda dijital ve diüretik tedavisi uygulanır. Gerekiyorsa bunlara ACE inhibitörü veya vazodilatör bir ilaç eklenir. Vazodilatör olarak izosorbit dinitrat ve hidralazin kombinasyonu veya pirazosin sıklıkla kullanılır.
1. Kalp Glikozitleri (Dijitaller): Dijitalis (yüksük otu) türlerinden elde edilen glikozitler, kalp adalesinin kasılma gücünü arttırıp, pozitif inotrop etki göstermektedirler ve kalbi kuvvetlendirmektedirler. Kalp 2
glikozitleri, kural olarak kalp debisindeki azalmayla birlikte görülen ve ventriküllerin sistolik fonksiyonunun bozuldu ğu kronik kalp yetmezli ği tiplerinin tedavisinde kullanılırlar. Atriyum fibrilasyonu ve kombine kalp yetmezli ği dijitallerin en etkili olduğu endikasyonlardır. Ayrıca koroner (iskemik) kalp hastalığına bağlı düşük debili yetmezliğin başlangıcında, hipertansiyona bağlı olarak gelişen düşük debili kalp yetmezli ğinde kullanılırlar. Ancak kronik perikardite ba ğlı düşük debili yetmezlikte, miyokarda yaygın dejenerasyonla birlikte olan difteri ve kimyasal zehirlere bağlı toksik miyokarditlerde, romatizmal kardit ve di ğer tür akut miyokarditlere bağlı yetmezliklerde ve kardiyojenik şokta etkisizdirler.
Kalp glikozitleri yapısal olarak iki kısımdan oluş olu şurlar. Birinci kısım; pozitif inotrop etkiden
sorumlu
steroit
iskeleti
Siklopentanoperhidrofenantren
taşşır ve genin veya aglikon adını alır. ta
yapısındadır
ve
uzaysal
konformasyonları
U
bağlanmış lanmıştır. İkinci şeklindedir. A-B ve C-D halkaları cis, B-C halkası trans şeklinde bağ kısım ise şeker moleküllerinden oluş oluşmuş muştur, aglikon kısmın A halkası 3 numaralı konumda,
β-pozisyonunda
bulunan
hidroksil
grubu
üzerinde
taşşınan ta
bu
oligosakkaritler, moleküle farmakokinetik özelliğ özelliğini kazandırır. Kalp glikozitleri aglikonlarındaki ( bir glikozidin glukoz dı şında kalan karbonhidrat yapısı taş taşımayan bölümü) değ de ğişikliğ ikliğe göre iki sınıfa ayrılırlar. 1.
Kardenolitler: Aglikonun 17 numaralı konumuna α, β-doymamış -doymamı ş beş beş üyeli lakton halkasının β-konfigürasyonunda (aksiyal) bağ ba ğlanmasıyla oluş oluşur. bileşik Dijitalis purpurea ve lanata türlerinden elde edilir. En çok bilinen bileş digoksindir.
2.
Bufadienoitler: Aglikonun 17 numaralı konumunda β-pozisyonuna bağ bağlanmış lanmış piron halkası taş taşımaktadır. Terapötik olarak önemleri yoktur. 12
CH3
H
CH3
H HO
OH
11
H3C
R' H
2
H
1
A
5
3
HO
4
C 13 9
10
H
CH3
H B
H 14 8
D
OH 7
6
genin=aglikon O
O
O
O
R' Kardenolit
Bufadienolit
3
R'
17
16 15
α,β-doymamış lakton halkası
1.1 Dijitalis glikozitleri Dijitoksin, digoksin ve gitoksin, digitalis türlerinden ekstraksiyonla elde edilen en önemli dijital glikozitlerdir. Aglikonları bu isimlerin sonuna “-genin” eki getirilerek isimlendirilirler. Dijitalis glikozitleri metabolize olduklarında aglikonun 3 numaralı konumunda bulunan şeker gruplarını kaybederler. Ayrıca kardenolit yapısında aglikona sahip glikozitlerde, 17 numaralı konumda bulunan α,β-doymamış beş üyeli lakton halkası doyurulmaktadır. Doyurulunca aşağıdaki formülde bulunan 17 nolu konumdaki α,β-doymamış beş üyeli lakton halkası tetrohidropiran-2-on biçimine dönüşür. Doğal dijitalis glikozitlerinden farmakokinetik özelliklerinin geliştirilmesi ve biyoyararlanımın arttırılması amacıyla, metil digoksin, α- ve ß-asetil digoksin gibi bazı yarı sentetik türevler hazırlanmıştır. O O
O
O
OH CH3
CH3
O
CH3
O O
H
O O
O
H
R O O R'
OH
OH
OH
H
Bileşik
R
R’
Digoksin+
-H
-H
Metildigoksin+
-CH3
-H
α – Asetildigoksin+
-H
-COCH3
ß – Asetildigoksin+
-COCH3
-H
Digoksin+ DİGOXSİN-SANDOZ tb. 0.25 mg, D İGOXSİN-SANDOZ Ampul 0.25 mg/ml (2 ml), DİGOXS İN-SANDOZ Damla 0.5 mg/ml [NOVARTİS] Dijitalis lanata yapraklarından ekstre edilip elde edilir. Ticari sentezi yapılamamıştır.
Konjestif kalp yetmezliğinde ve supraventriküler taşiaritmilerin tedavisinde oral veya intravenöz yolla kullanılmaktadır. Oral kullanıldığında %70-80 gastrointestinal kanaldan absorbe edilir, etkisi 1-2 saatte görülür ve 2-6 saatte maksimum seviyeye ula şır. Plazma 4
proteinlerine %20-30 oranında ba ğlanır. Yarılanma ömrü 36-40 saattir. Serum digoksin düzeyi indometazin, nifedipin, kinidin, kinin, spironolakton ve verapamil gibi ilaçlarla artar, vazodilatörler, barbitürat ve fenitoin gibi hepatik mikrozomal enzimi aktive eden ilaçlar, rifampin ve tiroid hormonlarla dü şer.
1.2 Strofantus glikozitleri: Kardenolit glikozitlerinden olup aglikonun 3 numaralı konumundaki ß-hidroksil grubundan sakkaritler ba ğlıdır. Aglikonu oluşturan strofantidin, gstrofantidin ve k-strofantidin olmak üzere iki tiptir. O
HO
O
H
HO HOH2C OH
O
O
O
H H
OH
H H
HO
OH
g-strofantidin
OH
OH k-strofantidin
1.3 Scilla glikozitleri Bufadienolidler olarak da isimlendirilir. Scilla maritima (ada soğanı) bitkisinden elde edilirler.
1.4. Kalp glikozitlerinin etki mekanizmaları Kalp glikozitleri, kalp adalesinin kasılma gücünü arttırır (pozitif inotrop etki), kalp atım frekansını düşürür (negatif kronotrop etki), uyarım yayılımını yavaşlatır (negatif dromotrop etki). Bu üç aktiviteyi şu mekanizmalar ile gösterdikleri dü şünülmektedir: •
Miyokard membranda Na+ ve K+ hareketini düzenleyerek hücre K+ düzeyinin düşmesine neden olur.
•
Miyokard kasılma proteinlerini (aktin ve miyozin) direkt etkiler.
•
Hücre içi Ca+2 konsantrasyonunu bu iyonun bağlanma yerlerinden kopararak ve hücre içine geçişini sağlayarak artırırlar.
Kardiyotonik glikozitler, membran Na+, K+-ATPaz’ı inhibe ederler. ATPaz enzimi, ta şıyıcı ATPaz ve Na+,K+-ATPaz olarakta isimlendirilir. Bu enzim Na+ ve K+ iyonlarının hücre içi ve dışı dağılımlarını düzenler. konsantrasyonu
hücre
Na+ konsantrasyonu hücre dı şında yüksekken, K+ iyonu
içinde
yüksektir.
Depolarizasyon
miyokard
membranındaki
geçirgenliği etkiler ve Na+’un hücre içine, K+’un hücre dışına pasif difüzyonla geçi şi sa ğlanır. Hücrenin repolarize edilmesiyle hareket tersine döner ve K+ hücre içine, Na+ hücre dışına 5
pompalanır. Bu olaya sodyum pompası denir ve Na +,K+-ATPaz enzimini tarafından katalizlenir ve ATP’nin ADP’ye dönü şümünden sağlanan enerjiye ihtiyacı vardır. Na+,K+ATPaz’ın inhibisyonu pozitif inotrop etkiye neden olur. Bu inhibisyonun, mekanizması kesin olmamakla beraber aktivatör Ca+2 düzeyindeki artışın sonucunda görüldü ğü bildirilmiştir. Burada kalp kasının çalışması ile hücre içi miktarı artan sodyumun hücre dışına
çıkmasını, potasyumun hücre içine girişini sağlayan aktif transport engellenir, hücre içi sodyumun hücre dışı kalsiyum ile yer değiştirmesi sağlanır. Hücre içi Ca+2’un seviyesinin artması miyokard kasılma gücünü arttırır ve uyarılma yeteneğinde yükselme meydana getirir. Aşağıda Kardiyak Glikozitlerin Etki Mekanizmasını özetlersek:
Kardiyak glikozitlerin membran Na+ /K+- ATPaz’ına bağlanması ↓ Na+ /K+- ATPaz’ın kısmi blokajı ↓ İntraselüler Na+ konsantrasyonunun artması, K+ konsantrasyonunun azalması ↓ Na+ / Ca+2-değişiminin aktivasyonu ↓ İntraselüler Ca+2 konsantrasyonunun artması ↓ Pozitif inotropik etki 1.5. Kalp glikozitlerinin yapı-aktivite ilişkileri •
Kardenolit aglikonu taşıyan bileşikler, bufadienolit aglikonu taşıyan bileşiklerden daha aktiftir. Kardenolitlerdeki beş üyeli lakton halkasının açılması veya doyurulması aktiviteyi düşürür.
•
Steroit halka sisteminin A-B halkası cis, B-C halkası trans, C-D halkası cis konformasyonda, üç numaralı konumdaki hidroksil grubu ise mutlaka ß-konumunda (ekvatoryal) olmalıdır.
•
Farmakokinetik özellikleri kıyaslandığında, yarı sentetik türevlerin absorpsiyon ve eliminasyon hızları yağ /su partisyonlarına bağlı olarak daha iyi optimize edilmiştir. 6
Kalp glikozitlerinin terapötik ve toksik dozları arasındaki oran çok küçüktür. Bu bileşiklerin yan etkileri ilacın terapötik etkilerinin şiddetlenmesi ile ortaya çıkar. Dijital zehirlenmesinin en önemli kardiyak belirtisi taşiaritmidir. Ölüm nedeni genellikle ventriküler taşikardi veya ventriküler fibrilasyondur. Kalp glikozitlerinin di ğer bazı yan etkileri; iştahsızlık, ishal ve karın ağrısı, konfüzyon, deliryum, halusinasyon, ba ş ağrısı, baş dönmesi, uyuşukluk, yorgunluk hissidir. Kalp glikozitleri ile meydana gelen tehlikeli aritmilerin tedavisi için öncelikle ilaç kesilir, takiben serum potasyum düzeyi ölçülerek uygun dozda KCl verilir. Antiaritmik olarak intravenöz lidokain veya fenitoin uygulanır. Kalp glikozitleri, hipokalemiye neden olan tiyazit grubu, furosemit ve etakrinik asit gibi diüretikler veya glükokortikoitlerle etkileşerek dijital zehirlenmesine neden olurlar. Digoksin ve kinidin arasındaki etkileşme zehirlenme yaratan diğer bir durumdur.
2. Vazodilatör ilaçlar ve sempatomimetikler: Konjestif kalp yetmezliğinin bazı türlerinde vazodilatörler tek başlarına veya sıklıkla diüretiklerle kombine olarak ve dijitale gerek kalmadan kullanılabilirler. Böylece yetmezli ğin hemodinamik bozukluklarını düzeltebilirler. Hidralazin benzeri vazodilatör ilaçlar, arteriyel dilatasyona neden olurlar ve böylece periferik damar direncini düşürürler. İnorganik nitratlar, sodyum nitroprusiyat ve α-adrenerjik blokörler gibi vazodilatörlerse venüller üzerinde dilatasyon yaparak etki gösterirler. Bu grup ilaçların çoğu β1-adrenerjik agonist iken, salbutamol, pirbuterol ve terbutalin β2-agonist özelliktedir ve astım tedavisinde de bronkodilatör etkileri nedeniyle kullanılırlar. Konjestif kalp yetmezliğinin tedavisinde ağız ylundan kullanılan vazodilatörler tercih edilir. Bunların başlıcaları hidrazalin, nifedipin, pirazosin ve izosorbit dinitrattır. Ayrıca günde 60 mg’a kadar nitrogliserin flaster şeklinde uygulanabilir. Akut konjestif kalp yetmezliği tedavisinde kullanılan betamimetik tipteki sempatomimetik ilaçlar vazodilatör etkilerinin yanı sıra, miyokard kasılma gücünü artırarak pozitif inotrop etki de gösterirler ve düşük olan kalp debisini ikili mekanizma ile artırırlar. Kalp debisinin son derece düşük olduğu durumlardaysa diğer vazodilatörlerle kombine olarak uygulanırlar. Refrakter akut konjestif kalp yetmezliği olgularında dopamin, dobutamin, levodopa, salbutamol, prenalterol kısa süreliolarak denenmiş başarılı bulunmuşlardır.
Dobutamin+: DOBCARD i.v. infüzyon için konsantre çözelti içeren ampul 250 mg [VEM], DOBUTABAG steril i.v. infüzyon solusyonu 1000-2000-4000 mcg/ml [ECZACIBA ŞIBAXTER], DOBUTAM İNE HYDROCHLORIDE concentrate steril solusyon 250 mg/20 ml [FİLİZECZADEPOSU], DOBUTAM İNE DBL konsantre i.v. enjektabl solusyon içeren 7
flakon 250 mg/20 ml [ORNA], Konsantre DOBUTAM İN i.v. infüzyon çözeltisi içeren flakon 250 mg/20 ml [MED İTERA] OH
CH3
OH
N H
HO
N-[3-(4-Hidroksifenil)-1-metilpropil]-2-(3,4-dihidroksifenil) etilamin
Dobutamin, benzeri ilaçlar içerisinde en umut verici β1-adrenerjik agonist etkili bileşiktir. Dopamin, β-reseptörleri kuvvetli şekilde uyarırken pozitif kronotrop etki, kuvvetli aritmiler ve vazokonstrüksiyon gibi istenmeyen etkileride beraberinde getirir. Dobutamin
gibi yeni bazı dopamin analogları ise kuvvetli inotropik etki gösterirken kalp üzerindeki vasküler tonus ve aritmi gibi istenmeyen etkileri minumuma indirirler. Dobutamin karaciğerde ilk geçiş etkisine uğraması nedeniyle sadece intravenöz yolla kullanılır. Dobutamin hariç di ğer tüm vazodilatör ilaçlardan, antihipertansif, antianginal, sempatomimetik ve α- bloker ilaçların anlatıldığı konulardan da bahsedilecektir.
Sentezi: 3,4-Dimetoksifeniletilamin ve 4-(4-metoksifenil)-2-bütanonun reaksiyonuyla elde edilen Schiff bazının paladyum-karbon katalizörlüğünde redüksiyonu sonucu kazanılan N(3,4-dimetoksifeniletil)-4-(4-metoksifenil)butan-2-aminin hidrobromik asit ve asetik asitle reaksiyonu ile elde edilir. H3C O
H3C O H3C O
NH2
H3C O H3C O
+ H3C O
CH3 O
CH3 N H
H3C O
-H2O HBr
H
CH3COOH
O CH3 H2 /Pd-C
N CH3
HO HO
O CH3
CH3 N H
H OH
3. Ksantin türevleri: Kalp glikozitleri ile yapılan kalp yetmezliği tedavisinde, ksantin türevi bileşikler tedaviyi desteklemek amacıyla kullanılırlar. Ksantin türevi ilaçlar (teofilin ve türevleri) kalp üzerine pozitif inotrop etki ile kalp kasılma gücünü arttırmaya yardım eder, orta ve yüksek dozlarda kalp atı ş hızını arttırır ve koroner arterleri dilate ederler. Kan basıncı üzerine etkileri zayıftır, santral, bronkodilatör ve diüretik etkileri de vardır. Bileşikler,
adenozin
reseptör
blokörü
etki
gösterirlerken,
yüksek
konsantrasyonlarda c-AMP biyotransformasyonunu katalizleyen fosfodiesterazları 8
inhibe ederler. Ayrıca sitoplazmik kalsiyum iyon konsantrasyonunu arttırır ve pozitif inotrop etki gösterirler. O H3C 1
O
7
N 2
6
N
5
N
4 3
CH3
6
R 1
7
N
H N
5
8
8 2
N
N
4
N 9
3
9
pürin
Bileşik
R
Teofilin+ *1,3-Dimetilksantin *3,7-Dihidro-1,3-dimetil-1H-pürin-2,6-dion
-H
Etofilin+ *7-(2-Hidroksietil) teofilin *3,7-Dihidro-7-(2-hidroksietil)-1,3-dimetil1H-pürin-2,6-dion
-CH2CH2OH
Proksifilkin+ *7-(2-Hidroksipropil) teofilin *3,7-Dihidro-7-(2-hidroksipropil)-1,3dimetil-1H-pürin-2,6-dion
-CH2CHOHCH3
Teofilin+ PIRASMIN tb. 250 mg [CARLOERBA], BRONKOL İN Retard tb. 300 mg [ADEKA], TEOKAP SR mikropellet kapsül 100-200-300 mg [NOBEL], TALOTREN kapsül 200-350 mg [NOVART İS], BUTOFİLİN SR kapsül 200 mg [VEM], TEOSEL-200 i.v. infüzyon için enjektabl solusyon 2 mg/ml (100 ml) [OSEL], TEOSEL-400 i.v. infüzyon için enjektabl solusyon 2 mg/ml (100 ml) [OSEL], TEOBAG-200 MED İFLEKS infüzyon için torba 2 mg/ml (100 ml) [ECZACIBA ŞI-BAXTER], TEOBAG-400 MED İFLEKS infüzyon için torba 2 mg/ml (100 ml) [ECZACIBA ŞI-BAXTER], Teofilin monohidrat+ XANTHİUM mikropellet kapsül 200 mg [GALEPHARMA]
İlaçın absobsiyonu iyidir. Proteinlere ortalama %40 oranında ba ğlanır. İlaçın yarı ömrü çeşitli faktörlere göre değişkenlik gösterir. Bronşiyal astım, kronik bron şit, pulmoner amfizeme bağlı ortaya çıkan bronkospazmlı semptomların önlenmesi ve tedavisinde endikedir.
9
Teofilin+ Sentezi: N,N’-dimetilüre ve etilsiyanoasetatın alkali ortamda reaksiyonu ile elde edilen 6-amino-1,3-dimetilurasilin nitröz asitle nitrozolanmasını takiben sodyum hidrosülfitle redüksiyonu ve formamitle reaksiyonu sonucu elde edilir. (Traube sentezi) O O CH3NH
NHCH3 + C2H5OCOCH2CN
H3C
NaOEt
O O Na2S2O4
H3C O
NH2
N N CH3
O H2NCHO
NH2
H3 C O
O HNO2
N N CH3
NH2
H3C O
NO N N CH3
NH2
H N
N N
N
CH3
4. Diüretikler: Diüretik ilaçlar, nefronların belli segmentlerinde reabsorbsiyonu inhibe ederek böbreklerde su ve tuz kaybını arttıran ilaçlardır. Konjestif kalp yetmezliğinde meydana gelen ödemi ortadan kaldırmak veya ortaya çıkmasını önlemek için kullanılırlar. Hipervolemiyi düzeltip kalbin preşarjını azaltırlar. Vasküler konjestiyonu ve solunum zorluğunu düzeltirler. Ancak aşırı dozda ve sık kullanılması kan hacminin azalması ve kalp debisinin düşmesine ve böbrek kan akımının azalması sonucu azotemiye neden olur. Böylece kalp yetmezliğini şiddetlendirebilir. Konjestif kalp yetmezliği tedavisinde başlangıçta etkinliği orta derecede olan tiyazit grubu diüretikler kullanılır. Tiyazit grubu diüretiklerin spironolakton ve triamteren ile birlikte kullanıldıklarında etkinlikleri artar. Ağır konjestif kalp yetmezliğinde furosemid ve benzeri güçlü diüretikler kullanılır. Sayılan diüretiklere refrakter olgularda kıvrım diüretiği ve tiyazit veya tiyazit benzeri diüretik kombinasyonu uygulanabilir. Ancak bu durumda hipokaleminin eşlik ettiği sekonder aldosteronizm (aldosteron salgılanmasının artması sonucu Na + ve su retansiyonu kan hacminin artmasına yol açar ve renin salınımı azalır) görülebilir. Bu durum potasyum tutucu bir diüretik olan amilorit ile düzeltilebilir. Antihipertansifler konusu
anlatılırken diüretiklerden bahsedilecektir. 5. Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri: Kaptopril, enalapril, lizinopril ve perindopril gibi ACE inhibitörleri oral olarak dijital
ve diüretiklere yardımcı olmak amacıyla konjestif kalp yetmezliği tedavisinde kullanılırlar. Kronik konjestif kalp yetmezliği sırasında gelişen renin-anjiyotensinaldosteron sistemi hiperaktivitesini anjiyotensin II oluşumunu azaltarak düzeltirler. 10
Kalbin post-şarjını, sol ventrikül dolma basıncını azaltırlar. Kalp debisi üzerine etkileri orta derecedir, egzersize toleransı arttırırlar, solunumu düzeltirler. Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda özellikle hacim deplesyonu ve hiponatremi varsa ACE inhibitörlerinin ilk dozu hipotansiyon yapabilir. Bu durum diüretik alanlarda daha belirgindir. Bu sebeple ilk doz düşük tutulmalı ve hasta izlenmelidir. Diüretik ilaç
kullanıyorsa, ACE inhibitörleri ile tedaviye başlamadan 1-2 gün önce kesilmelidir. Bu ilaçların klasik vazodilatörlere ve diüretiklere üstünlüğü böbrek kan akımını ve fonksiyonunu bozmamalarıdır. Antihipertansifler konusu anlatılırken anjiyotensin dönü ştürücü enzim inhibitörlerinden ayrıntılı olarak bahsedilecektir.
6. Fosfodiesteraz inhibitörü kardiyotonik ilaçlar : Kalbin pompa performansını, dijitallerde oldu ğu gibi miyokard oksijen tüketimini fazla arttırmaksızın düzeltebilirler. Değişik kardiyak rahatsızlığı olan hastalarda, diğer ilaçlara cevap alınamayan durumlarda ve kısa süreli tedavi için kullanılırlar.
Amrinon+: H N
N
O H2N
5-Amino-3-(3,4’-bipiridin)-6(1H)-on Konjestif kalp yetmezliğinde kullanılan ve dijitallerin sakıncalarını göstermeyen ilaç bulma çalışmaları sırasında ortaya çıkarılmış bipiridin türevi ilaçtır. Güçlü pozitif inotrop etkili bir ilaçtır. Bu etkiyi dijitaller gibi miyokard oksijen tüketimini arttırmadan yapar. Miyokard hücresinde c-AMP düzeyini ve hücrelerde Ca +2 yükseltir. Böylece pozitif inotrop etki görülür. Dijital alanlarda dijitallerin pozitif inotrop etkilerini arttırırlar. Dijitalden farklı olarak direkt etkisiyle damar düz kaslarını gevşetir ve kan basıncını düşürebilir. Oral kullanılmaz. İntravenöz infüzyonla verilir. Yarılanma ömrü 2.5-6 saat aralı ğında değişir. Yan etkileri; doza bağımlı olarak görülen reversibl trombositopeni ve gastrointestinal bozukluklardır.
11
Milrinon+: H N
CH3
N
O NC
2-Metil-5-siyano-3-(3,4’-bipiridin)-6(1H)-on Farmakolojik etkisi amrinona benzer, yan etkisi amrinondan daha azdır. Pozitif inotrop etkisini fosfodiesteraz enzimini inhibe ederek ve miyokarda Ca +2 girişini arttırarak sağlar.
12
ANTİHİPERTANSİF İLAÇLAR Kan basıncı, kalp tarafından pompalanan kan hacmi ve periferik damarların kan akımına gösterdiği direncin bir fonksiyonudur. Hipertansiyon, sistemik arteriyal kan basıncının yükselmesi olarak ortaya çıkan bir kardiyovasküler hastalıktır. Hipertansiyon zamanla artelerde
geri
dönüşümsüz
zedelenmelere
neden
olarak
ciddi
kardiyovasküler
komplikasyonlara sebep olur. Dünya Sa ğlık Örgütü, sistolik basıncın 160 mmHg, diastolik basıncın 95 mmHg ‘yı a şması durumunu hipertansiyon olarak nitelendirmi ştir. Bu de ğerler yaşa göre değişkenlik gösterir. Hipertansiyonun ortaya çıkışını, yaşlanmanın bir sonucu olarak görmek yanlıştır. Sigara, aşırı kalorili beslenme, aşırı tuz tüketimi, stres, egzersiz yetersizliği ve genetik bozukluklar hipertansiyona sebep olmaktadır. Kalp-damar sistemi, fonksiyonel özelliklerine göre düşük ve yüksek basınç sistemi olmak üzere 2’ye ayrılır. Tüm vücut dolaşımının arter ve arteriyolleri yüksek basınç sistemine, vücut pulmoner dolaşımın ven ve venülleri düşük basınç sistemine aittir. Kan, kalpten damarlara düzenli olarak pompalanmakla beraber, diastol sırasında kanın akışına bir engel olmamakta ve kan devamlı olarak akmaktadır. Bu arterlerin elastik olmasına dayanır. Kalbe yakın arterler, kalbin her bir çarpmasını takiben akan kanın basıncıyla gerilmektedir. Bir sonraki diastol sırasında, arterler daralarak kanın ileri doğru hareketini sağlamaktadır. Kanın aorta belirli aralıklarla pompalanması basınçta düzensizlikler ve hacimde değişikliklere yol açar. Basınçtaki bu değişiklikler, arteriyal kan basıncı değerlerinin saptanmasına olanak sağlar. Sistol sırasındaki maksimum basınç sistolik, minimum de ğer ise diastolik basınç olarak bilinir. Diastolik ve sistolik basınç arasındaki fark nabız olarak bilinir. Ortalama arteriyel basınç, periferik direnç yani arteriyel akış direnci ve kalp veriminin bir sonucudur. Kan basıncı mekanizması feedback mekanizmasıyla tanımlanabilir. Kan basıncı değeri, aort veya karotid dallanmalardaki baroreseptörle belirlenip merkezi sinir sisteminde dolaşım merkezlerine sinir impulsları olarak aktarılır. Dolaşımı kontrol eden mekanizmalar, medulla oblangata ve kom şu beyin sapında konumlanmı ştır. Buradaki vazomotor merkezin aktivasyonu, sempatetik tonusun artmasına sebep olur, periferik direnç ve kalp verimi artar. Sonuçta kan basıncında bir artma olur. İnhibe edici merkezin uyarılması kan basıncında düşmeye sebep olur. Dolaşım, hipotalamus gibi diğer beyin merkezleriylede etkilenir. Hipotalamik düzenlemeyle kalp damar sistemi otonomik şartlara ayarlanmaktadır. Ayrıca renin-anjiyotensin sistemide kan basıncının düzenlenmesinde rol alır. Böbrek distal tübüllerinde sodyum iyonu konsantrasyonundaki artı ş veya renal perfüzyondaki azalma için renin salgılanır ve anjiyotensin II meydana gelir. Bu ise periferik direnci azaltarak 13
vazokonstriksiyon oluşturur. Vücuttaki tüm kanın %60’ı venlerde bulunur. Venlerin yüksek elastikliği nedeniyle venlerde kan basınç de ğişikliklerinden etkilenir. Bununla beraber arteriyollerdeki dirençle karşılaştırıldığında venöz sistemdeki akı ş direnci daha düşüktür. Hipertansiyonun toplumda görülme sıklıklı ğı %15-20 kadardır. Ancak bu oran 40 ya şın üzerinde yaşın ilerlemesiyle artmaktadır. 60 yaşın üzerinde bu oran %50 yi geçmektedir. Ülkemizde ise hipertansiyon profili Türk Kardiyoloji Derne ğinin 2003 yılı rakamlarına göre şöyle özetlenebilir. * Türkiyede 10 milyon hipertansiyon hastası bulundu ğu kabul edilmektedir. * Yetişkinlerde görülme sıklığı %33.7 dir. * Kadınlarda daha sık görülür. *Yaşla beraber her iki cinstede sıklık artar. * Kırsal ve kentsel kesimde görülme sıklı ğı eşittir. * Erkek nüfusuna göre en çok Marmara ve Karadeniz, en az İç ve Doğu Anadolu; Kadın nüfusuna göre en çok Karadeniz ve Do ğu Anadolu, en az Akdeniz ve Güneydo ğu bölgelerinde görülmektedir. * Her 3 kişiden 1 tanesi ilaç kullanmaktadır. * Tedavi altındakilerin ancak yarısı kontrol altına alınabilmektedir. * Ülkemizdeki hipertansif fert sayısı; 5 milyon erkek ve 6 milyon kadındır. Hipertansiyon 2 tiptir:
• Esansiyel
veya
primer
hipertansiyon
(idiopatik
hipertansiyon):
Nedeni
bilinmemektedir. Periferik Damar Direncinin yükselmesine bağlıdır. Kadınlarda daha fazla görülür. Vücut a ğırlığını azaltma, tuz kısıtlaması, sigara, alkol ve yağlı yiyeceklerden kaçınma, egzersiz gibi hususlara dikkat edilmelidir. •
Sekonder (semptomatik) hipertansiyon: Primer bir hastalık sonucu organdaki
patolojik değişiklikler sonucu ortaya çıkar. Orjin bakımından çeşitli alt gruplarda incelenebilir:
•
Renal: Glomerülonefrit gibi dejeneratif hastalıklar
•
Endokrin: Adrenal medülla tümörü (feokromostoma), tirotoksikoz, cusing sendromu gibi bozukluklar
•
Kardiyovasküler: Kalp-Damar sistemindeki bozukluklar
•
Nörojenik: Vazomotor merkezlerdeki bozukluklar sonucu serebrospinal sıvı basıncının artması sonucu ortaya çıkan hipertansiyondur.
14
Kan basıncını belirleyen mekanizmalar Mekezi Sinir Sistemi, renin-anjiyotensin sistemi, böbrek sıvı hacmi ve damardaki lokal olaylardır. Kan basıncının regülasyonu aş a ğ ıdaki mekanizmalarla sa ğ lanmaya çalışılır:
•
Otonom sinir sistemi merkezi kontrolü sa ğlanır.
•
Baroreseptör refleks etkilenebilir.
•
Kalp atım hacmi ayarlanmaya çalışılır.
•
Periferik damar direnci ayarlanır.
•
Tuz ve sıvı hacmi artışı ayarlanır.
•
Renin-anjiyotensin sistemi düzenlenmeye çalışılır.
Antihipertansif ilaçlar primer etki yerlerine göre ş öyle sınıflandırılırlar:
1.) Diüretikler 2.) Merkezi sempatolitik ilaçlar 3.) Adrenerjik nöron blokörleri 4.) Adrenerjik reseptör blokörleri o
ß-Adrenerjik reseptör blokörleri
o
α-Adrenerjik reseptör blokörleri
5.) Direkt etkili vazodilatörler o
Arteriyel vazodilatörler
o
Arteriyel ve venöz vazodilatörler
6.) Gangliyon bloke edici antiadrenerjik ilaçlar 7.) Renin-anjiyotensin sistemine etki eden bileşikler 8.) Damar düz kasına etkili bileşikler (Kalsiyum Kanal Blokörleri=Kalsiyum antagonistleri) 8.1.)
Kalsiyum iyonlarının çeşitli dokulardaki etkileri
8.1.1.) Kalp kası ve kalsiyum iyonları 8.1.2.) Vasküler kas ve kalsiyum iyonları 8.2.)
Kalsiyum Kanalları
8.2.1.) Voltaja bağımlı kalsiyum kanalları 8.2.2.) Reseptöre ba ğımlı kalsiyum kanalları 8.3.)
Sınıflandırılmaları
8.3.1.) 1,4-Dihidropiridin türevleri 8.3.2.) Verapimil analogları 8.3.3.) Difenilalkil aminler 15
8.3.4.) Diğer İlaçlar 9) Hipertansif kriz tedavisinde kullanılan ilaçlar 10) Hipertansiyon Tedavisinde İlaç Seçimi
1. Diüretikler: Diüretik ilaçlar idrar hacmini artıran bileşiklerdir. Ayrıca vücuttan su ve tuz alımını arttırdıkları için bunlara salüretikler de denir. Diüretikler, böbrekler üzerindeki etkilerine rağmen renal ilaçlar değillerdir. Bu ilaçlar, Böbrek hastalıklarının tedavisinde ve böbrek yetmezliği olan hastaların diyaliz başlangıcını geciktirmede kullanılmazlar. Aksine birçok diüretik (tiyazitler, potasyum tutucu diüretikler) en azından tedavinin başlangıcında, glomerüler filtrasyon hızını düşürerek ürofanik bileşiklerin atılımını azaltırken buna bağlı olarak böbrek yetmezliğini arttırabilirler. Bu nedenle sadece su elektrolit hareketini etkileyen diüretikler terapötik olarak kullanılabilir. Etkilerini özellikle böbreklerde taşıma işleminde gösterirler. Nefronlardan geçiş sırasında artan diüretik konsantrasyonundan en çok etkilenen organ böbreklerdir. Diüretikler etki yerlerine göre şöyle sınıflandırılabilirler: 1. Proksimal tübül üzerine etkili olanlar : a) Karbonik anhidraz inhibitörleri
2. Henle kulpu üzerine etkili olanlar a) Kıvrım diüretikleri - Furosemit tipi kıvrım diüretikleri - Diğer kıvrım diüretikleri
3. Distal tübül üzerine etkili olanlar a) Tiyazit grubu diüretikler b) Potasyum tutucu diüretikler - Aldosteron antagonistleri - Selektif Aldesteron Reseptör Antagonistleri (SARA) - Diğer potasyum tutucu ajanlar Etkili yeni salüretiklerin ortaya çıkması ile günümüzde pek çok eski bile şik kullanılmamaktadır. Ksantin türevleri, civalı bileşikler ve uçucu ya ğ içeren diüretikler bunlar arasındadır. Karbonik anhidraz inhibitörü diüretiklerde bazı çok spesifik endikasyonlar dışında nadir olarak kullanılır. Salüretikler, daha önceden de de ğinildiği gibi başta sodyum ve klorür iyonları olmak üzere bazı iyonların atılımının yanısıra su atılımınıda arttırırlar. Tiyazitler ve kıvrım diüretikleri potasyum kaybına neden olurken, potasyum tutucu diüretikler potasyum iyonlarını 16
tutarlar. Tiyazit veya kıvrım diüretiği ile potasyum tutucu bir bile şiğin uygun bir kombinasyonu verilerek sodyum klorür atılımına ra ğmen doğal potasyum dengesini sa ğlamak mümkündür. Bu durum ancak bazı hastalarda görülür. Bu nedenle, bu tip kombinasyonlarla tedavi edilen hastaların kan potasyum düzeylerinin dikkatle izlenmelidir. Diüretikler, etkilerini sadece böbreklerde değil böbrekler dışında da gösterirler. Bir kıvrım diüretiği olan furosemidin kalp yetmezli ği üzerine etkisi, intravenöz enjeksiyondan hemen sonra venöz genişleme sonucu kardiyak prejarjın düşmesine bağlı olarak çok hızlı bir şekilde gözlemlenir. Diüretiklerin antihipertansif etkileri kısmen vasküler reaktivitenin azalmasına bağlıdır. Potasyum tutucu diüretiklerin sahip oldu ğu antiaritmik etki sadece potasyum tutulmasının bir sonucu değildir.
Karbonik anhidraz inhibitörleri çoğunlukla proksimal tübülde etkilidir. Kıvrım diüretiklerinin etki yeri henli kulpunun çıkan kısmıdır. Tiyazidler distal tübülün ba şlangıç kısmında, potasyum tutucu diüretikler ise distal tübülün biti ş kısmında ve toplayıcı kanalda etkilidirler. Yüksek ve düşük tavanlı diüretikler; doz ve etki arasında do ğrusal bir ilişki gösteren geniş bir doz aralığı olan diüreikler yüksek tavanlı diüretikler olarak adlandırılır. Bunlar yüksek dozlarda diürezi arttırırlar. Kıvrım diüretikleri bu grup bileşiklerdendir. Doz-etki eğrileri düz olan diüretikler ise düşük tavanlı diüretikler olarak bilinir. Bu grup bile şiklerde doz artışı çok önemli etkilere neden olmaz. Tiyazitler ve potasyum tutucu diüretikler bu gruptandır. 17
Yüksek tavanli diüretikler Etki Düsük tavanli diüretikler Doz
Diüretikler kullanılış yerleri şöyle sıralanabilir: •
Akut ödemler (örneğin; akciğer ödemi)
•
Kronik ödemler
•
Hipertoni
•
Akut ve kronik kalp yetmezli ği
•
Zehirlenmeler bağlı diürez (idrar atılımı) güçlüğü
•
Diabetes insipidus (şekersiz diabet)
•
Glokom (karbonik anhidraz inhibitörleri)
Diüretikler, ödemin çözülmesi için gerekli olan su ve NaCl atılımını sağlayarak etkili olurlar. Unutulmaması gereken, diüretiklerin ödem tedavisinde direkt tedavi edici olarak değil tedaviye yardımcı olarak kullanılmasıdır. Diüretikler, renal ödemlerin çözülmesinde de kullanılırlar ancak renal filtrelerin geçirgenliğine bağlı olan protein kaybını veya nedenlerini değiştirmezler. Örneğin, karın içinde sıvı toplanmasında, diüretikler portal hipertansiyonu ve albumin sentezinin yetersizliğini gideremezler. Sadece semptomlar tedavi edilebilir. Ayrıca her ödem diüretiklerle tedavi edilemez. Hamileliğin ileri dönemlerinde diüretikler kullanılmaz, çünkü kanın vizkozitesini yükselterek anne karnındaki bebe ğin oksijenini azaltma riskleri vardır. Diüretikler, kronik venöz ödemleri olan hastalarda geçici olarak kullanılırlar. Ancak baskılayıcı tedavinin yerine kullanılmazlar sadece tedaviye destek olurlar. Tüm diüretikler, elektrolit ve su dengesinde karı şıklığa sebep olurlar. Kıvrım diüretikleri ve tiazidlerin en önemli yan etkileri potasyum iyonları kaybına neden olmalarıdır. Aynı zamanda magnezyum iyonlarının atılımınıda artırırlar. Bu etki sonucu, distal tübülün a şağı kısmında Na ve K iyonlarının de ğişimi artarken diğer yandan NaCl kaybı renin-anjiotensinaldosteron sistemini aktive eder. Ödem, çok etkili diüretiklerle hızlı bir şekilde giderildiği zaman, ekstravasküler alandan intravasküler sıvının kaybı neredeyse telafi edilemez hale gelir. Su miktarının azalması ve hematokritin artması ile kanın vizkozitesi ve tromboz ihtimali artar. Kıvrım diüretikleri ve tiazidler, glükoz toleransını da bozarlar. Bu gizli diabetin açı ğa çıkmasına veya oral hipoglisemiklerle tedavi edilen diyabet hastalarının insülüne gereksinim duymalarına ve insülüne bağlı hastalarda da insülin ihtiyacının artmasına sebep olur. Kıvrım diüretikleri ve tiazidlerin daha az rastlanan yan etkileri, yağ metabolizması ile ilgilidir. Bunlar, düşük ve çok düşük dansiteli lipoproteinlerle beraber trigliseritlerin plazma 18
konsantrasyonunu yükseltebilirler. Sonuç olarak ürik asit düzeyinin yükselmesi ile bazı hastalarda gut nöbeti riskini ortaya çıkarırlar. Bu yan etkiler bir dereceye kadar doza ba ğlıdır ve genellikle önemsizdir. Çünkü daha önce kullanılandan daha az dozda diüretik verilerek yan etkiler giderilebilir. Potasyum tutucu diüretiklerin en önemli yan etkisi hiperkalemidir. Kıvrım diüretikleri ve tiazidler için, böbrek yetmezliği, yarı koma hali, ciddi hipokalemi ve potasyum atılımına bağlı hepatik koma gibi durumlar kontrendikedir. Potasyum tutucu diüretikler ise hiperkalemi ve ciddi böbrek rahatsızlıkları göz önünde bulundurulmalıdır. Kıvrım diüretikleri, sefalotin+ ( KEFLİN® flakon 1g.[LİLLY] ), aminoglikozit antibiyotikleri ve platin türevleri beraber kullanıldığında nefrotoksisitelerinde artış gözlenmiştir. Yüksek dozda ve hızlı bir şekilde, aminoglikozit antibiyotikleriyle beraber verildi ğinde ise ototoksisite riskinin arttığı görülmüştür. Prostaglandin sentez inhibisyonu yoluyla etki gösteren analjezik ve antiromatizmal ilaçlar pek çok diüretiğin etkisini azaltır. Potasyum atılımının artması sonucu kıvrım diüretikleri ve tiazidler, kardiyak glikozitler ve kürar grubu adale gevşeticilerinin etkilerini arttırırlar. Kortikosteroitler ve laksatifler, kıvrım diüretikleri veya tiazidlerle kullanıldıklarında hipokalemi riskini arttırırlar. Diüretik ilaçlar, tüm hipertansiyon tiplerine etkili olup tek ba şlarına veya di ğer antihipertansif ilaçlarla birlikte kullanılırlar. Neden oldukları diürez sonucu hipovolemi (vücutta dolaşan kan miktarının azalması) gelişir. Bu ise kanın kalbe dönü şünü ve kalp debisini azaltarak kan basıncının düşmesine neden olur. Diüretik ilaçların alımını takiben tansiyon düşmesi, sodyum iyonlarının kaybı sonucu olmaktadır. Diüretik ilaçların neden olduğu su ve tuz kaybı, hücre dı şı sıvı hacminin dü şmesine yol açar. Diüretik ilaçlar, tek başına özellikle yaşlı hastalarda tercih edilmektedir.
1. Proksimal tübül üzerine etkili olanlar: a) Karbonik anhidraz inhibitörleri : Karbonik anhidraz enzimi (KAH), midenin paryetal hücrelerinde, gözde, eritrositlerde ve beyinde bulunur. Karbonik anhidraz enziminin iki izoenzimi vardır. Bunlardan izoenzim I midedeki paryetal hücrelerde, izoenzim II ise böbrek tübülüs hücrelerinde ve gözde processus ciliaris de bulunur. Karbonik anhidraz enzimi (KAH), karbondioksidin karbonik aside
dönüşümünü katalizler. Oluşan karbonik asit ise hidrojen ve bikoarbonat iyonlarına dönü şür. CO2 + H2O → H2CO3 → H+ + HCO3Açığa çıkan hidrojen iyonu sodyum ile de ğişerek sodyum tutulmasını sağlar. Karbonik anhidraz inhibitörleri hidrojen oluşumunu ve dolayısıyla bu de ğişimi engeller. Sonuçta sodyum ve buna ba ğlı olarak suyun reabsorbsiyonu azalır. Ayrıca amonyum olu şumu azalırken amonyumun geri emilmesi artar. Sülfamoil gruplarının yapısal benzerlikleri 19
nedeniyle karbonik anhidraz enziminin aktif noktasına ba ğlandıkları kabul edilir. Enzimin inhibisyonu hidrojenin konsantrasyonunun azalmasına ve sodyum ile bikarbonat iyonlarının atılımına yol açar. Sülfonamit inhibisyonu Karbonik asit
O
OH
O
O O H
S
R N
H H
Enzim inhibisyonu
reseptör
reseptör
Karbonik anhidraz inhibitörü diüretiklerin uzun süreli kullanımında, idrar çok fazla alkalileşir ve vücutta asidoz olu şur. Asidoz oluştuğunda karbonik anhidraz inhibitörleri etkinliklerini kaybederler ve vücutta normal asit-baz dengesi olu şana kadar etkisiz kalırlar. Bu nedenle kullanımları sınırlıdır. Ayrıca potasyum kaybına yol açarlar. Karbonik anhidraz inhibitörleri günümüzde nadiren diüretik olarak kullanılmakla birlikte glokom tedavisinde sıkça kullanılmaktadırlar. Karbonik Anhidraz İ nhibitörleri aş a ğ ıda belirtilen ilaçlarla kullanılmamalıdır;
Lityum (etkisini arttırabilir), Asetilsalisilik asit ve salisilatlar (asetazolamidin+[DİAZOMİD® tb]’in yan etkilerini arttırırlar), Diüretikler (etkisini arttırabilir), İnsülin ve oral antidiabetikler ajanlar (hipoglisemik cevabı etkileyebilir), Amfetamin, prokainamid, kinidin ve muhtamelen trisiklik antidepresanlar (etkilerini arttırabilir), Dijital glikozitleri (hipokalemi nedeniyle dijital toksisitesi oluşabilir), Kortikosteroidler, kortikotropin ve amfoterisinB (ağır hipokalemi görülebilir).
Asetazolamit+ DİAZOMİD® tb. 250 mg. [SANOF İ-SYNTHELABO] N N CH3CONH
S
SO2NH2
*5-Asetilamino-1,3,4-tiyadiazol-2-sülfonamit *N-(Sülfamoil-1,3,4-tiyadiazol-2-il)asetamid Oral veya parenteral yolla kullanılan karbonik anhidraz inhibitörüdür. Bu sınıfın di ğer üyeleri metazolamit ve diklorfenamittir. Asetazolamit; yükseklik hastalığının (akut dağ hastalığı) [solunumu ve oksijenin hemoglobine ba ğlanmasını arttıran respiratuvar ve metabolik asidoz oluşturarak etkinlik sağlar] tedavisi ile glokom ve epilepsi de yardımcı tedavi için kullanılır. Kalevi diürez olu şturması istenen durumlarda [antineoplastik ilaçlarla tedavi edilen hastalarda aşırı miktarda itrah edilen ürik asidin idrar yolunda çökmesini önlerler]. Asidik ilaçların ve metabolitlerinin atılımını sağlar. Konjestif kalp yetersizliğine bağlı ödemin tedavisinde diüretik olarak kullanılmıştır. Ancak diüretik etkisini hızla yitirmesi 20
ve etkisinin diğer grup diüretik ilaçlara göre daha zayıf olması nedeniyle bugün yerini tiazid grubu diüretiklerle kıvrım diüretiklerine bırakmıştır. Asetazolamid dışında kalan di ğer karbonik anhidraz inhibitörü ilaçların antikonvulzan etkileri yoktur. Oral olarak tamamen absorblanır. Yarı ömrü 8 saattir ve %70-90 oranında plazma proteinlerine ba ğlanır.
Asetazolamit+ Sentezi : N N
CS2
H2NNHCSNH2
H2N
N N CH3CONH
S
CH3CONH
SH
SO3H
2- NH3
S
O2 SH
N N
1- Cl2
S
N N
CH3COCl
CH3CONH
S
SO2NH2
Metazolamit+ H3C N N CH3CON
S
SO2NH2
*5-Asetilimino-4-metil-∆2-1,3,4-tiyadiazolidin-2-sülfonamit *N-[5-(aminosülfonil)-3-metil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-iliden]asetamid
Diklorfenamit+ Cl
SO2NH2
Cl SO2NH2
*4,5-Diklorobenzen-1,3-disülfonamit
Yapı – aktivite ilişkileri : •
Aktivite için yapıda sülfamoil grubu bulunmalıdır.
•
Sülfamoil grubundaki azot atomu sübstitüent içermemelidir. Bu özellik sülfanilamid hariç tüm antibakteriyel sülfonamidlerin karbonik anhidraz inhibisyonu yapma yetersizliğinin nedenini açıklamaktadır.
•
Sülfamoil grubunun ba ğlı olduğu halkanın aromatik karakter taşıması gerekir.
2. Henle kulpu üzerine etkili olanlar a) Kıvrım diüretikleri: Kıvrım diüretikleri, henle kulpunun çıkan kolunda etki gösterirler. Etki yerlerinden dolayı çok etkili (yüksek tavanlı) diüretiklerdir. İki alt grupta incelenirler. Furosemit tipi kıvrım diüretikleri ve Diğer kıvrım diüretikleri olmak üzere.
a1)
Furosemit tipi kıvrım diüretikleri: Konjestif kalp yetmezliği, siroz ve nefrotik
sendromda dahil renal hastalıklara bağlı ödemin tedavisinde kullanılan sülfonamid tipi 21
diüretiklerdir. Furosemit tipi kıvrım diüretikleri anüri, elektrolit dengesizliği ve tiazid diüretik duyarlılığı durumlarında kesinlikle kullanılmamalıdır.
Furosemit+ FUROMİD® ampul im/iv [DEVA]; DESAL® ampul im/iv [UMUT İLAÇ]; LASİX® ampul im/iv [AVENTİS PHARMA]; UREVER ® ampul im/iv [OSEL]; FUROM İD® tb. 40mg. [DEVA]; DESAL ® tb. 40mg. [UMUT İLAÇ]; LASİX® tb. 40mg. [AVENT İS PHARMA] NH2 Cl H2NO2S
NHCH2
O
COOH
COOH
antranilik asit (o-aminobenzoik asit)
*4-Kloro-N-(2-furfurilmetil)-5-sülfamoilantranilik asit *4-Kloro-2-[(furan-2-ilmetil)amino]-5-sülfamoil benzoik asit Oral veya intravenöz yoldan uygulanır. Hafif ve orta dereceli hipertansiyonda kullanılır. Hipertansif kriz ve akut pulmoner ödemde yardımcı ilaç olarak kullanılır. Hiperkalseminin tedavisinde de kullanılmaktadır. Furosemit özellikle konjestif kalp yetmezliğine bağlı ödemin kontrol altına alınmasına yararlıdır. Diğer diüretiklere cevap vermeyen veya şiddetli renal bozukluğu olan hastalarda özellikle yararlı olabilir. Parenteral preparatlarıda 15-30oC arasındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. Dondurulmamalıdır. Işıktan korunmalıdır. Rengi sararmış çözeltiler kullanılmamalıdır. Oral absorbsiyonu %62-67 civarındadır. Yarı ömrü 4560 dakikadır ve %96-98 oranında plazma proteinlerine ba ğlanır. Furosemidin ilaç etkileş meleri;
Sülfonamidlere aşırı hassasiyeti olanlarda, furosemit kullanımı ile alerjik reaksiyonlar görülebilmektedir. arttırabilmektedirler.
Antihipertansif
ilaçların
Aminoglikozidlerle
ve
birlikte
adrenerjik
blokörlerin
kullanıldığında
özellikle
etkisini böbrek
fonksiyonları bozuk olanlarda, aminoglikozidlerin ototoksisitesini fazlalaştırabilmektedir. Bu nedenle hayati bir durum söz konusu olmadı ğında, bu gruba dahil antibiyotiklerle verilmemelidir. Yüksek dozda salisilat kullananlarda, furosemid kullanımı salisilat toksisitesine neden olur. Furosemid, sefaloridin’in nefrotoksisitesini arttırabilmekte ve lityum kullananlarda lityum toksisitesine yol açabilmektedir. Bazı kişilerde furosemidle beraber indometazin kullanılması, furosemidin natriüretik ve antihipertansif etkisini azaltabilmektedir. Oral yoldan yeterli elektrolit alınamaması, dijital kullanımı ve siroz mevcudiyetinde furosemidle sağlanan ani diürez de hipokalemiye yol açabilir. Öte yandan a şırı potasyum kaybı ise dijital toksisitesini arttırabilir. 22
Furosemit+ Sentezi : Cl
Cl
Cl
1. ClSO3H 2. NH3
COOH
Cl O
H2NO2S
COOH
Cl
NHCH2
H2NO2S
COOH
CH2NH2
O
Bumetanit+ NHC4H9 O
H2NO2S
COOH
*3-(Butilamino)-4-fenoksi-5-sülfamoilbenzoik asit Yapıca furosemide benzemesine rağmen, diüretik etki gücü ondan 40 kat daha fazladır. Bumetanid diğer diüretiklere cevap vermeyen veya şiddetli böbrek zafiyeti olan ve yüksek doz diüretiğe gereksinim duyan hastalarda yararlı olabilir. Oral absorbsiyonu %65-96 arasındadır. Yarı ömrü 1-1.5 saattir ve %95 oranında plazma proteinlerine ba ğlıdır
Bumetanit Sentezi : H2NO2S
ClSO3H NH3
H2
O2 N
O2 N H2NO2S
COOH
O
COOH
Cl
COOH
Cl
ONa
H2NO2S
C4H9OH
O
H2N
C4H9HN
Furosimit tipi kıvrım diüretiklerinin yapı etki ilişkileri N X H2NO2S
X
NHR
H2NO2S
COOH 23
COOH
COOH
5-Sülfamoil-2-aminobenzoik asit türevleri 5-Sülfamoil-3-aminobenzoik asit türevleri •
Bir numaralı konumda mutlaka karboksilik asit grubu bulunmalıdır.
•
Beş numaraı konumda sülfamoil grubu optimal diüretik aktivite için gereklidir.
•
Dört numaralı konumda sübstitüent olarak klor, triflorometil, veya fenoksi, alkoksi, anilino, benzil veya benzoil grupları bulunmalıdır.
•
5-sülfamoil benzoik asitlerin iki serisi arasındaki başlıca fark 2 ve 3 numaralı konumlara
sübstitüe
olan
fonksiyenel
grupların
yapısıdır.
5-sülfamoil-2-
aminobenzoikasit serisinin 2-amino grubundaki sübstitüentler son derece sınırlıdır. Örneğin sadece furfuril, benzil ve tiyenilmetil türevleri maksimum diüretik aktivite gösterir. Diğer yandan 5-sülfamoil-3-aminobenzoik asitlerin 3-amino grubundaki sübstitüentler optimum optimum diüretik aktiviteyi bozmayacak şekilde çok geniş bir aralıkta değiştirilebilirler.
a2) Diğer kıvrım diüretikleri: Etakrinik asit+ ve Etakrinik asit sodyum tuzu+ Cl
Cl
CH2 H3C
OH
O O
OH
H2C O
akrilik asit (2-propenoik asit)
O
* [2,3-Dikloro-4-(2-metilen-1-oksobütil)fenoksi] asetik asit * [2,3-Dikloro-4-(2-etilakriloil)fenoksi] asetik asit Konjestif kalp yetmezliği, siroz ve böbrek hastalı ğı dahil ödem ile ilişkili çeşitli durumların kontrol altına alınmasında kullanılır. Diğer diüretiklerle tedaviye cevap vermeyen veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda özellikle yararlı olabiir. Buna rağmen, bumetanid ve furosemid gibi di ğer kıvrım diüretikleri ile karşılaştırıldığında ototoksisite yapma riskinin yüksek olması nedeniyle seyrek olarak kullanılır. Hafiften orta dereceye kadar hipertansiyonun tedavisinde de kullanılmı ştır. Etakrinik asit ABD’de FDA tarafından 1967’de onaylanmıştır. DİKKAT! Özellikle toz formu başta olmak üzere; deri, göz, ve mukoza membranlarında tahriş edici etkisi vardır. Anüri ve elektrolit dengesizliğinde ilaç kesinlikle kullanılmamalıdır. İlacın oral absorbsiyonu %90 dan fazladır. Yarı ömrü 30-60 dakikadır ve plazma proteinlerinin bağlanma oranı %90 dır.
Etakrinik asit türevlerinin yapı etki ilişkileri: •
Molekülün oksiasetik asit kısmı benzen halkasının bir numaralı konumunda bulunduğunda optimum diüretik aktivite elde edilir. 24
•
Keton grubu asit grubuna göre para konumunda olmalıdır.
•
Klor veya metil gibi aktivite edici gruplar keton grubuna göre 3 nolu konumda olmalıdır. Bu grupların 2 ve 3 numaralı konumlara getirilmesi durumunda da aktivite gözlenir.
•
Alkil sübstitüentleri keton grubuna α konumunda ve 2-4 karbon atomu uzunlu ğunda olmalıdır.
•
Çifte bağın doyurulması aktiviteyi azaltır.
Etakrinik asit+ Sentezi : Cl
Cl
Cl OH
ClCH2COOH
Cl HCHO HN(CH3)2
Cl
(CH3)2N-CH2-CH-CO
Cl OCH2COOH
C3H7COCl
C2H5CH2CO
Cl
Cl OCH2COOH
C2H5
- (CH3)2NH
Cl
CH2=C-CO
OCH2COOH Cl OCH2COOH
C2H5
3. Distal tübül üzerine etkili olanlar a) Tiyazit grubu diüretikler: Asetazolamit benzeri karbonik anhidraz inhibitörlerinin diüretik etkisi, özellikle sürekli tedavide tatmin edici değildir. Bu yüzden daha etkili bileşiklerin bulunduğu ikinci bir sülfonamid grubu bulunan sülfamoiltiyazitler geli ştirilmiştir. Bu bileşiklerle en iyi sonuç, sülfonamit grubunun orto konumuna elektronegatif sübstitüent (Cl veya CF 3) getirilmesi ile alınmıştır. Tiyazitler, bisiklik sülfonamid türevleridir ve bir tanesi halka sisteminde olmak üzere iki tane sülfonamit grubu taşırlar. Zayıf karbonik anhidraz inhibisyonu gösterirler ancak sadece karbonik anhidraz inhibitörü ajanlara göre daha güçlü salüretik etkili bile şiklerdir. Bu bileşikler, kalitatif olarak eşittir ve terapötik alanları diğerlerinden daha geniştir. Sülfamoiltiyazit türevlerine ek olarak bir di ğer sülfonamit grubu bileşik daha tedaviye girmiştir. Bunlara tiyazit benzeri diüretikler denir. Etkileri ve yan etkileri bakımından tiyazitlere oldukça benzerlik gösterirler. Bu bileşiklerle tiyazitler arasında çoğunlukla eliminasyon kinetikleri açısından fark vardır. Örne ğin, klortalidon, hidroklortiyazitten daha uzun bir yarı ömre sahiptir. Tiyazitler, sodyum ve klorür iyonlarının atılımını arttırırlar. Bu arada potasyum ve magnezyum iyonları da artarak elimine olurlar. Buna kar şılık kalsiyum ve fosfat iyonlarının atılımında azalma görülür. Tiyazitler bu özellikleri nedeniyle kıvrım diüretiklerinden farklıdırlar. Tiyazitler, karbonik anhidraz inhibitörlerinden farklı olarak
25
kronik tedavide veya metabolik asidoz sırasında da etkilidirler. Bununla beraber kronik tedavi sırasında salüretik etki belirgin olarak azalır. Tiyazitler
Na+ /Cl- kotransportunun inhibisyonuna ba ğlı
olarak
distal
tübülün
başlangıcında, tübüler lümenden tübülün epitelyum hücrelerine NaCl geçi şini azaltarak etki gösterirler. Tiyazitlerin büyük bir kısmı bağırsaklardan absorblanır ve glomerüler filtrasyon ve özellikle proksimal tübülde aktif sekresyonla atılırlar. R''
N
H2NO2S
S O
R' N R O
Yapı – etki ilişkileri : •
2. konumda metil gibi küçük alkil sübstitüentleri olmalıdır.
•
3. konumda lipofilik grup sübstitüsyonu diüretik etkiyi belirli oranda artırır.
•
3 nolu konuma haloalkil, arilalkil veya tiyoeter sübstitüsyonu molekülün lipit çözünürlüğünü arttırarak diüretik etkinin uzamasını sağlar. 3. ve 4. konumlar arasındaki çifte ba ğın doyurulmasıyla elde edilen dihidro
•
türevlerinde aktivite on kat daha fazladır. •
4., 5. veya 8. konumlarda alkil grubu bulunması diüretik aktiviteyi azaltır.
•
6. konumda klor, brom, trifluorometil ve nitro gibi gruplar aktiviteyi arttırırken metil veya metoksi gibi gruplar aktiviteyi belirgin olarak azaltır. 7. konumda sülfamoil grubu mutlaka olmalı ve sübstitüent ta şımamalıdır.
•
Klorotiyazit sodyum+ Cl
N
H2NO2S
S O
H N H O
*6-Kloro-7-sülfamoil-2H-1,2,4-benzotiyadiazin-1,1-dioksit *6-Kloro-2H-1,2,4-benzotiadiazin-7-sülfanamid-1,1-dioksit (IUPAC) Klortiyazitin oral absorbsiyonu doza ba ğlı olarak %7-33 arasında de ğişir. Yarı ömrü 15-27 saattir.%70 oranında plazma proteinlerine bağlanır.
Bendroflumetiyazit+
26
H N
F3C
S
H2NO2S O
N H O
*3-Benzil-6-trifluorometil-7-sülfamoil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiyadiazin-1,1-dioksit *3-Benzil-3,4-dihidro-6-trifluorometil-2H-1,2,4-benzotiyadiazin-7-sülfonamid-1,1-dioksit
Benzilhidroklorotiyazit+ H N
Cl
S
H2NO2S O
N H O
*3-Benzil-6-kloro-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiyadiazin-7-sülfonamid-1,1-dioksit
Hidroklorotiyazit+ TRİAMTERİL® kapsül 25mg [DEVA]; ALDACTAZ İDE® tb. 25 mg-50 mg [ALİ RAİF]; MODURETİC® tb. 50 mg [MERCK SHARP-DOHME] Cl
H N
H2NO2S
S O
H N H O
*6-Kloro-7-sülfamoil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiyadiazin-1,1-dioksit *6-Kloro-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiyadiazin-7-sülfonamid-1,1-dioksit Ödem ve hipertansiyon tedavisinde kullanılan tiazit yapılı bir diüretiktir. Tiyazid grubu diüretikler hipertansiyonun başlangıç tedavisinde tek başlarına veya diğer ilaçlarla kombine kullanılırlar. Kıvrım diüretiklerinden farklı olarak, böbrek yetmezli ği olan hastalarda etkinlikleri zayıflar. Hidroklorotiyazit, FDA gebelikte ilaç kullanımı risk sınıflamasında B kategorisine dahildir (hayvan deneyleri ve gebelerde yapılan kontrollü çapraz çalı şmalarda risk olasılığı doğrulanmamış ilaçlar). Hidroklortiyazidin oral absorbsiyonu %70 civarındadır. Yarı ömrü 8-12 saat olan hidroklortiyazit %40-60 oranında plazma proteinlerine ba ğlanır.
Genel Sentez Yöntemi:
27
NH2
R3
(CH3CO)2O
NHCOCH3
R3
NH3 R3
NH2 SO2NHR1
H2NO2S
R3
N
H2NO2S
S
H
R2CHO
R3
N
H2NO2S
S O
SO2NH2
H2NO2S
R2COOH
H3O+
NHCOCH3
R3
ClSO3H
O
R2 N O
R1
R2 N O
R1
Tiyazit benzeri sülfonamit diüretikleri: İndapamit+ FLUDEX® tb. 1.5mg [SERVIER]; FLUD İN® tb. 2.5 mg [SABA]; FLUPAM İD® tb. 1.5-2.5 mg [SANOVEL]; İNDURİN ® tb. 2.5mg [TERRA]; FLUBEST ® draje 2.5 mg [ALİ RAİF] CH3
N HN
Cl O
SO2NH2
*3-(Aminosülfonil)-4-kloro-N-(2,3-dihidro-2-metil-1H-indolil)benzamid *4-kloro-N-(2-metil-2,3-dihidroindol-1-il)-3-sülfamoilbenzamid Oral yoldan kullanılan antihipertansif ve diüretiktir. Tiyazidlere benzeyen sülfonamid tipi bir diüretik olmasına karşın, indolinler olarak adlandırılan yeni bir sınıf antihipertansif-diüretik ilaçların ilkidir. Kimyasal yapısı bakımından klortalidon’a benzer.
İ ndapamidin ilaç etkileş meleri; Önerilmeyen kombinasyon; Lityumdur. Önlem alınmasını gerektiren kombinasyonlar ; Yüksek dozda salisilat kullananlarda,
hipokalemik bileşikler (AmfoterisinB, glukorkotikoidler ve mineralokortikoidler, stimülan laksatifler), baklofen, digital preparatlar. Gözönünde bulundurulması gereken kombinasyonlar; hiperkalemik diüretikler (Amilorid,
Spironolakton, Triamteren), ACE inhibitörleri, konjestif kalp yetmezli ği, ventriküler taşikardiye yol açan antiaritmik ajanlar (kinidin, hidrokinidin, disopiramid, amiodaron, bretilyum, sotalol), metformin, iyotlu kontrast maddeler.
28
Gözönünde bulundurulması gereken di ğ er kombinasyonlar; İmipramin antidepresanlar
(trisiklikler), nöroleptikler; antihipertansif etkide ve ortostatik hipotansiyon riskinde artış.
İndapamid monohidratı şeklinde diğer antihipertansif ilaçlarla kombine olarak kullanılır. Oral absorbsiyonu çok yüksektir. %80 oranında plazma proteinlerine ba ğlanır. Plazma yarı ömrü 10-22 saat arasındadır.
İndapamit Sentezi: Cl
Cl
SO2NH2
SO2NH2
NaNO2
N H
CO
ClCO
LiAlH4
N
N
NO
NH2
N NH
Klortalidon+ REGROTON® tb. Kombine 50 mg [NOVART İS] O
H
Cl
N OH
O
S
H
N O
H
*2-Kloro-5-(1-hidroksi-3-okso-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il) benzen sülfonamid Diüretik ve antihipertansif bir ilaçtır. Ağız yoluyla alındıktan sonra gastrointestinal sistemde hemen absorbe olur. Diüretik etkisini böbreklerdeki tübüler reabsorbsiyonu inhibe ederek gösterir. İlaç alındıktan 2 saat sonra diürez başlar ve 48-72 saat devam eder. Bu uzun süreli diüretik etkisini yarı ömrünün ve vücuttan atılmasının yava ş olmasına bağlıdır. Klortalidon antihipertansiflerin
etkisini
arttırabilir.
Diyabetik
hastalarda
insülin
ihtiyacı
değişebileceğinden oral hipoglisemiklerin yüksek dozda verilmesi gerekebilir. Klortalidon lityumun renal kleransını azaltacağından lityum toksisitesi riski artar. Rezerpin, metildopa, hidralazin, guanetidin gibi hipotansif ilaçların veya ganglion bloker maddelerin etkisini kuvvetlendirdiğinden birlikte kullanıldıklarında bu ilçların dozu yarıya indirilmeli ve sonra etkili doza kadar yavaş yavaş yükseltilmelidir. Klortalidon oral olarak %60-70 oranında absorblanır. Yarı ömrü 50-90 saattir ve %75 oranında plazma proteinlerine ba ğlanır.
Klopamit+ O O N N H
S O N H Cl H
29
*4-Kloro-N-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)-3-sülfamoil benzamid Molekül yapısında tiazidler gibi serbest sülfonamid grubu içeren, fakat benzotiadiazin halka sistemi taşımayan bir ilaçtır. Etki mekanizması tiazid grubu bir diüretik olan hidroklorotiazide benzer. Klopamit oral olarak tamamen absorblanır. Yarı ömrü 10 saat, plazma proteinlerine bağlanma oranı %50’den azdır.
Klopamit Sentezi: ClSO3H COOH
Cl
H2NO2S
SOCl2
COCl
Cl
COOH
Cl
NH3
H2NO2S
H2NO2S
N NH2
Cl
CONH
N
Metolazon+ Cl
H N
CH3 N
H2NO2S
O H3C
*7-Kloro-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-okso-3-(2-metilfenil)-6-kinazolin sülfonamid *7-Kloro-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-okso-3-o-tolilkinazolin-6-sülfonamid Oral yoldan ödem ve hipertansiyon tedavisi için kullanılan kinazolin yapılı bir diüretiktir. Gerçek bir tiyazit olmamasına rağmen tiyazitler gibi bir sülfonamid türevidir ve etki yeri onlara benzer. Tiyazit grubu diüretiklerden farklı olarak böbrek fonksiyonu zafiyete u ğramış hastalarda da diürez yapabilir. Metolazon %64 oranında oral olarak absorblanır. Yarı ömrü 45 saattir ve %95 oranında plazma proteinlerine ba ğlanır.
Metolazon Sentezi: Cl H2NO2S
NH2
CH3COCl
Cl H2NO2S
CONH2
POCl3
NHCOCH3 CONH2 Cl H
Cl H2NO2S
N
NaBH4 N H
O
Cl
N N H
H2NO2S
O
30
METOLAZON
DİKKAT! Tiyazid ve benzeri diüretikler, belli bir dozun üzerinde kullanıldıklarında yan etkileri artmaya devam ederken antihipertansif etkileri aynı düzeyde kalmaktadır. Bu sebeple tedavi etkisiz ise doz arttırılmamalıdır. Ayrıca, karaciğer fonksiyonlarının yetersizliğinde tiyazid vb diüretikler hepatik ensefalopatiye yol açabilirler. Sporcular, bu ilacın doping kontrolleri sırasında pozitif sonuca yol açabilecek bir etken madde içerdi ği konusunda uyarılmalıdırlar. Genel olarak hamilelikte ve emzirme dönemlerinde diüretik kullanımından kaçınmak gerekir.
GENEL UYARI! Diüretikler dünya anti-doping ajansı (WADA) tarafından hazırlanan 1 Ocak 2008 tarihinden itibaren geçerli olan 2008 yasaklı listesinde Diüretikler ve di ğer maskeleme maddeleri grubuna dahildir. Müsabaka içi ve müsabaka dı şında kullanımları yasaktır.
b) Potasyum tutucu diüretikler Diüretiklerin tümü; sodyum, klorür ve potasyum iyonlarının eliminasyonunu farklı oranlarda arttıran ilaçlar olarak tanımlanır. Sodyum ve klorür iyonlarının eliminasyonunu arttırmasına rağmen potasyum iyonlarının atılımını azaltan diüretikler de vardır. Bu bile şikler, distal tübülün son kısmında ve toplayıcı kanalda etkilidirler ancak salüretik etkileri azdır. Çünkü sodyum ve klorür iyonlarının reabsorbsiyonu daha önce gerçekle şir. Potasyum tutucu diüretikler, aldosteron antagonistleri hariç nadiren tek başlarına verilir. Çoğunlukla tiyazitler veya kıvrım diüretikleri ile kombine halde kullanılırlar. Bunlar potasyum tutucu diüretikler olarak adlandırılır ve; - Aldosteron antagonistleri - Selektif Aldesteron Reseptör Antagonistleri (SARA) - Diğer potasyum tutucu ajanlar
şeklinde sınıflandırılır.
Aldosteron antagonistleri: Selektif Aldesteron Reseptör Antagonistleri (SARA) Aktif aldosteron antagonistleri, 17-spironolakton steroit grubundandır. Bunlardan spironolakton spesifik aldosteron reseptör antagonistidir. Etkisini aldosteron reseptörlerine bağlanarak, distal tübülüslerde potasyumu tutup, sodyum ve suyun atılmasına neden olarak gösterir. Bu bileşiğin etkisi geç başlar ve uzun sürer.
31
Spironolakton+ ALDACTONE® tb. 100 mg [AL İ RAİF], ALDACTONE-A® oral tb. 25 mg [ALİ RAİF], ALDACTAZİDE® kombine tb. 25 / 25 mg [AL İ RAİF], ALDACTAZİDE® kombine tb. 50 / 50 mg [AL İ RAİF] O
21
11 1
17
H
9
14
H 3
5
7 6
4
21
gama O
20
17
20
O OH
17
15
H
8
21
alfa
16
13
2
O
beta
O
12
O
O
SCOCH3
*17β-hidroksi-7α-merkapto-pregn-4-en-3-on-21-karboksilik asit γ-lakton-7-asetat *7α-asetil tiyo-3-okso-17α-pregn-4-en-21,17β-karbolakton Karaciğer sirozu, konjestif kalp yetmezliği veya nefrotik sendromda diüretik olarak oral yoldan alınan spironolaktonun yakla şık %70-90’ı gastrointestinal kanaldan absorbe olur. Maksimum plazma konsantrasyonuna 2.6 saat sonra ula şır. Yemeklerle beraber absorbsiyonu artar. Plazma proteinlerine %90’dan fazla oranda ba ğlanır. Spironolaktonun verilen bir dozunun plazma yarı ömrü 1.3-2 saattir. Aktif metaboliti kanrenonun yarı ömrü ise 10-35 saat arasında değişir. Aldosteron, Spironolakton ve Spironolaktonun metabolitleri a şağıda gösterilmiştir. Bu metabolitler arasında karsinojenik epoksitlerin bulunmaması nedeni ile tercih edilir. Bununla beraber kronik olarak spironolakton kullananlarda meme kanseri görülebilmektedir. O
O
OH O
CH
H
COCH2OH H
O
O
H
H
O
O
Aldosteron
H
H
H H
COO- K OH
H
H SCOCH3
H
H
H
O
O
Spironolakton
Kanrenon
Potasyum kanrenoat
Sentezi: O
O
O
O
H
H H
O + H3C
H
SH
tiyoasetik asit
O
H O
H SCOCH3
kanrenon
*17β-hidroksi-3-oksopregna-4,6-dien-21-karboksilik asit γ-lakton = kanrenon 32
+
Spironolaktonun İ laç etkileş meleri
Potasyum tutucu diüretikler ve ACE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör antagonistleri, aldosteron blokörleri, potasyum takviye ediciler, potasyumdan zengin diyet, potasyum içeren tuzlar ile birlikte kullanıldığında şiddetli hiperkalemi rapor edilmiştir. Birlikte kullanıldığında, spironolakton antihipertansiflerin etkilerini güçlendirir. Tedaviye spironolakton eklendi ğinde dozunun azaltılması gerekebilir. Özellikle böbrek bozuklu ğu olan hastalarda, ACE inhibitörleri aldosteron üretimini azalttığından dolayı, spirolakton ile birlikte doktor kontrolünde gerektiğinde kullanılmalıdır. Spirolaktonun, digoksinin yarı ömrünü uzattı ğı gösterilmiştir. Karbenoloksolon (pepetik ülserde kullanılan antienflamatuvar ve antialerjik etkili kortikosteroitdir), sodyum retansiyonuna (tutulmasına) neden olabilir ve spirolakton etkinliğini azaltacağından dolayı, spirolakton ile birlikte kullanımından kaçınmak gerekir. Non-steroidal anti-inflamatuar ilaçlar, diüretiklerin natriüretik etkinliğini prostaglandin intrarenal sentezini inhibe etmek suretiyle azaltmaktadır. Kolestramin ile beraber kullanımı siroz hastalarında hiperkloremik asidoza sebep olacağından, bu ilaçla beraber kullanımından kaçınılmalıdır.
Eplerenon+ O
O
O
O
O O
Pregn-4-en-7,21-dikarboksilikasit-9,11-epoksi-17-hidroksi-3-okso-lakton,
metil
esteri
(7,11,17) Hipertansiyon tedavisinde kullanılan selektif bir SARA’dır. Önemli bir özelliği androjen ve progesteron reseptörlerine olan düşük ilgisi nedeniyle spirolakton gibi endokrin etkiler göstermemesidir. Bu ilaç miyokart enfaktüsü sonrası ortaya çıkan kalp yetmezli ğine karşı araştırılmaktadır. Eplerenon ABD’de FDA tarafından hipertansiyon tedavisi için 27 Eylül 2002 de onaylanmı ştır.
Diğer potasyum tutucu ajanlar Bu grup diüretiklerde sikloamidin yapısı içeren triamteren+ ve amilorit+ toplayıcı kanalda ve distal tübülün son kısmında sodyum kanallarını bloke ederek etkilerini gösterirler. Ayrıca sodyum iyon-proton de ğişimini de inhibe ederler.
33
Triamteren+ TRİAMTERİL® kombine kapsül; 50 mg Triamteren / 25mg hidroklorotiazid [DEVA] H2N
N N
N
NH2
N NH2
*2,4,7-Triamino-6-fenilpteridin (WHO) *2,4,7-Triamino-6-fenil pirazino[2,3-d]pirimidin (IUPAC) Tiyazid türevleri ve yeni diüretik ilaçların keşfi ile ödemlerin tedavisinde büyük bir ilerleme olmuşsa da diüretik tedavisinde elektrolit dengesindeki inatçı değişikliklere bağlı, özellikle klorotiyazid sınıfı diüretiklerin uzun zaman alınmasından sonra görülen hipopotasemi gibi ciddi olaylar hala önlenememiştir. Potasyum atılımını arttıran diüretiklerin neden oldu ğ u hipokaleminin tedavi veya profilaksisi için kullanılır. Bunun haricinde ödemin çözülmesi ve
hipertansiyon tedavisine yardımcı olarakta kullanılmaktadır. Triamteren diğer diüretiklerle karşılaştırıldığında zayıf antihipertansif veya diüretik etki göstermesine ra ğmen, tiazid veya halka diüretiklerle kombine olarak kullanıldı ğında, kombine diüretik etki basit bir aditif etkileşmeden beklenene göre daha fazla olur. Triamteren %30-83 oranında oral olarak absorblanır. Yarı ömrü 1.5-2.5 saattir. Plazma proteinlerine ba ğlanma oranı %45-70 dir. Triamterenin İ laç etkileş meleri:
Triamteril ürik asit miktarını arttırabildiğinden gut tedavisinde kullanılan müstahzarlarla birlikte uygulandı ğında bu müstahzarların dozu yeniden ayarlanmalıdır. Antikoagülanlarla verildiğinde bu ilaçların etkinliğinde azalma görülebileceği akılda tutulmalıdır. Oral antidiyabetiklerle beraber kullanıldığında hipoatremiye, non-steroid antienflamatuarlarla birlikte verildiğinde akut böbrek yetmezliğine yol açabilir. Yine triamteril hiperkalemi riski nedeni ile spironolaktonla; lityum toksisitesinde artmaya yol açabilme riskiylede lityumla beraber kullanılmamalıdır. Triamteril; diğer antihipertansiflerle beraber alındığında bu müstahzarların etkisinde artma, ACE inhibitörleriyle birlikte verildiğinde hiperkalemi görülebilir. Ayrıca böbrek yetmezliğinde Penisilin G potasyum ve yapay tuzlar gibi potasyum içeren ilaçlarla verilirse hiperkalemi oluşabilir. Dijital tedavisi gören hastalarda potasyum seviyesinde değişmeler
olabileceği için dikkat edilmelidir. Amfoterisin B veya
kortikosteroidler veya kortikotropin elektrolit dengesi bozuklu ğunu arttırabileceğinden triamterille beraber kullanılmamalıdır. 34
Triamteren Sentezi: H 2 N-C=NH NH 2
NC-CH 2 -CN
H2 N
NH 2
N
NaOCH 3
N
NaNO2 .CH 3 COOH
H2N O= N
NH 2
N
NH 2 N
NaOCH 3
Triamteren
CH 2 CN
NH 2
Amilorit Hidroklorür+ MODURETİC® kombine tb. 5 mg [MERCK SHARP DOHME] H2N HN H2N
N H
N
NH2
N
Cl
. HCl
O
*3,5-Diamino-N-(aminoiminometil)-6-kloropirazino karboksamit monohidroklorür dihidrat Oral yoldan kullanılan ve etkileri bakımından triamterene benzeyen potasyum tutucu bir diüretiktir. Tiazid yapılı bir diüretik de ğildir. Potasyum atılımını arttıran diüretiklerin neden olduğu hipokaleminin tedavi veya profilaksisi için kullanılır. Bunun haricinde ödemin çözülmesi ve hipertansiyon tedavisine yardımcı olarakta kullanılmaktadır. Amilorid diğer diüretiklerle karşılaştırıldığında zayıf antihipertansif veya diüretik etki göstermesine rağmen, tiazid veya halka diüretiklerle kombine olarak kullanıldığında, kombine diüretik etki basit bir aditif etkileşmeden beklenene göre daha fazla olur. Amilorid özellikle potasyum takviyesini tolore edemeyen veya potasyum takviyesine cevap vermeyen hastalarda yararlı olabilir. Oral verilen amilorid+’in yaklaşık %50 si gastrointestinal kanaldan absorbe olur. Besinlerle beraber alınırsa ilacın absorbsiyonunda %50ye varan azalma olur. Yarı ömrü böbrek fonksiyonu normal hastalarda 6-9 saat arasında değişir. Böbrek fonksiyon bozuklu ğu olanlarda 144 saate kadar uzar. Plazma proteinlerine bağlanma oranı düşüktür.
Amilorit Hidroklorür Sentezi:
35
O O
N N
O SOCl2 Cl
N
Cl
N
NH2
N
N N
NH3
Cl
O
NH +
H2N
NH2
N N
H2N
HCl
NH2
NH2
NH2
H H2N
O
NH
O Cl
O
. HCl
NH2
4. Genel Olarak Diüretiklerin Ortak Özellikleri Diüretiklerin ortak özelliği vücut sodyumunun azalmasını yani natriürezi (sodyumun idrar yoluyla atılması) sağlamalarıdır. Tedavinin başlangıcında etkileri vücuttaki toplam sodyum miktarındaki azalmaya bağlıdır. Bu azalma vücut a ğırlığında azalma, kan hacmi ve kalp debisinde azalma ve total periferik dirençte artış şeklinde görülür. Ancak kronik diüretik tedavisinde negatif sodyum dengesi ile birlikte antihipertansif etki devam ederken kan hacminde ve kalp debisinde ba şlangıçtaki değerlere dönüş olur ve periferik dirençte azalma meydana gelir. Muhtemelen bu antihipertansif etkinin altında ba şlangıçta tuz ve volüm kaybının hemodinamik etkileri varken, daha sonra damar düz kas hücrelerinden sodyum kaybını takiben gelişen intraselüler kalsiyum azalmasının ortaya çıkması yatmaktadır.
2. Merkezi Sempatolitik (Antiadrenerjik ilaçlar=Sempatolitik=Adrenerjik bloker= Sempatik aktivite inhibisyonu ) İlaçlar: Merkezi sinir sistemine kolaylıkla geçerek α2-adrenoreseptör agonist etki gösterirler. Kan basıncını düşürmelerinin yanı sıra kalp hızını azaltırlar. Dü şük dozlarda, migren tipi baş ağrısına etkilidirler. Bu grupta en çok kullanılan bile şik metildopadır.
a) Metildopa ve benzerleri Metildopa+ ALFAMET ® tb. 250 mg [ İ.E. ULAGAY] HO
HO
H3C NH2
NH2
HO
OH O
HO
NH2
HO
OH
O
O
OH alanin
DOPA
*L-3-(3,4-Dihidroksifenil)-2-metil alanin (IUPAC) *2-Amino-3-(3,4-dihidroksifenil)-2-metil propionik asit 36
HO OH norepinefrin
NH2
Oral veya parenteral yoldan uygulanan antihipertansif bir ilaçtır. 3,4-Dihidroksifenilalanin (DOPA)’nın analoğu bir ön ilaçtır. Metildopa ilk olarak katekolaminlerin biyosentezinde önemli rolü olan DOPA dekarboksilaz enzimini inhibe etmek için geli ştirilmiştir. Antihipertansif etkisi sonradan keşfedilmiştir. Günümüzde yan etki profilleri daha uygun yeni antihipertansif ilaçların geliştirilmesi nedeniyle kullanımı azalmıştır. Metildopa kan-beyin engelini kolay geçer. Sinir hücre veziküllerinde, α-metilnorepinefrin metaboliti halinde depolanır. Bir uyarı halinde norepinefrin gibi bo şalır ve α-reseptörleri uyarır. Bu uyarı kan basıncının düşmesine neden olur. Hamilelik kategorisi B’dir. Metildopa sütle atılır. Bunun için emziren kadınlara verilirken dikkatli olunmalıdır. Oral verildi ğinde gastrointestinal kabaldan %50’si absorbe olur ve maksimum etkisi 4-6 saat sonra görülür. Metildopanın plazma düzeyleri ile antihipertansif etkisi arasında bir korelasyon yoktur. İntravenöz formulasyonu geç hidroliz oldu ğu için parenteral yoldan verilmesi etkisinin daha hızlı görülmesini sağlamaz. H (NH4)2CO3
O
N
O
KCN
O
Ba(OH)2
O
O
COOH O NH2
N
O
BrH
O H
O
COOH HO NH2 HO
Rilmenidin+ HYPERİUM ® tb. 1 mg [SERVIER] N H
N H
O
*Disiklopropilmetil-(4,5-dihidrooksazol-2-il)amin *2-Disiklopropilmetilamino-2-oksazolin Santral sinir sisteminde α2-adrenerjik reseptörler üzerinde agonist etki gösteren ve genel özellikleri bakımından klonidine benzeyen antihipertansif bir ilaçtır. Sedatif ve diğer santral yan etkilerinin klonidinden daha hafif oldu ğu bildirilmiştir. Bulbusta ve vazomotor yapılar üzerinde etkilidir. İmidazolin reseptörlerine göstermesi
nedeniyle
klasik
α2-adrenerjik reseptörlerden daha fazla ilgi
α2-adrenerjik
agonistlerden
ayrılır.
Plazma
doruk
konsantrasyonuna ulaşma süresi 1.5-2 saattir. Plazma proteinlerine bağlanma oranı %10’dan azdır. Eliminasyon yarı ömrü 8 saattir. Hamilelerde kullanımından kaçınılmalıdır. 37
Rilmenidinin İ laç etkileş meleri:
Kesinlikle kullanılmaması gereken durumlar ; Şiddetli depresyon, şiddetli böbrek yetersizliği
(kreatinin klirensi < 15 ml/dk). Genel olarak kullanılmaması gereken vakalar ; Alkolle beraber, kalp yetmezliğinde kullanılan
beta-blokörler (bisoprolol+, karvedilol+, metoprolol+) ile birlikte, gebelik ve emzirmede.
b) İmidazolin türevleri: Merkezi sinir sisteminde α-reseptör etkili olan imidazolin türevi ilaçlar, daha çok α2adrenoreseptör agonisti olup beyinde vazokonstriktör uyarıları inhibe ederler. Bu ilaçlar, kardiyak verim ve periferik direnci düşürürler. Bu etkileri ile antihipertansif olmaları yanında, göz içi basıncını azaltarak glokom tedavisinde de kullanılırlar. Ayrıca migren ile opiyat, alkol, benzodiazepin ve sigara bırakma tedavisinde de kullanılırlar.
Klonidin+ Cl
H N Cl
N N H
*(2,6-Diklorofenil)-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)amin ; *2,6-Dikloro-N-(2-imidazolin)anilin ; *2-[(2,6-Diklorofenil)amino]-2-imidazolin Oral ve topikal kullanılan antihipertansif bir ajandır. Aynı zamanda refrakter kanser a ğrısına karşı kullanılan epidural bir ajandır. Esas olarak hipertansiyonda kullanılır. Epidural uygulamaya özel klonidin preparatları (DURACLON R) ilk kez 1997 yılında onaylanmı ştır. 2008 yılı başlarında, hipertansiyon tedavisi için 12 saat süre ile geçikmeli salım yapan bir klonidin hiroklorür formulasyonu yeni ilaç olarak FDA’ya sunulmu ştur. Klonidin büyüme hormonu eksikliği tanısı amacıyla farmakolojik bir test olarakta kullanılır. Oral yoldan verildiğinde hızla ve tam absorbe olur; biyoyaralanımı %60-90’dır. Plazma yarı ömrü 24 saattir. %20-40 oranında plazma proteinlerine ba ğlanır. 1.5 saatte maksimum kan seviyesine ulaşır.
Klonidin+ Sentezi :
38
Cl
Cl
NH4SCN
NH2 Cl
S NHCNH2
Cl
CH3I
+
NHC=NH2 I
H2N(CH2)NH2
Cl
Cl
Cl
SCH3
H N
N H
N
Cl
Moksonidin+ PHYSIOTENS ® film kaplı tb. 0.2 / 0.4 mg [SOLVAY] Cl
H N
N N
O
N N H
*4-Kloro-5-(2-imidazolin-2-il-amino)-6-metoksi-2-metil pirimidin (IUPAC) *(4-Kloro-6-metoksi-2-metilpirimidin-5-il)-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)amin Santral etkili bir antihipertansiftir. Beyin sapında bulunan imidazolin-1 (I 1) reseptörleri ile etkileşir. Moksonidin kan basıncının dü şürülmesi bakımından günümüzde uygulanan standart tedaviler (tiyazidler, beta-blokörler ve kalsiyum antagonistleri) kadar etkili bulunmu ştur.
İnsanda sistemik vasküler rezistansı ve buna ba ğlı olarak arteriyal kan basıncını düşürür. Moksonidin; tiyazidler, beta-blokörler, ACE inhibitörleri ve kalsiyum kanal blokörlerinin tedavi için uygun olmadı ğı durumlarda veya kan basıncını düşüremedikleri zaman rolü olabilecek bir ilaçtır. Hafif ve orta dereceli hipertansiyonda kullanılır. Moksonidinin yakla şık %70’i insan plazma proteinlerine ba ğlanır. Gebelik kategorisi B dir. Moksonidinin İ laç Etkileş meleri:
Kalsiyum kanal blokörleri ve tiyazid grubu diüretiklerle beraber güvenle kullanılır. Di ğer antihipertansiflerle
eş zamanlı
uygulamada
aditif
etki
beklenmelidir.
Trisiklik
antidepresanların, santral etkili antihipertansif ajanların etkinliğini azaltabilmeri nedeniyle moksonidin trisiklik antidepresan ajanlarla beraber uygulanmamalıdır. Moksonidinle benzodiyazepinler eş zamanlı kullanıldıklarında sedatif etkileri artabilir.
c) Guanidin Yapısı Taşıyanlar: Bu bileşikler, her ne kadar klonidinden daha zayıf α2-reseptör agonist antihipertansif etkili bileşikler ise de önemli avantajları, periferik etkilerinin hiç olmaması ve sadece merkezi α2reseptör agonist olmalarıdır.
Guanfasin Hidroklorür+ 39
HN
NH2
Cl
NH
NH
H2 N
O
NH2
guanidin
Cl
*N-Amidino-2-(2,6-diklorofenil)asetamid ; *[(2,6-Diklorofenil)asetil]guanidin Oral yoldan kullanılan santral etkili α2-adrenerjik resptör agonisti bir antihipertansiftir. Tek başına veya diğer ilaçlarla kombine olarak hipertansiyona kar şı kullanılır. Santral sempatik etkinliği inhibe etmesine bağlı olarak periferik vasküler rezistans, renal vasküler rezistans, kalp hızı ve kan basıncını azaltarak etki gösterir. Guanfasin’in farmakolojik etkileri klonidin’e benzer, fakat α2-adrenerjik resptörler üzerinde daha selektif etki gösterir ve daha uzun etkilidir. Tedavi ani olarak kesildiğinde rebound hipertansiyon olu şturma sıklık ve şiddeti daha azdır.
Guanfasin Sentezi Cl
Cl O Cl
+
H2N
O
H N
NH2 NH
Cl
O
NH2 NH
Guanoksabenz+ : Cl H N Cl
H
H
N
N N
OH
Merkezi etkili antihipertansif ilaçtir
H
1-[(2,6-Diklorobenziliden)amino]-3-hidroksiguanidin
d) Genel Olarak Sempatolitik İlaçların Ortak Özellikleri Bunlar α2-reseptörleri aktive eden klonidin+, guanfasin+, guanoksabenz + ve adrenerjik sinir uçlarında α2-agonist bir madde olan α-metilnoradrenaline dönüşen prekürsör ilaç olan metildopa+’dır. Bu ilaçlar SSS’ne kolaylıkla geçebilirler ve antihipertansif olarak kullanılan ufak miktarlarında verildiklerinde periferde α-mimetik nitelikte bir etki (vazokonstrüksiyon gibi) oluşturmaksızın, santral α-agonistik etki gösterirler. Beyin sapındaki nükleus traktus solitari ve vazomotor merkezdeki postsinaptik α2-reseptörleri selektif olarak uyarıp vazomotor merkezi inhibe ederler ve böylece santral kaynaklı sempatolitik etki yaparlar; aynı zamanda kardiyak vagal tonusu artırırlar. 40
Klonidin, ayrıca, morfin vb. ilaçlara ba ğımlı olanlarda, yoksunluk sendromunun tedavisinde kullanılabilir. Aniden kesildiğinde hipertansif krize neden olabilir. Ba şlıca yan tesirleri, sedasyon, ağız kuruluğu, bradikardi ve konstipasyondur. Rilmenidin, genel farmakolojik özellikleri bakımından klonidine benziyen yeni bir ilaçtır. SSS ile ilgili yan tesirleri (sedasyon dahil) klonidinden azdır; di ğer bir avantajı etki süresinin uzunluğu nedeniyle günde 1-2 kez alınabilmesidir. Santral etkili yeni bir ilaç olan moksonidin de, son zamanlarda hafif-orta dereceli esansiyel HT’da kullanılmaya başlanmıştır. Tiazidler, β-blokörler, ACE inhibitörleri ve kalsiyum kanal blokörlerinin uygun olmadı ğı yada kan basıncını kontrol altına almada yetersiz kaldığı durumlarda yararlı olabilir. Bu gruptaki önemli bir ilaç, astımlılar, kalp yetersizli ği ve gebelikte kullanılabilme üstünlüğü olan metildopa’dır. Günlük doz 1 g’ın altında tutulursa yan etkiler en aza indirilebilir. Ağızdan, günde 2-3 kez olacak şekilde verilir.
3. Adrenerjik nöron blokörleri: (Sempatolitik etkileri vardır.) Adrenerjik nöron blokörü antihipertansif ilaçlar iki gruba ayrılır: a) Rezerpin ve türevleri b) Guanidin türevleri
a) Rezerpin ve türevleri: Rezerpin, özellikle tropik bölgeler florasında yaygın olarak bulunan Rauwolfia serpentina köklerinden elde edilen bir alkoloittir. Köklerde rezerpinin yanı sıra resinnamin (rezerpinin), dezerpidin (rezaneskin), rauvolskin (yohimbin) ve raufolvin (ajmalin) gibi indol alkaloidleri bulunmaktadır. Bitki köklerinin Uzak Do ğuda, uzun yıllardan beri psikoz ve hipertansiyon tedavisinde kullanılışı bilinmektedir. Rauwolfia alkoloitlerinin kan basıncını dü şürücü özelliği olan en önemli bileşiği rezerpindir. Rezerpinin yarı sentetik türevleri ise resinnamin ve sirosingopindir. Bu alkaloidler, major anayapı olarak yohimban adı verilen pentasiklik bir yapı içerirler. Bu pentasiklik yapıda indol halkası aromatiktir. Gastrointestinal kanaldan absorbe olur. Rauwolfia alkaloitleri, 1-2 hafta gibi çok uzun bir plazma yarı ömrüne sahiptirler. Bu ilaçlar diüretiklerle beraber orta dereceli hipertansiyon tedavisinde kullanılırlar. Bradikardiye neden olabilir, diyare ve mental depresyon yapabilirler. Rezerpin, adrenerjik nöron blokörüdür. Rezerpin ve yarı sentetik türevleri, noradrenalin ve dopaminin veziküllere geri depolanmasını inhibe eder. Bu özelli ği periferde gösterdiği gibi MSS’de gösterir. Rezerpinin biyoyararlınımı %40 olup, yarısentetik türevlerinin biyoyararlanım ve yarılanma ömürleri daha iyidir. Günümüzde bu türevlerden sadece rezerpin tedavide kullanılmaktadır.
Rezerpin+ REGROTON ® tb. kombine; 0.25 mg rezerpin / 50 mg klortalidon [NOVART İS] 41
9 8 5 A C 4 B N 21 CH3O N2 3 11 12 1 H D 20 19 1 1 E 18 H3COOC 16 17 O CH3O 10
9 8 5 A C B N 4 21 N 11 12 1 H 2 3 D 20 19 1 1 E 18 yohimban 16 17
10 O O O O
*(13ß,16ß,17α,18ß,20α)-11,17-dimetoksi-18-[(3,4,5-trimetoksibenzoil)-oksi]yohimban-16karboksilikasit metil esteri ; *Metil O-(3,4,5-trimetoksibenzoil)rezerpat ; *3,4,5-trimetoksibenzoil metil rezerpat REGROTONR etki yerleri farklı ve karşılıklı olarak birbirlerini tamamlayıcı antihipertansif etkileri olan iki antihipertansif ilacın bir kombinasyonudur. Rezerpin belirgin depresyon veya depresif hastalık hikâyesi, parkinson hastalığı, epilepsi ve elektrokonvulsif tedavi görenlerde ve akut peptik ülser ve ülseratif koliti olanlarda kontraendikedir. Gebelik ve emzirme dönemlerinde kullanılmamalıdır. Rezerpinin İ laç etkileşimleri:
Rezerpin tedavisine başlamadan en az 14 gün önce MAO inhibitörleri kesilmelidir. Rezerpinle tedaviyi takiben MAO inhibitörleri verilecekse de aynı şey geçerlidir. Aksi takdirde ciddi etkileşmeler olabilir (hiperaktivite, hipertansif kriz gibi).Rezerpinin antiaritmik ajanlar ve digital ile birlikte kullanılması sinüs bradikardisine yol açabilir. Rezerpin alkol, genel anestezikler, bazı antihistaminikler, barbitüratlar ve trisiklik antidepresanların merkezi depresan etkilerini güçlendirir. Rezerpin levadopanın etkisini zayıflatır. Aynı anda trisiklik antidepresanların kullanılması rezerpinin antihipertansif etkisini azaltabilir. Rezerpin elektif cerrahi girişimden birkaç gün önce kesilmelidir. Çünkü anestetik madde ile birlikte verildiğinde kan basıncında düşmeye neden olabilir. Rezerpin adrenalin veya diğer sempatomimetiklerin etkisini güçlendirebilir. Özellikle antitussifler, burun ve göz damlaları ile ilgili olarak dikkatli olmak gerekir.
Resinnamin+
42
9 8 7 5 A C B N 4 21 CH3O N 11 12 H 2 3 D 20 10
19 15 E 18 H3COOC 16 17 O CH3O
O
14
O O
O
*(13ß,16ß,17α,18ß,20α)-11,17-dimetoksi-18-[[1-okso-3(3,4,5-trimetoksifenil)-2propenil]oksi]-3,20-yohimban-16-karboksilikasit metil esteri *Metil-O-(3,4,5-trimetoksisinnamoil)rezerpat Rezerpin benzeri bir ilaçtır. Hafif esansiyel hipertansiyonun tedavisinde kullanılır. Antihipertansif aktivitesini periferdeki katekolamin depolarını tüketerek gösterir. Bu grup ilaçlar günümüzde yerini daha güvenilir ve daha etkili ilaçlara bırakmışlardır.
b) Guanidin türevleri Bu gruptaki bileşikler, Noradrenalin’in veziküllerden boşalmasını sağlar ve sinapslardan geri alınımını inhibe ederler. Ayrıca sinirlerde akson membranında transport mekanizmasını da inhibe ederler.
Guanetidin+ + N CH2CH2NHC=NH2
NH2
SO4 2
*[2-(Hekzahidro-1(2H)azosinil)etil]guanidin *1-(2-(Perhidroazosin-1-il)etil)guanidin monosülfat Oral yolla kullanılır. Esas olarak sinir uçlarında noradrenalin salıverilmesini önleyerek etki gösterdiğine inanılmaktadır. Periferik sempatik sinir uçlarında noradrenalin depolarının tükenmesine neden olur. Adrenal medulladan katekolaminlerin salgılanmasını engellemez. Diğer ilaçlara cevap vermeyen hipertansiyon olgularının tedavisinde kullanılır. Oldukça bazik bir azot atomu içerdiği için polar olup kan-beyin engelini kolay geçemez.
Debrisokin+ NH N
C N H2
*1,2,3,4-Tetrahidro-2(1H)-izokinolinkarboksamidin Guanetidin+ Sentezi : 43
O
NOH
H N
OH-
H2NOH
N-CH2CN
O
H2
H2
H N
ClCH2CN
NH
N-CH2CH2NH2
CH3SCNH2 . H2SO4
Guanetidin
c) Genel Olarak Adrenerjik Nöron Blokörü İlaçların Ortak Özellikleri Bu grubun bir üyesi, Rauwolfia alkoloidi olan rezerpin’dir. Adrenerjik sinir uçlarında noradrenalin depolanmasını, veziküler amin pompasını bozarak engeller ve noradrenalin tükenmesi sonucu vazodilatasyona neden olur. A ğız yolundan günde bir kez 0.1-0.25 mg verilir. Ortostatik hipotansiyon, burun tıkanıklı ğı ve benzeri sempatolitik yan tesirler yapar. Beyinde noradrenalin, dopamin ve serotonin veziküllerini bo şaltarak santral depresyon belirtileri oluşturur. Diğer Rauwolfia alkoloidleri ve yarı-sentetik bir ilaç olan guanetidin adrenerjik sinir uçlarında rezerpin benzeri etki yapar. Guanetidin, ağır hipertansiyon olgularında kullanılabilir. SSS ile ilgili yan tesirler yapmaz.
4. Adrenerjik reseptör blokörleri: (Sempatolitik etkileri vardır.) Bu grup ilaçlar, ba şlangıçta antianginal ve antiaritmik olarak geliştirilmiştir. Antihipertansif kullanılışları genellikle diğer antihipertansif ilaçlarla kombinasyonları
şeklindedir. Başlıca iki ana grupta toplanır. a) β-Adrenerjik reseptör blokörleri b) α-Adrenerjik reseptör blokörleri b1.) Aminokinazolin yapısı ta şıyan ilaçlar b2.) İndol yapısı taşıyanlar
a) β-Adrenerjik reseptör blokörleri β-Adrenerjik reseptör blokörü ilaçların prototipi dikloroizoproteronoldur. Bile şiğin yapısı, kateşolün hidroksil gruplarının yerine klor gelmesi dı şında izoproterenolle aynıdır. Aromatik hidroksil gruplarının yer de ğiştirmesinden ibaret olan bu basit modifikasyon, β-reseptör antagonisti olarak kullanılmak amacıyla sentezi yapılan bütün bile şiklerin tasarımında göz önüne alınmıştır. β-Adrenerjik reseptör antagonistleri, β1- reseptörlerini bloke ederek kateşolaminlerin kalpte oluşturduğu pozitif inotrop ve kronotrop etkiyi azaltırken, β2reseptörlerini bloke ederek kateşolaminlerin düz kaslarda oluşturdukları gevşetici etkiye son 44
verirler. Ayrıca β-blokaj nedeniyle kateşolaminlerin metabolik etkilerini (glikojenoliz ve lipoliz gibi) inhibe ederler. β-blokajıyla periferik damar direnci artar. Cl
HO CH3 H C C N CH H2 H CH3 OH
Cl
HO
Dikloroizoproterenol
CH3 H C C N CH H H CH3 OH 2 izoproterenol
β-blokörler; -β1-Seçicilikleri (Kardiyoselektivite) -Kısmi agonist aktivite (İntrinsik sempatomimetik aktivite) -Spesifik olmayan membran etkilerine göre gruplandırılabilirler. Kardiyoselektif β-antagonistleri kalpteki β1-reseptörlerine, diğer dokulardaki β2reseptörlerinden daha fazla afinite gösteren bileşiklerdir. Kardiyoselektif ilaçların iki önemli terapötik avantajı vardır. Bunlar, bronşlardaki β2-reseptörleri üzerinde antagonist etki göstermemeleri (bu özellik, β1-blokörü ilaçların bronşit veya bronşiyal astımlı hastalarda güvenle kullanılmasını sağlar.) ve vazodilatasyondan sorumlu damarsal β2-reseptörlerini bloke etmemeleridir. Bu durumda, bazen seçici olmayan β-antagonistlerinin alınmasından sonra görülen periferik direnç artışı veya azalmasının ortadan kalkabileceği dü şünülmektedir. Ancak, kardiyoselektivite genellikle sadece küçük dozlarda alınan, β1-antagonistleri ile görülmektedir. Normal dozlarda seçicilik büyük ölçüde kaybolur. Tam bir selektiviteye ulaşılamamasının nedeni, hem kalpte hemde akciğerlerde β1 ve β2 reseptörlerinin bulunmasıdır. Kalpte β1, akciğerlerde ise β2 reseptörlerinin daha fazla bulunmasına rağmen her iki reseptöründe aynı dokuda bulunmaları nedeniyle geli ştirilen bir β blokör ilacın teorik olarak her iki organda da bazı reseptörleri bloke etmesi beklenir. Birçok β1-seçici antagonist bileşik sentez edilmesine rağmen, neden bazılarının seçici olup diğerlerinin olmadığı açıklanamamıştır. Sonuç olarak β-blokörler; Koroner kalp hastalıklarında, fonksiyonel kardiyovasküler hastalıklarda, aritmilerde, hipertansiyonda kullanılırlar.
Propranolol+ DİDERAL® tb. 40 mg [SANOF İ-SYNTHELABO] H N O
3-(1-Naftiloksi)-1-izopropilamino-2-propanol
OH
Propranolol beta adrenerjik reseptör antagonisti ilaçların prototipidir. Di ğer β-reseptör antagonistlere benzer şekilde kompetitif antagonisttir. Reseptör bloke edici etkisi, yeterli 45
konsantrasyonda β-agonistle tersine dönebilir. Bileşik ABD’de hipertansiyon, kardiyak aritmi, angina pektoris, migren ağrılarının tedavisinde kullanılır. Bileşik, kalpteki β-reseptöri bloke ederek kalp atım hızını yava şlatır, kasılma gücünü ve kalp verimini dü şürür. Propranololün, antihipertansif etkisi, böbreklerden renin salınımını baskılamasına oldu ğu kadar kalp verimini azaltmasına da bağlanabilir. Esansiyal hipertansiyonun tüm tiplerine kar şı etkili bulunmuştur. Propranolol, hem β1 hemde β2 adrenoreseptörlerdeki kateşolaminleri antagonize eder. Kalp debisinin azalması sonucu kan basıncı dü şer. Propranolol β1-reseptörlere karşı seçici aktivite göstermez; aynı zamanda solunum yollarında bulunan β2-reseptörleri de bloke eder. Bu nedenle bileşiğin astımlı ve bronşitli hastalarda kullanılması uygun değildir. Propranolol ve diğer β-antagonistlerin migren ağrılarında profilaktik amaçla kullanımı, bileşiklerin vazokonstriksiyona sebep olarak kimyasal mediyatörlerin olu şturduğu vazodilatasyonu inhibe etmelerine bağlanabilir. Bununla beraber migrene yol açan faktörler tam olarak bilinmediğinden β-blokörlerin nasıl etki ettiklerini tam olarak açıklayabilmek olanaksızdır. Bileşik membran stabilize edici etkisi (lokal anestezik) ile de ilgi çekmi ştir. Ancak bu özelliğin ortaya çıkması için bileşiğin terapötik dozunun çok üstünde kullanılması gerekmektedir. Bileşiğin kullanımı, bronşiyal astım, polen mevsiminde alerjik rinit, ciddi sinüs bradikardisi, kardiyojenik şok, pulmoner hipertansiyona e şlik eden sağ ventrikül yetmezliği, konjestif kalp yetmezliği (propranolol HCl ile tedavi edilebilir taşiaritmilere eşlik edenler haricinde), adrenerjiklerle güçlendirilmiş psikotrop ilaç alan hastalarda kontrendikedir. Angina pektorisli hastalarda anjina atağının önlenmesi için propranolol veya di ğer βblokörlerin birden kesilmesinden kaçınılmalıdır. İlacın birden kesilmesi ölümcül miyokard enfaktüsüne neden olacağı için gittikçe azalan dozlarla bırakılması önerilir. İlaç dozu kişiye özel ayarlanmalıdır. Propranolol aslında rasemik bir bile şiktir. Propranololun her iki enantiyomeri de membran stabilize edici aktivite göstermesine karşın sadece l-izomeri güçlü adrenerjik reseptör blokör aktivite gösterir. Propranololün yarı ömrü tek bir oral dozdan sonra 3-4 saattir ve uzun süreli tedavide 4-6 saate kadar uzar. Çok gerekli olmadıkça gebelikte kullanılmamalıdır. Teratojen olduğuna dair bir bulgu yoktur. Anne sütünde bir miktar birikmektedir.
Metoprolol+ BELOC ZOK ® kontrollü salımlı film tb. 25/50/100 mg [ASTRAZENECA], BELOC DURULES ® yavaş salınımlı film tb. 200 mg [ASTRAZENECA], BELOC ® Ampul 5ml/5mg [ASTRAZENECA], SANELOC ® Değiştirilmiş Salımlı tb.
50/100/200 mg
[SANDOZ], LOPRESOR ® film kaplı tb. 100 mg [NOVART İS], LOPRESOR SR ® divitab 200 mg [NOVART İS], PROBLOK® film kaplı tb. 100 mg [TERRA] 46
N H
O
O
OH
*1-[4-(2-Metoksietil)fenoksi]-3-izopropilamino-2-propanol
β1-selektif kompetitif adrenerjik bir antagonisttir. Düşük dozlarda kalp ve vasküler düz kastaki β1-adrenerjik reseptörleri selektif olarak bloke eder. Böylece hem dinlenme hem de egzersiz durumlarında kalp hızının azalması; kalp debisinin, sistolik ve diyastolik kan basıncının düşmesidir. Tüm selektif etkili adrenerjik antagonistler gibi β1-reseptörler üzerindeki selektifliği yüksek dozlarda kaybolur. Günde 400 mg’ın üzerinde verildi ğinde, bronş ve damar düz kasında bulunan β2-reseptörleride kompetitif olarak bloke edip bronkospazm potansiyeli yaratır. Metoprolol’ü hipertansiyon tedavisinde yararlı kılan etkileri, onu kronik stabil anjinanın tedavisindede yararlı bir ilaç haline getirir. Miyokardın oksijen gereksinimini azaltması, bir yandan anjinal atakların sıklığını ve nitrat alma gereksinimini azaltırken, diğer yandan egzersize karşı toleransın artmasını sağlar. Metoprolol kan-beyin engelini ve plasentayı a şar ve anne sütünde yo ğunlaşır. Gebelik kategorisi C’dir. Gerekli olmadıkça hamilelikte ve emzirme dönemlerinde verilmemelidir. Plazma proteinlerine yüksek oranda ba ğlanamasına rağmen hipotansif etkisi ilaçın alımının kesilmesinden sonra 1 aya kadar devam eder. Metoprololün İ laç etkileşimleri:
Metoprolol karaciğerde CYP2D6 enzimiyle metabolize olur. CYP2D6’yı inhibe eden ilaçlar (kinidin, terbinafin, paroksetin, fluvoksetin, sertralin, selekoksib, propafenon ve difenhidramin) metoprololün plazma konsantrasyonlarını etkileyebilir. Bu ilaçlarla tedaviye başlandığında, metoprololle tedavi edilen hastalarda doz miktarının azaltılması gerekebilir. Barbitürik asit türevleri enzim indüksiyonu ile metoprololün metabolizmasını hızlandırır. Verapamilin β-blokör ilaçlarla (atenolol, propranolol ve pindolol) ile birlikte kullanılması bradikardi ve kan basıncının dü şmesine yol açar. Aşağıda
belirtilen
Antiaritmikler
(Sınıf
kombinasyonlarda I),
Steroid
doz
olmayan
ayarlaması
gerekebilir;
Amiodaron,
antienflamatuvar/antiromatizmal
ilaçlar,
Difenhidramin, Diltiazem, Epinefrin, Fenilpropanolamin, Kinidin, Klonidin, Rifampisin
Bisoprolol+ CANCOR LAK ® tb. 5/10 mg [MERCK İLAÇ], SOPRANO ® film tb. 5/10 mg [SANDOZ], LODOZ® film tb. (kombine) 2.5 mg [MERCK İLAÇ], SOPRANO PLUS ® film tb. (kombine) 5/10 mg [SANDOZ]
47
N H
O
O
O
OH
*1-[4-[[2-(1-izopropoksi)etoksi]metil]fenoksi]-3-izopropilamino-2-propanol Oral yoldan kullanılan bir β-adrenerjik antagonisttir. β1-reseptörler üzerine selektif etki gösterir. Parsiyel agonist etkisi yoktur ve membran stabilize edici etki yapmaz. Özellikleri betaksolol’e benzer, ancak betaksalol’ün eliminasyon yarı ömrü daha uzundur. Bisoprolol’ün hidroklorotiazid ile kombine preparatları piyasada mevcuddur. Bisoprolol’ün mutlak biyoyaralanımı %80 kadardır. Plazma doruk kontrasyonuna alındıktan 2-4 saat sonra ula şır. Eliminasyon yarı ömrü 9-12 saattir. Gebelik kategorisi C’dir. Gerekli olmadıkça hamilelikte ve emzirme dönemlerinde verilmemelidir. Bisoprololün İ laç etkileşimleri:
Bisoprolol ile diğer kan basıncını düşüren ajanlar (ACE inhibitörleri), diüretikler, vazodilatörler,
barbitüratlar,
fenotiyazinler
veya
trisiklik
antidepresanların
birlikte
kullanılması, bisoprololün kan basıncını dü şürücü etkisini arttırabilir. Klonidinle birlikte kullanımında, bisoprolol tedavisinin kesilmesi üzerinden birkaç gün geçmeden klonidin tedavisi kesilmemelidir. Bisoprolol’ün; kalsiyum antagonistleri veya MAO-inhibitörleri ile birlikte kullanımı antihipertansif etkisini arttırabilir. Bisoprolol ile birlikte verapamil veya di ğer diltiazem tipi kalsiyum antagonistlerinin veya antiaritmik ajanların (örneğin; disopiramid, amiodaran, kinidin) kullanılması hipotansiyon, bradikardi ve diğer aritmilere yol açabileceği için hastanın dikkatle izlenmesi gerekir. Bu yüzden kalsiyum antagonistlerinin ve antiaritmik ajanların intravenöz kullanımları, bisoprolol ile tedavi sırasında tavsiye edilmez.
İnsülin veya oral antidiyabetiklerin kullanımı etkilerini arttırabilir. Hipoglisemi semptomları (özellikle taşikardi) maskelenir veya hafif görülebilir. Kan glukoz düzeyleri düzenli olarak izlenmelidir. Anestezi altında kalp debisi bozulabileceği için hasta bisoprolol ile tedavi ediliyorsa, cerrahi girişim öncesi anestezist uyarılmalıdır.
Atenolol+ ATOLTEVA® tb. 50/100 mg [MED- İLAÇ], NORTAN® tb. 50/100 mg [SANOF İSYNTHELABO], TENS İNOR® tb. 50/100 mg [ASTRAZENECA], ATELAX ® film tb. (kombine) 50 ve 100 mg [SANDOZ], TENORET İC® film tb. (kombine) 50 ve 100 mg [ABD İ
İBRAHİM] 48
H3C H3C
N N H
O OH
H H
O
*1-p-karbamoilmetilfenoksi-3-izopropilamino-2-propanol *2-{p-(2-hidroksi-3-(izopropilamino)propoksi)fenil}asetamid Atenolol kendine özgü sempatomimetik yada membran stabilizasyon (lokal anestezik) özelliklerine sahip olmayan bir β1-selektif adrenoreseptör blokeridir. Oldukça hidrofilik özelliktedir. Kan-beyin bariyerini oldukça sınırlı ölçüde geçer. Bu nedenle MSS’de yan etki görülme sıklığı azdır. Hipertansiyon ve angina pektoris tedavisinde kullanılır. Gastrointestinal kanaldan tümüyle absorblanmaz, oral biyoyararlanımı yakla şık %50 dir. Yarılanma ömrü 5-9 saattir. Atenolol’ün etki süresi uzundur. Günde tek doz verilebilir. Gebelik kategorisi D’dir. Fötal risk kanıtları olan ancak ya şamsal tehlike koşullarında kullanılabilecek bir ilaçtır. Gerekli olmadıkça hamilelikte ve emzirme dönemlerinde verilmemelidir. Atenolol 15-30°C arasındaki kontrollü oda sıcaklı ğında saklanmalı ve ışıktan korunmalıdır. Enjeksiyonluk çözeltileri 2-30°C arasında saklanmalı ve ışıktan korunmalıdır. Dondurulmamalıdır. Atenololün İ laç etkileşimleri:
Özellikle ventrikül fonksiyonu bozulmu ş ve/veya SA yada AV ileti bozuklu ğu olan hastalarda β-blokörlerle verapamil, diltiazem gibi negatif inotropik etkili kalsiyum kanal blokörlerinin kombine kullanımı negatif inotropik etkinin artmasına yol açabilir. Böylece ciddi hipotansiyon, bradikardi ve kardiyak yetmezlik geli şebilir. β-blokör yada kalsiyum kanal blokörü intravenöz uygulanacaksa uygulama di ğerinin uygulanmasından 48 saat sonrasına yapılmamalıdır. Dihidropiridin grubu kalsiyum kanal blokörleri örne ğin; nifedipin ile beraber kullanımı hipotansiyon riskini arttırabilir ve kardiyak riski olan hastalarda kalp yetmezliği gelişebilir. Digital glikozitleri β-blokörlerle beraber atrioventriküler iletim zamanını arttırabilir. Sempatomimetik ajanlar (örneğin adrenalin) ile beraber kullanım βblokörlerin hipotansif etkilerini azaltabilir.
β-blokörler, klonidinin kesilmesini mütakip gözlemlenen rebound hipertansiyonu şiddetlendirebilir. İki ilaç beraber uygulandı ğında β-blokör, klonidinin kesilmesinden birkaç gün önce kesilmelidir. Klonidin yerine β-blokör tedavisi uygulanacaksa, β-blokör verilmesine klonidin uygulamasının durdurulmasından birkaç gün sonra ba şlanılmalıdır. Prostaglandin sentetaz inhibitörlerinin (ör; ibufren, indometazin)beraber kullanımı βblokörlerinin hipotansif etkilerini azaltabilir.
49
Anestezi altında kalp debisi bozulabileceği için hasta atenolol ile tedavi ediliyorsa, cerrahi girişim öncesi anestezist uyarılmalıdır.
Asebutolol+ PRENT® tb. 200 mg [BAYER] O O
N
O H O
N
H
H
*N-[3-Asetil-4-[2-hidroksi-3-(izopropilamino)propoksi]fenil]butanamit
β-sempatikolitiktir. β-reseptör blokörlerinin aksine öncelikle kardiyak β-reseptörlerine etkilidir. Zayıf intrinsik sempatomimetik ve membran stabilize edici etkilidir. Klinikte antihipertansif, antianginal ve antiaritmik olarak kullanılır. Plazma proteinlerine ba ğlanma oranı %35 civarındadır. Maddenin yarı ömrü oral uygulamadan sonra 3-4 saattir. Gebeli ğin ilk üç ayında kullanılmaması uygundur. Asebutolol 15-30°C arasındaki kontrollü oda sıcaklığında saklanmalı ve ışıktan korunmalıdır.. Asebutololün İ laç etkileşimleri:
İnsülin ve diğer antidiyabetiklerin hipoglisemik etkilerini hafifçe potansiyalize edebilir. Antidiyabetik ajanların dozunun tekrar ayarlanması gerekebilir. Asebutololün negatif inotropik etkisi, anestezi sırasında göz önünde bulundurulmalıdır. Birlikte kullanıldı ğında diğer antihipertansiflerin etkilerinin potansiyalize olacağı unutulmamalıdır. Asebutolol bazı belirli kalsiyum antagonistleri (ör; verapamil) veya diğer antiaritmik maddelerle beraber veya hemen sonrasında verilmemelidir.
DİKKAT! Dünya anti-doping ajansı (WADA) 2008 yasaklı maddeler listesinde beta blokörlerin kullanımı yasaklanmıştır.
Betaksolol+ BETOPTİC S® Oftalmik süsp. %0.25 5 ml. 2.5 mg/ml [ALCON], BETOPT İC® Steril oftalmik solusyon %0.5 5 ml. 5 mg/ml [ALCON]
N H
O
O
OH
*1-{4-(2-Siklopropilmetoksi)etil)fenoksi}-3-izopropilamino-2-propanol Kardiyoselektif lipofilik β-adrenerjik reseptör blokaj maddesi olup, anlamlı membran stabilize edici (lokal anestezik) ve intrinsik sempatomimetik etkisi yoktur. Betaksolol, kronik 50
açık açılı glokom ve yüksek göz içi basıncını dü şürmek için kullanılır. β-blokörler, oftalmik çözeltiler halinde topik olarak uygulanmalarına karşın, sistemik etkileri ve dağılımları da söz konusudur. Bu nedenle kalp, akci ğer ve diğer dokulardaki β-reseptörlerin blokajı nedeniyle çeşitli yan etkiler ortaya çıkabilir. Ayrıca Betaksolol β1-selektif kompetitif adrenerjik bir antagonist olması nedeniyle bronkospastik pulmoner hastalı ğı olanlarda tercih edilir. Gebelik kategorisi C’dir. Gerekli olmadıkça hamilelikte ve emzirme dönemlerinde verilmemelidir. Betaksololün İ laç etkileşimleri:
Sistemik beta blokörlerle ilişkili tüm etkileşimler, beta blokörlerin oküler kullanımı ile de görülebilir. Betaksolol bir adrenerjik blokaj ajanı olduğu için adrenerjik psikotropik ilaçlar kullanan hastalarda potansiyalizasyon riski nedeniyle dikkat edilmelidir. Ayrıca rezerpin kullanan hastalarda beta-blokör uygulaması gerekiyorsa hipotansiyon ve/veya bradikardi gelişme olasılığı nedeniyle hastalar yakın takibe alınmalıdır.
Esmolol+ BREVIBLOC® flakon IV kullanım 10 mg/ml [ECZACIBA ŞI-BAXTER], BREVIBLOC PREM İKS® infüzyon için solusyon 10 mg/ml [ECZACIBA ŞI-BAXTER] OH O
O
H N
O
İntrinsik sempatomimetik ve lokal anestezik aktivitesi olmayan, buna kar şılık kardiyoselektif özelliği fazla bir β-reseptör antagonistidir. En önemli özelliği, etki süresinin çok kısa olmasıdır. Yarı ömrü 9 dakikadır.Esmolol; atriyal flutter, atriyal fibrilasyon veya sinüs taşikardisi olan hastalara ventrikül hızını düzenlemek amaçıyla devamlı iv infüzyonla verilir.Vücuttan hızla atılması ve etki süresinin kısa olması nedeniyle bileşik cerrahi girişim süresince, postoperatif olarak veya kalp hızının kısa süreli kontrol altında tutulması gereken acil durumlarda kullanılır. İnfüzyon kesildikten 20-30 dakika sonra etkisi kaybolur. En çok rastlanan yan etkisi hipotansiyon olup, infüzyon kesildikten 20-30 dakika sonra bu etki ortadan kalkar. Esmololün kısa süreli etkisi, yapısındaki ester fonksiyonunun eritrositlerde bulunan esterazlar tarafından hızla parçalanmasına bağlıdır. Gebelik kategorisi C’dir. Gebeliğin 3. trimesterinde, doğum sancısı veya doğum sırasında kullanımının, infüzyondan da sonra devam eden fötal bradikardiye yol açtı ğı bildirilmiştir. Gebelikte yalnızca olası yararı fetüse yönelik olası zararından fazla olduğunda kullanılmalıdır. Anne sütüne geçip geçmedi ği bilinmemektedir. Kullanılacaksa dikkatli olunmalıdır. Esmololün İ laç etkileşimleri:
51
Kateşolamin tüketen ilaçlar (ör;rezerpin) beta blokör ilaçlarla verildiğinde aditif bir etki gösterebilirler. Esmolol ile eşzamanlı olarak kateşolamin tüketen ilaç tedavisi alan hastalar hipotansiyon ve önemli bradikardi bulguları (vertigo, senkop veya postüral hipotansiyon) açısından yakından izlenmelidir. Çeşitli alerjenlere karşı şiddetli anafilaktik reaksiyon öyküsü olan hastalar beta blokörlerin kullanımı sırasında alerjenlerle tekrar karşılaşmalarda (kazayla, tanı amaçlı veya terapötik olarak) daha da reaktif olabilirler. Bu tip hastalar alerjik reaksiyonu tedavi etmede kullanılan klasik epinefrin dozlarına yanıt vermeyebilirler. Miyokard fonksiyonu bozulmu ş hastalarda esmolol veverapamil kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır.Her iki ilacı alan hastalarda ölümcül kalp durmaları bildirilmiştir. Ayrıca dopamin, epinefrin ve norepinefrin gibi vazokonstriktif ve inotropik preparatların varlı ğında supraventriküler taşikardinin kontrolü için esmolol kullanılmamalıdır.
Pindolol+ VİSKEN tb. 5mg [NOVART İS] OH N
O
H N H
*1-(1H-indol-4-iloksi)-3-izopropilamino-2-propanol Membran stabilize edici etkisi düşük, buna karşılık önemli ölçüde intrinsik β-agonist aktivite taşıyan, seçici olmayan bir β-adrenerjik antagonisttir. Bileşiğn kısmi agonist etkisi, klinikte antihipertansif amaçla kullanılmasına engel değildir. Pindolol de di ğer β-antagonistler gibi hipertansiyonun yanı sıra angina pektoris ve kardiyak aritmilerin tedavisinde kullanılır. Lipofilik özelliği ile kan-beyin engelini kolayca geçer. Gastrointestinal kanaldan kolayca absorblanır ve biyoyararlanımı %90-100 oranındadır. Plazma proteinlerine %40 oranında bağlanır. Eliminasyon yarılanma ömrü 3-4 saattir. Pindololün İ laç etkileşimleri:
Antidiyabetik tedavi gören hastalara β-blokör verildiği zaman, uzun süre perhiz esnasında hipoglisemi meydana gelebileceğinden ve bunun semptomları da (ta şikardi-tremor gibi) gizli kalacağından çok dikkat edilmelidir. Bununla beraber hastalara β-blokör ile tedavi sırasında hipoglisemi semptomlarının başlıcası olan terlemeyi tanımaları öğretilmelidir. Kalsiyum kanal bloke edici ajanlar oral β-blokörlerin ve dihidropiridin grubundan kalsiyum antagonistlerinin birlikte kullanılmasının hipertansiyon veya angina pektoriste faydalı olabileceği gösterilmiştir. Bununla beraber, kardiyak iletim sistemi üzerine güçlü tesiri 52
nedeniyle iv uygulamadan kaçınılmalıdır. Bir β-blokör özellikle verapamil tipindeki bir kalsiyum antagonisti ile beraber oral yoldan kullanıldığında dikkatli izlenmelidir. Simetidin; β-blokörlerin plazma seviyesini olası hepatik metabolizmayı etkileyerek yükseltebilir. Klonidin; β-blokör ve klonidini birlikte alan hastalarda tedavi durduruldu ğunda, klonidinin bırakılmasının yol açabileceği muhtamel hipertansif kriz riskini azaltmak için, klonidini bırakmadan birkaç gün önce β-blokörler tedbir olarak azaltılarak kesilmelidir. MAO inhibitörlerinin β-blokörlerle beraber kullanılması tavsiye edilmez. MAO inhibitörlerinin kesilmesini takiben 14 gün içinde teorik olarak belirgin hipertansiyon oluşabilir. NSAID’lerin sebep olduğu böbrek prostaglandin sentezinin inhibisyonu ve sodyum ayrıca sıvı tutulması neticesi olarak β-blokör dahil olmak üzere birçok antihipertansif ajanın bu ilaçlarla birlikte kullanıldığında etkileri azalır. Fenotiyazinler β-blokörlerle birlikte kullanılması her iki ilacın plazma konsantrasyonunun artmasıyla sonuçlanabilir. Rezerpin gibi kateşolamin depresyonu olu şturan ilaçlarla birlikte kullanımı additif etkiye sebep olabilir. Hipertansiyon ve belirgin bradikardi olu şabilir.
Timolol+ COSOPT® Steril Oftalmik Solusyon 5mg/ml; 20 mg/ml [MERCK SHARPDOHME], NYOLOL® Oftalmik Jel %0.1 5ml [NOVART İS], TİMO-COMOD® Göz Damlası %0.5 5 mg/ml [B İEM], TİMOLOL-POS® Steril Göz Damlası %0.5 5ml 5mg/ml, T İMOPTİCXE® Steril Oftalmik Solusyon %0.5 2.5ml 5mg/ml [MERCK SHARP-DOHME], T İMOSOL® Steril Göz Damlası %0.25 5ml 2.5mg/ml [B İLİM], TİMOSOL® Steril Göz Damlası %0.5 5ml 5mg/ml [BİLİM], XALACOM® Göz Damlası (kombine) 5mg/ml [PFIZER].
O O
O
N N
S
H N
N
(S)-(-)-1-tert-Butilamino-3-(4-morfolin-4-il-[1,2,5]tiyadiazol-3-iloksi)propan-2-ol (S)-(-)-3-(3-tersiyerbutilamino-2-hidroksipropoksi)-4-morfolino-1,2,5-tiyadiazol 1978 de ABD’de göz tansiyonu ve kronik açılı glokom tedavisinde kullanılmaya ba şlayan selektif olmayan bir β-blokördür. Timololün göz içi basıncını hangi mekanizma ile dü şürdüğü tam olarak bilinmemekle beraber β-reseptör agonist etkinin göz içi sıvısının oluşumunu ve salgılanmasını azalttığı düşünülmektedir. Timolol membran stabilize edici (lokal anestezik) veya intrinsik sempatomimetik etkisi yoktur. Molekülün aromatik kısmı, yapı olarak di ğer βblokörlerden oldukça farklı olmasına kar şın, yan zincir di ğer β-blokörlerinkine benzemektedir. Göz damlası olarak %0.25 ve %0.5 konsantrasyonlarda kullanılır. Oftalmik olarak kullanılan timolün sistemik etkisi genellikle çok azdır ve bronkospastik hastalarda hafif 53
bradikardi veya akut bronkospazma yol açabilir. Timolol, güçlü bir antihipertansif olması nedeniyle tablet şeklinde antihipertansif ve antianginal olarak kullanılır. Yağda çözünürlüğü propranololden daha dü şüktür. Oral kullanımda iyi absorblanır ve ilk geçi ş metabolizmasına uğrar. Biyoyararlanımı %50’dir. Klinikte daha aktif olan (S)-izomeri kullanılır. Epinefrin, fenilefrin, norepinefrin ve izoproterenol gibi sempatomimetik ilaçlarda göz içi sıvısı oluşumunu inhibe etmeleri nedeniyle göz içi basıncını dü şürmek için kullanılmaktadır. βblokörlerin glokom tedavisinde kullanılan di ğer bileşiklere üstünlükleri vardır. Bunlar; göz bebeğinde büyüme ve göz bebe ği kaslarında spazm oluşturmazlar. Timololün diğer βblokörlere göre bir avantajı ise lokal anestezik etki olu şturmamasıdır. Gebelik kategorisi C’dir. Timololün anne sütüne geçti ği de saptanmıştır. Doktor tarafından durum değerlendirmesi yapılarak kullanılmalıdır. Timololün İ laç etkileşimleri:
Kateşolamin salınımını sağlayan ilaçlar; rezerpin gibi kateşolamin rezervlerini tüketen ilaçlar ile tedavi gören hastaların ilaveten β-adrenoreseptör blokör tedavisi görmeleri halinde monitorize edilmeleri önerilir. Bu durumda additif etkiler ortaya çıkabilir. Hipotansiyon, bradikardi, sersemlik hissi, orto statik hipotansiyon durumları ortaya çıkabilir. Kalsiyum antagonistleri; kalp fonksiyonları normal oldu ğu sürece, oral yolla alınan kalsiyum antagonistlerinin β-adrenoreseptör blokörlerle birlikte kullanımı fayda sağlayabilir. Kalp fonksiyonları ile ilgili problemlerin söz konusu oldu ğu hallerde bu kombinasyonlar kullanılmamalıdır. β-adrenoreseptör blokörü kullanan hastalarda iv yolla kalsiyum antagonistleri dikkatle uygulanmalıdır. Digital; β-adrenoreseptör blokör ve digital, diltiazem veya verapamilin birlikte kullanımı atriyoventriküler ileti zamanında uzamaya yol açabilir.
Karteolol+ CARTEOL göz damlası [%1 (10 mg/ml) , %2 (20 mg/ml)] 3 ml şişe/kutu [ABDİ İBRAHİM] O N
N H
H
O O
5-(tert-Bütilamino-2-hidroksipropoksi)-3,4-dihidrokinolin-2(1H)-on Kardiyoselektif olmayan bir beta blokördür. β1-reseptörlere spesifik etki göstermez. HCl tuzu şeklinde intraoküler (göz içi) hipertansiyon ve kronik açık açılı glokom tedavisinde 54
kullanılır. Beta blokörlerin göz damlası olarak uygulamalarını takiben sistemik etkiler her nekadar istisnai durumlarda gözlenmekteysede, beta blokörler için sistemik kullanım sonrasında kaydedilen uyarı ve önlemler burada da geçerlidir. Anginası olan hastalarda beta blokör kullanımı hiçbir zaman aniden kesilmemelidir. İlacın birden kesilmesi ciddi ritm bozuklukları, miyokard enfarktüsü veya ani ölüme sebep olabilir.
Nebivolol+ VASOXEN ® tb. 5 mg [ İ.E. ULUGAY], NEXIVOL® tb. 5 mg [ABD İ İBRAHİM] OH
OH O
N
O
H F
F
1-(6-Florokroman-2-il)-2-[2-(6-florokroman-2-il)-2-hidroksietilamino]etanol [IUPAC]
α, α'-[iminobis(metilen]-bis[6-floro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-metanol] [WHO] Nebivolol (rasemattır), esansiyel hipertansiyon tedavisinde kullanılan uzun etkili selektif beta blokördür. İki ayrı farmakolojik etkisi vardır. d-Enantiomeri kompetitif ve selektif bir beta reseptör antagonistidir. l-Enantiomeri diğer beta blokör ilaçlarda bulunmayan endotel kaynaklı hafif bir vazodilatör etki göstermesidir. Nebivolol’ün alfa adrenerjik antagonist etkisi yoktur. Membran stabilize edici etkisi de yoktur. Aç veya tok karna alınabilir (absorbsiyonu yiyeceklerden etkilenmez). Nebivolol enantiomerlerinin eliminasyon yarıömürleri ortalama 10 saattir. Gebelik kategorisi D’dir. Emziren bayanlarda süte geçip geçmediği bilinmediği için kullanılmamalıdır. Nebivolol’ün İ laç etkileşimleri:
Sınıf I antiaritmikler; Fenilalkilamin türevi kalsiyum kanal blokörü verapamil ve benzotiyazepin türevi kalsiyum kanal blokörü diltiazem; Santral etkili antihipertansiflerle birlikte kullanılması önerilmez. Dikkat gerektiren kombinasyonlarsa; Sınıf III antiaritmikler, Anestezikler ve uçucu halojenler, insülin ve oral antidiyabetik ilaçlardır. Kullanılabilecek kombinasyonlarsa; Digitalis glikozitleri, Dihidropiridin türevi kalsiyum antagonistleri, NSAI’lar, Sempatomimetik ajanlar, Antipsikotikler-antidepresanlardır.
Karvedilol+ ARLEC® tb. 12.5-25 mg [AL İ RAİF], CALBİCOR® tb. 6.25-12.5-25 mg [BERKSAM], CARVEXAL® tb. 6.25-12.5-25 mg [SANDOZ], CORON İS® tb. 6.25-12.5-25
55
mg [BİLİM], DİLATREND® tb. 6.25-12.5-25 mg [ROCHE], K İNETRA® tb. 6.25-12.5-25 mg [SANOVEL] H N
O
O
O N H
O
1-(9H-Karbazol-4-iloksi)-3-[[2-(2-metoksifenoksi)etil]amino]-2-propanol Karvediol, α-1 reseptörleri bloke edici aktivitesi olan non-selektif β-adrenerjik blokör bir ilaçtır. Karvedilol periferik damar direncini vasodilatasyona neden olarak ve reninanjiotensin-aldosteron sisteminin etkinliğini β-adrenerjik resptörleri bloke ederek düşürür. Karvedilolun intrinsik sempatomimetik aktivitesi yoktur. Propranolol gibi membran stabilize edici özelliği vardır. Karvedilol iki sterioizomeriden oluşur. β-adrenerjik resptör blokör etkisi S (-) enantiomerine bağlıdır. Buna karşın α-1 blokör etkisi ise, her iki enantiomere bağlı olarak oluşur. Mutlak biyoyararlanımı yakla şık %25’dir. Oral dozu takiben yakla şık 1 saatte plazma doruk konsantrasyonuna ula şır. Eliminasyon yarı ömrü 6-10 saat arasında de ğişir. Hipertansiyon, konjestif kalp yetmezliği ve miyokart infaktüsünü takiben geli şen sol ventrikül disfonksiyonu ve koroner kalp hastalı ğı tedavisinde endikedir. Gebelik kategorisi C’dir. 2. ve 3. üç aylık dönemde gebelik kategorisi D’dir. Karvedilolün İ laç etkileşimleri:
Karvedilole başlanırken veya kesilirken digoksin seviyesinin takip sıklı ğı arttırılmalıdır. Karvedilol, insülin veya oral hipoglisemiklerin etkisinde artı ş olabilir. Bu yüzden kan glukozunun takibi önemlidir. Karaci ğer metabolizmasını indükliyen veya baskılayan ilaçlar; Rifampisin karvedilolün serum düzeyini dü şürebilir, simetidin ise arttırabilir. Kateşolamin azalmasına neden olan ilaçlar; beta blokörlerle birlikte rezerpin yada MAO ilaçlar birlikte birlikte alındığında, hastalar hipotansiyon ve şiddetli bradikardi açısından incelenmelidir. Genel anestezi sırasında karvedilol ve anestezik ilaçlar sinerjik negatif inotropik etki gösterebileceğinden dikkatli olunmalıdır. Karvedilol ve klonidin birlikte kesilece ği zaman öncelikle karvedilol tedavisine son verilmelidir. Klonidin tedavisi ise birkaç gün sonra kademeli olarak sonlandırılmalıdır. Verapamil, diltiazem ve diğer antiaritmiklerle beraber karvedilol kullanılırsa hastada kan basıncının ve EKG’sinin dikkatli izlenmesi gerekir. Karvedilol alan hastalarda bu tip ilaçlar iv verilmemelidir. Karvedilolün efedra, ginseng, sarımsak ve dong quai tipi bitkisel ürünlerle kullanılmaması önerilir. 56
Labetolol+ TRANDATE tb. 200 mg [GLAXOSMITHKLINE] O H2N OH
N OH H
*2-Hidroksi-5-[1-hidroksi-2-[(1-metil-3-fenilpropil)amino]etil]benzamid Antihipertansif etkisini tam olarak açıklanamayan karışık bir mekanizma ile göstermektedir. Bileşiğin hem α- hem de β-antagonist aktiviteleri olmakla birlikte, damarlar üzerindeki de β-antagonist etkisi oldukça önemlidir. Labetololün yapısında 2 tana asimetrik merkez vardır. Bu nedenle klinikte kullanılan bile şik 4 izomerin karışımıdır. Periferik vazodilatör ve β-antagonist aktiviteden büyük ölçüde (-)-(RR) izomerin sorumlu oldu ğu gösterilmiştir. α-Blokör aktiviteden ise (+)-(SR) izomer sorumludur. Bile şik ayrıca membran stabilize edici özellik taşır. Labetolol klinikte antihipertansif olarak kullanılır. Hipertansiyon tedavisinde, α-reseptör blokörü etkisi vazodilatasyon olu ştururken, β-reseptör blokörü etkisi vazodilatasyon sırasında görülen refleks taşikardinin oluşumunu engeller. Labetololün İ laç etkileşimleri:
Trisiklik antidepresanlarla kullanılması tremor insidansını arttırabilir. Simetidin labetalol biyoyararlılığını arttırabilir. Labetalololün gerekli oral dozunu ayarlarken dikkatli olunmalıdır.
b) α-Adrenerjik reseptör blokörleri Bu bileşikler, ilk bulunan sempatolitik ilaçlar olup, adrenerjik agonistlere benzer kimyasal yapılara sahiptirler. En önemli etkileri, damar yatakları üzerindeki sempatik tonusu kaldırıp vazodilatasyon ve buna bağlı hipotansiyon yapmalarıdır.
b1.) Aminokinazolin yapısı taşıyan ilaçlar: Bu bileşikler post-sinaptik α1-reseptör blokörler olup, periferik damarları geni şleterek antihipertansif etki gösterirler. Yan etki olarak refleks taşikardi görülmektedir. Aminokinazolin yapısı taşıyan antihipertansiflerin genel yapısı aşağıdaki gibidir. R' N
CH3O
R N
CH3O
NH2
Bileşik
R 57
R’
Prazosin+ 1-(4-Amino-6,7-dimetoksi-2-kinazolinil)4-(2-furoil) piperazin
N
Terazosin+ 1-(4-Amino-6,7-dimetoksi-2-kinazolinil)4-(2-tetrahidrofuroil) piperazin
N CO
-H
O O
N CO
-H
N
Doksazosin+ 1-(4-Amino-6,7-dimetoksi-2-kinazolinil)-4-[(2,3dihidro-1,4-benzodioksan-2-il)karbonil]piperazin
O
N CO
-H
N
Alfuzosin+ N-[3-[(4-Amino-6,7-dimetoksi-2kinazolinil)metilamino]propil]tetrahidro-2-furan karboksamid Prazosin+
O
CH3
H
N
N
-H
O O
Prazosin 1968 yılında sentezlenmi ştir. α-Adrenerjik antagonisti bir antihipertansiftir. Postsinaptik α-adrenoreseptörleri seçici ve kompetetif olarak bloke eder. Damar düz kaslarını gevşeterek periferik damar direncini azaltır. Arter ve venleri gevşetir. Hipertansiyonun tüm tiplerinde, konjestif kalp yetmezliğinde ve Raynoud hastalı ğında kullanılır. Tek ba şına ve diğer antihipertansif ilaçlarla birlikte kullanılır. Kullanım sırasında ortostatik hipotansiyon, uyku hali gibi yan etkiler gözlenmektedir. APO-PRAZO ® tb. 2mg [BIOCER], M İNİPRESS® tb. 1-2-5 mg [PFIZER], PRATS İOL® tb. 1-2-5 mg [ATABAY] tarafından bir zamanlar piyasada mevcudu. Su an yok.
Prazosin+ sentezi : O CH 3 O
NH 2
CH 3 O
COOH
NaOCN
CH 3 O
Cl NH
CH 3 O
N H
O
PC l3
CH 3 O
N
CH 3 O
N
Cl
NH 2 NH 3
CH 3 O CH 3 O
N N
+ HN
N
CO
Prazosin O
Cl
Terazosin+ HYTRIN® tb. 5 mg [ABBOTT], TERANAR ® tb. 2-5 mg [Dr. F. FR İK], TERAUMON® tb. 2-5mg [FARMA-TEK], TEZOTEVA ® tb. 2-5 mg [MED- İLAÇ] Post-sinaptik α1-reseptör blokörüdür. Hipertansiyon ve selim prostat hipertrofisinin tedavisinde kullanılan bir ilaçtır. Gebelik kategorisi C’dir. Anne sütüne geçip geçmedi ği bilinmemektedir. Terazosinin İ laç etkileşimleri:
58
Bening Prostat Hiperplazisinde; terazosinle birlikte ACE-inhibitörleri yada diüretik tedavi alan hastalarda baş dönmesi görülmüştür. Kan basıncının aşırı düşebilmesi nedeniyle kan basıncını etkileyen (ör; ACE-inhibitörleri, beta-reseptör blokerleri, kalsiyum antagonistleri verapamil, diüretikler) ilaçların eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Diğer alfa reseptör blokörleri ile kombinasyonda önerilmez. Hipertansiyon’da; hipertansiyonlu hastalarda terazosin diüretiklere ve birçok beta adrenerjik blokörlere ilave edildiğinde beklenmeyen herhangi bir etkile şim görülmemiştir. Ancak belirgin hipotansiyondan kaçınmak için antihipertansif ilaçlarla birlikte kullanılması durumunda dikkatli olunmalıdır. Bir diüretik yada antihipertansif ilavesinde dozun azaltılması gerekebilir.
Doksazosin+ CARDURA® tb. 2-4 mg [PFIZER], CARDURA XL ® kontrollü salım tb. 4-8 mg [PFIZER], DOKSURA® tb. 2-4 mg [FAKO], DOS İNTEVA® tb. 2-4 mg [MED- İLAÇ], KARDOZİN® tb. 2-4 mg [DEVA], TENDURA ® tb. 2-4 mg [ADEKA] Doksazosin sempatik sinir sistemindeki α1-adrenerjik reseptörleri kompetitif olarak bloke eder. Perferik vasküler rezistansı düşürüp periferik vazodilatasyon yapar ve kan basıncını düşürür. Kan basıncında yaptı ğı düşme hem ayakta hemde sırtüstü yatar pozisyonda belirgin durumdadır. Hasta ayaktayken kalp hızında hafif bir artı ş görülebilir. Doksazosin lipid metabolizmasında da değişikliğe neden olur. Total kolestrol, dü şük dansiteli lipoprotein (LDL) kolestrolü ve trigliserit düzeylerini düşürür. Yüksek dansiteli lipoprotein/total kolestrol oranını arttırır. Hipertansiyon ve Benign prostat hiperplazisinde kullanılır. Gebelik kategorisi C’dir. Hamilelik ve emzirme döneminde sadece, hekimin kanaatince potansiyel faydaları muhtemel risklerinden fazla ise kullanılmalıdır.
Alfuzosin+ XATRAL XL® denetimli salım tb. 10 mg [SANOF İ AVENTİS], XALFU XL® uzatılmış salımlı tb. 10 mg [GENERİCA] H
N
N
O
O
N O
N
N
O
Post-sinaptik α1-adrenerjik reseptörlerinin selektif bir antagonistidir. Invitro farmakolojik çalışmalar alfuzosinin prostat, mesane kaidesi ve üretradaki α1-adrenerjik reseptör üzerindeki selektivitesini doğrulamıştır. Selim prostat hiperplazisindeki fonksiyonel semptomların tedavisinde kullanılır. Alfuzosinin İ laç etkileşimleri:
59
Hipotansif etkinin artması ve ciddi ortostatik hipotansiyon riski nedeniyle birlikte kullanımı dikkat gerektiren ilaçlar antihipertansiflerdir. Antihipertansif alfa blokörlerle (prazosin) kombine kullanımı önerilmez.
b2.) İndol yapısı taşıyanlar İndoramin+ : CH2CH2 N
NHCO
N H
*3-[2-(4-Benzamidopiperidino)etil]indol *N-[1-[2-(1H-indol-3-il)etil]piperidin-4-il]benzamid
İndoramin α1-adrenoreseptör blokörü bir ilaç olup, hipertansiyon tedavisinde hidroklorür tuzu şeklinde oral ve parenteral kullanılır. Postsinaptik α1-reseptörler üzerine seçici ve kompetitif olarak etki gösterir. Aynı zamanda histamin H 1 reseptörlerinin kompetitif antagonistidir. Başlıca yan etkisi sedasyon yapmasıdır.
Sentezi : N
NHCO
+ CH2CH2Br
CH2CH2 N
N H
N H
NHCO
indoramin
. Br
c) Genel Olarak Adrenerjik Reseptör Blokörü İlaçların Ortak Özellikleri Beta-blokörler, hafif hipertansiyon olgularında monoterapi olarak sık kullanılırlar. Etkileri asıl olarak, kalpteki β1-reseptörleri bloke ederek kalp atım hızı ve kontraktilitesini ve dolayısıyla kardiyak outputu (verimi) azaltmalarına; ayrıcada renin salınımını ve dolayısıyla Anjiyotensin II ve aldosteron olu şumunu inhibe etmelerine bağlıdır. Propranolol, beta-blokör ilaçların protipidir. β1- ve β2-reseptörleri kompetitif olarak bloke eder.
Metoprolol,
Atenolol,
Asebutolol,
60
Betaksolol
selektif
olarak
bloke
eden
(kardiyoselektif) ilaçlardır. İki grup arasında antihipertansif etkinliğin derecesi bakımından fark yoktur. İlacı birdenbire değil, kademeli olarak kesmek gerekir. Alfa-blokörlerden, hem α1- ve hem de α2-reseptörleri bloke eden non-selektif alfablokörler sakıncaları nedeniyle hipertansiyon tedavisinde kullanılmazlar. Sadece, α1reseptörleri selektif olarak bloke eden prazosin, doksazosin ve terazosin kullanılır. Selektif α1-reseptör blokörleri beta-blokör ilaçların gösterdiği yan tesir ve kontrendikasyonların
çoğunu göstermezler. Plazma lipid profili üzerine olumlu etki yaparlar. Hipertansiyon dı şında, konjestif kalp yetmezliğinin ve selim prostat hipertrofisinin tedavisi için de kullanılabilirler. Başlangıçta ilk-doz senkopundan (bayılma hali) sakınmak için ilk günler ufak dozda (0.5 –1 mg prazosin veya 1 mg doksazosin) verilirler, sonra doz yeterli düzeye çıkartılır. Doksazosin’in eliminasyon yarılanma ömrü uzun oldu ğu için günlük dozu bir defada verilir; prazosin iki seferde verilir. Bu ilaçlara bağlı, başağrısı, güçsüzlük, palpitasyon (çarpıntı), taşikardi, burun tıkanıklığı, başdönmesi ve ödem olu şabilir.
5.) Direkt etkili vazodilatörler 5a) Arteriyel vazodilatörler Sempatik sinir sistemini etkilemeden periferik damar direncini azaltarak vazodilatasyon yapan ve böylece kan basıncını dü şüren bileşiklerdir. Damar düz kasına doğrudan etki ederler. Bu gruptaki en önemli ilaçlar hidrazin tüevleri olup prototipi hidralazin’dir.
Hidralazin+ N N NHNH2
*1-Hidrazinoftalazin Hidralazin, periferik damar direncini azaltarak etkisini gösterir. Arterlerde dilatasyon yapıcı etkilerine karşın vönöz damarların tonusu üzerine etkisi yoktur. Hidralizin ve analogları mutlaka diüretik ve ß-blokörlerle takviye edilmelidir. Diüretiklerle birlikte konjestif esansiyel hipertansiyon ve kalp yetmezliği tedavisinde etkilidirler. Son yıllarda yan etkileri sebebiyle ve daha iyi tolere edilen ilaçların bulunması sonucu kullanımı azalmıştır.
Sentezi :
61
CHO H2NNH2 COOH
N
N
NH
N
PCl5
N
H2NNH2
Hidralazin
Cl
OH
O
N
Dihidralazin+ NHNH2 N N NHNH2
*1,4-Dihidrazinoftalazin Bilinen ilk antihipertansif ilaçlardandır. Direkt etkili bir vazodilatördür. Hidralazin gibi periferik damar direncini azaltarak etki gösterir. Hidroklorür ve sülfat tuzu şeklinde kullanılır. Taşifilaksi yapması sonucu günümüzde kullanımı azalmıştır. Arter düz kasının direkt gevşemesine neden olur. Dihidralazin, koroner, serebral ve renal dola şımda damar direncini seçici olarak azaltır. Bir zamanlar Türkiye piyasasında ADELPHAN® kombine tb. 10 mg [NOVARTİS], ADELPHAN-ES İDREX® kombine tb. 10 mg [NOVART İS] isimleriyle satılmaktaydı.
Sentezi : CN
+ CN
CS2
H2NNH2
CSNH2
H2NNH2
Dihidralazin
CSNH2
Minoksidil+ NH2
N N
N
O
NH2
*2,4-Diamino-6-piperidinoprimidin-3-oksit Antihipertansif etkisi 1965 de bulunmu ştur. Etki bakımından Hidralizine benzer ancak ondan daha güçlüdür. Damar düz kasını gev şetir. Direkt etkili düz kas gev şeticisidir. Tuz retansiyonu ve kıllanma bilinen ba şlıca yan etkileridir. %2 veya 5’lik çözeltileri piyasada MİNOXİL DERİ SPREY İ [DG FARMA], ROGAN TOP İKAL SOLUSYON isimleriyle
62
reçetesiz olarak satılmaktadır. Topik olarak kullanılışının, 4-5 aylık bir dönemde saç dökülmesini (alopesi) önlediği bildirilmiştir.
Sentezi : O
O O
N
POCl3
N H
Cl
Cl
Cl
H N
Cl
N
O
N
N H2N
Cl
NH2
NH2
NH2
Cl Cl
OH
Cl
NH2
N Cl
COOH
Cl
N
NH3
NH2
Cl
N
O
N
NH
N
N
O
N
O
NH2
NH2
Diazoksit+ N Cl
S O
CH3 NH O
*7-Kloro-3-metil-2H-1,2,4-benzotiyadiazin-1,1-dioksit Arteriyel düz kaslarda gevşeme yapar. Damar kasında ATP ye duyarlı potasyum kanallarını açarak etkisini gösterir. Direkt etkisiyle arteriyolleri gevşetir. Tuz retansiyonuna yol açar. Ayrıca pankreasın β hücrelerinden insülin salgılanmasını inhibe etmesi sonucu hiperglisemiye neden olduğu gösterilmiştir. Antihipertansif olarak parenteral yolla acil vakalarda kullanılır.
5b) Genel Olarak Arteriyel vazodilatörler İlaçların Ortak Özellikleri Hidralazin, arteriyollerin düz kaslarını direkt etkisiyle gevşetir ve güçlü vazodilatasyon yapar. Belirgin derecede refleks sempatik hiperaktiviteye ve su ve tuz retansiyonuna neden olur. Bu nedenle, tek ba şına değil, beta-blokörler veya rezerpin gibi sempatolitik bir ilaçla beraber kullanılır. Nispeten sık yan tesir yapan bir ilaçtır. Uzun süre kullanılı şta, periferik nöropati (antipridoksin etkisine bağlıdır) ve sistemik lupus eritematozis (bağ dokusu hastalığıcilt lezyonlu) benzeri sendrom yapabilir. Bu yan tesirler yava ş asetilleyici bireylerde daha sık görülür.
Minoksidil, damar düz kaslarının potasyum kanallarını açarak güçlü vazodilatasyon yapar. Etkin şekli karaciğerde oluşan minoksil sülfattır. Diğer ilaçlara refrakter ağır 63
hipertansiyon’da kullanılır. Refleks taşikardi ve su ve tuz retansiyonu yapar. Di ğer bir yan tesiri hipertrikozis (kıllanma) yapmasıdır. Losyon şekli alopesia androjenetika (saçların tamamen veya kısmen dökülmesi) tedavisinde kullanılır.
5c) Arteriyel ve venöz vazodilatörler Sodyum nitroprusiyat + NİPRUSS® Amp. 12mg/ml (5ml) [ADEKA] Na2[Fe(CN)5]NO
*Sodyum nitroferrisiyanür
*Sodyum nitrozilpentasiyanoferrat (III)
Damar düz kasında ve platetlerde, guanil siklazı aktive ederek platelet agregasyonunu inhibe eder ve vazodilatasyona neden olur. Arter ve venlerde vazodilatasyon yapar. Kararsız bir bileşiktir. Bileşiğin ferro iyonları membranın tiyol gruplarıyla ba ğlanır ve sonuçta kararsız nitroprusiyat radikali oluşur. Buda nitrik oksit ve siyanür iyonuna dönü şmektedir. Etki süresi kısa olduğu için acil durumlarda kullanılır. Hipotiroidizm ve çizgili kaslarda kasılmalar yapar. Bulantı, kusma, karın a ğrısı, oryantasyon bozuklu ğu ve deliryuma neden olabilir. Plazma yarı ömrü 4-7 gündür. İntravenöz yoldan kullanılır. Böbrek yoluyla atılır.
DİKKAT! Sodyum nitroprusiyat içeren infüzyon çözeltisi kullanılmadan hemen önce taze hazırlanmalıdır ve kutusunun içindeki alüminyum folyo ile ı şıktan korunmalıdır. Hazırlanan infüzyon çözeltisi 12 saat dayanıklıdır. İnfüzyon çözeltisi hafif sarı renktedir. Koyu çözeltiler kullanılmamalıdır. Hazır infüzyon çözeltisine başka hiçbir ilaç eklenmemelidir. 2 mg Sodyum nitroprusiyat/kg/dakika’lık doz akımında siyanür birikimi hesaplanmalıdır. Total doz 0.5 mg Sodyum nitroprusiyat/kg vücud a ğırlığında toksik sınıra girilir. Verilen değer aşıldığında, siyanür toksikasyonuna mani olmak için derhal bir sodyum tiyosülfat infüzyonu gerekir.
Kromakalim+ N NC
O OH
O
*2,2-Dimetil-3-hidroksi-4-(2-oksopirolidinil)-6-siyanobenzopiran Renal ve gastrointestinal sistem damar düz kasını gev şetir. Antihipertansif olmasının yanında angina pektoris, kolon sendromu ve bron şiyal düz kaslarda neden oldu ğu gevşemeye 64
bağlı olarak bronşiyal astma da kullanım alanı bulmuştur. Klinik deneme a şamasında olan bir ilaçtır.
Sentezi : OH
NC
NBS H2O
NC
O
NaOH
Br
O
NC
O
N H
O
O
Kromakalim
NaH
Pinasidil+ CN
N N
N H
CH3
N H
C(CH3)3
*N-Siyano-N’-(4-piridil)-N’’-(3,3-dimetil-2-butil)guanidin Periferik vazodilatör bir ilaç olup doza ba ğlı kan basıncı dü şmesine neden olur. Aynı zamanda antiaritmik özellikte taşımaktadır.
6.) Gangliyon Bloke Edici Antiadrenerjik İlaçlar Trimetafan kamsilat+ N +S
N
CH2SO3 O
-
O .
*(+)-1,3-Dibenzildekahidro-2oksoimidazo[4,5-c]tiyeno[1,2-α]tiolyum kamforsülfonat Kısa etki süreli bir gangliyon blokörü olan bile şik, sadece belli nörocerrahi prosedürlerde, aşırı kanama nedeniyle operasyon bölgesinin görünemez hale geldi ği durumlarda kullanılır. Bileşik doğrudan vazodilatasyon olu şturur. Etki süresinin kısa olması nedeniyle hipertansiyonda kullanılmaz. Bileşik iv olarak uygulanır.
7.) Renin-anjiyotensin sistemine etki eden bileş bileşikler 7.a) Anjitensin dönüş dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri: ACE inhibitörleri, kronik konjestif kalp yetmezliğinde de kullanılan ilaçlardır. Hipertansiyon tedavisinde renin-anjiyotensin sistemi aracılığıyla etki eden ilaçlar, ACE inhibitörleri yanı sıra renin inhibitörleri ve anjiyotensin II antagonistleri olarak da etki göstermektedirler. Anjiyotensinojen, plazmada bulunan α2 -globülin yapısında bir maddedir. Kesin yapısı bilinmemektedir. Karaciğerde gerçekleşen sentezi, glikokortikoitler ve bir kısım hormonlar 65
tarafından indüklenir. ACE, kininaz II veya dipeptidil karboksipeptidaz olarak da isimlendirilen ve yapısında 1278 aminoasit içeren bir polipeptiddir. Böbrek, beyin, adrenal bezler ve endotelyal hücrelerde bulunan bir glikoproteindir. Bu ise; sodyum tutulmasına (retensiyonu) neden olur. ACE inhibitörleri, anjiyotensin II olu şumunu engelleyerek, kan basıncını doğrudan etkilerler. Ayrıca adrenal bezlerden aldosteron salgılanmasını azaltırlar. Vücutta buluna nötral peptidaz enzimi de ACE gibi i şlev görür ve peptit hidrolizi yapar. Anjiyotensin II oluşturur. Anjitensin II ve III aldosteron salınımını uyarır. Hücre dı şı sıvı hacmi ve kan basıncı artar. Anjiyotensin I, II, III; kan ve dokularda bulunan anjiyotenazların etkisiyle parçalanır. Anjiyotensin II, arteriyolleri daraltarak vazokonstriksiyona neden olur. Ayrıca anjiyotensin II’nin aminopeptidazlar etkisiyle 1 mol aspartik asit kaybetmesi sonucu heptapeptit yapısında anjitensin III meydana gelir. Anjiyotensinojen tonin denen bir enzim tarafından doğrudan anjiyotensin II’ye yıkılabilmektedir. Böbrek proteolitik enzimi olan ve prorenine prorenin konvertazın etkisiyle olu şan renin, bir endopeptidaz olup anjiyotensinojene etki eder. Sonuçta dekapeptid yapısında anjiyotensin I olu şur; bunun dönü ştürücü enzimle reaksiyonu sonucu oktapeptid yapısında anjiyotensin II olu şur. Anjiyotensin I’in presör (kan basıncını yükselten madde) etkisi olmadı ğı halde anjiyotensin II presör etkilidir. Anjiyotensinojen Prorenin konvertaz Prorenin
Renin Anjiyotensin l
ACE (Kininazll)
Anjiyotensinll
Aldosteron salinimi
vazokonstriksiyon kan basincinda artma
Anjiyotensinaz
anjiyotensinlll
Na ve su retensiyonu kan basincinda artma
Renin-anjiyotensin sistemi
Aşağıda bazı ACE inhibitörü ilaçlar verilmiştir ;
Bileşik
Formül
Kaptopril+ 66
*1-(3-merkapto-2-metilpropiyonil)-Lpirolin
CH3 SHCH2CHCO N
*1-(3-merkapto-2-metilpropiyonil)-pirolin2-karboksilik asit
COOH
Enalapril+ *1-[N-[1-(karbetoksi)-3-fenilpropil]-Lalanil]-L-pirolin
CH3 CH2CH2CHNHCHCO
*1-[2-[(1-Etoksikarbonil)-3fenilpropilamino]propiyonil]pirolidin-2karboksilik asid Lizinopril+
COOC2H5
COOH
NH2
2
*1-[N -(1-karboksi)-3-fenilpropil-L-Lizil] -L-pirolin dihidrat *1-[6-amino-2-(1-karboksi-3fenilpropilamino)hekzanoil]pirolidin-2karboksilik asid
(CH2)4 2. H2 O
CH2CH2CHNHCHCO COOH
Silazapril+ 9-[1-etoksikarbonil-3-fenilpropilamino] 10-okso-oktahidro-piridazino[1,2-a] [1,2]diazepin-1-karboksilik asit
N
COOH
O
O
C2H5O
O
N
N N
H
Trandolopril+ C2H5O
1-[2-(1-etoksikarbonil)-3fenilpropilamino]propiyonil]oktahidro-1Hindol-2- karboksilik asit
O
O CH3
N
N O
H
Kinapril+ C2H5O
2-[2-[[1-(etoksikarbonil)-3fenilpropil]amino]-1-oksopropil]-1,2,3,4tetrahidro-3-izokinolin karboksilik asit
67
COOH
O CH3 N H
2-[2-{[1-etoksi-1-okso-4-fenilbütan-2il]amino}propanoil]-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-3-karboksilik asit
OH
O
N
OH
Ramipril+ O
C2H5O
1-[2-[[1-(etoksikarbonil)-3fenilpropil]amino]-1oksopropil]perhidrosiklopenta[b]-pirol-2karboksilik asit
OH
O CH3
N
N O
H
1-[2-{[1-etoksi-1-okso-4-fenilbütan-2il]amino}propanoil]oktahidrosiklopenta[b]pirol-2-karboksilik asit Benazepril+ C2H5O
3-[[1-(etoksikarbonil) -3fenilpropil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2okso-1H-1-benzazepin-1-asetik asit
O O
COOH N
N H
2-[3-{[1-etoksi-1-okso-4-fenilbütan-2il]amino}2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1 H -1benzazepin-1-il]asetik asid
Temokapril+
O C2H5O
6-[[1-(etoksikarbonil) -3fenilpropil]amino]tetrahidro-5-okso-2-(2tienil)-1,4-tiyazepin-4(5H)-asetik asit
S S
N H N
O
Fosinopril+
CH2COOH O
O P
4-sikloheksil-1-[[[2-metil-1(1-oksopropoksi)propoksi] (4fenilbutil)fosfinil]asetil]-L-pirolin
H3C
O COOH OCOC2H5
H3C
4-siklolohekzil-1-(2-{[2-metil-1(propanoiloksi)propoksi(4-fenilbütil) fosfinil }asetil)pirolidin-2-karboksilik asid Perindopril+ 1-[2-[[1-(etoksikarbonil)-butil]amino]-1oksopropil]oktahidro-1H-indol-2karboksilik asit
C2H5O
O
O
Alacepril+
68
OH
CH3 N
N H
N
O
N-[1-[3-(asetiltiyo)-2-metil-1-oksopropil] -L-pirolil]-L-fenilalanin
H OC N
O CH3COSCH2
COOH
N CH3
Moeksipril+ 2-[2-[[1-(etoksikarbonil)-3fenilpropil]amino]-1-oksopropil]-1,2,3,4tetrahidro-6,7-dimetoksi-3-isokinolin karboksilik asit
O CH3O
N
CH3O
Zofenopril kalsiyum+ N-[3-Benzoiltiyo-2-metilpropiyonil]-4feniltiyo-L-pirolin
H N
O O
CH3
CH3 COOH
O O S
N
+2 O - . 1/2 Ca
S
O
Kaptopril+ KAPRİL® tb. 25 mg [MUSTAFA NEVZAT], KAPTOR İL® tb. 25-50mg [DEVA] İlk bulunana ACE inhibitörüdür. Periferik damar direncini azaltarak tansiyonu dü şürür. Kan basıncını düzenleyen renin, anjiyotensin I, anjiyotensin II, aldosteron sisteminde inaktif bir madde olan anjiyotensin I’in vazokonstriktör ve adrenal korteks stimülatörü olan anjiyotensin II’ye dönü şümünde rol oynayan çevirici enzim kininaz II’nin aktivitesini inhibe eder. Böylece anjiyotensin I’in anjiyotensin II’ye çevirimi olu şamaz. Buna bağlı olarak yükselen plazma renin aktivitesi reninin serbest kalmasını azaltır ve anjiyotensin II, dolayısıyla aldosteron plazma konsantrasyonlarında azalma izlenir. Yani ACE enzimiyle etkileşerek bu enzimi işlev göremez hale getirir. Kaptoprilin enzimle olan etkileşmesinde çinko iyonlarının rol aldığı bilinmektedir. Merkapto grubu çinko iyonuna ba ğlanırken amid karbonili hidrojen ba ğı oluşturur. Böylelikle tiyol grubunun yarataca ğı yan etkiler bloke edilmiş olur. Pirolin grubunun asit fonksiyonu ise elektrofilik merkez olu şturur. Esansiyal ve renal hipertansiyon vakaları, uygulanan çeşitli antihipertansif tedavilere cevap vermeyen inatçı hipertansiyon vakaları, konjestif kalp yetmezli ği durumlarında kullanılır. Uzun etkili olup periferik damar direncini azaltarak etkisini gösterir. Yan etkileri renal bozukluklar, nötropeni, deri döküntüsü ve öksürüktür. Oral yoldan uygulanır. G İS’de hızla emilir. 69
Besinlerle alındığında absorbsiyonu %25-40 oranında azalır. Antihipertansif etkisi 15 dakika içinde başlar. Plazma proteinlerine %25 ba ğlanır. Plazma yarı ömrü 2 saatten azdır. Hamilelikte emniyetli kullanımı kanıtlanmamıştır. ACE inhibitörleri plesantadan geçti ği için fetusun kan basıncını düzenleyen mekanizmayı bozabilir. Tüm ACE inhibitörleri gebeli ğin 2. ve 3. trimasterinde kullanılmamalıdır. Anne sütüne geçer. Emzirenler dikkat etmelidir. Yemeklerden 1 saat önce aç karna alınmalıdır. İlaç ışıktan korunmalıdır. Kaptoprilin İ laç Etkileş meleri:
Nonsteroidal antienflamatuvar ilaçlar özellikle indometasin antihipertansif etkide azaltma yapabilir. Diüretikler, beta blokörler, metildopa, kalsiyum antagonistleri gibi antihipertansif ajanlarla kullanıldığında antihipertansif etki artışı görülür. Potasyum içeren triamteren, spirinolakton gibi maddeler serum potasyum düzeyinin anlamlı ölçüde art şına neden olabilir. Anüri, elektrolit dengesizliği ve tiyazid diüretik duyarlılı ğı olan hastalarda kaptopril kesinlikle kullanılmamalıdır
Kaptopril+ Sentezi CH3 CH3COSCH2CHCOOH
DCC
+ N
COOC4H9
CH3 CH3COSCH2CHCO
N COOC4H9
CF3COOH
CH3 CH3COSCH2CHCO
NH3
N
CH3 SHCH2CHCO N
COOH
Enalapril
+
®
COOH ®
ENAPRİL tb. 5-10-20 mg [SANDOZ], ENALAP tb. 10mg [SABA],
KONVERİL® tb. 5-10-20 mg [NOBEL], REN İTEC® tb. 5-10-20 mg [MERCK SHARPDOHME], VASOLAPR İL® tb. 10-20 mg [DEVA], ENAPR İL PLUS ® tb. (kombine) 20/12.5 mg [SANDOZ], KONVER İL PLUS® tb. (kombine) 20/12.5 mg [NOBEL] Enalapril bir ön ilaçtır. Kendisi aktif olmayıp organizmada serum esterazlarla hidroliz olarak dikarboksil yapısı taşıyan enalaprilata (enalaprilik asit) dönüşür. Genellikle maleat tuzu
şeklinde kullanılmaktadır. Konjestif kalp yetmezliğinde ve renal ve esansiyal hipertansiyonda kullanılır. Oral alındığında %60 absorbe olur. Plazma yarı ömrü 35 saattir. Enalaprilata dönüşür. Enalaprilatın yarı ömrü 11 saattir. Oral olarak aktiftir. Bunun nedeni kolay hidroliz olmamasıdır. Polar karakteri merkezi etkilerini önler. Enzim inhibisyonu gün boyunca sağlanabildiği için günde tek doz olarak verilir. Enalaprilin yan etkileri kronik öksürük ve anjiyoödemdir. Enalapril, vücutta enalaprilata dönüştükten sonra büyük oranda feçesle atılır. Hamilelikte emniyetli kullanımı kanıtlanmamıştır. ACE inhibitörleri plesantadan geçti ği için 70
fetusun kan basıncını düzenleyen mekanizmayı bozabilir. Tüm ACE inhibitörleri gebeli ğin 2. ve 3. trimasterinde kullanılmamalıdır. Anne sütüne geçer. Emzirenler dikkat etmelidir. Yemekle beraber, aç yada tok karna alınabilir. CH3
CH3 CH2CH2CHNHCHCO
CH2CH2CHNHCHCO
N
COOC2H5
COOH
COOH
COOH
Enapril+
N
Enaprilat+
Enalaprilin İ laç Etkileş meleri:
Nonsteroidal
antienflamatuar
analjezikler
(özellikle
indometasin),
östrojen
ve
sempatomimetikler antihipertansf etkiyi antagonize edebilirler. Potasyum tutucu diüretiklerle (amilorid, spironolakton, triamteren gibi) kullanılmamalıdır. Diüretikler ve renin salınımına yol açan ajanlarla kullanılması kan basıncında aşırı düşmeye yol açabilir.
Lizinopril+ RİLACE ® tb. 5-10-20 mg [SANOVEL], S İNOPRYTL® tb. 5-10-20 mg [ECZACIBAŞI-ZENTİVA SAĞLIK ÜRÜNLERİ], RİLACE PLUS ® (kombine) tb. 20mg12.5mg [SANOVEL], S İNORETİK FORT® (kombine) tb. 20mg-25mg [ECZACIBA ŞI İLAÇ SANAYİ], SİNORETİK FORT® (kombine) tb. 20mg-12.5mg [ECZACIBA ŞI İLAÇ SANAYİ], ZESTORET İC® tb. (kombine) 20/12.5 mg [ASTRAZENECA], ZESTORET İC® tb. (kombine) 10/12.5 mg [ASTRAZENECA], ZESTR İL® tb. 5-10-20 mg [ABD İ İBRAHİM] Enalaprilatın lizin analogudur. ACE’nin kompetitif antagonistidir. Yarılanma ömrü kaptopril ve enalaprilden daha uzundur. Yava ş absorbe olur. Plazma yarı ömrü yakla şık 12 saattir. Kendisi aktiftir. İlaç alındıktan sonra etkisi 6. saatte maksimum düzeye eri şir ve bu etki 24 saatte sonlanır. Hipertansiyonun kontrolünde ve kalp yetmezli ğinin tedavisinde kullanılır. Baş ağrısı, uyku hali, bulantı, kusma, diyare gibi yan etkiler bildirilmi ştir. Mutajenik ve teratojenik etkileri bilinmemektedir. Gebelik kategorileri C (birinci trimester) ve D (ikinci ve üçüncü trimesterler)’dir. Emziren kadınlarda kullanımına dikkat edilmelidir. Lizinoprilin İ laç Etkileş meleri:
Nonsteroidal
antienflamatuar
analjezikler
(özellikle
indometasin),
östrojen
ve
sempatomimetikler antihipertansf etkiyi antagonize edebilirler. Beta blokörler ve Diüretikler kan basıncında artmaya yol açabilir. Tiazide bağlı hipokalemi ve hiperürisemi gelişimini hafifletir.
Silazapril+ INHIBACE® film kaplı tb. 1-2.5-5 mg [ROCHE], INHIBACE PLUS ® film kaplı tb. (kombine) 5/12.5 mg [ROCHE] 71
Hipertansiyon tedavisinde kullanılan spesifik ve uzun etkili bir ACE inhibitörüdür. Esansiyel ve renal hipertansiyonun tedavisinde kullanılır. Ayrıca, kalp yetmezli ğinin tedavisinde digital ve/veya diüretiklerle beraber kullanılır. Silazapril’in besinlerle birlikte alınması absorbsiyonu biraz geçiktirir. Ve çok hafif azaltır. Doruk plazma konsantrasyonuna alınmasından 2 saat sonra ulaşır. Günde tek doz 1 mg alınması durumunda efektif yarı ömrü 9 saattir. Gebelik kategorisi D’dir. Emziren kadınlarda kullanılmamalıdır. Silazaprilin İ laç Etkileş meleri:
Kan basıncını düşüren ilaçlarla birlikte kullanıldığında aditif bir etki gözlemlenebilir. Potasyum tutucu diüretikler ve potasyum ilaveleri özellikle böbrek yetmezli ği olan hastalarda serum potasyumunu arttırabilmektedir. Diğer ACE inhibitörleriyle olduğu gibi NSAID birlikte kullanımı antihipertansif etkisini azaltabilir. Digoksinle birlikte uygulandığında, digoksinin plazma konsantrasyonlarında artma görülmü ştür.
Trandolopril+ GOPTEN Kapsül 0.5-2-4 mg [ABBOTT] Oral kullanılan ve sülfidril grubu içermeyen ACE inhibitörüdür. Absorbe olduktan sonra karaciğerde
deesterifikasyona
uğrayarak
aktif
metaboliti
trandolaprilata
dönüşür.
Trandolaprilat, trandoloprilden 8 kat daha güçlü etkinli ğe sahiptir. Hipertansiyon tedavisinde kullanılır. Miyokard enfarktüsü sonrası görülen ani ölümlerin önlenmesi yönündeki etkinli ği azalttığı ve şiddetli kalp yetmezliği gelişimini engelleyebildiği ancak tekrarlayan miyokard infarktüsü riskini azaltamadığı görülmektedir. Hipertansiyon tedavisi için trandolapril ve verapamil’in yavaş salınımlı formunu (verapamil SR) kombine olarak içeren TARKA isimli preparat tedaviye girmiştir. Gebelikte ve emzirme döneminde kullanılmamalıdır.
Kinapril+ ACUITEL film kaplı tb 5-20-40 mg.[PFIZER] Oral kullanılan ve sülfidril grubu içermeyen ACE inhibitörüdür. Hipertansiyon ve konjestif kalp yetmezliğinde kullanılır. Kinapril bir ön ilaçtır. Aktivite gösterebilmesi için deesterifikasyona uğraması böylece aktif metaboliti kinaprilata dönüşmesi gerekir. Kinaprilat ana bileşikten 3 kat daha aktiftir. Günde tek doz alınması antihipertansif aktivite için yeterlidir. Hipertansiyon tedavisi için kinapril (ACE inhibitörü) ve hidroklorotiyazidin (tiyazid yapılı diüretik) kombine preparatları halinde ACCUZ İDE ismiyle kullanılmaktadır. Gebelikte döneminde kullanılmamalıdır. Emzirme döneminde dikkatli kullanılmalıdır. Çünkü anne sütüne geçer.
Ramipril+ BLOKACE tb. 2.5-5-10 mg [FAKO], DEL İX çentikli tb. 2.5-5-10 mg [SANOF İAVENTİS], SANDACE tb. 2.5-5-10 mg [SANDOZ]
72
Hipertansiyon tedavisinde kullanılan oral ACE inhibitörüdür. Ramipril inaktif bir önilaçtır. Karaciğerde aktif şekli olan ve antihipertansif etkiden sorumlu ramiprilata dönüştürülür. Günde bir kez alınarak kullanılır. Ramipril ve ramiprilat yan etki profilini etkiliyebilecek sülfidril grubu içermezler. Ramipril ayrıca miyokard enfarktüsüne bağlı kalp yetmezliğinin tedavisinde de kullanılır. Gebelikte ve emzirme döneminde kullanılmamalıdır.
Benazepril+ CİBACEN DİVİTAB tb. 10 mg [NOVART İS], CİBADREX film tb.5/6.25mg10/12.5 mg [NOVART İS] Hipertansiyon tedavisinde kullanılan oral ACE inhibitörüdür. Aslında bir ön ilaç olup esterazlar tarafından aktif metaboliti benazeprilat’a hidroliz edilir. Benazeprilat uzun etkilidir ve ilacın günde tek doz halinde kullanılmasına olanak verir. Benzapril ve benazeprilat yan etki profilini etkileyebilecek sülfidril grubu içermezler. Besinler absorbsiyon kapsamını etkilemez. İlaç doruk plazma konsantrasyonlarına aç karna 1-2 saatte, tok karna ise 2-4 saatte ulaşır. Aktif benazeprilat metabolitinin oluşması için hepatik olarak metabolize olması gerekir bu sebeple doruk etkisi geç ortaya çıkar. Benazeprilatın efektif yarı ömrü 11-12 saattir. Hipertansiyon tedavisi için benazepril (ACE inhibitörü) ve hidroklorotiyazidin (tiyazid yapılı diüretik) kombine preparatları halinde C İBADREX ismiyle kullanılmaktadır. Gebelikte döneminde kullanılmamalıdır. Emzirme döneminde dikkatli kullanılmalıdır. Çünkü anne sütüne geçer.
Fosinopril+ MONOPRİL tb. 10-20 mg [BRISTOL-MYERS SQUIBB], MONOPR İL PLUS tb. 10/12.5-20/12.5 mg [BRISTOL-MYERS SQUIBB] Hipertansiyon tedavisinde kullanılan oral ACE inhibitörüdür. Aslında bir ön ilaçtır ve esterazlar tarafından aktif formu fosinoprilat’a hidroliz edilir. Fosinapril, kaptopril veya enaprile göre daha uzun etkilidir. Günde tek doz halinde alınır. Gerek fosinopril gerekse fosinoprilat yan etki profilini etkileyebilecek sülfidril grubu içermezler. %95 plazma proteinlerine bağlanır. Fosinoprilatın yarı ömrü yakla şık 11.5 saattir. Fosinopril (ACE inhibitörü) ve hidroklorotiyazidin (tiyazid yapılı diüretik) kombine preparatları halinde MONOPRİL PLUS ismiyle kullanılmaktadır. Gebelikte döneminde kullanılmamalıdır. Emzirme döneminde dikkatli kullanılmalıdır. Çünkü anne sütüne geçer.
Perindopril+ COVERSYL tb. 5-10 mg [SERVIER], COVERSYL PLUS tb. 5/1.25-4/1.25mg [SERVIER], PRETERAX tb. 2/0.625 mg [SERVIER] Perindopril hipertansiyon tedavisinde oral olarak tek ba şına veya kombine olarak kullanılan bir ACE inhibitörüdür. Perindoprilat’a hidroliz olan bir ön ilaçtır. Perindopril günde bir veya iki doz halinde kullanıma uygun orta etki süreli bir ACE inhibitörüdür. Kaptoprilin aksine, perindopril yan etki profili bakımından önemli olan bir sülfhidril grubu 73
içermez. Perindoprilat plazma proteinlerine %10-20 oranında ba ğlanır. Eliminasyon yarı ömrü 25-30 saattir. Eliminasyon yarı ömrünün uzun olması ilacın anjiyotensin dönü ştürücü enzime kuvvetle bağlanmasına bağlı olabilir. perindopril (ACE inhibitörü) ve indapamid (klorosülfamid yapılı diüretik) kombine preparatları halinde COVERSYL PLUS, PRETERAX isimleriyle kullanılmaktadır. Gebelikte döneminde kullanılmamalıdır. Emzirme döneminde dikkatli kullanılmalıdır. Çünkü anne sütüne geçer.
Moeksipril+ UNIVASC® film kaplı tb. 7.5-15 mg [ADEKA], Kombine; UN İRETİC ® film kaplı tb. 15/25 mg [ADEKA] Moeksipril oral kullanılır. Anjiyotensin I ile yarışarak onun Anjiyotensin II’ye dönüşümünü bloke eder. %50 oranında plazma proteinlerine ba ğlanır. Moeksiprilin verilmesinin ardından ilacın moeksiprilata dönü şmesi oldukça hızlı bir şekilde gerçekleşir. Ön ilaç moeksipril’in yarı-ömrü 1.3 saatdir. Moeksiprilatın yarıömrü 9.8 saattir. Moeksipril bu özelliği ile ön ilaç özelliği ta şıyan diğer ACE inhibitörü ilaçlardan ayrılır. Kaptoprilin aksine, perindopril yan etki profili bakımından önemli olan bir sülfhidril grubu içermez. Gebelikte ve laktasyon döneminde kullanılmamalıdır. Saç dökülmesi, ba ş dönmesi, baş ağrısı, cilt reaksiyonları ve hipotansiyon yapar.
Zofenopril kalsiyum+ ZOPROTEC film tb.30mg [UFSA], Kombine; ZOPROTEC Plus film tb.30mg Zofenopril kalsiyum /12.5mg Hidroklorotiyazid [UFSA] Anjiyotensin I’in vazokonstriktör peptid anjiyotensin II’ye dönü şümünü katalize eden enzimi bloke eden sülfidril yapısı taşıyan ACE inhibitörüdür. Hafif ve orta derecede esansiyel hipertansiyon tedavisinde ve akut miyokard enfarktüsünde kullanılır. Gebelikte ve emzirme döneminde kullanılmamalıdır.
7.b) Renin inhibitörleri: Bu gruptaki bileşikler, renin oluşumunu inhibe ederek, anjiyotensinojen olu şumunu azaltırlar. Bunlardan pepstatin polipeptid yapısında pepsin inhibitörü olarak ortaya konmuş bir renin inhibitörüdür. Tedavide kullanılmaz. Klinik çalı şmalarda kullanılmaktadır. Terlakiren ve Remikiren pepsin inhibitörü bile şiklerdir. Yapı bakımından pepstatine benzerler. İlaç olarak tedaviye girmemişlerdir.
7.c) Anjiyotensin II antagonistleri: Bu gruptaki ilaçlar, son yıllarda üzerinde yo ğun olarak çalışılan anjiyotensin reseptörlerinin (AT) AT1 ve AT2 alt tiplerine etki gösterirler. Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini bloke ederler. Anjiyotensin II antagonistlerinin genel yapıları a şağıdaki gibidir ;
74
RH2C
N N N
N H
Bileşik
R
Losartan+ 2-Butil-4-kloro-1-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)[1,1’bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol
Cl
N
OH
N
İrbesartan+ 2-Butil-3-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)[1,1’-bifenil]-4il]metil]-1,3-diazaspiro[4.4]non -1-en-4-on
N H3C
Kandersartan+ 2-Etoksi-1-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)[1,1’-bifenil]-4il]metil]-1H-benzimidazol -7-karboksilikasit
N
O
N OC2H5
N HOOC O
Valsartan+ N-pentanoil-N-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)[1,1’bifenil]-4-il]metil]-L-valin
H3C
N
COOH
Losartan+ EKLİPS film tb. 50 mg [SANOVEL], H İLOS film tb. 50-100 mg [NOBEL], LOSARTİL film tb. 50-100 mg [DROGSAN], LOXIB İN film tb. 50-100 mg [B İOFARMA], SARİLEN film tb. 50-100 mg [AL İ-RAİF], SARVAS film tb. 50-100 mg [ECZACIBA ŞIZENT İVA], COZAAR film tb. 50-100 mg [MERCK-SHARP]RO Losartan, AT1 reseptör alt tipi antagonistlere spesifik ve selektif etki gösterir. Kompetitif bir blokördür. Enapril ve kaptopril gibi ACE inhibitörleri ile kar şılaştırıldığında losartan ile ilaca bağlı öksürük, cilt döküntüleri ve tat alma bozuklukları gibi yan etki insidansı daha düşüktür. Bir anjiyotensin II antagonisti ilaç düşük dozda bir diüretikle kombine kullanıldığında daha güçlü antihipertansif etki görülür. Örne ğin losartan/hidroklorotiazid kombinasyonu hipertansiyona kar şı günde tek doz halinde kullanılan ticari preparatları halinde bulunur (HYZAAR). Losartan hipertansiyon ve konjestif kalp yetmezliğinde kullanılır. Yarılanma ömrü iki saattir. Losartan, bradikinini azaltan ACE (kininaz II) enzimini 75
inhibe etmez. Dolayısıyla, bradikinine ba ğlı etkilerin artması ve ödem oluşması gibi AT1 reseptör blokajı ile doğrudan bağlantılı olmayan etkiler lasartanla görülmez. Losartanın başlıca metaboliti, 5-karboksilik asit türevi olup, imidazol halkasına bağlı hidroksimetil grubunun oksidasyonu sonucu olu şur. Bu metabolit aktif olup, plazma yarıömrü 6-9 saaattir. Gebelikte döneminde kullanılmamalıdır. ACE inhibitörlerine benzer yan etkileri vardır.
Losartan+
Sentezi:
2-bütil-4(5)kloro-5(4)hidroksimetilimidazolün
2-siyano-4’-
bromobifenilmetil ile reaksiyonuyla oluşan bifenil türevinin sodyum azitle reaksiyonuyla elde edilir. Cl
N Cl
N C4H9
N
C4H9
NC
N
NaOCH3
CH2OH + BrCH2
CH2OH NaN3
Losartan
H CN
İrbesartan+ İRDA film tb. 150-300 mg [NOBEL], KARVEA film tb. 150-300 mg [SANOF İ AVENTİS], CO-İRDA film tb. 150/12.5-300/12.5 mg [NOBEL], KARVEZ İDE film tb. 150/12.5-300/12.5-300/25 mg [SANOF İ AVENTİS]
İrbesartan anjiyotensin II’nin etkilerini AT1 reseptörleri düzeyinde antagonize eder. AT 1 ve AT2 olmak üzere iki anjiyotensin reseptör alt tipi vardır. İrbesartanın AT1 reseptörleri üzerine olan etkisi AT2 resptörlerine olan etkisinden 8500 kat daha fazla olan bir ilaçtır. ACE’yi inhibe etmemesi nedeniyle, bradikininin yıkımını inhibe etmez. Hipertansiyonlu ve Tip 2 diabetes mellituslu hastalardaki böbrek hastalı ğının tedavisinde antihipertansif tedavinin bir parçası olarak kullanılır. Gastrointestinal kanalda tama yakın absorbe olur. İki saatte maksimum kan seviyesine erişir. %90 oranında plazma proteinlerine ba ğlanır. Sitokrom P450 ile inaktif metabolitlere dönüşür. Azotemi, diyare ve adale ağrısı yapar. Gebelikte ve laktasyon döneminde kullanılmamalıdır.
Kandesartan sileksetil+ ATACAND tb. 8-16-32 mg [ASTRAZENECA], AYRA tb. 8-16 mg [SANOVEL], TENSART tb. 8-16 mg [ABD İ İBRAHİM], ATACAND PLUS tb. 16/12.5 mg [ASTRAZENECA], AYRA PLUS tb. 16/12.5 mg [SANOVEL], TENSART PLUS tb. 16/12.5 mg [ABD İ İBRAHİM], CANDEXİL PLUS tb. 16/12.5 mg [DEVA] Kandesartan hipertansiyonlu hastalarda kan basıncının kontrol altına alınması için oral yoldan kullanılan bir anjiyotensin II reseptör antagonistidir. Anjiyotensin II reseptör 76
antagonistleri, genellikle öksürük veya anjiyoödem yan etkileri nedeniyle ACE inhibitörleri alamayan hastalarda kullanılır. Günde tek doz tedavi olarak uygulanan 8 mg kandesertan sileksetil 50 mg losartan veya 10-20 mg enaprile e şdeğerdir. Kandesertan tedavide tek başına kullanılabileceği gibi, etkinin arttırılması amacıyla, tiyazid diüretikleri veya kalsiyum antagonistleri gibi antihipertansif ilaçlarla birlikte de kullanılabilir. Örneğin; ATACAND
PLUS, AYRA PLUS, TENSART PLUS, CANDEX İL PLUS. Kandesartan doza bağlı olarak antiproteinürik etkide gösterir. Kalp yetmezliği tedavisinde de kullanılır. Kandesertanın AT1 alt reseptörüne olan ilgisi AT2 resptörüne olan etkisinden 10000 kat daha fazla olan bir ilaçtır. Kandesartan oral yoldan bir ön ilaç olan kandesartan sileksetil olarak verilir. Gastrointestinal kanalda ester bağının hidrolizi sonucu kandersartana biyoaktive edilir. 3-4 saatte maksimum kan düzeyine erişir. Tama yakın plazma proteinlerine bağlanır. Kandesartanın eliminasyon yarıömrü kabaca 9-12 saattir. Karaci ğerde O-deetilasyon sonucu inaktif hale geçer. Anemi, ba ş ağrısı, baş dönmesi, lökopeni ve sırt a ğrısına neden olur. Gebelikte ve laktasyon döneminde kullanılmamalıdır.
Valsartan+ CARDOPAN film tb. 80-160-320 mg [SANOVEL], D İOVAN film tb. 80-160320 mg [NOVART İS], TAMGARD film tb. 80-160 mg [FARMANOVA]; Kombine CARDOPAN PLUS film tb. 80/12.5-160/12.5-160/25 mg [SANOVEL], CO-D İOVAN film tb. 80/12.5-160/12.5-160/25 mg [NOVART İS], CO-TAMGARD film tb. 80/12.5-160/12.5 mg [FARMANOVA]; Kombine EXFARGE film tb. 80/5-160/10 mg [NOVART İS] Valsartan anjiyotensin II’nin vazopresör ve aldosteron ile ilgili etkilerine aracılık eden AT1 reseptörlerini selektif ve kompetitif olarak bloke eden spesifik bir anjiyotensin II reseptör antagonistidir. Diğer antagonist losartandan farklı olarak, aktif metaboliti yoktur ve ürikozürik (böbreklerden ürik asit atılımını arttırma) etki göstermez. Anjiyotensin dönü ştürücü enzimi inhibe etmediği için bradikinin birikimine ba ğlı öksürük ve anjiyoödem gibi yan etkilere sebep olmaz. Valsartan oral yoldan tek başına veya diğer antihipertansif ilaçlarla kombine olarak antihipertansif olarak kullanılır. AT1 alt reseptörüne olan etkisi AT 2 reseptörüne olan ilgisiden 20000 kat daha fazla olan bir ilaçtır. 2-4 saatte maksimum kan düzeyine eri şir. Anjiyotensin II antagonistleri düşük dozda bir diüretikle kombine halde kullanıldıklarında daha güçlü antihipertansif etki sağlanır. Örneğin Valsartan/hidroklorotiazid kombinasyonu hipertansiyona karşı günde tek doz halinde kullanılan ticari preparatları halinde bulunur (CARDOPAN PLUS, CO-DİOVAN, CO-TAMGARD). Amlodipinde oral yoldan hipertansiyon tedavisinde kullanılan bir kalsiyum kanal blokörüdür. Güçlü bir periferik vazodilatördür. Dihidropiridin grubu kalsiyum kanal blokörü ilaçlar arasında yarı ömrü en uzun olan ilaçtır. Bu nedenle günlük tek doz kullanımına olanak sa ğlaması ile diğerlerinden 77
farklılık gösterir. Piyasada valsartanla kombine edilmi ş hali EXFORGE bulunmaktadır. Valsartanın besinlerle beraber verilmesi %40 oranında biyoyararlanımını azaltır. Başlıca metaboliti valeril 4-hidroksivalsartandır. Abdominal a ğrı, baş dönmesi, baş ağrısı ve öksürük yapabilir. Gebelikte ve laktasyon döneminde kullanılmamalıdır. H3C
+
Telmisartan 4’-[[2-n-Propil-4-metil-6-(1-metilbenzimidazol2-il) benzimidazolil]metil]bifenil-2-karboksilik asit MİCARDİS
tb.
80
mg
[GLAXOSMITHKLINE],
[BOEHRINGER M İCARDİS
N
N N
C3H7
N
COOH
CH3
INGELHEIM],
PLUS
tb.
80/12.5
PR İTOR mg
tb.
80
mg
[BOEHRINGER
INGELHEIM], PR İTOR tb. 80/12.5 mg [GLAXOSMITHKLINE] Telmisartan, son yıllarda tedaviye girmiş AT1 tipi anjiyotensin II reseptör antagonistidir. AT1 alt reseptörüne olan etkisi AT 2 reseptörüne olan etkisinden 3000 kat daha fazladır. Esansiyel hipertansiyonda kullanılır. Büyük oranda plazma proteinlerine ba ğlanır. Oral kullanılır. Yarı ömrü yaklaşık 20 saattir. 40 mg/gün dozda kullanılır. Telmisartanın besinlerle beraber verilmesi biyoyararlanımını hafifçe azaltır. Tüm anjiyotensin II reseptör antagonistleri gibi kan glukoz veya lipid metabolizmasını önemli derecede etkilemez. Plazma renin aktivitesi düşük hastalarda tedaviye hidroklorotiyazidin eklenmesi telmisartanın kan basıncını düşürücü
etkisini
güçlendirir.
Örne ğin
Telmisartan/hidroklorotiazid
kombinasyonu
hipertansiyona karşı günde tek doz halinde kullanılan ticari preparatları halinde bulunur (MİCARDİS PLUS, PRİTOR PLUS). Telmisartan yan etki olarak baş ağrısı, baş dönmesi, azotemi ve hipotansiyon yapabilir. Gebelikte ve laktasyon döneminde kullanılmamalıdır.
Olmesartan medoksomil+ HIPERSAR film tb. 20 mg [UFSA], OLMETEC film tb. 20 mg [PFIZER], HIPERSAR PLUS film tb. 20 mg/12.5 mg-25 mg hidroklorotiyazid [UFSA], OLMETEC PLUS film tb. 20 mg/12.5 mg-25 mg hidroklorotiyazid [PFIZER] O O
O
N
O
O
N O
N
N N N
78
5-(1-Hidroksi-1-metiletil)-2-propil-3-[2’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-3H-imidazol-4karboksilik asit 5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il metil esteri Esansiyal
hipertansiyon
tedavisinde
kullanılır.
Diğer
anjiyotensin
II
reseptör
antagonistleriyle karşılaştırıldığında, olmesartan medoksomil oral yoldan verilen ve gastrointestinal absorbsiyonu sırasında olmesartana dönüşen bir önilaç (prodrug)’dır. Terminal eliminasyon yarıömrü 13 saattir. Hamileliğin 2. ve 3. üç aylık dönemi ve emzirme döneminde kullanılmamalıdır.
Eprosartan mezilat+ TEVETEN film tb. 600 mg [SOLVAY], TEVETEN PLUS film tb. 600 mg/12.5 mg hidroklorotiyazit [SOLVAY] O .
HO
H O S O2C H3 O
N N
O S
4-[2-Bütil-5-(2-karboksi-3-tiyofen-2-il-propenil)imidazol-1-il-metil]benzoik asit 2-Bütil-1-(p-karboksibenzil)-α-2-tiyenil-imidazol-5-akrilik asit Esansiyal hipertansiyon tedavisinde kullanılır. Anjiyotensin dönü ştürücü enzimi inhibe etmediği için bradikinin birikimine ba ğlı öksürük ve anjiyoödem gibi yan etkilere sebep olmaz. Eliminasyon yarı ömrü yakla şık 5-9 saat arasında değişir. Eprosartan veya diğer anjiyotensin II antagonistleri nadiren anjiyoödem yaparlar. Hamilelikte ve gebelikte kullanılmamalıdır.
Anjiyotensin II antagonistlerinin yapı etki ilişkisi: AT2 reseptör antagonistlerinde bifenil yapısı ve buna ba ğlı asidik gruplar taşıyan yapılar gereklidir. Yapıda bulunan tetrazol halkası taşıdığı 4 heteroatom nedeniyle bir negatif yük oluşturmakta ve bu elektronik da ğılım, AT2 reseptöründeki katyonik bölge ile optimum etkileşmeyi sağlayabilmektedir. Bifenil yapısındaki aromatik halkalar, koplanar olup AT 2 reseptöründeki hipotetik 3 kavitiye uyum göstermesi bakımından önem ta şımaktadır. Reseptöre uyum sağlamada hidrojen bağlarınında önemi vurgulanmıştır. Metabolizasyonda sitokrom P450 nin rolü yoktur. Ve sonuçta inaktif açil glukronat olu şur.
79
7.d) Genel Olarak Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim (ACE) İnhibitörleri ve Anjiyotensin Reseptör Antagonistleri İlaçların Ortak Özellikleri ACE, kanda ve dokularda anjiyotensinojenden olu şan dekapeptid anjiyotensin I (ATI)’in etkin oktapeptid anjiyotensin II (ATII, kısaca anjiyotensin)’e dönü şümünü sağlayan enzimdir. ACE inhibitörü ilaçlar, kanda ATII düzeyini azaltarak vazodilatasyon yaparlar ve kan basıncını düşürürler. ACE’nin diğer adı kininaz II’dir ve kanda ve dokularda bradikinin vb vazodilatör kinin peptidlerin yıkımını sa ğlar. Kininlerin düzeyinin yükselmesi de vazodilatör etki de rol oynar. Bu grup ilaçlar esas olarak arteriyolleri geni şletirler. Böbrek kan akımını artırırlar; ancak glomerüler filtrasyon hızını pek artırmazlar. Bunun nedeni, efferent (postglomerüler) arteriyolü aferente göre daha fazla genişletmeleridir. ACE inhibitörleri, iki taraflı renovasküler hipertansiyon’da ve bir taraflı fakat di ğer taraftaki böbreğin fonksiyonları yetersiz olan olgularda kontrendikedir. Diüretik ilaçlarla kombine edildiklerinde daha fazla kan basıncı dü şmesi yaparlar. Konjestif kalp yetmezliğinde de kullanılırlar. Lipid ve karbonhidrat metabolizmasını veya mental fonksiyonları bozmazlar. Diyabetik nefropati olgularında proteinüriyi azaltabilirler. En önemli sakıncaları, nispeten sık ve gruba-özgü bir yan tesir olan öksürük yapmaları ve seyrek olarak anjiyoödem yapabilmeleridir. Tedaviye ilk giren ACE inhibitörü olan kaptopril, sülfidril bile şiği olduğu için nefrotoksik etki ve nötropeni yapabilir. Kaptopril ve lizinopril hariç diğerleri (benazepril, silazapril, enalapril, fosinopril, perindopril, kinapril, ramipril vb) oral biyoyararlanımı artırmak için yapılmış ön-ilaçlardır. Anjiyotensin etkisini azaltan diğer bir antagonist ilaç grubu, losartan vb. anjiyotensin AT 1 reseptörlerinin
kompetitif
antagonistleridir.
HT
tedavisinde
kullanılırlar.
ATII’nin
vazokonstriktör, aldosteron salgılatıcı ve büyüme faktörü (damar çeperinde hiperplazi yapıcı) etkinliklerini antagonize ederler. ACE inhibitörlerinden farklı olarak, bradikinin birikmesine neden olmaz ve öksürük insidensini pek yükseltmezler.
8.) Damar düz kasına etkili bileşikler (Kalsiyum Kanal Blokörleri=Kalsiyum antagonistleri) Kalsiyum modülatörleri, sitoplazma membranındaki özel bağlanma yerlerine veya reseptörlerine bağlanarak Ca++ giriş ve çıkışını değiştirirler. Kasın kasılması için hücre uyarıldığında, hücre içi Ca++ konsantrasyonu 10-5 M’a yükselir. Ca++ iyon transportu için kontraktil protein sistemin (miyozin, aktin, troponin, tropomiyozin gibi) aktivasyonu gereklidir. Bunun için gereken enerji ATP’den sa ğlanır. ATP hidrolizi için ise aşırı oksijen 80
kullanılmaktadır. Bu nedenle kalp damarlarındaki a şırı kasılma ile Ca++
taşınması ve
dolayısıyla oksijen kullanımı arasında bir ilişki vardır.
İlk kez Fleckenstein ile kullanıma sunulan ve son yıllarda kalp-damar hastalıklarında ve iskemik kalp rahatsızlıklarında yaygın olarak kullanılmaya başlayan kalsiyum antagonistleri bir taraftan kalp kasılmasını azaltarak aritmiyi düzeltirken, diğer taraftan ATP ve oksijen tüketimini azaltarak ve kroner damar spazmlarını gidererek iskemik kalp hastalıklarında yarar sağlar. Bu bileşikler ayrıca, damar düz kasını da (özellikle koroner, beyin ve böbrek damarlarında) genişleterek beslenmeyi dolaylı olarak arttırır, skleroz riskini azaltırlar.
8.1.
Kalsiyum iyonlarının çeşitli dokulardaki etkileri
8.1.1. Kalp kası ve kalsiyum iyonları Kalp kasında hücre içine kalsiyum geçi şine olanak sağlayan akım kardiyak potansiyelle sağlanır. Bu potansiyel hücrede sarkoplazmik retikulumda Ca ++ salınımını başlatır. Kalp ve diğer kaslardaki kasılma, aktin ve miyozin arasındaki reaksiyondan kaynaklanır. Kalp kasında miyozine bağlı troponin gibi proteinler, aktin ve miyozin arasındaki etkile şmeyi düzenler. Troponin C’ye ba ğlı serbest kalsiyum iyonları, aktin molekülü üzerine ba ğlanarak miyozinle etkileşmeyi sağlar. Bu ise kasılmaya yol açar. Uyari
Ca+2
Troponin-Ca+2 kopleksi
Aktin-Miyozin etkilesmesi
Kasilma
8.1.2. Vasküler kas ve kalsiyum iyonları Kalp kası gibi, vasküler düz kasın kasılması da hücre içi Ca ++ konsantrasyonuyla düzenlenir. Yükselmiş serbest Ca++, düz kas hücresinde kalmodüline ba ğlanır. Burada kasılmayı sağlayan iki mekanizma vardır:
1. Elektromekanik etkileşme: Hücre membranının depolarizasyonu voltaja duyarlı kalsiyum kanallarından hücre içine Ca++ iyonlarının girişine yol açar ve kasılma başlar.
2. Farmakomekanik etkileşme: Hücre membranında depolarizasyon olmaksızın gerçekleşir. Fakat agonist-membran etkileşmesi gerektirir. Bu etkileşme, sarkoplazmatik retikülumda kalsiyum salınımına yol açar. Bu durum, kalsiyumun kalmodüline ba ğlanmasını değiştirir. Kalsiyum-kalmodülin kompleksi protein kinazı aktive eder ve miyozin zincirinde fosforilasyona neden olur. Bu fosforilasyon, miyozin-aktin ba ğlanmasını aktive ederek kasılmaya yol açar.
81
Ca+2
Kalmodulin
Kalmodulin-Ca+2 kopleksi
Protein kinaz (inaktif)
Protein kinaz (aktif)
Miyozin (inaktif)
8.2.
Miyozin (aktif)
Kasilma Aktin-Miyozin etkilesmesi
Kalsaiyum Kanalları Düz kası saran membran, iyona geçirgen fosfolipit yapısında iki tabakadan olu şmuştur.
Buna sarkolemma denir. Sarkolemmada bulunan proteinler, iyonların geçi şine olanak sağlar. Bunlara iyon kanalları denir ve iyonlar için spesifiktir. Kalsiyum geçişine izin veren kanallar, belli voltajda kanalın kalsiyuma kar şı açılıp kapanmasını sağlarlar. Reseptöre bağlı kalsiyum kanalları da vardır. İlaç-reseptör etkileşmesi, bu reseptörlerin aktivasyonuyla cAMP düzeylerinde artışa neden olur ve bu kanallardan kalsiyumun hücre içine giri şini sağlar. Mekanistik açıdan kalsiyum kanallarının çeşitli tipleri vardır.
8.2.1. Voltaja bağımlı kalsiyum kanalları Bu kanallar, membran potansiyelinin belli bir e şdeğere erişmesine kadar açılırlar. Kalp hücreleri çoğunlukla bu tür kanalları içerirler. Hücre depolarize olurken, transmembran potansiyelinin (-50) ile (-40) mV düzeyine erişmesi sonucu izole miyokard ve damar şeritleri yüksek K+ içeren ortamda depolarize olurlar. Bunun sonucu voltaja ba ğımlı kalsiyum kanalları açılır. Atriyum ve ventrikül miyokardı ile His-Purkinje sistemi bu kanallar bakımından zengindir. Bu yapılarda kalsiyum kanal blokörleri eksitasyon-kontraksiyon üzerine etkilidirler. Bu blokörler, kontraksiyonu ve depolarizasyonu azaltırken aksiyon potansiyelini etkilemezler. Voltaja bağımlı kalsiyum kanalları, açık kalma zamanları ve diğer özelliklerine göre “L, T ve N tipi” olarak sınıflandırılırlar. L uzun süreli; T kısa süreli; N ise sinirsel kelimelerini ifade eder. Bu kanallar aktivasyon e şiği, kalsiyum kanallarının açılması için gerekli olan enerji, kalsiyum antagonistlerine olan duyarlılık, Ca++ yerine taşıyıcı olarak Ba++ iyonlarını kabul edebilme kapasitesi, Ca++ iletkenliği, stabilite, toksinlere karşı duyarlılık, aktivasyon süreleri bakımından birbirinden farklıdır. Kalsiyum kanalları, bunların aktive edilmesi için hiperpolarize bir hücreye uygulanması gereken voltajın büyüklü ğüne göre iki ana gruba ayrılmı ştır.
Düşük voltajla aktive edilen kalsiyum kanalları: Düşük voltajla aktive edilen kanallar T kanallarını kapsar. En hızlı açılıp kapanan kalsiyum kanalları T tipi olanlardır.
82
Yüksek voltajla aktive edilen kalsiyum kanalları: Yüksek voltajla aktive edilen kanallar grubunun yaygın örne ği L tipi kanallardır. Bu kanallar, kalsiyum antagonistlerinin bloke etti ği yapılardır. İlaçların bu kanallara karşı duyarlılığıda farklıdır. Dihidropiridin türevi ilaçlar, sadece L tipi kanallara duyarlıdır. Nifedipin, nitrendipin ve di ğer 1,4-dihidropiridinler, reseptöre bağlanarak kanalın açılmasını engelleyen antagonistlerdir. Verapamil ve diltiazem ise reseptör yanındaki allosterik noktalara bağlanarak kanalın açılmasını bloke ederler.
8.2.2. Reseptöre bağımlı kalsiyum kanalları Reseptöre bağımlı kalsiyum kanalları, hücre membranında özel bir G proteini aracılı ğıyla bir reseptöre kilitlenmiştir ve reseptöre uyan agonist bileşik molekülleri tarafından açılırlar. Kalsiyumdan başka Na+ iyonunuda geçirirler. Kalsiyum antagonistleri, reseptöre ba ğımlı kalsiyum kanallarını voltaja bağımlı kanallar kadar güçlü bir şekilde bloke etmezler. Agonist bir ilaçın etkisiyle hücrenin depolarize edilmesi, dolaylı olarak voltaja ba ğımlı kalsiyum kanallarının açılmasına neden olabilir. Nifedipin ve benzeri dihidropiridin türevlerinin kalsiyum kanalının açılma ve kapanma kinetiğini bozmadıkları sadece açık kanal sayısını azaltarak etki gösterdikleri, verapamilin ise kanalın kinetiğini bozarak; kanalın aktivasyon ve inaktivasyonundan kurtulmasını geçiktirdi ği belirlenmiştir.
8.3.
Sınıflandırılmaları
Kalsiyum kanal blokörleri başlıca üç grupta incelenebilirler: •
1,4-Dihidropiridin türevleri
•
Verapamil+ analogları
•
Difenilalkil aminler
8.3.1. 1,4-Dihidropiridin türevleri Bu bileşiklerin prototipi nifedipin olduğu için bu grup bile şiklere nifedipin benzeri bileşiklerde denir. 1,4-dihidropiridin analoglarının uzaysal formülleri kayık formasyonunda olup 4. konumdaki fenil grubu 3. ve 5. konumlardaki sübstitüentlere kısmen aksiyal durundadır. Nifedipin ve türevlerinin ı şığa karşı hassas oldukları bilinmektedir. En kararlı bileşikler, 1,4-dihidropiridin halkasının molekül içi oksidasyonunun zor oldu ğu 3-nitro türevleridir. O
R4
O
R3 O H3C
O R2 N H
83
R1
Bileşik
R
R
R
R
Nifedipin+ 2,6-Dimetil-3,5-dikarbmetoksi-4-(2nitrofenil)-1,4-dihidropiridin
-CH 3
-CH 3
-CH 3
NO2
NO2
Benidipin+ Metil[1-benzil-3-piperidil]-2,6-dimetil4-(3-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5dikarboksilat
-CH 3
-CH 3
N
Lasidipin+ Dietil 4-{2-[(tert-bütoksikarbonil)vinil]fenil}1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5dikarboksilat
-CH 3
-C2H5
-C2H5
O O
İsradipin+
N
2,6-Dimetil-3-izopropoksi-karbonil-5karbmetoksi-4-(2,1,3-benzoksadiazol-4-il)1,4-dihidropridin
-CH 3
-CH(CH3)2
-CH2OCH2CH2NH2
-C2H5
-CH 3
2,6-Dimetil-3-karbmetoksi-4-(2,3diklorofenil)-5-karbetoksi-1,4dihidropiridin
-C H 3
-C2H5
-CH 3
2,6-Dimetil-3-(2-metoksietoksikarbonil)-4(3-nitrofenil)-5-(izopropoksikarbonil)-1,4dihidropiridin
-C H 3
-(CH2)2OCH 3
-CH(CH3)2
-C H 3
-C H 3
-CH2CH(CH3)2
-C H 3
-C2H5
-C2H5
-CN
-C H 3
-CH(CH3)2
-CH 3
O N
Amlopidin+ 2-[(2-aminoetoksi)metil]-3-karbetoksi-4(2-klorofenil)-5-karbmetoksi-6-metil-1,4dihidropiridin
Felodipin+
Nimodipin+
Cl
Cl Cl
NO2
Nisoldipin+ 2,6-Dimetil-3-karbmetoksi-4-(2-nitrofenil)5-(karbizobutoksi)-1,4-dihidropiridin
Nitrendipidin+ 2,6-Dimetil-3-karbmetoksi-4-(3-nitrofenil)5-karbetoksi-1,4-dihidropiridin
Nilvadipin+ 2-Siyano-3-izopropiloksikarbonil-4-(3nitrofenil)-5-karbmetoksi-6-metil-1,4dihidropridin
84
NO2
NO2
NO2
Nifedipin+ NİDİKART Yumuşak jelatin kapsül 10 mg [KOÇAK], N İDİLAT Yumuşak jelatin kapsül 10 mg [SANOF İ AVENTİS], ADALAT CRONO Kontrollü salım tb. 30-60 mg [BAYER] Oral alınımını takiben yaklaşık %90’ı bağırsaklarda absorbe olur. Büyük oranda plazma proteinlerine bağlanır. Biyoyararlanımı %50-70 düzeyindedir. Eliminasyon süresi 2-5 saattir. Antianginal kullanımının yanı sıra vazodilatör özelliği nedeniyle esansiyel ve renal hipertansiyon tedavisinde kullanılır. Ayrıca miyokard infraktüsü, kalp yetmezli ği, Raynaud Sendromu (Ekstremitelerin dolaşım bozukluklarında) kullanılır. Voltaja ba ğlı kalsiyum kanallarını bloke eder. Sublingualde kullanılır. Etki süresi 8-12 saattir. Vazodilatasyon ve buna bağlı olarak kan basıncı düşmesi, baş ağrısı, gastrointestinal şikayetler, döküntü ve eklemlerde ödem gibi bazı yan etkileri bilinmektedir. Gebelik döneminde çok gerekliyse kullanılmalıdır. Nifedipin hepatik oksidasyonla bazı inaktif metabolitlerine dönü şür. Oksidasyonda sitokrom P450 enzim sistemi rol alır. İlaç ışığa duyarlı olup 1,4-dihidropiridin halkası dehidrojenasyona uğrayarak piridin şekline dönüşür. Piridin türevleri inaktif metabolitlerdir. Nifedipin, ester hidroliziyle uygun asit türevlerine, oksidasyonla 2. ve 6. konumdaki metil grupları hidroksillenerek hidroksimetil analoglarına dönü şür. Nifedipin için diğer bir biyotransformasyon yolağı, 2. konumdaki alkil grubu ile 3. konumdaki ester grubu arasındaki lakton oluşumudur. İlacın %80’i idrardan, geri kalan kısmı feçesle atılır. NO2 H3COOC H3C
COOCH3 N H
NO2
NO2 H3COOC
CH3
H3C
H3COOC
COOCH3 N
H3C
CH3
H3C
H3COOC
COOH N
N
CH3
NO2 O
NO2 H3COOC
COOH
H3C
CH2OH
O N
İlaç Etkileşmeleri: Beta blokörlerle birlikte kullanıldığında iyi tolere edilir. Ancak nadiren konjestif kalp yetersizliği, ciddi hipotansiyon ve angina da artı ş olabilir. Nitratlarla güvenle kullanılabilir. Digital ile birlikte kullanıldığında digoksin seviyesini yükseltebilece ğinden hastalar dikkatle takip edilmelidir. Angina pektoris veya hipertansiyon krizlerinde etkinin çabuk görülmesi için
85
kapsüller çiğnenerek içlerindeki sıvı yutulmadan ağız içinde veya dilaltında tutulur. Nifedipin dilaltı mukozasından hızla emilip kısa zamanda kana geçer.
Benidipin+ CONIEL tb. 4 mg [DEVA] Uzun etkili bir kalsiyum antagonistidir. Hipertansiyon, renal parenkimal hipertansiyon ve anjina pektoris tedavisinde kullanılır. Gebelik kategorisi C’dir. Emziren annelerde kullanılmamalıdır. Oral kullanılır. 0.5-1.1 saat içinde doruk plazma konsantrasyonuna ula şır. Plazma eliminasyon yarı ömrü günde tek doz verildi ğinde 1-2.4 saattir.
Lasidipin+ LACIPIL film tb. 4 mg [GLAXOSMITHKLINE] Etkileri nifedipine benzeyen dihidropiridin yapılı bir kalsiyum kanal blokörüdür. Esas etkisini periferal arteriyolleri genişleterek damar rezistansını azaltıp kan basıncını düşürmektir. Oral kullanılır. 0.5-2.5 saat içinde doruk plazma konsantrasyonuna ula şır. Eliminasyon yarı ömrü 7-8 saattir.
İsrapidin+ DYNACIRC SRO Kapsül 5 mg [NOVART İS] İsradipin, kalsiyum iyonlarının hücre içine ve kas hücrelerine giri şini engelleyen bir ilaçtır. Arteriollerde dilatasyon yapar ve sonuçta periferik damar direncinde azalmaya neden olur. Hipertansiyon ve angina pektoriste kullanılır. Oral yoldan absorbsiyonu %90 nın altındadır. Büyük oranda plazma proteinlerine ba ğlanır. Plazma yarı ömrü 10 saattir.
Amlopidin+ AMLODİS tb. 5-10 mg [ECZACIBA ŞI-ZENTİVA], EVİPİDOL tb. 5-10 mg [BİOFARMA], PENVASC tb. 5 mg [DROGSAN]; Kombine: amlodipin-valsartan EXFORGE Film kaplı tb. 5/160-10/160 mg [NOVART İS]; Kombine: amlodipin-atorvastatin CADUET Film kaplı tb. 10/10-10/20-5/10-5/20 mg [PFIZER] Amlopidin, plazma membranındaki dihidropiridin reseptörlerini i şgal ederek, voltaja bağlı kalsiyum kanallarını kompetitif olarak bloke eden bir ilaçtır. Esansiyel hipertansiyon ve angina pektoriste kullanılır. Oral absorbsiyonu %60-80 arasındadır. Tama yakın plazma proteinlerine bağlanır. Plazma yarı ömrü 30-60 saattir. Periferik ödem, bilinen yan etkilerindendir. Oksidasyon sonucu, piridin yapısındaki metaboliti olan dehidroamlodipine dönüşür. 3 ve 5 nolu konumlardaki ester gruplarının hidrolizi, 2 numaralı konumdaki amin grubunun deaminasyonu ve metil gruplarının oksidasyonuyla hidroksimetil analoglarına dönüşümü, önemli biyotransformasyon yolaklarındandır. Olu şan metabolitlerin hiçbiri ana bileşikten daha aktif değildir. Metabolitlerin %62’si idrarla geri kalanı feçesle atılır. Baş dönmesi, baş ağrısı, kızarma, vertigo, hipotansiyon bilinen yan etkileridir.
İlaç Etkileşimleri: Amlodipin tiyazid grubu diüretikler, beta blokörler, anjiyotensin dönü ştürücü enzim inhibitörleriyle güvenle kullanılmıştır. Amlodipin sitokrom P 450 sistemi üzerinden metabolize 86
edildiğinden, bu enzim sistemini etkileyen ilaçlarla etkileşim görülebilir. Azol grubu antifungal ilaçlar, eritromisin ve sitokrom P450 sistemini bloke eden di ğer ilaçlar, amlodipin etkinliğini arttırabilir. Sildenafil, tadalafil ve verdenafil gibi ilaçların kan basıncını dü şürücü etkileri, amlodipin kullanımıyla artabilir. Amlodipinin digoksin ile kombine kullanımlarında dikkatli olunmalıdır. Rifampin ve di ğer enzim uyarıcıları, amlodipin metabolizasyonunu hızlandırabilir. Kalsiyum, kalsiyum kanal blokörlerinin etkinli ğinde azalmaya yol açabilir.
Felodipin+ PLEND İL Uzun etkili film tb. 2.5-5-10 mg [ASTRAZENECA] Kalsiyum iyonlarının hücre içine ve kas hücrelerine giri şini bloke eden bir ilaçtır. Ayrıca hücre içi kalsiyum bağlayan proteinlerle etkileşmektedir. Sarkoplazmik retikulumdan salınan kalsiyum, kalmodüline kalsiyumun ba ğlanmasını değiştirir. Kalmodülin-kalsiyum kompleksi fosforilasyonla düz kas kasılmasını aktive eder. Felodipin bu durumu inhibe ederek arteriyal vazodilatör olarak etki gösterir. Oral yoldan tamamı absorbe olur ve tamamı plazma proteinlerine bağlanır. Plazma yarıömrü 24 saattir. Hipotansiyon, ba ş ağrısı, kızarma, uyku hali ve karaciğer fonksiyonlarında bozukluklar gibi yan etkiler bildirilmi ştir. Ester hidroliziyle uygun asit türevine dönü ştürülür. Oksidasyonla 2 ve 6. konumlardaki metil grupları hidroksillenerek hidroksimetil analoguna dönü şür. Felodipinin di ğer bir biyotransformasyon yolağı 2 nolu konumdaki alkil grubu ile 3 nolu konumdaki ester grubu arasındaki lakton oluşumu ve takiben bu laktonun açılması şeklinde gerçekleşir. Tüm metabolitler farmakolojik olarak aktif değillerdir. Oluşan metabolitler konjuge olarak büyük oranda böbrek yoluyla atılırlar.
Nikardipin+ NO2 O
O H3C O
CH3 O
H3C
N
N
CH3
H
2,6-Dimetil-3-[2-(N-metil-N-benzil)amino]etoksikarbonil]-4-(3-nitrofenil)-5-karbmetoksi1,4-dihidropiridin Kalp kası ve vasküler düz kas hücrelerine transmembran kalsiyum iyonunun membrandan girişini
engelleyerek
antihipertansif
etki
gösteren
bir
ilaçtır.
Serum
kalsiyum
konsantrasyonunu etkilemez. Oral yoldan alınan ilacın tama yakını absorblanır. Büyük oranda plazma proteinlerine bağlanır. Plazma yarı ömrü 0.5-12 saat arasındadır. Kullanım sırasında hipotansiyon, bayılma, ta şikardi gibi yan etkiler gözlenebilmektedir. 87
Nimodipin+ NİMOTOP tb. 30 mg [BAYER], N İMOTOP enfüzyon solusyonu 10mg/50 ml [BAYER] Oral yoldan kullanılan bir kalsiyum kanal blokörüdür. Serebral arteriyoller üzerindeki selektivitesi nedeniyle diğer dihidropiridin türevi kalsiyum kanal blokörleri gibi hipertansiyon tedavisinde değil, daha çok subaraknoid kanamaların tedavisinde kullanılır . Büyük oranda plazma proteinlerine bağlanır. Plazma yarı ömrü 1.5-5.5 saattir. Ta şikardi, hipotansiyon ve baş ağrısı gibi yan etkiler bildirilmiştir. Nimodipinin temel biyotransfarmasyon yolakları; demetilasyon, piridin yapısına dehidrojenasyon, ester hidrolizi ve metil gruplarının hidroksimetil şekline oksidasyonu olarak sıralanabilir. Oluşan metabolitler daha az aktiftir.
İlaç Etkileşmeleri: Nimodipin, antihipertansif ilaç alan yüksek tansiyonlu hastalarda kan basıncı azalmasını
şiddetlendirebilir. Aynı zamanda simetidin uygulandığında, nimodipinin kan konsantrasyonu artabilir. Ayrıca, serebrovasküler iskemik nörolojik defisitlerin önlenmesine yönelik tedavide: Kan basıncında belirgin düşüşe yol açabileceğinden nimodipinle birlikte aynı zamanda i.v. beta-reseptör blokörleri uygulanmamalıdır.
Nisoldipin+ Oral kullanılır. Uzun etkili bir kalsiyum kanal blokörüdür. Bazı ülkelerde hipertansiyon ve anjina tedavisinde kullanılmak üzere sürekli salım yapan farmasötik şekilleri vardır.
Nitrendipin+ BAYPRESS tb. 10-20 mg [BAYER], Kombine; nitrendipin-enalapril ENEAS tb. 10/20 mg [SOLVAY], EN İT tb. 10/20 mg [ADEKA] Oral yoldan kullanılır. Gastrointestinal kanaldan hızla ve tamamen absorbe olur. Plazma proteinlerine %97 bağlanır. Nitrendipin etkileri bakımından Nifedipine benzeyen kalsiyum kanal blokörü bir ilaçtır.
Nilvadipin+ Oral yoldan kullanılan bir kalsiyum kanal blokörüdür. Antihipertansif etkisini damar düz kaslarına kalsiyum girişini engelleyerek yapar. Arteriyal düz kas hücrelerine kalsiyum girişinin engellenmesiyle vasküler tonusta azalma, vazodilatasyon ve sonuçta kan basıncında düşme görülür.
İlaç Etkileşimleri: Nilvadipinin başka antihipertansif ilaçlar veya trisiklik antidepresanlarla beraber kullanımı antihipertansif etkinin artmasına yol açar. Kalsiyum kanal blokörlerinin beta blokör grubu ilaçlarla beraber kullanımında kalp yetmezliği bulguları gözlenebilir. Bu durumdaki hastalar dikkatle izlenmelidir. Simetidin ve yapısal olarak benzer ilaçlar, nilvadipinin plazma düzeylerini arttırabileceğinden günde 8 mg dozun a şılmaması gerekir. Greyfurt suyunun 88
kalsiyum kanal blokörlerinin plazma düzeyini arttırdı ğı gösterilmiştir. Bu nedenle greyfurt suyuyla kullanılması tavsiye edilmez.
Barnidipin+ LİBRADİN Kapsül 10-20 mg [GÜREL] 2,6-Dimetil-3-karbmetoksi-4-(3-nitrofenil)-5-(1-benzilpirolidin-3-iloksikarbonil)-1,4dihidropiridin NO2 O
O
H 3C O
O
H 3C
N
CH3
N
H
Hafif orta dereceli esansiyel hipertansiyonun tedavisinde kullanılan bir ilaçtır. Diğer dihidropiridin kalsiyum antagonistlerine benzer şekilde baş ağrısı, al basması ve periferik ödem gibi yan etkileri vardır.
Lerkanidipin+ LERCADİP Film tb. 10-20 mg [YEN İ RECORDATİ İLAÇ] 2,6-Dimetil-3-[2-[N-(3,3-difenil-propil)-N-metilamino]-1,1-dimetil]etoksikarbonil-4-(3nitrofenil)-5-karbmetoksi-1,4-dihidropiridin NO2 O
O H3C O H3C
O N
N
CH3
H
Oral yoldan kullanılır. Hafif orta dereceli esansiyel hipertansiyonun tedavisinde kullanılan son kuşak dihidropiridin türevi kalsiyum kanal blokörüdür. Güçlü uzun etkili vazodilatör aktivitesi hipertansiyon tedavisinde günde tek doz alınarak kullanılmasına olanak sa ğlar. Yarıömrü 3-5 saat olmasına rağmen, lipid zarlarına yüksek bağlanışı nedeniyle terapötik aktivitesi 24 saat devam eder. Di ğer dihidropiridin kalsiyum antagonistlerine benzer şekilde baş ağrısı, al basması ve periferik ödem gibi yan etkileri vardır.
Manidipin+ N
O O
O N
N
O N H
89
2,6-Dimetil-4-(3-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilik asid -2-(4-benzhidrilpiperazin-1il)etil esteri Antihipertansif etkili 3. kuşak kalsiyum antagonistidir.
1,4-Dihidropridin türevlerinin sentezleri: 1,4-Dihidropridin türevleri Hantzsch 1,4-Dihidropridin senteziyle elde edilirler. Aromatik aldehid, asetoasetik asit esterleri ve amonyak, basınç altında veya uzun süre reaksiyona sokulur. H3C CHO + 2 CH3COCH2COOR
R
NH3
COOR
H N R COOR
H3C
Ester gruplarının farklı olması durumunda de ğişik asetoasetik asit esterleri kullanılır. H3C CHO +
R
CH3COCH2COOR + CH3COCH2COOR
1
NH3
COOR
1
H N R COOR
H3C
Sentez işlemi, asetoasetat türevi yerine uygun aminokrotonoat türevleri kullanılarak da gerçekleştirilebilir. H3C
NH CHO + 2 CH3CCH2COOR
R
H N R H3C
CHO +
R
COOR H3C
NH CH3CCH2COOR
COOR
+ CH3COCH2COOR
1
COOR
1
H N R H3C
COOR
Yapı-aktivite ilişkileri : 1,4-Dihidropridin türevleri üzerinde yapılan çeşitli çalışmalarda biyoyararlanımı arttırma, etki süresini değiştirme ve yan etkilerini en aza indirmeye yönelik yapısal de ğişiklikler yapılmıştır. Bu grup bileşikler için ortaya konan yapı aktivite ilişkileri şöyle sıralanabilir. •
Optimum aktivite için 1,4-dihidropridin halkasının gerekli oldu ğu saptanmıştır. Etki için halkanın korunması gerekliliği vurgulanmaktadır. Halkanın oksidasyon veya redüksiyonu aktiviteyi dü şürmektedir.
•
Nifedipin temel yapısı üzerinde yapılan en önemli de ğişiklikler, 3 ve 5 nolu konumlarda bulunan ester fonksiyonu üzerinde olmu ştur. 3. ve 5. konumlardaki ester 90
sübstitüentleri 1,4-dihidropiridin aktivite ve seçiciliklerini büyük ölçüde etkiler. 3. ve 5. konumlarında farklı ester sübstitüentleri bulunan bileşiklerin, aynı sübstitüentleri taşıyanlara oranla daha kuvvetli vazodilatör etkiye sahip oldukları gösterilmi ştir. 3 ve 5 nolu konumlarda farklı sübstitüentlerin bulunması, yapıya şiral bir merkez kazandırmakta ve bu bileşikler için iki ayrı stereoizomeriden söz etmek mümkün olmaktadır. Bu stereoizomerler, farklı etkiler gösterebilirler. Dihidropiridin halkasının 4 nolu konumunda asimetrik merkez bulunması durumunda enansiyomerlerde etki agonist-antagonist olabilmektedir. Bay K 8644, bu duruma örnek verilebilir.
(-) R Bay K 8644 ANTAGONIST
•
O2N H3C
N
CF3 H COOCH3 CH3
CF3 H H3COOC H 3C
H
NO2 N
CH3
(+) R Bay K 8644 AGONIST
H
Ester fonksiyonunun açil, amit, sülfonil, nitril gibi çeşitli karbonil fonksiyonlarıyla yer değiştirmesi kalsiyum modülasyonuna neden olan ilaçların ortaya çıkmasına yol açmıştır. Açil fonksiyonunun bir ve /veya ikisinin halka içine alındı ğı bileşiklerde de benzer etkiler gösterilmiştir. Ester fonksiyonlarının lakton şekline dönüştürülmesiyle kazanılan türevlerde agonist-antagonist etkiler görülmektedir.
•
2. ve 6. konumlarda küçük alkil gruplarının bulunması optimum aktiviteye neden olmaktadır. 2,6-Dimetil sübstitüsyonu aktivite için en uygundur. Bununla beraber, alkil grubunun yerine amino, siyano veya formil grubunun getirildi ği bileşiklerde de aktivite görülmektedir.
•
4. Konumda sübstitüe bir aril ve/veya heteroaril yapısı ta şıyan bileşikler idealdir. Bunlarda farklı sübstitüentlerin aktivite üzerine etkisi incelenmiştir. En aktif olanlar, o-sübstitüe fenil türevler olup, m- sübstitüefenil türevler daha az aktiftir. Ancak benzen halkasındaki p-sübstitüsyonun aktivitede bir miktar azalmaya neden oldu ğu bilinmektedir. 4. konumdaki fenil halkasının o-konumunda; nitro, siyano, triflorometil, sülfonil ve klor gibi elektron çeken sübstitüentlerin, elektron veren gruplara kıyasla aktiviteyi arttırdığı gösterilmiştir.
•
Sterik faktörlerinde aktivite üzerine oldukça etkili olduğu bildirilmiştir. 1,4dihidropiridin yapısı taşıyan bileşiklerde fenil halkasına o- sübstitüsyon, halkanın uzaysal konumlanmasını kısıtlar ve halka bu sübstitüentle 3,5-diester sübstitüentleri arasındaki etkileşmeyi minumuma indirmek için 1,4-dihidropiridin halkasına dik pozisyonda konumlanır. Dihidropiridin halkası kayık konformasyonunda olup fenil 91
halkasının orto konumunda hidrojen dı şında gruplar içeren bileşiklerde halka bükülmesinin en dü şük düzeyde olduğu bildirilmiştir. Halkanın bükülme miktarı ile sübstitüe olmamış bileşiğin ve o- ve m- sübstitüe türevlerin göreceli aktiviteleri arasında anlamlı bir ilişki olduğu bulunmuştur. Fenil halkasının o- ve/veya mkonumlarından disübstitüsyonu aktivite açısından uygundur.
İlacın biyoyararlanımını geliştirmek için 1,4-dihidropiridin yapsına 1 nolu konumdaki
•
azot atomu üzerinde durulmuş ve bu konumun sübstitüent içermemesi gerekti ği vurgulanmıştır. 1,4-dihidropiridin yapsının 4. konumunda sübstitüent içeren bile şikler etki gücünü, 3.
•
ve 5. konumlardaki ester gruplarını oluşturan sübstitüentlerse vasküler seçiciliği etkilemektedir.
8.3.2. Verapimil analogları veya Fenilalkilamin türevleri Grubun en önemli üyesi verapamil olup galopamil daha sonra geli ştirilmiştir. Verapamil başlangıçta beta-reseptör blokörü olarak dü şünülmüş bir ilaçtır. Kimyasal yapı olarak papaverine benzer. Kalsiyumun kardiyovasküler sistemdeki önemi ve rolü ortaya konduktan sonra verapamilin kalsiyum antagonist etkili bir bile şik olduğu görülmüştür. Bu gruptaki iki bile şik verapamil ve galopamil, rasemat şekilde hazırlanırlar. Bileşiklerin sentezi için; 3,4-dimetoksifenilasetonitril/2,3,4-trimetoksifenilasetonitrilin izopropil klorürle sodyum amidür varlı ğında alkillenmesi ile 2-(3,4-dimetoksifenil)-2-izopropilasetonitril/2(2,3,4-trimetoksifenil)-2-izopropilasetonitril elde edilir. 1-Bromo-3-kloropropan ve N-[2-(3,4dimetoksifenil)etil]-N-metilaminin kondenzasyonuyla elde edilen N-(3-kloropropil)-N-metilN-[2-(3,4-dimetoksifenil)etil]amin, sodyum amidür varlığında, 2-(3,4-dimetoksifenil)-2izopropilasetonitril/2-(2,3,4-trimetoksifenil)-2-izopropilasetonitril ile reaksiyona sokularak bileşiklerin sentezi tamamlanır.
CH3O
CH3O
R
CH3O
CH2CN
+
(CH3)2CHCl
NaNH2
R
CH3O
CH-CH(CH3)2
(A)
CN
CH3O ClCH2CH2CH2Br
(A)
+
(B)
+
CH3O
CH3O
NaNH2
CH2CH2NHCH3
CH3O CH3O
Kondensasyon
R CH3
CN
CH2CH2N(CH2)3C (CH3)2CH
92
CH3O
CH3 CH2CH2N(CH2)3Cl
O-CH3 O-CH3
(B)
R = -H : Verapamil+ : ISOPTİN Ampul 2.5 mg/ml (2ml) [ABBOTT], F İBROCARD L.P. 240 mg [GALEPHARMA], ISOPT İN Film tb. 40-80-120 mg [ABBOTT], ISOPT İN SR 240 mg [ABBOTT], ORM İL Film tb. 40 mg [ATABAY]; Kombine verapamil-trandolapril TARKA Film tb: 180/2 mg [ABBOTT], TARKA FORTE Film tb: 240/4 mg [ABBOTT] α-[3-[[2-(3,4-Dimetoksifenil)etil]metilamino]propil]-α-izopropil-3,4-dimetoksi fenasetonitril; α-[3-[[2-(3,4-Dimetoksifenil)etil]metilamino]propil]-3,4-dimetoksi-α-(1-metiletil)benzenasetonitril;
5-[(3,4-Dimetoksifenetil)metilamino]-2-(3,4-dimetoksifenil)-2-izopropilvaleronitril
R = -OCH3 : Galopamil+: α-[3-[[2-(3,4-Dimetoksifenil)etil]metilamino]propil]- α-izopropil2,3,4-trimetoksi fenasetonitril; 5-[(3,4-Dimetoksifenetil)metilamino]-2-(2,3,4-trimetoksifenil)-2-izopropilvaleronitril Düz kas hücrelerinde ve kalp iletim sistemi hücrelerinde Ca++ ’un hücre içine giri şini engellerler. Sonuçta vasküler düz kas tonusu ve periferik damar direncini azaltırlar. Supraventriküler aritminin yanı sıra tansiyon tedavisinde de kullanılı şları vardır. Kalsiyumun kalp ve damar düz kasına giri şini engelleyerek kalbin iletim sistemini etkilerler. Verapamil, perferik koroner dilatör bir ilaç olup koroner kan akımını arttırır. Vasküler düz kas tonusu, periferik damar direncini ve miyokardın oksijen gereksinimini azaltır. Son yıllarda yapılan çalışmalar, verapamilin inaktive edilmiş kalsiyum kanallarına yüksek affinite gösterdiğini açıklamıştır. Verapamil ve analogları, iyonize olarak kanalın sistolik yüzeyine bağlanırlar. Verapamil ve türevleri, oral alımı takiben gastrointestinal kanaldan hızlı absorbe olurlar. %90 oranında plazma proteinlerine bağlanırlar. Plazma yarı-ömrü 2-7 saattir. Kabızlık, baş dönmesi ve ortostatik hipotansiyon yapabilir. Verapamil
ve
galopamil,
asimetrik
merkez
taşımaktadırlar.
Bu
ilaçların
(-)
enansiyomerleri (+) enansiyomerlerinden invitro ve in vivo olarak 10 kat daha etkilidir. Ayırım zorluğu yanı sıra, oral verildiklerinde tekrar rasemize olduklarından rasemik türevleri tedavide kullanılır.
8.3.3. Difenilalkil aminler Kalsiyum antagonist aktivite gösteren bu bileşikler, amin yapısı içerirler. İskemik kalp hastalıklarında ikinci tercih edilen ilaç grubunu olu ştururlar. Koroner sklerozlu hastalardaki etkileri şüphelidir. 93
CHCH2CH2NHCHCH 3
R
R= -C6H5
: Fendilin+
: N-(1-Feniletil)-3,3-difenilpropilamin
R= -CH2C6H5 : Prenilamin+ : N-(1-Benziletil)-3,3-difenilpropilamin Fendilin ve prenilamin sentezi için, 3,3-difenilpropilaminin uygun keton türevi ile redüktif alkilasyonu yapılır.
Pd / H2
O
R
+
NH2
R
N H
R: -C6H5; -CH2C6H5
Fendilin, koroner kalp hastalıklarının tedavisinde HCl tuzu şeklinde kullanılan bir vazodilatördür. Prenilamin angina pektoris tedavisinde profilaktik olarak kullanılır. Kalsiyum kanal bloke edici etkisi de bilinmektedir. Prenilamin, laktat tuzu şeklinde oral yoldan kullanılır. kullanımı takiben bulantı, kusma, diyare gibi gastrointestinal şikayetler ve sedasyon gibi yan etkiler bildirilmiştir.
Lidoflazin+ : 1-[4,4-Di(4-fluorofenil)butil]-4-[(2,6-dimetilanilinokarbonil)metil] piperazin H3C
F CH(CH 2)3
N CH2CONH
N
F H3C
Sentezi : Kloroasetil klorürün 2,6-dimetilanilini açillemesi sonucu oluşan α-kloro-2,6-ksilidit, 1-[4,4-Di(4-fluorofenil)butil]piperazin ile kondanse edilerek lidoflazin elde edilir.
94
H3C
CH3 NH2
ClCH2COCl
ClCH2CONH H3C
CH3
(A)
F
F CH(CH2)3Cl
+
HN
NH
CH(CH2)3 F
F
(A)
+
NH
(B)
H3C
F (B)
N
CH(CH2)3
N
N CH2CONH
F H3C
,
Lidoflazin, angina pektorisin uzun süreli tedavisinde kullanılır. Düz kaslarda kalsiyum kanal blokörü etkileri de vardır. Oral kullanılır. Baş ağrısı ve gastrointestinal şikayetlere sebep olabilir. Ayrıca aritmi yaptığıda bildirilmiştir.
Perhekzilin+ : 2-(2,2-Disiklohekziletil)piperidin
N H
Perhekzilin, diğer antianginal ilaçlara cevap vermeyen hastalarda tercih edilen bir ilaçtır. Maleat veya hidroklorik asit tuzu şeklinde kullanılır. Kalsiyum antagonisti etkileri saptanmıştır. Antiaritmik özelliği de bulunmaktadır. Gastrointestinal kanaldan absorbe olur. Gastrointestinal şikayetler, plazma lipit anomalileri, tremor, ürtiker yan etkileri vardır.
8.3.4. Diğer İlaçlar (Benzotiyazepin Türevi):
95
Diltiazem+ : DİLTİCARD SR 12 saatsürekli salım sa ğlayan tb. 30-60-90-120-240 mg [MUSTAFA NEVZAT], D İLTİAZEM Liyofilize enjektabl 25 mg 1Amp. [MUSTAFA NEVZAT], ALT İZEM SR Mikropellet kapsül 60-120 mg [NOBEL] O-CH3
S
OCOCH3 N CH2
O
CH2N(CH3)2
(+)-Cis-5-[2-(Dimetilamino)etil]-2,3-dihidro-2-(4-metoksifenil)-3-asetoksi-4-okso-1,5benzotiyazepin Diltiazem L kanalları aracılığıyla düz kas hücrelerine transmemebran kalsiyum giri şini doza bağlı olarak inhibe eden kalsiyum kanal blokörü bir ilaçtır. İskemik kalp hastalıklarının tedavisinde HCl tuzu şeklinde kullanlır. Diltiazem 2. ve 3. konumlarında iki asimetrik merkez içerir. Aktif olarak tedavide kullanılan 2,3-cis (+)enansiyomeridir. Absorpsiyonu %100 olup yüksek ilk geçiş etkisi nedeni ile %40-45 biyoyararlanım gösterir. Sindirim sisteminde büyük ölçüde absorbe olur. Plazma proteinlerine büyük ölçüde ba ğlanır. 3-4 satte maksimum kan düzeyine erişir. Plazmayarı-ömrü 2-11 saattir. Periferik arterleri genişletir. Antiaritmik özelliği de bilinmektedir. Oksijen tüketimini ve kalbin yükünü azaltır. Şiddetli bradikardide ve hamile bayanlarda kullanılması önerilmez. Gastrointestinal rahatsızlıklar, deri döküntüleri ve iştahsızlık bilinen yan etkileridir.
Sentezi: trans-4-metoksifenil glisidik asit etil esteri ve 2-nitrotiyofenol ile eritro diastereomer 3-(4-metoksifenil)-3-(2-nitrofenil)merkapto-2-hidroksipropiyonik asit etil esteri hazırlanır. Bileşiğin demir-II-sülfat ile redüktif siklizasyonu sonucu benzotiyazepin halkası kapatılır. 3. konumdan asetilasyon, 5. konumdan 2-dimetil-aminoetilasyonla diltiazem elde edilir.
96
O-CH3
CH3O
S CH-CH-COOEt
SH
O COOEt
NO2
NO2
O-CH3
S
NaH / ClCH 2CH2N(CH3)2
OH N H
FeSO4
OH
+
CH3COCl
Diltiazem
O
Diltiazemin ana metaboliti 3-deasetil türevidir. Oluşan deasetil türevi aktif olup yarılanma ömrü oldukça uzundur. Di ğer metabolitler, N-oksit, O-demetil ve N-demetil analogları olup aktiftirler. Ancak %0.2-4’ü de ğişmeden elimine olur. Desasetildiltiazem N-oksit
Desasetil O-desmetildiltiazem O-CH3
S
OH
S OH
OH N
N
O
CH2
CH2
Diltiazem
CH2N(CH3)2
CH2N(CH3)2 O-CH3
S O
OCOCH3 N CH2
OH
O N
N CH2
CH2 O-CH3
S OH
O
CH2NHCH3 N-Monodesmetildiltiazem
O
CH2N(CH3)2
O-CH3 OCOCH3
O
S
CH2N(CH3)2 S
O
N CH2
O
CH2NHCH3 Desasetilmonodesmetildiltiazem
97
Desasetidiltiazem
CH3
8.3.5. Genel Olarak Kalsiyum Antagonistleri (Kalsiyum kanal blokörleri) İlaçların Ortak Özellikleri Damar düz kas hücrelerinin membranındaki voltaja-bağımlı L-tipi kalsiyum kanallarını bloke ederek eksitasyon sırasında bu kanallardan hücre içine Ca ++ girişini inhibe ederek vazodilatör etki yaparlar. Vazoselektif olmayanlar, ayrıca myokard ve di ğer kalp hücrelerinin membranındaki voltaja-bağımlı L-tipi kalsiyum kanallarını da bloke ederek, kalbi deprese ederler ve kalp debisini azaltırlar. Kalsiyum kanal blokörleri, kimyasal yapılarına göre 3 gruba ayrılırlar: 1. 1,4-dihidropridin (DHP) türevleri 2. Fenilalkilamin türevleri (Verapamil) 3. Benzotiazepin türevleri (Diltiazem) Bu üç grubun kalsiyum kanal proteini üzerindeki ba ğlanma yerleri farklıdır. Antihipertansif olarak kullanılmaları ilave olarak antianginal olarak ve vazoselektif olmayanlar antiaritmik olarak da kullanılırlar. Hafif ve orta dereceli esansiyel HT’da monoterapi olarak kullanılabilirler. Vazodilatör etkileri, arteriyollerde venüllerdekine göre çok daha belirgindir. Arteriyel kan basıncını dü şürmelerine rağmen, di ğer bazı gruplardaki ilaçların aksine, serebral ve böbrek kan akım hızında ve glomerüler filtrasyon hızında azalma yapmazlar. HT tedavisinde, DHP türevleri, vazoselektif oldukları için daha fazla tercih edilirler. Kendi içlerinde en önemli farklılıkları etki süreleriyle ilişkilidir. Ortak yan tesirleri; baş a ğrısı, baş dönmesi, yüz kızarması, yüzde ve bacaklarda yanma hissi, ayak bileği ödemi, çarpıntı ve bazen ta şikardi, hipotansiyon, kesiklik ve konstipasyondur. Verapamil, DHP türevlerinden farklı olarak, belirgin kardiyak (negatif inotrop, negatif kronotop ve dromotrop) etkinlik gösterir. Beta-blokörlerle beraber kullanılmamalıdır. Galopamil, yapıca ve farmakolojik etki profili bakımından verapamile benzer. Diltiazem, verapamile göre daha zayıf kardiyak etkinlik gösterir. Beta-blokörlerle beraber kullanılırken dikkatli olunmalıdır.
9.
Hipertansif Kriz Tedavisinde Kullanılan İlaçlar Yukarıda değinilen ilaçlardan bazıları (kalsiyum antagonistleri gibi) da hipertansif kriz
tedavisinde kullanılabilir. Sodyum nitroprusid ve trimetafan kamsilat ise, HT tedavisi için sadece hipertansif kriz tedavisinde kullanılırlar. Sodyum nitroprusid, molekülünde demire ba ğlı bir –NO ve 5 –CN grubu içerir. Nitrik oksid (NO) salıverip, solübl guanilat siklazı aktive ederek etkisini gösterir. Arteriyol ve 98
venülleri genişleterek kan basıncında belirgin düşme sağlar. İV infüzyon yoluyla kullanılır; infüzyon kesilince etkisi çabuk geçer. Vücutta siyanür salıverdi ği için fazla toksik bir ilaçtır ve sadece yoğun bakım ünitelerinde kullanılır. Trimetafan kamsilat, kısa etkili gangliyon blokörü bir ilaçtır. Etkisi çabuk ba şlar; iv infüzyon yoluyla kullanılır; infüzyon kesilince etkisi çabuk kaybolur. Ayrıca, cerrahide kontrollü hipotansiyon yapmak için kullanılır.
10.
Hipertansiyon Tedavisinde İlaç Seçimi Hipertansiyon tedavisi için 1970’li yıllardan itibaren önerilen
1.Aşama: Diüretik kullanımı 2.Aşama: Diüretik-ACE inhibitörü-Kalsiyum kanal Blokörü kullanımı 3.Aşama: Diüretik-α2-adrenerjik-vazodilatör kullanımı sırasını izleyen basamak tedavisi görüşü, yerini kişiye göre tedavi şekline bırakmıştır. Bu durum kişiden kişiye farklılık göstermektedir. Düşük dozda tiazidler koroner olayları, kardiyovasküler mortaliteyi ve tüm nedenlere bağlı mortaliteyi azaltır. Kontrendikasyon bulunmadı ğı ya da başka bir ilaç için özgül bir endikasyon olmadığı sürece hipertansiyon tedavisinde ilk seçenek tiazidlerdir. Düşük bir doz yeterlidir; daha yüksek dozlar (hidroklorotiazid için 25 mg'dan fazlası ve bendroflumetiazid (bendrofluazid) için 2.5 mg'dan fazlası) ek antihipertansif etki sa ğlamaz ve metabolik yan etkileri artırır. Kimi zaman bir beta bloker ilk tedavi seçeneği olarak yeğlenir; ancak kimi hastalarda bu ilaçlar kontrendike olabilir ya da ba şka antihipertansif ilaçlar için endikasyonlar bulunabilir. Önemli antihipertansif ilaç sınıfları arasında antihipertansif etkililik, yan etkiler ya da yaşam kalitesindeki değişiklikler açısından tutarlı ve önemli farklılıklar saptanmamıştır. Antihipertansif ilaç seçimi, her hastayla ilgili endikasyonlar ve kontrendikasyonlara bağlıdır; özel bir durum söz konusu olmadığında, en ucuz ilaç seçilmelidir. Çeşitli antihipertansif ilaçlar açısından bazı endikasyon ve kontrendikasyonlar aşağıda gösterilmiştir:
-Tiazidler: Özellikle yaşlılardaki hipertansiyonda endikedir; gut hastalı ğında kontrendikedir. -Beta blokerler: Endikasyonları arasında miyokard enfarktüsü ve angina bulunmaktadır; kesin kontrendikasyonlan astım ve kalp blo ğudur.
-ACE inhibitörleri: Endikasyonları kalp yetersizliği, sol ventrikül işlev bozukluğu ve diyabetik nefropatidir; kontrendikasyonları ise renovasküler hastalık ve gebeliktir.
-Kalsiyum kanal blokerleri: Kalsiyum kanal blokerlerinin alt kümeleri arasında önemli farklılıklar vardır. 99
Dihidropiridin türevi kalsiyum kanal blokerleri, düşük dozda bir tiazidin kontrendike oldu ğu ya da tolere edilemediği durumlarda, yaşlılardaki izole sistolik hipertansiyonda yararlıdır.
"Hız sınırlayıcı" kalsiyum kanal blokerleri (örn. diltiazem, verapamil) anginada yararlı olabilir; kalp yetersizliği ve kalp bloğunda kontrendikedir.
-Alfa blokerler: Olası bir endikasyon prostatizmdir; idrar inkontinansında kontrendikedir. -Anjiyotensin-II reseptör antagonistleri: İnatçı kuru öksürük nedeniyle ACE inhibitörlerini tolere edemeyen hastalar için seçenek oluşturur; ancak ACE inhibitörlerindekilerle aynı kontrendikasyonları vardır. Tek bir antihipertansif ilaç çoğunlukla yeterli değildir ve genellikle kontrol sağlanana dek tedaviye basamaklı olarak başka antihipertansif ilaçlar eklenir. Kan basıncının acil olarak düşürülmesi gerekmediği sürece, yanıtın de ğerlendirilmesi için en az 4 hafta beklenmelidir. Komplikasyonsuz hafif hipertansiyonda (sistolik kan basıncı<160 mmHg, diyastolik kan basıncı<100 mmHg), ek ilaç verilmesi yerine, kullanılan ilacın yerine başkası konulabilir. Hastanın etnik kökeni, hipertansiyon için uygulanan ilaç tedavisine verilen yanıtı etkileyebilir. Afrika kökenli Karayiplilerde beta blokerlere ve ACE inhibitörlerine yanıt daha az olabilir.
Yaşlılarda Hipertansiyon Antihipertansif tedavinin yararı, en az 85 yaşına kadar görülür. Ancak ilaç tedavisi hakkında karar verirken kesin bir ya ş sınırı koymak pek uygun de ğildir. Uzun ömürlü olmaları beklenen yaşlılarda hipertansiyon varsa kan basıncı düşürülmelidir. Tedavi endikasyonu için e şik, uygun bir ilaçsız tedaviye kar şın 3-6 aylık gözlem süresi boyunca diyastolik kan basıncının ortalama >90 mmHg ya da sistolik kan basıncının ortalama >160 mmHg olmasıdır.
İlk seçilecek ilaç düşük dozda tiaziddir; gerekti ğinde buna bir beta bloker eklenir.
İzole Sistolik Hipertansiyon İzole sistolik hipertansiyon (sistolik kan basıncı >160 mmHg, diyastolik <90 mmHg), özellikle 60 yaşın üstündekilerde, hemipleji ve koroner olay riskinde artışla birliktedir. Uygun bir ilaçsız tedaviye karşın üç-altı ay boyunca, sistolik kan basıncı ortalaması 160 mmHg ya da daha yüksek olan 60 ya şın üstündeki kişiler, diyastolik hipertansiyon olmasa bile tedavi edilmelidir. Gerektiğinde bir beta bloker eklenen, dü şük dozda bir tiazidin etkili oldu ğu kanıtlanmıştır. Tiazid kontrendike oldu ğunda ya da tolere edilemediğinde, uzun etkili bir dihidropiridin kalsiyum kanal blokerinin kullanılması tavsiye edilmektedir. 100
Ağır postüral hipotansiyonu olan hastalara kan basıncını dü şüren ilaçlar verilmemelidir.
İzole sistolik hipertansiyon genç hastalarda sık görülmese de, 160 mmHg e şiğinin üstünde kan basıncı olanlarda tedavi endike olabilir.
Diyabette Hipertansiyon Tip 2 (irısüline bağımlı olmayan) diyabette hipertansiyon sıktır ve tedavi hem. kardiyovasküler, hem de mikrovasküler komplikasyonları önler. Sistolik kan basıncı >140 mmHg ya da diyastolik kan basıncı >90 mmHg oldu ğunda, düşürülmelidir. Tip 2 diyabette, dü şük dozda tiazidlerin, beta blokerlerin, ACE inhibitörlerinin ve dihidropiridin kalsiyum kanal blokerlerinin hepsinin yararlı oldu ğu gösterilmiştir. Tip l (insüline bağımlı) diyabette, hipertansiyon genellikle diyabetik nefropatinin varlı ğını gösterir ve bu durumda ACE inhibitörlerinin özgül bir endikasyonu vardır. Tip l diyabette hipertansiyon tedavisi için e şik, tip 2 diyabettekiyle aynıdır ve nefropatisi olmayan hastalarda hedef, sistolik kan basıncının 140 mmHg'nin, diyastolik kan basıncının da 80mHg'nin altına indirilmesidir. Nefropati varsa, 130 mmHg'nin altında sistolik kan basıncı ve 80 mmHg'nin altında diyastolik kan basıncı ya da 24 saatlik proteinürinin l g'dan az olması hedeflenir.
Böbrek Hastalığında Hipertansiyon Böbrek bozukluğu ya da sürekli proteinürisi olan hastalarda hipertansif tedavi e şiği, >140 mmHg'lik sistolik kan basıncı ya da >90 mmHg'lik diyastolik kan basıncıdır. Optimum kan basıncı, sistolik kan basıncı için 130 mmHg'nin altı, diyastolik kan basıncı için 85 mmHg'nin altı ya da 24 saatlik proteinüri l g'dan fazlaysa daha düşük düzeylerdir. Tiazidler etkisiz kalabilir ve kıvrım diüretiklerinin yüksek dozda kullanılması gerekebilir. Böbrek bozuklu ğunda ACE inhibitörleri kullanılırken özel olarak dikkat edilmelidir.
Gebelikte Hipertansiyon Gebelikte yüksek kan basıncı, genellikle daha önceden varolan esansiyel hipertansiyona ya da preeklampsiye bağlıdır.
Metildopa, gebelikte güvenle kullanılabilir. Beta blokerler etkilidir ve üçüncü trimesterde güvenlidir. Gebelikteki hipertansiyonda modifiye salınımlı nifedipin preparatları da kullanılabilir. Hipertansif krizleri kontrol altına almak amacıyla intravenöz labetalol, ya da bir seçenek olarak hidralazin kullanılabilir (Türkiye'de hidralazin preparatı pazarlanmamıştır). Ayrıca, eklampside magnezyum sülfat kullanımı da mevcuttur.
101
Hızlanmış ya da çok ağır hipertansiyon Hızlanmış (ya da habis) hipertansiyon ya da çok a ğır hipertansiyonun (örn. diyastolik kan basıncı >140 mmHg) acil olarak hastanede tedavi edilmesi gerekir. Ancak bu durum parenteral antihipertansif tedavi endikasyonu olu şturmaz. Normal olarak, ağızdan beta bloker (atenolol ya da labetalol) ya da uzun etkili bir kalsiyum kanal blokeriyle (örn. amlodipin ya da modifiye salımlı nifedipin) tedavi uygulanır.
İlk 24 saat içinde diyastolik kan basıncının 100-110 mmHg'ye dü şürülmesi gerekir. Bundan sonraki 2 ya da 3 gün içinde beta blokerler, kalsiyum kanal blokerleri, diüretikler, vazodilatörler veya ACE inhibitörleri kullanılarak kan basıncının normal sınırlara çekilmesi gerekir. Kan basıncının çok hızlı dü şürülmesi beyin perfüzyonunun azalmasıyla, serebral enfarktüs ve körlüğe, böbrek işlevlerinde bozulmaya ve miyokard iskemisine yol açabilir. Bu nedenle, parenteral antihipertansif ilaçlar ender olarak gerekir. Bir parenteral antihipertansif kullanılmasının gerektiği bu ender durumlarda ilk seçilecek ilaç, infüzyonla verilecek sodyum nitroprusiddir.
Kardiyovasküler Riski Azaltmaya Yönelik Diğer Önlemler Günde 75 mg dozunda asetilsalisilik asit, kardiyovasküler olayları ve miyokard enfarktüsünü önler; ancak, kanama riskindeki artı şa ilişkin kaygıların göz önünde tutulması gerekir. Kontrendike olmadığı sürece, asetilsalisilik asit, kardiyovasküler komplikasyonları (miyokard enfarktüsü, angina, kanayıcı olmayan serebrovasküler hastalı ğı, periferik damar hastalığı ya da aterosklerotik renovasküler hastalık) olan hastalarda ikincil profilaksi için; kan basıncı kontrol altına alınmış (sistolik basınç <150 mmHg ve diyastolik basınç <90 mmHg) ve hedef organ hasarı, tip 2 diyabeti ya da 10 yıl içinde en az %15 koroner arter hastalığı riski olan 50 ya ş üzeri hastalarda da birincil profilaksi için tavsiye edilir. Serum kolesterol konsantrasyonu >5 mmol/litre oldu ğunda, miyokard enfarktüsü, koroner arter bypass grefti, anjiyoplasti, kanayıcı olmayan serebrovasküler hastalık, periferik damar hastalığı ya da aterosklerotik renovasküler hastalık öyküsü olan hastalarda ikincil profilaksi; 10 yıl içinde koroner arter hastalı ğı riski >%30 olarak tahmin edilen hastalarda ve ailesel hiperkolesterolemide birincil profilaksi için bir statin endikedir.
102
ANTİANGİNAL İLAÇLAR Angina pektoris, göğüste başlayıp sol omuz ve sol kola yayılan ani ve şiddetli bir ağrı gösteren iskemik kalp hastalığıdır. Angina pektoris kalpteki oksijen sunum ve istemi arasındaki dengesizlik sonucu ortaya çıkar. Koroner dola şım, kalp fonksiyonlarını devam ettirmek için kalp dokularına kan sağlamaktadır. Anginal ataklar, kalp dokusuna yeterince kan gelmemesi sonucu ortaya çıkan, şiddetli gögüs ağrısıyla karakterize bir durumdur. Bir çok arterde görülen daralma ve tıkanma kalp damarlarında da lokal veya yaygın olarak görülebilir. Bu tıkanma, damarın daralması şeklinde olduğu gibi trombus oluşumuyla da gerçekleşebilir. Angina pektoris, atak esnasında ortaya çıkan elektrofizyolojik değişikliklere göre iki tiptir:
Klasik angina: Efor anginası da denir. Geçici miyokard iskemisinden kaynaklanabilir. Egzersiz veya heyecan sonucu ortaya çıkabilir.
Varyant angina: Koroner arter spazmına ba ğlı olarak miyokardiyal oksijendeki azalmalar sonucu ortaya çıkar. İstirahat halinde görülür. Stabil olmayan angina olarak da adlandırıl ır. Anginal hastalıklardaki başlıca risk faktörleri; sigara, aşırı kilo, hipertansiyon, hiperlipidemi, diyabet, solunum sistemi rahatsızlıkları ve psişik bozukluklar olabilir. Diyet, düzenli fiziksel egzersiz ve stresten kaçınmanın koroner rahatsızlıkların gelişmesini engelleyici rol oynadığı bilinmektedir. Sigaranın azaltılması ve aşırı kilo gibi hususlara da dikkat edilmelidir. Antianginal ilaçlar, angina pektoris proflaksisinde ve tedavisinde kullanılan ilaçlardır. Bu ilaçlar, periferik damar direncini düşürmeleri sonucu kalbin yaptı ğı işi azaltarak kalbin oksijen gereksinimini azaltır, miyokardiyal oksijeni arttırırlar. Günümüzde, antianginal ilaçların mutad dozda kan akımında artışa neden olmadığı, bunun yerine kalbin oksijen tüketiminde azalmaya yol açtığı kabul edilmektedir. Bunların bir kısmı koroner damarları genişleten ilaçlardır. Hipotansiyon yapabilirler. Akut ataklarda nitrat türevleri, profilaktik olarak oral ve topik nitrat türevleri, kalsiyum kanal blokörleri ve β-adrenerjik blokörler kullanılır. Bu ilaçlara ek olarak, antikoagülan ve antiplatelet ilaçların enfarktüsü önleme bakımından klinik de ğerleri vardır.
İ deal bir antianginal ilaç; Kalbin kasılmasını azaltarak miyokardın oksijen tüketimini azaltmalı, Oksijen sunumunu arttırmalı, Koroner spazmı önlemelidir. Koroner kalp hastalıklarında kullanılan ilaçlar başlıca dört grupta incelenmektedir. 1. Nitrat ve nitritler 2. Kalsiyum kanal blokörleri (kalsiyum antagonistleri) 3. ß-Adrenerjik reseptör blokörleri 4. Diğer ilaçlar 103
1. Nitrat ve nitritler: Polialkollerin nitrik asit veya nitröz asit esterleridir. Bu ilaçlar damar düz kasında direkt etkiyle gevşeme sağlarlar. Venöz dönüşü azaltarak sol ventrikülün yükünü azaltırlar. Ön ilaçlardır. Organik nitratlar, tedavide önemli yer alırlar. Nitrat ve nitrit türevleri ile bu gruptaki diğer bileşikler nitrik oksit (NO) veren bileşikler olmaları nedeni ile nitrovazodilatörler olarak bilinirler. Bu grup bile şiklerin etkilerini göstermesinde nitrik oksidin aktif ara ürün olduğu düşünülmektedir. Nitrovazodilatörler, arter ve venlerin yanı sıra düz kasların çoğunu gevşetirler. Nitrat türevi kullanımında, metabolik değişikliklere bağlı olarak tolerans gelişebilmektedir. Nitrat ve nitriller, düz kas hücrelerinde bulunan tiyol gruplarıyla etkile şerek kararsız Snitrozotiyolleri oluştururlar. Oluşan S-nitrozotiyoller, (NO) vermek üzere parçalanır. Açı ğa çıkan (NO), guanil siklazı aktive ederek düz kas ve di ğer dokularda guanozin trifosfattan (GTP), siklik guanozin 3’,5’-monofosfat (c-GMP) sentezini arttırır. c-GMP hücre içi kalsiyum iyon konsantrasyonunun azalmasına neden olur. Bu ise c-GMP’ye ba ğlı protein kinaz enzimini aktive eder. Sonuçta, düz kasta miyozin gibi proteinler defosforilasyona u ğrar. Miyozin zincirinin fosforilasyonundaki de ğişiklik, düz kasın kasılmasına engel olur ve gevşeme gerçekleşir. R-SH Nitrat
R-SNO
NO + RSSR
Guanilat siklaz (inaktif)
Gevseme
Guanilat siklaz (aktif) c-GMP
GTP
c-GMP kinaz
Bileşik
Miyozin defosforilasyonu
Formül
İzoamil nitrit+ İzopentil nitrit
(CH3)2CHCH2CH2NO2
Nitrogliserin+ (gliseril trinitrat) 1,2,3-Propantriol trinitrat
CH2
CH
CH
ONO2
ONO2
ONO2
Eritritol tetranitrat+ 1,2,3,4-Butantetrol tetranitrat Trolnitrat+ Trietanolamin trinitrat
CH2
CH
CH
CH2
ONO2
ONO2
ONO2
ONO2
N(CH2CH2ONO2)3
Propatil nitrat+ 2-Etil-2-[(nitroksi)metil]-1,3-propandiol dinitrat 104
C2H5(CH2ONO2)3
Pentaeritritol tetranitrat+ 2,2-Bis[(nitrooksi)metil]-1,3-propandiol tetranitrat
C(CH2ONO 2)4
Nikorandil+ N-(2-Hidroksietil)nikotinamit nitrat
N
İzosorbit dinitrat+ 1,4:3,6 – Dianhidrosorbitol 2,5-dinitrat
CONHCH2CH2ONO2 O
O2NO
+
İzosorbit-5-mononitrat 1,4:3,6 – Dianhidrosorbitol 2-nitrat
ONO2
O O
HO
ONO2
O
İzoamil nitrit+: izomerik amil nitriller karışımı olup, izoamil alkolün nitröz asit veya nitrozil klorürle reaksiyonuyla hazırlanır. Uçucu olması sadece inhalasyon yoluyla kullanılabilmesi nedeniyle günümüzde tedavide tercih edilmemektedir. Çok çabuk alev alabilen uçucu sıvı bileşiktir. (NO) salarak etkisini gösterir. En kısa etki süreli nitrat türevidir. Etkisi yarım dakikada başlar. Baş ağrısı, taşikardi ve hipotansiyon yapabilir. Siyanür zehirlenmelerinde antidot olarak kullanılır. HNO2
NOCl HO
O2N
Nitrogliserin+ (gliseril trinitrat): NİTRONAL İnfüzyon için solusyon içeren ampul 1 mg/ml (5-10 ml) [FARMATEK], PERL İNGANİT ampul 1 mg/ml (10 ml) [ADEKA], DEPON İT NT 10 Transdermal Flaster 37.4 mg [ADEKA], DEPON İT NT 5 Transdermal Flaster 18.7 mg [ADEKA], NİTRODERM TTS 10 Flaster 50 mg [NOVART İS], NİTRODERM TTS 5 Flaster 25 mg [NOVART İS], NİTROLİNGUAL pump spray 0.4 mg/püskürtme [FARMATEK] OH HO
OH
HNO3
ONO2 NO2O
ONO2
Gliserinin dumanlı nitrik asitle reaksiyonuyla elde edilir. Uçucu ve ya ğsı bir sıvıdır. Ağızdan çok kolay ve hızlı absorbe oldu ğu için dilaltı şeklinde kullanılır. Etkisini birkaç dakikada gösterir. Nitrogliserin, bazı maddelere emdirilerek kararlılığı sa ğlanır. Ayrıca ciltten absorbe olabilmesi nedeniyle sprey, transdermal ve merhem şeklinde de kullanılabilmektedir. Plazma yarı ömrü 1-3 dakikadır. (NO) salması sonucu damar düz kasında gev şemeye sebep olur. Koroner kolateral dolaşımı uyarır ve miyokard enfaktüsünü önler. Angina pektoris 105
ataklarında tercih edilir. %60 oranında plazma proteinlerine ba ğlanır. Büyük ölçüde venleri genişletmenin yanında az miktarda arter ve arteriyolleri de gevşetmektedir. Ancak arter üzerinde etkisini göstermesi daha yüksek doz gerektirmektedir. Devamlı transdermal ve intravenöz yolla alınması tolerans gelişmesine yol açar. Seyreltilmemiş gliseril trinitrat darbeyle veya aşırı ısıyla patlayabilir. Bu nedenle çok az miktarda izole edilmelidir. Çözeltileri 8-15 °C arasındaki oda sıcaklığında ışıktan korunarak saklanmalıdır. Nitrogliserin, karaciğerde inorganik nitrat redüktazlarla redüktif hidrolize u ğrayarak serbest nitrik oksit verir. Nitrogliserin, redüklenmi ş glutatiyon ile reaksiyona girer ve 2 veya 3 nolu konumundan nitrik oksit açı ğa çıkarır. Oluşan dinitrat türevleri, daha sonra inaktif mononitratlara dönüşürler. Dinitrat metabolitleri, nitrogliserine oranla 10 kez daha az aktiftir. Mono ve dinitrogliserol metabolitleri, glükuronat konjugatları şeklinde böbrekten atılır. OH
ONO2 NO2O
NO2O
ONO2
ONO2
O-Glukuronat
1,3-Gliseril dinitrat ONO2 O-Glukuronat
NO2O
OH
OH NO2O
1,2-Gliseril dinitrat
OH
Gliseril-1-mononitrat
(NO) vericilerinin ve erektil disfonksiyon veya pulmoner arteryal hipertansiyon tedavisi için kullanılan belirli ilaçların (fosfodiesteraz inhibitörleri örneğin; sildenafil+) bir arada alınması hipotansif etkiyi arttırır.
Pentaeritritol tetranitrat+: DANİTRİN FORTE tb. 20 mg [DEVA] Seyreltilmemiş pentaeritritol tetranitrat darbeyle veya aşırı ısıyla patlayabilir. Uzun etkili bir nitrat türevi olup yarı ömrü 8 saattir. Farmakolojik özellikleri nitrogliserine benzer. Angina pektoris profilaksisinde kullanılır. Güçlü bir patlayıcıdır. Bu risk, maddenin laktoz ve mannitol gibi inert maddelerle seyreltilmesiyle giderilir. Oral kullanılır. Pentaeritritol tetranitrat, pentaeritritolün nitrik asitle muamelesiyle elde edilir. OH HO
HNO2 OH
ONO2 O2NO
ONO2 ONO2
OH
Pentaeritritol tetranitrat, aşırı alındığında taşikardi, baş ağrısı, kusma, hipotansiyon, siyanoz ve methemoglobinemi görülebilir. Bunu takiben vücud sıcaklı ğında düşme, solunum güçlüğü ve bradikardi olu şabilir. Bu durumda hemen mide yıkanmalı, oksijen verilmeli,
106
gereğinde solunuma yardım edilmeli, methemoglobinemi mevcudiyetinde i.v. olarak 1-4 mg/kg metilen mavisi uygulanmalıdır.
İzosorbit dinitrat+ CARDİOKET solusyon %0.1 10*10 ml ampul 1mg/ml (1 ml) [ADEKA], CARDİOKET RETARD tb. 20-40 mg [ADEKA], CARD İOKET tb. 5 mg [ADEKA],
İSORDİL Sublingual tb. 5-10 mg [FAKO]
İzosorbit-5-mononitrat+ MONOKET tb. 20-40 mg [ADEKA], MONOKET LONG RETARD Kapsül 25-50 mg [ADEKA], MONOLONG SR Mikropellet Kapsül 40-60 mg [ALİRAİF], MONODUR Uzatılmış etkili (Durules) tb. 60 mg [ASTRAZENECA], İSORAT tb. 20-40 mg [MÜN İRŞAHİN] Bu ilaçlar etki bakımından nitrogliserine benzer. Oral alındıklarında büyük ölçüde absorbe olurlar. Yarılanma ömürleri nitrogliserinden daha uzundur. Laktoz ve mannitol gibi inert maddelerle seyreltilerek sublingual olarak kullanılırlar. İzosorbit mononitratın izosorbit dinitrattan 2 kez daha aktif oldu ğu bulunmuştur. İzosorbit dinitrat, angina pektorisin profilaksisinde, akut koroner spazmların giderilmesinde ve kronik kalp yetmezliklerinde kullanılır. Güçlü ven açıcıdır. Etki mekanizması gliseril trinitrata benzer fakat daha yava ş etkilidir. Oral alınımını takiben büyük oranda karaci ğerde metabolize olur. İzosorbit dinitrat, 6 dakikada maksimum kan düzeyine eri şir. İzosorbit dinitratın stereokimyası aktivite açısından önemlidir. Ekzo-endo izomeri aktif, endo-endo izomeri inaktiftir. Ekzo-ekzo izomeri, izosorbit dinitrattan daha aktif olmakla birlikte tedaviye girmemi ştir. Bu ilaçların kullanımını takiben bulantı, kusma, baş ağrısı, taşikardi ve ortostatik hipotansiyon gibi yan etkiler gözlenmektedir. İzosorbit mononitrat, düşük lipofilitesi nedeniyle daha uzun etkilidir. Angina pektoriste profilaktik olarak kullanılır.
İzosorbit mononitrat ve izosorbit dinitrat sentezi için glükozdan kimyasal i şlemler veya fermentasyon sonucu kazanılan D-sorbitol, asitle izosorbite dönüştürülür. Oluşan izosorbit, nitrik asitle reaksiyona sokularak bileşikler kazanılır. HO HO OH HO HO
OH
O
H+ HO
ONO2
O
HNO3 HO
O
O
ONO2
O
2 HNO3 OH
ISMN
ISDN NO2O
O
İzosorbit dinitrat, nitrat redüktaz enzimiyle izosorbit mononitrat şekline dönüştükten sonra glükuronatı şeklinde atılır. İzosorbit dinitrat ve izosorbit mononitrat, aktivite ve 107
farmakokinetik yönden karşılaştırıldığında; izosorbit mononitrat, izosorbit dinitrata tercih edilmektedir. İzosorbit dinitratta 2. ve 5. konumdaki nitrat esterlerinin hidrolizlerinde, glutatiyon nitrat redüktaz enzimi konformasyonuna uygunluk açısından önemli farklılıklar vardır. 2. konumdaki nitrat grubu ekzo, 5. konumdaki nitrat grubu ise endo konumdadır ve 2. konumdaki nitrat grubunun daha kolay biyotransformasyona u ğradığı saptanmıştır. OGlu
O ONO2
O
ISDN O2NO
HO
O
O izosorbit glukuronat
Nitrat reduktaz OH
O HO
ONO2
O HO
O
Nitrat reduktaz O GluO
O ISMN
ONO2
O ISMN glukuronat
İzosorbit dinitratın yarılanma ömrü yarım saat iken izosorbit mononitratın 2-5 saat arasındadır. Bu nedenle izosorbit mononitrat uzun etkili preparat olarak kullanılır.
Nikorandil+: NO salıvermesinin yanı sıra potasyum kanal aktivatörüdür. Nitrat tuzu halinde kullanılır. Membranın potasyum kanallarını açarak kardiyak membran hiperpolarizasyonuna neden olur. Damar düz kas hücrelerinde potasyum giri şini arttırarak vazodilatör etki gösterir.
Molsidomin+: MOLSİCOR tb. 2-4 mg [SANDOZ] O
+ N N N
O O
-
N
O
3-(4-Morfolinil)-5-[(etoksikarbonil)amino]-1,2,3-oksadiazolyum iç tuzu Molsidomin, angina pektorisin proflaksisi ve tedavisinde kullanılan bir ilaçtır. Oral yoldan tamamen absorbe edilir. Plazma yarı ömrü 1-9 saat arasındadır. Bir ön ilaç olup biyotransformasyon sonucu NO vermektedir. Nitrat esterlerine benzer etki gösterir. Vücuda ester grububnun enzimatik yarılmasıyla 3-morfolinosidnoimine dönü şür. Oksadiazol halkasının açılmasıyla oluşan nitrozamin yapısı, NO verir. Baş ağrısı, iştahsızlık, bulantı, kusma, diyare ve ortostatik hipotansiyon gibi yan etkileri bilinmektedir. Molsidomin sentezi için, 4-aminomorfolinin siyanometilasyonuyla elde edilen 4(siyanometilamino)morfolin, sodyum nitritle reaksiyona sokulur ve asit ortamda 1,2,3oksadiazol halkası kapatılır. Oksadiazol halkasının 5. konumundaki imin yapısına etil klorokarbonatla etoksikarbonil grubu ba ğlanarak molsidomin elde edilir.
108
H O
CH2O/HCN
N NH2
O
N
+ N N
O
N
NaNO2
CN
N
O
ClCOOC 2H5 O
-
NO
O
NH
N
+ N N N
H+
CN
N
O O
-N
O
Molsidominin vücuda enzimatik hidrolizi 3-morfolino-1,2,3-oksadiazolimi vermektedir. Oksadiazol
halkasının
açılması
sonucu
aktif
bileşen
olan
N-nitrozo-N-
morfolinohidrazinoastonitril (I) oluşur. Bu metabolitten nitrozil katyonu ayrılarak iminonitril türevi (II) oluşur. Oluşan ürün, membranın tiyol gruplarıyla etkile şerek aktivite gösterir. Açığa çıkan NO ise membranın tiyol gruplarına sübstitüe olarak damar membranında lokalize olur. Bileşiğin NO veren di ğer nitrat türevlerinden farkı, redükleyici bir biyotransformasyon gerektirmemesidir. O
N N -N
+ O
O N
hidroliz O
O
O
N N -N
H N N C + CN II
NC
+ O N H
O
N N N O I
NO
NO
2. Kalsiyum kanal blokörleri (kalsiyum antagonistleri) Antihipertansifler konusunda değinilmiştir.
3. ß-Adrenerjik reseptör blokörleri Antihipertansifler konusunda de ğinilmiştir. Ayrıca, Türkiye piyasasında bulunmayan yine ariloksipropanolamin yapısı taşıyan ß-Adrenerjik reseptör blokörleri de vardır. Bunlar;
Alprenolol+ OH
Oksprenolol+ N
O
OH
H
OH
H O
N
O
CH2
H N
CH2
O H
Penbutolol+
H
3-[2-(2-Propenil)fenoksi]-1-
3-[2-(2-Propeniloksi)fenoksi]-1- 1-(Siklopentilfenoksi)-3-
izopropilamino-2-propanol
izopropilamino-2-propanol
tersiyerbutilamino-2propanol
109
Metipranolol+
Nadolol+ H N
O OH
N
O
H
OH
HO
H
HO
O O
4-[2-Hidroksi-3-(izopropilamino)propoksi-
2,3-cis-5-[3-(Tersiyerbutilamino)-2-
2,3,6-trimetilfenol 1-asetat
hidroksipropoksi]-1,2,3,4-tetrahidro2,3-naftalendiol
Mepindolol+
Levobunolol+ H
OH
OH
N
O
N
O
H
H
N H
O
1-(İzopropilamino)-3-[(2-metilindol-4-il)
5-[3-(Tersiyerbütilamino)-2-hidroksi
oksi]-2-propanol
propoksi]-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenon
4. Diğer ilaçlar Bu grup bile şikler, yapısal yönden birbirine benzerlik göstermeyen fakat kalp damarları üzerine genişletici etkisi olan bileşiklerdir. Damar reseptörlerinde, adenozin konsantrasyonu üzerine etki gösterirler veya karbokromen gibi yağ asidi yıkımını önleyerek glukoz düzeyini yükseltirler. Bunlar, hidrofil ve hidrofob merkez arasındaki belli uzaklı ğı koruyarak katyon oluştururlar. Bu katyon, membranın temel yapısına afinite gösterir. Nonspesifik koroner dilatör bileşikler, adenozin potansiyelize edici olmalarının yanı sıra, yüksek dozlarda trombosit agregasyon inhibitörü olarakta etki gösterir ve skleroz riski azaltırlar. Bu bileşiklerden Diltiazem+ antihipertansifler konusunda diğer ilaçlar kısmında anlatılmıştır. Diğer bileşikler aşağıda verilmiştir.
110
Dipiridamol+ TROMBOLİZ Draje 75 mg [KOÇAK], DR İSENTİN Film tb. 75 mg [SANOVEL]
N
OH
N HO
N
N
N
OH N
N N
HO
2, 6-Bis[dietanolamino]-4, 8-dipiperidinopirimido [5,4-d] pirimidin
Angina pektoris tedavisinde kullanılan uzun etkili bir vazodilatör ilaçtır. Etkileri papaverine benzer. Dipiridamol, sistemik kan basıncını veya periferik kan
dolaşımını çok az de ğiştirir. Koroner dilatör olarak geli ştirilmesine rağmen, daha çok trombosit agregasyonunu inhibe edici etkisi nedeniyle, antitrombotik olarak kullanılışı yaygındır. Oral alınımını takiben %27-88 arasında absorbe olur. İlacın tamamı plazma proteinlerine bağlanır. Plazma yarı ömrü 12 saattir. Dipirimadolün etkileri, adenozin ve adenozin nükleotitlerinin metabolizması üzerinden olmaktadır. Dipirimadol, eritrositler ve diğer hücreler tarafından adenozin alımını inhibe eder ve vasküler resptörlerde, adenozin konsantrasyonunu arttırır. Ba ş ağrısı, gastrik rahatsızlıklar ve diyareye sebep olabilir. Dipirimadol sentezi için, etilasetoasetat üre ile reaksiyona sokularak 2,4-dihidroksi-6metilpirimidin hazırlanır. Bileşiğin önce nitrolanmasını takiben redüksiyonu ve üre ile muamelesiyle elde edilen 2,4,6,8-tetrahidroksipirimido[5,4-d]pirimidinin fosfor pentaklorürle halojenlenmesiyle 2,4,6,8-tetrakloropirimido[5,4-d]pirimidin hazırlanır. Olu şan pirimidin türevinin, önce piperidin takiben dietanolamin ile reaksiyona sokulmasıyla sentez tamamlanır. OH
O O
O
H2N
HO
N
N
N
NH2 HO
N
OH N
OH
N
Cl PCl5
N
N Cl
Cl
H2 /Pd
COOH
Cl
NH2
N HO
N
COOH
1. H N Dipiridamol
N
N
111
OH NO2
N HO
OH
O H2N
HNO3
N
NH2
O
OH
OH 2. H N
OH
Endikasyonları: Kumarin antikoagülanlarla beraber kalp kapakçı ğı replasmanının postoperatif (cerrahi bir girişimi takiben aşırı kanama) tromboembolik komplikasyonlarının önlenmesinde; Aspirinle beraber koroner arter trombozunun önlenmesinde; Aspirin veya varvarinle kombinasyon halinde di ğer tromboembolik bozuklukların önlenmesinde endikedir. Aşağıdaki ilaçlar Türkiye piyasasında bulunmayan ilaçlardır.
Karbokromen+ : 3-(2-Dietilaminoetil)-4-metil-7-(karbetoksi-metoksi) kumarin CH3 CH2CH2N(C2H5)2 C2H5OOCCH2O
O
O
Yağ asidi metabolizmasını inhibe eder ve glukoz metabolizmasını arttırır. Böylece oksijen tüketimini azaltır. Angina pektorisin profilaksisinde hidroklorür tuzu şeklinde kullanılır.
Dilazep+ : 1,4-Bis[3-(3,4,5-trimetoksibenzoiloksi)propil]perhidro-1,4-diazepin O-CH3
CH3-O CH3-O
COO(CH2)3 N
N
(CH2)3OOC
O-CH3
CH3-O
O-CH3
Koroner yetmezlik ve angina pektoriste kullanılır. Ayrıca platet agregasyonu üzerine etkileri bilinmektedir. Hidroklorür tuzu şeklinde kullanılır.
Hekzobendin+ : N,N’-Dimetil-N,N’-bis[3-(3’,4,’5’-trimetoksibenzoiloksi)propil]etilendiamin CH3-O CH3-O
CH3
O-CH3
CH3
COO(CH 2)3NCH2CH2N (CH2)3OOC
CH3-O
O-CH3 O-CH3
Hekzobendini HCl tuzu şeklinde kullanılır. Ptatelet agregasyonu üzerinde de etkilidir.
112
PERİFERİK VAZODİLATÖRLER Periferdeki damarları genişleten ilaçlardır. Periferik ve serebral dolaşım bozukluklarında kullanılmaktadırlar. Periferik bozukluklar, damarların skleroz plaklar veya spazm nedeniyle tıkanmasına bağlıdır. Etkilerini damar düz kas tonusunu azaltarak veya periferik ve serebral kan akımını arttırmak suretiyle gösterirler. Klinik kullanımları sınırlıdır. Periferdeki vazokonstriktif durumlarda faydalıdırlar. Hipotansiyona sebep olabilirler. Periferik perfüzyon bozuklukları organik veya fonksiyonel olabilmektedir. Bunlar küçük damarların yeterli işlev görememeleri sonucu bozulmuş damar regülâsyonunu ifade etmektedir. Raynaud hastalığı, kardiyovasküler sistemin el ve ayak parmakları gibi belli bölgelerinde artmış kasılmayla karakterizedir. Bazı durumlarda burun ve dilde de gözlenmektedirler. Oluşan vazospazm ağrı oluşturmaktadır. Özellikle genç bayanlarda görülmektedir. Soğuk ve mental rahatsızlıklar, bu hastalı ğı kamçılamaktadırlar. Tedavide sebep olan durumlardan kaçınma ve vazodilatör ilaçlar alma prensibi benimsenmi ştir. Kalsiyum kanal blokörleri ve α-adrenerjik reseptör ilaç kullanımı yararlı olmaktadır. Buerger hastalığı da arteriyel bozuklukların önemli bir sebebidir. Küçük arter ve venlerde iltihabi değişiklikleri içerir. Şiddetli ağrı ve özellikle bacaklarda nekroz ortaya çıkar. Tedavide vazodilatör ilaçlar kullanılır. Bu ilaçlara ek olarak, kanın akış özelliğini değiştirmek, hücrelere kalsiyum yüklenmesinden kaçınmak, trombusları eritmek gibi önlemlere ba şvurulmaktadır. Vazodilatör ilaç kullanımında temel yaklaşım, tedavinin hastalıklı damarlara yönelik olması gerekliliğidir. Periferik rahatsızlıklarda damar içi infüzyonla sadece hastalıklı damara ilaç uygulanması mümkün olmakta, ayrıca kan vizkozitesini azaltan ilaçlar, periferdeki damarları açmada etkili olmaktadır.
İdeal bir periferik vazodilatör ilaç; •
Sağlam damarlar üzerine etki etmemeli
•
Kalp debisini azaltmamalı
•
Kan basıncını düşürmemeli
•
İskemik dokuda oksijen tüketimini azaltmalı
•
Oral yoldan etkili olmalıdır. Periferik vazodilatörler etki mekanizmalarına göre şöyle sınıflandırılabilirler.
1. Direkt etkili vazodilatörler 2. ß-Adrenerjik reseptör antagonistleri 3. Kalsiyum antagonistleri 4. Adrenerjik nöron blokörleri 113
5. α-Adrenerjik reseptör blokörleri 6. Değişik yapılardaki ilaçlar •
Piperazin türevleri
•
Prostaglandin türevleri
•
Ksantin türevleri
•
Diğer ilaçlar
1. Direkt etkili vazodilatörler: Bu grup ilaçlar, damar düz kasının yanı sıra diğer düz kasları da gevşetirler ve antiantispazmodik etkilidirler. Muskülotrop vazodilatörler olarakta anılırlar.
Bileşik
Formül
Bametan+ 1-(4-Hidroksifenil)-2-butilaminoetanol
HO
CHCH2NHC4H9 OH H3C
+
CH3
Siklandelat 3,3,5-Trimetilsikloheksil mandelat
CH-COO OH
Nikotinil alkol+ 3-Hidroksimetilpiridin
CH3 CH2OH
N
Alüminyum nikotinat + Nikotinik asit alüminyum tuzu
COO Al N 3
Eritril nikotinat+ 1,2,3,4-Butantetraol tetranikotinik asit
CH2OR (CHOR)2
CO
R: N
CH2OR
İnozitol nikotinat+ 1,2,3,4,5,6-Siklosiklohekzanhekzaol hekzanikotinat
RO RO
OR OR
CO
R: RO
OR
N
Yukarıda ismi geçen etken maddelerin hiçbiri Türkiye piyasaında bulunmamaktadır.
114
Naftidrofuril okzalat+ (Nafronil): DUSODRİL Kapsül 50 mg [SANDOZ], PRAX İLENE Kapsül 50 mg [SANDOZ] bu müstahzarlarda üretilmiyor. CH2CHCOOCH2CH2N (C2H5)2
2-Dietilaminoetil 3-(1-naftil)-2-[(2-tetrahidrofuril)metil] propanoat
O
Periferik ve serebrovasküler hastalıkların tedavisinde kullanılan seratonin antagonisti bir ilaçtır. Raynaud ve Buerger hastalığında kullanılır. İlacın, Alzheimer hastalığı ve akut felçte kullanıldığı bildirilmiştir. Karaciğer bozuklukları, bulantı, epigastrik a ğrı ve döküntü gibi yan etkileri bildirilmiştir. %80 oranında plazma proteinlerine ba ğlanır. Oral yoldan %30 oranında absorbe olur.
Nikotinil alkol+ Senezi : COOH
COOC2H5
C2H5OH
CH2OH
LiAlH4
N
N
N
Nikotinil alkol bir prodrug’tır. Vücutta çeşitli oksidazlarla nikotinik aside metabolize olarak etkisini gösterir. Periferik vazodilatör etkisi bilinmektedir. Cilt döküntüleri, bulantı, kusma ve hipotansiyon yan etkileridir. Tartarat tuzu şeklinde kullanılır.
2. ß-Adrenerjik reseptör antagonistleri: Bu grup ilaçlar, ß 2-adrenerjik reseptörlerde seçici antagonist etki gösterirler. Etkileri özellikle çizgili kaslarda daha belirgindir. Bu grup ilaçlardan Bufenin, damar düz kasında ßadrenerjik reseptörleri antagonize ederek etkisini gösterir. İç kulağın dolaşım bozukluklarının tedavisinde de kullanılmaktadır. Bulantı, kusma, hipotansiyon ve ba ş ağrısı gibi yan etkileri bilinmektedir. Bu gruptaki ilaçlar Türkiye piyasasında bulunmamaktadır.
Bileşik
Formül
İfenprodil+
CH3
2-(4-Benzilpiperidino)-1-(4-hidroksifenil)propanol
HO
CHCH
N
CH2
OH
Bufenin+ (Nilidrin)
CH3
N-[2-Hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-1-metiletil]-1metil-4-fenilbutil amin
HO
CHCH
OH
Bufeniyot+
I
N-[2-Hidroksi-2-(3,5-diiyodo-4-hidroksifenil)-1metiletil]-1- metil-4-fenilbutil amin
115
CHCH
OH I
CH3
CH3
HO
NHCHCH2CH2CH2
NHCHCH2CH2CH2 CH3
3. Kalsiyum antagonistleri: Kalsiyum kanal blokajı ile arteriyol düz kaslarda gev şeme yaparak vazodilatör etki gösterirler. Bu grubun önemli üyelerinden olan nimodipin+’e antihipertansifler konusunda değinilmiştir. Bu grup bileşiklerden sinnarizin ve flunarizin kalpten çok periferik damarlar üzerinde vazodilatör etki yaparlar. Antihistaminik özellikleri de vardır.
Sinnarizin+ SEFAL tb. 25 mg [NOBEL], SEFAL FORT tb. 75 mg [NOBEL]
1-(Difenilmetil)-4-(3-fenilprop-2-enil)piperazin 4-Benzhidril-1-trans-sinnamilpiperazin CH
Piperazin
N
N CH2CH=CH
türevi
H1-reseptör
blokörüdür.
Antivazokonstrüktör
etkileri,
kan
hipervizkozitesi üzerindeki etkileri ve anti-iskemik etkilerinden dolayı periferik damar hastalıklarının tedavisinde kullanılır. Antivazokonstrüktör etkisi kalsiyum kanallarını bloke etmesine bağlıdır ve vasküler düz kaslar üzerinde selektif etkilidir. Sinnarazin iskemik eritrositlere kalsiyum girişini etkileyerek eritrositlerin fleksibilitesini korur ve buna bağlı olarak kaslardaki periferik kan akımını arttırır. Meniere hastalığının neden olduğu kulak çınlaması, bulantı ve vertigonun semptomatik tedavisi ile ta şıt tutmalarında da kullanılır. Ayrıca periferik vazodilatör etkisiyle dinlenme sırasında ortaya çıkan a ğrılar, kas krampları ve Raynaud hastalığı gibi periferik arter hastalıklarının tedavisinde kullanılır. Yarılanma ömrü 36 saattir.
Flunarizin+ SİBELİUM Kapsül 5 mg [JANSSEN-CILAG TÜRKİYE] F
CH
N
N CH2CH=CH
4-(4,4'-Diflorobenzhidril)-1-trans-sinnamilpiperazin
F
Etkileri sinnarazine benzer. Ayrıca migren profilaksisi, vertigo ve vestibüler bozukluklar ile periferik ve serebral vasküler bozuklukların tedavisinde kullanılır. Standart tedavi
116
rejimlerine dirençli epilepsi hastalarında ek ilaç olarakta kullanılmıştır. Lipofilik bir maddedir ve plazma proteinlerine %90’ın üzerinde ba ğlanır. Eliminasyon yarı ömrü yakla şık 18 gündür.
4. Adrenerjik nöron blokörleri: Bu grupta yer alan bile şiklere antihipertansif ilaçlar kısmında değinilmiştir. Bu grup ilaçlar, özellikle Raynaund hastalığında etkilidir.
5. α-Adrenerjik reseptör blokörleri: α-Adrenerjik reseptör bakımından zengin damar yataklarında etki gösteren ilaçlardır. Raynaud hastalığı ve perniyo’da (soğuk neticesi vücut ısısındaki dü şme sonucu ortaya çıkan vazospastik bir rahatsızlıktır) etkilidirler.
Fenoksibenzamin hidroklorür+: CH3 OCH2CHNCH2CH2Cl
N-(2-Kloroetil)-N-(1-metil-2-fenoksietil)benzilamin hidroklorür
Oral kullanılır. Raynaud sendromu gibi periferik vasküler hastalıkların tedavisinde kullanılır. Fenoksibenzaminin vazodilatasyon etkisi, bile şiğin α-adrenerjik bloke edici özelliğine bağlı olarak ortaya çıkar. Fenoksibenzamin, asetilkolin, histamin ve seratonin reseptörlerini bloke edebilmesine rağmen kullanımı sırasında refleks taşikardi, kalp veriminde artış ve postural hipotansiyon gibi yan etkileri sıklıkla görülmektedir. Bile şiğin etkisi yavaş ortaya çıkar ancak tek bir dozun etkisi 3-4 gün sürer. Uygulamayı takiben görülen etkiler; periferik kan akımında artış, vücud ısısının artması ve kan basıncının dü şmesidir.
Timoksamin+(Moksisilit): 1-Asetoksi-2-metil-4-(2-dimetilaminoetoksi)-5-izopropilbenzen CH3 H3CCOO OCH2CH2N(CH3)2 CH(CH3)2
α-Adrenerjik reseptör blokörü vazodilatör bir ilaçtır. Raynaud hastalı ğının tedavisinde kullanılmaktadır. Diyare, bulantı, kusma, baş dönmesi, deri döküntüleri, uyu şukluk ve taşikardi gibi yan etkileri bildirilmiştir. Absorbsiyonu iyi de ğildir. Hızla elimine olur.
5. Değişik yapıda ilaçlar: Piperazin türevi: Piripedil+: TRİVASTAL Retard tb. 50 mg [SERV İER]
117
N
O
CH2
N
1-(3,4-Metilendioksibenzil)-4-(2-pirimidil)piperazin
N N
O
Dopamin reseptörlerini aktive ederek (agonist) etki gösteren bir vazodilatör ilaçtır. Demans,, Meniere sendromu ve periferik vasküler hastalıklarda kullanılır. Dopaminerjik reseptörleride uyardığı için Parkinson hastalığında da kullanılışı vardır. Gastrointestinal kanaldan iyi absorbe olur. Böbrek ve safra yoluyla atılır. Bulantı, kusma, hipotermi ve karaciğer fonksiyonlarında değişikliğe neden olur. Dopamin antagonistlerle beraber kullanılmamalıdır. Akut miyokart infarktüsü ve kardiyovasküler hastalıklarda kontrendikedir.
Sentezi: 1-(3,4-metilendioksibenzil)piperazin ve 2-kloropirimidinin reaksiyonuyla elde edilir. N
O
CH2 N
NH
+
O Cl
N
O
N CH2 N
N N
O
Prostaglandin türevleri: Prostasiklin-Prostaglandin E1 Prostasiklin, özellikle Raynaud hastalığında bulguları düzeltmeye yönelik kullanım alanı bulmuştur. Prostaglandin E1, impotens tedavisinde kullanılmaktadır. İlacın bu kullanımı için, penis damar yatağında bozukluk olmaması gerekir. HOOC O
O H
COOH
H
CH3
CH3 OH
HO
OH
OH
Prostaglandin E 1
Prostasiklin
İloprost trometamol+ İLOMEDİN i.v. infüzyon için çözelti içeren ampul 20 mcg/ml (1 ml) [BAYER], VENTAV İS Nebulizatör için solusyon içeren ampul 10 mcg/ml (2 ml) [BAYER] HOOC
CH 3
CH3 OH
OH
118
5-[Hekzahidro-5-hidroksi-4-(3-hidroksi-4-metil-1-okten-6-inil)-2(1H)-pentaleniliden] pentanoik asit
İloprost, prostasiklinin sentetik analoğu bir bileşiktir. Üstünlüğü, kimyasal kararlılığıdır. Plazma yarı ömrü prostasiklinden daha uzun olup yarım saattir. Etkileri prostasiklinin etkilerine benzer. Raynaud hastalığı, Buerger hastalığı, periferik arter hastalıkları ve pulmoner hipertansiyonda kullanılır. Çok sık görülen yan etkiler vazodilatasyon, hipotansiyon, öksürük artışı, baş ağrısı, titremedir. Ciddi koroner kalp hastalıkları veya anstabil angina, miyokard enfarktüsünde kullanılmamalıdır. Gebelik ve laktasyondada kullanılmaması gerekir.
Ksantin türevleri: O
+
Pentoksifilin 1-(5-Oksohekzil)-3,7-dimetilksantin
CH3CO(CH2)4 O
CH3 N
N N
N
CH3
Periferikvazodilatör olarak kullanılan ksantin türevlerinden pentoksifilin+, Türkiye piyasaında TRENTAL 400 Retard Draje 400 mg [SANOF İAVENTİS], TRENTAL CR Film tb. 600 mg [SANOF İAVENTİS], TRENTAL i.v. Enfüzyon Ampul 20 mg/ml (5 ml), 20 mg/ml (15 ml) [SANOF İAVENTİS], TRENTİLİN Ampul 20 mg/ml (5 ml) [BERKSAM], TRENTİLİN 400 Retard Film tb. 400 mg [BERKSAM], TRENT İLİN 600 Retard Film tb. 600 mg [BERKSAM], PENTOX SR Kapsül 400 mg [ABD İ İBRAHİM], VASOPLAN Ampul 20 mg/ml (5 ml) [MUSTAFA NEVZAT] müstahzar isimleriyle satılmaktadır.
pentoksifilin+ kan viskozitesini azaltarak kanın akış özelliklerini değiştirir. Etki mekanizması tam olarak açıklanamamıştır. Oral absorbsiyonu %95 kadardır. Plazma yarı ömrü 4-6 saattir.
İlacın plazma proteinlerine bağlanması oldukça düşüktür. Raynaud hastalı ğı ve iskemik ataklarda kullanılır. Yan etkileri olarak bulantı, kusma, ba ş ağrısı ve gastrointestinal şikayetler bildirilmektedir. Ksantin türevlerine intolerans gösteren hastalarda kullanılmamalıdır. Antihipertansif ilaçların etkisini potansiyelize eder.
Pentoksifilin+ karaciğerde metabolize olmaktadır. 8 adet biyotransformasyon ürünü saptanmıştır. Bunlardan C7 demetilasyon ve yan zincir oksidasyonu sonucu olu şan 1-(5hidroksihekzil)-3,7-dimetilksantin ve 1-(3-karboksipropil)-3,7-dimetilksantinin aktif oldu ğu bilinmektedir.
119
O CH3CO(CH2)4
N
N O
O
CH3 demetilasyon
CH3CO(CH2)4
N
N
O
N
N
H
N
N CH3
CH3
3-metil-1-(5-oksohekzil)ksantin
O CH3CH(CH2)4 OH
N
N O
O
CH3
N
HOOC(CH2)3
N
CH3 N
N
O
N
N CH3
CH3
1-(3-karboksipropil)-3,7-dimetilksantin
1-(5-hidroksihekzil)-3,7-dimetilksantin
Pentoksifilin+ sentezi: Teobrominin 1-bromo-5-hekzanonla reaksiyonu ile elde edilir. O N
HN O
N
O
CH3 CH3CO(CH2)4Br
CH3CO(CH2)4
N
CH3 N
N O
N
N CH3
CH3
Pentoksifilin+ dışında aşağıda belirtilen ksantin türevleride bulunmaktadır. OH
Ksantil nikotinat+ 7-(2-Hidroksi-3-[N-(2-hidroksietil)-Nmetilamino]propil)teofilin nikotinat
O H3C O
N
N N
CH3
CH2CHCH2NCH2CH2OH COOH .
N
N
CH3
O
+
CH3(CH2)5
Pentifilin 1-Hekzil-3,7-dimetilksantin
CH3 N
N
O
N
N CH3
Diğer ilaçlar: Bensiklan+
CH2
1-Benzil-1-(3-dimetilaminopropiloksi)sikloheptan
Betahistin+ 2-(2-Metilaminoetil)piridin
N
120
O(CH2)3N(CH3)2
CH2CH2NHCH 3
Buflomedil+ Türkiye piyasaında preparatı yoktur. Dünya piyasalarında müstahzarı vardır.
OCH3 COCH2CH2CH2
N
4-(1-pirolidinil)-1-(2,4,6-trimetoksifenil)butanon CH3O
Butalamin+ Türkiye piyasaında preparatı yoktur. Dünya piyasalarında müstahzarı vardır.
OCH3
N (C4H9)2NCH2CH2NH
5-[(2-Di-n-butilaminoetil)amino]-3-fenil-1,2,4-oksadiazol
N
O
S
Setiedil+ Türkiye piyasaında preparatı yoktur. Dünya piyasalarında müstahzarı vardır. 2-(Hekzahidro-1H-azepin-1-etil)etil- α-siklohekzil-3tiyofen asetat
CHCOOCH2CH2
N
H
Silostazol+ 6-[4-(1-Siklohekzil-5-tetrazolil)butoksi]-1,2,3,4tetrahidro-2-oksokinolin
Sildenafil+ 1-[[3-(4,7-Dihidro-1-metil-7-okso-3-propil-1Hpirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il-4-etoksifenil]sülfonil]4metilpiperazin
N
N
N
N
O
O
N
O
CH3 N
HN H3C N
N N
N SO2
OC2H5
Vardenafil+ 2-[2-Etoksi-5-(4-etilpiperazinilsülfonil)fenil]-5-metil-7propil-3H-imidazo[5,1-f]-1,2,4]-triazin-4-on
C3H7
O
CH3
HN H5C2
N
N SO2
N
N
N
OC2H5
C3H7
Bensiklan+ ANGİODEL Film tb. 100 mg [SCHER İNG-PLOUGH] Periferik ve serebral vazodilatör bir ilaçtır. Fumarat tuzu şeklinde kullanılır. Ayrıca trombositlerin yapışkanlığını, eritrositlerin kümelenmesini inhibe eder ve böylece kan akımını arttırıcı etki gösterir. Raynaud hastalığı ve akrosiyanoz gibi fonksiyonel dola şım bozukluklarında kullanılır. Antihipertansifler, nitratlar ve diğer vazodilatörlerle sinerjik etkili olup aktivitelerini kuvvetlendirir.
Betahistin+ BETASERC tb. 8-16 mg [SOLVAY], VASOSERC BID tb. 24 mg [MECOM], VASOSERC FORT tb. 16 mg [MECOM], VASOSERC tb. 8 mg [MECOM], BETATEVA 121
tb. 8 mg [MED- İLAÇ], VERT İSERC tb. 8-16 mg [DR. F. FR İK], VESTİBO tb. 8-16-24 mg [ACTAVİS] Histamindeki imidazol halkası yerine piridin halkası içeren bir histamin analoğudur. İç kulaktaki labirentin mikro sirkülasyonunu düzeltti ği ve endolenfatik basıncı düşürdüğü ileri sürülmüştür. Meniere hastalığının tedavisinde kullanılır. Bronşiyal astımlı hastalarda kullanılırken bronkokonstrüksiyon nedeniyle dikkatli olunmalıdır.
Silostazol+ PLETAL tb. 50-100 mg [ABD İ İBRAHİM] Silostazol fosfodiesterazı inhibe ederek vazodilatör aktivite gösteren bir trombosit agregasyon inhibitörüdür. Buerger hastalığının tedavisi, diabetes mellitusu kompleks hale getiren vasküler skleroz, kronik serebral iskemi hastalarında semptomların iyileştirilmesinde kullanılır. Ayrıca ağrısız yürüme mesafesinin arttırmak için de kullanılır. Ba ş a ğrısı ve diyare yapabilir.
Sildenafil+ DEGRA Film tb. 25-50-100 mg [DEVA], EG İRA Film tb. 25-50-100 mg [SANOVEL], VİAGRA Film tb. 25-50-100 mg [PFIZER], V İGRANDE Film tb. 25-50-100 mg [ZENTİVA], SİLDEGRA Film tb. 50-100 mg [ACTAV İS], REVATİO Film Kaplı tb. 20 mg [PFIZER] Erektil disfonksiyonda kullanılır. Penis düz kaslarını inerve eden sinir uçlarından salgılanan nitrik oksidin (NO) etkinli ğini arttırır. (NO) guanilat siklazı aktive ederek siklik guanozin monofosfat düzeyini arttırır. Sonuçta corpus cavernosumdaki düz kaslar gev şer, kanın corpus cavernosum içine akması ve ereksiyon kolayla şır. Oral alımını takiben 30-120 dakika arasında maksimum kan düzeyine eri şir. Etkisini 2-5 saat boyunca gösterir. Yüzde kızarıklık, baş ağrısı, dispepsi ve bulanık görme gibi yan etkileri bildirilmiştir.
Sildenafil sentezi: Etil 3-propilpirazol-5-karboksilatın dimetilsülfat ve sodyum hidroksitle reaksiyonu sonucu hazırlanan pirazol karboksilik asit türevi nitrolanır. Takiben amitle ştirme yapıldıktan sonra nitro grubunun amin grubuna redüksiyonu sa ğlanır. Oluşan amin türevi, 2etoksibenzoil klorürle amitleştirildikten sonra hidrojen peroksit ile halka siklize edilir. Maddenin önce klorosülfonik asit, takiben 1-metilpiperazinle reaksiyonu sonucu sildenafil elde edilir.
122
HOOC
C2H5OOC NH N
N CH3
(CH3)2SO4
N
NaOH
H2NOC HNO3 SOCl2 /NH3
O2N
C3H7
C3H7
H2NOC
COCl
CO N H
OC2H5
OC2H5
N CH3 N C3H7
N CH3 NaOH N H2O2 C3H7
H2NOC SnCl2
N
CH3 N
N
N C3H7
O
HN
N CH3
H2N
C3H7
OC2H5
ClSO3H CH3N
Sildenafil
NH
Vardenafil+ LEVİTRA Film kaplı tb. 5-10-20 mg [BAYER] Erektil fonksiyon bozuklu ğu tedavisinde kullanılır. Selektif bir fosfodiesteraz tip 5 inhibitörüdür. Sildenafildeki gibi prostaglandinleri inhibe etmez. Vardenafilin, sildenafil’e olan
avantajı
etkinin
daha
hızlı
başlamasını
sağlayabilecek
maksimum
plazma
konsantrasyonuna daha hızlı ula şmasıdır. Valdenafil ve primer metaboliti %95 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Oral alımını takiben 30-120 dakika arasında maksimum kan düzeyine erişir. Etkisini 2-5 saat boyunca gösterir. Hipotansiyon bildirilmi ştir. Görme üzerine olumsuz bir etkisi yoktur.
Tadalafil+ CİALİS Film kaplı tb. 20 mg [LILLY], PASPORT Film kaplı tb. 20 mg [SANDOZ], LİFTA Film kaplı tb. 20 mg [ABD İ İBRAHİM], LONGİS Film kaplı tb. 20 mg [BERKSAM], O N N H
N O
6-Benzo[1,3]dioksol-5-il-2-metil-2,3,6,7,12,12a-hekzahidropirazino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-1,4-dion
O O
Bu gruptaki ilaçlar (Tadalafil, Vardenafilin, Sildenafil) impotens tedavisinde kullanılan bazı ilaçların (örneğin: alprostadil) yaptığı gibi prostaglandin sentezini inhibe etmezler. Tadalafil siklik guanozin monofosfat (c-GMP)-spesifik fosfodiesteraz 5 (PDE5)’in güçlü selektif ve geri dönüşümlü inhibitörüdür. Tadafil 24 saate kadar uzayan etki süresi ile Vardenafilin ve Sildenafile kıyasla daha uzun etkilidir. Ba ş ağrısı, sırt ağrısı, baş dönmesi, dispepsi, yüzde kızarma yan etkileri olarak gözlemlenmektedir. Görme üzerine olumsuz bir etkisi yoktur.
Ginkgo glikozitleri TEBOKAN Special 80 mg [ABD İ İBRAHİM], TEBOKAN Fort Damla 40 mg/ml [ABDİ İBRAHİM], TEBOKAN Fort film tb. 40 mg [ABD İ İBRAHİM], BİLOKAN Fort Damla 40 mg/ml [BERKSAM], B İLOKAN Fort film tb. 40 mg 123
[BERKSAM], GİNEKS İN-F film tb. 40 mg [DEVA], G İNGOBİL Special film tb. 80 mg [TRİPHARMA], SEREMAKS Fort film tb. 40 mg [HÜSNÜ ARSAN] Ginkgo biloba bitkisi (Ginkgoaceae) ekstresi, ginkolit denilen glikozitler içerir. Bu glikozitler, çeşitli platelet aktive edici faktörler içerir. Bitkinin ekstresi hafıza yetersizliği olan kişilerde olumlu etkiler göstermektedir. Serebral damar hastalıklarında, baş ağrılarında, kulak çınlamasında, işitme kaybında, impotenste, seksüel disfonksiyonda kullanılmaktadır. Lipid peroksidasyonunu önler. Radikal tutucu etkisi de vardır. Diyare, ba ş a ğrısı, cilt reaksiyonları, bulantı, kusma, retina kanaması ve anaflaktik şok bilinen yan etkileridir.
124
ANTİARİTMİK İLAÇLAR Kalbin elektriksel sisteminin her türlü bozukluğuna aritmi veya kalbin ritm-iletim bozukluğu denir. Kalbin ritm ve iletim bozukluklarının etiyolojilerinin bilinmesi, tedavilerinin ve prognostik önemlerinin belirlenmesi için çok önemlidir. Aritmiler; miyokardın hastalıklarına ve iskemisine, kapak hastalıklarına ve bunların miyokart üzerine olan etkilerine, perikardiyal hastalıklara, arteryel veya pulmoner hipertansiyon gibi nedenlere, konjenital kalp hastalıklarına, ilaçlara, elektrolit dengesizliklerine, hipoksiye, psikovejetatif faktörlere, nörolojik olaylara ve hastalıklara, hipertiroidiye, alkol ve kahve gibi içeceklere ba ğlı olabilirler. Düzensiz kalp ritmini düzelten ve düzenleyen ilaçlara antiaritmik ilaçlar denir. Yetişkinlerde istirahat halinde kalp atımının dakikada 100’ün üzerine çıkması ta şikardi, atım sayısının 60’ın altına inmesi bradikardi olarak bilinir. Aritmi, sinüs ta şikardi (kalpte frekans artışı), sinüs bradikardi (frekans azalması) ve sinüs aritmi (frekansta sürekli inişçıkışlar) şeklinde görülür. Antiaritmik ilaçlar etkilerini hücre membranlarından geçen iyon akışını direkt veya indirekt olarak düzenleyerek gösterirler. Ritim bozukluklarını düzelten antiaritmik ilaçlar genel olarak iki başlık altında incelenir. 1. Taşiaritmi tedavisinde kullanılan ilaçlar 2. Bradiaritmi tedavisinde kullanılan ilaçlar
1. Taşiaritmi tedavisinde kullanılan ilaçlar: 1.1 Yapı spesifik ilaçlar: Reseptörle kompleks yaparak etki gösterirler. ß- blokörler bu gruba örnek olarak verilebilir. 1.2 Yapı spesifik olmayan ilaçlar: Etkilerini miyokard hücre membranının belli bölgelerinde toplanarak gösterirler. Membran yüzey basıncında artı şa neden olarak normal membran komponentlerinin normal biyolojik fonksiyonlarını yapmasını engeller. Yapı spesifik olmayan antiaritmik bileşiklerin genel yapıları aşağıda verilmiştir. Bu bileşiklerin yapısal olarak lokal anesteziklere ve β-blokörlere çok benzediği görülmektedir. Bileşikler lipofilik özellik taşıyan aromatik bir halka, iyonize olmuş amino grubu ve aromatik halka ile iyonize amino grubunu ba ğlayan alkil ara zincirden oluşmaktadır. Lipofilik aromatik grup, fosfolipidlerin alkil zincirleri ile etkileşirler. Ara alkil zinciri hidrojen bağı yapabilecek sübstitüentler taşırken, amino grubu fizyolojik pH ‘da iyonize olabilecek karakterdedir ve anyonik gruplarla etkileşir.
125
R
Y Ar
( CH2 )n
X
Lipofilik aromatik halka
Alkil ara zincir
+
N
H
R iyonize amino grubu
Diğer bir sınıflandırmaya göre; Taşiaritmik ilaçlar kardiyak etki potansiyellerine göre sınıflandırılmaktadır. Bu sınıflandırmada bileşikler, membran stabilize edici ilaçlar (sodyum kanal blokörleri), ß-adrenerjik blokörler, aksiyon potansiyelini uzatan ilaçlar ve seçici kalsiyum kanal blokörleri ve diğer antiaritmik bileşikler olmak üzere be ş grup altında incelenirler:
1. Sınıf I taşiaritmik ilaçlar (sodyum kanal blokörleri ) Bu grup ilaçların ayırt edici özellikleri kalp hücrelerinde faz 0 sırasında hücreye sodyum girişini yavaşlatmaları ve böylece faz 0’ın (Hızlı Na + kanallarının açılması sodyumun hücre içine girişine neden olur ve depolarizasyon olu şur. Transmembran potansiyelinin 1-2 milisaniye içinde istirahat değerinden [yaklaşık -90 mV] pozitif değerlere [+20-+30 mV) yükselir ve fırlama fazı adını alır. En kısa süren fazdır.) maksimum hızını ve doruk düzeyini düşürüp aksiyon potansiyeli amplitüdünü (genlik) azaltmalarıdır. Terapötik dozdan daha yüksek dozda lokal anestezik etki yaparlar ve ayrıca miyokardın kontraktil (kasılma) gücünü deprese ederler. Bu grup ilaçların prototipi kinidin’dir. İkincil nitelikteki bazı etkilerine dayanarak: Sınıf IA, Sınıf IB, ve Sınıf IC olmak üzere üç alt gruba ayrılabilirler.
1.1. Sınıf IA alt grubu taşiaritmik ilaçlar Kinidin benzeri etkili bileşikler olarak tanımlanabilirler. Aksiyon potansiyeli süresini uzatması ile karaktarizedir. Kinidinden başka, ajmalin, prajmallin, ve lorajmalin gibi bazı Rauwolfia (indol) alkaloitleri, prokainamit ve dizopramit bu gruba girmektedir.
Kinidin+: Antimalaryal bir ilaç olan kinin’in dekstro izomeridir. Geni ş spektrumlu bir antiaritmik olarak kabul edilir. Negatif kronotrop etki yapar. Faz 0’ın hızını belirgin şekilde düşürür ve bu fazın sonunda membran potansiyelinin eri ştiği düzeyi alçaltır. Aksiyon potansiyeli süresini uzatır. Antifibrilatuar etkisi vardır. Kinidinin yüksek dozlardaki direkt etkisi zayıf antikolinerjik etkisini baskılar ve bradikardi ortaya çıkarken, düşük dozlarda bunun aksi olur ve taşikardi ortaya çıkar. Atriyum (kalbin kulakçık) flatteri, fibrilasyonu, ekstrasistolleri, supraventriküler (kalbin karıncık) taşikardi hallerinde kullanılır. Kinidin, yan etkileri oldukça fazla olan bir ilaçtır. Kinidin verilen hastaların %30’unda yan etkiler görülür. Sıklıkla bulantı, 126
kusma, diyare ve karın krampları yapar. Yüksek dozlarda çinkonizm, özellikle intravenöz kullanıldığında astmatik reaksiyon, hipotansiyon ve dolaşım kollapsı yapabilir. Sülfat tuzu kinetik özelliklerinin iyi olması nedeniyle oral, glükuronat tuzunun çözeltisi ise intramüsküler veya intravenöz yolla kullanılabilir. Ortalama biyoyararlanım %70 kadardır. Ağızdan alındığında 1-2 saatte maksimum kan düzeyine ula şır, etki 6-8 saat devam eder. Kinine benzer olarak nadiren alerjik reaksiyonlara sebep olur. Farmakokinetik olarak etkileşmesi nedeniyle digoksinin etkisinin artmasına neden olur. İlaçın biyotransformasyonu, esas olarak karaciğerde gerçekleşir. %15-40 böbreklerden de ğişmeden atılır. Yarılanma ömrü 5 saattir. Biyotransformasyonu başlıca aromatik ve alilik hidroksilasyon, N-oksidasyon ve Odemetilasyonla gerçekleşir. Hidroksillenmiş ürünler üzerinden glükuronat konjugatlarıda oluşmaktadır. H
H N
CH2
H
O-Demetilasyon
H
H
HO
CH3O
H
HO
N
N
O
N
CH2
H
HO
N-Oksidasyon
CH3O
N
CH2
H
HO
H
Aromatik hidroksilasyon
Kinidin
HO
H
N
H N
CH2
H
HO
H
Allil hidroksilasyonu
CH3O
N
CH2
H
HO
H N
CH3O N
CH3O
N
O
OH
Kinidin+: 6’-Metoksikinkonan-9-ol; 6-Metoksi-α-(5-vinil-2-kinuklidinil)-4-kinolin metanol Rauwolfia (indol) alkoloitleri İndol alkoloitlerinden ajmalin (rauwolfin) antiaritmik olarak kullanılır. Ajmalin, Rauwolfia serpentina bitkisinden rezerpinin yanında sekonder alkoloit olarak elde edilir ve kötü farmakokinetik özellikleri nedeniyle ancak parenteral kullanılabilir. Ajmalin yerine farmakokinetik özellikleri daha iyi olan ajmalin 4-propilbitartarat tuzu (prajmalin) ve lorajmalin kullanılabilmektedir. Etkileri kinidine benzer. 127
Prokainamit+ O
4-Amino-N-[2-(dietilamino)etil]benzamit
N
N
H2N
H
Kalpteki çeşitli hücrelerin elektrofizyolojik özellikleri üzerine etkisi kinidinle aynıdır. Kinidnden daha zayıf antikolinerjik etkiye sahiptir. Genelde normal kalpte bradikardi yapar. Oral alımını takiben gastrointestinal kanaldan hızlı bir şekilde absorbe olur. Yaklaşık %15 plazma
proteinlerine
bağlanır.
Biyoyaralanımı
%75,
yarılanma
ömrü
3
saattir.
Supraventriküler ve ventriküler taşiaritmilerin tedavisinde oral yolla kullanılır. Kalple ilgili yan etkileri kinidine benzer, yüksek dozlarda ventriküler ta şikardi ve paradoksit taşikardi yapabilir. Kinidinden daha az olmak kaydıyla bulantı,kusma, i ştahsızlık ve diyare oluşturabilir. Antikolinerjik etkisi nedeniyle antikolinesteraz tedavisi gören myastenia gravis hastalarında dikkatli olunmalıdır.
Dizopiramit+ H2NOC
H3C C N H3C H H3C
N 2-Fenil-2-(piridin-2-il)-4-diizopropilaminobütiramit
CH CH3
Yapısal olarak normetadona benzer. Ancak analjezik etkisinden çok antiaritmik etkisi ile tanınır. Etki profili kinidine benzer, miyokard hücresinde aksiyon potansiyelinin fırlama hızını azaltır, aksiyon potansiyeli ve refrakter periyodun süresini uzatır. Atriyoventriküler düğümde iletimi direkt etkisi ile yavaşlatır ancak antikolinerjik etkisi bu etkiyi antagonize eder. Belirgin derecede negatif inotrop etki gösterir.
İntravenöz yoldan verildiğinde daha
belirgin olmak üzere myokard kontraktilitesinin depresyonuna ba ğlı olarak kalp debisini düşürür ve hipotansiyon yapar. Bile şiğin kuvvetli antikolinerjik etkileri atropin benzeri yan etkiler oluştururken, eğilimi olan hastalarda konjestif kalp yetmezliği gelişebilir. Β-blokör ilaçlar dizopramidin negatif inotropik etkisini kuvvetlendirdi ğinden birlikte kullanılmamalı, böbrek ve karaciğer yetmezliği olanlarda dozu düşürülmelidir. Gastrointestinal irritasyon, miyokard depresyonu, atriyoventiküler blok gibi yan etkileri vardır.
Dizopiramid
uygulamasının, daha fazla denenmiş ilaçlar olan kinidin ve prokainamid’e cevap vermeyen olgularda yapılması tavsiye edilir.
128
1.2. Sınıf IB alt grubu taşiaritmik ilaçlar Özellikle ventriküler taşiaritmilerin tedavisinde kullanılırlar. Prematür ventriküler atış ve süreksiz ventriküler taşikardi olgularının %50’sini düzeltebilirler. Kinidin ve benzeri bileşiklere zıt olarak aksiyon potansiyeli süresini çok az etkileyen ilaçlardır.
Lidokain+: ARİTMAL Ampul 20-100mg/ml (5 ml) [OSEL], JETMONAL Ampul 20100mg/ml (5 ml) [ADEKA], JETMONAL Ampul 20mg/ml (10 ml) [ADEKA], JETOKA İN SİMPLEX Ampul 20mg/ml (2 ml) [ADEKA] CH3
C2H5
2-(Dietilamino)-N-(2,6-dimetilfenil)asetamit
NHCOCH2N CH3
C2H5
Başlangıçta lokal anestezik olarak çıkarılmış ve sonradan antiaritmik olarak da kullanılmaya başlanılmıştır. Kalp cerrahisi, kalp kateterizasyonu ve akut myokard infartusu sırasında gelişen akut ventriküler aritmilerin önlenmesinde ve ortadan kaldırılmasında intravenöz yoldan verilmek suretiyle ba şarı ile ve sık kullanılan bir ilaçtır. Atriyum kaynaklı aritmilere karşı etkisizdir. Dijital zehirlenmesine bağlı ventriküler aritmilere karşı kinidin ve prokainamidden fazla etkilidir.
Kinidin ve prokainamid gibi spontan diyastolik
depolarizasyon hızını yavaşlatır. Ağızdan etkisizdir. Bu yüzden parenteral kullanılmalıdır. Parenteral kullanılan lidokainin %70’i plazma proteinlerine ba ğlanır. Erişkinlerde yarılanma ömrü 2 saat kadardır. Lokal anestezik olarak kullanılması gereken ve adrenalin veya di ğer bir vazokonstriktör ilaç içeren lidokain müstahzarları antiaritmik olarak kullanılmamalıdır. Lidokain dar spektrumlu bir antiaritmiktir.
Atriyal ve nodal kaynaklı aritmilere karşı
etkisizdir. Dozu fazla gelirse uyuşukluk, ataksi, ajitasyon gibi SSS belirtilerine neden olur. Lidokain uygulaması sırasında gelişebilecek konvülsiyonlara karşı tiopental ve benzeri ilaçlar hazır bulundurulmalıdır.
Sentezi : CH3 NH2 CH3
ClCOCH2Cl
CH3
HN
NHCOCH2Cl CH3
C2H5 C2H5
CH3 NHCOCH2N CH3
129
C2H5 C2H5
Tokainit+ : CH3
CH3
NHCOCHNH2
2-Amino-N(2,6-dimetilfenil)propiyonamit
CH3
Lidokainin karaciğerdeki ilk geçiş etkisine dayanıklı türevidir. Bu nedenle oral kullanılabilir.
Yapıca lidokain ve meksiletine benzer. Ia alt-grubundaki ilaçlara cevap
vermeyen ventriküler taşiaritmilere karşı etkili olabilir. %100 biyoyaralanım gösteren bir bileşiktir. Bileşiğin kullanımında tremor, görme bulanıklığı, bulantı, nadiren döküntü bildirilmiştir.
Meksiletin+: CH3
NH2
OCH2CHCH3
1-(2,6-Dimetilfenoksi)-2-propanamin
CH3
Tokainit gibi, lidokainin karaci ğerdeki ilk geçiş etkisine dayanıklı türevidir. Tokainit ile benzer etkilere sahiptir. Ventriküler taşiaritmilerin, özellikle akut myokard infarktusu sırasında oluşanların tedavisinde kullanılır. Özellikle diyabetik nöropati ve sinir hasarlarında oluşan kronik ağrıyı iyileştirmede de önemli etkinliği olduğu gösterilmiştir. Oral alınan bileşiğin %90’ı mide-bağırsak kanalında absorbe edilir. EKG izlenerek intravenöz enjeksiyonla da kullanılabilir.Yan etkileri lidokain ve tokainite benzer; bulantı, kusma, bradikardi, hipotansiyon, ataksi, çarpıntı, tremor, hepatit, sarılık, kan bozuklukları görülebilir.
Sentezi: 2,6-Dimetilfenolün kloroaseton ile reaksiyonu sonucu olu şan 1-(2,6-dimetilfenoksi)2-propanonun hidroksilaminle reaksiyonu sonucu oksimi hazırlanır. Oksim türevinin redüksiyonuyla meksiletin elde edilir. CH3 ONa CH3
ClCH2COCH3
CH3 OCH2COCH3
H2N-OH
CH3
N-OH
OCH2C-CH3
H2 /Raney Ni
NH2
OCH2CHCH3 CH3
CH3
CH3
CH3
Aprindin+: Son yıllarda tedaviye sokulan antiaritmiktir. Ayrıca kuvvetli lokal anestezik etkisi vardır. N
CH2CH2CH2N
C2H5 C2H5
N-[3-(Dietilamino)propil]-N-fenil-2-indanamin
130
Sentezi: 2-indanon ve anilinin reaksiyonu ile elde edilen Schiff bazının sodyum borohidrür ile redüklendikten sonra sodyum amidür varlı ğında 3-dietilaminopropil klorür ile reaksiyona sokulmasıyla elde edilir. Yarılanma ömrü 20-30 saattir. O
ClCH2CH2CH2N
+
NaBH4
H2N
N
N H
C2H5 C2H5
N
NaNH2
CH2CH2CH2N
C2H5 C2H5
1.3. Sınıf IC alt grubu taşiaritmik ilaçlar Ventriküler prematür atışlara ve taşikardilere karşı kullanılırlar; sürekli ventriküler taşikardi ve fibrilasyon olgularının ancak %25 kadarında supresyon sa ğlayabilirler. Bu alt gruptaki ilaçlar Purkinje liflerinin ve ventriküler myokard hücrelerinin depolarizasyon hızını azaltırlar ve iletimi yavaşlatırlar.
Flekainit+: CF3CH2O CONHCH2
H N
N-(2-Piperidinilmetil)-2,5-bis(2,2,2-trifloroetoksi)benzamit
OCH2CF3
Pirimer olarak ventriküler aritmilerin tedavisinde kullanılan kuvvetli bir sodyum kanal blokörüdür. Sodyum kanallarının yanı sıra potasyum kanallarınıda kuvvetli bir şekilde bloke ederek atriyal aritmilerde etkinlik gösterir. Miyokard enfarktüsü geçirmi ş kişilerde kontrendikedir. Oral absorbsiyonu iyidir. Yakla şık 20 saatlik bir yarılanma ömrüne sahiptir. Oral dozun büyük kısmı karaci ğerde metabolize edilirken, %25’i idrarla değişmeden atılır.
Lorkainit+: Flekainit ile benzer özelliklere sahip bir ilaçtır. H3C H3C
Cl CH-N
N COCH2
1-İzopropil-4-[N-(4-klorofenil)-N-fenilasetil] aminopiperidin
Enkainit+:
CH3O
COHN
4-Metoksi-N-[2-[2-(1-metil-2-piperidinil)etil]fenil]benzamit
CH2CH2 N H3C
131
Diğer IC alt grubu antiaritmiklerle aynı özellikleri gösteren benzanilid türevi yeni bir bileşiktir. Mutad olarak kullanılan ilaçlara yeterli cevap vermeyen ventriküler ve kav şaksal aritmilerin tedavisinde kullanılır.
Prematür ventriküler atışlara ve süreksiz ventriküler
taşikardilere karşı kinidinden daha etkilidir.
Enkainid ve flekainid miyokard enfarktüsü
öyküsü olanlarda ve semptomsuz yada hafif semptom veren ventriküler aritmilerde kontrindikedirler. Enkainidin en sık görülen yan tesirleri ba ş dönmesi, baş ağrısı, bulanık ve anormal görmedir. Yarılanma ömrü 2-4 saat iken, aktif metabolitlerinin yarılanma ömrü 12 saattir. Bu durum uzun süreli tedavide göz önünde bulundurulmalıdır.
Propafenon+: RYTMONORM Ampul 3.5 mg/ml (20 ml) [ABBOTT], RYTMONORM Film tb. 150-300 mg [ABBOTT] OH OCH2CHCH2NHCH2CH2CH3 COCH2CH2
1-[2-[2-Hidroksi-3-(propilamino)propoksi]-3-fenil-1-propanon Karma etkili bir antiaritmiktir. Antiaritmik etkinin yanı sıra
Propranolola yapıca
benzerliği nedeniyle zayıf beta-bloker, Zayıf kalsiyum kanal antagonisti ve amiodaron benzeri aktivite gösterir.
Ventriküler taşikardilerin, supraventriküler taşiaritmilerin ve Wolff-
Parkinson-White sendromuna eşlik eden aritmilerin ortadan kaldırılmasında kullanılır. Oral verilişten sonra karaciğerde ileri derecede ilk-geçiş eliminasyonuna uğrar. Bileşiğin bazı metabolitleri antiaritmik etkinliğe sahiptir. Yaklaşık %20’si değşmeden atılan bileşik, esas olarak karaciğerde metabolize olduktan sonra %50’si feçes, %40’ı idrarla atılır. Metabolizmasında, alkol grubunun glükuronat konjugatı, eter grubunun parçalanması, aromatik halkanın oksidasyonu ve fenilpropiyonik aside parçalanması, oksidatif deaminasyon ve dealkilasyondan oluşur. OH
OH HO
OCH2CHCH2NHCH2CH2CH3
OCH2CHCH2NHCH2CH2CH3 COCH2CH2
COCH2CH2 OH O-glükuronit
OCH2CHCH2NH2 Diğer metabolitler COCH2CH2 N-Depropilpropafenon
132
Bileşik negatif inotropik etkisi nedeniyle konjestif kalp yetmezli ğini arttırabilir. Kardiyak ve diğer yan etkileri yavaş metabolize edici kişilerde daha sık ortaya çıkar. Diğer yan etkileri gastrointestinal bozukluklar, iştah azalması, parestezi ve görme bozukluğudur
Sentezi: Fenol ve 3-fenilpropiyonilklorürden elde edilen 1-(2-hidroksifenil)-3-fenil-1propanon, epiklorhidrin ile muamele edilir. Olu şan ürün, propilaminle reaksiyona sokulunca epoksit halkası açılır bileşik elde edilir. O OH
+
OH
CH2CH2COCl
ClCH2
COCH2CH2 O OCH2
OH
H2NCH2CH2CH3
OCH2CHCH2NHCH2CH2CH3
COCH2CH2
COCH2CH2
Morasizin+: Vasküler aritmilerin tedavisinde kullanılan antiaritmik bir fenotiyazin türevi bileşiktir. Aksiyon potansiyeli süresini uzatmayan nispeten güçlü bir sodyum kanal blokörüdür. S NHCOOC2H5
N
COCH2CH2 N
O
10-(3-Morfolinopropiyonil)fenotiyazin-2-karbamik asit etil esteri
2. Sınıf II taşiaritmik ilaçlar (ß-Adrenerjik reseptör blokörleri) Bu grupta en çok kullanılan ilaçlar propranolol+ ve asebutolol+’dür. Antiaritmik etkilerini iki mekanizma ile gösterirler: a) Kardiyak ß-adrenoreseptörleri bloke ederek kate şolaminlere miyokardiyal cevabın inhibisyonu. b) Terapötik dozların üzerinde kullanıldığı durumlarda membran stabilize edici etkileri.
İlk etkileri otomatisitenin baskılanması, kalp atış hızı ve miyokardiyal kontraksiyonun azalması ve atriyoventriküler iletim uzamasına neden olur.
Propranolol+ DİDERAL® tb. 40 mg [SANOF İ-SYNTHELABO] H N O
3-(1-Naftiloksi)-1-izopropilamino-2-propanol
OH
133
Bu bileşik daha önce Antihipertansifler konusunda β-adrenerjik reseptör blokörlerinde karşımıza çıkmıştı. β-adrenerjik reseptör blokörü olan propranolol, Sınıf II antiaritmik ilaçların prototipidir ve bu grup içinde antiaritmik amaçla en fazla kullanılanıdır. Kalbin çeşitli kısımları üzerinde sempatoadrenal sistemin etkinliğini azaltır. Diğer bir deyişle bu ilaçlar, adrenerjik sinir ucundan salıverilen noradrenalin ile adrenal medulladan salgılanan adrenalinin kalp üzerindeki etkisini antagonize ederek antiaritmik etki yaparlar. Atriyoventriküler iletim hızını azaltır. Sinus düğümünü yavaşlatır. Propranololun en önemli kullanılış yeri supraventriküler taşikardilerdir. Aynı zamanda digitallerin neden oldu ğu aritmilerin tedavisinde de etkilidir.
Heyecan, stres, ekzersiz ve hipertiroidizm gibi
sempatoadrenal aktivitenin arttığı durumlarda çıkan aritmilere karşı da etkilidir. Kalp glikozidleri ile zehirlenmelerde ortaya çıkan ventriküler aritmilere karşı oldukça etkilidir. Propanol oral alındığında absorbe edilen ilacın büyük kısmının karaci ğerde ilk geçiş etkisine uğrar. Acil durumlarda intravenöz yolla kullanılır. Propanololün akut miyokard enfarktüsündeki aritmilere karşı kullanılması önerilmez.
Akut miyokard enfarktüsünda
negatif inotropik etkisi nedeniyle konjestif kalp yetmezli ğine götürme tehlikesi vardır. Özellikle i.v. verildiğinde eğilimi olanlarda kolayca konjestif kalp yetmezliği ortaya çıkabilir.
Sentezi: 1-naftolün epiklorhidrinle reaksiyonu ile elde edilen 1-kloro-3-(1-naftiloksi)-2propanolün izopropilaminle reaksiyona sokulmasıyla olu şur. OH
CH3 OCH2CHCH2NHCHCH 3
OCH2CHCH2Cl
ClCH2
H3C
OH O
H3C
CHNH2
OH
Asebutolol+: PRENT® tb. 200 mg [BAYER] Bu bileşik daha önce Antihipertansifler konusunda β-adrenerjik reseptör blokörlerinde anlatılmıştı. Burada sentez yöntemi verilecektir. Asebutolol, N-(4-hidroksifenil)bütanamitten hareketle elde edilir. Bu bileşiğin asetil klorür ile muamelesi sonucu elde edilen N-(4asetoksifenil)bütanamidin
alüminyum
klorürle
ısıtılması
sonucu
N-(3-asetil-4-
hidroksifenil)bütanamide ulaşılır. Bu bileliğin önce sodyum etoksid ve epiklorhidrin, takiben izopropilamin ile muamelesi sonucu Asebutolol+ elde edilir. CH3CH2CH2CONH
CH3COCl
OH
CH3CH2CH2CONH
COCH3 CH3CH2CH2CONH
OH
OCOCH3 COCH3
C2H5ONa CH3CH2CH2CONH
134
ONa
AlCl3 Cl
O
COCH3 CH3CH2CH2CONH
H
CH3
H2N
CH3 CH3CH2CH2CONH
O O
COCH3 OH H O N H
CH3
H CH 3
N-[3-Asetil-4-[2-hidroksi-3-(izopropilamino)propoksi]fenil]butanamit
Hem kardiyoselektif olması hem de intrinsik sempatomimetik etkisi olması nedeniyle prematür ventriküler kompleksleri bulunan hastaların tedavisinde di ğer beta-blokörlere tercih edilir. Propranolola göre daha hafif bradikardi yapar.
3. Sınıf III taşiaritmik ilaçlar Bu grupta amiodaron, bretilyum ve stalol bulunmaktadır. Bu bile şikler ortak olarak faz O’ın hızını, amplitüdünü ve istirahat membran potansiyelini etkilemeden hızlı hücrelerde (Purkinje lifleri, ventrikül miyokard hücreleri) aksiyon potansiyeli devam süresini ve efektif refrakter periyodu uzatırlar. Bu olay esas olarak potasyum kanallarının inhibisyonuna ve repolarizasyon fazının (faz 3) yavaşlaması ile gerçekleşir. Bu bileşikler, diğer antiaritmiklere cevap vermeyen ventriküler taşikardi ve ventrikül fibrilasyonunun tedavisi için kullanılırlar.
Amiodaron+: CORDARONE Bölünebilir tb. 200 mg [SANOF İ-AVENTİS], CORDARONE Enjektabl solusyon i.v. 150 mg/3ml [SANOF İ-AVENTİS], AMİDOVİN i.v. ampul150 mg/3ml [AVİCENNA FARMA] O
CH2CH2CH2CH3
I OCH2CH2N
O
C2H5 C2H5
I
2-Butil-3-benzofuranil–[4-[2-(dietilamino)etoksi]-3,5-diiyodofenil] metanon Amiadaron benzofuran yapısında, antiadrenerjik etkileri yanı sıra antianjinal ve antiaritmik etkileri de gösteren bir bileşiktir. Oral olarak supraventriküler ve ventriküler aritmilerin tedavisinde kullanılır. Terapötik dozlarda dışa yönelik geç potasyum akımını bloke ederek (faz 3) refrakter periyodu uzatır. Purkinje liflerinde aksiyon potansiyeli süresini kısaltır. Bazı sakıncaları nedeniyle; ancak, di ğer antiaritmik ilaçlara cevap vermeyen ve yaşamı tehdit eden ventriküler taşiaritmilerin tedavisi için tercih edilir. En çok görülen yan etkileri fotosensitivite, hipo ve hipertiroidzm, pulmoner fibrozisdir. Ayrıca β-blokörlerin ve verapamilin kalp üzerindeki depresan etkilerini şiddetlendirir. Varfarinin antikoagülan etkisini arttırır. Gastrointestinal kanaldan iyi absorbe olur ve tüm dokulara iyi da ğılım gösterir. Etki süresi geç başlar ve uzun sürer. Terapötik cevap 1 haftadan 3 aya kadar varan sürede ortaya çıkar ve ilaç kesildikten sonra 1-7 hafta daha sürer. 135
Sentezi: 2-Hidroksibenzaldehidin klorometil propil keton ile muamelesinden olu şan 2butanoil-1-benzofuranın raney nikeli katalizörlüğünde hidrazin hidratla redüklenmesi sonucu 2-bütil-1-benzofuran elde edilir. 2-Bütil-1-benzofuranın kalay tetraklorür varlı ğında 4metoksibenzoil
klorürle
muamelesinden
elde
edilen
2-butil-3-(4-metoksibenzoil)-1-
benzofuran, piridin HCL ile muamele edildi ğinde metoksi grubu hidroksile dönü şür, takiben iyot/potasyum iyodürle reaksiyona sokulmasıyla 2—butil-3-(4-hidroksi-3,5-diiyodobenzoil)1-benzofuran elde edilir. Bu bileşiğin alkali ortamda N,N-dietilaminoetil klorürle reaksiyona sokulmasıyla amiodarona ulaşılır.
OH
ClCH2COC3H7
O
COCH2CH2CH3
O
H2N-NH2 . H2O / Raney-Ni
CH2CH2CH2CH3
CHO O CH3O
COCl / SnCl 4
N
O
CH2CH2CH2CH3
O
CH2CH2CH2CH3
OH
O
O
NaOH
I OH
.HCl
O CH3
O
I2 / KI
O
CH2CH2CH2CH3
CH2CH2CH2CH3
I
ClCH2CH2N(C2H5)2
OCH2CH2N
O
I
C2H5 C2H5
I
Sotalol+: TALOZİN tb. 80-160 mg [ADEKA], DAROB tb. 80 mg [ABBOTT], TALOZ İN Ampul 10 mg/ml (4 ml) [ADEKA] CH3SO2NH
CHCH2NHCH
OH
CH3 CH3
N-[4-[1-Hidroksi-2-[(1-metiletil)amino]etil]fenil]metansülfonamid
β-Adrenerjik blokör olarak geli ştirilmiş bir ilaçtır. Selektif-olmayan, intrinsik (sempatomimetik) etkinliği ve membran stabilize edici özelliği bulunmaz. β-blokör etkisiyle sinoatriyal düğümü ve A-V dü ğümdeki iletimi yavaşlatırken, sınıf III etkisi ile atriyum, A-V düğüm, ventrikül myokard, Purkinje hücrelerinde repolarizasyonu yava şlatır ve refrakter periyodu uzatır. Özellikle koroner kalp hastalığına bağlı veya koroner bay-pas ameliyatından sonra gelişen ventriküler taşiaritmilerin (fibrilasyon gibi) tedavisi ve nükslerinin önlenmesinde kullanılır. Plazma yarılanma ömrü 7-18 saattir. Böbrekler yoluyla atılır.
Sentezi: Anilin, metansülfonil klorürle reaksiyona sokulduğunda metansülfonanilid elde edilir. Bunun bromoasetil bromürle açillenmesi ile 4-bromoasetilmetansülfonanilid, izopropilaminle reaksiyonu ile 4-izopropilaminoasetil sülfonanilide ulaşılır.Bu bileşiğin sodyum borohidrürle redüklenmesi sonucu sotalol elde edilir. 136
CH3SO2Cl
H2N H3C H3C
BrCH2COBr CH3SO2NH
CHNH2 CH3SO2NH
CH3SO2NH
AlCl3
COCH2NHCH
CH3
NaBH4
CH3
COCH2Br
CH3SO2NH
CHCH2NHCH OH
CH3 CH3
Bretilyum tosilat+: CH2
+
Br
CH3 N C2H5 H3C
SO3
CH3
N-Etil-N-(2-bromobenzil)-N,N-dimetilamonyum p-toluensülfonat Kuaterner amonyum türevi adrenerjik nöron blokörü bir bile şiktir. İntrravenöz yoldan kullanılan sınıf III antiaritmik ilaçtır.
Bununla beraber her biri iletimi kendine
özgü bir şekilde modifiye ettiğinden sınıf III antiaritmikler birbiri yerine kullanılamazlar. İlk piyasaya çıkışı antihipertansif amaçlıdır. Hipotansif etkisine zamanla tolerans gelişmesi nedeniyle antihipertansif kullanımı terkedilmiştir.
Lidokain ve
prokainamid gibi rutin olarak kullanılan ilaçlara cevap vermeyen ventrikül fibrilasyonunun tedavisinde kullanılır.
4. Sınıf IV taşiaritmik ilaçlar (Kalsiyum antagonistleri) Esas olarak sinoatriyal ve atriyoventriküler düğüm hücreleri gibi yavaş cevap veren kalp hücrelerinde yavaş depolarizasyondan sorumlu Ca +2 iyonunun hücre içine giri şini inhibe ederler. Atriyoventriküler düğümde iletim hızı yavaşlar, refrakter periyot uzar. Supraventriküler impulsların atriyoventriküler düğümden geçişi engellenerek bu bölgede oluşan re-entry sona erer. Bu grup ilaçlar aynı zamanda sınıf I antiaritmik ilaçlara benzer olarak membran stabilize edici etkide göstermektedirler. Bu grup ilaçlara verapamil+,
nifedipin+, diltiazem+ ve bepridil+ örnek verilebilir. Bu grubun prototipi verapamildir. Bu grup ilaçlar antihipertansif bileşikler incelenirken kalsiyum antagonistleri kısmında ve diğer ilaçlar kısmında anlatılmıştı.
Bepridil+: Verapamil+ gibi aktivite gösterir.
H3C H3C
CHCH2O-CH2CHCH2-N-CH2 N
137
β-[(2-Metilpropiloksi)metil]-N-fenil-N-benzil-1-pirolidinetanamin
5. Diğer taşiaritmik bileşikler Kalp glikozitleri: Supraventriküler taşikardilerin tedavisinde ve ventriküler frekansı
düşürmesi sonucunda atriyal fibrilasyonun tedavisinde kullanılırlar. Ancak ventriküler aritmilerin tedavisinde ventriküler fibrilasyon tehlikesine karşı kullanılmazlar. Digoksin ve dijitoksin bu amaçla kullanılan kalp glikozitleridir. Kalp yetmezli ğinde kullanılan ilaçlar kısmında değinilmiştir. Magnezyum: Manezyum tedavisi, dijitale bağlı aritmisi olan hastalarda hipomagnezemi varsa
endikedir. Otonomik ilaçlar: Fenilefrin ve metoksamin gibi sempatomimetik etkili vazokonstrüktör
ilaçlar yavaş intravenöz injeksiyonla supraventriküler taşiaritmilerin tedavisinde kullanılırlar. Bu bileşikler, kan basıncını arttırarak baroreseptör refleks mekanizmasını uyarır ve kalpteki vagal tousu arttırırlar. Vagal tonusun artması refrakter periyodun uzamasına neden olur. Kolinerjik ilaçlarda kalpte kolinerjik stimülasyona neden olarak vagal tonusun artmasına sebep olurlar.
Bradiaritmi tedavisinde kullanılan ilaçlar: Atropin+: ATROPİN SÜLFAT Ampul 0.25-0.5-1 mg/ml (1ml) [DROGSAN], [GALEN], [OSEL], [BİOFARMA], Kombine: LOMOT İL tb. 0.025 mg [ALİRAİF], LOMOTİL Likit Solusyon 0.005 mg/ml [AL İRAİF] H3C
CH2OH N O
COCH
α-(Hidroksimetil)benzen asetik asit 8-metil-8-aza-bisiklo[3.2.1]okt-3-il esteri
Solanaceae familyasından Atropa belladonna ve Hyoscyamus niger bitkilerinden alkali ortamda etanol ile ekstraksiyon yoluyla elde edilir. Parasempatolitik bir ilaçtır. Sinoatriyal ve atriyoventriküler düğüm üzerinden vagal (yavaş nabız, kan basıncındaki dü şme) tonusu kaldırır, sinüs ritminin hızlanmasına ve normal atriyoventriküler iletim hızının artmasına neden olur. Sinüs bradikardi, atriyoventriküler blokların birinci tipinin tedavisinde, iskemi nedeniyle veya refleks olarak ileri derecede bradikardi ve kalp debisi gösteren akut miyokard 138
enfarktüsü olgularında, digital zehirlenmesinde ortaya çıkan a ğır bradikardilerde (kalbin atım hızının 60’ın altına inmesi durumu) kullanılmaktadır.
İzoproterenol+ ve betamimetik etkili diğer ilaçlar Kalpte β-adrenerjik reseptörleri uyararak taşikardi oluştururlar. Atriyoventriküler iletimi hızlandırırlar ve kalp debisini arttırırlar. İkinci ve üçüncü derece atriyoventriküler blokun tedavisinde kullanılırlar. Efedrin+, İzoproterenol+, Metaproterenol+, Terbutalin+ gibi betamimetik ilaçların kalp üzerindeki etkileri, esas olarak bronkodilatör olarak kullanılan bu ilaçların yan etkileri olarak ortaya çıkmaktadır. Betamimetik etkili bradiaritmik ilaçlar 1
R 2
R4 CHCHNH R 5 OH
R
R3
Bileşik
R1
R2
R3
R4
R5
Efedrin+
-H
-H
-H
-CH3
-CH3
-OH
-OH
-H
-H
-CH(CH3)2
-OH
-H
-OH
-H
-CH(CH3)2
-OH
-H
-OH
-H
-C(CH3) 3
1-Fenil-2-metilaminopropanol
İzoproterenol+ (izoprenalin) 1-(3,4-Dihidroksifenil)-2-izopropilaminoetanol
Metaproterenol+ (orsiprenalin) 1-(3,5-Dihidroksifenil)-2-izopropilaminoetanol
Terbutalin+ 1-(3,4-Dihidroksifenil)-2-tertbutilaminoetanol
Efedrin+: EFEDRİN HİDROKLORÜR Ampul 50 mg/ml (1 ml) [OSEL], Kombine Nazal: RİNİTALMİT 10 mg/ml [GÜNSAGÜNEY], SÜLFARH İN Burun Pomadı %0.833 [SANTAFARMA], Kombine Pomad: HEMORALG İNE Pomat %0.5 [ATABAY], Kombine Solusyon: ANTİBEKS İN Şurup 1 mg/ml (5ml) [FAKO], ARTU Şurup 1mg/ml (5 ml) [GÜNSAGÜNEY], BROD İL Şurup 1.33 mg/ml (5 ml) [SANOVEL], BROKS İN Şurup1.33 mg/ml (5 ml) [TR İPHARMA], BRONKOFLU Şurup 1.33 mg/ml (5 ml) [ATABAY], DEFEKS Şurup 2 mg/ml (5 ml) [BERKFARMA], EUNASE Şurup 1.66 mg/ml (5 ml) 139
[BİLİM], NEOFEDR İN Şurup 1.25 mg/ml (5 ml) [AKDEN İZ], PEDR İN Öksürük Şurubu 6 mg/ml (5 ml) [AROMA], EFEDRİN ARSAN tb. 50 mg [HÜSNÜARSAN]
İzoproterenol+ (izoprenalin): Gerek β2- ve gerekse β1- (kardiyak beta reseptörlerini etkiler. Alfa reseptörleri etkilemez. Kalp atış hızını ve hacmini yükseltir. İntravenöz infüzyon yoluyla kullanılır. İskemik kalp hastalığı, diabetus mellitus ve hipertiroidi olanlarda dikkatli olunması gerekir. Yan etkileri arasında hipotansiyon, terleme, tremor ve ba ş ağrısı yer alır. Antihipertansifler konusunun beta- adrenerjik reseptör blokerlerinde kısaca değinilmişti.
Sentezi: 3,4-dihidroksifenaçil klorürün izopropilamin ile reaksiyona sokulmasıyla kazanılan 3,4-dihidroksifenil-N-izopropilaminometilketonun
paladyum-karbon
katalizörlü ğünde
redüksiyonu ile elde edilir. H OH ClCH2CO
H2N
CH3 CH3
OH
OH H3C H H3C N H
OH
H2 /Pd-C
izoproterenol
O
Terbutalin+: BRİCANYL tb. 2.5 mg [ASTRAZENECA], BR İCANYL DRULES Kontrollü Salınımlı tb. 5 mg [ASTRAZENECA], BR İCANYL Ekspektoran Şurup 1.5 mg [ASTRAZENECA], BR İCANYL Turbuhaler Toz İnhalatör 0.5 mg [ASTRAZENECA], BRİCANYL İnhalasyon için Sprey Süspansiyon 0.25 mg [ASTRAZENECA] HO .
H2SO4
N HO
OH
H
2
2-tert-bütilamino-1-(3,5-dihidroksifenil)etanol sülfat Bronkodilatördür. β2-adrenerjik reseptörleri selektif olarak stimüle ederek etki gösterir. Prematüre doğum eylemlerini geçiktirmede de etkili olmasına rağmen esas olarak bronkospazm tedavisinde kullanılır.
140
ANTİHİPOTANSİF İLAÇLAR Hipotansiyon, sistolik kan basıncının 100 mm Hg’nın altında olması halidir. Patojenik olarak kardiyak verimin, azalmış venöz dönü şe bağlı olarak azalmasıdır. Hipertansiyon gibi iki şekli vardır: •
Primer hipotansiyon: Otonomik olarak labil (de ğişken) tansiyonu olan ki şilerde rastlanır. Primer hipotansiyon, eğer kişide şiddetli stres hali varsa tedavi gerektirir. Bu durumda fiziksel egzersiz, masaj, sodyumca zengin beslenme ve kafein içeren içecekler yeterli olmaktadır.
•
Sekonder hipotansiyon: Primer hastalıklar sonucu ortaya çıkar. Sekonder hipotansiyonun çeşitli nedenleri vardır. - Kardiyovasküler kaynaklı olabilir. Mitral stenoz (kalp kapakçı ğındaki daralma), hipovolemi ve kardiyak yetersizlik sonucu ortaya çıkabilir. - Nörolojik: Beyin travmaları veya tümör sonucu olabilir. - Endokrin: Adrenokortikal yetmezlik veya hipotirodizm sonucu geli şebilir.
Hipotansiyon, semptomlarına göre şöyle sınıflandırılabilir: •
Asemptomatik kronik hipotansiyon: Dola şım
düzenindeki
farklılıklardan
kaynaklanır. Semptom yoktur ve tedavi gerektirmez. •
Kronik hipotansiyon
•
Ortostatik hipotansiyon: Baş dönmesi, mide bulanması bulgularını verir. İki tiptir: - Hiperdiastolik: Kateşolamin salgılanmasına venöz damarların yetersiz cevabı söz konusudur. - Hipodiastolik: Kalp hızındaki de ğişmeler ve sempatik sinir sisteminin yetersiz reaktivitesi nedeniyle sistolik ve diastolik basınçta azalma vardır.
Hipotansiyonun ilaçla tedavisinde temel amaçlar şunlardır: •
Venöz dönüş ve tonusu arttırmak: Bu amaçla dihidroergotamin kullanılmaktadır. Ortostatik hipotansiyonun hiperdiastolik etkisini azaltır.
•
Kalbin kontraktilitesini ve periferik direnci arttırmak: Bu amaçla sempatomimetik ilaçlar kullanılır.
•
Sodyum iyonu eliminasyonunu azaltmak: Mineraokortikoitlerin alınmasıyla sodyum klorür eliminasyonu azaltılabilir. 141
Bazı antihipotansif ilaçlar aşağıda verilmiştir.
Bileşik
Formül
Amezinyum metilsülfat+ 4-Amino-6-metoksi-1-fenilpiridazinyum metil sülfat
+ N
-
NH2 .CH3SO4
N CH3O
Dopamin+ 2-(3,4-Dihidroksifenil)etil amin
HO
CH2CH2NH2
HO
OH +
Gepefrin 1-(3-Hidroksifenil)-2-aminopropan
CH3 NH2 OH
+
Metaraminol 1-(3-Hidroksifenil)-2-aminopropanol
CH3
HO
NH2
Etifelmin+ 2-Aminoetil-1,1-difenilbuten
NH2 CH3
OH +
Etilefrin 1-(3-hidroksifenil)-2-metilaminoetanol
HO
NHCH3
OCH 3
Midodrin+ N-[2-(2,5-dimetoksifenil)]etil üre
CH3O
NHCONH2 OH CH3
CH3 O
+
Metoksamin 1-(2,5-dimetoksifenil)-2-aminopropanol
NH2 OCH3
OH +
Epinefrin (Adrenalin) 1-(3,4-Dihidroksifenil)-2-(metilamino)etanol
HO HO
142
NHCH3
OH +
Norepinefrin 1-(3,4-Dihidroksifenil)-2-aminoetanol
NH2
HO HO
Foledrin+ 1-(4-Hidroksifenil)-2-metilaminopropan
NHCH3 CH3
HO
OH +
Sinefrin 1-(4-Hidroksifenil)-2-metilaminoetanol
NHCH3 HO
OCH3
+
Dimetofrin 1-(3,5-Dimetoksi-4-hidroksifenil)-2-metilaminoetanol
HO NHCH 3
CH3 O OH
Dopamin+ DOPADREN i.v. infüzyon için konsantre solusyon içeren ampul 200 mg (5 ml) [VEM], DOPAMİNE concentrate solution Antigen BP ampul 200 mg (5 ml) [FİLİZECZADEPOSU], DOPAM İNE DBL i.v. infüzyon için konsantre solusyon içeren ampul 200 mg (5 ml) [ORNA], DOPAMİNE FRESENİUS infüzyon için konsantre solusyon içeren ampul 200 mg (5 ml) [FRESEN İUS KABİ], PREDOPAM i.v. infüzyon için çözelti içeren ampul 50 mg (5 ml) [DEM] Dopamin noradrenalin biyosentezinde prekürsördür.
Şok tedavisinde kullanılır.
Kateşolaminlerin tersine kalpte kronotropik etki oluşturmadığı dozlarda böbreklere kan akımını attırır. Bu artış, glomedüler filtrasyon hızını, sodyum atılımını ve sonuçta idrar atılımını hızlandırır. Bu dozun üstünde verildi ğinde dopamin kalpteki reseptörleri uyararak kalp verimini arttırır. Dopaminin kalpteki bazı etkileri norepinefrin salınımıyla ilgilidir. Dopaminin renal kan damarlarında olu şturduğu vazodilatasyon
ß-reseptörlerden ziyade
spesifik dopaminerjik reseptörler üzerindeki etkisinden kaynaklanmaktadır. Bileşik, karaciğer, böbrek ve plazmada MAO ve COMT ile metabolize olarak büyük oranda 3,4dihidroksifenilasetik asit ve buradan da 3-metoksi-4-hidroksifenilasetik aside dönü şür. HO HO
CH3O
HO NH2
OH
HO O
143
OH
HO O
Sentezi: Veratrolden hareket edilir. Veratrol ilk aşamada formaldehit ve hidroklorikasitle reaksiyona sokularak klorometil türevine dönü ştürülür. Bileşik potasyum siyanürle muamele edildikten sonra redüklenerek 3,4-dimetoksifeniletilamin elde edilir. Son aşamada Hidrobromik asitle ısıtılıp O-metil grupları uzaklaştırılıp dopamin sentezlenir. CH3O CH3O
CH3O
CH3O
HCHO/HCl
CH3O
CH2Cl
CH3O
CH3O
CH2CN
HO
CH3O
Raney Ni
KCN
HBr CH2CH2NH2
HO
CH2CH2NH2
Epinefrin+ (Adrenalin) ADRENALİN BASE ampul 0.25 mg/ml [GALEN], ADRENAL İN biofarma ampul 0.25-0.5-1 mg/ml [B İOFARMA], ADRENAL İN biosel ampul 0.25-0.5-1 mg/ml [OSEL], ADRENAL İN codex ampul 0.5-1 mg/ml [GALEN], Kombine; JEKA İN ampul 0.0125 mg/ml [ İ.E. ULUGAY], JETOKA İN ampul 0.0125 mg/ml [ADEKA], JETOSEL ampul 0.0125 mg/ml [OSEL], L İDOCAİNE %2 E-80 new synthetic enjeksiyonluk solusyon içeren karpül 0.0125 mg/ml (1.8 ml) [VEM], LOCANEST-A enjeksiyonluk çözelti içeren ampul 0.0125 mg/ml [MED İFARMA], AR İTMAL Ampul 20-100mg/ml (5 ml) [OSEL], JETMONAL Ampul 20-100mg/ml (5 ml) [ADEKA], JETMONAL Ampul 20mg/ml (10 ml) [ADEKA], JETOKA İN SİMPLEX Ampul 20mg/ml (2 ml) [ADEKA], Epinefrin
HCl+ ULTRACA İN D-S ampul 0.006-0.012 mg/ml (2 ml) [SANOF İAVENTİS], ULTRACAİN D-S forte karpül 0.006-0.012 mg/ml (1.7 ml) [SANOF İAVENTİS], ULTRACAİN soprarenin ampul 0.006 mg/ml (5 ml) [SANOF İAVENTİS], Epinefrin
bitartarat+ ADRENALİN ampul 0.25-0.5-1 mg/ml [DROGSAN], Kombine MAX İCAİNE enjeksiyonluk solusyon içeren ampul 0.009-0.018 mg/ml (2 ml) [VEM] Bileşik ilk zamanlar hayvanların adrenal medullalarından izole edilmiştir. Doğal yolla elde edilen levojir şekli rasemik karışımdan 15 kez daha aktif oldu ğu için, sentetik yolla elde edilen (±) epinefrin yaygın olarak kullanılmamaktadır. Serbest amini i.m. yolla kullanmak için yağlı, inhalasyon amacı ile kullanmak içinse sulu çözeltileri hazırlanmıştır. Diğer amin bileşiklerine benzer şekilde asitlerle tuz (hidroklorür, borat ve bitartarat gibi) oluşturur. Bitartarat tuzunun çözeltileri, asidik özelliğin düşük ve pH’sının göz içi sıvısına yakın olması nedeni ile gözde kullanılır. Epinefrin, içerdi ği kateşol yapısı nedeniyle hava ile temasta kolayca oksitlenir. Bile şik, alkali çözeltiler içinde aldehitler, 144
oksidan bileşikler ve havanın oksijeni ile parçalanır. Epinefrin, glokom tedavisinde sıklıkla kullanılmaz. Çünkü; göz içi sıvısının olu şumunu azaltarak göz içi basıncında dü şmeye yol açar. Lokal kullanımı sınırlı olmakla birlikte hemoraji tedavisinde ve nazal dekonjestan olarak başarıyla kullanılmaktadır. Kullanım alanlarından birisi de lokal anesteziklerin etkisini arttırmaktır. Ayrıca intestinal ve bronşiyal düz kasların gevşemesine yol açar. Bu nedenle astımda ve anaflaktik reaksiyonlarda intravenöz yolla verilerek bronş kaslarının gevşemesini sağlar. Yüksek dozlarda verildiğinde, damarların kasılması ve periferik direncin artması nedeni ile diastolik kan basıncı artar. Epinerin kalpte pozitif inotropik ve kronotropik etki olu şturur. Epinefrin, intravenöz yolla kalp blo ğu veya dolaşım kollapsı tedavisinde kullanılmasına rağmen kardiyak aritmiye yol açması nedeni ile kullanımı sınırlıdır. Epinefrin kan-beyin engelini geçemez. Metabolik açıdan epinefrin β adrenoreseptörleri uyararak adenilat siklazı aktive eder. Oluşan c-AMP fosforilaz kinazı aktive ederek karaciğer ve iskelet kasında glikojenin glükoz-1-fosfata dönüşümünü katalizleyen fosforilazın oluşumunu sağlar. Karaciğerde glükoz-6-fosfattan defosforilasyonla oluşan glükoz kana geçerek kan-glükoz seviyesinin yükselmesine neden olur. Epinefrinin lipolitik etkisi adenilat siklazın aktivasyonu ve buna ba ğlı olarak c-AMP oluşumu ile ilgilidir. c-AMP, yağ dokusundaki lipazı aktive ederek kandaki ya ğ asidi konsantrasyonunun artmasına yol açar.
Sentezi: Kateşolun kloroasetil klorür ile reaksiyonu sonucu fenolik hidroksil grubu açillenir. Daha sonra Fries çevrilmesi ile hem yan zinciri klorlanmış hemde benzen halkasında iki hidroksil grubu taşıyan asetofenon bileşiği (3,4-Dihidroksifenaçilklorür) elde edilir. Bunun metilaminle muamele edilerek amin türevi (adrenolon) kazanılır daha sonra bu türevin redüksiyonu sonucu rasemik amino alkol olu şur. (+)-Tartarik asit vasıtasyla rasemik ayrım gerçekleştirilerek etkin rasemat olan L-Adrenalin elde edilir. HO HO HO
ClCOCH2Cl
HO
AlCl3
ClCH2COO
COCH2NHCH3
Pd / H2
HO
HO
COCH2Cl
CH3NH2
HO HO
CHCH2NHCH3
HO
OH
DL-Adrenalin (rasemik karışım) (+)-Tartarik asit L-Adrenalin ( Etkin rasemat)
Epinefrin, kateşolün metilaminoasetaldehid diasetali ile muamele edildiği tek aşamalı bir reaksiyonlada elde edilmektedir. 145
HO
+
HO
O
H
H N
O
OH
H
CH3
+ H2O + HCl
H N
HO
CH3
HO
Epinefrin sentezi için kullanılan diğer bir yöntemse, 3,4-dimetoksibenzaldehid hidrojen siyanürle reaksiyona sokulur. Oluşan siyanohidrin önce nitriloketon bile şiğine oksitlenir, daha sonra katalitik olarak redüklenerek aminoketona dönü ştürülür. Formaldehid-formik asit kullanılarak yapılan Clarke-Eschweiler metilasyonu sonucu sekonder amin olu şur. Fenolik eterin hidrolizi ile redüksiyon ve rasemat ayrımı aşamalarından sonra epinefrin elde edilir. H3C O H3C O
H3C O
CHO HCN H3C O H3C O
COCH2NH2
CHCN
H3C O
OH
H3C O
HCHO / HCOOH
COCH2NHCH3
H2
HBr
COCH2NHCH3
H3C O
H3C O HO
H3C O
COCN
H2
HO
CHCH2NHCH3 (+)-Tartarik asit OH
HO
HO
L-(-)-Epinefrin
Bileşiğin biyosentezi, norepinefrinden hareketle feniletanolamin-N-metiltransferaz enzimi aracılığı ile adrenal medullada gerçekleşir. CH2CHNH 2 Tirozin hidroksilaz COOH
HO
HO HO
Aromatik aminoasit
CHCH2NH2
Feniletanolamin
HO
CHCH2NHCH 3
N- metil transferaz
HO
OH
dekarboksilaz
L-Dopa
Tirozin HO
CH2CH2NH2 Dopamin hidroksilaz HO
HO
HO Dopamin
CH2CHNH 2 COOH
OH Noradrenalin
Adrenalin
Noradrenalin ve Adrenalin biyosentezleri: Norepinefrinin biyosentezi, tirozinin L-dihidroksifenilalanine (L-dopa) dönü şmesi ile başlayan üç aşamalı bir olaydır. L-Dopanın tirozin hidroksilaz katalizli oluşumu nöronların sitoplazmalarında gerçekleşir ve kateşolamin sentezinde hız belirleyen basamaktır. Norepinefrinin biyosentezindeki ikinci enzimatik olay, L-dopanın dekarboksilasyonuyla dopamine dönü şmesidir. Bu reaksiyon, L-aromatik amino asit dekarboksilaz tarafından katalizlenir. Sitoplazma nöronlarında bu şekilde sentezlenen dopamin, bir uptake olayıyla depolandığı veziküllere taşınır ve burada dopamin β-hidroksilazla stereospesifik olarak hidroksillenerek norepinefrine dönüşür. Sentezlenen norepinefrin, adrenerjik reseptörlerle etkileşmek üzere sinaps boşluğuna dökülene kadar veziküllerde depolanır. Adrenal medullada 146
ise norepinefrinin epinefrine dönüştüğü dördüncü bir biyosentetik olay gerçekle şir. Hücre sitoplazmasında gerçekleşen bu reaksiyon, feniletanolamin N-metiltransferaz ile katalizlenir. Bu enzim, büyük oranda adrenal medullada, küçük oranda ise kalp ve beyin gibi di ğer dokularda bulunur.
Norepinefrin+(noradrenalin, levarterenol) XYLONOR enjeksiyonluk solusyon içeren kullanıma hazır kartuş 0.08 mg/1ml [N İRA], STERADİN i.v. infüzyon için enjeksiyonluk çözelti içeren ampul (kombine) 4 mg (4 ml) [VEM] Noradrenalin koroner arterler hariç genel bir vazokonstriksiyona yol açar ve bu nedenle sistolik ve diastolik kan basıncının artmasına neden olur. İ n vivo olarak norepinefrin salınımı bradikardi ile sonuçlanır. Norepinefrin, sadece düz kaslardaki β2-reseptörlerde zayıf bir βsempatomimetik etki gösterir. İntestinal ve bronşiyal kaslarda zayıf bir gevşetici etkisi vardır. Ayrıca kan glükoz düzeyinde hafif bir artı şa neden olmaktadır. Bileşik, vazokonstriktif etkisi nedeniyle, lokal olarak kanamayı durdurmak için, lokal anesteziklerle kombine halde, akut hipotansif durumlarda ve şokta, ayrıca hipotansiyon ve kalp krizinde yardımcı olarak kullanılır. Titreme ve endişe tipik yan etkileridir. Aritmi ve ve anjina pektoris gibi kardiyak semptomlar özellikle hipertiroidik hastalarda oldukça sık görülen yan etkilerdir. 1. Monoamin oksidaz
HO HO
HO
2. Aldehid redüktaz CHCH2OH
HO
OH
Monoamin CHCOOH HO CHCH2NHR 1. oksidaz OH HO OH 2. Aldehid redüktaz R: H Norepinefrin 3,4-Dihidroksimandalik asit R: CH3 Epinefrin
3,4-Dihidroksifenil etilen glikol
Katesolamin O-metiltransferaz
Katesolamin O-metiltransferaz H3C O CH3O HO
CHCH2OH OH
CHCH2NHR
HO
OH
Katesolamin O-metiltransferaz
CH3O HO
CHCOOH OH
R: H Normetanefrin R: CH3 Metanefrin 1. Alkol dehidrogenaz 2. Aldehid dehidrogenaz
Norepinefrin gastrointestinal kanalda parçalandığı için oral verilmez. Bitartarat tuzu ile daha kararlı enjektabl çözeltiler hazırlanabilir. Norepinefrinin biyotransformasyonunda, bileşik ilk aşamada beyin nöronlarında ve periferik dokularda oksidatif deaminasyonla bir aldehid
yapısına
dönüşmekte,
daha
sonra 147
olu şan
aldehid
redüklenerek
3,4-
dihidroksifeniletilen glikol oluşturmaktadır. Dolaşımdaki esas metabolit bu glikoldür. Bu glikol kateşolaminO-metiltransferazla metillenir. Metilasyon ürünü olan 3-metoksi-4hidroksifeniletilen glikol, alkol dehidrogenaz ve aldehid dehidrogenazla oksitlenerek, 3metoksi-4-hidroksimandelik
aside
dönü şür.
Normal
koşullar
altında
3-metoksi-4-
hidroksimandelik asit norepinefrinin temel üriner metabolitidir.
Sentezi: Kateşolden hareketle gerçekleştirilir. Kateşolün kloroasetil klorürle muamelesi sonucu elde edilen 3,4-Dihidroksifenaçilklorür Fries çevrilmesinden sonra önce amonyakla reaksiyona sokulup amin türevine dönü ştürülür. Redüksiyonlada norepinefrin elde edilir. HO
ClCOCH2Cl
AlCl3
HO
HO
ClCH2COO
HO HO
CHCH2NH2
HO
OH
HO
148
COCH2Cl
1. NH3 2. H2
ANTİVARİS İLAÇLAR Varis, genişleyen, uzayan ve a ğrıyan toplardamarlardır. Anüste toplardamar sisteminde (hemoroit), erbezlerinde (varikosel) ve midenin ağız kısmında oluşabilir. Toplardamarlarda flebit, şişmanlık, doğum, kalıtsal nedenlerle oluşan kaçaklar, basınç artmasına ve damarlarda genişleme ile uzamalara yol açar. Bunun sonucunda damarlarda deformasyonlar olu şur. Nedeni tam olarak bilinmemektedir. Kalıtsal olduğu yönünde görü şler vardır. Cinsiyet hormonları ile varis arasında bir ili şki olduğu öne sürülmektedir. Varisin kadınlarda daha sık gözlenmesi buna bir işaretse de tam olarak açıklanamamıştır. Bir meslek hastalığının olduğunun öne sürülmesi, özellikle ayakta çalı şanlarda daha fazla görülmesiyle açıklanmaktadır. Başlıca nedeni, toplardamarlarda bir zedelenme sonucu ortaya çıkan trombozlardır. Süperfasiyel, bacak venlerinin dilatasyonu olup ba ğ dokusu zayıflı ğı, ödem ve atrofi sonucu oluşabilir. Ayrıca mekanik ve hormonol etkilerlede meydana gelebilmektedir.
İlgili bölgede pigmentasyon ve siyanoz olu şur. Tedavisindeki temel yaklaşımlar, toplardamarların bağlanması (cerrahi), skleroterapi (damarı kurutma), ışın tedavisi, varis çoraplarının kullanılması ve dokularda sertleşmeye yol açacak ilaçların uygulanması olarak sıralanabilir. Venöz dolaşımın aktivasyonunda, yürüme, hidroterapi, bisiklete binme ve bacak jimnastiği yararlı olmaktadır. Bu önlemlere ek olarak, antivaris ilaçlar varisli venlerin tedavisinde kullanılırlar. Bu ilaçlar, skleroz oluşturucu bileşikler olup, varisli venlerin lümeninde endoteli tahrip ederek etki gösterirler. En yaygın olarak kullanılan ilaç sodyum moruhattır. Morina balığının karaciğerinden elde edilen yağ asitlerinin sodyum tuzlarının steril %5’lik çözeltileri, varisli bölgeye intravenöz olarak uygulanır. Fibröz doku olu şumunu takiben ven kapanır. Uygulama bölgesinde doku nekrozu ve yanma yapabilir. İnvert şeker çözeltileri, etanol, üre HCl, sodyum tetradesil sülfat, trokserutin, tribenosit ve benzaron gibi maddeler ve ayrıca eskin gibi triterpenik glikozitler de varis tedavisinde kullanılmaktadır. Diüretik ilaçların ödem drenajı yaparak kısmen etkili oldukları bilinmektedir. Varis tedavisinde sıklıkla kullanılan ilaçlar şunlardır:
Benzaron+: Sentezi: Salisilik asit ile monokloroasetonun reaksiyonu sonucu hazırlanan 2asetilbenzofuran, hidrazin yardımıyla 2-etilbenzofurana dönüştürülür. Bu önce 4metoksibenzoil klorür, takiben piridinyum HCl ile reaksiyona sokularak benzaron+ elde edilir.
149
COCl
CHO OH
H2NNH2
CH3COCH2Cl
O
CO O
O-CH3
O-CH3
O
COCH3
.HCl
C2H5
CO
N
O
CH2CH3
OH
CH2CH3
2-Etil-3-(4-hidroksibenzoil) benzofuran
Tribenosit+: PROCTO-GLYVENOL Krem, Supozituvar [NOVART İS]
O O
O
O
OH
4-Benziloksi-5-(1,2-bis-benziloksietil)-2-etiltetrahidrofuran-3-ol Glukofuranozid grubundan skleroz yapıcı ajan olarak kullanılır. Kapiler permeabiliteyi azaltıp vasküler tonusu düzeltir. Hemoroidlerin anal bölgede sekonder enflamasyona ba ğlı ağrı, acı, kaşıntı ve gerginlik gibi belirtilerini kısa sürede giderir. Gastrointestinal rahatsızlıklar yapabilir. Krem ve supozituvarı şeklinde lokal kulanımı vardır.
Polidokanol+: KORTOS Supozituvar [EMB İL], DENTİNAX JEL [ABDİ İBRAHİM], AETHYSKLEROL-KREUSSLER ampul %0.5-1-2-3 ve Flakon (%1-5) [CEM FARMA]
CH3(CH2)11(OCH2CH2)9OH 3,6,9,12,15,18,21,24,27-Nonaoksanonatriyakontan-1-ol Yapısında 9 adet etilenoksit ünitesi içerir. Kan damarları, özafagus varisleri ve gastrik varislerde sklerozasyon (sertleşme) yapmak için kullanılır. %2-3 konsantrasyonlarda her çaptaki varislerin sklerozasyonunda kullanılır. %0.5-1’lik konsantrasyonlarda endoskopiyle teşhis edilmiş özafagus kanamaları ve özafagus varislerinin tedavisinde kullanılır. Lokal anestezik etkisi vardır. Kan damarlarındaki endoteli yok eder. Önce trombus olu şturur sonra fibrozis yapar. 150
Kapiler Stabilize Edici İlaçlar Biyoflavanoidler Diosmin+ VENDIOS tb. 600 mg [B İLİM], DAFLON film kaplı tb. kombine 450 mg [SERVIER]
Hesperidin+ DAFLON film kaplı tb. kombine 50 mg [SERVIER], VENOXEN tb. 100 mg [AKTİF FARMA], VM-2000 ve VM-75 MULT İVİTAMİN tb. 5 mg [SOLGAR] OH OH
O
O
OH OH
O
O
HO O
HO
OH
O
HO
O
OH
O HO
O
O
HO
O
O O
HO
O
HO HO
OH
OH
Diosmin+
Hesperidin+
*3’,5,7-Trihidroksi-4’-metoksiflavon-7-[6-O-(6-deoksi-α-L-mannopirazonil)-β-Dglukopiranozid] *5-Hidroksi-2-(3-hidroksi-4-metoksifenil-7-[3,4,5-trihidroksi-6-(3,4,5-trihidroksi-6-metiltetrahidropiran-2-iloksimetil)tetrahidropiran-2-iloksi)kromen-4-on
Hesperidin+ 5-Hidroksi-2-(3-hidroksi-4-metoksifenil)-4-okso-4H-kromen-7-il rutinozid Bazı citrus türlerinden izole edilen flavonoidlerdir. Venler üzerinde tonik ve koruyucu etki gösterir.
Okserutinler+ VENORUTON fort tb. 500 mg [NOVARTIS] OR OR O
OR
O O
OO OR
OH
O HO
OH
R: H veya 1-4 arasında de ğişen -CH2-CH2-OH’dur. 151
CH3 OH
OH
OH
Başta varis ve hemoroidler olmak üzere periferik venöz yetmezlik durumlarının tedavisinde kullanılırlar.
Trokserutin+: OH
O O-rutinoz
HOCH2CH2O
OCH2CH2OH
O
OCH2CH2OH
3’,4’,7-Tris (2-hidroksietil)rutinozid
Rutin+ VM-2000 ve VM-75 MULT İVİTAMİN tb. 25 mg kombine [SOLGAR], HORSE CHESTNUT COMPLEX tb. 12.5 mg kombine [Dr. F.FRIK], RUTIN tb. 500 mg. [SOLGAR], ESTER-C PLUS kapsül 5 mg [SOLGAR], QUERCETIN COMPLEX kapsül 5 mg. [SOLGAR] OH OH O
HO
O
OH
OH
O HO
OH
O
OO
CH3
OH
OH
OH
3-[[6-o-(6-deoksi-α-L-mannopiranozil)-β-D-glukopiranozilil]oksi]-2-(3,4-dihidroksifenil)5,7-dihidroksi-4H-1-benzopiran-4-on Kapiller damarlar üzerinde koruyucu etki gösterdi ği bildirilen doğal bir maddedir.
Diğer Kapiler Stabilize Edici İlaçlar Aessin+ (Essin): Aesculus hippocastanum (at kestanesi) bitkisinden elde edilen triterpen yapısında bir saponozittir. Hemoroid başta olmak üzere değişik periferik damar hastalıklarının tedavisinde kullanılır. DİKKAT! Aesculus hippocastanum ve diğer türleri zehirli olabilir.
Hirudin+ : Hirudo medicinalis ’ten elde edilen kuvvetli bir trombin inhibitörüdür. Hirudin 65 aminoasit içeren tek zincirli bir polipeptiddir. Antikoagülan özelli ği vardır. Modern tıpta 152
cerrahide postoperatif (ameliyat sonrası) olarak tıbbi sülük Hirudo medicinalis uygulanmaktadır. Venöz tıkanıkların tedavisinde kullanılır.
Ruskogenin+ PROCTOLOG rektal krem kombine %0.5 [ABD İ İBRAHİM], PROCTOLOG supozituvar kombine 10 mg. [ABD İ İBRAHİM]
H O OH
O
HO Spirost-5-en-1β,3β-diol Liliaceae familyasından Ruscus aculeatus L ’den elde edilen venatonik, damar koruyucu ve antienflamatuvar etkili bir sapogenindir. Rektal krem veya supozituvar şeklinde hemoroid, anal fisür ve anal inflamasyonun tedavisinde kullanılır.
Kalsiyum dobezilat+ DOXIUM kapsül 500 mg. [ABD İ İBRAHİM] SO3 OH
+2 Ca
HO 2
Kalsiyum 2,5-dihidroksibenzen sülfonat Oral yoldan diyabetik retinopati (retina dokusunun yerini anormal şekilde fibröz doku ve kan damarlarının alması durumu) de kullanılır. Ayrıca Ağrı, kramp ve tembellikle seyreden venöz yetmezlikte kullanılır. Hemoroid tedavisinde de kullanılır.
153
ANTİHİPERLİPİDEMİK İLAÇLAR Lipid bileşenlerinin kandaki normal düzeyleri üzerine çıkışı hiperlipidemi olarak adlandırılır. Hiperlipidemi daha çok plazma trigliserit seviyesindeki yükselmeyi ifade eder. Hiperlipidemi, birçok kalp damar sistemi hastalıklarına yol açar. Hiperlipideminin ortaya çıkışında; metabolik bozukluklar, ya ğ metabolizmasındaki genetik bozukluklar, hipotroidizm, gut, Cushing sendromu, kortikosteroit tedavisi, diabetus mellitus, şişmanlık, diyet vb. çok değişik nedenlere bağlıdır. Hiperlipideminin en önemli sonuçlarından birisi olan arteroskleroz, bir lipid metabolizması hastalığı olup lipidce zengin oluşumların (aterom), arter iç duvarına yerleşerek kan akımını engellemesiyle karakterizedir. Bu dejenerasyon; lipit, kompleks karbonhidratlar, kann ürünlerinin toplanması şeklinde gerçekleşir ve arter lümeninin daralmasına ve damar elastikiyetinin azalmasına yol açar. Bu durum giderek pıhtılaşma mekanizmasında değişikliklere ve kalp ataklarına neden olur. Kolesterol içeren atenom oluşumunu azaltmak için kolesterol seviyesini düşürmek ve yüksek dansiteli lipoproteini artırmak şeklinde bir yol izlenir. Hiperlipideminin di ğer önemli bir sonucu pankreatittir. Plazma lipitleri; nötral lipitler (trigliseritler), fosfolipitler, kolesterol, kolesterol esterleri ve serbest yağ asitlerinden oluşmaktadır. Hiperlipidemi tedavisinde, lipidce zengin beslenmenin kısıtlanması yanında çe şitli kimyasal yapılara sahip ilaçlarda kullanılmaktadır. Antilipidemik ilaçlar etki meknizmalarına göre şöyle sınıflandırılırlar:
1.
Lipoprotein sentezini azaltan ilaçlar 1.1. 1.2. 1.3. 1.4.
2.
Hidroksimetilglutaril-koenzim A redüktaz inhibitörleri Fibaratlar Nikotinik asit türevleri Diğer bileşikler
Lipoprotein katabolizmasını artıran ilaçlar 2.1.
Safra asidi bağlayan ilaçlar
3.
Diğer ilaçlar
1.1.
Lipoprotein sentezini azaltan ilaçlar
1.1.1. Hidroksimetilglutaril-koenzim A (HMGCoA) redüktaz inhibitörleri HMGCoA redüktaz inhibitör etkiye sahip ilaçlar, STATİNLER olarak bilinirler. Bu grup ilaçlar, hekzahidronaftalen halkası taşımaktadırlar. Statinlerin lakton kısmı yapı olarak HMGCoA’ya benzerlik göstermektedir. Karaciğerde kimyasal veya enzimatik hidroliz sonucu taşıdıkları lakton halkası açılır ve aktif enzim inhibitörü açı ğa çıkar. HMGCoA redüktaz enzimi, kolesterol sentezinde hız belirleyen basamak olan HMGCoA’nın mevalonata dönüşümünü sağlar. Bu enzimin bazı ilaçlarla inhibe edilmesi, kolesterolün karaciğerde oluşumunu engeller. Bu etki, hem yeni kolesterol sentezini engellemek hemde karaci ğer Düşük dansiteli lipoprotein seviyesini düşürmek şeklinde ortaya çıkar. HMGCoA redüktaz enziminin inhibisyonu geri dönü şlü ve kompetitiftir. Bu grup ilaçların en önemli yan etkileri kabızlık, kramp ve karın a ğrısıdır. Hamilelerde kullanımı önerilmez. Çünkü gebelik kategorisi 154
X’dir. Kolesterol ve kolesterol biyosentez yolunun di ğer ürünleri, fetal gelişim için lüzumlu bileşikler olduğundan gebelikte kullanılmamalıdır. H3C
COO -
HO
O
Asetil CoA
H3C HMGCoA redüktaz
HO
SCoA
H3C
OH Mevalonat
HO
R
COO -
H
O O H
O O
H3C
H
H
CH3
R'
Bileşik
R
R’
Mevastatin+ 1,2,3,7,8,8a-hekzahidro-7-metil-8-[2-(tetrahidro-4-hidroksi-6-okso-2Hpiran-2-il)etil]-1-naftalenil-2-metilbütirat
H
H
Lovastatin+ 1,2,3,7,8,8a-hekzahidro-3,7-dimetil-8-[2-(tetrahidro-4-hidroksi-6-okso-2Hpiran-2-il)etil]-1-naftalenil-2-metilbütirat
H
CH3
Simvastatin+ LİPOVAS Film tb. 10-20-40 mg [SANDOZ], S İMVAKOL Film tb. 10-20-40-80 mg [NOBEL], ZOCOR Film tb. 10-20-40 mg [MERCKSHARP], ZOVAT İN Film tb. 10-20-40 mg [ECZACIBA ŞIZENT İVA] 1,2,3,7,8,8a-hekzahidro-3,7-dimetil-8-[2-(tetrahidro-4-hidroksi-6-okso-2Hpiran-2-il)etil]-1-naftalenil-2,2-dimetilbütirat
CH3
CH3
Lovastatin+ Önilaçtır. Aspergillus terreus ve A. monascus türlerinden izole edilir. Günde tek doz halinde akşamları alınmalıdır. Lipofilik karakterdedir. Yarı ömrü 1.1-1.7 saattir. Simvastatin+ Lovastatinin sentetik analoğudur. inaktif bir önilaçtır. Plazma proteinlerine %95 bağlanır. Lipofilik karakterdedir. Yarı ömrü 1.9 saattir. Mevastatin+ Penicillium citrinumdan izole edilmiştir. Ön ilaçtır. Özellikleri lovastatine benzer. 155
Pravastatin+: PRAVACHOL tb. 10-20-40 mg [BRISTOL-MYERS], PRAXAL tb. 10-20-40 mg [SANDOZ] OH NaOOC HO H
O H3C
O CH3
H
CH3
HO *5-Hidroksi-7-[6-hidroksi-2-metil-8-(2-metilbutiriloksi)-1,2,6,7,8,8a-hekzahidro-naftalen-1il]heptanoik asit sodyum tuzu *Sodyum 1,2,6,7,8,8a-hekzahidro-6-hidroksi-2-metil-8-[(2-metil-1-bütiriloksi)-1-Naftil]-3,5dihidroksiheptanoat Gruptaki diğer ilaçlara göre daha hidrofilik bir ilaçtır. Lovastatin ve simvastatin’den farklı olarak aktive olmak için hidrolize gereksinim duymaz. Plazma proteinlerine %50 oranında bağlanır. Karaciğerde ilk geçiş etkisine uğrar. Karaciğer rahatsızlığında kontrendikedir. Yarı ömrü 1.5-2 saattir. Yan etki olarak katarakt bildirilmiştir.
Atorvastatin+: ALVASTİN film tb. 10-20-40 mg [AL İRAİF], ATEROZ film tb. 10-20-40-80 mg [BİLİM], ATOR film tb. 10-20-40-80 mg [SANOVEL], AV İTOREL film tb. 40 mg [MÜNİRŞAHİN], CARDYN film tb. 10-20-40 mg [TRIPHARMA], CHOLVAST film tb. 10-20-40-80 mg [B İOPHARMA], COLAST İN-L film tb. 10-20-40-80 mg [DEVA], DİVATOR film tb. 10-20-40 mg [DROGSAN], KOLESTOR film tb. 10-20-40 mg [ECZACIBAŞI-ZENTİVA], LİPİDRA film tb. 10-20-40-80 mg [NOBEL], L İPİTAKSİN film tb. 10-20-40 mg [FAKO], L İPİTOR film tb. 10-20-40-80 mg [PFIZER], SAPHIRE film tb. 10-20-40 mg [ASET], TARDEN film tb. 10-20-40 mg [MECOM], TORVAXAL film tb. 10 mg [SANDOZ], Kombine (amlodipin-atorvastatin) CADUET film tb. 5-10 mg [PFIZER] OH NHCO
N
OH COOH
F 7-[2-(4-Florofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-(fenilaminokarbonil)-1H-pirol-1-il]-3,5-dihidroksiheptanoik asit Diğer statin türevlerine oranla daha fazla plazma proteinlerine bağlanır. Kan-beyin engelini geçmez. Karaciğer rahatsızlığı olanlarda dikkatle kullanılmalıdır. Yarı ömrü 14 saattir. Ancak HMGCoA redüktaz enzimi için inhibitör aktivitenin yarı ömrü aktif metabolitlerin katkısı nedeniyle 20-30 saattir.
156
Fluvastatin+: LESCOL kapsül 40 mg [NOVART İS], LESCOL XL kontrollü salımlı tb. 80 mg [NOVART İS] F
N
COOH OH
OH
7-[3-(4-florofenil)-1-izopropil-1H-indol-2-il]-3,5-dihidroksi-6-heptenoik asit Yapı bakımından statinlere benzemez. Sentez yoluyla hazırlanan ilk HMGCoA redüktaz enzim inhibitörü antihiperlipopropteinemik bir ilaçtır. Sentetik yolla elde edilmektedir. Lovastatindeki dekalin halkası yerini indol halkasına bırakmı ştır. Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır(%98). Kan-beyin engelini aşamaz. Yarı ömrü 1.2 saattir.
Ezetimib+: EZETROL tb. 10 mg [MERCK-SHARP], Kombine (ezetimib-simvastatin) INEGY tb. 10 mg [MERCK-SHARP] F O
F
N
OH HO 1-[4-Florofenil]-3-[3-(4-florofenil)-3-hidroksipropil]-4-[4-hidroksifenil]azetidin-2-on Ezetimib oral yoldan kullanılan yeni bir antilipemik ilaçtır. Tek ba şına veya HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler) ile kombine olarak hiperlipideminin tedavisinde kullanılır. Ezetimib güçlü kolesterol absorbsiyon inhibitörü etki gösteren 2-azetidon yapılı bir ilaçtır. Ezetimib tek başına kullanıldığında hiperkolesterolemili hastalarda primer olarak total kolesterol, LDL (düşük yo ğunluklu lipoprotein)-kolesterol düzeyini düşürür. Trigliserit ve HDL (yüksek yo ğunluklu lipoprotein)-kolesterol düzeylerini düşürmede çok etkili değildir. Ezetimib ve statinler kombine kullanılırsa kolesterol dü şürücü etkileri sinerjik olarak artar. Yarı ömrü 22 saattir.
Rosuvastatin+: COLNAR film kaplı tb. 10-20-40 mg [SANOVEL], CRESTOR film kaplı tb. 10-20-40 mg [ASTRAZENECA], ROSUCOR film kaplı tb. 5-10-20-40 mg [SOLUT İS], ROSUFIX film kaplı tb. 10-20-40 mg [MENT İS], ULTROX film kaplı tb. 10-20-40 mg [NOBEL]
157
F
OH
OH
O
N
Ca
O -
N H3C
+2
N
H3C S O O n
2
7-[4-[4-Florofenil]-6-[1-metiletil]-2-[metil[metilsülfonil]amino-5-pirimidinil]-3,5-dihidroksi6-heptenoik asit kalsiyum tuzu HMG-CoA redüktaz enzimini güçlü bir şekilde inhibe eden oral antilipidemik bir ilaçtır. Total ve LDL kolesterolü dü şürür. Plazma trigiliserit düzeyini azaltır. HDL kolesterolü yükseltir. Diğer statinlerle kıyaslandığında hepatositlere daha iyi penentre olur ve HMG-CoA redüktaz enzimine daha yüksek bir afinite ile bağlanır. Gebelik kategorisi X’tir.
Serivastatin+: LİPOBAY film kaplı tb. 0.2-0.3 mg [BAYER] (ithal edilmiyor) CH3 N
H3C H3C
CH3 CH3 OH
O OH
OH
O
F
7-[4-(4-florofenil)-5-metoksimetil)-2,6-bis(1-metiletil)-3-piridinil]-3,5-dihidroksi-6-heptenoat Uygun diyete ra ğmen yeterli cevap alınamayan primer hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi tedavisinde kullanılır.
Pitavastatin+: N OH OH
OH
O
F
7-[2-siklopropil-4-(4-florofenil)kinolin-3-il]- 3,5-dihidroksi-hept-6-enoik asit 158
Orta güçte LDL düşürücü etki gösteren HMG-CoA redüktaz enzimi inhibitörü statin grubu bir ilaçtır.
1.1.2. Fibaratlar Bu grup ilaçlara fibrik asit türevleri de denir. Fibratlar ariloksibutirik asitlerin plazma tigliserit ve kolesterol seviyelerini düşürdüğü bulununca önem kazanmı ş bir ilaç grubudur. CH3 R2
O C COOR1 CH3
Bileşik Klofibrat+ Etil 2-(4-klorofenoksi)-2-metilpropanoat
R1
R2
C 2H5
Cl
Fenofibrat+ FENOGAL sert jelatin kapsül [GALEPHARMA], LİPANTHYL 200M kapsül 200 mg [FAUNİER], LİPANTHYL 267M kapsül 267 mg [FAUNİER], LİPOFEN SR mikropellet kapsül 250 mg [NOBEL], SECAL İP SR kontrollü salınımlı -CH(CH3)2 mikropellet kapsül 250 mg [SOLVAY] İzopropil 2-[4-(4-klorobenzoil)fenoksi]-2metilpropanoat
Cl
CO
Klofibrat+ Grubun prototipidir. Bir ön ilaçtır. %100 absorbe olur. Gastrointestinal kanalda klofibrik aside dönü şerek etki gösterir. Klofibrik asidin plazma yarı ömrü 18-25 saattir. Yükselmiş trigliserit miktarını %30-50, kolesterol seviyesini %10 oranında dü şürür. Bulantı, kusma, diyare, baş ağrısı yan etkileridir. Karaciğer ve böbrek fonksiyonu bozuk ki şilerde kullanılmamalıdır. Antikoagülan ilaçlar klofibratın etkisini değiştirir. Antitrombosit etkiside vardır. Tip III, IV ve V Hiperlipoproteinemide kullanılır. CH3 O
Cl
COOH
Klofibrik asit
CH3
Klofibrat+ Sentezi: p-kloro fenolün etanol kar şısında aseton ve kloroform veya etil 2-bromo2-metilpropanoatla muamelesi sonucu elde edilir. Cl
OH
+
CHCl3
+
CH3COCH3
Klofibra CH3 Cl
OH
+
CH3
C COOC2H5 Br
159
Gemfibrozil+: LOPİD 600 film kaplı tb: [PFIZER]
O
COOH
5-(2,5-dimetilfenoksi)-2,2-dimetilpentanoik asid 2,2-Dimetil-5-(2,5-ksililoksi)valerik asit Diyetle cevap alınamayan Hiperlipoproteinemide kullanılır. %100 plazma proteinlerine bağlanır. Yarı ömrü 1.5 saattir. Böbrek rahatsızlı ğı olanlarda kullanılmamalıdır. Bulanık görme, baş dönmesi, gastrointestinal şikayetler ve hipokalemi oluşturabilir. Antitrombosit etkiside bilinmektedir.HMGCoA redüktaz enzim inhibitörü ilaçlar Hiperlipoproteinemide gemfibrozile göre daha etkilidir.
1.1.3. Nikotinik asit türevleri Nikotinik asid+ (niasin): B-COMPLEX [Solgar], B-FORT [Günsa Güney], BECOV İGEN [Aksu Farma], BECOV İTAL-C [Koçak], BECOZYME-C FORTE [Bayer], BEHEPTAL [Biosel], BEMİKS [Eczacıbaşı], BEVİTİN-C [Abfar], BİOGENOL [Hakay], D İET-LİFE [Kurtsan], HİSTOGENOL [Biofarma], KOMBEV İT-C [Deva], MY FAVOR İTE VİTAMİN B-100 COMPLEX [Nefa], NATURAL BREWER’S YEAST [Nefa], NUR İTREX B12 DEPOT [Organon], EPARGR İSEOVİT [Deva], LADYMATE [Karefarma], THE ULTİMATE ANT İ-OXİDANT [Nefa], VİTEKSİR [Yeni İlaç], ALİTRAQ poşet kombine 8 mg [ABBOTT], B İOSORB kombine solusyon 0.011-0.017 mg/ml [NUM İL], ENSURE kombine solusyon 0.017-0.026 mg/ml [ABBOTT], FORT İCARE kombine solusyon 0.029 mg/ml [NUMİL], FORTİMEL ENERGY kombine solusyon 0.018-0.027 mg/ml [NUM İL] . COOH
N Piridin-3-karboksilik asid Geniş spektrumlu antihiperlipidemik olarak kullanılır. Tip-I dı şındaki tüm lipoproteinemilerde etkilidir. Niasin klinikte daha çok hipokolesterolemik olarak kullanılır. Bu etki yüksek dozlarda kullanıldı ğında ortaya çıkar. Suda çözünen bir vitamindir. Vitamin B3 olarakta bilinir. Trigliserit ve kolesterol düzeylerini doza ba ğlı olarak düşürür. Ayrıca, kolesterolün safradan sekresyonunu da arttırır. Pellegra tedavisinde, periferik vasküler hastalıkların tedavisinde ve beslenme desteği olarak da kullanılır.
160
Sentezi: CH3
COOH
KMnO4
HNO3 N
N
N
β-pikolin
N CH3
nikotinik asit
nikotin
1.1.4. Diğ Di ğer bileş bileşikler Probukol+: 4-hidroksi-3,5-di(tert-butil)tiyofenolün asetonla reaksiyonuyla elde edilir.
HO
SH
CH3
aseton
S
HO
S
OH
CH3 4,4’-(izopropilidenditiyo)bis(2,6-di-tert-bütilfenol) En etkin kolesterol dü şürücü maddelerden biridir. Sentetik bir antioksidan maddedir. Kolesterol sentezini inhibe ederek etkisini gösterir. LDL (dü şük yo ğunluklu lipoprotein)kolesterol düzeyini düşürür. Özellikle Tip II hiperlipiemide etkilidir. Trigliserit seviyesine etkisi yoktur. Antioksidan özelli ğede sahiptir. Yan etki olarak diyare, kusma ve bulantı yapabilir.
2.
Lipoprotein katabolizmasını artıran ilaçlar
2.1.1. Safra asidi bağ bağlayan ilaçlar Kolestiramin+ KOLESTRAN toz 4 g [SANDOZ] CH CH2
CH2
CH CH2
+
-
CH CH2N (CH3)3 . Cl
n
Safra asitlerine yüksek afinite gösteren, anyon değiştirici bir reçinedir. Hidrofilik olmasına rağmen suda çözünmez. Tip II hiperlipoproteinemide etkilidir. Gastrointestinal sistemde safra asidi bağlar. Geri emilen safra asidinin azalması sonucu kolesterolün safra asidine dönüşüm hızı artar. Ve sonuçta kolesterol seviyesi düşer. Özellikle plazma lipid seviyelerini düşürür. Asidik ilaçları bağlar. Lipid absorbsiyonunun azalması sonucu kabızlı ğa sebep olur. Bulantı, kusma ve ishal yapabilir. 161
Kolesevelam+ Hiperkolesterolemi ve diyabet tedavisinde kullanılan safra asidi ba ğlayıcı bir ilaçtır. Oral kullanılır. Absorbe olmayan yüksek safra asidi ba ğlama kapasiteli bir hidrojel polimeridir. Kolesterolü %15-20 oranında dü şürür. Kolesevelam LDL kolesterolü dü şürücü olarak HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ile sinerjik etki gösterir. Kolestipol+ Suda çözünmeyen bir kopolimerdir. Kolestiramine analog bir ilaç olup etkisi Kolestiramine benzer. N CH2 CH2
N
CH2 CH-OH CH2 N CH2 CH2
N n
2.1.2. Diğ Diğer ilaçlar Dekstrotiroksin+ : I HO
I O
CH2 CH COO H NH2
I
I
(+) 2-amino-3-[4-(4-hidroksi-3,5-diiyodofenoksi)-3,5-diiyodofenil propiyonik asid (+) 3-[4-(4’-hidroksi-3’,5’-diiyodofenoksi)-3,5-diiyodofenil]alanin Tiroit hormonunun kolesterol tarafından indüklenen ateroskleroza yararlı oldu ğu saptanmıştır. Böylece dekstrotiroksin hipolipidemik ilaç olarak tedaviye tedavi ye girmiştir. Plazma yarı ömrü 18 saattir. Hipertansiyonlu ve kalp rahatsızlı ğı olan kişilerde kontrendikedir.
Neomisin+: Aminoglikozit yapısında bir antibiyotiktir. Tip II hiperlipoproteinemide etkilidir. Oral alındığında kolesterol seviyesini düşürür fakat trigliserit seviyelerine etkisizdir. Küçük dozlarda plazma LDL konsantrasyonunu konsantras yonunu düşürür. Heparin+ CONTRACTUBEX Jel %0.01 [ASSOS]: Hipergliseridemiye etkilidir. Antikoagülan etkisinin yanı sıra lipoproteinleri parçalama etkisi vardır. Oral yoldan etkisizdir. Omega-3-trigliseritler: MARİNCAP [KOÇAK], SEVEN SEAS PULSE [ABD İİBRAHİM], CARLSON OMEGA3 [PALM İYE], MEGA FOOD OMEGA3 [NUTR İFARMA], NEW LİFE-EFA [SİFAR], OMECOR [KOÇAK], OMEGA3 [SOLGAR], VECTOMEGA [ADEKA] Eikozapentenoik asit ve dokozahekzenoik asit içeren trigliserit prekürsörüdür. Omega-3trigliseritlerin başlıca kaynağı balık yağıdır. Kolesterol üzerine etkisi yoktur. Plazma trigliserit, kolesterol ve LDL seviyesini dü şürür. Hipertrigliseridemiye etkilidir. Antienflamatuvar ve antiplatet etkileride vardır. 162
ADRENERJİ ADRENERJİK İLAÇLAR Periferik sinir sistemi, otonomik ve somatik sinir sisteminin afferent (duyu) ve efferent (motor) nöronlarından olu şmuştur. Vejetatif, viseral, otonomik veya istemsiz sinir sistemi olarak da adlandırılan otonomik sinir sistemi iskelet kası hariç vücuttaki hemen hemen bütün dokuları uyarır. Sinir, gangliyon ve a ğlardan oluşan bu sistem, vejetatif fonksiyonlar olarak tanımlanan arteriyel basınç, gastrointestinal motilite, sekresyon, vücut ısısı, üriner bo şaltım gibi vejetatif fonksiyonlarla diğer bazı vücud fonksiyonlarının kontrolüne yardımcı olur. Otonomik impulslar vücuda otonomik sinir sistemini olu şturan sempatetik ve parasempatetik sistemler aracılığıyla taşınır. Sempatik sistem, vücutta daha yaygın bir da ğılım göserir. Her iki sistem de pregangliyonik ve postgangliyonik sinirlerden olu şur. Sempatik sistemde pregangliyonik sinirler kısa, postganlionik sinirler ise uzundur. Parasempatik sistemde ise durum tam tersidir. Sempatetik sinir ucundaki nörotransmiter noradrenalin, ganglion ve parasempatetik sinir ucundaki nörotransmiter ise asetilkolindir. Sempatetik ve parasempatetik sistemler birbirinin tamamlayıcısı olmakla birlikte genellikle zıt etkiler gösterirler. Otonomik sinir sisteminde, sinir ucu ile efektör organ arasındaki nörotransmiterin norepinefrin oldu ğu kısım, “adrenerjik sinir sistemi” olarak tanımlanır. Adrenerjik ilaçlar, farmakolojik ve terapötik etkilerini, periferde otonomik sinir sisteminin sempatetik kısmındaki komponentlerin aktivitelerini arttırmak veya azaltmak sureti ile gösteren bileşiklerdir. Sempatik sinir aktivitesinin stimülasyonuna benzer etkiler gösteren bileşikler sempatomimetikler, adrenomimetikler veya adrenerjik stimulanlar olarak, sempatetik aktiviteyi azaltanlarsa sempatolitik, antiadrenerjik veya adrenerjik bloke edici ajanlar olarak tanımlanırlar. Sempatik sinir aktivitesi üzerindeki etkilerine ilaveten merkezi sinir sistemi üzerinde önemli etkiler oluştururlar. Bu ilaçlar 4 ana başlık altında incelenirler 1. Adrenerjik nörotransmiterler Otonomik sinir sistemindeki adrenerjik sinirler postganglionik sempatetik sinirlerdir (preganglionik sinirlerle postganglionik parasempatetik sinirler kolinerjiktir). Postganglionik sempatik nöronlardan salınan nörotransmiter, sempatik sinir uyarılarının bir sonucu olarak norepinefrindir. Norepinefrin, sempatik sinir uçlarından sinaptik boşluğa salınımını takiben efektör organ hücrelerindeki spesifik postsinaptik reseptörlerle etkile şir. Postgangliyonik sinirle uyarılan efektör organ bir doku (salgı bezi, düz kas veya kalp kası) yada organ olabilir. Norepinefrinin efektör organ hücrelerin adrenerjik reseptörlerle etkileşmesi, organ ya da dokunun karakteristiği olan fizyolojik cevabın (kas kasılması veya gev şemesi, salgı sekresyanonu gibi) ba şlamasına neden olur. Norepinefrinin adrenerjik reseptörlerdeki etkisi, sinapslardan nörona ve nöron dı şı dokulara alınmasını (uptake) ve biyotransformasyonunu kapsayan olayların kombinasyonu ile ortaya çıkmaktadır. Genellikle norepinefrinin etkisinin sona ermesinin ana mekanizması, kateşolaminin sinir ucuna geri alınması (reuptake) dır. Uptake1 olarak tanımlanan bu olay enerji gerektiren bir durumdur. Uptake sistemi aynı zamanda norepinefrin dışındaki bazı aminlerin transportunuda sağlamaktadır. Norepinefrinin bir kısmı daha sonra ikinci bir uptake olayı ile depolandı ğı granüllere taşınır. Nöronal uptake olayına ilaveten, genellikle uptake2 olarak bilinen, bir ekstranöronal uptake olayıda vardır. İlk kez kalp kası hücrelerinde keşfedilen bu uptake olayı aslında birçok dokuda mevcuddur. Fizyolojik önemi bilinmemekle beraber, adrenerjik reseptörlerin çevresindeki norepinefrin ve diğer kateşolaminlerin konsantrasyonlarının düzenlenmesine yardım etti ği düşünülmektedir. Ekstranöronal dokulara geçen kateşolaminler hızla metabolize olurlar. Adrenalin (epinefrin) de endojen adrenerjik bir transmitterdir fakat noradrenalinde oldu ğu gibi periferik sempatetik sinir uçlarından salınmaz. Adrenalin adrenal medullada sentezlenir, depolanır ve salınır. Bu nedenle genellikle bir nörohormon olarak tanımlanır. Dola şımla çeşitli organ ve dokulara da ğılıp etkisini adrenerjik reseptörlerle etkileşerek gösterir. Norepinefrin ve epinefrin, kateşolaminler olarak bilinen bir kimyasal grubun üyeleridir. 163
HO
HO
CHCH2NH2
HO
CHCH2NHCH3
HO
HO
OH
HO
OH
Kateşol Noradrenalin Adrenalin Noradrenalin ve adrenalin, suda çözünürlükleri oldukça fazla olan polar bile şiklerdir. Bu fizikokimyasal özellikler asetilkolin, histamin, seratonin ve dopamin gibi birçok endojen agonist içinde geçerlidir. Kateşolaminler hem asidik (fenol) hem de bazik (alifatik amin) fonksiyonel gruplar içerirler.
2. Adrenerjik Reseptörler (adrenoreseptörler) İlaç geliştirme çalışmalarının büyük çoğunluğu selektif adrenerjik agonist ve antagonistlerin geliştirilmesi konusuna yo ğunlaşmıştır. Memeli dokusunda α ve β olmak üzere iki tip adrenerjik reseptör vardır. Adrenerjik reseptörlerin sınıflandırılmasında temel prensip, onları aktive eden agonistlerin güçlerine göre belli reseptörleri birlikte gruplamaktır. İkinci faktörse seçici antagonistlerin varlığıdır. Agonistlerin potens sıralaması ve antagonistlerin seçiciliği incelendiğinde, α- ve β- reseptörlerinde α1, α2 ve β1, β2 olarak tanımlanan alt sınıflara ayrılması mümkündür. Bu resptörlerin uyarılması ile çeşitli etkiler ortaya çıkmaktadır. 2.1. α -Adrenerjik Reseptörler α-Reseptörlerin agonist potens sıralaması epinefrin≥norepinefrin≥izoproterenol şeklindedir. α-Adrenerjik Reseptörler, fentolamin ve fenoksibenzamin gibi antagonistler tarafından da bloke edilirler. Prototipik α2-reseptörler sempatetik nöronların uçlarında bulunan presinaptik α-reseptörleridir. Bu reseptörlerin norepinefrin ve epinefrin gibi agonistlerle etkileşmesi, norepinefrinin nöronlardan salınmasını inhibe etmektedir. Bu nedenle α2 – reseptörler norepinefrin salınımında önemli bir rol oynarlar. α1- ve α2-adrenoseptörlerle etkileşme amacı ile geliştirilmiş birçok bileşik arasında seçici α1-reseptör agonist aktive gösteren iki önemli bileşik metoksamin ve fenilefrindir. Klonidin ve α-metilnorepinefrin ise seçici α2-reseptör agonistidirler. Prazosin, seçici bir α1 antagonistidir. Fentolamin ve tolazosin klinikte kullanılan iki α-reseptör antagonistidirler. 2.2. β -Adrenerjik Reseptörler β1-Reseptörler için agonist potensi izoproterenol>epinefrin=norepinefrin, β2- reseptörler içinse izoproterenol>epinefrin>norepinefrin’dir. Norepinefrin, bazen β1-reseptörlerinde β2’ye kıyasla daha güçlü bir agonist olabilir. Kardiyak stimülasyon ve lipoliz, β1-reseptörler, bronkodilatasyon ve vazodilatasyon ise β2-reseptörler aracılığıyla ortaya çıkan fizyolojik etkilerdir. Yapılan incelemeler, kateşolamin ve diğer β-reseptör agonistlerinin β-adrenerjik etkilerinin adenil siklaz enzimi tarafından yönetildi ğini ortaya koymu ştur. Bu enzim, adenozin trifosfatın (ATP) c-AMP’ye dönüşümünü katalizler. c-AMP membrana bağlı enzimden hücre içine doğru salınır ve burada “ikinci haberci” olarak rol oynar. Bu teoriye göre, β-adrenerjik agonistler hücre membranında, β-reseptörlerle etkileşerek bilgiyi hücreye taşır ve “birinci haberci” olarak görev yaparlar. Reseptör-agonist etkileşmesi, adenil siklazın uyarılmasına ve c-AMP üretimine yol açar; c-AMP bilgiyi hücre içine taşır. Aşağıdaki tabloda sempatetik ve parasempatetik sistem aktivasyonunun çeşitli organlardaki etkileri verilmiştir. 3. Sempatomimetikler (Adrenerjik Reseptör Agonistleri ) ve Etki Mekanizmaları Sempatomimetik ajanlar etki mekanizmalarına göre direkt etkili, indirekt etkili, karma etkili bileşikler olarak 3 sınıfta incelenirler. 3.1. Direkt etkili sempatomimetikler: Noradrenalin ve adrenalin gibi davranarak adrenerjik reseptörlerle doğrudan etkileşirler ve sempatomimetik cevabın ortaya çıkmasına yol açarlar. “Adrenerjik agonistler” olarak da tanımlanabilen bu bileşikler, uyarılan reseptöre bağlı olarak α-sempatomimetikler (α-agonistler) ve β-sempatomimetikler (β-agonistler) olarak sınıflandırılırlar. 164
Sempatetik ve parasempatetik sistem aktivasyonunun çe şitli organlardaki etkileri Efektör organ Göz Radiyal kas, iris Sifinkter kası Siliyer kas Gözyaşı bezleri Kalp Sinoatriyal düğüm Atriyum Atriyoventriküler düğüm Ventriküller Kan damarları Deri, mukoza İskelet kası İskelet kası Karın içi organlar Koroner arterler Koroner arterler Beyin Üreme organları Böbrek Toplar damarlar Gastrointestinal sistem Tükrük bezleri Barsak salgısı Safra kanalı Hareket ve tonus Sifinkter Pankreas Endokrin Endokrin Bronş sistemi Kas Salgı bezleri Deri Ter bezleri Böbrek ve idrar yolları Renin salgılanması İdrar kesesi duvarı kası Sifinkter Seks organları Uterus Uterus Metabolizma Karaciğer Karaciğer Yağ hücreleri İskelet kası
Parasempatetik etki
Sempatetik etki
Adrenerjik reseptör tipi
Kasılma (miyozis) Yan bakış için kasılma Salgılama artışı
Kasılma (midriyazis) -
α1
Kalp atım hızı yavaşlar Kasılma azalır İletim hızı azalır -
Kalp atım hızı artar Kasılma artar İletim hızı artar Kasılma artar
β1 β1 β1 β1
Gevşeme -
Kasılma Kasılma Gevşeme Kasılma Kasılma Gevşeme Kasılma Kasılma Kasılma
α1 α1 β2 α1 α1 β2 α1
Yoğun seröz sekresyon Sekresyon artar Kasılma Artar Gevşeme
İnce müköz sekresyon Amilaz aktivitesi artar Gevşeme Azalır Kasılma
α1 Β1 β2 α2, β2 α1
-
İnsülin salınımı azalır İnsülin salınımı artar
α2 β2
Kasılma Gevşeme
Gevşeme
β2
-
Salgı
Kolinerjik
Kasılma Gevşeme
Artar Gevşeme Kasılma
β1 β2 α1
-
Kasılma Gevşeme
α1 β2
Glikojenezis
Glikojenoliz artar Glikoneogenez artar Lipoliz artar Glikojenoliz artar
β2 β2 β1 β2
-
α1 α1
Bir Sempatomimetik ajanla oluşturulan etki mekanizması genelde kimyasal yapı ile ilgilidir. Direkt etkili bileşiklerin prototipleri olan norepinefrin, epinefrin ve izoproterenol, yapıya reseptörleri doğrudan aktive edebilme özelliği kazandıran uygun sübstitüentler içeren feniletilamin türevleridir. Bu uygun sübstitüentler, aromatik halkanın meta- ve parakonumlarındaki hidroksil grupları ile molekülün etilamin kısmında bulunan β-hidroksi 165
grubudur. İlk zamanlarda genel bir kural olarak, güçlü, direkt etkili feniletilamin türevi bir sempatomimetik ajanın en azından meta veya para hidroksi grupları ta şıması düşünülürdü. Bununla beraber, bu durumun istisnaları kolaylıkla bulunabilir. Örne ğin, β-reseptör agonist aktivite meta hidroksi grubu yerine ba şka grupların getirildiği feniletilamin türevlerinde de sıklıkla görülmektedir. NH2
Feniletilamin
Feniletilamin türevlerinde amino grubunun varlı ğı, direkt agonist aktivite için önemlidir. Hem primer hem de sekonder aminler güçlü direkt etkili bileşikler olmalarına karşın tersiyer aminlerin aktiviteleri düşüktür. Ptimum aktivite için, amino grubu aromatik halkadan iki karbonla ayrılmalıdır. Direkt reseptör agonist aktivite, β-karbon atomuna do ğru konfigürasyonda ba ğlanmış bulunan hidroksil grubu ile artarken α-karbonuna metil grubunun bağlanması ile azalır. Bununla beraber, bir α-metil grubu feniletilamin yapısındaki agonist bileşiğin etki süresini, bileşiğin MAO ile metabolik deaminasyona u ğramasını engelleyerek arttırır. Bu tip bileşiklerin oral etkinliği ve merkezi sinir sistemi aktivitesi, α-metil grubu içermeyen analoglarına göre genelde daha fazladır. Adrenerjik agonistlerin reseptörlerle etkileşmesindeki en kritik faktörlerden biri stereoselektivitedir. Bu bağlamda, β-hidroksi grubunun varlı ğı nedeni ile şiral özellik kazanmış olan direkt etkili sempatomimetiklerin agonist etkilerini göstermelerinde stereoselektivitenin büyük önemi vardır. Yani ilacın (S) formu, diğer forma göre resptöre daha fazla ilgi gösterir. Bu durum hem α hemde β agonistler için geçerlidir. Epinefrin, norepinefrin ve benzer yapıdaki bileşikler için en etkin enansiyomer, ®(-) veya (D)(-) konfigürasyonda olandır. 3.2. İndirekt etkili sempatomimetikler: Bu bileşikler sinaps boşluğundaki noradrenalin miktarını, veziküllerden salınımını sağlamak yada sinaps boşluğundan geri alınımını inhibe etmek sureti ile arttırırlar. İndirekt etkili ajanların etkisi ile salınan noradrenalin daha sonra reseptörleri aktive ederek cevabın oluşmasını sağlar. Direkt etkili ajanlarda olduğu gibi, kateşoldeki hidroksil grubunun varlı ğı, indirekt etkili feniletilaminlerin etkilerini artırmaktadır. Direkt etkili ajanların aksine, aktivite β-hidroksi grubunun varlı ğı ile azalırken, α-metil grubunun varlığı ile artar. Azot atomu üzerindeki sübstitüentlerin varlığı aktiviteyi azaltırken, metilden daha büyük gruplar bileşiğin inaktif olmasına yol açar. Tersiyer amino grubu taşıyan feniletilamin türevleri ise inaktiftirler. Öngörülen yapı-aktivite ilişkileri sonucunda amfetamin ve p-tiramin indirekt etkili sempatomimetiklerin prototipi olarak ortaya konması mantıklıdır.p-Tiramin klinikte kullanılmamaktadır. Bunun metilli türevi olan hidroksiamfetamin, oldukça güçlü bir indirekt etkili sempatomimetik ajandır. NH2
CH3 Amfetamin
p-Tiramin
NH2
HO
3.3. Karma etkili sempatomimetikler: Karma etki mekanizmasına sahip bileşikler ise hem doğrudan adrenerjik reseptörlerle etkileşirler hem de noradrenalin salınımına yol açarlar. Karma etki mekanizmasına sahip olduğu düşünülen bu bile şiklerin aromatik halkalarında genelde hidroksil grubu yoktur. Yerine β-hidroksil grubu taşırlar. D(-) efedrin, bu gruptaki bileşikler için örnek oluşturur. Feniletilamin grubu, bile şiğin doğrudan reseptör aktivasyon mekanizması ile etkileşmesi için yapısal bir gereklilik olarak değerlendirildiği için, bileşiğin α- veya β-reseptörle etkileşmesini belirleyen faktör; azot atomuna bağlı olan sübstitüentin özelliğidir. Genel olarak, azot üzerindeki sübstitüent büyüdükçe α-reseptör agonist aktivite azalmakta buna karşılık β-reseptör aktivite artmaktadır. Bu sebeple, izoproterenol güçlü bir βreseptör agonisti olup, α-reseptörlere olan ilgisi düşüktür. Bununla beraber bunun tersi do ğru 166
değildir. Norepinefrin etkin bir β1-reseptör agonisti ve aynı zamanda güçlü bir α-agonistidir. İzoproterenolun β-reseptörlerle etkileşip α-reseptörlerle etkileşmemesi, bileşiğin bronşiyal astımda kullanılabilmesini sağlamıştır. Ancak bileşik istenmeyen bazı özelliklere sahiptir. İzoproterenol, hem β1- hemde β2-reseptörleri uyarır. β1-reseptörle etkileşme sonucu istenmeyen kardiyak stimulan etki ortaya çıkar. Ayrıca birkaç dakikalık etki süresine sahiptir. Bileşiğin absorbsiyonunun dü şük ve etki süresinin kısa olmasının nedeni, halka hidroksillerinin oldukça hızlı bir şekilde sülfat ve glükuronat konjugatlarına metabolize olması ve COMT aracılığıyla metillenmesidir. HO
CH3
N
HO
OH
CH3
H
izo roterenol
İzoproterenolün β-reseptör seçiciliğinin olmaması ve hızla metabolize oluşu, seçici β2adrenoseptör stimulanların geliştirilmesine yol açmıştır. Seçici ilaçların geliştirilmesi için βagonistlerin kateşol kısmında değişiklikler yapılması uygun bir yakla şımdır. Kateşol yerine rezorsinol yapısı başarı ile kullanılabilir. Rezorsinol içeren β-agonistler, kateşol içeren türevlere karşı daha iyi absorblanırlar ve etki süreleri daha uzundur. Terbutalin, hem N-terbutil sübstitüenti hemde rezorsinol yapısı taşımasına rağmen optimum terapötik kullanım için yeterli β2–adrenoseptör seçiciliğine sahip değildir. Daha önce de de ğinildiği gibi, çok sayıdaki fonksiyonel grup, β2-agonistlerindeki kateşol yapısında bulunan meta hidroksi grubuyla yer değiştirebilir. Örneğin; β2-reseptör selektivitesi olan albuterol geliştirilirken bu yaklaşım göz önüne alınmıştır. OH HO
N
HO
OH
H H3C
OH CH3
HO
CH3
OH
OH
terbutalin
rezorsinol
H N
CH3
H3C
CH3
albuterol
β2-agonist seçiciliğini arttıran diğer bir moleküler değişiklik ise azot atomuna kom şu karbon atomu üzerinde etil grubunun bulunmasıdır. İzoetarin isimli molekül bronşiyal astım tedavisinde kullanılan bir β2-seçici agonisttir. OH HO HO
H N C2H5
CH3 CH3
izoetarin
4. Sınıflandırılmaları: Sempatomimetik bileşikler, kimyasal yapılarına göre aşağıdaki gibi sınıflandırılır. 1) 2) 3) 4)
Kateşolaminler (feniletanolaminler, feniletilaminler) ve ilgili bileşikler. İmidazolin türevleri Alifatik aminler Asetamit türevleri
4.1. Kateşolaminler (feniletanolaminler, feniletilaminler) ve ilgili bileşikler Norepinefrin+(noradrenalin, levarterenol), Epinefrin+(Adrenalin), Dopamin+ bileşiklerine antihipotansif ilaçlar konusunda de ğinilmiştir. Bunların dışındaki bileşikler aşağıda verilmiştir.
167
Dipivefrin hidroklorür+: PROPİNE Steril oftalmik solusyon [ABD İ İBRAHİM] (CH3)3CCOO
CHCH2NHCH3
(CH3)3CCOO
OH
1-(3’,4’-Dipivaloiloksifenil)-2-metilaminoetanol Prodrug bir ilaçtır. Dipivefrin hidroklorür göz içerisinde enzimatik hidrolizle epinefrine dönüştürülür. Epinefrin etkisini, göz sıvı yapımını azaltıp dı şarı akma imkanını arttırmak suretiyle gösterir. Geniş açı glokomda basıncı kontrol için ve oküler hipertansiyonu olan hastalarda başlangıç tedavisi için kullanılır. Dar açılı glokom tedavisinde kullanılmamalıdır. Sentezi: HO
ClCOCH2Cl
HO
HO
AlCl3
HO
(CH3)3CCOCl
(CH3)3CCOO
HClO4
(CH3)3CCOO
COCH2Cl
CH3NH2
HO
COCH2NHCH3
HO
COCH2NHCH3
H2 , Pd-C
(CH3)3CCOO
CHCH2NHCH3
(CH3)3CCOO
OH
Adrenalin sentezine benzer şekilde kateşolun kloroasetil klorür ve alüminyum klorür ile reaksiyonu sonucu elde edilen 3,4-Dihidroksifenaçilklorür önce metilamin muamele edilerek amin türevi kazanılır daha sonra bu türev üzerindeki hidroksil gruplarının pivaloil klorürle esterleştrilmesi ile kazanılan bileşiğin redüksiyonu sonucu dipivefrin elde edilir.
İzoproterenol+: ASTERAL Sublingual tb. [GÜNSA GÜNEY] HO
CHCH2NHCH(CH3)2
HO
OH
1-(3,4-Dihidroksifenil)-2-izopropilaminoetanol α-Reseptörler üzerine etkili olmayan güçlü bir β-adrenerjik agonisttir. Kalpteki β1-reseptörleri uyararak kalp veriminde artı şa, solunum yollarındaki β2-reseptörleri uyararak bronkodilatasyona yol açar. Bron şiyel astımda ortaya çıkan bronkospazmın giderilmesinde kullanılır. Kardiyak stimülasyon istenmeyen bir yan etki olarak ortaya çıkar. DİKKAT! Tabletler iyice eriyene kadar dilaltında tutulmalıdır. Bu sırada yutkunmaktan kaçınılmalıdır. Sentezi: HO
ClCOCH 2Cl HO
HO
HO
COCH2Cl 1. H2NCH(CH 3)2 HO HO 2. H2
CHCH2NHCH(CH3)2 OH
Fenilefrin HCl+: Kombine tablet : CETAFLU FORTE tb. 10 mg [ATABAY], DEFLU FORT film tb. 10 mg [YEN İ İLAÇ], DEFLU tb. 5 mg [YEN İ İLAÇ], FORZA tb. 5 mg [AL İ RAİF], GERAKON FORT tb. 5-10 mg [MÜN İR ŞAHİN], KONGEST FORT tb. 10 mg [ECZACIBAŞI-ZENTİVA], OLEDRO tb. 5 mg [DROGSAN], THERAFLU FORT film tb. 10 mg [NOVART İS]; Kombine solusyon : CORSAL şurup 1 mg/ml (5ml) [ İ.E. ULAGAY], DEFLU şurup 0.5 mg/ml (5ml) [YEN İ İLAÇ], FORZA pediadrik şurup 1 mg/ml (5ml) [ALİRAİF], KONGEST pediadrik şurup 0.5 mg/ml (5ml) [ECZACIBA ŞI-ZENTİVA], 168
OLEDRO pediadrik şurup 1 mg/ml (5ml) [DROGSAN], PED İTUS şurup 1 mg/ml (5ml) [SANDOZ], TUSEPT İL şurup 1 mg/ml (5ml) [MÜN İR ŞAHİN]; Kombine kapsül : COLDEKS kapsül 5 mg [DEVA], CORSAL kapsül 5 mg [ İ.E. ULAGAY], RH İNOTUSSAL uzun etkili kapsül 20 mg [ABD İ İBRAHİM]; Kombine nazal preparat : NOSTİL burun spreyi 2.33 mg/ml [DEVA]; Oftalmik preparat : MYDFRİN steril göz damlası 25 mg/ml [ALCON]; Kombine şase (po şet): OLEDRO hot efervesan granül 10 mg [DROGSAN], VERM İDON hot toz poşet 10 mg [SANDOZ] CHCH2NHCH3
HO
OH
(-)-1-(m-Hidroksifenil)-2-metilaminoetanol Etki süresi adrenalinin iki katıdır. Vazokonstriktör etkilidir. Oral verildi ğinde aktiftir. Toksisitesi düşüktür. Mukoz membrana uygulandı ğında kan damarlarını büzerek ödemi ve terlemeyi azaltır. Santral sinir sistemi stimülatörü olarak etkisi azdır, etkisi burundaki ödemi çözmesidir. Ayrıca midriyatik olarak, lokal anesteziklerin etki sürelerini uzatmak için ve spinal anestezi sırasında kan basıncında oluşabilecek düşmeyi önlemek amacıyla kullanılır. Fenilefrin, direkt etkili bir α-reseptör agonistidir. Biyotransformasyonu; deaminasyona uğrayarak mandelik asit ve glikol türevlerine dönüştükten sonra konjugatları şeklinde atılır. Sentezi: Benzenin nitrolanması sonucu elde edilen nitrobenzen bromoasetil klorürle açillenerek 3-Nitrofenaçilbromür elde edilir. Bu türevin redüksiyonu ve takiben hidrolizi sonucu 3-Hidroksifenaçilbromür elde edilir. Bile şiğin metilaminle reaksiyonu sonu elde edilen amin türevinin redüksiyonu ile fenilefrin elde edilir. NO2
NO2
HNO3
COCH2Br OH
OH HNO2
Selektif redüksiyon
BrCH2COCl
H2SO4
NH2
CH3NH2
COCH2Br OH
H2
Hidroliz COCH2NHCH3
COCH2Br
CHCH2NHCH3 OH
Metaproteranol+ (Orsiprenalin): HO COCH2NHC3H7 HO 1-(3,5-Dihidroksifenil)-2-izopropilaminoetanol
İzoproterenol gibi rasemik karı şımı halinde kullanılır. Oral yolla verildi ğinde izoproterenolden daha etkilidir, etki süresi uzundur. β2-reseptör seçiciliği gösterir. Bu nedenle izoproterenolde olduğu gibi kardiyovasküler yan etkilere yol açmaz. Bron şiyal astım tedavisinde tablet, şurub ve inhalasyoın formları şeklinde kullanılır.
169
Sentezi: CH3O
CH3O
Br2
COCH3
COCH2Br
C3H7NH2
COCH2NHC3H7 CH3O
CH3O
CH3O
CH3O
HO
HO
H2
HBr COCH2NHC3H7
CHCH2NHC3H7
HO
HO
OH
Salbutamol+ (Albuterol): Kombine inhalasyon preparatı: COMBİVENT ölçülü doz inhalatörlü aerosol 100 mcg/doz, COMB İVENT tek dozluk flakon 1000 mcg/ml (2.5 ml) [BOEHRİNGER İNGELHEİM]; inhalasyon preparatı: VENTOLİN nebules 1000 mcg/ml (2.5 ml) [GLAXOSM İTHKLİNE]; Solusyon: VENTOLİN şurup 0.4 mg/ml (5 ml) [GLAXOSMİTHKLİNE]; Tablet: VENTOLİN tb. 2-4 mg, VOLMAX kontrollü salım tb. 4-8 mg [GLAXOSM İTHKLİNE] HOCH2 CHCH2NHC(CH3)3
HO
OH 2-(Ter-butilamino)-1-(4-hidroksi-3-hidroksimetilfenil)etanol Bileşik birçok ülkede salbutomol adıyla bilinen bir bronkodilatördür. Önemli derecede bronkodilatasyon ve oldukça dü şük kardiyak stimülasyon yapan bir ß 2-seçici adrenerjik agonisttir. Etki süresi izoproterenolden daha uzundur. Salbutamol G. İ.S ‘den kolayca absorblanır ve 2 saat içinde maksimum plazma konsantrasyonuna ula şır. Astımda gelişen bronkospazmın giderilmesinde kullanılır. Sentezi: 2-Hidroksibenzoatın bromoasetil klorürürle açillenmesi sonucu elde edilen fenaçilbromür türevinin N-tersiyerbutilbenzilaminle reaksiyonu sonucu elde edilen bile şik önce lityumalüminyum hidrür daha sonra katalitik hidrojenazosyon ile redüksiyona uğratılarak Albuterol elde edilir. CH3OOC
CH3OOC
BrCH2COCl
HO
CH3OOC HO
CH2NHC(CH 3)3 COCH2Br
HO
HOCH2
CH2 COCH2NC(CH3)3
LiAlH4
HO
CH2 CHCH2NC(CH3)3 OH
HOCH2
Pd / H2
HO
CHCH2NHC(CH3)3 OH
170
Terbutalin+: BRİCANYL turbuhalar toz inhalatör 500mcg/doz, BR İCANYL ekspektoran şurup 0.3 mg/ml (5 ml), BR İCANYL durules kontrollü salınımlı tb. 5 mg, BR İCANYL tb. 2.5 mg [ASTRA ZENECA] HO CHCH2NHC(CH3)3 OH HO 1-(3,5-Dihidroksifenil)-2-(tersiyerbutilamino) etanol Bileşik bronşiyal astımda kullanılan bir ß2-seçici adrenerjik agonisttir. Bununla beraber diğer adrenerjik bileşiklerin kullanımında ortaya çıkan genel kardiyovasküler etkiler bunda da görülür. Sentezi: 3,5-Dibenziloksiasetofenon’un bromlanmasıyla elde edilen fenaçil bromür türevinin tersiyerbutilbenzilaminle reaksiyonu sonucu elde edilen bileşik redüksiyona u ğratılarak terbutalin elde edilir. C6H5CH2O
C6H5CH2O Br2
COCH3 C6H5CH2O
(CH3)3CNHCH2
COCH2Br C6H5CH2O HO
C6H5CH2O COCH2NC(CH3)
Pd / H2
CH2
C6H5CH2O
CHCH2NHC(CH3)3 OH
HO
Dopamin+: Antihipotansif ilaçlarda anlatılmıştır. Efedrin+: Antiaritmik ilaçlarda müstahzar isimleri verilip değiniliştir.
H
OH
H
NHCH3
HO H
H NHCH3 CH3
CH3 (-)-eritro-2-(Metilamino)-1-fenilpropanol
Efedrin, Ephedra bitkisinden elde eldilen bir alkoloittir. Yapısında 2 tane asimetrik karbon atomu bulunduğundan dört tane enansiyomeri vardır bunlardan eritro rasemat efedrin, treo rasemat ise psödoefedrin olarak tanımlanır. Doğal olarak elde edilen efedrin D(-) konfigürasyonunda olup 4 izomer içinde en aktif olanıdır. Efedrin fizyolojik etkileri 171
bakımından adrenalini taklit eder. Ancak kan basıncını arttırıcı etkisi ve lokal vazokonstriktör etkisi epinefrinden daha uzun sürelidir. Ayrıca santral sinir sistemi üzerindeki uyarıcı etkisi epinefrinden daha fazladır ve oral yolla verildi ğinde daha aktiftir. Efedrin ve tuzları, Alerjik hastalıklar, soğuk algınlığı, hipoansif durumlar ve narkolopside oral, i.v., i.m., ve topik olarak kullanılır. Lokal olarak nazal mukozayı büzmek ve dekonjestan amacıyla kullanılır. Ayrıca göz bebeğini ve bronşları dilate eder. Sistemik olarak astım ve ürtikerde etkilidir.
Sentezi: Benzenden propiyonil klorür ve alüminyum klorür ile elde edilen propiyofenonun izoamilnitrille muamelesi sonucu oksim türevi kazanılır. Bu türevin hidrolizi ile elde edilen αdikarbonil bileşiği metilamin varlığında katalitik hidrojenasyona tabi tutularak rasemik efedrin kazanılır. CH3CH2COCl
COCH2CH3
AlCl3
C5H11ONO
COCCH3
H3O+
COCOCH3
N-OH
CH3NH2 , H2 /Pt Rasemik Efedrin
Stereoselektif Sentezi: Benzaldehidin asetaldehide katılımıyla optikçe aktif fenilasetilkarbinol elde edilir. Bu açiloin bileşiğinin metilamin varlığında katalitik hidrojenasyonuyla L-efedrin elde edilir.
CHO
CH3CHO
CHCOCH3
CH3NH2, H2 /Pt
OH
OH NHCH3 C C CH3 H H L-(-)-Efedrin
Psödoefedrin+: H NHCH3 CH3 OH H
(+)-treo-2-(Metilamino)-1-fenilpropanol Efedrin gibi nazal dekonjestan olarak kullanılır. Ancak kan basıncını arttırıcı etkisi çok daha düşüktür. Yinede hipertansif hastalarda dikkat etmek gerekir.
Fenilpropanolamin+: RHİNOPRONT uzun etkili süspansiyon 3.34 mg/ml (5 ml), RHİNOPRONT uzun etkili şurup 3.34 mg/ml (5 ml) [ABDİİBRAHİM] NH2 CHCHCH3 OH 1-Fenil-2-aminopropanol Efedrinden yapısındaki primer amin nedeniyle farklıdır. HCl tuzu şeklinde kullanılır. Bu yapısal modifikasyon, bileşiğin efedrine kıyasla daha fazla vazopresör etki ve santral stimülan etki göstermesini sağlar. Nazal dekonjestan olarak kullanılır. Etki süresi efedrinden uzundur. 172
Sentezi: Efedrine benzer şekilde yapılır.
CHO
CH3CHO
CHCOCH3
NH3
NH2 CHCHCH3 OH
OH
Mefentermin+: CH3 CH2CNHCH3 CH3 2-Metilamino-2-metil-1-fenilpropan Akut hipotansif durumlarda damar büzücü etkisi nedeniyle parenteral olarak kullanılır. Mefentermin etki süresi uzun olan indirekt etkili bir sempatomimetiktir. İştah azaltıcı olarak da terapötik önemi vardır.
Metaraminol+: HO
CH3 CHCHNH2
OH 1-(3-Hidroksifenil)-2-aminopropanol Bileşik, cerrahi operasyon süresince görülen tansiyon dü şüklüklerinde, genel veya spinal anestezi altındaki hastalarda kan basıncını düzeltmek için, travma, septisemi ve enfeksiyoz hastalıklarla, ilaçların neden oldu ğu istenmeyen reaksiyonlar sonucu geli şen şok tedavisinde kullanılır.
Hidroksiamfetamin+ : CH2CHCH3 NH2
HO
(±) p-(2-Aminopropil)fenol Midriyazis oluşturmak için atropinle beraber kullanılır. Daha hızlı absorblanması ve atılması ve tam bir dilatasyon sağlaması nedeniyle hidroksiamfetamin-atropin karışımı atropine üstünlük sağlamaktadır. Nazal mukozayı büzücü özelliği vardır.
İzoetarin+: HO
NHC3H7
HO
CHCHC2H5
OH 1-(3,4-Dihidroksifenil)-2-izopropilaminobutanol Bronşiyal astım tedavisinde kullanılan ß2-seçici adrenerjik agonist bir bileşiktir.
173
Sentezi: 3,4-dibenziloksibutirofenon önce bromlanır, sonra izopropil aminle reaksiyona sokulur. Son a şamada redüksiyon i şlemi yapılarak izoetarin kazanılır. C6H5CH2O
C6H5CH2O C6H5CH2O
C6H5CH2O C6H5CH2O
Br2
COC3H7
NHC3H7 COCHC2H5
C6H5CH2O
HO
Pd/H2
HO
Br C3H7NH2 COCHC2H5
NHC3H7 CHCHC2H5 OH
Etilnorepinefrin+: HO
NH2 CHCHC2H5
HO
OH
1-(3,4-Dihidroksifenil)-2-aminobutanol Norepinefrinden yan zincirinde bulunan etil grubu nedeniyle farklıdır. Güçlü bir ßadrenerjik stimülandır. Astım tedavisinde kullanılmaktadır.
Metoksamin+: CH3O
NH2 CHCHCH 3 OH
CH3O
1-(3,5-Dimetoksifenil)-2-aminopropanol Vasopresör etki gösteren sempatomimetik bir amindir. Ventrikül hızını azaltır. Cerrahi operasyonlar sırasında arteriyel kan basıncını düzeltmek için kullanılır. Ayrıca, miyokardiyal şokta ve travma ve cerrahi ile geli şen diğer hipotansif durumlarda kullanılır.
Metoksifenamin+: CH3 CH2CHNHCH3 O-CH3
2-Metilamino-1-(2-metoksifenil)propan En önemli etkisi, bronkodilatasyon ve düz kas inhibisyonudur. Hipertansif etkisi, efedrin ve epinefrinden daha düşüktür.
174
Dobutamin+: DOBCARD iv infüzyon için konsantre çözelti içeren ampul 250 mg/20 ml [VEM], DOBUTABAG steril iv infüzyon solusyonu 1000-2000-4000 mcg/ml 250 ml [ECZACIBAŞI-BAXTER], DOBUTAM İNE DBL konsantre iv enjektabl solusyon içeren flakon 250 mg/20ml [ORNA], DOBUTAM İNE HCl konsantre solusyon 250 mg/20ml ampul [FİLİZECZADEPOSU], Konsantre DOBUTAM İN iv infüzyon çözeltisi içeren flakon 250 mg/20 ml [MED İTERA] HO
CH3 (CH2)2NHCH(CH2)2
HO
OH
3,4-Dihidroksi-N-[3-(4-hidroksifenil)-1-metilpropil]-ß-feniletilamin Dobutamin, kardiyak ß 1-reseptörler üzerinde önemli agonist etkisi olan bir kate şolamindir. Kalp yetmezliğinde intravenöz infüzyonu halinde kullanılır. Plazma yarı ömrü 2 dakikadır.
Sentezi: Dopamin önce 4-(4-metoksifenil)bütan-2-onla reaksiyona sokulur. Redüktif aminasyonu takiben asetik asit etkisiyle bileşiğin sentezi tamamlanır. HO HO
(CH2)2NH2
+ CH3C(CH2)2
HO
CH3COOH HBr
HO
O
O-CH3
Pd/H2
HO
CH3 (CH2)2NHCH(CH2)2
CH3 OH
(CH2)2NHCH(CH2)2
HO
Dopamin önce 4-(4-Metoksifenil)butan-2-on ile reaksiyona sokulur redüktüf aminasyonun ardından asetik asit ve hidrobromik asit etkisiyle dobutamin elde edilir.
İzoksuprin+: CH3 CH3 HO
CHCHNHCHCH2O
OH 1-(4-Hidroksifenil)-2-(1-metil-2-fenoksietilamino)propanol
Periferik vasküler hastalıklarda ve serovasküler yetmezlikte kullanılan bir vazodilatördür.
Nilidrin+: CH3 CH3 HO
CHCHNHCHCH2CH2
OH 1-(4-Hidroksifenil)-2-(1’-metil-2’-fenilpropilamino)propanol Bileşiğin Periferik vazodilatör etkisi vardır, ekstremitelerde oluşan damar hastalıklarında kullanılır. 175
O-CH3
Ritodrin+: PRE-PAR ampul 10 mg/ml (5 ml) [ECZACIBA ŞI İLAÇ SANAYİ], PRE-PAR tb.10 mg [ECZACIBA ŞI İLAÇ SANAY İ] CH3 CHCHNHCH2CH2
HO
OH
OH 1-(4-Hidroksifenil)-2-[2-(4-hidroksifenil)etilamino)propanol
Prematür düşüklerini ve aşırı rahim aktivitesine bağlı olarak ortaya çıkan fetal sıkıntıları önlemek için hidroklorür tuzu şeklinde kullanılır. Uterus inhibitörü etkisi, kardiyovasküler sistem üzerindeki etkilerinden daha uzun sürelidir. Uygulamayı takiben taşikardi ve diastolik basınçta küçük bir artı şa yol açar. Prematüre düşüğü önlemek için iv infüzyon yoluyla verilir.
Sentezi: 4'-benziloksipropiyofenonun bromlanmasıyla elde edilen 4'-benziloksi-2bromopropiyofenon trietilamin varlığında 2-(4-benziloksifenil)etilaminle reaksiyona sokulur. Oluşan ürünün redüksiyonuyla ritodrin elde edilir. CH2O
COCH2CH3
Br2
CH2O
COCHCH3 Br
COCHNHCH2CH2
HO
N(C2H5)3
H2, Pd-C
CH3
OCH2C6H5
H2NCH2CH2
OCH2C6H5
CH3 CHCHNHCH2CH2
HO
OH
OH
Sinefrin (Oksedrin)+: HO
CHCH2CH2NH2
OH 1-(4-Hidroksifenil)-2-metilaminoetanol
Vazopresör etkilidir. Oral biyoyararlanımı %25 civarındadır.
2. İmidazolin türevleri Önemli bazı adrenerjik agonistler imidazolin türevidir. İmidazolin halkasının α2-reseptör aktivitesi vardır. İki numaralı konumdan sübstitüe olmu ş bazı imidazolinler nonspesifik ve alerjik konjuktivit ile sinüzit ve nazofaranjitte lokal dekonjestan olarak kullanılır. Bu bileşikler yeni do ğan çocuklarda çok seyreltik çözeltiler halinde halinde kullanılırlar. Çocuklarda inhalasyon yoluyla kullanımı tavsiye edilmez. Duyarlı hastalada (hipertiroidi ve hipertansif hastalarda) doz ayarlaması yapılması önemlidir.
176
N N H
R
Bileşik
R
Nafazolin+: ENFLUCİDE burun spreyi 1 mg/ml [YENİŞEHİR LAB.], SULFARHİN burun pomadı
CH2
%0.025 g [SANTA FARMA], ALERGOFTAL steril göz damlası 0.25 mg/ml [ALCON] 2-(1-Naftilmetil)-2-imidazolin
Tetrahidrazolin+(Tetrizolin): BURNİL burun damlası 1 mg/ml [KURTSAN], BURNİL pediatrik burun damlası 0.5 mg/ml [KURTSAN], EYE-VİSOL steril göz damlası 0.5 mg/ml [BİLİM], VİSİN göz damlası 0.5 mg/ml [JOHNSON and JOHNSON], EFEMOLİN steril göz damlası [NOVARTİS] 2-(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)-2-imidazolin
Fenoksazolin+
OCH2
2-(o-izopropilfenoksimetil)-2-imidazolin
CH(CH3)2
Ksilometazolin+: NAZE burun spreyi 1mg/ml [YENİŞEHİR LAB.], NAZE pediatrik burun spreyi 1mg/ml [YENİŞEHİR LAB.], OTR İVİNE doz ayarlı burun spreyi 1 mg/ml [NOVART İS], OTRİVİNE doz ayarlı burun spreyi 1 mg/ml [NOVART İS], OTRİVİNE
CH3 CH2
(CH3)3C
pediatrik doz ayarlı burun spreyi 0.5 mg/ml [NOVARTİS],XYLO-COMAD nazal sprey 1 mg/ml [BİEM] 2-(4-Tertbutil-2,6-dimetilbenzil)-2-imidazolin
Oksimetazolin+: BURAZİN burun spreyi 0.5 mg/ml [KURTSAN], İLİADİN merck damla 0.25 mg/ml [PALMER], OKSİNAZAL burun spreyi 0.5 mg/ml [ECZACIBAŞI-ZENTİVA]
CH3
HO
CH3 CH2
(CH3)3C
2-(4-Tertbutil-2,6-dimetil-3-hidroksibenzil)-2-imidazolin
CH3 Cl
+
Klonidin : 2-(2,6-Diklorofenilamino)-2-imidazolin Esas olarak hipertansiyon ted. kullanılır. Ayrıca refrakter kanser ağrısına karşı kullanılan epidural bir ajandır. 1960’larda nazal dekonjestan olarak sentezlenmi ştir.
177
NH Cl
Tramazolin+ 2-[(5,6,7,8-Tetrahidro-1-naftil)amino]-2-imidazolin
HN
Nafazolin+ Sentezi :
CH2CN
C2H5OH / HCl
CH2C-OC2H5 . HCl NH
H N
H2N(CH2)2NH2
CH2 N
1-Naftelenasetonitril’in etanol ve hidroklorik asit ile muamelesi sonucu kazanılan imidat hidroklorür’ün etilen diamin ile kondenzasyonu sonucu elde edilir.
Ksilometazolin+, Oksimetazolin+ ve Tetrahidrazolin+ Sentezi: uygun aromatik asetonitril türevi ile etilen diamin’in karbonsülfürlü ortamda kondenzasyonu sonucu uygun imidazolin türevi elde edilir.
R-CN
+
H2N(CH2)2NH2
H N
CS2 -NH3
Ar-CH2 N
Tramazolin+ ve Klonidin+ Sentezi: uygun amin bileşiğinin amonyum tiyosiyanatla tiyoüre türevi oluşturmak üzere reaksiyona sokulmasıdır. Tiyoüre bile şiği daha sonra metil iyodürle S-metilizotiyoronyum türevine dönü ştürülür. Sonra etilendiaminle 2-imidazolin halkası kapatılır.
R-NH2
NH4SCN
S R-NHCNH2
CH3I
SCH3 R-NHC=NH2+I -
H2N(CH2)NH2
H N R-NH N
Klonidin+ Sentezi: Antihipertansifler konusunda Merkezi Sempatolitik İlaçlar konusunda sentez yöntemi anlatılmıştır. Klonidin ile ilgili bilgide verilmi ştir.
3. Alifatik aminler Propilhekzedrin+: CH3 CH2CHNHCH3
1-Siklohekzil-2-metilaminopropan 178
Bileşiğin kullanımı di ğer sempatomimetiklere benzer. Vazokonstriksiyon oluşturur. Nazal membran üzerinde dekonjestan etkisi vardır. Bu nedenle so ğuk algınlığı, alerjik rinit ve sinüzitte gelişen nazal konjestiyonun semptomatik tedavisinde kullanılır.
İzomethepten+: OCTİNUM damla 100 mg/g [ABBOTT] (CH3)2C=CHCH2CH2CHCH3 NHCH3 2-Metilamino-6-metil-5-hepten Migren ağrılarının tedavisinde kullanılır.
Sentezi: 2-Metil-6-okso-2-hepten ile metil aminden oluşan şift bazının katalitik hidrojenazasyonu sonucu elde edilir. (CH3)2C=CHCH2CH2COCH3 Ni / H2
+
CH3NH2
(CH3)2C=CHCH2CH2CCH3 NCH3
(CH3)2C=CHCH2CH2CHCH3 NHCH3
4. Asetamit türevleri: Midodrin+: O-CH3 COCH2NHCOCH2NH2 OH CH3-O
2-Amino-N-[-2-(2,5-dimetoksifenil)-2-hidroksietil]asetamit Midodrin, amit grubunun biyolojik yolla hidroliz olarak aktif forma dönü ştüğü bir ön ilaçtır. İdiyopatik ortostatik hipotansiyon tedavisinde “orfan ilaç” olarak tanımlanmaktadır. Etki süresi uzundur ve hipotansiyon tedavisinde kullanılır.
Sentezi: Bileşiğin sentezine 2,5-Dimetoksiasetofenon’un bromlanması ile ba şlanır. Elde edilen 2,5-Dimetoksifenaçil bromür hekzametilentetramin ile muamele edilerek amin türevi kazanılır. Bu bileşiğin kloroasetilklorürle açilasyonu sonucunda kazanılan türev önce sodyum azidür ile daha sonra sodyum borohidrür ile reaksiyona sokularak midodrin sentezi tamamlanır.
179
O-CH3
O-CH3
COCH3
Br2
CH3-O
O-CH3
COCH2Br
(CH2)6N4
CH3-O
CH3-O
O-CH3 ClCOCH2Cl
COCH2NHCOCH2Cl
CH3-O
CHCH2NHCOCH2NH2
Pd / C
O-CH3
NaN3
COCH2NHCOCH2N3 CH3-O
O-CH3 NaBH4
COCH2NH2
OH CH3-O
180
ANTİADRENERJİK (ADRENERJİK BLOKE EDİCİ) İLAÇLAR Antiadrenerjik ilaçlar (Antiadrenerjik ilaçlar, adrenolitikler, sempatolitikler), sempatetik stimülasyonu inhibe eden veya sempatomimetik ilaçların olu şturduğu etkileri bloke eden ilaçlardır. Altı grup altında toplanırlar.
1. 2. 3. 4. 5. 6.
α-Adrenerjik bloke edici ilaçlar, ß-Adrenerjik bloke edici ilaçlar, α-Adrenerjik bloke edici etkileri olan ß-blokörler, Yalancı kateşolamin transmiterleri Adrenerjik nöron bloke edici ilaçlar, Dopamin antagonistleri
Adrenerjik bloke edici ilaçlar etkilerini şu şekillerde gösterirler: Gerek α gerekse ß bloke edici ilaçlar, sempatomimetik reseptörlerle etkileşerek α- ve ß-reseptör uyarısını bloke ederler. • Noradrenalin sentezinde rol oynayan enzimleri inhibe ederler. Örne ğin; Metildopa ve tirozin sırasıyla dopa dekarboksilaz ve tirozin hidroksilazı inhibe eden bileşiklerdir. • Noradrenalinin sempatetik sinir ucunda depolandı ğı veziküllerden salınımını engelleyerek etki ederler, bunlar adrenerjik nöron bloke edici ilaçlar olarak tanımlanmıştır. • Kateşolamin depolanması ile etkileşerek etki ederler. Rezerpin ile temsil edilen bu gruptaki bileşikler antihipertansif ilaçlar konusunda ele alınmıştı. •
1. α-Adrenerjik bloke edici ilaçlar Antihipertansifler konusunda (sayfa 54’de) anlatılmı ştı. En önemli etkileri, damar yatakları üzerindeki sempatik tonusu kaldırıp vazodilatasyon ve buna ba ğlı hipotansiyon yapmalarıdır. Bu bileşiklerin kalp üzerinde belirgin bir direkt etkileri yoktur. Fakat iki önemli indirekt etkiye sahiptirler ; • •
Kalpteki sempatik tonusu arttırırlar Kalpteki adrenerjik sinir uçlarının presinaptik α2-adrenerjik reseptörlerini bloke ederek, salıverilen nor adrenalinin miktarını arttırabilirler.
α-Adrenerjik reseptör blokörleri altı grup altında incelenebilir. 1. 2. 3. 4. 5. 6.
Ergot alkaloidleri ß-Haloalkilaminler İmidazolinler Kinazolin türevleri Hidrazinonaftalazin yapısı taşıyan bileşikler ve benzer türevleri Değişik yapıdaki bileşikler
1.1 Ergot alkaloidleri: Ergotun oksitosik (uterusu büzücü ve motilitesini arttırıcı etki) etkisi, 16. yüzyılın başlarında anlaşılmış ve tıpta profesyonel anlamda kabul görünceye kadar ebeler tarafından kullanılmıştır. Aktif alkoloitlerin hepsi liserjik asit türevi amitlerdir. İnaktif türevler ise izoliserjik asit türevleridir. Bu iki asit arasındaki tek fark molekülün 8 numaralı konumundaki sübstitüentlerin konfigürasyonudur. 181
9 12
11
H
7
H
13
HOOC
COOH
H
8
10
14
CH3
CH3
6
5
N
N
NH H 4
3 1
N H
2
N H
Ergolin
N H
Liserjik asid
İzoliserjik asid
Ergot alkaloidlerinin kompleks etki spektrumları, bu bile şiklerin noradrenerjik, dopaminerjik ve seratojenik reseptörler üzerindeki kısmi agonist ve kısmi antagonist etkilerinden kaynaklanmaktadır. Doğal olarak elde edilen ergot alkaloidleri iki grup altında incelenir.
1.1.1. Ergonovin (ergometrin) türevi ergot alkaloidleri O
N
R' R''
N CH3 R'''
Bileşik Ergonovin+ (ergometrin) N-[α-(hidroksimetil)etil]-D-liserjamit Metilergonovin+ N-[α-(hidroksimetil)propil]-D-liserjamit Liserjik asit dietilamit+ Metiserjit+
N
R’
R’’
R’’’
-H
-CH(CH3)CH2OH
-H
-H
-CH(C2H5)CH2OH
-H
-C2H5
-C2H5
-H
-H
-CH(C2H5)CH2OH
-CH3
Metilergonovin+(metilergometrin): METHERGİN draje 0.125 mg [NOVART İS], METİLER draje 0.125 mg [ADEKA], UTERJ İN draje 0.125 mg [B İOFARMA], METİLER ampul 0.2 mg/ml (1ml) [ADEKA], UTERJ İN im ampul 0.2 mg/ml (1ml) [B İOFARMA], UTESEL im/iv ampul 0.2 mg/ml (1ml) [OSEL] Oral ve parenteral kullanılan oksitosik bir ilaçtır. Do ğal bir alkoloid olan ergometrin’in yarısentetik türevidir. Doğum ve düşük sonrası kanamaların tedavisinde kullanılır. Metilergonovin+(metilergometrin) sentezi: D-Liserjik azid önce fosgen, sonra 2-aminobütanol ile muameleyle elde edilir. 182
O
O
N3
H C 2 H5 N OH
DMF, COCl2
N
N
CH3
CH3 NH2
HO H N
H N
C2H5
Ergonovin+ (ergometrin) sentezi: D-Liserjik asit önce fosgen, sonra 2-amino-1-propanol ile muameleyle elde edilir. H O O OH N OH DMF, COCl2
N
N
CH3
CH3 NH2
HO H N
H N
1.1.2. Peptit benzeri yapıya sahip ergot alkaloidleri: Bu bileşikler tipik adrenerjik bloke edici ilaçlar olup, adrenerjik sinirlerin uyarılmasından doğan cevapların inhibisyonuna ve epinefrinin etkilerinin blokajına yol açarlar. Ayrıca damar düz kasına doğrudan etki ederek periferik damarların daralmasına ve dolayısıyla kan basıncının yükselmesine sebep olurlar. Bu alkoloitlerin uterus düz kası üzerindeki stimüle edici etkileri ergonovin grubu bileşiklere kıyasla daha yavaş gelişir ve daha geç sona erer. Liserjik asitte 9 ve 10 numaralı karbon atomları arasındaki çifte ba ğın doyurulması ile oluşan dihidroergotamin ve dihidroergotoksin gibi bile şiklerde agonist etki azalırken α-adrenerjik bloke edici özellik artmaktadır.
R' O OH
CONH O
N
O R''
N CH3 N H
183
N
Bileşik
R’
Ergotamin+ 12’-Hidroksi-2’-metil-5’α-benzilergotaman-3’,6’,18-trion
-CH3
Ergosin+ 12’-Hidroksi-2’-metil-5’α-izobutilergotaman-3’,6’,18-trion Ergokristin+ 12’-Hidroksi-2’-izopropil-5’-benzilergotaman-3’,6’,18-trion Ergokriptin+ (5’α)-12-Hidroksi-2-izopropil-5-izobutilergotaman-3’,6’,18trion Ergokornin+ (5’α)-12’-Hidroksi-2’,5’-izopropilergotaman-3’,6’,18-trion
-CH3 (CH3)2CH-
R’’ -CH2
(CH3)2CHCH2-CH2
(CH3)2CH-
(CH3)2CHCH2-
(CH3)2CH-
(CH3)2CH-
Ergotamin tartarat+: ERGAFE İN draje Kombine 0.25 mg [ İ.E. ULUGAY], AVM İGRAN Film tb. Kombine 0.75 mg [ İ.E. ULUGAY], CAFERGOT tb. Kombine 1 mg [NOVART İS] Vazokonstriktör ve α-reseptör antagonist etki gösterir. Genellikle oral veya dilaltı olarak kullanılır. Kafein bileşiğin absorbsiyonunu arttırdı ğı için tabletleri kafeinle kombine olarak hazırlanmıştır. Ergonovinin bulunmasından önce ergotamin gerek oral gerekse parenteral yolla uterus stimulanı olarak kullanılan bir bileşikti. Daha uzun etki süreli olmasının dışında ergonovine bir üstünlü ğü yoktur, buna kar şın daha toksiktir. Bununla beraber migren tedavisinde analjezik amaçla kullanılmaktadır. 1.2. ß-Haloalkilaminler Bu gruptaki bileşikler, uygun dozda verildiklerinde yava ş gelişen ve uzun süreli bir blokaj oluştururlar. α- reseptör blokörü olarak etki gösterirler. Fenoksibenzamin+ HCl: CH3 OCH2CHNCH2CH2Cl CH2
N-(2-Kloroetil)-N-(1-metil-2-fenoksietil)benzilamin hidroklorür Bazı tümörlerin kronik tedavisinde kullanılır. Bile şik ayrıca Raynaud sendromu gibi Periferik vasküler hastalıkların tedavisinde ve şokta kullanılır. En çok görülen yan etkiler; miyozis, taşikardi, burun tıkanıklı ğı ve postural hipotansiyondur.
Sentezi: Bileşik fenolden hareketle sentezlenir. Fenolün 2-metiloksiran ile kondenzasyonu sonucu kazanılan 2-hidroksipropil fenil eter önce tiyonil klorür ile 2-kloropropil fenil eter’e dönüştürülür daha sonra 2-aminoetanol ile reaksiyona sokulur. Elde edilen bile şik önce benzilklorür ile daha sonra tiyonil klorür ile muamele edilerek fenoksi benzamin elde edilir.
184
OH
+
H2NCH2CH2OH
O OCH2CHCH3 OH
CH3
SOCl2
CH2Cl
OCH2CHNHCH2CH2OH CH3
OCH2CHCH3 Cl CH3 OCH2CHNCH2CH2OH CH2
CH3
SOCl2
OCH2CHNCH2CH2Cl CH2
1.3. İmidazolinler İmidazolin yapısındaki α-agonistler, kompetetif nonselektif, kısa etki süreli α-reseptör blokörü ilaçlardır. α-adrenoseptör antagonisti imidazolinlerin en önemli iki bileşik tolazolin ve fentolamindir. Bu iki ilaçta antihipertansif amaçla kullanılmaz. Çünkü bu bileşikler α1- ve α2- adrenoseptör antagonistik aktiviteye sahip olup ta şikardiye yol açarlar. Her iki bileşikte damar düz kasında do ğrudan vazodilatör etki gösterirler. Tolazolin hidroklorür+: Raynaud sendromu ile periferik vazospazm görülen vakalarda kullanılır. H N CH2
N 2-Benzil-2-imidazolin hidroklorür
Sentezi: Fenilasetonitrilin etanol ve hidroklorik asit ile muamelesi sonucu kazanılan imidat türevi etilendiaminle rekasiyona sokularak tolazolin kazanılır. CH2CN
C2H5OH / HCl
CH2C-OC2H5 . HCl
H2N(CH2)NH2
H N CH2
N
N +
Fentolamin : HO
H N N
CH2 N
H3C
2-[N-(3-Hidroksifenil)-N-(4-metilfenil) aminometil]imidazolin
Sentezi: Pirokateşolün 4-aminotoluen ile reaksiyonu sonucu elde edilen difenilamin türevi 2klorometil-2-imidazolin ile muamele edilerek fentolamin sentezi gerçekleştirilir. 185
NH2
OH
H N
HO
ClCH2
H N
. HCl N
N
NH
+
HO
CH2 N
HO CH3 H3C
H3C
Fentolamin, feokromositomalı hastalarda (adrenal medulla dokusunda türeyen, ço ğu zaman selim, fonksiyonel bir tümördür) gelişen hipertansiyonu kontrol altına almak ve önlemek amacıyla kullanılır. Fentolamin, çeşitli kardiyak yetmezliklerde infüzyon halinde verilir. Bileşik ayrıca papaverinle kombine olarak impotens tedavisinde kullanılmaktadır.
1.4.Kinazolin türevleri: Bu bileşikler selektif α1-adrenoseptör antagonistidir. Bu türevlere antihipertansifler konusunda (sayfa 54’te) de ğinilmişti. 1.5. Hidrozinoftalazin yapısı taşıyan bileşikler ve benzer türevleri: Bu türevlere antihipertansifler konusunda arteriyal vazodilatörler (sayfa 58’te) olarak değinilmişti. 1.6.Değişik yapıdaki bileşikler: Adrenerjik blokör olarak kullanılmaktadırlar. Bileşik
Formül CH3
+
Moksisilit (Timoksamin) 4-(2-Dimetilaminoetoksi)-5-izopropil-2-metilfenil asetat
CH3COO OCH2CH2N(CH3)2 CH(CH3)2 H3 C
Mianserin+ TOLVON tb. 10-30 mg [ORGANON] 1,2,3,4,10,14b-Hekzahidro-2-netildibenzo[c,f] pirazino[1,2-a]azepin Tetrasiklik yapıda α2-adrenerjik reseptör blokörü bir antidepresandır. Ayrıca anksiyolitik ve uyku düzenleyici etkinlik gösterir.
N N
O
+
Urapidil 6-[[3-[4-(o-Metoksifenil)-1-piperazinil]propil] amino]-1,3-dimetilurasil
H3C O
H3C
N N
NH(CH2)3 N
N
CH3
2. ß-Adrenerjik bloke edici ilaçlar: Bu türevlere antihipertansifler konusunda (sayfa 43’te) değinilmişti. 186
Genel sentez yöntemleri
ArOH
+
O
O
OH -
ArOCH2
CH2Cl
RNH2 ArOCH2CHCH2Cl OH
RNH2
ArOCH2CHCH2NHR OH
Uygun fenol türevinin bazik ortamda epiklorohidrinle reaksiyonu sonucu elde edilen arilglisidil eter uygun amin bileşiğiyle mumale edilerek hedeflenen türevin snetezi gerçekleştirilir.
3. α-Bloke edici etkiye sahip ß-blokörler Antihipertansif özellikleri olan bu türevler, kardiyovasküler hastalıkların tedavisi yönünden oldukça önemlidirler. Antihipertansifler konusunda (sayfa 54’te) de ğinilmişti. Labetolol+ sentezi: 5-Bromoasetilsalisilamid’in N-benzil-1-metil-3-fenilpropilamin ile reaksiyonu ve bunu takiben redüksiyonu sonucu elde edilir. H2NOC HO
H2NOC HO
COCH2Br
+
CH3
CH3 CH2NHCH(CH)2
H2NOC
Pd-C / H2
COCH2NCH(CH2)2 CH2
HO
CH3 CHCH2NHCH(CH)2 OH
4. Yalancı kateşolamin transmiterleri Adrenerjik bloke edici etki, sadece adrenerjik bloke edici ilaçlarla değil aynı zamanda kateşolamin biyosentezi ve metabolizmasını inhibe eden bile şiklerle de oluşturulabilmektedir. Ancak bunların çok azı terapötik öneme sahiptir. Bunlar arasında metirozin ve metildopa sayılabilir. Bu bileşikler biyotransformasyon sonucu noradrenalinin salınımına yol açan metabolitler oluşturdukları için ‘‘yalancı kateşolaminler’’ adını alırlar. Antihipertansif ilaçlar konusunda metildopa’ya de ğinilmişti (sayfa 35). 5. Adrenerjik Nöron bloke edici ilaçlar Etkilerini noradrenalinin sempaetik sinir uçlarından salınımını önlemek suretiyle gösterirler.Antihipertansifler konusunda (Sayfa 41) anlatılmıştı. 187
6. Dopamin antagonistleri Dopamin antagonistleri farklı kimyasal yapıları olan bile şiklerdir. Etki mekanizmalarına göre iki grupta incelenebilir. *D1-Dopamin reseptör antagonistleri (apomorfin ve dihidroksinomifensin). Antiparkinson ilaçlar konusunda inceleneceklerdir. *D2-Dopamin reseptör antagonistleri (klorpromazin, klorprotiksen, klozapin, domperidon, haloperidol, pimozit, sulpirit). Nöroleptik ilaçlar konusunda incelenecektir.
188
KOLİNERJİK İLAÇLAR Kolinerjik bileşikler, direkt veya indirekt olarak asetilkolinin olu şturduğu etkilere benzer etkiler meydana getiren bileşiklerdir. Asetilkolin, sempatetik ve parasempatetik pregangliyonik sinir uçlarıyla, parasempatetik postgangliyonik sinir uçları ve sempatetik kısımdaki bazı postgangliyonik ipliksi yapılardan (örne ğin salgı ve ter bezleri) salınan bir nörotransmitterdir. + CH3-CO-O-CH2CH2-N
CH3 CH3 CH3
Asetilkolin Asetilkolin, kolin transferaz enzimi ile katalizlenen bir reaksiyonla, kolin ve asetilkoenzim A’dan hareketle sentezlenir. Bu reaksiyonda asetilkoenzim A’dan bir asetil grubunun koline transferi söz konusudur. Olu şan nörotransmiter, daha sonra sinir uçlarındaki veziküllerde depolanır ve nöronal depolarizasyona ba ğlı olarak salınır. Salınan nörotransmiter, sinaps boşluğunda asetilkolinesteraz tarafından süratle kolin ve asetik asite parçalanır veya postsinaptik membrandaki reseptöre bağlanarak etkinin ortaya çıkmasını sağlar. CH3 HO-CH2CH2-N +
Asetilkoenzim A
CH3 CH3
CH3 CH3-CO-O-CH 2CH2-N +
CH3
Asetilkolinesteraz
CH3
CH3 HO-CH2CH2-N +
CH3
+
CH3COOH
CH3
Kolinerjik reseptörler (Asetilkolin reseptörleri) Birbirinden yapı ve bulundu ğu yer, farmakolojik aktivite bakımından farklı iki asetilkolin reseptörü vardır. Spesifik agonist ve antagonistleri olan bu reseptörler, do ğal alkoloitler olan nikotin ve muskarine spesifik olarak ba ğlanabilme özellikleri esas alınarak, sırasıyla nikotinik ve muskarinik olarak tanımlanırlar. Nikotinik asetilkolin reseptörleri Asetilkolin bu reseptöre bağlandığı zaman membran geçirgenliğinde artışa yol açarak +2 Ca , Na+ ve K+ gibi küçük katyonların geçi şine izin verir. Bunun fizyolojik etkisi motor uçlarda depolarizasyon oluşması ve buna bağlı olarak nöromüsküler kavşakta müsküler kasılma veya sinir uyarısının devam etmesidir. Muskarinik asetilkolin reseptörleri Muskarinik reseptörler, otonomik sinir sistemi tarafından uyarılan organların fonksiyonlarının düzenlenmesinde önemli bir rol oynarlar. Asetilkolinin parasempatetik sinapslarda bulunan bu reseptörler üzerindeki etkisi, uyarıcı veya inhibe edici olabilir. Asetilkolin, salgı ve tükrük bezlerindeki sekresyonu uyarır ve solunum yollarının kasılmasına yol açar. Bileşik ayrıca kalp kasılmalarını inhibe eder, kan damarlarındaki düz kasları gevşetir. Parasempatetik sistem üzerinde etkili olan ilaçların sınıflandırılması: 1. Direkt parasempatomimetikler 189
2. İndirekt parasempatomimetikler 3. Parasempatolitik bileşikler
Direkt parasempatomimetikler (Kolinerjik agonistler) Asetilkolin, çeşitli fizyolojik fonksiyonlarına karşın terapötik amaçla kullanılmaz. Bu nedenle tedavide kolinerjik reseptörleri uyaran ancak yava ş bir şekilde inaktive olan parasempatomimetik ilaçlar kullanılmaktadır. Bu ilaçlar, kolinerjik agonistler veya direkt parasempatomimetikler olarak tanımlanırlar. Bunlar, asetilkolin model alınarak sentezlenmiştir. Genelikle katyonik bir merkezle, bu gruba belli uzaklıkta ester veya eter fonksiyonu içerirler. Bileşik
Formül
Asetilkolin klorür+ MİOCHOL-E steril solusyon 20 mg/ml (2 ml) [NOVART İS]
intraoküler
+
Oftalmik cerrahi girişimlerde gözde miyozis oluşturmak için CH3COOCH2CH2N(CH3)3 . Br kullanılan doğrudan etkili parasempatomimetik ilaçtır. Etkisi hemen ortaya çıkar ve 10 dakika sürer.
-
2-Asetoksi-N,N,N-trimetiletanaminyum klorür
Karbakol+ M İOSTAT steril intraoküler solusyon 0.1 mg/ml (1.5 ml) [ALCON] Katarakt cerrahisi sonrası intraoküler basınçtaki yükselmeyi azaltmada ve glokom tedavisinde kullanılır. Oftalmik çözeltisi göze damlatıldığında etkisi 1 saat içinde başlar ve + 7-8 saat devam eder. Karbakol asetil kolin gibi muskarinik H2NCOOCH2CH2N(CH3)3. Cl ve nikotinik reseptörler üzerine direkt agonist etki gösterir. Kolinesterazlar tarafından parçalanarak inative edilmediği için etkisi asetil kolinden daha uzundur. 2-[(Aminokarbonil)oksi]-N,N,N-trimetiletanaminyum klorür
Metakolin klorür+ 2-(Asetiloksi)-N,N,N-trimetil-1-propanaminyumklorür
Betanekol klorür+ 2-[(Aminokarbonil)oksi)]-N,N,N-trimetil-1-propanaminyum klorür Pilokarpin HCl+ PİLOSED oftalmik çözelti 20-40 mg/ml (5 ml) [BİLİM], SALAGEN film kaplı tb. 5 mg [NOVART İS] Pilocarpus microphyllus veya Pilocarpus jaborandi yapraklarından elde edilen muskarinik etkili bir alkoloittir. Özellikle ter bezleri ve gözler üzerinde etkilidir. Glokom tedavisinde kullanılır. Güçlü ve uzun süreli miyotik etki
190
+
-
+
-
(CH3)3NCH2CHOCOCH3 . Cl CH3 (CH3)3NCH2CHOCONH2 . Cl CH3
istendiğinde oftalmik çözeltileri kullanılır. Pilokarpin ba ş ve H5C2 boyun kanserlerinin tedavisinde radyoterapi uygulanan hastalarda görülen radyoterapiye bağlı kserostomi (ağız O kuruluğu) belirtilerinin tedavisinde kullanılır.
N CH3 O
N
3-Etildihidro-4-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)-2(3H)-furanon
Arekolin+ 1,2,5,6-Tetrahidro-1-metil-3-piridin karboksilikasit metil ester Muskarin+ 4-Hidroksi-5-metil-2-trimetilaminometil tetrahidro furan
CH3OOC N CH3 HO
+
H3C
Furtretonyum+ 2-Trimetilaminometilfuran
O
CH2N(CH3)3
+
O
CH2N(CH3)3
Kolinerjik agonist bileşiklerde yapı-aktivite ilişkileri Asetilkolin nispeten basit bir moleküldür. Gerek kimyasının gerekse üzerinde yapılan aktivite çalışmalarının kolay olması nedeniyle asetilkolinin birçok türevi hazırlanarak aktiviteleri araştırılmıştır. Molekül üzerinde yapılan de ğişiklikler üç grup altında toplanabilir. • • •
Kuaterner amonyum (onyum) grubu üzerinde yapılan de ğişiklikler. Ester fonksiyonu üzerinde yapılan de ğişiklikler. Ara zincir üzerinde yapılan de ğişiklikler. +
N(CH3)3X
CH3 COO
CH2CH2
Ester
Ara zincir Kuaterner amonyum gru
1. Moleküldeki onyum grubu, intrinsik aktivite için şarttır ve molekülün reseptöre olan ilgisine katkıda bulunmaktadır. Trimetilamonyum grubu bazı istisnaları hariç (pilokarpin, arekolin, nikotin gibi) aktivite için optimum fonksiyonel gruptur. Fosfonyum, sülfonyum, arsenyum izosterleri ile azot üzerindeki metilden daha büyük sübstitüentler, onyum grubunun hacmini arttırarak ilaç-reseptör etkileşmesinde azalmaya yol açar. 2. Asetilkolindeki ester grubu muhtemelen hidrojen ba ğı oluşturma kapasitesi nedeniyle bileşiğin parasempatetik terminal sinapslara bağlanmasında önemli rol oynar. 3. Ester grubunu onyum kısmından ayıran zincirin (ara zincirin) uzaması veya kısalması muskarinik etkiyi azaltmaktadır. Maksimum muskarinik aktive için kuaterner amonyum grubuna 5 atomluk bir zincir ba ğlı olmalıdır.
Asetilkolin sentezi: Trimetilamin, etilen oksit veya kloroetanol ile reaksiyona sokulmasıyla kolin elde edilir. Daha sonra bunun asetik anhidritle muamele edilmesi ile asetilkolin kazanılır.
191
O +
(CH3)3N
ClCH2CH2OH
HOCH2CH2N(CH3)3
(CH3CO)2O
+
CH3COOCH2CH2N(CH3)3
Asetilkolin parasempatetik sinir sistemi üzerinde güçlü uyarıcı etkiye sahiptir. Fakat, esterazlarla hidrolizine bağlı olarak etki süresinin çok kısa olması, sistemik etki olu şturmak için verildiğinde, seçiciliğinin bulunmayışı gibi nedenlerle kolinerjik bir ajan olarak kullanılması olası değildir. Asetilkolin, kardiyak depresan özellikte ve etkin bir vazodilatördür. Vagusun uyarılması sonucu parasempatomimetik sinir sistemi düz kaslar üzerinde tonik etki oluşturur. Ayrıca tükrük ve gözya şı bezlerinin salgısında artış olur. Bileşik, s,stemik olarak verildiğinde yan etki olarak bron şiyal kasılma oluşur. Asetilkolinin en etkin antagonisti atropindir. Atropin, asetilkolinin yol açtı ğı periferik vazodilatasyonla kalp kasında oluşturduğu depresan etkiyi (muskarinik etki) bloke eder. Ancak iskelet kasındaki kasılma (nikotinik etki) üzerine etkisi yoktur.
Karbakol+ sentezi: 2-Kloroetanol’ün önce fosgen daha sonra amonyakla reaksiyona sokulması sonucu elde edilen karbamik asit türevi trimetilaminle muamele edilerek karbakol elde edilir. ClCH2CH2OH (CH3)3 N
COCl
NH3
ClCH2CH2 OCOCl
ClCH2CH2 OCONH2
(CH3)3NCH2CH2 OCONH2
Metakolin+ sentezi: 2-Kloroizopropanol’un N,N,N-Trimetilamonyum klorür ile reaksiyonu sonuc elde edilen 2-Hidroksipropanamonyum klorür asetik anhidrit ile asetillenerek metakolin klorür kazanılır. +
ClCH2CHCH3
(CH3)3NH Cl
OH
-
+
CH3CHCH2N(CH3)3 . Cl -
(CH3CO) 2
+
CH3OCOCHCH2N(CH3)3 . Cl CH3
OH
Asetilkolinin aksine, vücutta uzun süreli parasempatetik uyarı oluşturmak için vücutta yeterli dayanıklılığa sahiptir. Muskarinik etkisi yüksek nikotinik etkisi yok denecek kadar azdır. Günümüzde klinikte kullanımı çok nadirdir.
Betanekol+ sentezi: metakoline benzer şekilde sentezlenir. Ancak oluşan 2hidroksipropanaminyum önce fosgen, sonra amonyakla muamele edilir. +
CH3 CHCH2 N(CH3)3 . ClOH
ClCOCl
+
CH3CHCH2 N(CH3)3 . Cl OCOCl
192
NH3
+
CH3CHCH2 N(CH3)3 . Cl OCONH2
Farmakolojik özellikleri metakoline benzer. Cerrahi müdahale sonrası üriner retansiyonun ve abdominal distansiyonun giderilmesi amacı ile kullanılır. Glokomda kullanıldı ğında, gözdeki sfinkter kasının kasılması nedeniyle frontal baş ağrısı görülebilir.
2. İndirekt parasempatomimetikler (Antikolinesteraz bileş bileşikler, Kolinesteraz inhibitörleri) Asetilkolin gangliyon, postgangliyonik sinir ucu ve motor uçlardan salınır. Sonra hızlı şekilde asetil kolin esteraz tarafından hidroliz olur. Asetilkolin esterazın inhibisyonu, nörotransmiterin kavşaktaki ömrünü uzatır ve böylece asetil kolin uygulandı ğında gözlenen etkilere benzer farmakolojik etkiler ortaya çıkar. Antikolinesterazlar; miyastenya gravis, gastrointestinal kanaldaki atoniler ve glokomda kullanılırlar. Bu bile şikler aynı zamanda sinir gazları ve insektisit olarak da kullanılmaktadır. İndirekt parasempatomimetikler iki grupta toplanırlar: -Karbamik asit türevleri (fizostigmin grubu) -Fosforik asit türevleri (alkilfosfonatlar) Her iki grubunda etki mekanizması benzerdir. Asetilkolin esterazın esteratik bölgesi fosforik asit veya karbamik asit esterleri ile reaksiyona girer ve asitilkolinin hidrolizi inhibe olur. Karbamik asit türevleri ile bloke olmu ş enzimin hidrolizi ve rejenerasyonu (yenilenmesi) hızlı iken fosforillenmiş enzim çok yavaş hidrolize olur. Bu nedenle karbamik asit esterleri geri dönüşlü, fosforik asit esterleri ise geri dönü şsüz kolinesteraz blokörleri olarak tanımlanırlar. 2.1 Karbamik asit türevleri Bu grubun en eski üyesi fizostigmindir. Fizostigmin üzerinde yapılan modifikasyonlarla yeni antikolinesterazlar elde edilmiştir. Bu gruptaki bileşikler üzerinde yapılan yapı-aktivite çalışmaları sonucunda, optimum aktivite için yapıda hem sübstitüe amin grubu, hem de N,Ndietilkarbamat grubunun bulunması gerektir. Fizostigmin, Physostigma venenosum ’dan izole edilir. Antikolinerjik bileşiklerle oluşan zehirlenmelerde kullanılan tek antidottur. İndirekt kolinerjik etkili sentetik karbamik asit türevlerinin geliştirilmesinde öncülük etmi ştir. Bileşiğin salisilat ve sülfat tuzları mevcuttur. Fizostigmin ve benzeri bileşiklerin oftalmik etkisi (miyotik etki) göz kaslarında kasılma oluşturmasından kaynaklanır. Glokomda kullanılır. Bileşik ayrıca atropinle oluşturulan dilatasyondan sonra pupillanın normal boyutlarına dönmesi için kullanılır. Fizostigmin bağırsak hareketlerinin azaldığı hastalarda bağırsak haraketleriniarttırır.
Bileş Bileşik
Formül
Fizostigmin+ 1,2,3,3a,8,8a-Hekzahidro-1,3a,8-trimetil pirolo[2,3-b]indol-5-ol metilkarbamat
CH3
CH3NHCOO N
N
CH3
Neostigmin bromür+ 3-[[(Dimetilamino)karbonil]oksi]N,N,N-trimetil benzenaminyum bromür Neostigmin mesilat+ NEOSTİGMİNE ampul 0.5 mg/ml (1 ml) [ADEKA]
(CH3)2NCOO
. Br -
+ N(CH ) 3 3
193
CH3
Piridostigmin bromür+ 3-[[(Dimetilamino)karbonil]oksi]-1metilpiridinyum bromür
(CH3)2NCOO . Br
-
+N CH3
Distigmin bromür+ 3,3’-[[1,6-Hekzandiilbis(metilimino) karbonil]oksi]bis[1-metilpiridinyum] dibromür
OOCN(CH2)6NCOO CH3 CH3
N+
. 2Br -
+N CH3
CH3
Demekaryum bromür+ 3,3’-[[1,10-Dekandiilbis(metilimino) karbonil]oksi]bis[N,N,N-trimetilbenzen aminyum]dibromür
OOCN(CH 2)10NCOO CH3 CH3
N(CH3)2
N(CH3)2
Geniş açılı glokom ve şaşılıkta kullanılan miyotik bir ilaçtır. Ambenonyum klorür + N,N’-[(1,2-diokso-1,2etandiil)bis (imino-2,1-etandiil)bis[2-kloro-N.Ndietilbenzenmetan)aminyum]diklorür
. 2CH-3Br
Cl
Cl + Cl + Cl CH2NCH2CH2NHCOCONHCH 2CH2NCH2
Neostigmin ve piridostigmine cevap vermeyen miyastenia gravis vakalarında kullanılır.
(C2H5)2
(C2H5)2
Neostigmin bromür+ sentezi: Rezorsinol’ün dimetilmin ile sıcakta ve basınç ltında reaksiyonu sonucu kazanılan 3-Dimetilaminofenol önce fosgen daha sonra dimetilamin ile reaksiyona sokulur. Elde edilen karbamat türevinin metilbromür ile muamelesi sonucu neostigmin bromür elde edilir. OCOCl
OH
OH HN(CH3)2
OCOCN(CH 3)2
CH3Br
HN(CH3)2
ClCOCl
N(CH3)2
N(CH3)2
OH
OCOCN(CH 3)2
N(CH3)2
+
N(CH3)3Br
Miyotik etkisi vardır. Barsak, iskelet ve mesane kası atonilerini önlemek amacıyla kullanılır. Önemli bir kullanım yeri miyastenya gravis tedavisidir. Neostigminin metilsülfat tuzu, ameliyat sonrası üriner stimülan olarak, miyastenya gravisin tanı ve tedavisinde ve antiaritmik olarak vagal stimülasyona cevap vermeyen hastalarda supraventriküler taşikardiyi ortadan kaldırmak için kullanılır.
Pridostigmin bromür+ sentezi: 3-Hidroksipridin’in dimetilkarbamoil klorürle reaksiyonu sonucu elde edilen karbamat türevi metilbromürle kuaternize edilerek pridostigmin elde edilir. OH N
OCON(CH3)2
ClCON(CH 3)2 N
194
OCON(CH3)2
CH3Br N CH3
. Br-
-
En önemli kullanım yeri miyastenya gravisin tedavisidir.
Edrofonyum klorür + : C2H5 + N(CH3)2
. ClHO
(3-Hidroksifenil)-N,N-dimetil-N-etilamonyum klorür Bileşik karbamat yapısı taşımakla beraber, yapısında bulunan kuaterner amonyum grubu nedeniyle fizostigmin benzeri bileşikler içinde yer alır. Edrofonyum spesifik bir Antikürarizan olup, yüksek doz alınan d-tübokürarin, dimetil d-tubokürarin ve gallamin trietiyodürün etkisini bir dakika içinde azaltır. Edrofonyumun asetilkolinesterazı inhibe eder. Ayrıca miyastenya gravis teşhisinde ve antiaritmik olarak kullanılır. Sentezi: 3-Dimetilaminofenol’ün etiliyodür ile reaksiyonu sonucu kazanılan edrofonyum iyodür gümü ş oksit ve hidroklorik asit ile muamele edilerek edrofonyum klorüre dönüştürülür. C2H5
C2H5 C2H5I .I
-
HO
HO
+ N(CH3)2
+ N(CH3)2
N(CH3)2
1. Ag2O 2. HCl
. ClHO
2.2. Alkil Fosfonatlar Asetilkolinesteraz, bir grup fosfat esteri tarafından geri dönüşsüz olarak inhibe edilebilir. Toksik olan bu bile şikler, sinir uçlarında asetilkolin birikmesine ve dolayısıyla kolinerjik etkinin artmasına yol açarlar. Organofosfor esterleri olarak da tanımlanan bu bileşikler Fosforik asit esterleri ve Tiyofosforik asit esterleri olarak iki gruba ayrılırlar. Bileşikler şu genel yapıya sahiptirler; A
R''
P
X
R': Alkoksi, R'': Alkoksi,alkil veya tersiyeramin X: iyi ayrilan bir grup (F, CN, p-nitrofenoksi)
R' A grubu, genellikle oksijen veya kükürttür. Fakat selenyum da olabilir. Fosforotiyonatlar (R’R’’P(S)X) oksijenli türevlerden daha az elektrofiliktirler ve bu nedenle daha zayıf hidrojen bağı oluştururlar. Bileşik, enzimle reaksiyona girdiğinde ayrılan grup, X’tir. R grubu, bile şiğe lipofilik özellik kazandırarak citten absorbsiyonuna katkıda bulunur. Asetilkolinesterazın organofosforlu bileşiklerle inhibisyonu, enzim ve inhibitörün birle şmesi ile fosforilasyon olmak üzere iki aşamalıdır. Esteratik bölgedeki serin artığı, organofosfor yapısındaki inhibitörle kararlı bir fosforil esteri oluşt 2.2.1 Fosforik asit esterleri 195
R' R P O R''
Bileş Bileşik Paraoksan+ Fosforik asit dietil 4-nitrofenil ester Ekotiyofat+ 2-[(Dietoksifosfonil)tiyo]-N,N,Ntrimetiletan- aminyum iyodür
R
R’
R’’
-OC2H5
-OC2H5
NO2
O +
Dichlorvos+ Fosforik asit 2,2-dikloroetenil dimetil ester
-OC2H5
-OC2H5
-SCH2CH2N(CH3)2
-OCH3
-OCH3
-OCH=CCl 2
-OCH(CH3)2
-OCH(CH3)2
-F
-N(CH3)2
-N(CH3)2
-OPO[N(CH3)2]2
-OCH(CH3)2
-CH3
-F
-OC2H5
-OC2H5
-OPO(OC2H5)2
İzofluorofat+ Fosforofluoridik asit bis (1-metiletil) ester Glokom tedavisinde kullanılır. Etki süresi uzun bir geri dönü şsüz kolinesteraz inhibitörüdür.
Şıradan+ Oktametildifosforamit Sarin+ Metilfosfonofluoridik asit 1-metiletil ester Tetraetilpirofosfat+ Difosforik asit tetra etil ester
Ekotiyofat+sentezi: Fosforik asit dietil ester klorür’ün önce 2-dimetilaminoetil merkaptan takiben metil iyodürle reaksiyonu sonucu elde edilir. Glokom tedavisinde kullanılır. Etki süresi uzun bir geri dönü şsüz kolinesteraz inhibitörüdür. +
SCH2CH2N(CH3)2
Cl (C2H5O)2P = O
+ HSCH2CH2N(CH3)2
(C2H5O)2P = O
SCH2CH2N(CH3)3 CH3I (C2H5O)2P = O . I
2.2.2. Tiyofosforik asit esterleri Bileş Bileşik
Formül
Paratiyon+ Dietil-p-nitrofenil monotiyofosfat
C2H5O
Tarımda insektisit olarak kullanılır. Oldukça zayıf bir CHO kolinesteraz inhibitörüdür. Karaciğer ve böbrek 2 5 196
S P O
NO2
dokularında bulunan enzimler aracılığıyla daha güçlü bir kolinesteraz inhibitörü olan paraoksona dönü şür. CH3O S Fentiyon+ O,O-Dimetil O-(3-metil-4-metiltiyofenil) tiyofosfat P O CH3O
Malatiyon+
CH3O
S-(1,2-Dikarbetoksietil) O,O-dimetilditiyofosfat Tarımda insektisit olarak kolinesteraz inhibitörüdür.
kullanılır.
Zayıf
CH3 SCH3
S P
bir
SCHCOOC 2H5
CH3O
CH2COOC2H5
Organofosfatlı bileşiklerin neden olduğu zehirlenmelerin tedavisi, bile şiklerin absorpsiyonunun önlenmesi ve oluşan merkezi sinir sistemi spazmı ile pulmoner ödemin giderilmesinin yanı sıra fosforik asit esterlerinin intoksikasyonu ile yapılmaktadır. Atropin enjeksiyonu ile başlayan tedavi, otonomik fonksiyonların normale dönmesi ve toksinin tamamen elimine olmasına kadar sürdürülür. İnsektisitler ve sinir gazları, kolinesterazın geri dönüşsüz inhibitörleri olmalarına rağmen, tedavi fosforilasyondan kısa bir süre uygulanırsa enzimi reaktive etmek olasıdır. Bu amaçla, asetilkolinesterazı aktive eden pralidoksim ve obidoksim gibi bileşikler uygulanır. Pralidoksim ve obidoksim, oldukça yava ş dikkatli şekilde enjekte edilmelidir. Dozun fazla olması halinde bunlar enzimi inhibe eder. Enzimin reaktive olması, büyük ölçüde toksikasyon ile reaktivatörün uygulanması arasındaki süreye ba ğlıdır. Bu süre kısaldıkça asetilkolinesteraz reaktivatörü ile yapılan tedavinin ba şarısı artmaktadır.
2.2.2 Kolinesteraz reaktivitörleri Pralidoksim metilsülfat+: CONTRATHİON flakon 20 mg/ml [KEYMEN] CH=NOH .
O
O S
O +N -O CH3 2-[(Hidroksiimino)metil]-1-metilpridinyum metansülfonat Yukarıda bahsedilen organofosforlu antikolinesterazlarla meydana gelen zehirlenmelerin tedavisinde atropinle beraber kullanılır.
Pralidoksim iyodür sentezi: Piridin-2-karbaldehidin hidroksilaminle reaksiyonuyla elde edilir. Son aşamada metil iyodürle katernazizasyon gerçekleştirilir.
N
CHO
NH2OH N
CH=NOH
+N
CH3
Obidoksim klorür+: 197
CH=NOH .I
N CH2)2O . 2Cl -
(HON=CH
+
1,1’-[Oksibis(metilen)bis[4-(hidroksiimino)metil] piridinyum diklorür
Obidoksim klorür sentezi: Piridin-4-karboksaldehitten hareketle elde edilen oksimin bis(klorometil)eterle reaksiyonu sonucu elde edilir. CHO
CH=NOH
CH=NOH H2NOH +
N
Cl
O
Cl
O. 2 Cl +N CH2
N
Pralidoksim metilsülfat + gibi kullanılır.
198
2
-
ANTİKOLİNERJİK İLAÇLAR Bu bileşikler seçici etki gösterirler. Seçici etkilerinin nedeni, çok kesin olmamakla beraber, etki yöresine ulaşabilmeleri ile ilgilidir. İlaçlarlarla oluşturulan antikolinerjik etki, bu bileşiklerin asetilkolinle etkileşebilecek reseptörlerin sayısını azaltabilme özelliklerine bağlıdır. Bu konuda yapılan ara ştırmalar sonunda ileri sürülen hipotezlere göre; reseptörlere yüksek afinitesi olan bloke edici bileşikler, serbest reseptörlerin sayısını veya endojen nörotransmiterin etkinliğini azaltmak suretiyle etki göstermektedirler. Bu bile şikler kolinerjik bloke edici ilaçlar, parasempatolitikler veya kolinolitikler olarak tanımlanırlar. Yapı –aktivite ilişkileri Prototip bileşik olarak atropin esas alınır. Günümüzde Long ve arkadaşlarının, hiyosinamini en aktif antikolinerjik bileşiklerden biri olarak ele alıp optimum aktivite için gerekli yapısal özellikleri ortaya koyduğu çalışma esas kabul edilmiştir. Antikolinerjik bileşikler, asetilkoline benzerliği olan moleküller olmakla beraber, ondan farklı olarak kolinerjik reseptöre bağlanmayı kolaylaştırıcı gruplar taşırlar. A A , B : Sikloalkil, aromatik halka Ara zincir N B X : H, OH, CONH 2 X Yukarıda görüldüğü gibi antikolinerjik bir bile şik, kuaterner amonyum grubu veya biyolojik ortamda protonlanarak katyonik forma dönü şebilecek bir tersiyer amin yapısı taşımaktadır. Azot atomu, eksende bulunan karbon atomuna, ester, eter veya hidrokarbon aracılığıyla bağlanmıştır. Sübstitüe olan gruplar (A ve B), reseptör yüzeyi ile Van der Waals etkileşmesi yapabilecek en azından bir aromatik ve hidrofobik etkile şme yapabilecek bir sikloalifatik yapı içerir. X grubu, reseptörle hidrojen ba ğı yapan bir hidroksil veya karboksamit fonksiyonu olabilir. Antikolinerjik bile şiklerin yapı-aktivite çalışmaları, katyonik bölge, hidroksil grubu, esteratik grup ve siklik sübstitüsyon olmak üzere dört ana ba şlık altında incelenebilir: • Katyonik bölge: Antikolinerjik moleküllerin genel olarak, kolinerjik bölgeye bir katyonik grup (pozitif yüklü azot atomu) aracılı ğıyla bağlandıkları düşünülmektedir. Yapı kuaterner olduğu zaman bağlanma direkt , azot atomunun tersiyer oldu ğu zaman ise, önce fizyolojik pH’da bir protonizasyon gerçekleşmektedir Katyonik grubun yapısı, parasempatomimetik cevabı etkilediği için oldukça önemlidir. Onyum yükünde difüzyona sebep olan veya ilaç-reseptör etkileşmesini güçleştiren sterik faktörler parasempatomimetik özellikte azalmaya yol açarlar. Bu durum, di ğer etkileşmeler nedeniyle ilacın antagonist olarak rol oynamasına yol açar. • Hidroksil grup: Aktivite için çok önemli olmasa da antikolinerjik bile şiklerde bir alkolik hidroksil grubunun bulunması aktiviteyi arttırmaktadır. Bu hidroksil grubunun azot atomuna uzaklığı oldukça kritik olup reseptör yüzeyinde bulunan elektronca zengin bölge ile hidrojen ba ğı oluşturarak reseptörle etkileşmesinde önemli rol oynadı ğı ortaya konmuştur. • Esteratik grup: Güçlü antikolinerjik etkileri olan bileşiklerin çoğu, reseptöre bağlanmaya katkısı olan bir ester grubu taşımaktadırlar. Ancak, eter ve aminoalkol gibi farklı gruplar taşıyan moleküllerinde antikolinerjik etkide olmaları ester grubunun aktivite için gerekli olmadığını ortaya koymuştur. • Siklik sübstitüsyon: Hemen hemen bütün antikolinerjik bile şiklerde, en azından siklik bir grup (fenil , tiyenil gibi) bulunmaktadır. Aromatik sübstitüsyon genellikle, esteri oluşturan asidik grup ile ba ğlantıyı sağlamak amacı ile kullanılmaktadır. Kullanılan tüm asitler, aril asetik asitler olup aromatik asitlerin kullanımı, bu bileşiklerin antikolinerjik etkilerini azaltmakta, ancak lokal anestezik olarak güçlü bileşikler 199
oluşmaktadır. Aromatik halka üzerindeki sübstitüentlerin aktiviteye katkısı bulunmamaktadır.
Sınıflandırılmaları: Aşağıdaki kimyasal sınıflama esas alınıp yapılabilir; 1. Solanaceae alkaloidleri ve sentetik türevleri 2. Sentetik kolinerjik bloke edici ilaçlar 2.a) Aminoalkol esterleri 2.b) Aminoalkol eterleri 2.c) Aminoalkoller 2.d) Aminoamitler 2.e) Değişik yapıdaki bileşikler 3. Papaver alkaloidleri ve sentetik türevleri Yukarıda sayılan kimyasal sınıflamanın dışında, etki mekanizmalarına göre; 1. Gangliyonik bloke edici bile şikler 2. Nöromüsküler bloke edici ilaçlar 1. Solanaceae alkaloidleri ve sentetik türevleri Solanaceae alkaloidleri (atropin, (-)-hiyosamin ve skopolamin), parasempatolitik ilaçların öncüleridir. Bu alkoloitler Hyoscyamus niger, Atropa belladonna ve Datura stramonium’da bulunurlar. Bu alkoloitleri taşıyan ilaçlar, ilk zamanlardan beri parasempatik sinir sisteminin inhibisyonuna ba ğlı olarak ortaya çıkan etkileri nedeniyle kullanılmışlardır. Belladonna yapısında bulunan atropinin zayıf lokal anestezik etkisi nedeniyle hemoroitte kullanılmı ştır. Belladonna alkoloitleri, yeterli miktarda verildiğinde midriyazise yol açarlar. Dahilen verildiğinde bu alkoloitler sekresyonda azalma, kalp veriminde artış, gastrointestinal hareketlerde azalma ve çeşitli düz kaslarda antispazmodik etkiye yol açarlar. Ayrıca doğrudan solunum merkezini uyarırlar. Bütün solanaceae alkaloidleri bisiklik aminoalkol esterleridir. Yapılarından da görülece ği gibi, piperidin halkası enerji gereksinimin minumum oldu ğu sandalye formundadır. Bazen halka kayık formundada bulunabilir. 3-hidroksitropan (tropin) halkasında aksiyal hidroksil grubu, azot köprüsüne göre trans durumunda oldu ğunda, halka 3α-tropanol, ekvatoryal olarak konumlanan hidroksil grubu azot köprüsüne göre cis konumunda oldu ğunda, 3β-tropanol olarak adlandırılır. Alkoloitlerin yapısı incelendi ğinde esterleşmenin tropik asitle gerçekleştiği görülür. Tropik asit, optik aktiviteden sorumlu ve kolaylıkla rasemize olabilen asimetrik bir karbon atomu taşır. Yüksek antimuskarinik aktivite için uygun enansiyomer gereklidir. Örne ğin; (+)hiyosiyamin, (-)-hiyosiyamine göre çok daha az aktiftir. Atropin; d- ve l- hiyosiyamin rasemik karışımından oluşan doğal tersiyer bir amindir. atropin orta derecede etkilidir. CH3
CH3
N
N OH
H tropin
OH
psodotropin
(3α-hidroksitropan, 3 α-tropanol)
200
H
(3β- hidroksitropan, 3β-tropanol)
Tropin yapısı taşıyan Solanaceae alkaloidleri ve sentetik türevleri;
R R'
N
R''
Bileşik Atropin+ (+/-)-α-(Hidroksimetil)benzen asetikasit 8-metil-8-azabisiklo[3.2.1]okt-3-il esteri Bradiaritmi tedavisinde kullanılan ilaçlarda anlatıldı (Sayfa132). Ayrıca cerrahi girişim öncesi vücud salgılarının azaltılması amacıyla kullanılır. Oftalmik muayene sırasında midriyazis (göz bebeğinin aşırı büyümesi) oluşturmak içinde kullanılır. Hiyosiyamin+ (-)-α-(Hidroksimetil)benzen asetikasit 8-metil-8-azabisiklo[3.2.1]okt-3-il ester Homatopin+ α-Hidroksibenzen asetikasit 8-metil-8-azabisiklo[3.2.1]okt-3-il ester İpratropyum bromür+ ATROVENT flakon 125-250 mcg/ml (2ml) [BOEHRINGER INGELHEIM] inhalasyon preparatı, COMBIVENT aerosol 20 mcg/doz (kombine preparatı var), COMBIVENT 200 mcg/ml (2.5 ml) (kombine preparatı var) [BOEHRINGER INGELHEIM] inhalasyon preparatı, 3-(3-Hidroksi-1-okso-2-fenilpropoksi)-8-metil-8izopropil-8-azoniyabisiklo[3.2.1]oktan bromür Akut ve kronik astımdaki gibi geri dönü şümlü hava yolu obstrüksiyonunun (hava yollarının tıkanmasına veya solunum kaslarının yetersiz etkinliğine bağlı ortaya çıkan durum) tedavisinde beta agonist ilaçlarla beraber kullanılır. Trospiyum klorür+ SPASMEX film kaplı tb. 30 mg [ER-KİM] Endo-3-[(Hidroksidifenilasetil)oksi]spiro[8azoniyabisiklo[3.2.1]oktan-8,1’-pirolidin]klorür Üriner inkontinans(idrar kaçırma), üriner sıkıştırma, idrara çıkışta artış (pollaküri), nörolojik mesane ve genitoüriner rahatsızlıklarda görülen spazmların kontrol altına alınmasında kullanılır. 201
R
R’
CH3
-
OCOCHCH2OH C 6H 5
CH3
-
OCOCHCH2OH C 6H 5
CH3
-
OCOCHOH C 6H 5
CH(CH3)2
-pirolidin
CH3
R’’
OCOCHCH2OH C 6H 5
-OCOCOH(C6H5)2
Atropin+ Sentezi-1: Pirol-1-karboksilik asit metil esterinin tetrabromoaseton ile ferrikarbonat varlığında reaksiyonu sonucu elde edilen türevin redüklenmesi sonucu tropinon kazanılır. Tropinon’un indirgenmesi sonucu elde edilen bile şik tropik asitle esterleştirilerek atropin elde edilir.
CH3OOC
Br2CHCOCHBr2
+
COOCH3
COOCH3
N
N
Fe2(CO3)3
Br
Al(İ-C4H9)2H
O
CH3
CHCOOH
N
Pd / C
O
Br CH3
H2
N
CH2OH OCOCHCH2OH C6H5
OH
Atropin+ Sentezi-2: Robinson tarafından ortaya konan di ğer sentez yöntemi ise; aseton, metilamin ve süksinaldehidin reaksiyonuyla tropinon elde edilir. Bu yapının redüksiyonu ve takiben tropik asitle muamelesiylede atropin elde edilmektedir. CH3 N
O
O
+
NH2CH3
H2
+
-2 OH2
O
CH3
CHCOOH
N
O
Pd / C
CH3 N
CH2OH OCOCHCH2OH C6H5
OH
Atropinin aseton veya eter içinde, alkollü sülfürik asit çözeltisiyle nötralizasyonu sonucu elde edilen atropin sülfat, atropine oranla daha kararlıdır. Atropin ve tuzlarının etkileri aynıdır. İpratoryum bromür+ Sentezi: N-izopropilnoratropinin, metil bromürle reaksiyonuyla elde edilir. CH(CH3)2 N
CH3Br
CH(CH3)2 H3C N +
OCOCHCH2OH C 6 H5
OCOCHCH2OH C 6 H5
202
Trospiyum klorür+ sentezi: Nortropinin önce 1,4-dibromobütan takiben 2-kloro-2,2difenilasetil klorürle reaksiyonu sonucu elde edilir. O
CH3 N
N
BrCH2CH2CH2CH2Br
OH
+
HCl
+
C
OH
Cl
Cl
trospiyum klorur
Skopolamin yapısı taşıyan Solanaceae alkaloidleri ve sentetik türevleri; R
R'
N
R''
O
Bileş Bileşik
R
R’
R’’
N-Butilskopolamin bromür: BUSCOPAN draje 10 mg [ECZACIBAŞI-ZENTİVA], BUTOPAN draje 10 mg [BİOFARMA], SPAZMOTEK draje 10 mg [B İLİM], TRANKO-BUSKAS kombine draje 10 mg [FAKO], BUSCOPAN ampul 20 mg/ml (1ml) [ECZACIBA ŞIZENT İVA], BUTOPAN ampul 20 mg/ml (1ml) [BİOFARMA], SPAZMOTEK ampul 20 mg/ml (1ml) [BİLİM], MOLİT ampul 20 mg/ml (1ml) [ADEKA], SPAZMOL ampul 20 mg/ml (1ml) [DEVA], BUSCOPAN PLUS film tb. 10 mg [ECZACIBA ŞI-ZENTİVA], MOLİT PLUS film tb. 10 mg [ADEKA], SPAZMOL PLUS film tb. 10 mg [DEVA], SPAZMOTEK PLUS film tb. 10 mg [BİLİM] [7(S)-(1α,2β,4β,5α,7β)]-α-(Hidroksimetil) benzenasetik asit-9-bütil-9-metil-3-oksa-9-azoniyatrisiklo [3.3.1.02,4]non-7-il ester bromür
CH3
C4H9
OCOCHCH2OH C6H5
CH3
C2H5
OCOCHCH2OH C6H5
Antispazmotik olarak gastrointestinal kanalın spazm olgularında, bilyer (safranın ilk bölümü) ve renal (böbrekle ilgili) koliklerde (karında ortaya çıkan spazm şeklindeki ağrı) kullanılır. Uterus düz kasınıda gevşettiği için doğumun ilk evresinde uterusun alt segmentinin spazmını gidermek için ve spastik fonksiyonel dismenore (menstrüasyon) da kullanılabilir.
Oksitropiyum bromür+ [7(S)-(1α,2β,4β,5α,7β)]-α-(Hidroksimetil) benzenasetik asit-9-etil-9-metil-3-oksa-9-azoniyatrisiklo-[3.3.1.02,4]non -7-il ester bromür 203
Skopolamin+ (hiyosin) [7(S)-(1α,2β,4β,5α,7β)]-α-(Hidroksimetil) benzenasetik asit-9-metil-3-oksa-9-azatrisiklo[3.3.1.02,4]non-7-il esteri Skopolamin, parasempatetik sinir sistemini bloke edici özelliği nedeniyle atropine benzerlik göstermesine karşın bazı sinir merkezleri üzerindeki etkisi nedeniyle atropinden farklıdır. Atropin MSS’ni stimüle ederken, skopolamin deprese eder. Bu özelli ği nedeniyle Parkinson tedavisinde kullanım alanı bulan skopolaminin etkin dozunun toksik doza oldukça yakın olması, bile şiğin değerini azaltmaktadır. Skopolaminin HBr tuzu ofisinaldir.
CH3
-
OCOCHCH2OH C6H5
N-Butilskopolamin bromür+ sentezi: skopolaminin butil bromürle reaksiyonu sonucu elde edilir. CH3
C4H9
N
O
C4H9Br
CH3
N + . Br -
O
OCOCHCH2OH
OCOCHCH2OH
2. Sentetik kolinerjik bloke edici bileş bileşikler 2.a) Aminoalkol esterleri Aminoalkol esteri taşıyan antikolinerjikler büyük ölçüde antispazmodik, midriyatik ve antiparkinson olarak kullanılmaktadırlar. Sentetik antikolinerjik bile şiklerin çoğunda bulunan diğer bir özellik, aktivitede önemli bir artışa yol açan kuaterner azot atomunun varlı ğıdır. Bu bileşiklerde antimuskarinik tipteki antikolinerjik aktivite gangliyonik bloke edici etkiyle birlikte görülmektedir. Ayrıca, yeterli dozda verildi ğinde bu bileşiklerde kürariform etkide ortaya çıkmaktadır. Bileş Bileşik
Formül
Klidinyum bromür+: KLİPAKS kombine draje 2.5 mg [ İ.E. YEŞİL L ULAGAY], LİBRAX kombine draje 2.5 mg [ONKO] ( YEŞİ REÇETE) 3-Hidroksi-1-metilkinuklidinyum benzilat bromür Peptik ülser, hiperklorhidri (midede aşırı HCl bulunması), ülseratif veya spastik kolon ve gastrointestinal sorunlarla beraber seyreden anksiyete durumlarında kullanılmaktadır. Üriner spazm ve diskinezisi (istemli hareket yapmada zorluk) durumunda da kullanılır. Bile şiğin glokom ve ya şlılarda görülen prostatik hipertrofi (tümör oluşumuna bağlı olmaksızın bir organ veya vücud bölümünün bütünündeki genel büyüme) bü yüme) 204
CH3 N +
OOCC(OH)(C6H5)2 . Br
-
Siklopentolat hidroklorür+: SİKLOPLEJİN göz damlası 10 mg/ml [ABDİ İBRAHİM] 2-(Dimetilamino)etil 1-hidroksi-α-fenilsiklopentanasetat Parasempatolitik amaçla sadece gözde kullanılır. Göze uygulandığında süratle siklopleji (gözün siliyer kasının kasılma gücünü yitirmesi ve bu nedenle gözün uyum yetene ğinin kaybolduğu durumu ifade eder) ve midriazis olu şturur. HO Ameliyatlardan sonra göz içi muayenelerinde ve katarakt ameliyatlarından önce dilatasyon sağlanmasında, göz enfeksiyonlarında (iridosiklit, keratit, kloroidit) ve göz ameliyatlarından sonra iritisi önlemek için kullanılır. Göz içi basınçı yüksek olan hastalarda kullanılmamalıdır. Siklopentolatın antispazmotik etkisi atropinin yarısı kadardır.
C6H5 CHCOOCH2CH2N(CH3)2
Disiklomin+ 2-(Dimetilamino)etil [1,1’-bisiklohekzil]-1-karboksilat 2-dietilaminoetil 1-siklohekzil-1siklohekzan karboksilat Nörotropik etkisi atropinden oldukça dü şük, müskülotropik etkisi ise papaverinin 2 katıdır. Gastrointestinal kanal spazmları ile birlikte seyreden çeşitli düz kas spazmlarında spazmolitik etkisi nedeniyle kullanılır. Ayrıca dismenore, pilorospazm ve safra bozukluklarında kullanılır. +
Ökatropin α-Hidroksifenilasetikasit 1,2,2,6-tetrametil-4-piperidinil esteri Etkisi atropine benzer olmasına rağmen ondan daha dü şüktür. Midriyatik olarakta kullanılır.
COOCH2CH2N(C2H5)2
CH3 N
H3C
CH3 CH3
OOCCHC 6H5 OH
Glikopirolat Bromür+ 1-Metil-3-pirolidil-α-fenil-α-siklopentilglikolat metilbromür Tipik antikolinerjik bileşiktir. Uygun dozda atropin benzeri etki gösterir. Bileşik peptik ülser, hiperasidite, hipermotilite ve spazmla beraber seyreden GİS bozukluklarının tedavisine yardımcı olmak için kullanılır.
Mepenzolat bromür+ N-Metil-3-piperidil- benzilat metil bromür Bağırsak motilitesi üzerindeki seçici etkisinin ağrı, kramp ve şişkinliklerin azalmasına yol açtığı düşünülmektedir.
205
OH
CH3
C-COO
+N
C6H5
CH3
.Br
OH
COO
+
.Br-
N H3C
CH3
+ +
Metantelin bromür Dietil(2-hidroksietil)metilamonyum karboksilat
COOCH2CH2N(C2H5)
bromür
ksanten-9-
CH3
.Br-
O
Oksifensiklimin HCl+ : SPAZMO-VALİBRİN 5mg [MULDA] 1-Metil-1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidilmetil α-siklohekzil- α-fenil glikolat Peptik ülser tedavisinde kullanıldığında mide suyunun miktar ve asidik özelliğini azaltmasıdır. Diğer antikolinerjiklere göre toksisitesinin düşük olmasıdır. Peptik ülser, pilorospazm ve fonksiyonel ba ğırsak sendromunda kullanılır. Prostetik hipertrofisi ve glokomu olan hastalarda kullanımı kontrendikedir. (Reçeteyle verilebilen kontrole tabi ilaç)
H3C
OH
N
C-COOCH2 N
C6H5
+ +
Propantelin bromür β-Diizopropilaminoetil ksanten-9-karboksilat metil bromür Gastrointestinal kanalda tonus ve motiliteyi güçlü bir şekilde inhibe eder. Midenin asit salgısı üzerindeki inhibitör etkiside oldukça güçlüdür.
COOCH2CH2N(C3H7)2 CH3
.Br-
O
Oksibutinin HCl+ : ÜROPAN şurup 1 mg/ml (5 ml) [KOÇAK], ÜROPAN tb. 5 mg [KOÇAK] 4-(Dimetilamino)-2-butinil α-siklohekzil-α-haidroksifenilasetat esteri 4-Dietilaminobut-2-inil α-siklohekzil mandelat Düz kas üzerinde antimuskarinik ve antispazmodik etkileri olan bleşiktir. Antimuskarinik etkisi atropine kıyasla zayıftır. Antispazmotik etkisi atropinden daha güçlüdür. Özellikle mesane düz kasını gevşetmek için kullanılır. Etkisini mesane düz kasındaki M 3 tipi muskarinik reseptörler aracılığıyla gösterir. Mesane instabilitesine bağlı olarak ortaya çıkan işeme problemlerinin giderilmesinde kullanılır (Örneğin; sık idrara çıkma, sıkışma, sıkışmaya bağlı idrar kaçırma, idrar yaparken yanma)
OH C-COOCH2 C6H5
C
C C2H5
CH2 N C2H5
Klidinyum bromür+ sentezi: Piridin-4-karboksilik asit metil esterinin, etil bromoasetat ile reaksiyonu ile hazırlanan bileşik, önce redüklenir, takiben potasyum hidroksit varlı ğında hidroklorik asit ile bisiklo türevine dönüştürülür ve tekrar redüklenir. Oluşan bileşik önce benzilik asit klorürü, daha sonra metil bromürle reksiyona sokularak klidinyum bromür sentezi tamamlanır.
206
COOCH3
COOCH3
COOCH3
H2 /PtO
BrCH2COOC2H5 +
N
O
HCl KOH
N
N
CH2COOC2H5
CH2COOC2H5
N
OH
OH
H2 /PtO N
CH3
CCOCl C-OH
N
CH3Br
C-OH
COO
COO
N +
. Br -
Siklopentolat+ sentezi: Fenil asetik asit sodyum tuzu, siklopentanon, izopropil bromür ve magnezyum varlığında reaksiyona sokulur. Kazanılan α-(1-hidroksipentil)fenilasetik asit 2(dimetilamino)etil klorür ile esterleşerek sentez tamamlanır.
CH2COONa
+
O
(CH3)2NCH2CH2Cl
(CH3)2CHBr Mg
CHCOOH
CHCOOCH 2CH2N(CH3)2
OH
OH
Disiklomin+ sentezi: 1-Siyano-1-fenilsiklohekzandan elde edilen esterin önce 2dietilaminoetanolle reaksiyonu, takiben hidrojenlenmesiyle bile şik kazanılır.
CN C2H5OH
COOC2H5
(C2H5)2NCH2CH2OH
COOCH2CH2N(C2H5)
H2SO4
H2 / PtO
COOCH2CH2N(C2H5)
Glikopirolat Bromür+ Sentezi : α-siklopentilfenilglikolik asit metil esterinin 1-metil-3hidroksipirolidin ile reaksiyonuyla elde edeilen ürünün metil bromürle kuaternize edilmesi sonucu kazanılır.
207
HO OH
COOCH3
OH
Na
+ N
OH
CH3Br
COO
.Br -
COO +
CH3
N
N H3C
CH3
CH3
Mepenzolat bromür+ sentezi: 1-metil-3-hidroksipiperidinin benzilik asitle reaksiyonu sonrada metil bromürle kuaternize edilmesiyle elde edilir. OH
HO
COOH
+
CH3Br
OH N
.Br -
OH COO
COO
+
CH3
N
N H3 C
CH3
CH3
Oksifensiklimin+ sentezi: Glikolimit metil esteri hidroklorür tuzunun 3metilaminopropilaminle reaksiyonu sonucu kazanılan alkol türevinin α-siklohekzil-αfenilglikolik asitle esterleştirilmesi sonucu oksifensiklimin elde edilir. OH H3C
HOCH2C=NH HCl
H2N(CH2)3NHCH3
C-COOH
OH
N
H3C
C-COOCH2
HOCH2
N
N
O-CH3
N
Metantelin bromür+ sentezi: 9-Ksantondan hareketle elde edilir. Bileşik öncemetalik çinko, takiben tiyonil klorür ve potasyum siyanürle reaksiyonuyla 9-siyanoksantin elde edilir. 9siyanoksantinin hidrolizi sonucu oluşan ksanten-9-karboksilik asit, önce asit halojenürüne dönüştürülür. Takiben 2-dietilaminoetanol ile esterleştirilir. OH
O
Cl
Zn / H3O+
SOCl 2
KCN
O
O
O COCl
COOH
CN H3O + O
HOCH2CH2N(C2H5)2
SOCl2 O
O +
COOCH2CH2N(C2H5)2
COOCH2CH2N(C2H5)2
CH3
CH3Br O
O
208
.Br-
Oksibutinin+sentezi: α-siklohekzilfenilglikolik asit propargil esterinin paraformaldehit ve dietilaminle reaksiyonu sonucu sentez gerçekleştirilir.
OH
OH C-COOCH2C
CH
(CH2O)n + HN(C2H5)2
+
C-COOCH 2 CH2N(C2H5)2
C6H5
2.b) Aminoalkol eterleri Antikolinerjik (spazmolitik, midriyatik) olmaktan çok antiparkinson amaçla kullanılmışlardır. Genelde antihistaminikle yapısal benzerlik gösteren bu bileşikler, aslında antihistaminik özellikleri nedeniyle de kullanılmaktadırlar. Benzer şekilde, antihistaminikler de antikolinerjik etkiye sahip olup antiparkinson amaçla kullanılmaktadırlar. Klorfenoksamin ve orfenadin, antihistaminik bir bileşik olan difenhidraminle kar şılaştırıldığında yapısal benzerlikler göze çarpar. Difenhidraminin antiparkinson amaçla kullanımı uzun zamandır bilinmektedir. Aminoalkol kısmı tropin yapısında olmakla beraber, benztropinde yapı bakımından difenhidramine benzemektedir. Benztropinde azot ve oksijen atomları arasında 3 karbondan oluşan bir ara zincir yer almaktadır. Bileşik, bu özelliği nedeniyle yapısında 2 karbonlu bir ara zincir taşıyan klorfenoksamin ve orfenadrinden farklıdır.
O
N
O
CH3
CH3
CH3
N
CH3
O
CH3
2-Benzhidriloksi-N,N-dimetiletilamin
Klorfenoksamin
CH3
CH3
CH3
Cl Difenhidramin
N
Orfenadrin
2-(4-Kloro-α-metilbenzhidriloksi) N,N-dimetilamin
Bileşik
N,N-dimetil-2-[(2metilfenil)fenilmetoksi ethanamin
Formül
Benztropin mezilat+ 8-Metil-8-azabisiklo[3.2.1]okt-3-il benzhidril eter metansülfonat Antikolinerjik, antihistaminik ve lokal anestezik özellikleri olan bileşik, antikolinerjik etkisi nedeniyle Parkinson tedavisinde kullanılmaktadır. Benztropinin antikolinerjik aktivitesi en az atropin kadardır ve onunla aynı yan etkilere sahiptir. Bile şik, merkezi stimulasyona yol açmamakla beraber, antihistaminiklerin neden olduğu sedasyon etkisini gösterir. Bileşik Parkinson hastalığının karakteristliği olan titreme ve kımıldayamamanın giderilmesinde etkilidir. Ayrıca, aşırı tükrük salgısı, saçma sapan konuşma, okülogirik kriz ve kas krampları gibisemptomları giderdiği bilinmektedir. Glokom ve prostatik hiperatrofide dikkatli kullanmak gerekir. 209
CH3 N .CH3SO3H OCH(C6H5)2
Klorfenoksamin+: SİSTRAL ampul 10 mg/ml (1 ml) [ İ.E. ULAGAY], S İSTRAL krem %1.5 [ İ.E. ULAGAY], SYSTRAL jel %1.5 [İ.E. ULAGAY] Cl
[1-(p-Klorofenil)-1-fenil]etil (2-dimetilaminoetil)eter
CH3 OCH2CH2N(CH3)2
Para konumundaki klor atomu ile α-konumundaki metil grubunun antihistaminik etkide azalmaya, buna kar şılık antikolinerjik etkide artmaya yol açtığı saptanmıştır. Günümüzde Parkinson hastalığının tüm tiplerinde semptomatik tedavide kullanılan bileşiğin kas kasılamaması ve kımıldayamama gibi semptomların giderilmesinde oldukça etkili olduğu bildirilmektedir. Tremorda etkili olmayan bileşiğin diğer ilaçlarla kombine halde kullanılması önerilmektedir.
Orfenadrin+ ß-Dimetilaminoetil-2-metilbenzhidril eter
CH3 OCH2CH2N(CH3)2
Difenhidramine göre antihistaminik etkisi daha düşüktür. Ancak antikolinerjik etkisi daha yüksektir. Orfenadrin serebral motorlar üzerindeki atropin benzeri inhibitör etkisi nedeniyle istemli kaslarda görülen spazmı ortadan kaldırır.
Benztropin mezilat+ sentezi: Tropinin difenildiazometan ile reaksiyonundan elde edilir. CH3 N
N N
+
+
CH3
CH3
N
N .CH3SO3H
CH3SO3H OCH(C6H5)2
OH
OCH(C6H5)2
Benztropin
Klorfenoksamin+ sentezi: 4-Kloroasetofenon’un fenilmagnezyum bromürle reaksiyonu sonucu kazanılan 1-Fenil-1-(4-klorofenil)etanol, 2-dietilaminoetil klorür ile reaksiyona sokularak klorfenoksamin sentezlenir. Cl
Cl
MgBr Cl
COCH 3
CH 3 ClCH CH N(CH ) 2 2 3 2 OH
210
CH 3 OCH 2 CH 2N(CH3)2
Orfenadrin+ sentezi: 2-Metilbenzilhidril klorür’ün 2-Dimetiamino etanolle reaksiyonu sonucu elde edilir. CH3
CH3 Cl
+
OCH2CH2N(CH3)2
HOCH2CH2N(CH3)2
2.c) Aminoalkoller Parasempatolitik aktiviteye sahip olan bu gruptaki ilaçlar antispazmodik ve antiparkinson amaçlarla kullanılmaktadır. Parkinson tedavisinde kullanılan tüm aminoalkoller, tersiyer amin yapısındadırlar. Azot atomunun kuaternize edilmesi, ilacın antiparkinson özelli ğini yok etmektedir. Bununla beraber, aminoalkollerin kuaternizasyonu, tridihekzetil klorür gibi antikolinerjik bileşiklerin antispazmodik ve salgı inhibe edici özelliklerini arttırmaktadır.
Bileşik
Formül +
Biperiden AKİNETON tb. 2 mg [ABBOTT], AK İNETON amp. 5 mg/ml (1 ml) [ABBOTT] (YEŞİLREÇETE) α-Bisiklo[2.2.1]hept-5-en-2-il-α-fenil-1-piperidinilpropanol
Prosiklidin+ 1-Siklohekzil-1-fenil-3-pirolidinilpropanol
C6H5 CCH2CH2 N OH
CCH2CH2 N OH
Tridihekzetil iyodür+ (3-Siklohekzil-3-hidroksi-3-fenilpropil)trietilamonyum iyodür
+
CCH2CH2N(C2H5)3 . I OH
Trihekzifenidil+ 3-(piperidin-1-il)-1-Siklohekzil-1-fenil-1-propanol
CCH2CH2 N OH
211
-
Biperiden+ sentezi: Asetofenon, piperidin ve formaldehitten hareketle Mannich reaksiyonuna göre elde edilen 3-Piperidinopripiyofenon’un bisiklo[2.2.1]hept-5-en-2-il magnezyum klorür ile muamelesi sonucu Biperiden elde edilir. COCH3
H N
+
Cl (CH2O)n
COCH2CH2 N
Mg
CCH2CH2 N OH
Zayıf antikolinerjik fakat güçlü nikotinolitik etkiye sahiptir. Bu nedenle ba ğırsak kasları ve damarlar üzerindeki nörotropik etkisi oldukça dü şüktür. Birçok sentetik kolinerjikle karşılaştırıldığında papaverine eşdeğer, güçlü bir müskülotrop etkisi oldu ğu görülmüştür. Göz üzerindeki midriyatik etkisi atropinden daha zayıftır. Bu zayıf antikolinerjik etkiler, bile şiğin Parkinson hastalığında oldukça düşük yan etkilerle kullanılmasına olanak sa ğlamaktadır. Parkinson hastalığının tüm tiplerinde (postensefalitik, idiyopatik, aterosklerotik) kullanılan biperiden, aknezi, rijidite ve tremor gibi semptomların giderilmesini sağlar. Bileşik ayrıca multiplskleroz, omurilik zedelenmeleri, serebral felç gibi Parkinson hastalığıyla ilintili olmayan spastik bozukluklarda kullanılır. Epilepside kontrendike olan biperiden HCl ve laktat tuzları mevcuttur. Serbest baz ve laktat tuzu kullanımında ağız kuruluğu görülür. Proksiklidin+ sentezi: Asetofenon, Pirolidin ve Formaldehitin reaksiyonu sonucu kazanılan 3-Pirolidinopropiyofenon siklohekzilmagnezyum bromürle reaksiyona sokulur. Olu şan bileşik redüklenerek prosiklidin sentezi tamamlanır. MgBr COCH3
H N
+
(CH2O)n
COCH2CH2 N
CCH2CH2 N OH
Redüksiyon Perferik antikolinerjik bir bileşik olarak tedaviye girmesine ra ğmen günümüzde kaslarda oluşan spazmın giderilmesindeki periferik etkisi nedeniyle Parkinson hastalı ğının tedavisinde başarıyla kullanılmaktadır. Bileşik, sirkimin ve trihekzifenidil kadar etkili olup hastalı ğın tüm tiplerinde kaslarda görülen rijiditenin azalmasını sağlar. Tremor üzerine olan etkisi oldukça zayıftır. Toksisitesi düşük olan bileşik, terapötik dozlarda ağız kuruluğuna yol açar. Di ğer antikolinerjiklerde olduğu gibi glokom, ta şikardi ve prostetik hipertrofisi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Tridihekzetil iyodür+ sentezi: Asetofenon, dietilamin ve formaldehitten hazırlanan Mannich bazının önce siklohekzil magnezyum bromür, takiben etil iyodürle reaksiyonu sonucu elde edilir. COCH3
N
+
MgBr
H
(CH2O)n
COCH2CH2 N redüksiyon
C2H5I
CCH2CH2 N
+
. I
-
OH
212
CCH2CH2 N OH
Ganglion bloke edici özelliği nedeniyle tedaviye giren trihekzetil, periferik atropin benzeri etkisinin daha güçlü olmasından dolayı günümüzde bu aktivitesine ba ğlı olarak kullanılmaktadır. Bu gruptaki di ğer bileşikler gibi antispazmodik ve sekresyon azaltıcı etkisi mevcuttur. Ancak yapısındaki kuaterner özellik nedeniyle parkinson tedavisinde önemi yoktur. Tridihekzetil, peptik ülser, gastrik hiperasidite, hipermotilite gibi gastrointestinal hastalıklarda, spastik kolon, fonksiyonel diyare ve pilorospazm gibi spastik durumlarda tedaviye yardımcı olmak amacıyla kullanılır. Sekresyon azaltıcı etkisi, bileşiğin gastrik hiperasidite ve hipermotiliteden çok gastrik hipersekresyonda kullanımına olanak sa ğlamıştır. Diğer antikolinerjiklerde görülen yan etkilere tridihekzetil kullanımında da rastlanır.
Trihekzifenidil+ sentezi: Asetofenon, piperidin ve formaldehitten hazırlanan Mannich bazının önce siklohekzil magnezyum bromürle reaksiyonu sonucu elde edilir. MgBr COCH3
+
H N
(CH2O)n
COCH2CH2 N
CCH2CH2 N OH
Antispazmodik olarak atropinin yarısı kadar etkili olmakla beraber yan etkileri oldukça düşüktür. Parkinson tedavisinde önemli bir yeri vardır.
2.d) Aminoamitler: Aminoalkol türevi antikolinerjiklerde olduğu gibi bir amino kısmı bulunmaktadır. Ancak bu türevlerde hidroksil grubunun yerini amit grubu almı ştır. İzopropamit iyodür+: Atropin benzeri etkileri olan güçlü bir antikolinerjik bile şiktir. Kuaterner yapı taşımasına rağmen ganglion düzeyinde sempatetik blokaja neden olmaktadır. İzopropamitin en önemli özelliği, etki süresinin uzun olmasıdır. Peptik ülser, hipermotilite ve hiperasitide gibi durumlarda tedaviye yardımcı olmak amacıyla kullanılır. Diğer antikolinerjiklerle görülen yan etkiler, izopropamit kullanımıylada ortaya çıkmaktadır.
CH(CH3)2 H2NOCCCH2CH2NCH3 .I CH(CH3)2
2,2-Difenil-4-diizopropilaminobutiramit metiliyodür
İzopropamit iyodür+ sentezi: Difenilasetonitrilin sırasıyla 2-(N,N-diizopropilamino)etil klorür, sülfürik asit metil iyodür ile reaksiyonu sonucu elde edilir.
213
CHCN
CH3I
CH(CH3)2 ClCH2CH2N CH(CH3)2
+CH(CH3)2
H2NOCCCH 2CH2NCH3 .I CH(CH3)2
CN CH(CH3)2 CH2CH2N CH(CH3)2
H2SO4
CONH2
CH(CH3)2 CH2CH2N CH(CH3)2
-
Tropikamit+: TROPAMİD steril göz damlası 5 mg/ml [B İLİM], TROPAMİD fort steril göz damlası 10 mg/ml [BİLİM] Oftalmolojide kullanılan bileşik, güçlü bir antikolinerjiktir. Bile şiğin etki süresi, midriyatik amaçla kullanılan diğer bileşiklere oranla daha kısadır. Bu nedenle göz içi basıncının yükselmesi riski, etki süresi uzun olan bile şiklere kıyasla daha düşüktür. Di ğer midriyatiklerde olduğu gibi glokomda kullanımı kontrendikedir. CH2OH CHCONCH2 C2H5
N
N-Etil- α-(hidroksimetil)-N-(4-piridinilmetil) benzenasetamit
Tropikamit+ sentezi: 4-Klorometilpiridin’in etilaminle reaksiyonu sonucu kazanılan 4etilaminometilpiridin, O-asetil tropik asit klorür ile muamele edilerek N-Etil-α(asetiloksimetil)-N-(4-piridinilmetil) benzenasetamit kazanılır. Bu bileşiğin hidroklorik asit ile etkileştirilmesi sonucu tropikamit sentezi tamamlanır. CH2NHC2H5
CH2Cl C2H5NH2
CH2OCOCH 3 CHCOCl
CHCONCH2 C2H5
N
N HCl
CH2OCOCH3 N
CH2OH CHCONCH2 C2H5
N
2.e) Değişik yapıdaki bileşikler: Klasik antimuskarinik bileşikler üzerinde yapılan daha ayrıntılı yapısal modifikasyonlar sonucu ortaya çıkan bile şikler, bu grup altında toplanabilir. Bu grupta yer alan bile şikler, antikolinerjik yapının karakteristliği olarak büyük bir grup içerirler. Yapısal değişiklikler, difenilmetilen (difemanil) ve fenotiyazin (etopropazin) gibi grupların moleküle katılmasıyla gerçekleştirilmiştir. Difemanil metilsülfat+ : Klinikte metilsülfat tuzu halinde kullanılmaktadır. Çünkü, klorür tuzu higroskopik özellikte, bromür ve iyodür tuzu ise toksiktir. Güçlü bir antikolinerjik 214
bileşiktir. Peptik ülser tedavisinde kullanılır. Bileşiğin ayrıca düşük dozlarda veya topik olarak aşırı terleme tedavisinde de kullanımı vardır.
+N
CH3 CH3
.CH3SO4
4-(difenilmetilen)-1,1-dimetilpiperidinyum metilsülfat
Difemanil metilsülfat+sentezi: 1-Metil-4-benzoil piperidin’in fenil magnezyum bromür ile reaksiyonu sonucu kazanılan alkol türevi tiyonil klorürle muamele edilerek 4-(difenilmetilen)1-metilpiperidin kazanılır. Bu türev metilsülfat ile reaksiyona sokularak sentez tamamlanır.
MgBr CO
C-OH
N
N
CH3
CH3
(CH3)2SO4
+N
CH3 CH3
SOCl2
N CH3
.CH3SO4
Etopropazin+: Antimuskarinik etkiye sahip olan etopropazin, parkinsonun semptomatik tedavisinde kullanılır. Diğer antikolinerjiklerde görülen yan etkiler bu bile şiktede görülür. CH3 CH2CHN(C2H5)2 N S 10-(2-Dietilaminopropil)fenotiyazin
Etopropazin+ sentezi: Fenotiyazinin sodyum dietilpropilamin ile reaksiyonu sonucu elde edilir.
215
amidür
varlı ğında
2-Kloro-N,N-
CH3 CH2CHN(C2H5)2
H N
+ CH3CHCH2N(C2H5)2 S
N
NaNH2
Cl
S
3. Papaver alkaloidleri ve sentetik türevleri: Papaverin, düz kaslar üzerinde antispazmodik etkiye sahiptir. Nonspesifik etkisi nedeniyle genellikle ‘‘nonspesifik antagonist ’’ olarak tanımlanır. Bu durum, atropin ve benzeri bileşiklerin nörotrop spazmolitik etkilerinin aksine, papeverinin müskülotrop spazmolitik olduğunun bir göstergesidir. Papeverin, kas kasılması mekanizmasında düz kas hücrelerinde bulunan fosfodiesteraz enzimini inhibe etmek suretiyle rol oynamaktadır. Böylece düz kaslar gevşer. Papaverin spazmolitik bir ilaç olarakta de ğerlendirilmektedir. Papaverin, büyük kan damarlarında bulunan düz kaslar özellikle de koroner, sistemik periferik ve pulmoner arterler üzerinde gevşeme oluşturmaktadır. Bunun yanı sıra bile şiğin serebral kan damarlarında vazodilatör etkisi mevcut olup bu etki nedeniyle serebral kan akışında artışa ve serebral vasküler dirençte azalmaya yol açar. Bu özelliği nedeniyle serebral vasküler ensefalopatide oldukça önemli olan papaverinin MSS üzerinde atropin benzeri yan etkileri yoktur. Bu durum, papaverin benzeri bileşikler için önemli bir avantajsada bu türevlerin aktiviteleri atropin türevleri kadar yüksek de ğildir. R3
R2 N
R1
CH2
Bileşik
R4 R5
R1
R2
Papaverin+ PAPAVERİN HCl amp. 25-30 -OCH3 -OCH3 mg/ml (2 ml) [GALEN] 6,7-Dimetoksi-1-veratrilizokinolin Etaverin+ -OC2H5 -OC2H5 1-(3,4-Dietoksibenzil)-6,7-dietoksiizokinolin Dimoksilin+ (Dioksilin) 1-(4-Etoksi-3-metoksibenzil)-6,7-dimetoksi -3-metilizokinolin
-OCH3 -OCH3
R3
R4
R5
-H
-OCH3 -OCH3
-H
-OC2H5 -OC2H5
-CH3
-OCH3 -OC2H5
Papaverin+ sentezi: 1,2-Dimetoksibenzen formaldehit ve hidroklorik asit ile reaksiyona sokularak 3,4-Dimetoksibenzil klorür elde edilir. Bu bile şiğin potasyum siyanür ile reaksiyona sokulması ile kazanılan 3,4-Dimetoksifenil asetonitril hidrojenazasyon ile 2-(3,4Dimetoksifenil)etilamin yapısına dönüştürülür. Bu yapı 3,4-Dimetoksifenilasetik asit ile amid yapısına dönüştürülsükten sonra fosfor oksiklorür ile siklizasyon sonucu halka kapatımı gerçekleşir. Son aşamada kazanılan türevin redüksiyonu ile papaverin elde edilir.
216
CH3O
CH2O / HCl
CH3O
CH3O
CH3O
CH2Cl
KCN
CH2CH2NH2
CH2COOH
CH3O
CH2CH2NHCOCH2
CH3O
CH3O POCl3
H2
CH2CN
CH3O
CH3O CH3O CH3O
CH3O
Pd
CH3O CH3O
O-CH3
CH3O CH3O
N CH2
O-CH3
N CH2
O-CH3
O-CH3 O-CH3
O-CH3
Papaverin bazik bir azot atomuna sahiptir ve kolayca tuz olu şturur. En önemli tuzu ofisinal olan hidroklorür tuzudur. Kan damarları üzerindeki antispazmodik etkisi nedeniyle arteriyel spazmın giderilmesinde papaverinin önemi büyüktür. Papaverin; periferik, koroner ve pulmoner arterlerde oluşan tıkanıklarda kullanılır. Bileşik vasküler sistem üzerindeki antispazmodik etkisinin yanı sıra bron şiyal ve viseral spazmlarda da kullanılır. Papeverinin müskülotrop bir bileşik olması, hem müskülotroıp hemde nörotrop etkileri olan sentetik bileşiklerin sentezini hızlandırmıştır. Bu iki etkinin kombine edildi ği sentetik bileşiklerde atropin benzeri yan etkilerin minumum olması hedeflenmi ştir.
Etaverin+’in farmakoljik etkisi papaverine benzer. Ancak, etki süresi daha uzundur, oldukça ciddi karaciğer toksisitesine yol açar. Bileşik, arteriyel spazm ile birlikte seyreden periferik ve serebral vasküler yetersizliklerde kullanılır. Dimoksilin+ sentezi: 3,4-Dimetoksibenzil metil ketonun hidroksilamin ile reaksiyonu sonucu kazanılan oksim türevinin redüklenmesi sonucu 2-(3,4-Dimetoksibenzil)etilamin yapısı elde edilir. Bu amin türevinin 3-Metoksi-4-etoksifenil asetikasit ile amidleştirilmesini takiben fosfor oksiklorür ile siklizasyon gerçekleştirilir. Son aşamada redüksiyon sonucu dimoksilin kazanılır. CH3O
CH2COCH3
H2NOH
CH3O
CH3 CH2C=NOH
CH3O
NH3 /Ni
O-CH3 O-C2H5
CH3 CH3O
CH2CHNHCOCH2
O-CH3
CH3O CH3
CH3O CH3O
O-C2H5 Pd-C
N CH2
CH3O CH3O
CH3O
HOOCCH2
CH3 CH2CHNH2
CH3
CH3O CH3O
O-CH3
N CH2
O-C2H5
O-CH3 O-C2H5
217
POCl3
Papaverin benzeri antispazmodik etkiye sahiptir. Ancak toksisitesi daha dü şüktür. Periferik, pulmoner veya koroner tıkanıklarda olu şan vazospazmın giderilmesinde kullanılır.
Antikolinerjik ilaçlar etki mekanizmalarına göre; 1. Gangliyonik bloke edici ilaçlar: Trimetafan kamsilat+ : Antihipertansifler konusunda gangliyon bloke edici antiadrenerjikler (Sayfa 62’de) de anlatılmıştı. Mekamilamin hidroklorür+: NHCH3 CH3 CH3
Güçlü bir gangliyon blokörüdür.
CH3
N,2,3,3-Tetrametil-2-norbornanamin hidroklorür
Mekamilamin hidroklorür+ sentezi: Kamfenin sülfürik asit içerisinde hidrosiyanik asitle reaksiyonu sonucu kazanılan 2-Formilaminoizokamfen, Lityum alüminyum hidrür ile redüklenerek mekamilamin elde edilir. NHCHO CH2 CH3 CH3
HCN H2SO4
CH3 CH3 CH3
LiAlH4
NHCH3 CH3 CH3 CH3
2. Nöromüsküler bloke edici ilaçlar Asetilkolinin motor uçlarda geçişini bloke eden bileşiklere nöromüsküler bloke edici bileşikler denir. Bu bileşikler esasen cerrahi anestezi sırasında iskelet kasında gevşeme sağlamak için kullanılırlar. Kırıkların ve çıkıkların düzeltilmesi gibi ortopedik durumlarda kullanılan bu türevler, kürarın olu şturduğu etkilere benzer aktivite göstermeleri nedeniyle kürariform veya kürarimetrik bileşikler olarak da tanımlanırlar. 1856 yılında Claude Bernard ’ın çalışmaları sonucunda kürarın etki yerinin kas ve sinir arasında bir kav şak olabileceği görüşü, ağırlık kazanmıştır. O zamandan beri asetilkolinin nöromüsküler kavşaktaki iletimi sağladığı düşünülmektedir. Nöromüsküler bloke edici bileşikler etki mekanizmalarına göre 2 grupta incelenebilir; 1.) Depolarize edici etkileri olmayan bloke edici bileşikler: motor uçta nörotransmiter tarafından oluşturulan depolarizasyonun engellenmesi için, nikotinik reseptörde asetilkolinle yarışırlar. Asetilkolin-reseptör etkileşmesinin engellenmesi, motor uçtaki potansiyelin, beklenen etkiyi oluşturacak düzeye erişmesini engeller. Bu durum nöromüsküler iletim paralizine yol açar. Tübokürarin, dimetiltübokürarin, panküronyum ve gallamin etkilerini bu şekilde gösterir. 2.) Depolarize etkili bloke edici bileşikler: kas ucundaki membranı depolarize eden bileşikler yer alır. Depolarize edici etkileri, gangliyon ve nöromüsküler kavşakta asetilkolin tarafından oluşturulan etkiye (nikotinik etki) oldukça benzemektedir. Bu gruptaki bile şikler; dekametonyum, süksinilkolindir. Nöromüsküler bloke edici bileşikler, orjinlerine göre; 2.1. Kürar ve kürar alkaloidleri 2.2. Kürariform etki gösteren sentetik türevler olmak üzere iki grupta incelenirler. 218
2.1. Kürar ve kürar alkaloidleri “Kürar” terimi, orijinal olarak Güney Amerika’daki Kızılderililerin kullandıkları ok zehirini tanımlamak için kullanılmaktadır. Bu zehirlerin bazıları konvülzan etki gösterirken bir kısmıda paralizan etkiye yol açar. Terapötik açıdan sadece paralizan etkileri olan zehirler önemlidirler. Kürar ve kürar alkaloidleri paralizan etkiye sahiptirler. Bu alkaloidler mental bozuklukların şokla tedavisinde kas gevşetici olarak kullanılmaktadır. Bu bileşikler ayrıca genel anestezide tam bir kas gevşemesi sağlamak amacıyla kullanılmaktadır. Diğer bir kullanım yerleri ise miyastenia gravis teşhisidir.
Bileşik
Formül
Tübokürarin klorür+ 7’,12’-Dihidroksi-6,6’-dimetoksi-2,2’,2’trimetil tubokürarinyum klorür hidroklorür
(CH3)2
O-CH3
O
N
+
OH
.2Cl +
N H CH3
O CH3-O
OH
+
Metokurin iyodür 6,6’,7’,12’-Tetrametoksi-2,2,2’,2’tetrametil tubokürarinyum diiyodür
(CH3)2
O-CH3
O
N
+
O-CH3
.2I+
O CH3-O
O-CH3
N (CH3)2
2.2 Kürariform etki gösteren sentetik türevler Crum-Brown ve Fraser , tersiyer azot içeren çeşitli alkoloitlerin metil sülfatla kuaternize edildiklerinde kürarimimetik özelliklerinin arttığını ortaya koymu şlardır. Kürar benzeri aktivite onyum grubu ta şıyan tüm bileşiklerin genel bir özelliği olup, aktivite şu sırayla azalır: (CH3)4N+, (CH3)3S+, (CH3)4P+,(CH3)4As+, (CH3)4Sb+ . Süksinilkolin klorür+: LYSTHENON forte amp. 20 mg/ml (5 ml) [FAKO] +
CH2COOCH2CH2N(CH3)3
CH2COOCH2CH2N(CH3)3 .2Cl
+
2,2’-[(1,4-Diokso-1,4-butandiil)bis(oksi)bis [N,N,N-trimetiletanaminyum] diklorür Genel anestezi sırasında endotrakeal entübasyonu (anestezik veya inhalasyon gazının a ğız veya buruna yerleştirilen bir borudan geçirilip uygulanan inhalasyon anestezi tekni ği) 219
-
kolaylaştırmak ve gerek ameliyat gerekse mekanik ventilasyon (havalandırma; bir bo şluktaki hava veya gazın taze hava veya gazla yer de ğiştirmesi) sırasında iskelet kaslarında gevşeme sağlamak amacıyla kullanılır. DİKKAT! Çözünmüş durumda bulunan tüm esterler gibi Süksinilkolin klorür’de zamanla yavaş yavaş dekompoze olur. Dekompozisyon ürünü nontoksiktir. Kas gev şetici özelliği yok olmuştur. Buzdolabında ve ışıktan koruyarak saklanmalıdır.
Süksinilkolin klorür sentezi: Süksinik asit diklorür’ü 2-Dimetilaminoetanol ile esterleştirilir oluşan bileşik metilklorür ile kuaterneze edilir. +
ClOC(CH2)2COCl
+ (CH3)2NCH2CH2OH
CH2COOCH2CH2N(CH3)2
CH3Cl CH2COOCH2CH2N(CH3)3
CH2COOCH2CH2N(CH3)2
CH2COOCH2CH2N(CH3)3 .2Cl
+
Atrakuryum besilat+: DEMATRAC amp. 25 mg/2.5 ml-50 mg/5ml [DEM], TRACRIUM steril amp. 25 mg/2.5 ml-50 mg/5ml [GLAXOSMITHKLINE] CH3-O
+
CH3-O
N
CH2CH2COO(CH2)5OOCCH2CH2 CH3
N
CH3-O
+
CH3-O .
H3C
SO3
-
CH2
CH2
O-CH3
CH3-O O-CH3
O-CH3
2-(2-Karboksietil)-1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoksi-2-metil-1-veratrilizokinolinyum sülfonat pentametilen ester
benzen
Cerrahi girişimlerde veya kontrollü ventilasyon sırasında trakeal entübasyonu sa ğlamak ve iskelet kaslarını gevşetmek ve yoğun bakım ünitelerindeki hastalarda mekanik ventilasyonu kolaylaştırmak amacıyla genel anesteziye ek olarak uygulanan son derece selektif, nondepolarizan bir nöromüsküler blokerdir. DİKKAT! Diğer tüm nöromüsküler blokerler gibi, Atrakuryum besilat’dadiğer iskelet kasları ile beraber solunum kaslarında da felç oluşturur. Ancak şuur üzerine etkisi yoktur. Deneyimli bir anestezi uzmanı tarafından endotrakeal entübasyon ve yapay solunum için uygun olanakların varlı ğında uygulanmalıdır. Işıktan korunarak 2-8 0C’de buzdolabında saklanmalıdır.
Dekametonyum bromür+ : +
+
(CH3)3N(CH2)10N(CH3)3 .2Br Dekametilenbis[trimetilamonyum] dibromür Bileşik özellikle anestezik barbitüratlarla kombine halde iskelet kası gevşeticisi olarak kullanılır. (+)-Tübokürarinden 5 kez daha aktif olan bile şiğin antidotu hekzametonyum bromür veya pentametonyum iyodürdür. 220
Gallamin trietiiyodür+: +
OCH2CH2N(C2H5)3 . 3I -
OCH2CH2N(C2H5)3 +
OCH2CH2N(C2H5)3 +
1,2,3-Tris(2-trietilamonyum etoksi) benzen triiyodür Nöromüsküler iletimi engellemek suretiyle iskelet kasında gevşemeye yol açar. Süksinil kolinin etki süresini uzatmak amacıyla kullanılır.
Gallamin trietiiyodür sentezi: Pirogallolün önce 2-dietilaminoetil klorür, daha sonra etil iyodürle reaksiyonuyla kazanılır. +
OH OH
ClCH2CH2N(C2H5)2 NaNH2
OCH2CH2N(C2H5)3
OCH2CH2N(C2H5)3
C2H5I
OCH2CH2N(C2H5)3
OCH2CH2N(C2H5)3 . 3I +
OCH2CH2N(C2H5)3
OH
OCH2CH2N(C2H5)3 +
Panküronyum bromür + : PAVULON amp. 2 mg/ml (2 ml) [ORGANON] OOCCH3
CH3 N
+
N
+
.2Br -
H3C CH3COO 1,1’-[(2β, 3 α, 5 α, 16 β, 17 β)-3,17-Bis(asetiloksi)androstan-2,16-diil]bis-[1-metilpiperidinyum] dibromür Depolarizasyonsuz blok yapan nöromüsküler bloke edici ilaçtır. Genel anestezide endotrakeal entübasyonu kolaylaştırmak ve ameliyat esnasında iskelet kası gevşemesini sağlamak için kullanılır.
221
Veküronyum bromür + : NORCURON amp. 4-10 mg [ORGANON TEKN İKA], BLOK-L enjeksiyon için liyofilize toz içeren amp. 4-10 mg [MUSTAFANEVZAT] OOCCH3 +
N
N
.Br -
H3C CH3COO 1-[(2β, 3α, 5α, 16β, metilpiperidinyum bromür
17β)-3,17-Bis(asetiloksi)-2-(1-piperidinil)
androstan-16-il]-1-
Panküronyumun monokuaterner türevi olan bile şik, depolarize edici etkisi olmayan nöromüsküler bloke edici bir bile şiktir. Panküronyum bromürden bir metil grubunun eksik olmasıyla ayrılır. Bu sebeple monokuaterner tuz yapısı taşır. Nöromüsküler blok olu şturma bakımından panküranyum ve atraküryumdan daha güçlü bir ilaçtır. Bununla beraber, yaptı ğı nöromüsküler blok di ğer nöromüsküler bloke edici ajanlara göre daha kısa sürer. Veküronyum bromürün bir di ğer özelliği bu grup ilaçlar içinde en az histamin salıveren ilaç olması ve kardiyovasküler fonksiyonu çok az etkilemesidir. Veküronyum sayılan bu özellikleri nedeniyle diğer nöromüsküler bloke edici ajanlara üstünlük gösterir. Cerrahi müdahale sırasında iskelet kaslarında gevşeme sağlamak, pulmoner uyuncu arttırarak kontrollü solunuma yardımcı olmak ve endotrakeal tüp yerle ştirilmesini kolaylaştırmak için kullanılır.
222
