Farmasötik Kimya II Ders Notları

ANADOLU ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ FARMASÖTİK KİMYA II DERS NOTLARI II. BÖLÜM

KALP-DAMAR SİSTEMİ İLAÇLARI

FARMASÖTİK KİMYA ANABİLİM DALI MART 2006

PERİFERİK SİNİR SİSTEMİNE ETKİLİ İLAÇLAR Periferik sinir sistemi, otonomik ve somatik sinir sistemlerinin afferent (duyu) ve efferent (motor) nöronlarından oluşmuştur. Vejetatif, viseral, otonomik veya istemsiz sinir sistemi olarak da adlandırılan otonomik sinir sistemi iskelet kası hariç vücuttaki hemen hemen bütün dokuları uyarır. Otonomik impulslar vücuda otonomik sinir sistemini oluşturan sempatetik ve parasempatetik sistemler aracılığıyla taşınır. Her iki sistem de pregangliyonik ve postgangliyonik sinirlerden oluşur. Sempatetik sinir ucundaki nörotransmitter noradrenalin, parasempatetik sinir ucundaki nörotransmitter ise asetilkolindir. Periferik sinir sisteminde etkili ilaçlar etkilerini bu nörotransmitterler üzerinden gösterir. Sempatetik ve parasempatetik sistemler birbirinin tamamlayıcısı olmakla birlikte genellikle zıt etkiler gösterirler. Bu ilaçlar 4 ana başlık altında incelenirler 1)Adrenerjik ilaçlar=Sempatomimetik=Adrenomimetik=Sempatik aktivite stimülasyonu 2)Antiadrenerjik ilaçlar=Sempatolitik=Adrenerjik bloker= “ “ inhibisyonu 3)Kolinerjik ilaçlar=Parasempatomimetik=Asetilkolin’e benzer etki=Parasemp. akt. stim. 4)Antikolinerjik ilaçlar=Parasempatolitik=Parasempatik aktivite inhibisyonu ADRENERJİK İLAÇLAR Otonomik sinir sisteminde sinir ucu ile efektör organ arasındaki nörotransmitterin noradrenalin olduğu kısım ‘‘ Adrenerjik sinir sistemi olarak tanımlanır. Adrenerjik ilaçlar farmakolojik ve terapötik etkilerini, periferde otonomik sinir sisteminin sempatetik komponentlerin aktivitelerini arttırmak veya azaltmak suretiyle gösteren bileşiklerdir.Sempatik sinir aktivitesinin stimülasyonuna benzer şekilde etki gösteren bileşikler sempatomimetikler, adrenomimetik veya adrenerjik stimülanlar olarak, sempatik aktiviteyi azaltanlar ise sempatolitik , antiadrenerjik veya adrenerjik blokörler olarak tanımlanır. Adrenerjik nörotransmitterler Otonomik sinir sistemindeki adrenerjik sinirler postgangliyonik sempatetik sinirlerdir. Postganglionik sempatetik nöronlardan salınan nörotransmitter sempatetik sinir uyarımının bir sonucu olarak noradrenalindir. Noradrenalin, sempatetik sinir uçlarından sinaptik boşluğa salınımını takiben efektör organ hücrelerindeki spesifik postsinaptik reseptörlerle etkileşir. Norepinefrinin efektör organ hücrelerindeki adrenerjik reseptörlerle etkileşmesi organ ya da dokunun karakteristiği olan fizyolojik cevabın başlamasına neden olur. Adrenalin de endojen adrenerjik bir transmitterdir fakat noradrenalinde olduğu gibi periferik sempatetik sinir uçlarından salınmaz. Adrenalin adrenal medullada sentezlenir, depolanır ve salınır.Dolaşımla çeşitli organ ve dokulara dağılıp etkisini adrenerjik reseptörlerle etkileşerek gösterir. Noradrenalin ve Adrenalin kateşolaminler olarak bilinen bir kimyasal grubun üyeleridir. HO

HO

CHCH2NH2

HO

CHCH2NHCH3

HO

HO

OH

HO

OH

Kateşol

Noradrenalin

Adrenalin

2

Sempatomimetikler (Adrenerjik Reseptör Agonistleri ) ve Etki Mekanizmaları Sempatomimetik ajanlar etki mekanizmalarına göre direkt etkili, indirekt etkili, karma etkili bileşikler olarak 3 sınıfta incelenirler. 1. Direkt etkili sempatomimetikler : Noradrenalin ve adrenalin gibi davranarak adrenerjik reseptörlerle doğrudan etkileşirler ve sempatomimetik cevabın ortaya çıkmasına yol açarlar.Adrenerjik agonistler olarak da tanımlanabilen bu bileşikler, uyarılan reseptöre bağlı olarak α-sempatomimetikler ve ß- sempatomimetikler olarak sınıflandırılırlar. 2. İndirekt etkili sempatomimetikler : Bu bileşikler sinaps boşluğundaki noradrenalin miktarını, veziküllerden salınımını sağlamak yada sinaps boşluğundan geri alınımını inhibe etmek sureti ile arttırırlar.İndirekt etkili ajanların etkisi ile salınan noradrenalin daha sonra reseptörleri aktive ederek cevabın oluşmasını sağlar. 3. Karma etkili sempatomimetikler : Karma etki mekanizmasına sahip bileşikler ise hem doğrudan adrenerjik reseptörlerle etkileşirler hem de noradrenalin salınımına yol açarlar. Sınıflandırılmaları : Sempatomimetik bileşikler, kimyasal yapılarına göre aşağıdaki gibi sınıflandırılır. 1) 2) 3) 4)

Kateşolaminler ( Feniletanolaminler, feniletilaminler) ve ilgili bileşikler. İmidazolin türevleri Alifatik aminler Asetamit türevleri

1. Kateşolaminler ( Feniletanolaminler, feniletilaminler) ve ilgili bileşikler Noradrenalin+ : 1-(3,4-Dihidroksifenil)-2-aminoetanol HO

CHCH2NH2

HO

OH

Noradrenalin koroner arterler hariç genel bir vazokonstriksiyona yol açar ve bu nedenle sistolik ve diastolik kan basıncının artmasına neden olur. İntestinal ve bronşiyal kaslarda zayıf bir gevşetici etkisi vardır.Ayrıca kan glükoz düzeyinde hafif bir artışa neden olmaktadır.Bileşik vozokonstriktif etkisi nedeniyle, lokal olarak kanamayı durdurmak için, lokal anesteziklerle kombine halde, akut hipotansif durumlarda ve şokta ayrıca hipotansiyon ve kalp krizinde yardımcı olarak kullanılır. Sentezi : HO

ClCOCH2Cl HO

HO

HO

COCH2Cl

3

1. NH3

HO

CHCH2NH2

2. H2

HO

OH

Kateşolun kloroasetil klorür ve alüminyumklorür ile reaksiyonu sonucu elde edilen 3,4-Dihidroksifenaçilklorür önce amonyakla muamele edilerek amin türevi kazanılır daha sonra bu türevin redüksiyonu sonucu noradrenalin elde edilir. Adrenalin+ : 1-(3,4-Dihidroksifenil)-2-(metilamino) etanol HO

CHCH2NHCH3

HO

OH Adrenalin

Lokal kullanımı sınırlı olmakla beraber hemoroji tedavisinde ve nazal dekonjestan olarak sıklıkla kullanılmaktadır. Kullanım yerlerinden biriside lokal anesteziklerin etkisini arttırmaktır.Ayrıca intestinal ve bronşiyal düz kasların gevşemesine yol açar.Bu nedenle astımda ve anafilaktik reaksiyonlarda intravenöz yolla verilerek bronş kaslarının gevşemesini sağlar. Yüksek dozlarda verildiğinde, damarların kasılması ve periferik direncin artması nedeni ile diastolik kan basıncı artar.Adrenalin kalpte pozitif inotropik ve kronotropik etki oluşturur. Sentezi : ClCOCH2Cl

HO HO

COCH2Cl

HO

CH3NH2

HO

HO

Pd / H2

COCH2NHCH3

HO

HO

CHCH2NHCH3

HO

OH

(+)-Tartarik asit

L-Adrenalin ( Etkin rasemat)

DL-Adrenalin (rasemik karışım)

Kateşolun kloroasetil klorür ve alüminyumklorür ile reaksiyonu sonucu elde edilen 3,4-Dihidroksifenaçilklorür önce metilamin muamele edilerek amin türevi kazanılır daha sonra bu türevin redüksiyonu sonucu Adrenalin rasemik karışım sonucu elde edilir. (+)tartarik asit vasıtasyla rasemik ayrım gerçekleştirilerek etkin rasemat olan L-Adrenalin elde edilir. Noradrenalin ve Adrenalin biyosentezleri : CH2CHNH2 Tirozin hidroksilaz COOH

HO

CH2CHNH2 COOH

HO HO

CH2CH2NH2 Dopamin hidroksilaz HO HO

HO Dopamin

dekarboksilaz

L-Dopa

Tirozin

HO

Aromatik aminoasit

CHCH2NH2 OH Noradrenalin

4

Feniletanolamin

HO

CHCH2NHCH3

N- metil transferaz

HO

OH Adrenalin

Dipivefrin hidroklorür+ :1-(3’,4’-Dipivaloiloksifenil)-2-metilaminoetanol (CH3)3CCOO

CHCH2NHCH3

(CH3)3CCOO

OH

Glokom tedavisinde kullanılır. Sentezi: HO

ClCOCH2Cl

HO

HO

AlCl3

HO

(CH3)3CCOCl

(CH3)3CCOO

HClO4

(CH3)3CCOO

COCH2Cl

CH3NH2

HO

COCH2NHCH3

HO

COCH2NHCH3

H2 , Pd-C

(CH3)3CCOO

CHCH2NHCH3

(CH3)3CCOO

OH

Adrenalin sentezine benzer şekilde kateşolun kloroasetil klorür ve alüminyumklorür ile reaksiyonu sonucu elde edilen 3,4-Dihidroksifenaçilklorür önce metilamin muamele edilerek amin türevi kazanılır daha sonra bu türev üzerindeki hidroksil gruplarının pivaloil klorürle esterleştrilmesi ile kazanılan bileşiğin redüksiyonu sonucu dipivefrin elde edilir. İzoproterenol+ : 1-(3,4-Dihidroksifenil)-2-izopropilaminoetanol HO

CHCH2NHCH(CH3)2

HO

OH

Bronşiyel astımda ortaya çıkan bronkospazmın giderilmesinde kullanılır. Sentezi : HO

ClCOCH2Cl HO

HO

HO

COCH2Cl 1. H2NCH(CH3)2 HO 2. H2

HO

CHCH2NHCH(CH3)2 OH

Fenilefrin+ : (-)-1-(m-Hidroksifenil)-2-metilaminoetanol CHCH2NHCH3

HO

OH

Etki süresi adrenalinin iki katıdır.Vazokonstriktör etkilidir.Mukoz membrana uygulandığında kan damarlarını büzerek ödemi ve terlemeyi azaltır.Ayrıca midriyatik olarak da kullanılır.Direkt etkili bir α-reseptör agonistidir.

5

Sentezi : NO2

NO2

HNO3

Selektif redüksiyon

BrCH2COCl

H2SO4

COCH2Br OH

OH

CH3NH2

HNO2

NH2

COCH2Br OH

H2

Hidroliz CHCH2NHCH3

COCH2NHCH3

COCH2Br

OH

Benzenin nitrolanması sonucu elde edilen nitrobenzen bromoasetil klorürle açillenerek 3-Nitrofenaçilbromür elde edilir. Bu türevin redüksiyonu ve takiben hidrolizi sonucu 3Hidroksifenaçilbromür elde edilir. Bileşiğin metilaminle reaksiyonu sonu elde edilen amin türevinin redüksiyonu ile fenilefrin elde edilir. Metaproteranol+ : 1-(3,5-Dihidroksifenil)-2-izopropilaminoetanol HO COCH2NHC3H7 HO

İzoproterenol gibi rasemik karışımı halinde kullanılır. Oral yolla verildiğinde izoproterenolden daha etkilidir.Bronşiyal astım tedavisinde tablet, şurub ve inhalasyoın formları şeklinde kullanılır. Sentezi : CH3O

CH3O COCH3

Br2

COCH2Br

HO

HBr

CH3O COCH2NHC3H7 CH3O

CH3O

CH3O

C3H7NH2

COCH2NHC3H7 HO

6

Albuterol +: 2-(Tertbutilamino)-1-(4-hidroksi-3-hidroksimetilfenil)etanol HOCH2 CHCH2NHC(CH3)3

HO

OH

Bileşik bir çok ülkede salbutomol adıyla bilinen bir bronkodilatördür. Önemli derecede bronkodilatasyon ve oldukça düşük kardiyak stimülasyon yapan bir ß2-seçici adrenerjik agonisttir. Sentezi :

CH3OOC

CH3OOC

BrCH2COCl

HO

CH3OOC HO

CH2NHC(CH3)3 COCH2Br

HO

HOCH2

CH2 COCH2NC(CH3)3

LiAlH4

HO

CH2 CHCH2NC(CH3)3 OH

HOCH2

Pd / H2

CHCH2NHC(CH3)3

HO

OH

2-Hidroksibenzoatın bromoasetil klorürürle açillenmesi sonucu elde edilen fenaçilbromür türevinin tersiyerbutilbenzilaminle reaksiyonu sonucu elde edilen bileşik önce lityumalüminyum hidrür daha sonra katalitik hidrojenazosyon ile redüksiyona uğratılarak Albuterol elde edilir. Terbutalin+ : 1-(3,5-Dihidroksifenil)-2-(tertbutilamino) etanol HO CHCH2NHC(CH3)3

HO

OH

Bileşik bronşiyal astımda kullanılan bir ß2-seçici adrenerjik agonisttir.

7

Sentezi : C6H5CH2O

C6H5CH2O

Br2

COCH3

(CH3)3CNHCH2

COCH2Br

C6H5CH2O

C6H5CH2O HO

C6H5CH2O

Pd / H2

COCH2NC(CH3)

CHCH2NHC(CH3)3

CH2

C6H5CH2O

OH

HO

3,5-Dibenziloksiasetofenon’un bromlanmasıyla elde edilen fenaçil bromür türevinin tersiyerbutilbenzilaminle reaksiyonu sonucu elde edilen bileşik redüksiyona uğratılarak terbutalin elde edilir. Dopamin+ : 3,4-Dihidroksifeniletilamin HO CH2CH2NH2

HO

Dopamin noradrenalin biyosentezinde prekürsördür. Şok tedavisinde kullanılır. Kateşolaminlerin tersine kalpte kronotropik etki oluşturmadığı dozlarda böbreklere kan akımını attırır.Bu dozun üstünde verildiğinde dopamin kalpteki reseptörleri uyararak kalp verimini arttırır.Dopaminin renal kan damarlarında oluşturduğu vazodilatasyon ßreseptörlerden ziyade spesifik dopaminerjik reseptörler üzerindeki etkisinden kaynaklanmaktadır. Sentezi : CH3O CH3O

CH3O

CH3O

HCHO/HCl

CH3O

CH2Cl

CH3O

CH3O

CH2CN

HO

CH3O

Raney Ni

KCN

HBr CH2CH2NH2

8

HO

CH2CH2NH2

Bileşiğin sentezi veratrolden hareketle gerçekleştirilir. Veratrol ilk aşamada formaldehit ve hidroklorikasitle reaksiyona sokularak klorometil türevine dönüştürülür. Bileşik potasyum siyanürle muamele edildikten sonra redüklenerek 3,4Dimetoksifeniletilamin elde edilir. Son aşamada Hidrobromik asit kullanılarak dopamin sentezlenir. Efedrin+ : (-)-eritro-2-(Metilamino)-1-fenilpropanol OH NHCH3 CH3 H H

Yapısında 2 tane asimetrik karbon atomu bulunduğundan dört tane enansiyomeri vardır bunlardan eritro rasemat efedrin treo rasemat ise psödoefedrin olarak tanımlanır.Efedrin fizyolojik etkileri bakımından adrenalini taklit eder.Ancak kan basıncını arttırıcı etkisi ve lokal vazokonstriktör etkisi epinefrinden daha uzun sürelidir.Alerjik hastalıklar, soğuk algınlığı, hipoansif durumlar ve narkolopside kullanılır. Sentezi : CH3CH2COCl AlCl3

COCH2CH3

C5H11ONO

COCCH3

H3O+

COCOCH3

N-OH

CH3NH2 , H2/Pt Rasemik Efedrin

Benzenden propiyonil klorür ve alüminyum klorür ile elde edilen propiyofenonun izoamilnitrille muamelesi sonucu oksim türevi kazanılır. Bu türevin hidrolizi ile elde edilen αdikarbonil bileşiği metilamin varlığında katalitik hidrojenasyona tabi tutularak rasemik efedrin kazanılır. Stereoselektif Sentezi :

CHO

CH3CHO

CHCOCH3

CH3NH2, H2/Pt

OH

OH NHCH3 C C CH3 H H L-(-)-Efedrin

Psödoefedrin+ : (+)-treo-2-(Metilamino)-1-fenilpropanol H NHCH3 CH3 OH H

9

Fenilpropanolamin+ : 1-Fenil-2-aminopropan

NH2 CHCHCH3 OH Vazopresör ve santral stimülan etkilidir. Nazal dekonjestan olarak kullanılır. Sentezi :

CHO

CH3CHO

NH2

NH3

CHCOCH3

CHCHCH3 OH

OH

Mefentermin+ : 2-Metilamino-2-metil-1-fenilpropan

CH3 CH2CNHCH3

CH3 Akut hipotansif durumlarda damar büzücü etkisi nedeniyle parenteral olarak kullanılır. Mefentermin etki süresi uzun olan indirekt etkili bir sempatomimetiktir. İştah azaltıcı olarak da terapötik önemi vardır. Sentezi :

CHO

CH3CHNO2 CH3

CHC(CH3)2NO2

Ni / H2

CHC(CH3)2NH2

OH

CHO

H2O

CH3X

CHC(CH3)2N=CH

+

CHC(CH3)2N=CH

CH3

CH3 CH2CNHCH3

CH3

10

.X-

Metaraminol+ : 1-(3-Hidroksifenil)-2-aminopropanol HO

CH3 CHCHNH2 OH

Bileşik, cerrahi operasyon süresince görülen tansiyon düşüklüklerinde, genel veya spinal anestezi altındaki hastalarda kan basıncını düzeltmek için , travma, septisemi ve enfeksiyoz hastalıklarla, ilaçların neden olduğu istenmeyen reaksiyonlar sonucu gelişen şok tedavisinde kullanılır. Sentezi : HO

CH3OCO

CH3OCO CHO

(CH3CO)2O

CH3CHO

CHO

CHCOCH3

Fermantasyon

OH

HO

CH3

NH3 , Pd/H2

CHCHNH2 OH

Hidroksiamfetamin+ : p-(2-Aminopropil)fenol

CH2CHCH3 NH2

HO

Midriyazis oluşturmak için atropinle beraber kullanılır.Nazal mukozayı büzücü özelliği vardır. Sentezi : CHO C2H5NO2

CH=CCH3 NO2

CH2COCH3 1. H2NOH

Fe/HCl

CH2CHCH3 NH2

HI

CH2CHCH3 NH2

2. H2 O-CH3

O-CH3

O-CH3

11

O-CH3

OH

İzoetarin+ : 1-(3,4-Dihidroksifenil)-2-izopropilaminobutanol HO

NHC3H7 CHCHC2H5

HO

OH

Bronşiyal astım tedavisinde kullanılan ß2-seçici adrenerjik agonist bir bileşiktir. Sentezi : C6H5CH2O

C6H5CH2O C6H5CH2O

C6H5CH2O C6H5CH2O

Br2

COC3H7

NHC3H7 COCHC2H5

C6H5CH2O

HO

Pd/H2

HO

Br COCHC2H5

C3H7NH2

NHC3H7 CHCHC2H5 OH

Etilnorepinefrin+ : 1-(3,4-Dihidroksifenil)-2-aminobutanol HO

NH2 CHCHC2H5

HO

OH

Güçlü bir ß-Adrenerjik stimülandır. Astım tedavisinde kullanılmaktadır. Metoksamin+ : 1-(2,5-Dimetoksifenil)-2-aminopropanol CH3O

NH2 CHCHCH3 OH

CH3O

Vasopresör etki gösteren sempatomimetik bir amindir.Ventrikül hızını azaltır.Cerrahi operasyonlar sırasında arteriyel kan basıncını düzeltmek için kullanılır. Ayrıca, miyokardiyal şokta ve travma ve cerrahi ile gelişen diğer hipotansif durumlarda kullanılır.

12

Sentezi : CH3O COCH2CH3

NaNO2/H2SO4

CH3O H2 / Pd,HCl

CH3O COCH2CH3

CH3OH

CH3O

NH2 CHCHCH3

H2 /PtO

OH

CH3O

CH3O

Metoksifenamin+ : 2-Metilamino-1-(2-metoksifenil)propan CH3 CH2CHNHCH3 O-CH3

En önemli etkisi, bronkodilatasyon ve düz kas inhibisyonudur. Dobutamin+ : 3,4-Dihidroksi-N-[3-(4-hidroksifenil)-1-metilpropil]-ß-feniletilamin HO

CH3 OH

(CH2)2NHCH(CH2)2

HO

Dobutamin, kardiyak ß1-reseptörler üzerinde önemli agonist etkisi olan bir kateşolamindir.Kalp yetmezliğinde kullanılır. Sentezi : HO

O (CH2)2NH2

HO

HO

CH3COOH HBr

HO

+ CH3C(CH2)2

O-CH3

Pd/H2

HO HO

CH3 (CH2)2NHCH(CH2)2

CH3 OH

(CH2)2NHCH(CH2)2

Dopamin önce 4-(4-Metoksifenil)butan-2-on ile reaksiyona sokulur redüktüf aminasyonun ardından asetik asit ve hidrobromik asit etkisiyle dobutamin elde edilir.

13

O-CH3

İzoksuprin+ : 1-(4-Hidroksifenil)-2-(1-metil-2-fenoksietilamino)propanol CH3 CH3 CHCHNHCHCH2O

HO

OH

Periferik vazodilatördür.

vasküler

hastalıklarda

ve

serovasküler

yetmezlikte

kullanılan

bir

Sentezi : CH3 CH3

CH3 HO

CHCHNH2

+

OH

CHCHNHCHCH2O

HO

CH3CHCH2O Br

OH

Nilidrin+ : 1-(4-Hidroksifenil)-2-(1’-metil-2’-fenilpropilamino)propanol

CH3 CH3 HO

CHCHNHCHCH2CH2 OH

Bileşiğin Periferik hastalıklarında kullanılır.

vazodilatör

etkisi

vardır,

ekstremitelerde

oluşan

damar

Ritodrin+: 1-(4-Hidroksifenil)-2-[2-(4-hidroksifenil)etilamino)propanol CH3 HO

CHCHNHCH2CH2

OH

OH

Prematür düşüklerini ve aşırı rahim aktivitesine bağlı olarak ortaya çıkan fetal sıkıntıları önlemek için Hidroklorür tuzu şeklinde kullanılır.

14

Sentezi : COCH2CH3

CH2O

Br2

CH2O

COCHCH3 Br

CH3

OCH2C6H5

H2NCH2CH2

H2, Pd-C

COCHNHCH2CH2

HO

N(C2H5)3

OCH2C6H5

CH3 CHCHNHCH2CH2

HO

OH

OH

4-Benziloksipropiyofenonun bromlanmasıyla elde edilen 4-Benziloksi-2bromoprofiyofenon trietil amin varlığında 2-(4-Benziloksifenil)etilaminle reaksiyona sokulur. Elde edilen ürünün redüksiyonu ile ritodrin kazanılır. Oktopamin+ : 1-(4-Hidroksifenil)-2-aminoetanol

CHCH2NH2

HO

OH

Vazopresör etkilidir. Sentezi :

HO

+

HO

CHCH2NH2

NCCH2NH2 . HCl

AlCl3

HO

OH

Sinefrin+ : 1-(4-Hidroksifenil)-2-metilaminoetanol

HO

CHCH2CH2NH2 OH

Vazopresör etkilidir.

15

COCH2NH2

Ni / H2

Sentezi : COCH3

HO

Br2

+

COCl

COCH2Br

COO

H2

HO

COCH3

COO

CH3NH2 H3O+

COCH2NHCH3

HO

CHCH2CH2NH2 OH

2. İmidazolin türevleri

Önemli bazı adrenerjik agonistler imidazolin türevidir. İmidazolin halkasının α2reseptör aktivitesi vardır.İki numaralı konumdan sübstitüe olmuş bazı imidazolinler nonspesifik ve alerjik konjuktivit ile sinüzit ve nazofaranjitte lokal dekonjestan olarak kullanılır. N R

N H

Bileşik

R CH2

+

Nafazolin 2-(1-Naftilmetil)-2-imidazolin

NH +

Tramazolin 2-[(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]-2-imidazolin

Tetrahidrazolin+ 2-(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)-2-imidazolin

Fenoksazolin+ 2-(o-izopropilfenoksimetil)-2-imidazolin

OCH2 CH(CH3)2

16

Ksilometazolin+ 2-(Tertbutil-2,6-dimetil)benzil-2-imidazolin

CH3 CH2

(CH3)3C

CH3

HO

+

Oksimetazolin 2-(Tertbutil-2,6-dimetil-3-hidroksi)benzil-2-imidazolin

CH3 CH2

(CH3)3C

CH3 Cl

+

Klonidin 2-(2,6-Diklorofenilamino)-2-imidazolin

NH Cl

Nafazolin+ ve Fenoksazolin+ Sentezi : C2H5OH / HCl

R-CH2CN

R-CH2C-OC2H5 . HCl

H N

H2N(CH2)2NH2 R-CH2

NH

N

Nafazolin+ Sentezi :

CH2CN

C2H5OH / HCl

CH2C-OC2H5 . HCl

H2N(CH2)2NH2

H N CH2 N

NH

1-Naftelenasetonitril’in etanol ve hidroklorik asit ile muamelesi sonucu kazanılan imidat hidroklorür’ün etilen diamin ile kondenzasyonu sonucu elde edilir. Ksilometazolin+, Oksimetazolin+ ve Tetrahidrazolin+ Sentezi :

Ar-CH2CN

+

H2N(CH2)2NH2

H N

CS2

Ar-CH2

-NH3

N

Uygun aromatik asetonitril türevi ile etilen diamin’in karbonsülfürlü ortamda kondenzasyonu sonucu uygun imidazolin türevi elde edilir.

17

Tramazolin+ ve Klonidin+ Sentezi :

S

NH4SCN

R-NH2

R-NHCNH2

CH3I

SCH3 R-NHC=NH2+I -

H N

H2N(CH2)NH2

R-NH N

Klonidin+ Sentezi : Cl

Cl

NH4SCN

NH2 Cl

Cl

S NHCNH2

CH3I

N H

+

NHC=NH2 I

H2N(CH2)NH2

Cl

Cl

Cl

SCH3

H N N

Cl

2,6-Dikloroanilin ile amonyum tiyosiyanat reaksiyona sokularak N-2,6-Diklorofenil tiyoüre elde edilir. Oluşan bileşik metil iyodür ile S-Metilizotiyuronyum türevine dönüştürülür. Son aşamada ise etilendiamin ile imidazolin halkası kapatılır. 3. Alifatik aminler Propilhekzedrin+ : 1-Siklohekzil-2-metilaminopropan CH3 CH2CHNHCH3

Vazokonstriksiyon oluşturur. Nazal membran üzerinde dekonjestan etkisi vardır. Bu nedenle soğuk algınlığı, alerjik rinit ve sinüzitte gelişen nazal konjestiyonun semptomatik tedavisinde kullanılır. Sentez :

CH3 CH2CHNHCH3 . HCl

PtO2 / H2

1-Fenil-2-metilaminopropan’ın redüksiyonu sonucu elde edilir.

18

CH3 CH2CHNHCH3

İzomethepten+ : 2-Metilamino-6-metil-5-hepten (CH3)2C=CHCH2CH2CHCH3 NHCH3

Migren ağrılarının tedavisinde kullanılır. Sentezi : (CH3)2C=CHCH2CH2COCH3 Ni / H2

+

(CH3)2C=CHCH2CH2CCH3

CH3NH2

NCH3 (CH3)2C=CHCH2CH2CHCH3 NHCH3

2-Metil-6-okso-2-hepten ile hidrojenazasyonu sonucu elde edilir.

metil

aminden

oluşan

şif

bazının

katalitik

4. Asetamit türevleri : Midodrin+ : 2-Amino-N-[-2-(2,5-dimetoksifenil)-2-hidroksietil]asetamit O-CH3 COCH2NHCOCH2NH2 OH CH3-O

Bir ön ilaçtır. Organizmada amit grubunun hidroliz olmasıyla aktif forma dönüşür. Etki süresi uzundur ve hipotansiyon tedavisinde kullanılır. Sentezi : O-CH3

O-CH3

COCH3

Br2

CH3-O

O-CH3

COCH2Br

(CH2)6N4

CH3-O

CH3-O

O-CH3

ClCOCH2Cl

COCH2NHCOCH2Cl

CH3-O

CHCH2NHCOCH2NH2

Pd / C

O-CH3

NaN3

COCH2NHCOCH2N3 CH3-O

O-CH3

NaBH4

COCH2NH2

OH CH3-O

19

Bileşiğin sentezine 2,5-Dimetoksiasetofenon’un bromlanması ile başlanır. Elde edilen 2,5-Dimetoksifenaçil bromür hekzametilentetramin ile muamele edilerek amin türevi kazanılır. Bu bileşiğin kloroasetilklorürle açilasyonu sonucunda kazanılan türev önce sodyum azidür ile daha sonra sodyum borohidrür ile reaksiyona sokularak midodrin sentezi tamamlanır. Müstahzarlar: Dipivefrin HCl: Propine (Abdi İbrahim) Dobutamin: Dobutrex (Lilly), Sterile Dobutamine HCl Concentrate (Filiz) Dopamin: Dopamine Fresenius (Fresenius Kabi), Dopmin (Drogsan), Giludop (Dr. F. Frik), Strong Sterile Dopamine HCl (Filiz) Efedrin: Antiastım (Öztürk), Antibeksin (Fako), Artu (Günsa), Asthmadol (Bozok), Brodil (Sanovel), Broksin (Abdi İbrahim), Brox (İlaçsan), Codeinal (Zambo), Defeks (Berk Farma), Dorfan-CF (Akdeniz), Efedrin (Biosel), Efedrin-Arsan (Hüsnü Arsan), Efedrin-Gürsoy (Gürsoy), Efetal (Atabay), Eupnase (Bilim), Fenasthma (Biokem), Hemoralgine (Atabay), Latusin (Sano), Metorfan (Biosel), Neofedrin (Akdeniz), Neo-Jucodine (Biosel), Neo Sedeks (İ.E. Ulagay), Pedrin (Aroma), Pereks (Kurtsan), Radyocodin (Radyum), Sulfarhin (Santa Farma), Zambo (Zambo) Epinefrin (adrenalin): Adrenalin (Biofarma), Adrenalin (Biosel), Adrenalin (Drogsan), Adrenalin (Güneyman), Jetokain (Adeka), Ultracain-DS (Aventis Pharma), Xylestesin-A (Adeka) Fenilefrin HCl: Blephamide Liquifilm (Abdi İbrahim), Coldeks (Deva), Corsal (İ.E. Ulagay), Deflu (Yeni), Dristan (Wyeth), Fenilefrin (Sanovel), Forza (Ali Raif), Mydfrin (Alcon), Nostil (Deva), Peditus (İlsan), Rhinopront (Abdi İbrahim), Rhinotussal (Abdi İbrahim), Rinosil (Akdeniz), Theraflu forte (Novartis), Wintus (İlsan) İzomethepten HCl: Octenyl (İstanbul), Octinum (Abbott) Ksilometazolin HCl: Naze (Yenişehir), Naze mikrodozörlü (Yenişehir), Naze peatrik (Yenişehir), Otrivine (Novartis), Rinizol (Biokem), Rynacrom-Compound (Eczacıbaşı), Xylo-Cornod (Biem), Zolin (Biosel) Nafazolin: Alergoftal (Alcon), Deltarhinol (Aventis Pharma), Enflucide (Yenişehir), Rinomisin (Yavuz), Sulfarhin (Santa Farma) Oksimetazolin HCl: Burazin (Kurtsan), İliadin (Santa Farma), Oksinazal (Eczacıbaşı) Propilhekzedrin: Maliasin (Abbott), Psödoefedrin Sülfat: Clarinase (Schering Plough) Psödoefedrin HCl: Actidem (Glaxo SmithKline), Actifed (Glaxo SmithKline), A-ferin sinus (Hüsnü Arsan), Benafed (Pfizer), Benical Bronkar (Nobel), Bronkar-A (Nobel), Cirrus (UCB), Deksan (Deva), Dolorin-Cold (Dinçsa), Dorfan Akdeniz), Duact (Glaxo SmithKline), Eksofed (Hüsnü Arsan), Eksofed ekspektoran (Hüsnü Arsan), Katarin fort (Biofarma), Rinogest (Sanovel), Sudafed (Glaxo SmithKline), Sudafed ekspektoran (Glaxo SmithKline), Theraflu P (Novartis), Tussifed (Glaxo SmithKline), Tylol Hot (Nobel), Vermidon Cold (Nobel), Vicks Madinait (Eczacıbaşı), Vicks Vapodry (Eczacıbaşı) Ritodrin: Pre-Par (Eczacıbaşı) Salbutamol: Airomir (Medsan), Butovent (Chiesi), Clenil Kompoze (Chiesi), Combivent (Boehringer Ingelheim), Salbulin (Medsan), Salbutam-SR (Nobel), Salbutol (İlsan), Ventide (Glaxo SmithKline), Ventodisks (Glaxo SmithKline), Ventolin (Glaxo SmithKline), Volmax (Glaxo SmithKline) Terbutalin Sülfat: Bricanyl (AstraZeneca), Bricanyl durules (AstraZeneca), Bricanyl Turbuhaler (AstraZeneca), Tetrahidrozolin: Burnil (Kurtsan), Efemoline (Novartis), Eye-Visol (Bilim), Ophta (Biosel), Visine (Pfizer), Zenkain (Günsa)

20

ANTİADRENERJİK İLAÇLAR

Antiadrenerjik ilaçlar (Adrenerjik bloke edici ilaçlar, Sempatolitikler), sempatetik stimülasyonu inhibe eden veya sempatomimetik ilaçların oluşturduğu etkileri bloke eden ilaçlardır.Altı grup altında toplanırlar. 1. 2. 3. 4. 5. 6.

α-Adrenerjik bloke edici ilaçlar, ß-Adrenerjik bloke edici ilaçlar, α-Adrenerjik bloke edici etkileri olan ß-blokörler, Yalancı kateşolamin transmiterleri Adrenerjik nöron bloke edici ilaçlar, Dopamin antagonistleri

Adrenerjik bloke edici ilaçlar etkilerini şu şekillerde gösterirler: • • • •

Gerek α gerekse ß bloke edici ilaçlar, sempatomimetik reseptörlerle etkileşerek α- ve ß-reseptör uyarısını bloke ederler. Noradrenalin sentezinde rol oynayan enzimleri inhibe ederler. Örneğin ; Metildopa ve tirozin sırasıyla dopa dekarboksilaz ve tirozin hidroksilazı inhibe eden bileşiklerdir. Noradrenalinin sempatetik sinir ucunda depolandığı veziküllerden salınımını engelleyerek etki ederler bunlar adrenerjik nöron bloke edici ilaçlar olarak tanımlanmıştır. Kateşolamin depolanması ile etkileşerek etki ederler. Rezerpin ile temsil edilen bu gruptaki bileşikler antihipertansif ilaçlar bahsinde ayrıntılı olarak ele alınmıştır.

1. α-Adrenerjik bloke edici ilaçlar

En önemli etkileri, damar yatakları üzerindeki sempatik tonusu kaldırıp vazodilatasyon ve buna bağlı hipotansiyon yapmalarıdır.Bu bileşiklerin kalp üzerinde belirgin bir direkt etkileri yoktur. Fakat iki önemli indirekt etkiye sahiptirler ; • •

Kalpteki sempatik tonusu arttırırlar Kalpteki adrenerjik sinir uçlarının presinaptik α2-adrenerjik reseptörlerini bloke ederek, salıverilen nor adrenalinin miktarını arttırabilirler.

α-Adrenerjik reseptör blokörleri altı grup altında incelenebilir. 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Ergot alkaloidleri ß-Haloalkilaminler İmidazolinler Kinazolin türevleri Hidrazinonaftalazin yapısı taşıyan bileşikler ve benzer türevleri Değişik yapıdaki bileşikler

21

1.1 Ergot alkaloidleri :

9 12

11

H

7

H

13

HOOC

COOH

H

8

10

14

5

H

N

N

NH

CH3

CH3

6

4 3 1

N H

2

N H

Ergolin

N H

Liserjik asid

İzoliserjik asid

Ergot alkaloidlerinin kompleks etki spektrumları, bu bileşiklerin noradrenerjik, dopaminerjik ve seratojenik reseptörler üzerindeki kısmi agonist ve kısmi antagonist etkilerinden kaynaklanmaktadır. Doğal olarak elde edilen ergot alkaloidleri iki grup altında incelenir. 1.1.1. Ergonovin (ergometrin) türevi ergot alkaloidleri O

N

R' R''

N CH3 R'''

Bileşik

N

R’

R’’

R’’’

Ergonovin+

-H

-CH(CH3)CH2OH

-H

Metilergonovin+

-H

-CH(C2H5)CH2OH

-H

-C2H5

-C2H5

-H

-H

-CH(C2H5)CH2OH

-CH3

Liserjik asit dietilamit+ Metiserjit+

22

1.1.2. Peptit benzeri yapıya sahip ergot alkaloidleri

R' O OH

CONH

N

N

O

O R''

N CH3 N H

Bileşik

R’

R’’

Ergotamin+ 12’-Hidroksi-2’-metil-5’α-benzilergotaman-3’,6’,8-trion

-CH3

Ergosin+ 12’-Hidroksi-2’-metil-5’α-izobutilergotaman-3’,6’,8-trion

-CH3

Ergokristin+ 12’-Hidroksi-2’-izopropil-5’-benzilergotaman-3’,6’,8-trion

(CH3)2CH-

Ergokriptin+ (5’α)-12-Hidroksi-2-izopropil-5-izobutilergotaman-3’,6’,8-trion

(CH3)2CH-

(CH3)2CHCH2-

Ergokornin+ (5’α)-12’-Hidroksi-2’,5’-izopropilergotaman-3’,6’,8-trion

(CH3)2CH-

(CH3)2CH-

-CH2

(CH3)2CHCH2-CH2

1.2. ß-Haloalkilaminler

Bu gruptaki bileşikler, uygun dozda verildiklerinde yavaş gelişen ve uzun süreli bir blokaj oluştururlar. α- reseptör blokörü olarak etki gösterirler. Fenoksibenzamin+ HCl : N-(2-Kloroetil)-N-(1-metil-2-fenoksietil)benzilamin hidroklorür CH3 OCH2CHNCH2CH2Cl

CH2

23

Bazı tümörlerin kronik tedavisinde kullanılır.Bileşik ayrıca Raynaud sendromu gibi Periferik vasküler hastalıkların tedavisinde ve şokta kullanılır. Sentezi : OH

+

H2NCH2CH2OH

O

OCH2CHCH3 OH

CH3

SOCl2

OCH2CHCH3 Cl

CH3

CH2Cl

OCH2CHNHCH2CH2OH CH3

OCH2CHNCH2CH2OH

CH2

CH3

SOCl2

OCH2CHNCH2CH2Cl

CH2

Bileşik fenolden hareketle sentezlenir. Fenolün 2-metiloksiran ile kondenzasyonu sonucu kazanılan 2-Hidroksipropil fenil eter önce tiyenil klorür ile 2-Kloropropil fenil eter’e dönüştürülür daha sonra 2-aminoetanol ile reaksiyona sokulur. Elde edilen bileşik önce benzilklorür ile daha sonra tiyenil klorür ile muamele edilerek fenoksi benzamin elde edilir. 1.3. İmidazolinler

İmidazolin yapısındaki α-agonistler, kompetetif nonselektif, kısa etki süreli α-reseptör blokörü ilaçlardır.Damar düz kasında doğrudan vazodilatör etki gösterirler. Tolazolin hidroklorür+ : 2-Benzil imidazolin hidroklorür H N CH2

N

Sentezi:

CH2CN

C2H5OH / HCl

CH2C-OC2H5 . HCl

H2N(CH2)NH2

H N CH2

N

Fenilasetonitrilin etanol ve hidroklorik asit ile muamelesi sonucu kazanılan imidat türevi etilendiaminle rekasiyona sokularak tolazolin kazanılır.

24

N

Fentolamin+ : 2-[N-(3-Hidroksifenil)-N-(4-metilfenil) aminometil]imidazolin

HO

H N N

CH2 N

H3C

Sentezi : NH2

OH

H N

HO

ClCH2

H N

. HCl N

N

NH

+

HO

CH2 N

HO CH3 H3C

H3C

Pirokateşolün 4-aminotoluen ile reaksiyonu sonucu elde edilen difenilamin türevi 2klorometil-2-imidazolin ile muamele edilerek fentolamin sentezi gerçekleştirilir. 1.4.Kinazolin türevleri

Bu bileşikler selektif α1-adrenoseptör antagonistidir. R' N

CH3O

R N

CH3O

NH2

Bileşik

R

Prazosin+ 1-(4-Amino-6,7-dimetoksi-2-kinazolinil)4-(2-furoil) piperazin

N

Terazosin+ 1-(4-Amino-6,7-dimetoksi-2-kinazolinil)4-(2-tetrahidrofuroil) piperazin

N CO

N CO N

25

R’

O

-H

O

-H

Bunazosin+ 1-(4-Amino-6,7-dimetoksi-2-kinazolinil) hegzahidro-4-(1-oksobutil)-1H-1,4 diazepin

N

COCH2CH2CH3

-H

N

Trimazosin+ 4-(4-Amino-6,7,8-trimetoksi-2-kinazolinil)-1-[(2hidroksi-2-metil)propoksikarbonil]piperazin Doksazosin+ 1-(4-Amino-6,7-dimetoksi-2-kinazolinil)-4-[(2,3dihidro-1,4-benzodioksan-2-il)karbonil]piperazin Alfuzosin+ N-[3-[(4-Amino-6,7-dimetoksi-2-kinazolinil) metilamino]propil]tetrahidro-2-furankarboksamit

OH N COOCH2CCH3 N

-OCH3

CH3

N CO N

O

-H O

O CH3

-H

N (CH2)3NHCO

1.5. Hidrozinonaftalazin yapısı taşıyan bileşikler ve benzer türevleri Bileşik

Formül

Hidralazin+ 1-Hidrazinoftalazin

N N NHNH2

Dihidralazin+ 1,4-Dihidrazinoftalazin

NHNH2 N N NHNH2

Todralazin+ N-karbetoksi-N’-ftalazinilhidrazin

NHNHCOOC2H5 N N

CH3

+

Budralazin 1(2H)-Ftalazinon(1,3-dimetil-2-buteniliden) hidrazon

N-N=C-CH=C(CH3)2 NH N

Kadralazin+ 2-[6-[N-Etil-N-(2-hidroksipropil)amino]-3-pridazinil] hidrazin karboksilik asit etil ester

26

OH CH3CHCH2N N N C2H5

NHNHCOOC2H5

Endralazin+ 6-Benzoil-5,6,7,8-tetrahidroprido[4,3-c]pridazin-3(2H)-on hidrazon

N

NH

N

CO

NNH2

1.6.Değişik yapıdaki bileşikler Bileşik

Formül CH3

+

Moksisilit 4-(2-Dimetilaminoetoksi)-5-izopropil-2-metilfenil asetat

CH3COO OCH2CH2N(CH3)2 CH(CH3)2 H 3C

+

Mianserin 1,2,3,4,10,14b-Hekzahidro-2-netildibenzo[c,f] pirazino[1,2-a]azepin

N N

O

+

Urapidil 6-[[3-[4-(o-Metoksifenil)-1-piperazinil]propil] amino]-1,3-dimetilurasil

H3 C O

H3 C

N N

NH(CH2)3 N

N

CH3

2. ß-Adrenerjik bloke edici ilaçlar

ß- Blokörler ; • ß1-seçicilikleri (kardiyoselektivite) • Kısmi agonist aktivite (intrinsik sempatomimetik aktivite) • Spesifik olmayan membran etkilerine göre gruplandırılabilirler. ß-Blokörler koroner kalp hastalıklarında, fonksiyonel kardiyovasküler hastalıklarda, aritmilerde, hipertansiyonda sıklıkla kullanılırlar. Ayrıca hipertiroidizm, feokromositoma, migren ağrıları, glokom, anksiyete ve tremorda kullanımları vardır.ß-blokörlerle tedavinin glokomda büyük önemleri vardır. Basınç azalmasının mekanizması tam olarak bilinmemekle birlikte göz içi sıvısının oluşumunu azalttıkları düşünülmektedir. Dar açılı glokomda, pilokarpinle birlikte , geni açılı glokomda ise tek başlarına kullanılırlar. Cerrahi müdahale v.b durumlarda anksiyete ile birlikte gelişen otonomik semptomları azaltırlar. Parkinson hastalığında ise klasik antiparkinson ilaçlarla kombine halde tremor tedavisinde kullanlırlar. Aşağıdaki genel yapıya sahiptirler.

27

R

OCH2CHCH2NH R' OH

Bileşik

R

Alprenolol+ 3-[2-(2-Propenil)fenoksi]-1izopropilamino-2-propanol Oksprenolol+ 3-[2-(2-Propeniloksi)fenoksi]-1izopropilamino-2-propanol

R’

CH2CH=CH2

-H

OCH2CH=CH2

-H

Penbutolol+ 1-(2-Siklopentilfenoksi)-3-tertbutilamino2-propanol

-CH3

Metoprolol+ 1-[4-(2-Metoksietil)fenoksi]-3izopropilamino-2-propanol

-CH(CH3)2 CH2CH2OCH3

Betaksolol+ 1-[4-[2-(Siklopropilmetoksi)etil]fenoksi]3-izopropilamino -2-propanol Bisoprolol+ 1-[4-[[2-(1İzopropoksi)etoksi]metil]fenoksi] -3-izopropilamino-2-propanol

-CH(CH3)2 CH2CH2OCH2

-CH(CH3)2 CH2OCH2CH2OCH(CH3)2

Atenolol+ 1-p-Karbamoilmetilfenoksi-3izopropilamino-2-propanol

-CH(CH3)2 CH2CONH2

Asebutolol+ N-[3-Asetil-4-[2-hidroksi-3(izopropilamino)propoksi]fenil] butanamit

COCH3

-CH(CH3)2 NHCOCH2CH2CH3

28

H 3C

Metipranolol+ 4-[2-hidroksi-3-(izopropilamino)propoksi] -2,3,6-trimetilfenol-1-asetat

-CH(CH3)2

H 3C

CH3 OCOCH3

Propranolol+ 3-(1-Naftiloksi)-1-izopropilamino-2propanol

-CH(CH3)2

Nadolol+ 5-[2-hidroksi-3-(izopropilamino)propoksi] -1,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftalendiol

OH OH

Esmolol+ 3-[4-[2-hidroksi-3(izopropilamino)propoksi]fenil] propionik asit metil ester

-CH(CH3)2 CH2CH2COOCH3

Pindolol+ 1-(1H-İndol-4-iloksi)-3-izopropilamino-2propanol

-CH(CH3)2 N H

N

+

Timolol 3-[(4-Morfolino-1,2,5-tiyadiazol-3-il)oksi] -1-(tertbutilamino)-2-propanol

S

N

-CH(CH3)2

N O

Mepindolol+ 1-izopropilamino-3-[(2-Metil-1H-indol-4il)oksi]-2-propanol

CH3

N H

Levobunolol+ 5-[2-hidroksi-3-(tertbutilamino)propoksi]3,4-dihidro-1(2H)-naftalenon

-CH(CH3)2

-C(CH3)3 O

H

+

Karvedilol 1-(9H-Karbazol-4-iloksi)-3-[[2-(2metoksifenoksi)etilamino]-2-propanol

N

CH3O -CH2CH2O

29

Genel sentez yöntemleri

ArOH

+

O

O

OH -

ArOCH2

CH2Cl

RNH2

ArOCH2CHCH2NHR OH

Uygun fenol türevinin bazik ortamda epiklorohidrinle reaksiyonu sonucu elde edilen arilglisidil eter uygun amin bileşiğiyle mumale edilerek hedeflenen türevin snetezi gerçekleştirilir. 3. α-Bloke edici etkiye sahip ß-blokörler

Antihipertansif özellikleri olan bu türevler, kardiyovasküler hastalıkların tedavisi yönünden oldukça önemlidirler. Amosulalol+ : 3-[[[2-(3-metoksifenoksi)etilamino]-1-hidroksietil]-6-metilfenil]sülfonilamid SO2NH2 H3 C CHCH2NHCH2CH2O

O-CH3

Labetolol+ : 2-Hidroksi-5-[1-hidroksi-2-[(1-metil-3-fenilpropil)amino]etil]benzamit H2NOC HO

CH3 CHCH2NHCH(CH)2 OH

Sentezi : H2NOC HO

H2NOC HO

COCH2Br

+

CH3

CH3 CH2NHCH(CH)2

H2NOC

Pd-C / H2

COCH2NCH(CH2)2 CH2

HO

CH3 CHCH2NHCH(CH)2 OH

30

5-Bromoasetilsalisilamid’in N-benzil-1-metil-3-fenilpropilamin ile reaksiyonu ve bunu takiben redüksiyonu sonucu elde edilir. 4. Yalancı kateşolamin transmiterleri

Adrenerjik bloke edici etki, sadece adrenerjik bloke edici ilaçlarla değil aynı zamanda kateşolamin biyosentezi ve metabolizmasını inhibe eden bileşiklerle de oluşturulabilmektedir. Ancak bunların çok azı terapötik öneme sahiptir. Bunlar arasında metirozin ve metildopa sayılabilir. Bu bileşikler biyotransformasyon sonucu noradrenalinin salınımına yol açan metabolitler oluşturdukları için ‘‘yalancı kateşolaminler’’ adını alırlar. 5. Adrenerjik Nöron bloke edici ilaçlar

Etkilerini noradrenalinin sempaetik sinir uçlarından salınımını önlemek suretiyle gösterirler.Antihipertansifler konusunda ele alınacaklardır. 6. Dopamin antagonistleri

Antiparkinson ilaçlar konusunda inceleneceklerdir. Müstahzarlar Atenolol: Apo-Atenol (Biocer), Nolaten (Medifarm), Nortan (Sanofi-Synthelabo), Tensidif (Medifarm), Tensinor (Abdi İbrahim) Betaksolol: Betoptic (Alcon) Bisoprolol: Concor (Santa Farma) Dihidroergotamin mesilat: Neomigran (Novartis) Dihidroergokornin metansülfonat: Segol (Sanovel) Dihidroergokriptin metansülfonat: Segol (Sanovel) Dihidroergokristin metansülfonat: Segol (Sanovel) Ergotamin tartarat: Avmigran (İ.E. Ulagay), Bellergal (Novartis), Calfergot (Novartis), Ergafein (İ.E. Ulagay) Karvedilol: Dilatrend (Roche) Levobunolol HCl: Betagan Liquifilm (Abdi İbrahim) Mianserin HCl: Tolvon (Organon) Metoprolol süksinat: Beloc ZOK (Astra Zeneca), Metoprolol: Beloc (Astra Zeneca), Beloc durules (Astra Zeneca), Lopresor-SR (Novartis), Problok (Terra) Pindolol: Apo-Pindol (Biocer), Visken (Novartis), Propranolol: Dideral (Sanofi-Synthelabo) Sotalol HCl: Darob (Abbott), Sotarit (İlsan), Tolazin (Adeka) Timolol maleat: Cosopt (MSD), Cusimolol (alcon), Nyolol (Novartis), Timocomod (Biem), Timoftal (Sanovel) Timolol: POS (Biem), Timoptic (MSD), Timosol (Bilim), Timotem (İ.E. Ulugay)

31

KOLİNERJİK İLAÇLAR

Kolinerjik bileşikler, direkt veya indirekt olarak asetilkolinin oluşturduğu etkilere benzer etkiler meydana getiren bileşiklerdir. Asetilkolin sempatetik ve parasempatetik pregangliyonik sinir uçlarından ve parasempatetik postgangliyonik sinir uçlarından salınan bir nörotransmitterdir. + CH3-CO-O-CH2CH2-N

CH3 CH3 CH3

Asetilkolin Organizmada Kolin’den Asetilkolin esteraz enzimi ile sentez edilir. Asetilkolin esteraz enzimi ile de parçalanır.

CH3 HO-CH2CH2-N +

Asetilkoenzim A

CH3 CH3

CH3 CH3-CO-O-CH2CH2-N +

CH3 CH3

Asetilkolinesteraz

CH3 HO-CH2CH2-N +

CH3 CH3

+

CH3COOH

Kolinerjik reseptörler ( Asetilkolin reseptörleri)

Birbirinden yapı, ve bulunduğu yer, farmakolojik aktivite bakımından farklı iki asetilkolin reseptörü vardır. Spesifik agonist ve antagonistleri olan bu bileşikler nikotinik ve muskarinik asetilkolin reseptörleri olarak tanımlanır. Nikotinik asetilkolin reseptörleri

Asetilkolin bu reseptöre bağlandığı zaman membran geçirgenliğinde artışa yol açarak Ca+2 , Na+ ve K+ gibi küçük katonların geçişine izin verir. Bunun fizyolojik etkisi motor uçlarda depolarizasyon oluşması ve buna bağlı olarak nöromüsküler kavşakta müsküler kasılma veya sinir uyarısının devam etmesidir. Muskarinik asetilkolin reseptörleri

Muskarinik reseptörler, otonomik sinir sistemi tarafından uyarılan organların fonksiyonlarının düzenlenmesinde önemli bir rol oynarlar. Asetilkolinin parasempatetik sinapslarda bulunan bu reseptörler üzerindeki etkisi, uyarıcı veya inhibe edici olabilir. Asetilkolin, salgı ve tükrük bezlerindeki sekresyonu uyarır ve solunum yollarının kasılmasına yol açar. Bileşik ayrıca kalp kasılmalarını inhibe eder, kan damarlarındaki düz kasları gevşetir.

32

Sınıflandırılmaları :

1. Direkt parasempatomimetikler 2. İndirekt parasempatomimetikler 3. Parasempatolitik bileşikler 1. Direkt parasempatomimetikler (Kolinerjik Agonistler)

Asetilkolin, çeşitli fizyolojik fonksiyonlarına karşın terapötik amaçla kullanılmaz. Bu nedenle tedavide kolinerjik reseptörleri uyaran ancak yavaş bir şekilde inaktive olan parasempatomimetik ilaçlar kullanılmaktadır. Bu ilaçlar asetilkolin model alınarak sentezlenmiştir. Bileşik

Formül

Asetilkolin bromür+ 2-Asetoksi-N,N,N-trimetiletanaminyum bromür

CH3COOCH2CH2N(CH3)3 . Br

Karbakol+ 2-[(Aminokarbonil)oksi]-N,N,N-trimetiletanaminyum klorür

H2NCOOCH2CH2N(CH3)3. Cl

Metakolin klorür+ 2-(Asetiloksi)-N,N,N-trimetil-1-propanaminyumklorür

Pilokarpin+ 3-Etildihidro-4-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)-2(3H)-furanon

+

-

+

-

+

-

(CH3)3NCH2CHOCONH2 . Cl CH3 H5C2

N CH3

O

karboksilikasit

-

(CH3)3NCH2CHOCOCH3 . Cl CH3

Betanekol klorür+ 2-[(Aminokarbonil)oksi)]-N,N,N-trimetil-1-propanaminyum klorür

Arekolin+ 1,2,5,6-Tetrahidro-1-metil-3-piridin ester

+

metil

N

O

CH3OOC N CH3

Muskarin+ 4-Hidroksi-5-metil-2-trimetilaminometil tetrahidro furan Furtretonyum+ 2-Trimetilaminometilfuran

HO

+

H3C

O

CH2N(CH3)3

+

O

33

CH2N(CH3)3

Kolinerjik agonist bileşiklerde yapı etki ilişkileri

Asetilkolin nispeten basit bir moleküldür. Gerek kimyasının gerekse üzerinde yapılan aktivite çalışmalarının kolay olması nedeniyle asetilkolinin bir çok türevi hazırlanarak aktiviteleri araştırılmıştır. Molekül üzerinde yapılan değişiklikler üç grup altında toplanabilir. • • •

Kuaterner amonyum grubu üzerinde yapılan değişiklikler. Ester fonksiyonu üzerinde yapılan değişiklikler. Ara zincir üzerinde yapılan değişiklikler.

CH3 COO

+ CH2CH2 N(CH3)3X

Ester

Ara zincir Kuaterner amonyum gru

1. Trimetilamonyum grubu bazı istisnaları hariç ( pilokarpin, arekolin, nikotin gibi) aktivite için optimum fonksiyonel gruptur. 2. Asetilkolindeki ester grubu muhtemelen hidrojen bağı oluşturma kapasitesi nedeniyle bileşiğin parasempatetik terminal sinapslara bağlanmasında önemli rol oynar. 3. Ara zincirin uzaması veya kısalması muskarinik etkiyi azaltmaktadır. Maksimum muskarinik aktive için kuaterner amonyum grubuna 5 atomluk bir zincir bağlı olmalıdır. Asetilkolin Sentezi :

O +

(CH3)3N

ClCH2CH2OH

HOCH2CH2N(CH3)3

(CH3CO)2O

+

CH3COOCH2CH2N(CH3)3

Trimetilamin, etilen oksit veya kloroetanol ile reaksiyona sokulmasıyla kolin elde edilir. Daha sonra bunun asetik anhidritle muamele edilmesi ile asetilkolin kazanılır. Karbakol+ Sentezi :

ClCH2CH2 OH (CH3)3 N

COCl

ClCH2CH2 OCOCl

NH3

ClCH2CH2OCONH2

(CH3)3NCH2CH2 OCONH2

2-Kloroetanol’ün önce fosgen daha sonra amonyakla reaksiyona sokulması sonucu elde edilen karbamik asit türevi trimetil aminle muamele edilerek karbakrol elde edilir.

34

Farmakolojik etkileri asetilkoline benzer. Hem muskarinik hem de nikotinik aktiviteye sahiptir. Otonomik gangliyonları uyararak isketet kasında kasılmaya neden olur. Ayrıca miyotik etkisi vardır, göz içi basıncının pilokarpin ve neostigmin ile düşürülemediği vakalarda kullanılmaktadır. Metakolin+ Sentezi : +

ClCH2CHCH3

(CH3)3 NH Cl

OH

-

+

CH3CHCH2 N(CH3)3 . Cl -

(CH3CO)2

+

CH3 OCOCHCH2 N(CH3)3 . Cl CH3

OH

2-Kloroizopropanol’un N,N,N-Trimetilamonyum klorür ile reaksiyonu sonuc elde edilen 2-Hidroksipropanamonyum klorür asetik anhidrit ile asetillenerek metakolin klorür kazanılır. Asetilkolinin aksine, vücutta uzun süreli parasempatetik uyarı oluşturmak için vücutta yeterli dayanıklılığa sahiptir. Muskarinik etkisi yüksek nikotinik etkisi yok denecek kadar azdır. Betanekol+ Sentezi: +

CH3CHCH2 N(CH3)3 . Cl

ClCOCl

+

CH3CHCH2 N(CH3)3 . Cl -

NH3

+

CH3CHCH2 N(CH3)3 . Cl OCONH2

OCOCl

OH

Farmakolojik özellikleri metakoline benzer. Cerrahi müdahale sonrası üriner retansiyonun ve abdominal distansiyonun giderilmesi amacı ile kullanılır. 2. İndirekt inhibitörleri)

parasempatomimetikler

(Antikolinesteraz

bileşikler,

Kolinesteraz

Antikolinesterazlar ; miyastenya gravis, gastrointestinal kanaldaki atoniler ve glokomda kullanılırlar. Bu bileşikler aynı zamanda sinir gazları ve insektisit olarak da kullanılmaktadır. Karbamik asit türevleri ve fosforik asit türevleri olmak üzere iki grupta incelenir. Her iki grubunda etki mekanizması benzerdir. Asetilkolin esterazın esteratik bölgesi fosforik asit veya karbamik asit esterleri ile reaksiyona girer ve asitilkolinin hidrolizi inhibe olur.

35

-

2.1 Karbamik asit türevleri Bileşik

Formül

Fizostigmin+ 1,2,3,3a,8,8a-Hekzahidro-1,3a,8-trimetil pirolo[2,3-b]indol-5-ol metilkarbamat

CH3

CH3NHCOO

N

N

CH3

CH3

Neostigmin bromür+ 3-[[(Dimetilamino)karbonil]oksi]N,N,N-trimetil benzenaminyum bromür

(CH3)2NCOO

. Br -

+ N(CH ) 3 3 Piridostigmin bromür+ 3-[[(Dimetilamino)karbonil]oksi]-1metilpiridinyum bromür

(CH3)2NCOO . Br

-

+N CH3

Distigmin bromür+ 3,3’-[[1,6-Hekzandiilbis(metilimino) karbonil]oksi]bis[1-metilpiridinyum] dibromür

OOCN(CH2)6NCOO CH3

N+

CH3

. 2Br

+N CH3

CH3

Demekaryum bromür+ 3,3’-[[1,10-Dekandiilbis(metilimino) karbonil]oksi]bis[N,N,N-trimetilbenzen aminyum]dibromür

OOCN(CH2)10NCOO CH3

Cl

+ Cl

. 2CH3Br

CH3

N(CH3)2

N(CH3)2

Ambenonyum klorür+ N,N’-[(1,2-diokso-1,2etandiil)bis (imino-2,1-etandiil)bis[2-kloro-N.Ndietilbenzenmetan)aminyum]diklorür

-

Cl CH2NCH2CH2NHCOCONHCH2CH2NCH2 (C2H5)2

Cl

+

(C2H5)2

Neostigmin bromür+ Sentezi OCOCl

OH

OH HN(CH3)2 OH

HN(CH3)2

ClCOCl N(CH3)2

OCOCN(CH3)2

N(CH3)2

36

OCOCN(CH3)2

CH3Br N(CH3)2

+

N(CH3)3Br

-

Rezorsinol’ün dimetilmin ile sıcakta ve basınç ltında reaksiyonu sonucu kazanılan 3Dimetilaminofenol önce fosgen daha sonra dimetilamin ile reaksiyona sokulur. Elde edilen karbamat türevinin metilbromür ile muamelesi sonucu neostigmin bromür elde edilir. Miyotik etkisi vardır. Barsak, iskelet ve mesane kası atonilerini önlemek amacıyla kullanılır. Önemli bir kullanım yeri miyastenya gravis tedavisidir. Pridostigmin bromür+ Sentezi

OH

OCON(CH3)2

ClCON(CH3)2

N

OCON(CH3)2

CH3Br N

N

CH3

. Br

-

3-Hidroksipridin’in dimetilkarbamoil klorürle reaksiyonu sonucu elde edilen karbamat türevi metilbromürle kuaternize edilerek pridostigmin elde edilir. En önemli kullanım yeri miyastenya gravisin tedavisidir. Distigmin+ Sentezi OH (CH3)2 N(CH2)6 N(CH3)2

COCl2

N

ClCON(CH2)6 NCOCl CH3

CH3

CH3Br

N+

OOCN(CH2)6 NCOO CH3 CH3

CH3

. 2Br

+N CH3

Miyastenya gravis tedavisinde kullanılır.

Edrofonyum+ klorür : (3-Hidroksifenil)-N,N-dimetil-N-etilamonyum klorür C 2H5 + N(CH3)2

. Cl -

HO

Antikürarizan etkilidir. Ayrıca miyastenya gravis teşhisinde ve antiaritmik olarak kullanılır.

37

-

Sentezi : C 2H 5

C 2H5

+ N(CH3)2

+ N(CH3)2

N(CH3)2 C 2H5I

.I

1. Ag2O

-

2. HCl

HO

HO

. Cl -

HO

3-Dimetilaminofenol’ün etiliyodür ile reaksiyonu sonucu kazanılan edrofonyum iyodür gümüş oksit ve hidroklorik asit ile muamele edilerek edrofonyum klorüre dönüştürülür. 2.2. Alkil Fosfonatlar 2.2.1

Fosforik asit esterleri R' R

P

O

R''

Bileşik Paraoksan+ Fosforik asit dietil 4-nitrofenil ester Ekotiyofat+ 2-[(Dietoksifosfonil)tiyo]-N,N,Ntrimetiletan- aminyum iyodür

R

R’

-OC2H5

-OC2H5

R’’ NO2

O +

-OC2H5

-OC2H5

-SCH2CH2N(CH3)2

Diklorvos+ Fosforik asit 2,2-dikloroetenil dimetil ester

-OCH3

-OCH3

-OCH=CCl2

İzofluorofat+ Fosforofluoridik asit bis (1-metiletil) ester

-OCH(CH3)2

-OCH(CH3)2

-F

-N(CH3)2

-N(CH3)2

-OPO[N(CH3)2]2

-OCH(CH3)2

-CH3

-F

-OC2H5

-OC2H5

-OPO(OC2H5)2

Şıradan+ Oktametildifosforamit +

Sarin Metilfosfonofluoridik asit 1-metiletil ester +

Tetraetilpirofosfat Difosforik asit tetra etil ester

38

Ekotiyofat+Sentezi +

SCH2CH2N(CH3)2

Cl (C 2H5 O)2P = O

(C 2H5O)2P = O

+ HSCH2CH2N(CH3)2

CH3I

SCH2CH2N(CH3)3 (C 2H5O)2P = O . I

Fosforik asit dietil ester klorür’ün önce dimetilaminoetil merkaptan takiben metil iyodürle reaksiyonu sonucu elde edilir. 2.2.2. Tiyofosforik asit esterleri Bileşik

Formül

Paratiyon+ Dietil-p-nitrofenil monotiyofosfat

C 2H 5 O

S P

Fentiyon+ O,O-Dimetil O-(3-metil-4-metiltiyofenil) tiyofosfat

Malatiyon+ S-1,2-Dikarbetoksietil O,O-dimetilditiyofosfat

C 2 H 5O

O

CH3O

S

NO2 CH3

P CH3O

O

CH3O

S

SCH3

P CH3O

SCHCOOC2H5 CH2COOC2H5

2.2.3 Kolinesteraz reaktivitörleri Pralidoksim klorür+ : 2-[(Hidroksiimino)metil]-1-metilpridinyum iyodür

+N

CH=NOH . Cl

CH3

Kolinesteraz reaktivatörüdür. Yukarıda bahsedilen organofosforlu antikolinesterazlarla meydana gelen zehirlenmelerin tedavisinde atropinle beraber kullanılır.

39

Sentezi :

N

CHO

NH2OH N

CH=NOH

+N

CH=NOH .I

CH3

Obidoksim klorür+: 1,1’-[Oksibis(metilen)bis[4-(hidroksiimino)metil] piridinyum diklorür

(HON=CH

N CH2)2O . 2Cl

-

+

Pralidoksim klorür+ gibi kullanılır. Müstahzarlar Asetilkolin klorür: Miochol-E (Novartis) Karbakol: Miostat (Alcon) Malatiyon: Saç-Bi-Toks (Aydın Kimya) Neostigmin: Neostigmin (Adeka) Pilokarpin HCl: Pilogel HS (Alcon), Pilocarsol (Sanovel), Pilomin (Abdi İbrahim), Pilosed (Bilim)

40

ANTİKOLİNERJİK İLAÇLAR

Bu bileşikler seçici etki gösterirler. Seçici etkilerinin nedeni, çok kesin olmamakla beraber, etki yöresine ulaşabilmeleri ile ilgilidir. İlaçlarlarla oluşturulan antikolinerjik etki, bu bileşiklerin asetilkolinle etkileşebilecek reseptörlerin sayısını azaltabilme özelliklerine bağlıdır. Bu konuda yapılan araştırmalar sonunda ileri sürülen hipotezlere göre; reseptörlere yüksek afinitesi olan bloke edici bileşikler, serbest reseptörlerin sayısını veya endojen nörotransmiterin etkinliğini azaltmak suretiyle etki göstermektedirler. Bu bileşikler kolinerjik bloke edici ilaçlar, parasempatolitikler veya kolinolitikler olarak tanımlanırlar. Yapı –aktivite ilişkileri

Antikolinerjik bileşikler, asetilkoline benzerliği olan moleküller olmakla beraber, ondan farklı olarak kolinerjik reseptöre bağlanmayı kolaylaştırıcı gruplar taşırlar. A B

Ara zincir X

•

•

•

•

N

A , B : Sikloalkil, aromatik halka X : H, OH, CONH2

Katyonik bölge : Antikolinerjik moleküllerin genel olarak, kolinerjik bölgeye bir katyonik grup (pozitif yüklü azot atomu) aracılığıyla bağlandıkları düşünülmektedir.Yapı kuaterner olduğu zaman bağlanma direkt , azot atomu tersiyer olduğu zaman ise fizyolojik şartlarda bir protonizasyonu takiben olur. Hidroksil grup : Aktivite için çok önemli olmasa da antikolinerjik bileşiklerde bir alkolik hidroksil grubunun bulunması aktiviteyi arttırmaktadır. Bu hidroksil grubunun azot atomuna uzaklığı oldukça kritik olup reseptör yüzeyinde bulunan elektronca zengin bölge ile hidrojen bağı oluşturarak reseptörle etkileşmesinde önemli rol oynadığı ortaya konmuştur. Esteratik grup : Güçlü antikolinerjik etkileri olan bileşiklerin çoğu, reseptöre bağlanmaya katkısı olan bir ester grubu taşımaktadırlar. Ancak, eter ve aminoalkol gibi farklı gruplar taşıyan moleküllerinde antikolinerjik etkide olmaları ester grubunun aktivite için gerekli olmadığını ortaya koymuştur. Siklik sübstitüsyon : Hemen hemen bütün antikolinerjik bileşiklerde, en azından siklik bir grup, (fenil , tiyenil gibi) bulunmaktadır. Aromatik sübstitüsyon genellikle, esteri oluşturan asidik grup ile bağlantıyı sağlamak amacı ile kullanılmaktadır.

Sınıflandırılmaları

1. Solanaceae alkaloidleri ve sentetik türevleri 2. Sentetik kolinerjik bloke edici ilaçlar • Aminoalkol esterleri • Aminoalkol eterleri • Aminoalkoller • Aminoamitler • Değişik yapıdaki bileşikler • Papaver alkaloidleri ve sentetik türevleri 3. Gangliyonik bloke edici bileşikler 4. Nöromüsküler bloke edici ilaçlar

41

1. Solanaceae alkaloidleri ve sentetik türevleri

Solanaceae alkaloidleri (atropin, (-)-hiyosamin ve skopolamin), parasempatolitik ilaçların öncüleridir. Bütün solanaceae alkaloidleri bisiklik aminoalkol esterleridir. Solonaceae alkaloidleri rasemik karışımlar halinde bulunur. Bu yüzden aktivite için uygun enansiyomerin seçimi gerekmektedir. Örneğin (+)-hiyosiyamin, (-)-hiyosiyamine göre çok daha az aktiftir.Solanaceae alkaloidleri antimuskarinik etkilidirler. Zayıf lokal anestezik etkileri nedeniyle hemoreitte kullanılmışlardır. Doğrudan solunum merkezini uyarırlar. Midriyazise yol açarlar. Antispazmodik olarak kullanımları yaygındır. R R'

N

R''

Tropin yapısı taşıyan alkaloidler ve sentetik türevler ; Bileşik

R

R’

Atropin+ (+/-)-α-(Hidroksimetil)benzen asetikasit 8-metil-8-azabisiklo[3.2.1]okt-3-il ester

CH 3

-

OCOCHCH2OH C6H5

Hiyosiyamin+ (-)-α-(Hidroksimetil)benzen asetikasit 8-metil-8-azabisiklo[3.2.1]okt-3-il ester

CH3

-

OCOCHCH2OH C6H5

CH3

-

OCOCHOH C 6H 5

Homatopin+ α-Hidroksibenzen asetikasit 8-metil-8-azabisiklo[3.2.1]okt-3-il ester İpratropyum bromür+ 3-(3-Hidroksi-1-okso-2-fenilpropoksi)-8-metil-8izopropil-8-azoniyabisiklo[3.2.1]oktan bromür

CH(CH3)2

CH3

R’’

OCOCHCH2OH C6H5

Atropin+ Sentezi : COOCH3

COOCH3

N CH3 OOC

+

Br2CHCOCHBr2

N Br

Fe2(CO 3)3 Br

CH3 Al(İ-C 4H9)2H

CHCOOH

N

O

H2 Pd / C

CH3 N

CH2OH OCOCHCH2OH C 6H5

OH

42

O

Pirol-1-karboksilik asit metil esterinin tetrabromoaseton ile ferrikarbonat varlığında reaksiyonu sonucu elde edilen türevin redüklenmesi sonucu tropinon kazanılır. Tropinon’un alimünyumizopropoksit ile yükseltgenmesi sonucu elde edilen bileşik tropik asitle esterleştirilerek atropin elde edilir. Homatropin+ Sentezi : CH3

CH3

CHCOOH

N

N

OH OH

HCl

OCOCHOH C 6H 5

İpratoryum bromür+ Sentezi: CH(CH3)2

CH(CH3)2

N

H3 C N +

CH3Br OCOCHCH2 OH C 6H5

OCOCHCH2 OH C 6H5

Tropin yapısı taşıyan alkaloidler ve sentetik türevler ;

R R'

N

R''

O

Bileşik

R

Skopolamin+ [7(S)-(1α,2β,4β,5α,7β)]-α-(Hidroksimetil) benzenasetik asit 9- metil-3-oksa-9-azotrisiklo [3.3.1.02,4]non-7-il ester

CH3

N-Butilskopolamin+ [7(S)-(1α,2β,4β,5α,7β)]-α-(Hidroksimetil) benzenasetik asit-9-butil-9-metil-3-oksa-9-azoniyatrisiklo[3.3.1.02,4]non -7-il ester bromür

CH3

43

R’

R’’

-

OCOCHCH2OH C 6H 5

C4H9

OCOCHCH2OH C 6H 5

Oksitropiyum bromür+ [7(S)-(1α,2β,4β,5α,7β)]-α-(Hidroksimetil) benzenasetik asit-9-etil-9-metil-3-oksa-9-azoniyatrisiklo-[3.3.1.02,4]non -7-il ester bromür

CH3

C 2H 5

OCOCHCH2OH C 6H 5

2. Sentetik kolinerjik bloke edici bileşikler 2.1. Aminoalkol esterleri

Aminoalkol esteri taşıyan antikolinerjikler büyük ölçüde antispazmodik, midriyatik ve antiparkinson olarak kullanılmaktadırlar. Sentetik antikolinerjik bileşiklerin çoğunda bulunan diğer bir özellik, aktivitede önemli bir artışa yol açan kuaterner azot atomunun varlığıdır. Bu bileşiklerde antimuskarinik tipteki tipteki antikolinerjik aktivite gangliyonik bloke edici etkiyle birlikte görülmektedir. Bileşik

Formül +

Klidinyum bromür 3-Hidroksi-1-metilkinuklidinyum benzilat bromür

CH3 N +

OOCC(OH)(C6H5)2 . Br +

Siklopentolat 2-(Dimetilamino)etil 1-hidroksi-α-fenilsiklopentanasetat

C6H5 HO

CHCOOCH2CH2N(CH3)2

Disiklomin+ 2-(Dimetilamino)etil [1,1’-bisiklohekzil]-1-karboksilat

+

Ökatropin α-Hidroksibenzenasetikasit 1,2,2,6-tetrametil-4-piperidinil ester

-

COOCH2CH2N(C2H5)2

CH3 H3C

N

CH3 CH3

OOCCHC6H5 OH Glikopirolat Bromür+ 1-Metil-3-pirolidil-α-fenil-α-siklopentilglikolat metilbromür

OH C-COO C6H5

44

CH3 +N

CH3

.Br

Meponzolat bromür+ N-Metil-3-piperidil- benzilat metil bromür

OH

COO

.Br-

+

N H3C

CH3 +

COOCH2CH2N(C2H5)

Metantelin bromür+ Dietil(2-hidroksietil)metilamonyum karboksilat

bromür

CH3

ksanten-9-

.Br-

O

+

H3C

OH

Oksifensiklimin 1-Metil-1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidilmetil α-siklohekzil-α-fenil glikolat

N

C-COOCH2

N

C6H5 +

Propantelin bromür+ (2-Hidroksietil)diizopropilmetilamonyum karboksilat

COOCH2CH2N(C3H7)2

bromür

ksanten-9-

CH3

.Br-

O

Klidinyum bromür+ Sentezi :

COOCH3

COOCH3

COOCH3 H2 /PtO

BrCH2COOC2H5

KOH

+

N

O

HCl

N

N

CH2COOC2H5

CH2COOC2H5

N

OH

OH

H2 /PtO N

CH3

CCOCl C-OH

N

CH3Br

COO

C-OH

COO

N +

. Br -

Pridin-4-karboksilik asit metil esterinin etil bromoasetat ile reaksiyonu ile hazırlanan bileşik, önce redüklenir, takiben potasyum hidroksit varlığında hidroklorik asit ile bisiklo türevine dönüştürülür ve tekrar redüklenir. Oluşan bileşik önce benzilik asit klorürü, daha sonra metil bromürle reksiyona sokularak klidinyum bromür sentezi tamamlanır.

45

Siklopentolat+ Sentezi :

CH2COONa

+

O

(CH3)2NCH2CH2Cl

(CH3)2CHBr Mg

CHCOOH

CHCOOCH2CH2N(CH3)2

OH

OH

Fenil asetik asit sodyum tuzu ile siklopentanon izopropil bromür ve magnezyum varlığında reaksiyona sokulur. Kazanılan α-(1-Hidroksipentil)fenilasetik asit 2(Dimetilamino)etil klorür ile esterleşerek sentez tamamlanır. Disiklomin+ Sentezi :

(C2H5)2NCH2CH2OH

COOC2H5

CN C2H5OH

COOCH2CH2N(C2H5)

H2SO4

H2 / PtO

COOCH2CH2N(C2H5)

1-Siyano-1-fenilsiklohekzandan elde edilen esterin önce 2-dietilaminoetanolle reaksiyonu, takiben hidrojenlenmesiyle bileşik kazanılır. Glikopirolat Bromür+ Sentezi :

HO OH

COOCH3

OH

Na

+ N

CH3Br

COO

OH

.Br -

COO +

CH3

N CH3

46

N H3C

CH3

Meponzolat bromür+ Sentezi :

OH

HO

COOH

+

CH3Br

OH

N

.Br -

OH COO

COO

+

CH3

N

N H3C

CH3

CH3

Oksifensiklimin+ Sentezi : OH H3C

HOCH2C=NH HCl

H2N(CH2)3NHCH3

C-COOH

OH

N

N

C-COOCH2

HOCH2

N

N

O-CH3

H3C

Glikolimit metil esteri hidroklorür tuzunun 3-metilaminopropilaminle reaksiyonu sonucu kazanılan alkol türevinin α-siklohekzil-α-fenilglikolik asitle esterleştirilmesi sonucu oksifensiklimin elde edilir. Metantelin bromür+ Sentezi : OH

O

Cl

Zn / H3O+

SOCl2

KCN

O

O

O COCl

COOH

CN H3O + O

HOCH2CH2N(C2H5)2

SOCl2 O

O +

COOCH2CH2N(C2H5)2

COOCH2CH2N(C2H5)2

CH3

CH3Br O

O

47

.Br-

Propantelin bromür+ Sentezi : +

COOCH2CH2N(C3H7)2

COCl

COOCH2CH2N(C3H7)2 CH3

CH3Br

HOCH2CH2N(C3H7)2 O

O

.Br-

O

Oksibutinin+ : 4-(Dimetilamino)-2-butinil α-siklohekzil-α-fenilasetat ester

OH C-COOCH2 C6H5

CH2N(C2H5)2

Sentezi:

OH

OH C-COOCH2C

CH

+

(CH2O)n + HN(C2H5)2

C-COOCH2 C6H5

CH2N(C2H5)2

α-siklohekzilfenilglikolik asit propargil esterinin paraformaldehit ve dietilaminle reaksiyonu sonucu sentez gerçekleştirilir. 2.2. Aminoalkol eterleri

Antikolinerjik (spazmolitik, midriyatik) olmaktan çok antiparkinson amaçla kullanılmışlardır. Genelde antihistaminikle yapısal benzerlik gösteren bu bileşikler antihistaminik özellikleri nedeniyle de kullanılmaktadırlar. Bileşik

Formül CH3

Benztropin mezilat+ 8-Metil-8-azabisiklo[3.2.1]okt-3-il benzhidril eter metansülfonat

N .CH3SO3H OCH(C6H5)2

48

Cl CH3 OCH2CH2N(CH3)2

+

Klorfenoksamin [1-(p-Klorofenil)-1-fenil]etil (2-dimetilaminoetil)eter

CH3

+

Orfenadrin ß-Dimetilaminoetil-2-metilbenzhidril eter

OCH2CH2N(CH3)2

Benztropin mezilat+ Sentezi : CH3

CH3

CH3 N

+

N

N

N N

+

.CH3SO3H

CH3SO3H

OCH(C6H5)2

OCH(C6H5)2

OH

Klorfenoksamin+ Sentezi : Cl

Cl

MgBr Cl

COCH3

CH3 OH

CH3 OCH2 CH2 N(CH3)2

ClCH 2CH2N(CH 3)2

4-Kloroasetofenon’un fenilmagnezyum bromürle reaksiyonu sonucu kazanılan 1Fenil-1-(4-klorofenil)etanol, 2-dietilaminoetil klorür ile reaksiyona sokularak klorfenoksamin sentezlenir. Orfenadrin+ Sentezi : CH3

CH3 Cl

+

OCH2CH2N(CH3)2

HOCH2CH2N(CH3)2

49

2-Metilbenzilhidril klorür’ün 2-Dimetiamino etanolle reaksiyonu sonucu elde edilir. 2.3 Aminoalkoller

Parasempatolitik aktiviteye sahip olan bu gruptaki ilaçlar antispazmodik ve antiparkinson amaçlarla kullanılmaktadır. Bileşik

Formül C6H5

+

Biperiden α-Bisiklo[2.2.1]hept-5-en-2-il- α-fenil-1-piperidinilpropanol

CCH2CH2 N OH

Proksiklidin+ 1-Siklohekzil-1-fenil-3-pirolidinilpropanol

CCH2CH2 N OH

Tridihekzetil iyodür+ (3-Siklohekzil-3-hidroksi-3-fenilpropil)trietilamonyum iyodür

+

CCH2CH2N(C2H5)3 . I OH

Trihekzifenidil+ 1-Siklohekzil-1-fenil-3-piperidinilpropanol

CCH2CH2 N OH

Biperiden+ Sentezi : COCH3

+

H N

Cl (CH2O)n

COCH2 CH2 N

Mg

CCH2CH2 N OH

Asetofenon, piperidin ve formaldehitten hareketle elde edilen 3Piperidinopripiyofenon’un bisiklo[2.2.1]hept-5-en-2-il magnezyum klorür ile muamelesi sonucu Biperiden elde edilir.

50

-

Proksiklidin+ Sentezi : MgBr COCH3

H N

(CH2O)n

+

COCH2CH2 N

CCH2CH2 N OH

Asetofenon, Pirolidin ve Formaldehitin reaksiyonu sonucu kazanılan 3Pirolidinopropiyofenon siklohekzilmagnezyum bromürle reaksiyona sokularak sentez tamamlanır. 2.4. Aminoamitler İzopropamit iyodür+ : 2,2-Difenil-4-diizopropilaminobutiramit metiliyodür

CH(CH3)2 H2 NOCCCH2CH2NCH3 .I CH(CH3)2

Atropin benzeri etkileri olan güçlü bir antikolinerjik bileşiktir. Peptik ülser, hiipermotilite ve hiper asitide gibi durumlarda tedaviye yardımcı olmak amacıyla kullanılır. Sentezi :

CH(CH3)2 ClCH2CH2N CHCN

CH3I

CH(CH3)2

CN

CH(CH3)2 CH2CH2N CH(CH3)2

H2SO4

CONH2

CH(CH3)2

CH2CH2N CH(CH3)2

+CH(CH3)2 H2NOCCCH2CH2NCH3 .I

CH(CH3)2

Difenilasetonitril’in 2-diizopropilaminoetil klorürle reaksiyonu sonucu elde edilen 1Siyano-1,1-difenil-3-diizopropilaminopropan, sülfürik asitle muamele edilerek 2,2-Difenil-4diizopropilamino butiramid kazanılır. Bu bileşiğin metil iyodürle reaksiyonu sonucu izopropamit iyodür elde edilir. 51

Tropikamit + : N-Etil- α-(hidroksimetil)-N-(4-piridinilmetil) benzenasetamit

CH2 OH CHCONCH2 C 2H5

N

Oftalmolojide kullanılan bileşik, güçlü bir antikolinerjiktir. Sentezi :

CH2 OCOCH3

CH2NHC 2H5

CH2Cl

CH2 OCOCH3

CHCOCl

C 2H5NH2

CHCONCH2 C 2H 5

N

N HCl

CH2 OH CHCONCH2 C 2H5

N

4-Klorometilpridin’in etilaminle reaksiyonu sonucu kazanılan 4-Etilaminometilpridin, O-asetil tropik asit klorür ile muamele edilerek N-Etil- α-(asetiloksimetil)-N-(4-piridinilmetil) benzenasetamit kazanılır. Bu bileşiğin Hidroklorik asit ile etkileştirilmesi sonucu tropikamit sentezi tamamlanır. 2.5.Değişik yapıdaki bileşikler Difemanil metilsülfat+ : 4-(difenilmetilen)-1,1-dimetilpiperidinyum metilsülfat

+N

CH3 CH3

.CH3SO 4

Güçlü bir antikolinerjik bileşiktir. Peptik ülser, hipermotilite ve hiper asitide gibi durumların tedavisinde kullanılır. Bileşiğin ayrıca aşırı terleme tedavisinde de kullanımı vardır.

52

N

Sentezi :

MgBr CO

C-OH

N

N

CH3

CH3

(CH3)2SO4

+N

CH3 CH3

SOCl2

N CH3

.CH3SO4

1-Metil-4-benzoil piperidin’in fenil magnezyum bromür ile reaksiyonu sonucu kazanılan tiyonil klorürle muamele edilerek 4-(difenilmetilen)-1-metilpiperidin kazanılır. Bu türev metilsülfat ile reaksiyona sokularak sentez tamamlanır. Etopropazin+: 10-(2-Dietilaminopropil)fenotiyazin CH3 CH2CHN(C 2H5)2 N S

Parkinsonun semptomatik tedavisinde kullanılır. Sentezi : CH3 CH2 CHN(C 2H5)2

H N

+ CH3CHCH2N(C2H5)2 S

Cl

NaNH2

N S

Fenotiyazinin sodyum amidür varlığında 2-Kloro-N,N-dietilpropilamin ile reaksiyonu sonucu elde edilir.

53

2.6. Papaver alkaloidleri ve sentetik türevleri

Papaverin düz kaslar üzerinde antispazmodik etkiye sahiptir. Nonspesifik etkisi nedeniyle genellikle ‘‘nonspesifik antagonist ’’ olarak tanımlanır. R3

R2 N

R1

R4 R5

CH2

Bileşik

R1

R2

R3

R4

R5

Papaverin+ 6,7-Dimetoksi-1-veratrilizokinolin

-OCH3 -OCH3

-H

-OCH3 -OCH3

Etaverin+ 1-(3,4-Dietoksibenzil)-6,7-dietoksiizokinolin

-OC2H5 -OC2H5

-H

-OC2H5 -OC2H5

-OCH3 -OCH3

-CH3

-OCH3 -OC2H5

Dimoksilin+ 1-(4-Etoksi-3-metoksibenzil)-6,7-dimetoksi -3-metilizokinolin Papaverin+ Sentezi :

CH3 O

CH2 O / HCl

CH3 O

CH3 O

CH3 O

CH2Cl

CH2CH2 NH2

CH3 O CH3 O

CH2CN

H2

CH2COOH

CH3 O

CH2CH2 NHCOCH2

CH3 O Pd

CH3 O CH3 O

CH3 O CH3 O

CH3 O

CH3 O POCl3

KCN

CH2

O-CH3 O-CH3

O-CH3

CH3 O CH3 O

N

N CH2

O-CH3 O-CH3

1,2-Dimetoksibenzen formaldehit ve hidroklorik asit ile reaksiyona sokularak 3,4Dimetoksibenzil klorür elde edilir. Bu bileşiğin potasyum siyanür ile reaksiyona sokulması ile kazanılan 3,4-Dimetoksifenil asetonitril hidrojenazasyon ile 2-(3,4-Dimetoksifenil)etilamin yapısına dönüştürülür. Bu yapı 3,4-Dimetoksifenilasetik asit ile amid yapısına dönüştürülsükten sonra fosfor oksiklorür ile siklizasyon sonucu halka kapatımı gerçekleşir. Son aşamada kazanılan türevin redüksiyonu ile papaverin elde edilir. 54

O-CH3

Dimoksilin+ Sentezi : CH3O

H2NOH

CH2COCH3

CH3 CH2C=NOH

CH3O

CH3O

NH3/Ni

O-CH3

CH3

O-C2H5

CH3O

CH2CHNHCOCH2

O-CH3

CH3O

CH3O

Pd-C

CH3

CH3O

N

CH3O

CH2

POCl3

O-C2H5

CH3

CH3O

CH3O CH3O

CH3O

HOOCCH2

CH3 CH2CHNH2

N

O-CH3

CH2

O-C2H5

O-CH3 O-C2H5

3,4-Dimetoksibenzil metil ketonun hidroksilamin ile reaksiyonu sonucu kazanılan oksim türevinin redüklenmesi sonucu 2-(3,4-Dimetoksibenzil)etilamin yapısı elde edilir. Bu amin türevinin 3-Metoksi-4-etoksifenil asetikasit ile amidleştirilmesini takiben fosfor oksi klorür ile siklizasyon gerçekleştirilir. Son aşamada redüksiyon sonucu dimoksilin kazanılır. 3. Gangliyonik bloke edici ilaçlar Trimetafan kamsilat+ : (+)-1,3-Dibenzildekahidro-2-oksoimidazo[4,5-c]-tiyeno[1,2-α] tiolyum kamforsülfonat

N +

S

N

CH2SO3

CH2 .

O

-

O

CH2

Kısa etki süreli bir gangliyon blokörü olan bileşik, sadece belli nörocerrahi prosedürlerde, aşırı kanama nedeniyle operasyon bölgesinin görünemez hale geldiği durumlarda kullanılır.Bileşik doğrudan vazodilatasyon oluşturur. Mekamilamin hidroklorür+ : N,2,3,3-Tetrametil-2-norbornanamin hidroklorür NHCH3 CH3 CH3

Güçlü bir gangliyon blokörüdür.

CH3

55

Sentezi : NHCHO CH2

HCN

CH3

H2SO4

CH3

LiAlH4

CH3

NHCH3 CH3 CH3

CH3

CH3

CH3

Kamfenin sülfürik asit içerisinde hidrosiyanik asitle reaksiyonu sonucu kazanılan 2Formilaminoizokamfen, Lityum alüminyum hidrür ile redüklenerek mekamilamin elde edilir. 4. Nöromüsküler bloke edici ilaçlar 4.1. Kürar ve kürar alkaloidleri

Kürar ve kürar alkaloidleri paralizan etkiye sahiptirler. Bu alkaloidler mental bozuklukların şokla tedavisinde kas gevşetici olarak kullanılmaktadır. Bu bileşikler ayrıca genel anestezide tam bir kas gevşemesi sağlamak amacıyla kullanılmaktadır. Diğer bir kullanım yerleri ise miyastenia gravis teşhisidir. Bileşik

Formül

Tübokürarin klorür+ 7’,12’-Dihidroksi-6,6’-dimetoksi-2,2’,2’trimetil tubokürarinyum klorür hidroklorür

(CH3)2

O-CH3

O

N

+

OH N

O CH3-O

Metokurin iyodür+ 6,6’,7’,12’-Tetrametoksi-2,2,2’,2’tetrametil tubokürarinyum diiyodür

H

OH

(CH3)2

.2Cl +

CH3

O-CH3

O

N

+

O-CH3 O

CH3-O

56

O-CH3

.2IN

+

(CH3)2

-

4.2 Kürariform etki gösteren sentetik türevler Süksinilkolin klorür+: 2,2’-[(1,4-Diokso-1,4-butandiil)bis(oksi)bis [N,N,N-trimetiletanaminyum) diklorür +

CH2COOCH2CH2 N(CH3)3

CH2COOCH2CH2 N(CH3)3 .2Cl

+

Kas gevşetici olarak kullanılır. Sentezi : +

ClOC(CH2)2COCl

CH2 COOCH2 CH2 N(CH3)2

+ (CH3)2NCH2CH2OH

CH3 Cl CH COOCH CH N(CH ) 2 2 2 3 3

CH2 COOCH2CH2 N(CH3)3 .2Cl

CH2 COOCH2 CH2 N(CH3)2

+

Süksinik asit diklorür’ü 2-Dimetilaminoetanol ile esterleştirilir oluşan bileşik metilklorür ile kuaterneze edilir. Atrakuryum besilat+: 2-(2-Karboksietil)-1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoksi-2-metil -1-veratrilizokinolinyum benzen sülfonat pentametilen ester CH3 -O

+

CH3 -O

N

CH2CH2COO(CH2)5 OOCCH2CH2 CH3

H3 C

N

CH2

CH3 -O

+

CH3 -O .

CH2 O-CH3

CH3 -O O-CH3

O-CH3

Paralize edici etkisi vardır. Dekametonyum bromür+ : Dekametilenbis[trimetilamonyum] dibromür +

+

(CH3)3N(CH2)10N(CH3)3 .2Br -

Bileşik özellikle anestezik barbitüratlarla kombine halde iskelet kası gevşeticisi olarak kullanılır.

57

SO 3

-

Gallamin trietiiyodür+:1,2,3-Tris(2-trietilamonyum etoksi) benzen triiyodür +

OCH2CH2N(C2H5)3

. 3I -

OCH2CH2N(C2H5)3 +

OCH2CH2N(C2H5)3 +

Nöromüsküler iletimi engellemek suretiyle iskelet kasında gevşemeye yol açar. Süksinil kolinin etki süresini uzatmak amacıyla kullanılır. Sentezi : +

OH OH

ClCH2CH2N(C2H5)2 NaNH2

OCH2CH2N(C2H5)3

OCH2CH2N(C2H5)3

C2H5I

OCH2CH2N(C2H5)3

OCH2CH2N(C2H5)3 . 3I +

OCH2CH2N(C2H5)3

OH

OCH2CH2N(C2H5)3 +

Panküronyum bromür + : 1,1’-[(2β, 3α, 5α, 16β, 17β)-3,17-Bis(asetiloksi)androstan-2,16diil]bis-[1-metilpiperidinyum] dibromür

OOCCH3

CH3 N

+

N

+

.2Br -

H3C CH3COO

Veküronyum bromür + : 1-[(2β, 3α, 5α, 16β, 17β)-3,17-Bis(asetiloksi)-2-(1-piperidinil) androstan-16-il]-1-metilpiperidinyum bromür

OOCCH3 +

N

N

H3C CH3COO

58

.Br -

Müstahzarlar Atrakuryum besilat : Abbott Atracurium Besylate (Abbott), Tracrium (Glaxo SmithKline) Atropin sülfat: Atropa (Solmaz), Atropin (Biofarma), Atropin (Drogsan), Atropin (Biosel), Atropin (Güneyman), Atrosol (Sanovel), Lomotil (Ali Raif), Midrisol (Abdi İbrahim), Sidonna (Ali Raif) Biperiden: Akineton (Abbott) İpratropyum bromür: Attrovent (Boehringer Ingelheim), Combivent (Boehringer Ingelheim) Klorfenoksamin: Sistral (İ.E. Ulagay) Klidinyum bromür: Klipaks (İ.E. Ulagay), Librax (Roche) Oksibutinin: Üropan (Koçak) Oksifensiklimin: Spazmo-Valibrin (Mulda) Pankuronyum bromür: Pavulon (Organon) Papaverin HCl: Asthmadol (Bozok), Atropa (Solmaz), Papaverin (Biosel) Skopolamin: Buscopan (Eczacıbaşı), Butopan (Biofarma), Molit (Adeka), Spazmol (Deva), Spazmol plus (Deva), Spazmotek (Bilim), Tranko Buskas (Fako) Süksinil kolin klorür: Lysthenon fort (Fako) Tropikamit: Tropamid (Bilim), Tropicamide (Alcon) Vekuronyum bromür: Norcuron (Organon Teknika)

59

ANTİPARKİNSON İLAÇLAR

Parkinson hastalığı, beyinde nigrostrial dopaminerji yolağın bazal gangliyonlardaki özellikle corpus striatumdaki uçlarının ileri derecede tahrip edilmesine bağlı olarak gelişen kronik bir hastalıktır.Başlıca belirtiler ; Çizgili kaslarda rijidite İstirahat halinde oluşan karakteristik tremorlar Postür bozukluğu olarak bildirilmektedir. Parkinson hastalığının tek bir hastalık olmadığı, ortak belirtileri olan bir hastalık grubu olduğu sanılmaktadır.Bir ilacın bazı olgularda etkili olduğu halde diğerlerinde etkisiz bulunması bu görüşü desteklemektedir. Çizgili kasların normal tonus ve kasılmalarında kontrol görevi bulunan corpus striatumda asetilkolin ve dopamin depolanır. Bu iki endojen madde, sinapslarda impuls aşırımında nöromediyatör rolü üstlenmektedir.Dopamin, strial nöronların inhibisyonuna neden olurken asetilkolin eksitasyonu sağlamaktadır. 1960’lı yıllarda, Parkinson hastalarında yapılan incelemeler sonucu corpus sriatumda dopamin miktarının ileri derecede azaldığı görülmüştür. Parkinson hastalarının striatumunda kolinerjik ve dopaminerjik sistemlerin etkinliği arasındaki dengenin, kolinerjik etkinin lehine bozulduğu bilinmektedir.Çizgili kasların normal kasılmalarında asetilkolin ve dopamin fazla miktarda bulunurlar. Bunların striatumdaki nöronlar üzerinde zıt etkileri vardır.

Şekil : Parkinson hastalarında ve sağlıklı insanlarda dopaminerjik ve kolinerjik sistemlerin aktiviteleri

Bu hastalığın belirtilerinin ortaya çıkması için striatumdaki dopamin seviyesinin % 80’den fazla bir azalma göstermesi gerekir. Hastalığın klinik öncesi döneminde iki mekanizma etkilidir.İlki, bir presinaptik mekanizmadır ve dopamin seviyesinin % 30’luk azalmasıyla etkinlik kazanmaktadır. Bu mekanizmaya göre, dopaminerjik sinir uçlarında dopamin turnoverı (giriş-çıkış) artar ve bunun sonucu olarak homovanilik asid / dopamin oranı artar. İkinci mekanizma striatumda, postsinaptik dopamin reseptör sıklığının artmasıdır.Bunun sonucunda postsinaptik membranda dopamine karşı duyarlılık gelişir. Striatumda bulunan dopamin reseptörleri D1 ve D2 tipindedir.Levodopa gibi dopamin agonisti ilaçların antiparkinson etkinliği, postsinaptik D2 reseptörlerin aktivasyonuna bağlıdır.Aynı zamanda postsinaptik D1 reseptörlerin aktivite edilmesi, D2 reseptörler 60

üzerinden oluşan etkinliği güçlendirir.Dolayısıyla gerek dopaminerjik sinir uçlarından salınan endojen dopamin gerekse ilaç olarak verilen levodopadan oluşan dopamin, hem D1 hem de D2 reseptörleri aktive ederler.Bu nedenle Parkinson hastalığının tedavisinde dopaminerjik etkinliği artıran ilaçlar veya kolinerjik etkinliği azaltan antikolinerjik ilaçlar yada bunların kombinasyonu kullanılmaktadır. Günümüzde kullanılan bütün ilaçlar palyatif (Hastalık belirtilerini iyileştirmeksizin hafifletici ; belirti veya belirtileri geçici olarak yatıştırıcı. Esas sebebi ortadan kaldırmaksızın ağrı veya acıyı azaltan ilaç) tedavi sağlamaktadır, alındıkları süre içinde hastalığın semptomları üzerinde etkili olurlar. Bu ilaçlarla radikal tedavi mümkün değildir.Parkinson hastalığı belirtilerinin ortaya çıkışı aşağıdaki şekilde gösterilmiştir.

Şekil : Parkinson sendromu belirtilerinin ortaya çıkışı

Dopamin vücutta endojen olarak tirozinden hareketle sentez edilen bir nöromediyatördür.

HO HO

CH2CHNH2 COOH

Tirozin

HO

HO CH2CHNH2 COOH

Levodopa

HO

CH2CH2NH2

Dopamin

Parkinsonda kan beyin engelini geçememesi nedeniyle direkt olarak dopamin ile tedavi mümkün değildir. Bazal gangliyonlardaki dopamin düzeyinin düşüklüğünün saptanması üzerine, 1960’ların başında levodopa ( L-dihidroksi-fenilalanin, L-DOPA ) beyinde dopamin düzeyini yükseltmek amacıyla tedaviye girmiştir ve kateşolamin sentez zincirinde dopaminin prekürsörüdür. Levodopa , kan beyin engelini aşar ve bazal gangliyonlardaki dopaminerjik sinir uçlrı tarafından uptake edilebilir. Levodopa , dopa dekarboksilaz enzimi tarafından 61

dopamine çevrilir.Bu enzim başta bağırsaklar olmak üzere vücutta yaygın olarak bulunur ve levodopa vücudun çeşitli yerlerinde süratle dekarboksile olarak dopamine dönüşür. Parkinson hastalığı tedavisinde ilaçlar belli kurallara göre uygulanır.İlk olarak, hastalığın belirtilerinin günlük yaşamı çok bozmadığı erken dönemde ilaçla tedaviye gerek duyulmaz. Biraz daha ilerlemiş olgularda önce antikolinerjik ilaçlar veya amantadin kullanılır.Hastalık ilerlemiş ve bu iki ilaç hastayı rahatlatmıyorsa levodopa veya levodopayla birlikte bir dopa dekarboksilaz inhibitörü kullanılır.Levodopaya cevap vermeyen hastalarda bromokriptin gibi ergo kaynaklı ilaçlar tercih edilir. Parkinson hastalığının nedeni bilinmemektedir.Son yıllarda yapılan araştırmalarda MPTP’nin (1-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidropiridin) nigro strialin dejenerasyonuna neden olduğu ve Parkinson oluşturduğu tesadüfen bulunmuştur. Etkisini metaboliti ile gösterdiği , MAOB ile oluşan MPP+ ‘nin (1-metil-4-fenilpiridin) dopaminerjik sinir hücrelerini öldürdüğü saptanmıştır. Bu olayın mekanizması bilinmemekle beraber MAOB tarafından oluşturulan serbest radikalin peroksidasyon ile hücre membranlarına zarar verdiği öne sürülmektedir.

MAO N CH3

N CH3 +

MPTP

MPP+

Sınıflandırmaları :

Antiparkinson ilaçlar, temel etki mekanizmalarına göre iki grup altında toplanabilir. 1. Dopaminerjik etkinliği artıran ilaçlar 2. Antiparkinson etkili antimuskarinik ilaçlar 1. Dopaminerjik etkinliği arttıran ilaçlar : 1.1. Dopamin prekürsörleri : Levodopa+ : 3-Hidroksi-L-tirozin; 2-amino-3-(3,4-dihidroksifenil) propanoik asid

HO CH2CHNH2

HO

COOH Sentezi : 1. Lirozinden enzimatik yolla sentezlenir. 2.Yine tirozinin hidrojen peroksit / ferro sülfat ( H2O2 / FeSO4 / [hυ] ) oksidasyonuyla elde edilir.

62

3. O

H2 / Raney Ni

CHO

O

O

HCl

CH2OH

O

O

O 3,4-Metilendioksi benzaldehid

H3CCONHCH(COOC2H5)2

COOC2H5

O

NH2

O

CH2-CHCOOH NHCOCH3

O

2-Asetilamino-3-(3,4-Metilendioksi fenil)propiyonikasit

HO

HBr

CH2-CHCOOH

O

NaOH

CH2-C-COOC2H5

NHCOCH3 O N-[1,1-Dikarbetoksi-2-(3,4-metilendioksifenil)etil] asetamid

Asedamidomalanik asit dietil esteri

Hidroliz

3,4-Metilendioksibenzilklorür

3,4-Metilendioksibenzilalkol

O

CH2Cl

CH2-CHCOOH NH2

HO

3,4-Metilendioksifenil alanin

Levodopa

4. O

CH3O HO

CHO

Vanilin

+

CH3O

NH N H

O Hidantoin

HO

O

HO

CH

N H 5-Vaniliden-Hidantoin

H2/Pd C NH O

HBr

HO

CH2CHCOOH

Levodopa

3,4-Metilendioksibenzaldehit’in redüklenmesi ile oluşan 3,4-Metilendioksibenzil alkol hidroklorik asit ile etkileştirilerek 3,4-Metilendioksibenzil klorür elde edilir. Bu türev asetamido malonik asit dietil esteri ile reaksiyona sokularak elde edilen diester yapısı önce sodyumhidroksit ile muamele edilerek asit formuna dönüştürülür daha sonra hidroliz ile 3,4Metilendioksifenilalanin elde edilir. Son aşamada Hidrobromik asit etkisi ile Levodopa sentezi tamamlanır. (3. Sentez Yöntemi) Levodopa, sadece sinirler değil gastrointestinal sinir hücrelerinde, böbrek, karaciğer ve pankreasta da dopa dekorboksilaz enzimi ile dopamine dönüşür.Ayrıca kateşol-O-metil transferaz enzimiyle O-metilasyona oğrar ve 3-O-metildopa metaboliti oluşur. Bu enzim kırmızı kan hücrelerinde ve karaciğerde bulunur.Dopaminin beyindeki enzimatik , inaktivasyonu monoaminoksidaz (MAO) ve kateşol-O-metil transferaz (COMT) enzimleriyle gerçekleşir.

63

HO CH2-COOH

HO

MAO

HO

COMT CH3O

3,4 - Dihidroksifenilasetik asid CH2-CH2-NH2

HO

HO

CH3O

Dopamin

COMT

MAO

CH2-CH2-NH2

HO

CH2-COOH

3 - Metoksitiramin

Karbidopa+ : 2-Metil-2-hidrazino-3-(3,4-dihidroksifenil) propiyonik asit

HO

CH3 CH2C

HO

NHNH2

COOH Benserazit+ : N-(D,L-Seril)-N’-(2,3,4-trihidroksibenzil) hidrazin

CH2NHNHCOCHCH2OH NH2

HO HO

OH

Sentezi :

CHO

HO HO

+

H2N-NH-CO-CH-CH2OH NH2

OH

HO

Seril hidrazit

OH

N-2,3,4-Trihidroksibenziliden serilhidrazit

2,3,4-Trihidroksibenzaldehit

H2 / Pd C

CH=NNHCOCHCH2OH NH2

HO

CH2NHNHCOCHCH2OH NH2

HO HO

OH

Benzerasit

64

2,3,4-Trihidroksibenzaldehid’in D,L-Serilhidrazit ile reaksiyonu sonucu elde edilen Schiff bazının hidrojenezasyonu sonucu benzerasit elde edilir. Benzerasit , L-aromatik aminoasid dekarboksilaz inhibitörüdür. Levodopa’nın periferik biyotransformasyonunu önleyerek, terapötik indeksini artırır ve klinik kullanımını kolaylaştırır. Bu nedene genellikle levodopayla birlikte kullanılır. 1.2 Ergot alkaloidleri : Ergot türevi ilaçlar ergolin adını alırlar.Dopaminerjik etki gösteren kısım liserjik asid yapısıdır.Dopaminerjik sinir uçlarının ileri derecede tahribi nedeniyle striatumlarında dopamini depolayamadıkları için levodopaya cevap vermeyen hastalarda kullanılan ilaç grubudur.Yan etkilerinin fazla olması nedeniyle kullanımları kısıtlıdır. COOH

H

N CH3 N H

Liserjik asid

Bromokriptin mezilat+ : 2-Bromo-α-ergokriptin mezilat ; (5’S)-2-Bromo-12’hidroksi-2’(1metiletil)-5’-(2-metilpropil)-ergotaman-3’,6’,18-trion metan sülfonat O H

CH(CH3)2 OH C- NH O N

N

O CH3

N H

N O CH2

CH CH3 H3C

Br

Sentezi: O O

O H

CH(CH3)2 OH C- NH O N

O CH3

N H

N

CH(CH3)2 OH C- NH O

H

N Br

N

N

O

O

CH3

NBS

CH2

N H

CH CH3 H3C

N O

Br

65

O CH2

H3C Bromokriptin mezilat

Ergokriptin

N

CH CH3

Selektif D2 agonistidir.Ergot alkaloidlerinin ergotoksin fraksiyonu içinde bulunan ergokriptinin bromlu yarı sentetik türevidir. Dopamin D2 reseptörlerini aktive ederek dopaminerjik etki gösterir. Bromokriptinin antiparkinson etkisi sinir uçlarından salınan dopaminin etkisini arttırarak veya sadece D2 reseptörlerini etkileyerek gösterdiği bilinmektedir.Bromokriptin levodopanın kullanılması sakıncalı olan durumlarda veya bu ilaca cevap vermeyen hastalarda levodopanın alternatifi olarak tek başına kullanılır.Bromokriptinin en sık gözlenen istenmeyen etkisi, hipotansiyon, bulantı, kusma, halüsinasyonlar, kalpte ritim bozukluklarıdır. Lisurit+ : 3-(9,10-Didehidro-6-metilergolin-8-α-il)-1,1-dietilüre NHCON(C2H5)2

N CH3 N H

Sentezi : NH2

NHCON(C2H5)2

N CH3

+

N

N(C2H5)3

(C2H5)2NCOOCl

N H

CH3 N H

6-Metil-8-aminoizoergol’ün dietilkarbamik asit klorürü ile trietilamin varlığında reaksiyonu sonucu elde edilir. Ergot alkaloidi olan lisurit, bromokriptinden daha güçlü dopaminerjik etkinlik gösterir fakat yarılanma ömrü kısadır. D2 reseptörlerini aktive eder, D1 reseptörlerine etkisi yoktur. Pergolit+ : 6-Propil-8-metiltiyometil izoergol CH2SCH3

N CH2CH2CH3 N H

66

Amantadin+ : 1-Aminoadamantan NH2

Sentezi :

Br

NHCOCH3 CH3CN

Br2

NH2

NaOH

H2SO4

1-Asetilaminoadamantan

1-Bromoadamantan

Adamantan

Amantadin

Adamantanın bromlanması ile hazırlanan 1-bromoadamantan önce sülfürik asit içerisinde asetonitril ile amid türevine daha sonra sodyum hidroksit ile amin türevine dönüştürülür. Antiparkinson etkisi tesadüfen bulunan antiviral bir ilaçtır. Dopaminerjik sinir uçlarından dopamin salıverilmesini arttırarak etki gösterir.Genllikle Levodopa ve antikolinerjiklerle beraber kullanılır.Amantadin, kokain bağımlarının detoksifikasyonu sırasında bağımlının kokain özlenimini azaltmak içinde kullanılır. Selejilin+ : N,α-Dimetil-N-2-propinil benzenetanamin CH3 N CH2

H C CH2

CH

C

CH3

Sentezi : COOH

COOH CH2

CH3 CH NH CH3

+

H

C OH

H

CH3

CH2

C

H

N CH3 H

HO C H

HO C H

(+/-)Metamfetamin

(+/-)Metamfetamin tartarat

COOH

C OH

COOH

Tartarikasit

NaOH

CH3

H CH2

C

N CH3 H

H Br-CH2-CH2-C 3-Bromopropin

CH

C CH2

CH3 N CH2 CH3

Selejilin

(-)Metamfetamin

67

C

CH

(±)-Metamfetamin’in L-(+)-Tartarik asit ile muamelesi sonucu hazırlanan (-)Metamfetamin tartarat, alkali hidroliz sonucu tuz formundan kurtularak (-)-Metamfetamin şekline dönüştürülür. Son aşamada 3-bromopropin ile sentez tamamlanır ve sejilin elde edilir. MAOB enzimi selektif inhibitörüdür.Beyinde dopamin biyotransformasyonunu azaltarak dopamin düzeyinin artmasını sağlar.İnsan vücudunda iki çeşit monoamin oksidaz enzimi bulunur; MAOA ve MAOB . Dopamin MAOB tarafından metabolize edilir.Selejilin, MAOB’yi selektif bloke eder ve dopaminin biyotransformasyonunu engelleyerek dopamin seviyesinin yükselmesini sağlar.Parkinson hastalığının ilerlemesinde rol oynayan ve dopaminden oluşan serbest oksijen radikallerini azaltarak etki gösterdiği düşünülmektedir. HO

HO CH2CH2NH2 + O2

HO

+

H 2O

MAOB

CH2CHO

HO

+

H2O2 + NH3

Selejinin MAOB ‘yi inhibe etmesi, bu reaksiyonu yavaşlatacağı için oksidan sitresi de azaltır veya ortadan kaldırır.Ayrıca sinir uçlarından dopaminin reuptakini önler.Hastalarda başlangıç tedavisi için tek başına kullanılabilir.İlerlemiş vakalarda genellikle levodopa ve dekarboksilaz ,inhibitörleriyle birlikte kulanılır. Selejinin vücutta tamamen metabolize olur.Gelişen biyotransformasyon reaksiyonu Oksidatif N-dealkilasyondur.

H C

H N CH2

CH2

H C CH2

CH3 N CH2

CH3 Desmetilselejilin

C

CH H

CH3

C CH2

NHCH3 CH3

(-)-Metamfetamin

Apomorfin+ : 6αß-Apomorfin-10,11-diol

HO HO N CH3

68

C

CH H C CH2

NH2 CH3

(-)-Amfetamin

Sentezi: CH3

HO

N

H Cl

HO

ISI N HO

O

Apomorfin CH3

OH

Morfin

Dopaminerjik reseptörleri aktive ederek dopamin seviyesini yükseltir.Tremörler ve akinezi üzerinde etkıileri tespit edilmiştir. Yan etkilerinin fazlalığı nedeniyle yerini N-Propil norapomorfine bırakmıştır. N-Propil norapomorfin, apomorfin gibi etkiye sahip daha az yan etkili ve etki süresi daha uzun olan bir ilaçtır. Levodopa ile kompine halde Parkinson hastalarında kullanılmaktadır. HO HO N C3H7 N-Propilnorapomorfin

2. Antiparkinson etkili antimuskarinik ilaçlar :

İdiyopatik Parkinson hastalığında levodopanın etkisini sinerjit etkisini sinerjit etkiyle arttırırlar.Tremor görülen hastalar başlangıçta antimuskarinik ilaçlarla tedavi edilebilirler. Antimuskarinik ilaçlar, Parkinson hastalarında dopamin eksikliği sonucu ortaya çıktığı düşünülen merkezi kolinerjik aşırılığı düzelterek antiparkinson etki gösterirler.Bellodon alkalaidleri ( skopolamin ve atropin ) Parkinson hastalığında kullanılan en eski ilaçlardır.Bu ilaçlar santral sistemine geçebilen kolinerjik ilaçların oluşturduğu tremörleri etkin bir biçimde antagonize ederler. Antimuskarinik ilaçlar rijiditeyi azaltırlar ancak tremor üzerinde daha az etkilidirler.Parkinson hastalığının tedavisinde kullanılan antimuskarinik ilaçların santral etkileri periferik etkilerinden daha güçlü olan tersiyer veya sekonder amin yapılı kimyasal maddelerdir.Bu hastalığın tedavisinde kullanılan antimuskarinik ilaçlar santral etkilidirler.Uzun süreli kullanımlarında tolerans gelişimi söz konusudur.Yan etkilerinin az olmaları nedeniyle başlangıç halindeki hafif olgularda ilk sırada kullanılan ilaçlardır.Kimyasal yapılarına göre üç sınıfta incelenirler.

69

2.1. Tersiyer alkol türevleri : Trihekzifenidil(Benzhekzol):1-Siklohekzil-1-fenil-3-piperidil-1-propanol OH CH2CH2 N

C

Sentezi : OH

MgBr

CH3

+

HN

(CH2O)n

C

CH2CH2

CH2CH2 N

O

O

Asetofenon

Piperidin

Piperidinopropiyofenon

Trihekzifenidil

Asetofenon’un piperidin ile formaldehitli ortamda reaksiyona sokulması sonucu elde edilen β-Piperidinopropiyofenon siklohekzil magnezyum bromür ile muamele edilerek trihekzifenidil sentezi gerçekleştirilir. İstenmeyen etkilerinin az olması nedeniyle en çok tercih edilen antimuskarinik etkili antiparkinson ilaçtır. Sinir siteminde bulunan muskarinik reseptörlerde kolinerjik transmisyonun kompetitif inhibisyonunu sağlayarak etki gösterir. Prosiklidin+ : 1-Siklohekzil-1-fenil-3-piolidinopropanol OH C

CH2CH2 N

Sentezi: H N CH3

+

(CH2O)n

OH C

CH2CH2 N

CH2CH2 N

O

Asetofenon

MgBr

O

Pirolidin

Pirolidinopropiyofenon

70

Prosiklidin

Trihekzfenidil sentezine benzer şekilde sentezlenir. İlk basamakta Piperidin yerine pirolidin kullanılır. Biperiden+ : 1-(Bisiklo[2.2.1)hept-2en-5-il)-1-fenil-3-piperidinopropanol OH C

CH2CH2 N

Sentezi:

OH

MgBr

CH3

+

(CH2O)n

HN

C

CH2CH2 N

CH2CH2 N

O

O

Asetofenon

Piperidin

Piperidinopropiyofenon

Biperiden

Trihekzfenidil sentezine benzer şekilde sentezlenir. Son basamakta siklohekzil magnezyum bromür yerine [2.2.1]hept-5-en kullanılarak biperiden elde edilir. 2.2. Benzhidril eter türevleri : Orfenadrin+ : N,N-Dimetil-2-[(2-metilfenil)fenilmetoksi] etilamin

CH3

OCH2CH2 N

CH3 CH3

Sentezi :

CH3

CH3

Cl

+

HOCH2CH2-N

2-Metilbenzhidrilklorür

CH3

OCH2CH2 N

CH3

2-Dimetilaminoetanol

71

Orfenadrin

CH3 CH3

2-Metilbenzilhidril klorür’ün 2-Dimetiamino etanolle reaksiyonu sonucu elde edilir. Orfenadrin, santral ve periferik muskarinik kolinerjik reseptör antagonistidir ve az da olsa antihistaminik etkisi vardır. Ayrıca dopaminin sinir ucundan reuptakeni inhibe ederek antiparkinson etki gösterir. Benzatropin metansülfonat+ : 3-Benzhidriloksitropan metansülfonat

H C

+ N CH3 .CH3SO3 H

O

Sentezi¨:

+

C=N N

+

HO

N CH3

H

CH3SO3H

C

+

O

Difenildiazometan

Tropin

N CH3 .CH3SO3 H

Benzatropin metansülfonat

Benzatropin, sinir sisteminin muskarinik reseptörlerinde koinerjik transmisyonun kompetitif inhibisyonunu sağlayarak etki gösterir. Diğer klasik antikolinerjik ilaçlardan farkı dopaminin sinir ucundan reuptake’ini inhibe etmesidir. 2.2. Diğer ilaçlar : Farklı kimyasal yapıya sahip antikolinerjik ilaçlar da Parkinson hastalarında kullanılmaktadır.Fenotiyazin, ksanten ve piperidindion türevi ilaçların antikolinerjik etkilerinden yararlanılarak ihtiyaç hallerinde tercih edilen ilaçlar arasında yerlerini korumaktadırlar. Fenglutaramit+ : 3-(2-Dietilaminoetil)-3-fenilpiperidin-2,6-dion

CH2CH2 N O

N H

O

72

C2H5 C2H5

Benzil trimetilamonyum hidroksit CH2CN

+

Fenilasetonitril

ClCH2CH2-N

NaNH2

C2H5 C2H5

CH2CH2-N

CH

C2H5

CN

2-Dietilaminoetilklorür

CH2CH2-N CN H3C O

C2H5

C2H5

+ C6H5-N(CH3)3.OH

C2H5

H2C=CH-COOCH3

4-Dietilamino-2fenilbutironitril

KOH CH2CH2 N

CH3COOH / H2SO4

O

O

C2H5 C2H5

O

N H

4-Fenil-4-siyano-6-dietilamino hekzanoik asit metil esteri

Metil akrilat

Fenglutaramit

Fenilasetonitril ve 2-Dietilamino etil klorür’ün bazikortamda reaksiyona sokulmasıyla elde edilen 2-Fenil-4-(2-dietilamino)-butironitril, metil akrilat ve benzil trimetil amonyum hisroksit ile reaksiyona sokularak 4-Fenil-4-siyano-6-dietilaminohekzanoik asit metil esteri elde edilir. Elde edilen esterik yapının önce potasyum hidroksit ile sonra asit hidrolizi ile fenglutarimit elde edilir. Metisken+ : 9-(N-metil-3-piperidilmetil) tiyoksanten CH2

N CH3 S

Sentezi : CH2

ClCH2

+

N

S

S

Tiyoksanten

CH3

NaNH2

N CH3

1-Metil-3-klorometil piperidin

73

Metisken

Profenamin+ (Etopropazin+): 10-(2-Dietilamino-2-metiletil) fenotiyazin CH3 CH2CHN(C2H5)2 N S

Sentezi : CH3 H

CH2CHN(C2H5)2

CH3

N

+

N

ClCH2CHN(C2H5)2

S

Fenotiyazin

S

2-Dietilaminopropilklorür

Profenamin

Trisiklik antideprasan ilaçlar, tek başlarına yüksek dozda kullanıldıklarında Parkinson hastalığı belirtilerine benzer yan etkilere sahip olduğu bilinmektedir. Levodopa veya antikolinerjik ilaçlarla birlikte düşük dozda kullanıldıklarında ise bu ilaçların terapötik etkilerini arttırdıkları bildirilmiştir. Trisiklik antidepresanların antikolinerjik etkileri de vardır. Bu ilaçların perifer ve santral sinir sisteminde monoaminerjik sinir uçlarında amin pompasını inhibe ederek kateşol aminlerin ve serotonin reuptake’ini inhibe ettikleri bilinmektedir.Dopamin üzerindeki etkilerin zayıf olması nedeniyle bu ilaçların antiparkinson aktivitelerinin antikolinerjik etkilerinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Bornaprin+ : 2-Fenilbisiklo(2.2.1)heptan-2-karboksiik asid, 3-(dietilamino)propil ester

COOCH2CH2CH2N(C2H5)2

Müstahzarlar Amantadin HCl : Amantidine (Yurtoğlu) Benserazit: Madopar (Roche) Biperiden HCl: Akineton (Knoll) Bornaprin HCl: Sormodren (Knoll) Bromokriptin: Apo-Bromocriptine (Biocer), Galaktomin (Yurtoğlu), Gynodel (İl-Ko), Laktodel (Ali Raif), Parlodel (Novartis), Parlodel-sro (Novartis), Parlodel-LA (Sandoz) Karbidopa: Sinemet (MSD) Levodopa: Madopar (Roche), Madopar-HBS (Roche), Sinemet (MSD) Lisurit: Dopergin (Schering) Pergolit: Permax (Lilly) Pribedil: Trivastal retard (Servier) Selejilin HCl: Moverdin (Koçak), Seldepar (İlsan)

Trihekzifenidil HCl: Aparkan (Türfarma)

74

ALZHEİMER TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR

Alzheimer, hafıza, konuşma, yön bulma, insanları tanıma, problem çözme gibi günlük yaşamda bir çok kez gerçekleştirilen pratiklerin, çeşitli zihinsel işlevlerin zamanla zayıfladığı, günlük işleri yerine getirme yeteneğinin azaldığı ve davranış bozukluklarının görülebildiği ilerleyici bir beyin hastalığıdır. İlk kez 1907 yılında Alman doktor Alois Alzheimer tarafından tanımlanan alzheimer hastalığı bunama hastalığı olarak da tanımlanır.Hastalık beynin bazı bölgelerindeki hücrelerin bilinmeyen nedenlerle yavaş yavaş kaybolmasıdır. Bu hücrelerin kaybolması sonucu kişide bazı beyin fonksiyonlarında bozukluklar ortaya çıkmaya başlar. Bunlar, hastaların fizyolojik ve nörolojik semptomlarında hızlı bir artma, erken oluşan hafıza kaybında hızlı bir ilerleme, konuşma bozukluğu, yön bulma eksikliği, insanları tanıma zorluğu olarak karşımıza çıkar.Hastalığın ilerleyen safhalarında kişiler yatağa bağımlıdırlar, idrarını tutamazlar, epileptik ve miyoklonik ataklara maruz kalırlar. Bu hastalarda ölüm, ilk semptomların görülmesinden 58 yıl sonra solunum ve üriner enfeksiyonlar sonucu meydana gelir. Alzheimer hastalığı bir yaşlılık hastalığıdır.Daha çok 60 yaşın üzerindeki kişilerde rastlanmaktadır. Ancak nadiren 40’lı ve 50’li yaşlarda da görülebilir. Son yıllarda yapılan araştırmalarda cinsiyet farkı olmaksızın 65 yaş üzerindeki yaşlıların % 10’unda, 80 yaş üzerindekilerin % 22 sinde Alzheimer hastalığının görüldüğü tespit edilmiştir. Hastalığın temel etkenleri :

Alzheimer hastalığının ana mekanizması, beyin hücrelerinde meydana gelen kaybolmanın nedeni henüz bilinmemekle beraber, hastalığın ortaya çıkmasındaki temel etkenlerin genetik faktörler, anormal proteinlerin rolü, otoimmün reaksiyonlar, toksik reaksiyonlar, kafa travmaları ve virüsler olduğu düşünülmektedir.Bu arada hastalığın diğer etkenleri arasında esansiyel elementlerin ve serebral kan damarlarının rolü de önemli bulunmuştur. Alzheimer tedavisi :

Alzheimer hastalığı üzerinde yapılan çalışmalardan elde edilen biyokimyasal ve patolojik veriler, bu hastalığın tedavisi için bazı yaklaşımlar geliştirilmesine olanak sağlamaktadır.Tedavi için önerilen kesin bir şekil bulunmamaktadır. Ancak beyin fonksiyonlarındaki gerilemeyi azaltacak veya hastalığın gelişimini yavaşlatacak yönde radikal tedavi uygulanmaktadır. Tedavide serebral vazodilatörler, stimülanlar, L-dopa, vitamin, B, C,E ve klorpromazin ile benzeri ilaçların kullanılması önerilmektedir. Bu tedavi, hasta ve ailesi için yaşamı bir ölçüde de olsa kolaylaştırabilmektedir. Sınıflandırılmaları

1. 2. 3. 4. 5.

Vazodilatörler Serabral metabolik arttırıcılar Nootropikler Nörotransmitterler Nonkolinerjikler

75

1. Vazodilatörler :

Alzheimer tedavisinde en çok vazodilatörler kullanılmaktadır. Sonuçlara bakıldığında yapılan tedavinin semptomatik tedavi olduğu görülmektedir.Yaşlı hastalarda görülen beyin sendromlarında ABD de kullanılan tek bileşik, kodergokrin mezilattır.Kodergokrin ; dihidroergokristin , dihidroergokriptin, dihidroergokornin, gibi üç farklı ergot alkaloidinin karışımından oluşan bir bileşiktir. Nimodipin+ : 2,6-Dimetil-3-(2-metoksietoksikarbonil)-4-(3-nitrofenil)-5(izopropoksikarbonil) -1,4-dihidropiridin

.

NO2

COOCH(CH3)2

H3CO(CH2)2OOC H3C

N H

CH3

Alzheimer tedavisinde klinik olarak kullanılan nimodipin, Ca+2 giriş blokajı yaparak vazodilatör etki gösterir. Fasudil+ : 5-( [1,4] Diazepan-1-sülfonil)-izokinolin

O O S

NH

N

N Fasudil Ca+2 kanal blokörü olarak kabul edilmektedir. Pikamilon+ : N-[2-[(Piridin-3-karbonil)amino]-1-propil] nikotamid

O

H N

N H

CH3

N

O

N

Adrenolitik aktivitesi dışında beyin kan dolaşımında da etkilidir.

76

Nikaraven+ : 4-Nikotinamido sodyum bütanoat veya 4-(Pridin-3-karbonil)amino butirik asid sodyum tuzu

O ONa

N H

O

N

2. Serebral metabolik arttırıcılar : Sufoksazin+ : 2-[2-(2-tiyofenilmetil)fenoksimetil] morfolin O

O S

N

Kavrama eksikliğini ortadan kaldırmak amacıyla kullanılan bir bileşiktir.

3. Nootropikler :

Nootropikler beynin farklı bölgelerindeki oksijen ve glukoz konsantrasyonlarının artışı, laktat / piruvat oranının düzenlenmesi ve kandan oksijen alınımının arttırılması gibi oldukça önemli beyin metabolik fonksiyonlarında kullanılmaktadır.Bu grup bileşikler fosfolipid dönüşümünü arttırırken pirolin salınımını azaltmakta ve adenilat siklazın aktivitesini artırmaktadır. Bu metabolik etkilerle birlikte hafıza arttırıcılar olarak da sınıflandırılabilen nootropiklerin mekanik, kimyasal ve farmakolojik travmalar sonucu oluşan davranış bozukluklarına karşıda koruyucu etkileri bulunmaktadır. Nootropikler , GABA türevlerinden siklize edilmişlerdir, ancak GABA reseptörlerine veya diğer transmitter reseptörlere etki etmezler. Bu grup içindeki en eski bileşik pirasetam olup bunu, oksirasetam, anirasetam ve neprasetam gibi bileşikle izlemektedir.Bu bileşikler pirolidin-2-on yapısındadırlar. Pirasetam+ : 2-(1-Pirolidinil-2-on) asetamid

O

N

CH2CONH2

77

Oksirasetam+ : 2-(4-Hidroksi-1-pirolidinil-2-on) asetamid

HO N

O

CH2CONH2 Anirasetam+ : 1-(4-Metoksikarbonil) pirolidin-2-on

N

O

CO

CH3O

Neprasetam+ : 1-Benzil-4-metilamino-pirolidin-2-on

H3CNH N

O

4. Nörotransmiterler :

Alzheimer hastalığı bir çok nörotransmitter sistem (kolinerjik, nonkolinerjik, serotoninerjik, dopaminerjik, aminoasiderjik ve nöropeptiderjik) değişim göstermekle birlikte en çarpıcı olanı kolinerjik sistemde gözlenen değişimdir. Kolinerjik hipoteze göre , Alzheimer hastalığı asetilkolinesteraz ve kolin asetil transferaz gibi kolinerjik belirleyicilerin azalmasıyla ilişkilidir. Alzheimer’lı hastalarda kolinerjik fonksiyonların artırılmasına yönelik üç yaklaşım bulunmaktadır. a)Asetilkolin prekürsörlerinin yöntemi : Asetilkolin prekürsörü olarak en çok çalışılan bileşiklerden birisi fosfotidilkolin sentezinde bir geçiş ürünü olan sitidin-5difosfokolindir.Genelde bu yaklaşım daha spesifik bir kolinerjik nörotransmisyon müdahalesi ile yararlı olabileceği kabul edilmektedir. b) Asetilkolin degredasyonunun artırılması ve/veya asetilkolin düzeylerinin asetilkolinesteraz inhibitörleri veya asetil salıverici ajanlarla kontrolü : Bilindiği gibi asetilkolinesteraz inhibitörleri, nörotransmitterlerin sinapsta yüksek konsantrasyonlarda kalmasını temin etmek için asetilkolini yıkan enzimin inhibisyonuna neden olurlar. Asetilkolinesteraz inhibitörü olan takrin bazı Alzheimer’ lı hastalarda klinik çalışmalar sonucu 78

kavramayla ilgili fonksiyonlarda gelişmeler sağlamış ve Alzheimer tedavisi için Food Drug Administration (FDA) tarafından önerilmiştir. Takrin+ : 1,2,3,4-Tetrahidro-9-akridinilamin NH2

N

Klinik vakalarda kullanılmakta olan diğer bileşikler fizostigmin, etilfizostigmin ve huperazin A ‘dır.Bunlardan fizostigmin kısa ömürlü ve dar terapötik aralığa sahip olduğu için pek tercih edilmez.

c) Kolinerjik reseptörlerin kolinomimetikler ( muskarin ) agonistleri ile stimüle edilmesi : Muskarinik reseptörlerin beş alt tipi ( M1-M5 ) olduğu belirlenmiş ve Alzheimer’da M1 ve M2 reseptörlerinin etkili olduğu gösterilmiştir. Alzheimer’ lı hastalarda beynin kortikal bölgelerinde M1 reseptörleri yüksek yoğunlukta bulunmaktadır.Bu nedenle azalmış nörotransmitter sübstitüsyonu ile santral kolinerjik durumun düzenlenmesi mümkündür.Ancak bu konu üzerinde yapılan çalışmalar genel olarak başarsızlık ile sonuçlanmaktadır.Çünkü gerekli alt tip selektiviteye ve iyi farmakokinetik özelliklere ulaşmak mümkün olmamaktadır.Bu grup içinde en dikkat çekici bileşik tiyopilokapin olup bu bileşik, santral kolinerjik aktiviteyi arttırmakla beraber M2 antagonist etki göstermektedir. M2’nin santral sinapslarda asetilkolin salınımı kontrol ettiği düşünüldüğünden, selektif M2 antagonistleri, tüm reseptörlerinin kaybedildiği durumlarda Alzheimer’ da görülen kolinerjik durum kaybını düzenleyebildiği düşünülmektedir.Ancak bu yaklaşım farmakokinetik yönden problem teşkil eder ve bu bileşikler kan-beyin engelini aşmalarının yanısıra periferik etkileri önlemekten uzaktırlar. Alzheimer’da rol aldığı bilinen diğer nörotransmiterler serotonin, dopamin ve somastatindir. Tiyopilokarpin+ : 3-Etil-[4-(1-metilimidazol-5-il)metil]dihidrotiyofen-2-on

.

N H3C O

N S

CH3

Nonkolinerjikler :

Alzheimer’lı beyin hücreleri üzerinde yapılan araştırmalar sonucunda, norepinefrin ve dopamin β-hidroksilaz seviyelerinde azalmayı takiben serotonin uptake’inde, bağlanma bölgelerinde ve dopamin ile D-2 reseptörseviyelerinde düşüş belirlenmiştir.Bu durum monoaminerjik nörotransmisyonun artışına yönelik alternatif terapötik stratejilerin oluşmasına 79

yol açmıştır.Bu gruptaki ilaçlardan klonidin ve kuanfasin yaşlı maymunlara uygulanmış ve hafıza arttırıcı etkileri saptanmıştır.Ancak her ikisi de Alzheimer’lı hastalarda klinik uygulamalar sonucu başarısız olmuştur.Serotonin uptake blokörlerinden aloproklat, zimelidin, cesitalopran Alzheimer için uygulanmış ise de kavramada belirgin yükselmelere neden olmadığı görülmüştür. Klonidin+ : N-[2-İmidazolidiniliden]-2,6-dikloroanilin

Cl H N

N N Cl H Kuanfasin+ : N-[2-(2,6-Diklorofenil)asetil] guanidin

Cl

H N O

NH2 NH

Cl Aloproklat+ : 2-Amino-propionik asid 2-(4-klorofenil)-1,1-dimetil etil esteri NH2 O O Cl

Zimelidin+ : N,N-Dimetil -3-(pridin-4-il)-3-(4-bromofenil) 2-propenamin

N(CH3)2

N

Br

80

Cipram+ : 5-Siyano-1-(3-dimetilaminopropil)-1-(4-florofenil)-izobenzofuran

O

CH2CH2CH2N(CH3)2

NC F

Müstahzarlar Dopamin HCl: Dopmin (Drogsan), Giludop (Dr. F. Firik) Nimadipin: Nimotop (Bayer) Pirasetam: Biosetam (Biofarma), Nootropil (UCB), Nörotrop (Bio-kem) Sitalopram: Cipram (Liba)

81

KALP DAMAR SİSTEMİNE ETKİLİ İLAÇLAR

Kalp fonksiyonel olarak sol ve sağ kalp olarak ayrılabilir. Bunların her biri bir karıncık ve bir kulakçık içermektedir. Perikardla çevrilmiş olan kalbin iç tabakası epikardiyum adını alır. Miyokard kalp kasıdır ve çizgili kasa benzer. Kalp kan pompalama görevini, ritmik kasılma ( sistol) ve gevşemelerle (diyastol) yapar. Kalp damar sistemi ( kardiyovasküler sistem) kalp, arter ve venlerden oluşur. Kalple ilgili rahatsızlıklar; kalbin kendisi ile (aritmi, kalp yetmezliği, koroner damar tıkanıklıkları= angina pektoris), dolaşım sistemi ile (arter tıkanıklıkları, venöz yetmezlikleri, hipertansiyon) yada üriner sistemle ilgili olabilir. Kalp damar sistemine etkili ilaçlar şu gruplar altında toplanabilir: 1. Kap yetmezliğinde kullanılan ilaçlar 2. Antiaritmik ilaçlar 3. Antianginal ilaçlar 4. Periferik vazodilatörler 5. Antihipertansif ilaçlar 6. Antihipotansif ilaçlar 7. Antihiperlipidemik ilaçlar 8. Kan ve hemopoietik sistem ilaçları 9. Diüretikler 10. Su-elektrolit dengesi bozukluklarında kullanılan ilaçlar 11. Asit-baz dengesi bozukluklarında kullanılan ilaçlar KALP YETMEZLİĞİNDE KULLANILAN İLAÇLAR

Çok sayıda kalp ve damar hastalığının son döneminde ortak komplikasyon olarak meydana gelen bir klinik sendrom olan konjestif kalp yetmezliğinde, kalp dokularının gereksinim duydukları oksijen ve diğer maddeleri yeterli derecede taşıyacak miktarda kan pompalanamamaktadır. Kalp disfonksiyonu, egzersize karşı toleransın azalması, nefes darlığı, ventriküler aritmi görülmekte, kan akımının azalması yanında akciğer ve sistemik dolaşımda konjestiyon ( aşırı kanlanma) oluşmakta , kalp debisi düşmekte ve ventriküler miyokardında hipertrofi ( hücre hacmi büyümesi ) meydana gelmekte ve akciğer konjestiyonu ve ödem görülmektedir. Bu arada kalp yetmezliğini kompanse etmek için vücuttaki nörohormonal mekanizmalar faaliyete geçer. Sempatik sinir etkinliği artar, damarların sempatik tonusu ve adrenal medulladan kateşolamin salgılanması artar, plazmada epinefrin ve norepinefrin düzeyi yükselir, taşikardi ve periferik damarlarda vazokonstriksiyon görülür. Yetmezlik gelişirken kalp debisinin ve buna bağlı kan akımının azalması ve sempatik etkinliğin artması sonucu renin-anjiyotensin-aldosteron mekanizması da aktive edilir. Renin salgılanması, buna bağlı olarak anjiyotensin düzeyi ve böbrek üstü bezi korteksinden aldosteron salgılanması artar, hipervalemi (dolaşan kan hacminin aşırı miktarda artması) gelişir. Hipervalemi renin salgılanmasını frenler. Hipervalemiyi kompanse etmek için antidiüretik hormon salgısı artar, ancak bu defa da su ve tuz retansiyonu gelişir. Konjestif kalp yetmezliğinde kullanılan ilaçlar (pozitif inotrop etkili ilaçlar) hemodinamik (Kan basıncıyla ilgili) bozuklukları ve onların sonuçlarını düzeltirler. Bu grup ilaçlar şu alt gruplara ayrılabilirler : 1. Kalp glikozitleri 2. Vazodilatör ilaçlar ve sempatomimetikler 3. Ksantin türevleri

82

4. Diüretikler 5. ACE inhibitörleri 6. Fosfodiestereaz inhibnitörleri

1. Kalp Glikozitleri (Dijitaller) :

Dijitalis (yüksük otu) türlerinden elde edilen glikozitler, kalp adalesinin kasılma gücünü arttırıp, pozitif inotrop etki göstermektedirler. Kalp debisindeki azalmayla birlikte görülen ve ventriküllerin sistolik fonksiyonunun bozulduğu kronik kalp yetmezliği tiplerinin tedavisinde kullanılırlar. Kalp glikozitleri yapısal olarak iki kısımdan oluşurlar. Birinci kısım pozitif inotrop etkiden sorumlu steroit iskeleti taşır ve genin veya agikon adını alır. Siklopentanoperhidrofenantren yapısındadır ve uzaysal konformasyonları U şeklindedir. A-B ve C-D halkaları cis, trans şeklinde bağlanmıştır. İkinci kısım ise şeker moleküllerinden oluşmuştur, aglikon kısmının A halkası 3 numaralı konumda, β-pozisyonunda bulunan hidroksil grubu üzerinde taşınan bu oligosakkaritler, moleküle farmakokinetik özelliğini kazandırır. Kalp glikozitleri aglikonlarındaki değişikliğe göre iki sınıfa ayrılırlar. 1. 2.

Kardenolitler : Aglikonun 17 numaralı konumuna α, β-doymamış beş üyeli lakton halkasının β-konumunda bağlanmasıyla oluşur. Bufadienoitler : Aglikonun 17 numaralı konumuna piron halkası bağlanmıştır. 12

CH3

H

CH3

H OH

HO

11

H

2

H

HO

O

C 13

H3C

R'

O

O

1

A

9 10

5

3 4

H

CH3

H B

H 14 8

R'

17

D

OH

16 15

7

6

O

R' Kardenolit

Bufadienolit

1.1 Dijitals glikozitleri

Dijitoksin, digoksin ve gitoksin, digitalis türlerinden ekstraksiyonla elde edilen en önemli dijital glikozitlerdir. Aglikonları bu isimlerin sonuna genin eki getirilerek isimlendirilirler. Dijitalis glikozitleri metabolize olduklarında aglikonun 3 numaralı konumunda bulunan şeker gruplarını kaybederler. Ayrıca kardenolit yapısında aglikona sahip glikozitlerde,17 numaralı konumda bulunan α,β-doymamış beş üyeli lakton halkası doyurulmaktadır. Doğal dijitalis glikozitlerinden farmakokinetik ve biyoyararlanımın geliştirilmesi amacıyla, metil digoksin, α- ve ß-asetil digoksin gibi bazı yarı sentetik türevler hazırlanmıştır.

83

O O Digoksigenin CH 3

CH 3

CH 3

O

O

H

O

O R

OH

O

O

O

R'

OH

OH

Bileşik Digoksin+ Metildigoksin+ α – Asetildigoksin+ ß – Asetildigoksin+

OH

H

O H

R

R’

-H -CH3 -H -COCH3

-H -H -COCH3 -H

1.2 Strofantus glikozitleri

Kardenolit glikozitlerinden olup aglikonun 3 numaralı konumundaki ß-hidroksil grubundan sakkaritler bağlıdır. Aglikonu oluşturan strofantidin, g-strofantidin ve strofantidin olmak üzere iki tiptir. O

HO

O

H

HO HOH2C OH

O

O

O

H H

OH

H H

HO

OH

OH

OH k-strofantidin

g-strofantidin

1.3 Scilla glikozitleri

Bufadienolidler olarak da isimlendirilir. Scilla maritima (ada soğanı) bitkisinden elde edilirler. Kalp glikozitlerinin etki mekanizmaları

Kalp glikozitleri, kalp adalesinin kasılma gücünü arttırır (pozitif inotrop etki), kalp atım frekansını düşürür (negatif kronotrop etki), uyarım yayılımını zorlaştırır (negatif dromotrop etki). Bu üç aktiviteyi şu mekanizmalar ile gösterdikleri düşünülmektedir: • Miyokard membranda Na+ ve K+ hareketini düzenleyerek hücre K+ düzeyinin düşmesine neden olur. • Miyokard kasılma proteinlerini (aktin ve miyozin) direkt etkiler. • Hücre içi Ca+2 konsantrasyonunu bu iyonun bağlanma yerlerinden koparak ve hücre içine geçişini sağlayarak artırırlar. Kalp glikozitleri, Na+ ve K+ iyonlarının hücre içi ve dışı dağılımlarını düzenleyen taşıyıcı ATPaz enzimini (Na+,K+ ATPaz) inhibe ederler.

84

Kalp glikozitlerinin yapı-aktivite ilişkileri • • •

Kardenolit aglikonu taşıyan bileşikler, bufadienolit aglikonu taşıyan bileşiklerden daha aktiftir. Kardenolitlerdeki beş üyeli lakton halkasının açılması veya doyurulması aktiviteyi düşürür. Steroit halka sisteminin A-B halkası cis, B-C halkası trans, C-D halkası cis konformasyonda, üç numaralı konumdaki hidroksil grubu ise mutlaka ß-konumunda olmalıdır. Farmakokinetik özellikleri kıyaslandığında, yarı sentetik türevlerin absorpsiyon ve eliminasyon hızları yağ/su partisyonlarına bağlı olarak daha iyi optimize edilmiştir.

Kalp glikozitlerinin terapötik ve toksik dozları arasındaki oran çok küçüktür. Bu bileşiklerin yan etkileri ilacın terapötik etkilerinin şiddetlenmesi ile ortaya çıkar. Dijital zehirlenmesinin en önemli kardiyak belirtisi taşiaritmidir. Ölüm nedeni genellikle ventriküler taşikardi veya ventriküler fibrilasyondur. Kalp glikozitlerinin diğer bazı yan etkileri; konfüzyon, deliryum, halusinasyon, baş ağrısı, baş dönmesi, uyuşukluk, yorgunluk hissidir. Kalp glikozitleri ile meydana gelen tehlikeli aritmilerin tedavisi için öncelikle ilaç kesilir, takiben serum potasyum düzeyi ölçülerek uygun dozda KCl verilir. Antiaritmik olarak intravenöz lidokoin veya fenitoin uygulanır. Kalp glikozitleri, hipokalemiye neden olan tiyazit grubu, furosemit ve etakrinik asit gibi diüretikler veya glükokortikoitlerle etkileşerek dijital zehirlenmesine neden olurlar. 2. Vazodilatör ilaçlar ve sempatomimetikler :

Konjestif kalp yetmezliğinin bazı türlerinde vazodilatörler tek başlarına veya sıklıkla diüretiklerle kombine olarak ve dijitale gerek kalmadan kullanılabilirler. Ayrıca akut konjestif kalp yetmezliği tedavisinde kullanılan betamimetik tipteki sempatomimetik ilaçlar vazodilatör etkilerinin yanı sıra, miyokard kasılma gücünü artırarak pozitif inotrop etki de gösterirler ve düşük olan kalp debisini artırırlar. Dobutamin+ : N-[3-(4-Hidroksifenil)-1-metilpropil]-2-(3,4-dihidroksifenil) etilamin CH3 N H

HO

OH OH

Dobutamin karaciğerde ilk geçiş etkisine uğraması nedeniyle sadece intravenöz yolla kullanılır. Dobutamin hariç diğer tüm vazodilatör ilaçlardan, antihipertansif, antianginal, sempatomimetik ve α- bloker ilaçların anlatıldığı konulardan da bahsedilecektir. 3. Ksantin türevleri :

Kalp glikozitleri ile yapılan kalp yetmezliği tedavisinde, ksantin türevi bileşikler tedaviyi desteklemek amacıyla kullanılırlar. Ksantin türevi ilaçlar ( teofilin ve türevleri) kalp üzerine pozitif inotrop etki ile kalp kasılma gücünü arttırmaya yardım eder, orta ve yüksek dozlarda kalp atış hızını arttırır ve koroner arterleri dilate ederler, diüretik etkileri de vardır.

85

O H3C

R N

N

O

N

N CH3

Bileşik

R

Teofilin+ 1,3-Dimetilksantin Etofilin+ 7-(2-Hidroksietil) teofilin Proksifilkin+ 7-(2-Hidroksipropil) teofilin

-H -CH2CH2OH -CH2CHOHCH3

Teofilin+ Sentezi : O O CH3NH

NHCH3

+

C2H5OCOCH2CN

H3C

NaOEt

O

N

Zn/CH3COOH O

N

HCOOH N

CH3

O

NH2

H3C O

CH3

NH2

O

NO N N

NH2

CH3

H N

N

NaOH NH2

HNO2

N

O

H3C

O H3C

N

N

CH3

4.Diüretikler :

Diüretik ilaçlar, nefronların belli segmentlerinde reabsorbsiyonu inhibe ederek böbreklerde su ve tuz kaybını arttıran ilaçlardır. Konjestif kalp yetmezliğinde meydana gelen ödemi önlemek için kullanılırlar. Bu konu daha sonra ayrıntılı olarak incelenecektir. 5. Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri :

Kaptopril, enalapril, lizinopril ve perindopril gibi ACE inhibitörleri oral olarak dijital ve diüretiklere yardımcı olmak amacıyla konjestif kalp yetmezliği tedavisinde kullanılırlar. Kronik konjestif kalp yetmezliği sırasında gelişen renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi hiperaktivitesini anjiyotensin II oluşumunu azaltarak düzeltirler. Kalp debisi üzerine etkileri orta derecedir, egzersize toleransı arttırırlar, solunumu düzeltirler. 6. Fosfodiesteraz inhibitörü kardiyotonik ilaçlar :

Kalbin pompa performansını, dijitaller gibi miyokard oksijen tüketimini fazla arttırmaksızın düzeltebilirler. Değişik kardiyak rahatsızlığı olan hastalarda, diğer ilaçlara cevap alınamayan durumlarda kısa süreli tedavi için kullanılırlar.

86

Amrinon+ : 5-Amino-3-(3,4’-bipiridin)-6(1H)-on H N

N

O H2N

Milrinon+ : 2-Metil-5-siyano-3-(3,4’-bipiridin)-6(1H)-on

H N

CH3

N

O NC

Müstahzarlar Digoksin : Digoksine Nativella (Adilna), Digoksin-Sandoz (Novartis) Dobutamin : Debutrex (Lilly), Dobutamin (Abbott), Dobutamin HCl (Filiz Ecza Deposu)

87

ANTİARİTMİK İLAÇLAR

Ritmik kasılmalar yapan kalbin, değişik hastalıklara veya bazı ilaçların kullanımına bağlı olarak uyarı sisteminin yada uyarı-iletim sisteminin bozulması sonucunda düzensiz çalışmasına aritmi, düzensiz kalp ritmini düzelten ve düzenleyen ilaçlara antiaritmik ilaçlar denir. Antiaritmik ilaçlar etkilerini hücre membranlarından geçen iyon akışını direkt veya indirekt olarak düzenleyerek gösterirler. Kalbin fonksiyonunun düzenli görülebilmesi için iki önemli özelliğe sahip olması gerekir ki bunlar otomatisitesi ve ritmik çalışmasıdır. Aritmiler otomatisitesinin, impuls üretiminin yada iletiminin bozulması ile ortaya çıkar. Ritim bozukluklarını düzelten antiaritmik ilaçlar genel olarak iki başlık altında incelenir. 1. Taşiaritmi tedavisinde kullanılan ilaçlar 2. Bradiaritmi tedavisinde kullanılan ilaçlar 1. Taşiaritmi tedavisinde kullanılan ilaçlar :

1.1 Yapı spesifik ilaçlar : Reseptörle kompleks yaparak etki gösterirler. ß- blokörler bu gruba örnek olarak verilebilir. 1.2 Yapı non-spesifik ilaçlar : Etkilerini miyokard hücre membranının belli bölgelerinde toplanarak gösterirler. Membran yüzey basıncında artışa neden olarak normal membran komponentlerinin normal biyolojik fonksiyonlarını yapmasını engeller. Yapı spesifik olmayan antiaritmik bileşikler lipofiilik özellik taşıyan aromatik bir halka, iyonize olmuş amino grubu ve aromatik halka ile iyonize amino grubunu bağlayan alkil ara zincirden oluşmaktadır. Lipofilik aromatik grup, fosfolipidlerin alkil zincirleri ile etkileşirler. Ara alkil zinciri hidrojen bağı yapabilecek sübstitüentler taşırken, amino grubu fizyolojik pH ‘da iyonize olabilecek karakterdedir ve anyonik gruplarla etkileşir. R

Y Ar

X

( CH2 )n

+

H

N R

Lipofilik aromatik halka

Alkil ara zincir

iyonize amino grubu

Taşiaritmik ilaçlar kardiyak etki potansiyellerine göre; membran stabilize edici ilaçlar (sodyum kanal blokörleri), ß-adrenerjik blokörler, aksiyon potansiyelini uzatan ilaçlar ve seçici kalsiyum kanal blokörleri ve diğer antiaritmik bileşikler olmak üzere beş grup altında incelenirler: 1. Sodyum kanal blokörleri

Bu grup ilaçlar membran stabilize edici antiaritmikler veya antifibrilanlar olarak isimlendirilirler. Üç alt gruba ayrılabilirler:

88

1.1. Kinidin benzeri etkili bileşikler

Kinidinden başka, ajmalin, prajmallin, ve lorajmalin gibi bazı Rauwolfia (indol) alkaloitleri, prokainamit ve dizopramit bu gruba girmektedir. Kinidinin yüksek dozlardaki direkt etkisi zayıf antikolinerjik etkisini baskılar ve bradikardi ortaya çıkarken, düşük dozlarda bunun aksi olur ve taşikardi ortaya çıkar. Kinidin, yan etkileri oldukça fazla olan bir ilaçtır. Yüksek dozlarda çinkonizm, özellikle intravenöz kullanıldığında astmatik reaksiyon, hipotansiyon ve dolaşım kollapsı yapabilir. H Kinidin

N

CH2

H

HO

H

CH3O N

1.2. Özellikle ventriküler taşiaritmilerin tedavisinde kullanılan, kinidin ve benzeri bileşiklere zıt olarak aksiyon potansiyeli süresini çok az etkileyen ilaçlar Lidokain+: 2-(Dietilamino)-N-(2,6-dimetilfenil) asetamit CH3

C2H5

NHCOCH2N

C2H5

CH3

Sentezi : CH3

CH3

ClCOCH2Cl

NH2

HN

NHCOCH2Cl

C2H5 C2H5

CH3

CH3

CH3

CH3

NHCOCHNH2 CH3

Sentezi :

NH2

CH3

CH3

+

CH3

NHCOCHNH2

ClCOCHNH2

CH3

CH3

89

C2H5

NHCOCH2N CH3

Tokainit+ : 2-Amino-N-(2,6-dimetilfenil) propiyonamit

CH3

CH3

C2H5

Meksiletin+ : 2-[(2,6-Dimetilfenoksi)metil] etilamin CH3

NH2

OCH2CHCH3 CH3

Sentezi :

CH3 ONa

CH3

ClCH2COCH3

CH3

H2N-OH

OCH2COCH3

OCH2C-CH3

CH3

H2/Raney Ni

CH3

Aprindin+ : N-[3-(Dietilamino)propil]-N-fenil-2-indanamin

N

CH2CH2CH2N

C2H5 C2H5

Sentezi : O

ClCH2CH2CH2N

+

NaBH4

H2N

N

N H

C2H5 C2H5

N

NaNH2

CH2CH2CH2N

C2H5 C2H5

1.3. Ventriküler prematür atışlara ve taşikardilere karşı kullanılan ilaçlar: Flekainit+ : N-(2-piperidilmetil)-2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoksi) benzamit CF3CH2O CONHCH2

H N

OCH2CF3

Sentezi : CF3CH2O

H2NCH2 COOC2H5

CF3CH2O

H N

+

CONHCH2 OCH2CF3

OCH2CF3

90

NH2

OCH2CHCH3

CH3

CH3

CH3

N-OH

H N

Lorkainit+ : 1-İzopropil-4-[N-(4-klorofenil)-N-fenilasetil] aminopiperidin

H3C H3C

Cl CH-N

N COCH2

Sentezi : H3C H3C

CH-N

+

O

H2 / Raney Ni

H3C H3C

H3C

Cl

H2N

H3C

CH-N

CH2COCl

CH-N

Cl

N H

Cl

N

H3C H3C

Cl CH-N

N COCH2

Enkainit+ : 4-Metoksi-N-[2-[2-(1-metil-2-piperidinil)etil]fenil] benzamit

COHN

CH3O

CH2CH2 N H3C

Sentezi :

CH3O

COCl

+

H2N

COHN

CH3O

CH2CH2

CH2CH2

N

N

H3C

Propafenon+:

H3C

2-[2-Hidroksi-3-(propilamino)propoksi]-3-fenilpropiyofenon OH OCH2CHCH2NHCH2CH2CH3 COCH2CH2

Sentezi : O OH

+

OH

CH2CH2COCl

ClCH2

COCH2CH2

O OCH2

OH

H2NCH2CH2CH3

OCH2CHCH2NHCH2CH2CH3

COCH2CH2

COCH2CH2

91

Morasizin+ : 10-(3-Morfolinopropiyonil)fenotiyazin-2-karbamik asit etil esteri S NHCOOC2H5

N

COCH2CH2 N

O

Sentezi : S

S

S ClCOCH2CH2Cl

N

HN

NHCOOC2H5

NHCOOC2H5

N

H

O

N

NHCOOC2H5

COCH2CH2 N

COCH2CH2Cl

O

2. ß-Adrenerjik reseptör blokörleri

Bu grupta en çok kullanılan ilaçlar propranolol ve asebutoldür. Antiaritmik etkilerini iki mekanizma ile gösterirler: a) Kardiyak ß-adrenoreseptörleri bloke ederek kateşolaminlere miyokardiyal cevabın inhibisyonu. b) Terapötik dozların üzerinde kullanıldığı durumlarda membran stabilize edici etkileri. İlk etkileri otomatisitenin baskılanması, kalp atış hızı ve miyokardiyal kontraksiyonun azalması ve atriyoventriküler iletim uzamasına neden olur. Propranolol+ : 1-İzopropilamino-3-(1-naftiloksi)-2-propanol CH3 OCH2CHCH2NHCHCH3 OH

Sentezi : OH

CH3 OCH2CHCH2NHCHCH3

OCH2CHCH2Cl OH

ClCH2

H3C

O

H3C

CHNH2

OH

Asebutolol+ : N-[3-Asetil-4-[2-hidroksi-3-[(1-metiletil)amino]propoksi]-fenil] butanamit COCH3

CH3 OCH2CHCH2NHCH CH3 OH

CH3CH2CH2CONH

3. Aksiyon potansiyelini uzatan ilaçlar

Bu grupta amiodaron, bretilyum ve stalol bulunmaktadır. Bu bileşikler potasyum kanallarının inhibisyonuna ve repolarizasyonunun yavaşlamasına neden olurlar. Diğer antiaritmiklere cevap vermeyen ventriküler taşikardi ve ventrikül fibrilasyonunun tedavisi için kullanılırlar.

92

Amiadaron+ : 2-Butil-3-benzofuranil–[4-[2-(dietilamino)etoksi]-3,5-diiyodofenil] metanon O

CH2CH2CH2CH3

I C2H5 C2H5

OCH2CH2N

O

I

Amiadaron benzofuran yapısında, antiadrenerjik etkileri yanı sıra antianjinal ve antiaritmik etkileri de gösteren bir bileşiktir. Fotosensitivite, hipo ve hipertiroidzm yan etkilerinden bazılarıdır. Sentezi : OH

ClCH2COC3H7

O

COCH2CH2CH3

O

H2N-NH2 . H2O / Raney-Ni

CH2CH2CH2CH3

CHO O CH3O

COCl / SnCl4

N

O

CH2CH2CH2CH3

OH

CH2CH2CH2CH3

OH

O

O

NaOH

I O

.HCl

O CH3

O

I2 / KI

O

CH2CH2CH2CH3

CH2CH2CH2CH3

I

ClCH2CH2N(C2H5)2

OCH2CH2N

O

I

C2H5 C2H5

I

+

Sotalol : 4-[1-Hidroksi-2-(izopropilamino)etil] metansülfonanilit

CHCH2NHCH

CH3SO2NH

OH

CH3 CH3

Sentezi : CH3SO2Cl

H2N

H3C H3C

BrCH2COBr CH3SO2NH

CHNH2 CH3SO2NH

COCH2NHCH

CH3

COCH2Br

CH3SO2NH

AlCl3

NaBH4

CH3

CH3SO2NH

CHCH2NHCH

OH

Bretilyum tosilat+ : N-Etil-N-(2-bromobenzil)-N,N’-dimetilamonyum p-toluensülfonat + CH2 Br

CH3 N C2H5 H3C CH3

93

SO3

CH3 CH3

Sentezi :

CH2

N

CH3

+

CH3

H 3C

Bretilyum tosilat

SO3C2H5

Br

Kuaterner amonyum türevi adrenerjik nöron blokörü bir bileşiktir. Hipotansif etkisine zamanla tolerans gelişmesi nedeniyle antihipertansif kullanımı terkedilmiştir. 4. Kalsiyum antagonistleri

Ca+ iyonunun hücre içine girişini inhibe ederler.Antriyoventriküler düğümde iletim hızı yavaşlar.Bu grup ilaçlar membran stabilize edici etkide göstermektedirler.Bu grubun prototipi verapamildir.Bu grup ilaçlar antihipertansif bileşikler incelenirken tekrar ele alınacaktır. Verapamil+ : α-[3-[[2-(3,4-Dimetoksifenil)etil]metilamino]propil]-α-izopropil-3,4-dimetoksi fenasetonitril CH3O

O CH3

CH3

CN

CCH2CH2CH2NCH2CH2

CH3O

O CH3

CH H3C CH3

Diltiazem+ : 3-(Asetiloksi)-5-[2-(dimetilamino)etil]-2,3-dihidro-2-(4-metoksifenil)1,5benzotiyazepin-4(5H)-on OCH3 H S H O-COCH3 O CH3 CH2CH2N CH3 N

Bepridil+ : β-[(2-Metilpropiloksi)metil]-N-fenil-N-benzil-1-pirolidinetanamin

H3C H3C

CHCH2O-CH2CHCH2-N-CH2 N

94

5. Diğer taşiaritmik bileşikler • • •

Kalp glikozitleri : Supraventriküler taşikardilerde kullanılırlar. Ör.Digoksin,dijitoksin Magnezyum : Dijitale bağlı aritmisi olan hastalarda hipomagnezi durumunda kullanılır. Otonomik ilaçlar : Fenilefrin ve metoksamin gibi sempatomimetik etkili vazokonstrüktör ilaçlar yavaş intravenöz injeksiyonla supraventriküler taşiaritmilerin tedavisinde kullanılırlar. Bu bileşikler kan basıncını arttırırlar.

2. Bradiaritmi tedavisinde kullanılan ilaçlar : Atropin+ : α-(Hidroksimetil)benzen asetik asit 8-metil-8-aza-bisiklo[3.2.1]okt-3-il ester H3C

CH2OH N COCH O

Solanaceae familyasına ait bazı bitkilerden ekstraksiyon yoluyla elde edilir. Parasempatolitik bir ilaçtır. Atriyoventriküler iletim hızının artmasına neden olur. İzoproterenol+ ve betamimetik etkili diğer ilaçlar

Kalpte α-adrenerjik reseptörleri uyararak taşikardi oluştururlar. Atriyoventriküler iletimi hızlandırırlar ve kalp debisini arttırırlar. 1

R 2

R4 CHCHNH R 5 OH

R

R3

Bileşik

R1

Efedrin+ 1-Fenil-2-metilaminopropanol

-H

-H

-H

-CH3

-CH3

İzoproterenol+ 1-(3,4-Dihidroksifenil)-2-izopropilaminoetanol

-OH

-OH

-H

-H

-CH(CH3)2

Metaproterenol+ 1-(3,5-Dihidroksifenil)-2-izopropilaminoetanol

-OH

-H

-OH

-H

-CH(CH3)2

Terbutalin+ 1-(3,4-Dihidroksifenil)-2-tertbutilaminoetanol

-OH

-H

-OH

-H

-C(CH3) 3

95

R2

R3

R4

R5

Müstahzarlar Amiodaron : Cordarone (Sanofi-Synthelabo) Asebutolol : Prent (Bayer) Atenolol : Nortan (Sanofi-Synthelabo), Tensinor (A. İbrahim), Apo-atenol (Biocer) Digoksin: Digoxin-Sandoz (Novartis), Digoksine Nativella (Adilna) Diltiazem: Altizem-SR (Nobel), Dilkor-SR (Ulkar), Dilticard (İlsan-İltaş), Diltizem (Mustafa Nevzat), Kadril-SR (Atabay) Dizopiramit: Norpace (Ali Raif) Efedrin: Efedrin (Haver), Efedrin Arsan (Bilim/Hüsnü Arsan), Ephedrin (Santa Farma) İzoproteronol: Asteral (Günsa) Kinidin: Longacor (Adilna) Lidokain: Aritmal (Tems) Meksiletin: Mexitil (Eczacıbaşı) Propafenon: Rytmonorm (Abbott) Propranolol: Dideral (Sanofi-Doğu) Sotalol: Darob (Abbott), Talozin (Adeka) Terbutalin: Bricanyl (Eczacıbaşı), Verapamil: Fibrocard L. P.(Galepharma), İsoptin (Abbott), Ormil (Atabay), Veroptin (Koz İlaç)

96

ANTİANGİNAL İLAÇLAR

Angina pektoris, göğüste başlayıp sol omuz ve sol kola yayılan ani ve şiddetli bir ağrı gösteren bir kalp hastalığıdır. Kalpteki oksijen sunum ve istemi arasındaki dengesizlik sonucu ortaya çıkar. Koroner dolaşım, kalp fonksiyonlarını devam ettirmek için kalp dokularına kan sağlamaktadır. Anginal ataklar, kalp dokusuna yeterince kan gelmemesi sonucu ortaya çıkar. Angina pektoris, atak esnasında ortaya çıkan elektrofizyolojik değişikliklere göre iki tiptir : • •

Klasik angina : Efor anginası da denir. Geçici miyokard iskemisinden kaynaklanabilir. Egzersiz veya heyecan sonucu ortaya çıkabilir. Varyant angina : Koroner arter spazmına bağlı olarak miyokardiyal oksijendeki azalmalar sonucu ortaya çıkar.İstirahat halinde görülür. Stabl olmayan angina olarak da adlandırılır.

Anginal hastalıklardaki başlıca risk faktörleri ; sigara, aşırı kilo, hipertansiyon, hiperlipidemi, diyabet, solunum sistemi rahatsızlıkları ve psişik bozuklukluklar olabilir. Antianginal ilaçlar, angina pektoris proflaksisinde ve tedavisinde kullanılan ilaçlardır. Bu ilaçlar, periferik damar direncini düşürmeleri sonucu kalbin yaptığı işi azaltarak kalbin oksijen gereksinimini azaltır, miyokardiyal oksijeni arttırırlar. İdeal bir antianginal ilaç; • • •

Kalbin kasılmasını azaltarak miyokardın oksijen tüketimini azaltmalı Oksijen sunumunu arttırmalı Koroner spazmı önlemelidir.

Koroner kalp hastalıklarında kullanılan ilaçlar başlıca dört grupta incelenmektedir. 1. 2. 3. 4.

Nitrat ve nitritler Kalsiyum kanal blokörleri (kalsiyum antagonistleri) ß-Adrenerjik reseptör blokörleri Diğer ilaçlar

1. Nitrat ve nitritler :

Polialkollerin nitrik asit veya nitröz asit esterleridir. Bu ilaçlar damar düz kasında direkt etkiyle gevşeme sağlarlar. Venöz dönüşü azaltarak sol ventrikülün yükünü azaltırlar. Genellikle sublingual uygulanırlar. Bileşik

Formül

İzoamil nitrit+ İzopentil nitrit

(CH3)2CHCH2CH2NO2

Nitrogliserin+ 1,2,3-Propantriol trinitrat Eritritol tetranitrat+ 1,2,3,4-Butantetrol tetranitrat

97

CH2

CH

CH

ONO2

ONO2

ONO2

CH2

CH

CH

CH2

ONO2

ONO2

ONO2

ONO2

Trolnitrat+ Trietanolamin trinitrat

N(CH2CH2ONO2)3

Pentaeritritol tetranitrat+ 2,2-Bis[(nitrooksi)metil]-1,3-propandiol dinitrat

C(CH2ONO2)4

İzosorbit dinitrat+ 1,4:3,6 – Dianhidrosorbitol 2,5-dinitrat

O O2NO

İzosorbit-5-mononitrat+ 1,4:3,6 – Dianhidrosorbitol 2-nitrat

ONO2

O O

HO

ONO2

O

2. Kalsiyum kanal blokörleri (kalsiyum antagonistleri) :

Kalsiyum modülatörü, sitoplazma membranındaki özel bağlanma yerlerine veya reseptörlerine bağlanarak Ca++ giriş ve çıkışını değiştirirler. Kasın kasılması için hücre uyarıldığında, hücre içi Ca++ konsantrasyonu 10-5 M’a yükselir. Ca++ iyon transportu için kontraktil protein sistemin (miyozin, aktin, troponin, tropomiyozin gibi) aktivasyonu gereklidir. Bunun için gereken enerji ATP’den sağlanır. ATP hidrolizi için ise aşırı oksijen kullanılmaktadır. Bu nedenle kalp damarlarındaki aşırı kasılma ile Ca++ taşanması ve dolayısıyla oksijen kullanımı arasında bir ilişki vardır. Kalsiyum antagonistleri bir taraftan kalp kasılmasını azaltarak aritmiyi düzeltirken, diğer taraftan ATP ve oksijen tüketimini azaltarak ve kroner damar spazmlarını gidererek iskemik kalp hastalıklarında yarar sağlar. Bu bileşikler ayrıca, damar düz kasını da (özellikle koroner, beyin ve böbrek damarlarında) beslenmeyi dolaylı olarak arttırır, skleroz riskini azaltır ve hipotansif olarak rol oynarlar. Kalsiyum kanal blokörleri başlıca üç grupta incelenebilirler: • 1,4-Dihidropiridin türevleri • Verapamil+ analogları • Difenilalkil aminler 1,4-Dihidropiridin türevleri R

4

3

COOR

ROOC H3C

N H

R

R1

Bileşik

2

1

R2

R3

-CH3

-CH3

R4

Nifedipin+ 2,6-Dimetil-3,5-dikarbmetoksi-4-(2nitrofenil)-1,4-dihidropiridin

-CH3

98

NO2

İsrapidin+ 2,6-Dimetil-3-izopropoksi-karbonil-5karbmetoksi-4-(2,1,3-benzoksadiazol-4-il)1,4-dihidropridin

N

-CH(CH3)2

-CH3

-CH3

O N

Amlopidin+ 2-[(2-aminoetoksi)metil]-3-karbetoksi-4(2-klorofenil)-5-karbmetoksi-6-metil-1,4dihidropiridin

-CH2OCH2CH2NH2

-C2H5

-CH3

Cl

2,6-Dimetil-3-karbmetoksi-4-(2,3diklorofenil)-5-karbetoksi-1,4dihidropiridin

-CH 3

-C2H5

-CH 3

Cl

2,6-Dimetil-3-(2-metoksietoksikarbonil)-4(3-nitrofenil)-5-(izopropoksikarbonil)-1,4dihidropiridin

-C H 3

-(CH2)2OCH3

-CH(CH3)2

-CH 3

-CH 3

-CH2CH(CH3)2

-CH 3

-C2H5

-C2H5

-CN

-CH 3

-CH(CH3)2

Felodipin+

Nimodipin+

Cl

NO2

Nisoldipin+ 2,6-Dimetil-3-karbmetoksi-4-(2-nitrofenil)5-(karbizobutoksi)-1,4-dihidropiridin

Nitrendipidin+ 2,6-Dimetil-3-karbmetoksi-4-(3-nitrofenil)5-karbetoksi-1,4-dihidropiridin

Nilvadipin+ 2-Siyano-3-izopropiloksikarbonil-4-(3nitrofenil)-5-karbmetoksi-6-metil-1,4dihidropridin

Yapı-aktivite ilişkileri :

1,4-Dihidropridin türevleri üzerinde yapılan çeşitli çalışmalarda biyoyararlanımı arttırma, etki süresini değiştirme ve yan etkilerini en aza indirmeye yönelik yapısal değişiklikler yapılmıştır. Bu grup bileşikler için ortaya konan yapı aktivite ilişkileri şöyle sıralanabilir. • •

Optimum aktivite için 1,4-dihidropridin halkasının gerekli olduğu saptanmıştır. Etki için halkanın korunması gerekliliği vurgulanmaktadır. Halkanın oksidasyon veya redüksiyonu aktiviteyi düşürmektedir. Nifedipin temel yapısı üzerinde yapılan en önemli değişiklikler, 3 ve 5 nolu konumlarda bulunan ester fonksiyonu üzerinde olmuştur. 3. ve 5. konumlardaki ester sübstitüentleri 1,4-dihidropiridin aktivite ve seçiciliklerini büyük ölçüde etkiler. 3. ve 5. konumlarında farklı ester sübstitüentleri bulunan bileşiklerin, aynı sübstitüentleri taşıyanlara oranla daha kuvvetli vazodilatör etkiye sahip oldukları gösterilmiştir.

99

NO2

NO2

NO2

•

Ester fonksiyonunun açil, amit, sülfonil, nitril gibi çeşitli karbonil fonksiyonlarıyla yer değiştirmesi kalsiyum modülasyonuna neden olan ilaçların ortaya çıkmasına yol açmıştır. 2. ve 6. konumlarda küçük alkil gruplarının bulunması optimum aktiviteye neden olmaktadır. 2,6-Dimetil sübstitüsyonu aktivite için en uygundur. Bununla beraber, alkil grubunun yerine amino, siyano veya formil grubunun getirildiği bileşiklerde de aktivite görülmektedir. 4. Konumda sübstitüe bir aril veya heteroaril yapısı taşıyan bileşikler idealdir. Bunlarda farklı sübstitüentlerin aktivite üzerine etkisi incelenmiştir. En aktif olanlar.osübstitüe fenil türevleridir. Sterik faktörlerinde aktivite üzerine oldukça etkili olduğu bildirilmiştir. Fenil halkasının o- ve /veya m- konumlarından disübstitüsyonu aktivite açısından uygundur. İlacın biyoyararlanımını geliştirmek için 1,4-dihidropiridin yapsına 1 nolu konumdaki azot atomu üzerinde durulmuş ve bu konumun sübstitüent içermemesi gerektiği vurgulanmıştır.

•

• • •

Verapimil analogları

Bu gruptaki iki bileşik verapamil ve galopamil, rasemat şekilde hazırlanır. Düz kas hücrelerinde ve kalp iletim sistemi hücrelerinde Ca++ ’un hücre içine girişini engellerler. Sonuçta vasküler düz kas tonusu ve periferik damar direncini azaltırlar. Supraventriküler aritminin yanı sıra tansiyon tedavisinde de kullanılışları vardır. R

CH3O

O-CH3

CN

CH3

CH2CH2N(CH2)3C

CH3O

O-CH3

(CH3)2CH

: Verapamil+ : α-[3-[[2-(3,4-Dimetoksifenil)etil]metilamino]propil]-α-izopropil3,4-dimetoksi fenasetonitril

R = -H

R = -OCH3 : Galopamil+: α-[3-[[2-(3,4-Dimetoksifenil)etil]metilamino]propil]-α-izopropil2,3,4-trimetoksi fenasetonitril Sentezleri : CH3O

CH3O

R CH2CN

CH3O

+

(CH3)2CHCl

NaNH2

R CH-CH(CH3)2

CH3O

(A)

CN

CH3O

ClCH2CH2CH2Br

(A)

+

(B)

+

CH3O CH2CH2NHCH3

CH3O

NaNH2

CH3O CH3O

Kondensasyon

R CH3

CN

CH2CH2N(CH2)3C

(CH3)2CH

100

CH3 CH2CH2N(CH2)3Cl

CH3O

O-CH3 O-CH3

(B)

Difenilalkilaminler

Kalsiyum antagonist aktivite gösteren bu bileşikler, amin yapısı içerirler. İskemik kalp hastalıklarında ikinci tercih edilen ilaç grubunu oluştururlar. Koroner sklerozlu hastalardaki etkileri şüphelidir.

CHCH2CH2NHCHCH3

R

R= -C6H5 : Fendilin+ : N-(1-Feniletil)-3,3-difenilpropilamin + R= -CH2C6H5 : Prenilamin : N-(1-Benziletil)-3,3-difenilpropilamin

Lidoflazin+ : 1-[4,4-Di-(4-fluorofenil)butil]-4-[(2,6-dimetilanilinokarbonil)metil] piperazin H3C

F CH(CH2)3

N CH2CONH

N

F H3C

Sentezi : H3C

CH3 NH2

ClCH2COCl

ClCH2CONH H3C

CH3

(A) F

F CH(CH2)3Cl

+

HN

CH(CH2)3 N

NH

NH

F

F

(B) H3C

F

(A)

+

(B)

CH(CH2)3

N

N CH2CONH

F H3C

101

,

3. ß- Adrenerjik reseptör blokörleri :

Antianginal olarak kullanılan propranol ve benzeri ß-adrenerjik reseptör blokörlerine ‘‘Adrenerjik ilaçlar’’ konusunda değinilmiştir. 4. Diğer ilaçlar :

Bu grup bileşikler yapısal yönden birbirine benzemeyen fakat kalp damarları üzerine genişletici etkisi olan bileşiklerdir. Genelde reseptörlerinde, adenozin konsantrasyonu üzerine etki gösterirler veya karbokromen gibi yağ asidi yıkımını önleyerek glukoz düzeyini yükseltirler. Bunlar hidrofil ve hidrofob merkez arasındaki belli uzaklığı koruyarak katyon oluştururlar. Bu katyon memmbranın temel yapısına afinite gösterir. Non spesifik koroner dilatör bileşikler, adenozin potansiyelize edici olmalarının yanı sıra, yüksek dozlarda trombosit agregasyon inhibitörü olarak da etki gösterirler ve skleroz riskini azaltırlar. Dipiridamol+: 2,6-Bis[dietanolamino]-4,8-dipiperidinopirimido[5,4-d] pirimidin

N

(HOCH2CH2)2N

N(CH2CH2OH)2

N

N

N

N

N

Sentezi : OH CH3COCH2COOC2H5

H2NCONH2 HO

OH HNO3

N N

HO

HO

OH

N

N N

N

H2/Pd

COOH

NH2

N HO

N

Cl

OH H2NCONH2

NO2

N

CH3

OH

PCl5

N

Cl

Cl

N

N

2. HN(CH2CH2OH)2

N

N

1. HN

Cl

OH

Karbokromen+ : 3-(2-Dietilaminoetil)-4-metil-7-(karbetoksi-metoksi) kumarin CH3 CH2CH2N(C2H5)2 C2H5OOCCH2O

O

102

O

Dipiridamol

COOH

Dilazep+ : 1,4-Bis[3-(3,4,5-trimetoksibenzoiloksi)propil]perhidro-1,4-diazepin O-CH3

CH3-O COO(CH2)3 N

CH3-O

N

(CH2)3OOC

O-CH3

CH3-O

O-CH3

Hekzobendin+ : N,N’-Dimetil-N,N’-bis[3-(3,4,5-trimetoksibenzoiloksi)propil]etilendiamin CH3-O

CH3

O-CH3

CH3

COO(CH2)3NCH2CH2N (CH2)3OOC

CH3-O CH3-O

O-CH3 O-CH3

Hekzobendini HCl tuzu şeklinde kullanılır. Ptatelet agregasyonu üzerinde de etkilidir. Sentezi : CH3 CH2=CHCOOCH3

+

CH3NHCH2CH2NHCH3

CH3

H3COOCCH2NCH2CH2NCH2CH2COOCH3 CH3O

CH3O

LiAlH4

CH3

CH3

COCl

CH3O

HO(CH2)3NCH2CH2N(CH2)3OH

Hekzobendin

Diltiazem+ : (+)-Cis-5-[2-(Dimetilamino)etil]-2,3-dihidro-2-(4-metoksifenil)-3-asetoksi-4okso-1,5-benzotiyazepin O-CH3

S

OCOCH3 N CH2

O

CH2N(CH3)2

Diltiazem L kanalları aracılığıyla düz kas hücrelerine transmemebran kalsiyum girişini doza bağlı olarak inhibe eden kalsiyum kanal blokörü bir ilaçtır. İskemik kalp hastalıklarının tedavisinde HCl tuzu şeklinde kullanlır. Periferik arterleri genişletir. Antiaritmik özelliği de bilinmektedir. Oksijen tüketimini ve kalbin yükünü azaltır.

103

Sentezi : O-CH3

O

CH3O

COOEt

O-CH3

S OH N H

SH

S CH-CH-COOEt OH

NO2

NO2

+

NaH / ClCH2CH2N(CH3)2 CH3COCl

FeSO4

Diltiazem

O

Müstahzarlar Amlodipin : Amlodis (Eczacıbaşı), Biocard (Fako), Monovas (Mustafa Nevzat), Nipidol (Biofarma), Norvadin (Abdi İbrahim), Norvasc (Pfizer), Vazkor (Deva) Diltiazem : Altizem (Nobel), Diltizem (Mustafa Nevzat), Kadril (Atabay), Kardizem (Deva), Dipiridamol : Drisentin (Sanovel), Kardisentin (Biokem), Rombosit (Fako) Felodipin : Plendil (Eczacıbaşı) Galopamil : Procorum (Knoll) Nitrogliserin : Deponit (Adeka), Nitril (Nobel), Nitrodisc (Ali Raif) İsradipin : DynaCirc (Bayer) İzosorbit dinitrat : İsoket (Adeka), İsomack (Abdi İbrahim), İsordil (Fako), Nitofix (Nobel), Sorbid (İbrahim Ethem) İzosorbit mononitrat : Elentan (Adeka), Monodur (Eczacıbaşı) Nifedipin : Adalat (Bayer), Kardilat (Fako), Nilvadipin : Nilvadis (Eczacıbaşı) Nimodipin : Nimotop (Bayer) Nisoldipin : Syscor (Zeneca) Nitrendipin : Baypress (Bayer), Nitrensin (Biofarma), Kardipin (Atabay) Verapamil : İsopamil (İbrahim Ethem), Ormil (Atabay), Veroptin (Biokem)

104

PERİFERİK VAZODİLATÖRLER

Periferik bozukluklar, skleroz plaklar veya spazm nedeniyle tıkanmasına bağlıdır. Periferik vazodilatörler, beyin ve periferdeki damarları genişleten ilaçlardır. Etkilerini damar düz kas tonusunu azaltarak veya periferik ve serabral kan akımını arttırarak gösterirler. Hipertansiyona neden olmaları sebebiyle angina pektoris ve koroner trombozda kullanımları kontrendikedir. İdeal bir periferik vazodilatör ilaç ; • • • • •

1. 2. 3. 4. 5. 6.

Sağlam damarlar üzerine etki etmemeli Kalp debisini azaltmamalı Kan basıncını düşürmemeli İskemik dokuda oksijen tüketimini azaltmalı Oral yoldan etkili olmalıdır. Periferik vazodilatörler etki mekanizmalarına göre şöyle sınıflandırılabilirler. Direkt etkili vazodilatörler ß-Adrenerjik reseptör antagonistleri Kalsiyum antagonistleri Adrenerjik nöron blokörleri α-Adrenerjik reseptör blokörleri Değişik yapılardaki ilaçlar • Piperazin türevleri • Prostaglandin türevleri • Ergot türevleri • Ksantin türevleri • Diğer ilaçlar

1. Direkt etkili vazodilatörler :

Bu grup ilaçlar, damar düz kasının yanı sıra diğer düz kasları da gevşetirler ve antiantispazmodik etkilidirler. Muskülotrop vazodilatörler olarak ta anılırlar. Bu grup ilaçlardan Eritril nikotinat ve inozitol nikontinat periferik damar hastalıkları ve Raynaud hastalığının ( Kardiyovasküler sistemin el ve ayak parmağı gibi belli bölgelerinde artmış kasılmayla karakterize bir hastalıktır. Bazı durumlarda burun ve dilde de görülmektedir. Sonuçta oluşan vazospazm, ağrı meydana getirmektedir.) tedavisinde kullanılır. Bileşik

Formül

Bametan+ 1-(4-Hidroksifenil)-2-butilaminoetanol

HO

CHCH2NHC4H9 OH H3C

+

CH3

Siklandelat 3,3,5-Trimetilsikloheksil mandelat

CH-COO OH CH3

105

Nikotinil alkol+ 3-Hidroksimetilpiridin

CH2OH N

Alüminyum nikotinat+ Nikotinik asit alüminyum tuzu

COO Al N 3

Eritril nikotinat+ 1,2,3,4-Butantetraol tetranikotinik asit

CH2OR (CHOR)2

CO

R: N

CH2OR

İnozitol nikotinat+ 1,2,3,4,5,6-Siklosiklohekzanhekzaol hekzanikotinat

RO RO

OR OR

CO

R: RO

OR

N

Bametan+ Sentezi : COCl HO

COCH3

COO

COCH3

H2

C4H9NH2

COO

COCH2NHC4H9

Br2

COO

HO

CHCH2NHC4H9 OH

Nikotinil alkol+ Senezi : COOH

COOC2H5

C2H5OH

CH2OH LiAlH4

N

N

N

Nikotinil alkol bir prodrug’tır. Vücutta çeşitli oksidazlarla nikotinik aside metabolize olarak etkisini gösterir. Periferik vazodilatör etkisi bilinmektedir. Cilt döküntüleri, bulantı, kusma ve hipotansiyon yan etkileridir. Tartarat tuzu şeklinde kullanılır. Siklandelat+ Sentezi : H3C

CH3 CH3 CH-COOH OH

CH3 CH-COO OH

+ HO

CH3

CH3

106

COCH2Br

2. ß-Adrenerjik reseptör antagonistleri :

Bu grup ilaçlar, ß2-adrenerjik reseptörlerde seçici antagonist etki gösterirler. Etkileri özellikle çizgili kaslarda daha belirgindir. Bu grup ilaçlardan Bufenin, damar düz kasında ßadrenerjik reseptörleri antagonize ederek etkisini gösterir. İç kulağın dolaşım bozukluklarının tedavisinde de kullanılmaktadır. Bileşik

Formül

İfenprodil+

CH3

2-(4-Benzilpiperidino)-1-(4-hidroksifenil)propanol

N

CHCH

HO

CH2

OH

Bufenin+

CH3

N-[2-Hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-1-metiletil]-1metil-4-fenilbutil amin

CHCH

HO

OH

Bufeniyot+

I

N-[2-Hidroksi-2-(3,5-diiyodo-4-hidroksifenil)-1metiletil]-1- metil-4-fenilbutil amin

NHCHCH2CH2CH2 CH3

CH3 CHCH

HO

OH I

NHCHCH2CH2CH2 CH3

İfenprodil+ Sentezi : CH2Cl

+

HN CH2O

CH3

CH2

HO

COCHCH3

H2

Br

Br2

COCH2CH3

CH2O

COCH2CH3

HO

CHCH

N

CH2

OH

3. Kalsiyum antagonistleri :

Kalsiyum kanal blokajı ile arteriyol düz kaslarda gevşeme yaparak vazodilatör etki gösterirler. Bu grup bileşiklerden sinnarizin ve flunarizin kalpten çok periferik damarlar üzerinde vazodilatör etki yaparlar. Antihistaminik özellikleri de vardır. R CH

N

N CH2CH=CH

R

R= H : Sinnarizin+ : 4-Benzhidril-1-sinnamil piperazin R= F : Flunarizin+ : 4-(4,4’-Difluorobenzhidril)-1-sinnamilpiperazin

107

4. Adrenerjik nöron blokörleri :

Bu grupta yer alan rezerpin, guanetisin ve Metildopa gibi bileşiklere antihipertansif ilaçlar kısmında değinilecektir.Bu grup ilaçlar, özellikle Raynaund hastalığında endikedir. 5. α-Adrenerjik reseptör blokörleri :

α-Adrenerjik reseptör bakımından zengin damar yataklarında etki gösteren ilaçlardır. Raynaud hastalığı ve perniyo’da ( soğuk neticesi vücut ısısındaki düşme sonucu ortaya çıkan vazospastik bir rahatsızlıktır.) etkilidirler. Fenoksibenzamid bu grubun en önemli üyelerindedir ve adrenerjik ilaçlar kısmında bahsedilmiştir.Bu gruba bir başka örnek timoksamindir. Timoksamin+ : 1-Asetoksi-2-metil-4-(2-dimetilaminoetoksi)-5-izopropilbenzen CH3 H3CCOO OCH2CH2N(CH3)2 CH(CH3)2

Sentezi : CH3

CH3

CH3 NaNO2/HCl

ON

H2 S

CH3

H2N

(CH3CO)2O

OH

OH

OH

CH(CH3)2

CH(CH3)2

CH(CH3)2

OH CH(CH3)2 CH3

CH3 ClCH2CH2N(CH3)2

H3CCONH

H3CCONH

H3O+

H2N OCH2CH2N(CH3)2

OCH2CH2N(CH3)2

CH(CH3)2

CH(CH3)2 CH3

CH3 NaNO2 H2O

HO

(CH3CO)2O

H3CCOO OCH2CH2N(CH3)2

OCH2CH2N(CH3)2

CH(CH3)2

CH(CH3)2

108

5. Değişik yapıda ilaçlar : Piperazin türevleri

Bu grup ilaçlardan piribedilin Parkinson hastalığında kullanıldığı bildirilmektedir. Piripedil+: 1-(3,4-Metilendioksibenzil)-4-(2-primidil)piperazin N O

CH2 N

N N

O

Sentezi : N

N

O

CH2 N

NH

+

O Cl

N

O

CH2 N

N N

O

Prostaglandin türevleri : Özellikle Raynaud hastalığı, Buerger hastalığı (Tromboangitis obliterans : Küçük arter ve venlerde iltihabi değişiklikler sonucu damar duvarının kalınlaşması ve damarın daralması ile kan akımı ve doku beslenmesi engellenir. Şiddetli ağrı ve bacaklarda nekroz ortaya çıkar) ve periferik arter hastalıklarının tedavisinde kullanılmaktadırlar. HOOC O

O

COOH

H

H

CH3

CH3 OH

OH

HO

OH

Prostaglandin E 1

Prostasiklin

Ksantin türevleri : Periferikvazodilatör olarak kullanılan ksantin türevlerinden pentoksifilin, kan viskozitesini azaltarak kanın akış özelliklerini değiştirir.Raynaud hastalığı ve iskemik ataklarda kullanılır.Antihipertansif ilaçların etkisini potansiyelize eder. OH +

O

Ksantil nikotinat 7-(2-Hidroksi-3-[N-(2-hidroksietil)-Nmetilamino]propil)teofilin nikotinat

H3C

N

N

CH3

CH2CHCH2NCH2CH2OH COOH .

O

N

N N

CH3 O +

Pentoksifilin 1-(5-Oksohekzil)-3,7-dimetilksantin

CH3CO(CH2)4 O

N N CH3

109

CH3 N N

O +

CH3(CH2)5

Pentifilin 1-Hekzil-3,7-dimetilksantin

CH3 N

N

O

N

N CH3

Ksantil nikotinat+ sentezi : OH CH3NHCH2CH2OH

O ClCH2

CH3

1. teofilin 2.nikotinik asit

ClCH2CHCH2NCH2CH2OH

Ksantil nikotinat

Periferik ve serebral hastalıkların yanı sıra hiperlipedimi tedavisinde de kullanılır. Pentoksifilin+ sentezi : O N

HN O

O

CH3

N

CH3CO(CH2)4Br

CH3CO(CH2)4

N

CH3 N

N O

N

N CH3

CH3 +

Pentifilin sentezi : O N

HN O

N

O

CH3 CH3(CH2)Br

CH3(CH2)5

N

CH3 N

N

O

N

N CH3

CH3

Diğer ilaçlar

Pek çok değişik yapıda periferik vazodilatör ilaç bulunmaktadır. Örneğin betahistin, histamine benzer etkiye sahiptir. Buflomelid, platelet agregasyonunu inhibe eder ve serebrovasküler hastalıklarda ergot alkaloidlerinden daha etkilidir. Naftidrofuril ise Alzheimer hastalığı ve akut felçte kullanılmaktadır. Bensiklan+

CH2

1-Benzil-1-(3-dimetilaminopropiloksi)sikloheptan

O(CH2)3N(CH3)2

Betahistin+ 2-(2-Metilaminoetil)pridin N OCH3

Buflomedil+

CH2CH2NHCH3

COCH2CH2CH2

4-(1-pirolidinil)-1-(2,4,6-trimetoksifenil)butanon CH3O

Butalamin+

OCH3 N

5-[(2-Di-n-butilaminoetil)amino]-3-fenil-1,2,4-oksadiazol

110

(C4H9)2NCH2CH2NH

O

N

N

H3C

Siklonikat

+

CH3 COO

3,3,5-Trimetilsiklohekzil nikotinat

CH3

N

Suloktidil

CH3

CH3

+

CHCHNH(CH2)7CH3

CH3CHS

1-(4-izopropiltiyofenil)-2-oktilaminopropanol

OH S

+

Setiedil 2-(Hekzahidro-1H-azepin-1-etil)etil- α-siklohekzil-3tiyofen asetat

CHCOOCH2CH2

Sildenafil+ 1-[[3-(4,7-Dihidro-1-metil-7-okso-3-propil-1Hpirazolo[4,3-d]primidin-5-il-4-etoksifenil]sülfonil]4metilpiperazin

N

O

CH3 N

HN H3C N

N

N N

SO2

OC2H5

Vardenafil+ 2-[2-Etoksi-5-(4-etilpiperazinilsülfonil)fenil]-5-metil-7propil-3H-imidazo[5,1-f]-1,2,4]-triazin-4-on

O

CH3

HN H5C2

N

N

N

SO2

N

OC2H5

Sildenafil sentezi : HOOC

C2H5OOC NH

(CH3)2SO4

N

H2NOC

N CH3

HNO3

N

NaOH

N CH3

H2N

H2NOC CO N H

OC2H5

N

OC2H5

C3H7 O N

HN

CH3 N

N

C3H7

ClSO3 CH3N

N

SnCl2

C3H7

COCl

H2NOC

O2N

SOCl2/NH3

C3H7

C3H7

N CH3

Sildenafil NH

OC2H5

111

N CH3 N C3H7

NaOH H2O2

C3H7

N C3H7

Müstahzarlar Bensiklan: Angiodel (Organon) Betahsitin: Betaserc (Eczacıbaşı), Vasoserc (Abdi İbrahim) Flunarizin: Sibelium (Eczacıbaşı) İnozitol hekzanikotinat: Hexanisit (İbrahim Ethem) Ksantil nikotinat: Coplan (Bilfar) Naftidrofuril: Praxilen (İlsan) Nikotinil alkol: Ronical (Rosche) Pentoksifilin: Azupental Retard (Eba), Pentox (Abdi İbrahim), Trentilin (Santa Farma) Piribedil: Trivastal (Servier) Siklandelat: Siklospazmol (Organon) Sildenafil: Viagra (Pfizer), Sildegra (Fako), Vigranda (Eczacıbaşı) Sinnarazin: Sefal (Nobel) Vardenafil: Levitra (Bayer)

112

ANTİHİPERTANSİF İLAÇLAR

Hipertansiyon , sistemik arteriyal kan basıncının yükselmesi olarak tanımlanabilir. Hipertansiyon inmelerin en temel nedenidir; koroner arter hastalığına yol açar , sonuçta miyokard infarktüsü ve ani kalp durmalarına neden olur. Dünya Sağlık Örgütü , sistolik basıncın 160 mmHg , diastolik basıncın 95 mmHg ‘yı aşması durumunu hipertansiyon olarak nitelendirmiştir. Kalp-damar sistemi , fonksiyonel özelliklerine göre düşük ve yüksek basınç sistemi olmak üzere 2 ‘ye ayrılır. Tüm vücut dolaşımının arter ve arteriyoller yüksek basınç sistemine , vücut pulmoner dolaşımın ven ve venülleri düşük basınç sistemine aittir. Kan , kalpten damarlara düzenli olarak pompalanmakla beraber , diyastol sırasında kanın akışına bir engel olmamaktadır. Bu arterlerin elastik olmasına dayanır. Kalbe yakın arterler , kalbin her bir çarpmasını takiben akan kanın basıncıyla gerilmektedir. Bir sonraki diyastol sırasında , arterler daralarak kanın ileri doğru hareketini sağlamaktadır. Kanın aorta belirli aralıklarla pompalanması basınçta düzensizlikler ve hacimde değişikliklere yol açar. Basınçtaki bu değişiklikler , arteriyal kan basıncı değerlerinin saptanmasına olanak sağlar. Sistol sırasındaki maksimum basınç sistolik , minimum değer ise diastolik basınç olarak bilinir. Arteriyal kan basıncını oluşturan temel parametreler ; kalp debisi ve periferik damar direncidir (PDD).Antihipertansif ilaçlar bu parametrelerden birini yada her ikisini değiştirir. Kan basıncı mekanizması feedback mekanizmasıyla tanımlanabilmektedir. Kan basıncı değeri aorttaki baroreseptörlerle belirlenip MSS’de dolaşım merkezlerine sinir impulsları olarak aktarılır. Dolaşımı kontrol eden mekanizmalar , medulla oblangata ve komşu beyin sapında bulunur. Buradaki vazomotor merkezin aktivasyonu , sempatik tonusun artmasına neden olur , periferik direnç ve kalp verimi artar. Sonuçta , kan basıncı artar. İnhibe edici merkezin uyarılması kan basıncında düşmeye neden olur. Hipertansiyon 2 tiptir : •

•

Esansiyel veya primer hipertansiyon (idiopatik hipertansiyon) : Nedeni bilinmemektedir. PDD yükselmesine bağlıdır.Vücut ağırlığını azaltma , tuz kısıtlaması, sigara , alkol ve yağlı yiyeceklerden kaçınma , egzersiz gibi hususlara dikkat edilmelidir. Sekonder (semptomatik) hipertansiyon : Primer bir hastalık sonucu organdaki patolojik değişiklikler sonucu ortaya çıkar.

Kan basıncını belirleyen mekanizmalar MSS , renin-anjiyotensin sistemi , böbrek sıvı hacmi ve damardaki lokal olaylardır. Kan basıncının regülasyonu aşağıdaki mekanizmalarla sağlanmaya çalışılır : • • • • • •

Otonom sinir sistemi merkezi kontrolü sağlanır Baroreseptör refleks etkilenebilir Kalp atım hacmi ayarlanmaya çalışılır Periferik damar direnci ayarlanır Tuz ve sıvı hacmi artışı ayarlanır Renin-anjiyotensin sistemi düzenlenmeye çalışılır.

113

Antihipertansif ilaçlar primer etki yerlerine göre şöyle sınıflandırılırlar : • • • • • • • •

Diüretikler Merkezi sempatolitik ilaçlar Adrenerjik nöron blokörleri Adrenerjik reseptör blokörleri o ß-Adrenerjik reseptör blokörleri o α-Adrenerjik reseptör blokörleri Direkt etkili vazodilatörler o Arteriyel vazodilatörler o Arteriyel ve venöz vazodilatörler Renin-anjiyotensin sistemine etki eden bileşikler Damar düz kasına etkili bileşikler Diğer ilaçlar

1. Diüretikler :

Diüretikler tek başına kullanıldıklarında antihipertansif etki taşırlar , ayrıca diğer antihipertansif ilaçlara yanıtı arttırırlar. Diüretiklerin kan basıncını düşürücü etkilerinin mekanizması açık değildir. Bu ilaçlar esas olarak böbrek tübüllerine etkiyle Na+ ve su kaybına neden olurlar ve başlangıçta ekstraselüler hacmi ve kalp debisini azaltırlar. Vücutta total Na+ miktarının düşmesi hücre içi Ca+2 derişimini azaltır. Hücreler kontraktil uyarıya karşı daha dirençli hale gelir ve hücre membranındaki reseptörlerin vazokonstriktör uyaranlara ( Noradrenalin , adrenalin , anjiyotensin vb ) afinitesi düşer. İndapamit+ : 3-(Aminosülfonil)-4-kloro-N-(2,3-dihidro-2-metil-1H-indolil) benzamit

N

CH3 SO2NH2

NH CO

Cl

Tiyazit benzeri antihipertansif etkisi olan diüretik bir ilaçtır. Mono hidratı şeklinde diğer antihipertansif ilaçlarla kombine olarak kullanılır. Sentezi : SO2NH2

N

CH3

+

ClOC

Cl

N

CH3 SO2NH2

NH

NH2

CO

114

Cl

2. Merkezi Sempatolitik İlaçlar :

Orta ve ağır hipertansiyon tedavisinde en temel yaklaşımlardan birisi sempatik sinir sistemi fonksiyonlarını inhibe eden bir ajan kullanmaktır. Santral etkili sempatolitikler SSS ‘ ye kolayca geçerler ve α2- reseptörleri uyarırlar ; periferik sempatik sinir sistemine giden vazokonstriktör tonüsü inhibe ederek etki oluştururlar. Kan basıncını düşürmenin yanı sıra kalp hızını azaltırlar. 2.1. Metildopa ve benzerleri : Metildopa+: S (-) -3-(3,4-Dihidroksifenil)-2-metilalanin CH3 HO

CH2

C

COOH

NH2

HO

Metildopa dopa dekarboksilaz enzimi ile metabolizasyona uğrayarak metil dopamin ve α-metilnorepinefrine dönüşür. Oluşan metabolitler gerçek nörotransmittere ( norepinefrine ) benzer etki yaratarak antihipertansif etkiye neden olmaktadır. Metildopa vasküler direnci düşürür. Etil esteri ilaç olarak tedaviye girmiştir. Sentezi : (NH4)2CO3 CH3O

CH2COCH3

KCN

H3C CH2

CH3O

CH2

C

CH3 COOH

HBr

HO

CH2

HO

NH2

CH3O

Ba(OH)2

O

CH3 CH3O

O NH

CH3O

CH3O

H N

COOH

C

NaHSO3

(-) Metildopa

NH2 (-/+) Metildopa

Rilmenidin+: N-(Disiklopropilmetil)-4,5-dihidro-2-oksazolamin N

CH

NH

O

Hafif ve orta şiddette esansiyel hipertansiyon tedavisinde kullanılır. Sentezi : CH

NH2

+

N

ClCH2CH2NCO

CH

115

NH

O

2.2. İmadazolin türevleri :

MSS’de α-reseptör etkili olan imidazolin türevi ilaçlar , daha çok α2-adrenoreseptör agonisti olup beyinde vazokonstriktör uyarıları inhibe ederler. Bu ilaçlar , kardiyak verim ve periferik direnci düşürürler. Bu etkileri ile antihipertansif olmaları yanında , göz içi basıncını azalttıkları için glokom tedavisinde de kullanılırlar. Ayrıca migren ile opiyat , alkol , benzodiazepin ve sigara bırakma tedavisinde de kullanılırlar. İmidazolin türevi antihipertansif ilaçlar aşağıdaki temel yapıyı taşırlar.

N N H Bileşik

R

Kimyasal İsim

R Cl

Klonidin+

2-[2,6-Diklorofenil)amino]-2-imidazolin

N H Cl

Tolonidin+

2-(2-Kloro-4-metilfenil)amino-2-imidazolin

CH3

N H Cl

CH3O +

Moksonidin

2-[(2-metil-4-metoksi-6-kloro-5-primidinil)amino] -2-imidazolin

N CH3

NH N Cl

NH

Tiyamenidin

+

2-[(2-Kloro-4-metil-3-tiyenil)amino] -2-imidazolin

Cl

CH3 S Cl

+

Lofeksidin

2-[1-(2,6-Diklorofenoksi)etil]-2-imidazolin

CHO CH3

Fentolamin+

2-(3-Hidroksifenil)-N-(p-tolil)anilinometil -2-imidazolin

Cl

CH2 N

CH3

OH

116

Klonidin+ Sentezi : Cl

Cl NH 4 SCN

NH 2

Cl

S NH

C

CH3I

NH 2

Cl

Cl

SCH 3 NH

C

NH

Cl

Cl N

H 2 NCH 2 CH 2 NH 2 N H

NH Cl

Klonidin, periferik ve merkezi sinir sisteminde ,vazomotor merkezindeki αadrenoreseptörleri uyararak kan basıncını düşüren kısmi agonist bir ilaçtır. Hidroklorür tuzu şeklinde kullanılır. Antihipertansif olarak kullanılışının yanı sıra migren profilaksisinde terapötik değeri vardır. 2.3 Guanidin yapısı taşıyanlar :

Bu bileşikler , her ne kadar klonidinden daha zayıf α2 reseptör agonist antihipertansif etkili bileşiklerse de önemli avantajları , periferik etkilerinin hiç olmaması ve sadece merkezi α2 reseptör agonist olmalarıdır. Guanoksabenz+:1-[(2,6-Diklorobenziliden)amino]-3-hidroksiguanidin Cl NH C N N H H

N OH H

Cl

Merkezi etkili bir hipertansif ilaçtır. Hidroklorür tuzu şeklinde kullanılır Sentezi : H2NNHCSNH2

CH3I

H2NNHCSCH3.HI

H2NOH

NH

NH Cl CHO Cl

Guanoksabenz

Guanfasin+: [(2,6-Diklorofenil)asetil]guanidin Cl

NH CH2CONHCNH2

Cl

117

H2NNHCNHOH

Merkezi etkili antihipertansif bir ilaç olup klodine benzer etkiler gösterir. Antihipertansif etkisi büyük oranda α2-reseptörleri merkezi olarak uyarmasına bağlıdır; sonuçta periferik direnci düşürür. Sentezi : Cl

NH CH2COOC2H5

+

H2NCNH2

Guanfasin

Cl

Guanobenz+:[(2,6-Diklorobenziliden)amino]guanidin Cl

NH CH

NNHCNH2

Cl

Sentezi : Cl

NH CHO

+

H2NNHCNH2. H2CO3

Guanobenz

Cl

3. Adrenerjik nöron blokörleri :

Bu ilaçlar periferde postgangliyonik adrenerjik sinir ucundan Noradrenalin salınıvermesini inhibe eder.bu ilaçlar esas olarak adrenerjik sinir ucuna aktif , enerji gerektiren , Noradrenalin pompası tarafından selektif olarak alınır , veziküllerde depolanır ve sinir uyarıldığında Noradrenalin yerine salınarak Noradrenalin’in sempatik etkilerini önler. 3.1 Rezerpin ve türevleri :

Rezerpin , özellikle tropik bölgeler florasında yaygın olarak bulunan Rauwolfia serpentina köklerinden elde edilen bir alkoloittir. Bitki köklerinin Uzak Doğuda , uzun yıllardan beri psikoz ve hipertansiyon tedavisinde kullanılışı bilinmektedir. Rauwolfia alkoloitlerinin kan basıncını düşürücü özelliği olan en önemli bileşiği rezerpindir. Rezerpinin yarı sentetik türevleri ise resinnamin ve sirosingopindir. Bu ilaçlar diüretiklerle beraber orta dereceli hipertansiyon tedavisinde kullanılırlar. Rezerpin , adrenerjik nöron blokörüdür. Rezerpin ve yarı sentetik türevleri , Noradrenalin ve dopaminin veziküllere geri depolanmasını inhibe eder. Bu özelliği periferde gösterdiği gibi MSS’de gösterir.

118

Rezerpin türevi antihipertansif ilaçlar aşağıdaki temel yapıyı taşırlar. 9 8

10 CH3O

11

7

A

B

12

1 N 2 H

6 5 C

H3COOC

N

21 20

D

E 16

17

19 18 OCOR

CH3O

Bileşik

R

Rezerpin+ (13ß,16ß,17α,18ß,20α)-11,17-dimetoksi-18-[(3,4,5-trimetoksibenzoil)oksi]yohimban-16-karboksilikasit metil esteri

O CH3 O CH3 O CH3

+

Sirosingopin (18-[[4-[(etoksikarbonil)oksi]-3,5-dimetoksibenzoil]oksi]-11,17dimetoksi-yohimban-16-karboksilik asit metil esteri

OCH3 OCOC2H5 OCH3

+

Resinnamin (13ß,16ß,17α,18ß,20α)-11,17-dimetoksi-18-[[1-okso-3(3,4,5trimetoksifenil)-2-propenil]oksi]-3,20-yohimban-16-karboksilikasit metil esteri

OCH3 OCH3

CH=CH

OCH3 +

Rescimetol (13ß,16ß,17α,18ß,20α)-11,17-dimetoksi-18-[[1-okso-3-(3-metoksi-4hidroksifenil)-2-propenil]oksi]-3,20-yohimban-16-karboksilik asit metil esteri

OCH 3 CH=CH

Resinnamin+ Sentezi :

OCH3 ClOCCH=CH

CH3O

N H

N

H3COOC

hidroliz

OCOR

OCH3 OCH3

CH3O

N H

N

H3COOC

CH3O

OH CH3O

119

Resinnamin

OH

3.2 Guanidin türevleri :

Bu gruptaki bileşikler , Noradrenalin’in veziküllerden boşalmasını sağlar ve sinapslardan geri alınımını inhibe ederler. Ayrıca sinirlerde akson membranında transport mekanizmasını da inhibe ederler. Bileşik

Formül

Guanetidin+ [2-(Hekzahidro-1(2H)azosinil)etil]guanidin

+ N CH2CH2NHC=NH2

SO4

NH2

2

Guanoksan+ [(1,4-Benzodioksan-2-il)metil]guanidin

O NH O

Debrisokin+ 1,2,3,4-Tetrahidro-2(1H)-izokinolinkarboksamidin

C H2N H CN H2

NH N

C N H2

Guanidin türevi antihipertansiflerin bir kısmı aşağıdaki genel yapıya sahiptir.

NHR' RHN NR'' Bileşik

R

R’

R’’

CH3

+

Guanoktin 1,1,3,3-Tetrametil-butilguanidin

(CH3)3CCH2C

-H

-H

-CH3

-CH3

-H

-H

CH3

Betanidin+ 1-Benzil-2,3-dimetilguanidin

CH2

Guanoksifen+ 3-Fenoksipropilguanidin

OCH2CH2CH2

120

Guanetidin+ Sentezi : O

NOH

O OH -

H2NOH

N-CH2CN

H N

ClCH2CN

NH

N-CH2CH2NH2

H2

H N

H2

CH3SCNH2 . H2SO4

Guanetidin

Guanoksan+ Sentezi : OH

+

O

O CH2Cl

OH

O

NH O

NH3

O

O

SOCl2

NaOH

CH3SCNH2 . H2SO4 CH2NH2

CH2OH

O

CH2Cl

O NH O

CH2NHCNH2

Debrisokin+ Sentezi : NH

NH NH

+

CH3SCNH2 . H2SO4

N C-NH2

4. Adrenerjik Reseptör Blokörleri :

Bu ilaçlar periferde adrenerjik sinir sonlanmalarında efektör organdaki postsinaptik adrenerjik reseptörleri bloke ederek sempatik tonusu inhibe ederler. Etkiledekleri reseptör türüne göre 3 grupta incelenirler : 1. α-adrenerjik reseptör blokörleri 2. ß-adrenerjik reseptör blokörleri 3.α- ve ß-adrenerjik reseptör blokörleri. 4.1 ß-Adrenerjik Reseptör Blokörleri :

ß-blokörlerin bazıları seçici etkili olup etki mekanizmaları tam olarak bilinmemektedir. Periferik damar direncini azaltarak kalp debisini arttırdığı şeklinde görüşler vardır. Bu etkilerini gösterirken , renin salgılanmasını inhibe ettikleri görüşü ağırlık kazanmıştır. Esansiyel hipertansiyonun tüm tiplerine etkili oldukları bulunmuştur.etkileri geç başlamaktadır. Proplanolol , hem ß1-hem de ß2-adrenoreseptörlerdeki kateşolaminleri antagonize eder. Kalp debisi azalması sonucu kan basıncı düşer. 4.2 α- Adrenerjik Reseptör Blokörleri :

Bu ilaçlar arteriyol ve venüllerdeki α1 reseptörleri bloke ederek arteriyoler rezistans ve venüler kapasitansı azaltırlar. Bu olay , refleks olarak kalp hızı ve plazma renin aktivitesinde artışa neden olur. Postüral hipotansiyona neden olurlar.

121

4.2.1 Aminokinazolin yapısı taşıyan ilaçlar :

Bu bileşikler post-sinaptik α1-reseptör blokörler olup , periferik damarları genişleterek antihipertansif etki gösterirler. Presinaptik α2-reseptörleri bloke etmezler. Aminokinazolin yapısı taşıyan antihipertansiflerin genel yapısı aşağıdaki gibidir. R' N

CH3O

R N

CH3O

NH2

Bileşik

R

Prazosin+ 1-(4-Amino-6,7-dimetoksi-2-kinazolinil)4-(2-furoil) piperazin

N

Terazosin+ 1-(4-Amino-6,7-dimetoksi-2-kinazolinil)4-(2-tetrahidrofuroil) piperazin

R’

N CO

-H

O O

N CO

-H

N

Bunazosin+ 1-(4-Amino-6,7-dimetoksi-2-kinazolinil) hekzahidro-4-(1-oksobutil)-1H-1,4 diazepin

N

COCH2CH2CH3

-H

N

Trimazosin+ 4-(4-Amino-6,7,8-trimetoksi-2-kinazolinil)-1-[(2hidroksi-2-metil)propoksikarbonil]piperazin

OH N COOCH2CCH3 N

Doksazosin+ 1-(4-Amino-6,7-dimetoksi-2-kinazolinil)-4-[(2,3dihidro-1,4-benzodioksan-2-il)karbonil]piperazin

-OCH3

CH3

N CO N

O

-H O

Prazosin+ sentezi : O CH 3 O

NH 2

CH 3 O

COOH

NaOCN

Cl NH

CH 3 O CH 3 O

N H

O

PCl3

N

CH 3 O CH 3 O

N

NH 2 NH 3

N

CH 3 O CH 3 O

N

+ HN

N

CO

Cl

122

Prazosin O

Cl

Prazosin α-adrenerjik antagonisti bir antihipertansiftir. Postsinaptik αadrenoreseptörleri seçici ve kompetetif olarak bloke eder. Kan basıncında hızlı düşmeye neden olur. Damar düz kaslarını gevşeterek periferik damar direncini azaltır. Arter ve venleri gevşetir. Hipertansiyonun tüm tiplerinde konjestif kalp yetmezliğinde ve Raynoud hastalığında kullanılır. 4.2.2 İndol yapısı taşıyanlar : İndoramin+ : 3-[2-(4-Benzamidopiperidino)etil]indol

CH2CH2 N

NHCO

N H

İndoramin α1-adrenoreseptör blokörü bir ilaç olup , hipertansiyon tedavisinde hidroklorür tuzu şeklinde kullanılır. Postsinaptik α1-reseptörler üzerine seçici ve kompetitif olarak etki gösterir. Aynı zamanda histamin H1 reseptörlerinin kompetitif antagonistidir. Seratonin ve norepinefrin uptake inhibitörünün zayıf antagonisti etkiye de sahiptir. Sentezi : N

NHCO

+ CH2CH2Br N H

CH2CH2 N N H

NHCO

indoramin

. Br

5. Direkt etkili vazodilatörler 5.1. Arteriyel vazodilatörler :

Esas olarak arteriyel düz kasında direkt etkiyle gevşemeye neden olarak sistemik damar direncini düşürürler. Arteriyel direncin ve dolayısıyla kan basıncının düşmesi baroreseptör aracılıklı refleks sempatik yanıtı ve renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini devreye sokar. Bu kompansatuvar yanıt vazodilatörlerin antihipertansif etkisini azaltır. Bu nedenle bu ilaçlar kompansatuvar yanıtı inhibe eden diğer antihipertansiflerle kullanılmalıdır.

123

Hidralazin+:1-Hidrazinoftalazin N N NHNH2

Hidralizin , periferik damar direncini azaltarak etkisini gösterir. Arterlerde dilatasyon yapıcı etkilerine karşın vönöz damarların tonusu üzerine etkisi yoktur. Hidralizin ve analogları mutlaka diüretik ve ß blokörlerle takviye edilmelidir. Diüretiklerle birlikte konjestif esansiyel hipertansiyon tedavisinde etkilidirler. Sentezi : CHO N

N

H2NNH2

N

Hidralazin

Cl

OH

O

H2NNH2

N

N

NH

COOH

PCl5

+

Dihidralazin :1,4-Dihidrazinoftalazin NHNH2 N N NHNH2

Bilinen ilk antihipertansif ilaçlardandır. Direkt etkili bir vazodilatördür. Hidralazin gibi periferik damar direncini azaltarak etki gösterir. Hidroklorür ve sülfat tuzu şeklinde kullanılır. Sentezi : CN

+

CS2

CSNH2

H2NNH2

CN

H2NNH2

Dihidralazin

CSNH2

Minoksidil+:2,4-Diamino-6-piperidinoprimidin-3-oksit NH2

N N

N

O

NH2

Antihipertansif etkisi 1965 de bulunmuştur. Etki bakımından Hidralizine benzer ancak ondan daha güçlüdür. Damar düz kasını gevşetir. Direkt etkili düz kas gevşeticisidir.

124

Sentezi : O

O O

N

POCl3

N H

Cl

Cl

Cl

H N

Cl

N

NH3

Cl

N

O

N

N H2N

Cl

NH2 NH2

NH2

Cl Cl

NH2

Cl

OH

NH2

N Cl

COOH

Cl

N

N

O

N

O

N

NH

N

O

NH2

NH2

Diazoksit+:7-Kloro-3-metil-2H-1,2,4-benzotiyadiazin-1,1-dioksit N Cl

S

CH3 NH

O

O

Arteriyel düz kaslarda gevşeme yapar. Damar kasında ATP ye duyarlı potasyum kanallarını açarak etkisini gösterir. Direkt etkisiyle arteriyolleri gevşetir. Sentezi : NH2

OC2H5

SO2NH2

+

H3C

OC2H5

Diazoksit

OC2H5

Cl

5.2 Arteriyel ve venöz vazodilatörler : Sodyum nitroprusiyat+

Na2[Fe(CN)5]NO Damar düz kasında ve platetlerde , guanil siklazı aktive ederek platelet agregasyonunu inhibe eder ve vazodilatasyona neden olur. Arter ve venlerde vazodilatasyon yapar. Kromakalim+: 2,2-Dimetil-3-hidroksi-4-(2-oksopirolidinil)-6-siyanobenzopiran

N NC

O OH

O

125

Renal ve gastrointestinal sistem damar düz kasını gevşetir. Antihipertansif olmasının yanında angina pektoris, kolon sendromu ve bronşiyal düz kaslarda neden olduğu gevşemeye bağlı olarak bronşiyal astma da kullanım alanı bulmuştur. Klinik deneme aşamasında olan bir ilaçtır. Sentezi : OH

NC

NBS H2O

NC

NaOH

Br

O

O

NC

O

N H

O

Kromakalim

NaH

O

Pinasidil+: N-Siyano-N’-(4-piridil)-N’’-(3,3-dimetil-2-butil)guanidin N N

N H

CN N H

CH3 C(CH3)3

Periferik vazodilatör bir ilaç olup doza bağlı kan basıncı düşmesine neden olur. Aynı zamanda anti aritmik özellikte taşımaktadır. Sentezi : N

NHCSNHCHC(CH3)3

NH2CN / DCC

N N

N H

CN N H

CH3 C(CH3)3

CH3

6. Renin-Anjiyotensin Sistemine Etkili İlaçlar : 6.1 Anjitensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri :

Anjitensinojen , plazmada bulunan α2 globülin yapısında bir maddedir. ACE , kininaz II veya dipeptidil karboksipeptidaz olarak da bilinir. ACE inhibitörleri , anjiyotensin II oluşumunu engelleyerek , kan basıncını doğrudan etkilerler. Ayrıca adrenal bezlerden aldosteron salgılanmasını azaltırlar. Vücutta buluna nötral peptidaz enzimi de ACE gibi işlev görür ve peptit hidrolizi yapar. Anjiyotensin II oluşturur.Anjitensin II ve III aldosteron salınımını uyarır. Hücre dışı sıvı hacmi ve kan basıncı artar. Anjiyotensin I , II , III ; kan ve dokularda bulunan anjiyotenazların etkisiyle parçalanır. Anjiyotensin II , arteriyolleri daraltarak vazokonstriksiyona neden olur. Ayrıca anjiyotensin II’den aminopeptidazlar etkisiyle anjitensin III meydana gelir. Renin , anjiyotensinojene etki eder ve anjiyotensin I oluşur ; bunun dönüştürücü enzimle reaksiyonu sonucu anjiyotensin II oluşur. Anjiyotensin I’in pesör etkisi olmadığı halde anjiyotensin II presör etkilidir.

126

Aşağıda bazı ACE inhibitörü ilaçlar verilmiştir ; Bileşik

Formül

Kaptopril+

CH3 SHCH2CHCO N

(2S)-1-(3-merkapto-2-metilpropiyonil)-Lpirolin

COOH

Enalapril+

CH3 CH2CH2CHNHCHCO

(S)-1-[N-[1-(karbetoksi)-3-fenilpropil]-Lalanil] -L-pirolin

N

COOC2H5

COOH

Lizinopril+ NH2

2

(S)-1-[N -(1-karboksi)-3-fenilpropil-L-Lizil] -L-pirolin dihitrat

(CH2)4 2. H2 O

CH2CH2CHNHCHCO COOH

COOH

+

Silazapril

C2H5O

(1S,9S)-9-[[(S)-1-karboksi-3fenilpropil]amino] -oktahidro-10-okso-6Hpiridazino[1,2 a] [1,2]diazepin-1-karboksilik asit 9-etil ester Trandolopril+

COOH

O

O

N N N H

COOH

O C 2H 5 O

[2S-[1[R*(R*)],2α,3aα,7aß]] -1-[2-[[1-(etoksikarbonil)-3fenilpropil]amino]-1-oksopropil]oktahidro1H-indol-2- karboksilik asit Kuinapril+

CH3 N H

O

COOH

O

[3S-[2[R*(R*)],3R*]]-2-[2-[[1(etoksikarbonil)-3-fenilpropil]amino]-1oksopropil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-izokinolin karboksilik asit

C2H5O

CH3 N H

Ramipril+

N

O

COOH

O C2H5O

[2S-[1[R*(R*)],2α,3αß,6αß]] -1-[2-[[1-(etoksikarbonil)-3fenilpropil]amino]-1oksopropil]oktahidrosiklopenta[b]-pirol-2karboksilik asit

CH3 N H

127

N O

Benazepril+

COOH

O O

C2H5O

[S-(R*(R*)]-3-[[1-(etoksikarbonil) -3-fenilpropil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2okso-1H-1-benzazepin-1-asetik asit

N

N H

Temokapril+ O C2H5O

[2S-[2α,6ß(R*)]]-6-[[1-(etoksikarbonil) -3-fenilpropil]amino]tetrahidro-5-okso-2-(2tienil)-1,4-tiyazepin-4(5H)-asetik asit

S S

N H N

O

CH2COOH

Fosinopril+ O

O

[1[S*(R*)],2α,4ß]-4-sikloheksil-1-[[[2-metil1- (1-okso-propoksi)propoksi] (4-fenilbutil)fosfinil]asetil]-L-pirolin

P

N

O

H3C

COOH OCOC2H5

H3C

Perindopril+

[2S-[1[R*(R*)],2α,3aα,7aß]] -1-[2-[[1-(etoksikarbonil)-butil]amino]-1oksopropil]oktahidro-1H-indol-2-karboksilik asit

C2H5O

CH3

H3C

N

N H

Alacepril+

(S)-N-[1-[3-(asetiltiyo)-2-metil-1-oksopropil] -L-pirolil]-L-fenilalanin

COOH

O

O

H OC N

O

COOH

CH3COSCH2

N CH3

+

Moeksipril 2-[2-[[1-(etoksikarbonil)-3fenilpropil]amino]-1-oksopropil]-1,2,3,4tetrahidro-6,7-dimetoksi-3-isokinolin karboksilik asit

O CH3O CH3O

128

N

H N CH3

COOH

O O

CH3

Kaptopril+ Sentezi : CH3 CH3COSCH2CHCOOH

DCC

+

COOC4H9

N

CH3 CH3COSCH2CHCO

N COOC4H9

CF3COOH

CH3 CH3COSCH2CHCO

CH3

NH3

N

SHCH2CHCO N COOH

COOH

İlk bulunan ACE inhibitörüdür. Bir ön ilaçtır. Esansiyel ve renal hipertansiyonun yanı sıra konjestif kalp yetmezliğinde kullanılır. Uzun etkili olup periferik damar direncini azaltarak etkisini gösterir. 6.2 Renin inhibitörleri :

Bu gruptaki bileşikler , renin oluşumunu inhibe ederek , anjiyotensinojen oluşumunu azaltırlar. 6.3. Anjiyotensin II antagonistleri :

Bu gruptaki ilaçlar AT1-reseptörlerini bloke ederek vazodilatasyon , böbrekte su-tuz atılımında artma , plazma hacminde azalma sonucu kan basıncında düşmeye ve anjiyotensinin oluşturduğu hücresel hipertrofide azalmaya neden olurlar. Anjiyotensin II antagonistlerinin genel yapıları aşağıdaki gibidir ;

RH2C

N N N

N H

Bileşik

R

Losartan+ 2-Butil-4-kloro-1-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)[1,1’bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol

129

Cl

N H3C

OH N

İrbesartan+ 2-Butil-3-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)[1,1’-bifenil]-4il]metil]-1,3-diazaspiro[4,4]non -1-en-4-on

N H3C

O

N

Kandersartan+ 2-Etoksi-1-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)[1,1’-bifenil]-4il]metil]-1H-benzimidazol -7-karboksilikasit

N OC2H5

N HOOC

Valsartan+ N-pentanoil-N-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)[1,1’bifenil]-4-il]metil]-L-valin Telmisartan+ 4’-[[2-n-Propil-4-metil-6-(1-metilbenzimidazol2-il) benzimidazolil]metil]bifenil-2-karboksilik asit

O H3C

COOH

N H3C

N

N N

N

C3H7

COOH

CH3

Losartan+ Sentezi : N CN

N H9C4

NaNO3

Cl N H

CH2OH

+

H9C4 NaOCH3

BrCH2

Cl N

CH2OH

CN

Losartan

AT1 reseptör alt tipi antagonistlerine örnek olarak verilebilir. Kompetetif bir blokördür. 7. Damar Düz Kasına Etkili Bileşikler :

Ca+2 kanal blokörü olan bu ilaçlar antianjinal ve antiaritmik amaçlarla da kullanılırlar. Damar düz kasında kasılma intraselüler serbest Ca+2 derişimlerine bağımlıdır ve Ca+2’un transmembranal hareketlerinin inhibe edilmesi hücre içine ulaşan total Ca+2 derişimlerinde düşmeye neden olur. Sonuçta Ca+2 kanal blokörleri arteriyol düz kasında L tipi voltaja duyarlı Ca+2 kanallarını bloke ederek gevşemeye ve PDD’de düşmeye neden olurlar. 8. Diğer ilaçlar :

Ksantin türevleri, nikotinik asit türevleri, piperazin türevleri, pribedil gibi bazı ilaçlar antihipertansif olarak tedavide kullanılmaktadırlar.

130

Müstahzarlar Benazepril : Cibadrex (Ciba), Cibacen (Novartis) Dihidralazin: Adelphan (Ciba) Enalapril: Enapril (İlsan), Konveril (Nobel), Renitec (MSD), Vazolapril (Deva), Enelap (Saba) Fosinopril: Monopril (Bristol) Guanetidin: İmselin (Ciba) Guanfasin: Estulic (Sandoz) Hidralazin: Apresolin (Ciba) İndapamid: Flubest (Ali Raif), Fludex (Servier), Fludin (Saba), Flupamid (Sanovel), Flutans (Drogsan), Flupamid (Drifen), İndamid (İlsan), Sklerosin (Yurtoğlu), İndapen (Biofarma), İndurin (Sistem) İrbesartan: Karvea (Sanofi-Doğu) Kandesartan: Atacand (Astra-Zeneca) Kaptopril: Kapril (Mustafa Nevzat), Kaptopril (Deva), Lopril (Squibb) Klonidin: Catapress (Tek), Litansin (Mulda) Kuinapril: Acuitel (Eczacıbaşı) Lizinopril: Acerilin (İlsan), İnhibril (Yurtoğlu), Rilace (Sanovel), Sinopryl (Eczacıbaşı), Sinoretik (Eczacıbaşı), Tanstop (Nobel), Uropril (Mustafa Nevzat), Zestoretic (Abdi İbrahim), Zestril (Abdi İbrahim) Losartan: Cozaar (MSD), Hyzaar (MSD) Metildopa: Aldomet (Fako), Alfamet (İbrahim Esat) Moekspril: Univasc (Adeka) Perindopril: Coversil (Servier) Pirazosin: Minipress (Pfizer), Pratsiol (Atabay), Zonpress (Fako), Apo-Prazo (Biocer) Ramipril: Delix (Hoechst) Rezerpin: Adelfan (Ciba), Brinerdin (Sandoz), Bridtab (Eczacıbaşı), Hiperal (Eczacıbaşı), Serpasil (Ciba), Supres (İbrahim Ethem), Triserpin (İlsan), Hypertens (Best) Rilmenidin: Hyperium (Servier) Silazapril: İnhibace (Roche) Sodyum nitroprusiyat: Nipruss (Adeka) Telmisartan: Micardis (Boehringer Ingelheim), Pritor (Glaxo Smith Kline) Terazosin: Hytrin (Abbott) Trandolopril: Gopten (Knoll), Tarka (Knoll) Valsartan: Diovan (Novartis)

131

ANTİHİPOTANSİF İLAÇLAR

Hipotansiyon kan basıncının 100 mm Hg’nın altında olması halidir. Patojenik olarak kardiyak verimin , azalmış venöz dönüşü bağlı olarak azalmasıdır. Hipertansiyon gibi iki şekli vardır : •

•

Primer hipotansiyon : Otonomik olarak labil tansiyonu olan kişilerde rastlanır. Primer hipotansiyon , eğer kişide stres hali varsa tedavi gerektirir. Bu durumda fiziksel egzersiz, masaj, sodyumca zengin beslenme ve kafein içeren içecekler yeterli olmaktadır. Sekonder hipotansiyon : Primer hastalıklar sonucu ortaya çıkar. Sekonder hipotansiyonun çeşitli nedenleri vardır. - Kardiyovasküler kaynaklı olabilir. Mitral stenoz, hipovolemi ve kardiyak yetersiz sonucu ortaya çıkabilir. - Nörolojik : Beyin travmaları veya tümör sonucu olabilir. - Endokrin : Adrenokortikal yetmezlik veya hipotirodizm sonucu gelişebilir.

Hipotansiyon, semptomlarına göre şöyle sınıflandırılabilir: • • •

Asemptomatik kronik hipotansiyon : Dolaşım düzenindeki farklılıklardan kaynaklanır. Semptom yoktur ve tedavi gerektirmez. Kronik hipotansiyon : Ortostatik hipotansiyon : Baş dönmesi , mide bulanması bulgularını verir. İki tiptir : - Hiperdiastolik : Kateşolamin salgılanmasına venöz damarların yetersiz cevabı söz konusudur. - Hipodiastolik : Kalp hızındaki değişmeler ve sempatik sinir sisteminin yetersiz reaktivitesi nedeniyle sistolik ve diastolik basınçta azalma vardır.

Hipotansiyonun ilaçla tedavisinde temel amaçlar şunlardır : • Venöz dönüş ve tonusu arttırmak : Bu amaçla dihidroergotamin kullanılmaktadır. Ortostatik hipotansiyonun hiperdiostalik etkisini azaltır. • Kalbin kontraktilitesini ve periferik direnci arttırmak : Bu amaçla sempatomimetik ilaçlar kullanılır. • Sodyum iyonu eliminasyonunu azaltmak : Mineraokortikoitlerin alınmasıyla sodyum klorür eliminasyonu azaltılabilir. Bazı antihipotansif ilaçlar aşağıda verilmiştir. Bileşik

Formül

Amezinyum metilsülfat+ 4-Amino-6-metoksi-1-fenilpiridazinyum metil sülfat

+ N N CH3O

132

-

NH2 .CH3SO4

Dopamin+ 2-(3,4-Dihidroksifenil)etil amin

HO

CH2CH2NH2

HO

OH +

Gepefrin 1-(3-Hidroksifenil)-2-aminopropan

CH3 NH2 OH

+

Metaraminol 1-(3-Hidroksifenil)-2-aminopropanol

CH3

HO

NH2

Etifelmin+ 2-Aminoetil-1,1-difenilbuten

NH2 CH3

OH +

Etilefrin 1-(3-hidroksifenil)-2-metilaminoetanol

HO

NHCH3

OCH3

+

Midodrin N-[2-(2,5-dimetoksifenil)]etil üre

CH3O

NHCONH2

OH CH3

CH3 O

Metoksamin+ 1-(2,5-dimetoksifenil)-2-aminopropanol

NH2 OCH3

OH +

Epinefrin 1-(3,4-Dihidroksifenil)-2-metilaminoetanol

NHCH3

HO HO OH

+

Norepinefrin 1-(3,4-Dihidroksifenil)-2-aminoetanol

NH2

HO HO

Foledrin+ 1-(4-Hidroksifenil)-2-metilaminopropan

NHCH3 HO

133

CH3

OH +

Sinefrin 1-(4-Hidroksifenil)-2-metilaminoetanol

NHCH3 HO

OCH3 +

Dimetofrin 1-(3,5-Dimetoksi-4-hidroksifenil)-2-metilaminoetanol

HO NHCH3

CH3 O OH

Etifelmin+ sentezi :

CO CH3CH2CH2CN NaNH2

OH CHCH2CH3

H2 / Pt

OH CHCH2CH3 CH2NH2

CN

Santral etkiye sahip antihipotansif bir ilaçtır.

Müstahzarlar Dopamin : Dopmin (Drogsan), Giludop (F. Frik), Dopamin (Filiz) Epinefrin : Adrenalin (Anonim)

134

HCl

Etifelmin

ANTİHİPERLİPİDEMİK İLAÇLAR

Lipid bileşenlerinin kandaki normal düzeyleri üzerine çıkışı hiperlipidemi olarak adlandırılır. Hiperlipidemi daha çok plazma trigliserit seviyesindeki yükselmeyi ifade eder.Hiperlipidemi birçok kalp damar sistemi hastalıklarına yol açar. Hiperlipideminin ortaya çıkışı çok değişik nedenlere bağlıdır. Hiperlipideminin en önemli sonuçlarından birisi olan arteroskleroz, bir lipid metabolizması hastalığı olup lipidce zengin oluşumların (aterom), arter iç duvarına yerleşerek kan akımını engellemesiyle karakterizedir. Kolesterol içeren atenom oluşumunu azaltmak için kolesterol seviyesini düşürmek ve yüksek dansiteli lipoproteini artırmak şeklinde bir yol izlenir. Hiperlipidemi tedavisinde , lipidce zengin beslenmenin kısıtlanması yanında çeşitli kimyasal yapılara sahip ilaçlarda kullanılmaktadır. Antilipidemik ilaçlar etki meknizmalarına göre şöyle sınıflandırılırlar: 1.

Lipoprotein sentezini azaltan ilaçlar

1.1. 1.2. 1.3. 1.4. 2.

Hidroksimetilglutaril-koenzim A redüktaz inhibitörleri Fibaratlar Nikotinik asit türevleri Diğer bileşikler

Lipoprotein katabolizmasını artıran ilaçlar

2.1.

Safra asidi bağlayan ilaçlar

3.

Diğer ilaçlar

3.1.

Lipoprotein sentezini azaltan ilaçlar

3.1.1. Hidroksimetilglutaril-koenzim A redüktaz inhibitörleri

HMGCoA redüktaz inhibitor etkiye sahip ilaçlar, statinler olarak bilinirler. HMGCoA redüktaz enziminin bu gurup ilaçlarla inhibe edilmesi kolestrolün karaciğerde sentezini engeller. H O

HO O H

R O H3C

O CH3 R'

135

H

H

CH3

Bileşik

R

R’

Mevastatin+ 1,2,3,7,8,8a-hekzahidro-7-metil-8-[2-(tetrahidro-4-hidroksi-6-okso-2Hpiran-2-il)etil]-1-naftalenil-2-metilbütirat

H

H

Lovastatin+ 1,2,3,7,8,8a-hekzahidro-3,7-dimetil-8-[2-(tetrahidro-4-hidroksi-6-okso-2Hpiran-2-il)etil]-1-naftalenil-2-metilbütirat

H

CH3

Simvastatin+ 1,2,3,7,8,8a-hekzahidro-3,7-dimetil-8-[2-(tetrahidro-4-hidroksi-6-okso-2Hpiran-2-il)etil]-1-naftalenil-2,2-dimetilbütirat

CH3

CH3

Pravastatin+ : 1,2,6,78,8a-hekzahidro-β,δ,6-trihidroksi-2-metil-8-(2-metil-1-oksobütoksi)-1naftalenhaptanoik asid sodyum tuzu

OH

NaOOC HO H

O H3C

O CH3

H

CH3

HO

Atorvastatin+ : 2-(4-florofenil)-β,δ-dihidroksi-5-izopropil-3-fenil-4-(fenilaminokarbonil)1H-pirol-1-heptanoik asid

OH NHCO

COOH

N

F

136

OH

Fluvastatin+: 7-[3-(4-florofenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il]-3,5-dihidroksi-6-heptenoik asit

F

N

COOH OH

OH

3.1.2. Fibaratlar

CH3 R2

O C

COOR1

CH3 Bileşik Klofibrat+ Etil 2-(4-klorofenoksi)-2-metilpropanoat

R1

R2

C2H5

Cl

Bezafibrat+ 2-[4-[2-(4-klorobenzamido)etil]fenoksi]-2metilpropanoik asid

H

Fenofibrat+ İzopropil 2-[4-(4-klorobenzoil)fenoksi]-2metilpropanoat

-CH(CH3)2

Gemfibrozil+ : 5-(2,5-dimetilfenoksi)-2,2-dimetilpentanoik asid

O

COOH

137

Cl

CONHCH2CH2

Cl

CO

Klofibrat+ Sentezi:

Cl

OH

+

CHCl3

+

CH3COCH3 Klofibrat CH3

Cl

OH

+

CH3

C COOC2H5 Br

3.1.3. Nikotinik asit türevleri Nikotinik asid+ : Piridin-3-karboksilik asid COOH

N

3.2.

Lipoprotein katabolizmasını artıran ilaçlar

3.2.1

Safra asidi bağlayan ilaçlar

Kolestiramin+ CH CH2

CH2

CH CH2

+

-

CH CH2N (CH3)3 . Cl

Kolestipol+ N CH2 CH2

N

CH2 CH-OH CH2 N CH2 CH2

138

N n

n

3.3 Diğer ilaçlar Dekstrotiroksin+ : (+) 2-amino-3-[4-(4-hidroksi-3,5-diiyodofenoksi)-3,5-diiyodofenil propiyonik asid

I HO

I CH2 CH COOH

O I

NH2

I

Müstahzarlar: Atorvastatin : Ator (Sanovel), Lipitor (Pfizer), Tardan (Abdi İbrahim) Fenofibrat : Lipanthyl (Padeko), Lipofen (Nobel) Fluvastatin : Lescol (Novartis) Gemfibrozil : Gemfibril (Sistem), Lipogem (Eczacıbaşı), Lipos (Mustafa Nevzat), Lopid (Eczacıbaşı) Klofibrat : Atrofort (Doğu) Kolestiramin : Estramin (Kansuk), Kolestran (İltaş), Colestid (Upjohn) Lovastatin : Lovagen (Eczacıbaşı), Lovakor (Deva), Mevacor (MSD) Nikotinikasit: Niconacid (Wander Pharma) Pravastatin: Marincap (Koçak), Omega III (Nutri Farma), Seven Seas Pulse (Abdi İbrahim) Simvastatin: Lipovas (İlsan), Simvakol (Nobel), Zocor (MSD), Zovatin (Eczacıbaşı) Dekstrotroksin: Dynothel (Zaman)

139

ANTİVARİS İLAÇLAR

Varis, genişleyen, uzayan ve ağrıyan damarlardır.Anüste toplar damar sisteminde (hemoroit), erbezlerinde (varikosel) ve midenin ağız kısmında oluşabilir.Nedeni tam olarak bilinmemektedir.Kalıtsal olduğu yönünde görüşler vardır.Cinsiyet hormonları ile varis arasında bir ilişki olduğu öne sürülmektedir.Varisin kadınlarda daha sık gözlenmesi buna bir işaretse de tam olarak açıklanamamıştır.Başlıca nedeni toplar damarlarda bir zedelenme sonucu ortaya çıkan trombozlardır.Süperfasiyel, bacak venlerinin dilatasyonu olup bağ dokusu zayıflığı , ödem ve atrofi sonucu oluşabilir.Ayrıca mekanik ve hormonol etkilerlede meydana gelebilmektedir. İlgile bölgede dolaşımın aktivasyonu, yürüme, hidroterapi, bisiklete binme ve bacak jimnastiği yararlı olmaktadır.Bu önlemlere ek olarak , antivaris ilaçlar varisli venlerin tedavisinde kullanılırlar.En yaygın olarak kullanılan ilaç sodyum moruhattır.Morina balığının karaciğerinden elde edilir.Varis tedavisinde eskin gibi triterpenik glikozitler kullanıabilir.Diüretik ilaçlarında ödem drenajı yaparak kısmen etkili oldukları bilinmektedir.Varis tedavisinde sıklıkla kullanılan ilaçlar şunlardır: Benzaron+ : 2-Etil-3-(4-hidroksibenzoil) benzofuran CO O

OH

CH2CH3

Sentezi : COCl

CHO OH

H2NNH2

CH3COCH2Cl O

CO O

O-CH3

O

COCH3

C2H5

.HCl

O-CH3

CO

N

O

CH2CH3

CH2CH3

Trokserutin+ : 3’,4’,7’-Tris (2-hidroksietil)rutin OH

O O-rutinoz

HOCH2CH2O

O

OCH2CH2OH OCH2CH2OH

140

OH

Tribenozit+ : Etil-3,5,6-tri-O-benzilglükofuranosit

CH2O

CH2

O C2H5

CH2OCH CH2O

OH

Polidokanol+ : 3,6,9,12,15,18,21,24,27-Nonaoksanonatriyakontan-1-ol

CH3(CH2)11(OCH2CH2)9OH Müstahzarlar Tribenosit : Procto-glyvenol (Novartis) Polidokanol : Kortos (Embil), Dentinax (Abdi İbrahim), Aethysklerol (Cem Farma)

141

DİÜRETİK İLAÇLAR

Diüretik ilaçlar idrar hacmini artıran bileşiklerdir. Vücuttan su ve tuz alımını arttırdıkları için bunlara salüretikler de denir. Diüretikler, böbrekler üzerindeki etkilerine rağmen renal ilaçlar değillerdir. Böbrek hastalıklarının tedavisinde ve böbrek yetmezliği olan hastaların diyaliz başlangıcını geciktirmede kullanılmazlar .Aksine bir çok diüretik (tiyazitler, potasyum tutucu diüretikler) böbrek yetmezliğini arttırabilir. Bu nedenle sadece su elektrolit hareketini etkileyen diüretikler terapötik olarak kullanılabilir. Diüretikler etki yerlerine göre şöyle sınıflandırılabilirler : •

•

•

Proksimal tübül üzerine etkili olanlar - Karbonik anhidraz inhibitörleri - Ksantin türevleri - Ozmotik diüretikler Henle kulpu üzerine etkili olanlar - Civalı diüretikler - Kıvrım diüretikleri - Furosemit tipi kıvrım diüretikleri - Diğer kıvrım diüretikleri Distal tübül üzerine etkili olanlar - Tiyazit grubu diüretikler - Potasyum tutucu diüretikler - Aldosteron antagonistleri - Sikloamidin türevleri

Diüretikler kullanılış yerleri şöyle sıralanabilir: • • • • • • •

Akut ödemler Kronik ödemler Hipertoni Akut ve kronik kalp yetmezliği Zehirlenmeler bağlı diürez güçlüğü Diabetes insipidus (şekersiz diabet) Glokom(karbonik anhidraz inhibitörleri)

142

1. Proksimal tübül üzerine etkili olanlar : 1.1 Karbonik anhidraz inhibitörleri :

Karbonik anhidraz, alyuvarlar, renal korteks, göz, santral sinir sistemi, gastrik mukoza ve renal tübüllerde bulunan bir enzimdir ve karbondioksidin karbonik aside dönüşümünü katalizler. Oluşan karbonik asit ise hidrojen ve bikoarbonat iyonlarına dissosiye olur. Açığa çıkan hidrojen iyonu sodyum ile değişerek sodyum tutulmasını sağlar. Karbonik anhidraz inhidraz inhibitörleri hidrojen oluşumunu ve dolayısıyla bu değişimi engeller. Sonuçta sodyum ve buna bağlı olarak ta suyun reabsorbsiyonu azalır. Ayrıca amonyum oluşumu azalırken amonyumun geri emilmesi artar. Sülfamoil gruplarının yapısal benzerlikleri nedeniyle karbonik anhidraz enziminin aktif noktasına bağlandıkları ve böylece meydana gelen enzim inhibisyonu da hidrojenin konsantrasyonunun azalmasına ve sodyum ile bikarbonat iyonlarının atılımına yol açar. Karbonik anhidraz inhibitörü diüretiklerin uzun süreli kullanımında , idrar çok fazla alkalileşir ve vücutta asidoz oluşur. Asidoz oluştuğunda karbonik anhidraz inhibitörleri etkinliklerini kaybederler ve vücutta normal asit-baz dengesi oluşana kadar etkisiz kalırlar. Bu nedenle kullanımları sınırlıdır. Ayrıca potasyum kaybına yol açarlar. Karbonik anhidraz inhibitörleri günümüzde nadiren diüretik olarak kullanılmakla birlikte glokom tedavisinde sıkça kullanılmaktadırlar. Yapı – aktivite ilişkileri : • • •

Aktivite için yapıda sülfamoil grubu bulunmalıdır. Sülfamoil grubundaki azot atomu nonsübstitüe olmalıdır. Sülfamoil grubunun bağlı olduğu halka aromatik karakter taşımalıdır.

Aşağıda bazı karbonik anhidraz inhibitörü ilaçlar verilmiştir. Bileşik

Formül

Asetazolamit+ 5-Asetilamino-1,3,4-tiyadiazol-2-sülfonamit

N N CH3CONH

Metazolamit+ 5-Asetilimino-4-metil-∆2-1,3,4-tiyadiazolidin-2-sülfonamit

SO2NH2

S

H3C N N CH3CON

SO2NH2

S

N

Etoksazolamit+ 6-Etoksibenzotiyazol-2-sülfonamit

C2H5O

Cl +

Diklorfenamit 4,5-Diklorobenzen-1,3-disülfonamit

S

SO2NH2

Cl SO2NH2

143

SO2NH2

Asetazolamit+ Sentezi : N N

CS2

H2NNHCSNH2

H2N

S

CH3CONH

SH

N N SO3H

S

2- NH3

O2 SH

S

N N

1- Cl2 CH3CONH

N N

CH3COCl

CH3CONH

S

SO2NH2

Diklorfenamit+ Sentezi : Cl

HSO3Cl

HO

SO2Cl

Cl

SO2Cl

Cl PCl3

HO

NH3

Cl SO2Cl

SO2NH2

Cl Cl

SO2Cl

SO2NH2

1.2. Ksantin türevleri :

Ksantin bir pürin türevidir. Kahve ve çay ekstrelerinde bulunan kafein, teofilin, teobramin gibi ksantinlerin diüretik olarak kullanımları çok eskilere dayanır. Bu bileşikler , adenozin reseptörlerini bloke ederek böbreklerden renal medullaya doğru artan kan akışına neden olurlar. Bileşik

Formül O

+

Kafein 1,3,7-trimetilksantin

O

CH3

N

H3C N N

N

CH3

O +

Teofilin 1,3-dimetilksantin

N

H3C N O

N

H

N

CH3

O +

Teobromin 3,7-dimetil ksantin

N

H N O

N CH3

144

N

CH3

Teofilin+ ve Kafein+ Sentezi: O CH3NHCONHCH3

CNCH2COOEt C2H5ONa

O HNO2

H3C N N

O

NH2

O

O H3C N O

N

CH3 O

O NH2

HCONH2

NH2

N

R N

CH3

H

(CH3)2SO4

N

R N O

N

N

O

NH2

N

CH3

Na2S2O4

NO

H3C N

CH3

N

N CH3

CH3

Kafein

Teofilin

1.3. Ozmotik diüretikler :

Düşük molekül ağırlıklı bileşiklerdir. Tam olarak metabolize olamazlar. Başlıca ozmotik diüretikler, mannitol, sorbitol ve izosorbittir. Sorbitol ve mannitol intravenöz uygulamadan sonra glomerülden süzülürler fakat tübüllerde reabsorbe olmazlar. Ozmotik basınçlarına bağlı olarak tübüler lümende su tutarlar ve diürezi arttırırlar. CH2OH

CH2OH

H C - OH

HO C - H

HO C - H

HO C - H H C - OH

H C - OH

H C - OH

H C - OH

CH2OH

CH2OH

Mannitol

Sorbitol

HO H

H O O

OH H

H

Izosorbit

2. Henle kulpu üzerine etkili olanlar : 2.1. Civalı diüretikler :

Bilinen ilk diüretik ilaçlardır. Kalomel (HgCl) kullanılan ilk civalı diüretiktir. Bu ve diğer civalı diüretiklerin absorbsiyonlarının zayıf olması ve toksik etkileri nedeniyle günümüzde pek kullanılmazlar. Ancak intramüsküler olarak çok şiddetli ödemlerde kullanılırlar. Mersalil+: o-[[3-(Hidroksimerküri)-2-metoksipropil]karbamoil]fenoksiasetikasit sodyum tuzu CONH OCH2COONa

CH2 - CH - CH2 - Hg OH O-CH3

145

Merallürit+: N-(ß-Karboksipropionil) -N’-[2-metoksi-3-(teofilin-7-il-merküripropil)]üre O HOOCCH2CH2CONHCONH

CH2 - CH - CH2 - Hg O-CH3

N CH3

N N

N

O

CH3

2.2. Kıvrım diüretikleri :

Henle kulpunun çıkan kolunda etki gösterirler. Çok etkilidirler. İki alt grupta incelenirler. •

Furosemit tipi kıvrım diüretikleri

Bileşik

Formül

Furosemit+ 4-Kloro-N-(2-furfuril)-5-sülfamoilantranilik asit

NHCH2

Cl H2NO2S

COOH

Bumetanit+ 3-(Butilamino)-4-fenoksi-5-sülfamoilbenzoik asit

NHC4H9 O

H2NO2S

COOH

N

Piretanit+ 4-Fenoksi-3-(1-pirolidinil)-5-sülfamoilbenzoikasit

O

H2NO2S

Azosemit+ 2-Kloro-5-(1H-tetrazol-5-il)-4-[(2-tienilmetil)amino] benzensülfonamit

COOH

NHCH2

Cl H2NO2S

S

NH N

•

O

N

N

Diğer kıvrım diüretikleri Cl

Cl

+

Etakrinik asit [2,3-Dikloro-4-(2-metilenbutiril)fenoksi] asetik asit

CH3CH2COC

CH2

146

OCH2COOH

O +

Etozilin 2-Karbetoksimetilen-3-metil-5-piperidino-4tiyazolidinon

N CH3 N

S

CHCOOCH2CH3

O +

Ozolinon 2-Karboksimetilen-3-metil-5-piperidino-4tiazolidinon

N CH3 N

S

CHCOOH

Furosimit tipi kıvrım diüretiklerinin yapı etki ilişkileri : • • • •

Bir numaralı konumda mutlaka karboksilik asit grubu bulunmalıdır. Beş numaraı konumda sülfamoil grubu optimal diüretik aktivite için gereklidir. Dört numaralı konumda sübstitüent olarak klor, triflorometil, veya fenoksi, alkoksi, anilino, benzil veya benzoil grupları bulunmalıdır. 5-sülfamoil benzoik asitlerin iki serisi arasındaki başlıca fark 2 ve 3 numaralı konumlara sübstitüe olan fonksiyenel grupların yapısıdır. 5-sülfamoil-2aminobenzoikasit serisinin 2-amino grubundaki sübstitüentler son derece sınırlıdır. Örneğin sadece furfuril, benzil ve tiyenilmetil türevlerimaksimum diüretik aktivite gösterir. Diğer yandan 5-sülfamoil-3-aminobenzoik asitlerin 3-amino grubundaki sübstitüentler optimum optimum diüretik aktiviteyi bozmayacak şekilde çok geniş bir aralıkta değiştirilebilirler.

Etakrinik ait türevlerinin yapı etki ilişkileri : • • • • •

Molekülün oksiasetik asit kısmı benzen halkasının bir numaralı konumunda bulunduğunda optimum diüretik aktivite elde edilir. Keton grubu asit grubuna göre para konumunda olmalıdır. Klor veya metil gibi aktivite edici gruplar keton grubuna göre 3 veya 2 ve 3 numaralı konumlarda bulunmalıdır. Alkil sübstitüentleri keton grubuna α konumunda ve 2-4 karbon atomu uzunluğunda olmalıdır. Çifte bağın doyurulması aktiviteyi azaltır.

Furosemit+ Sentezi :

Cl

Cl

1. ClSO3H 2. NH3

COOH

Cl

Cl

Cl O

H2NO2S

COOH

147

CH2NH2

H2NO2S

NHCH2 COOH

O

Piretanit+ Sentezi : NH2

O

O

O

O

N

N

1. NaBH4 / BF3

O

O

2. Hidroliz

COOCH3

(CH3)2CHNHO2S

O

O

COOCH3

(CH3)2CHNHO2S

COOH

H2NO2S

Azosemit+ Sentezi : Cl

F

H2NO2S

1. SOCl2 2. NH3 3. POCl3

COOH

Cl

F

Cl

1. S

H2NO2S

CN

NHCH2

CH2NH2

2. NaN3

N

H2NO2S

S

N

HN

N

Etakrinik asit+ Sentezi : Cl

Cl

Cl OH

ClCH2COOH

Cl

HCHO HN(CH3)2

Cl

Cl OCH2COOH

C3H7COCl

C2H5CH2CO

Cl

(CH3)2N-CH2-CH-CO

Cl OCH2COOH

C2H5

- (CH3)2NH

Cl OCH2COOH Cl

CH2=C-CO

OCH2COOH

C2H5

Etazolin+ sentezi :

H5C2OO-CH2-CN

+

HS-CH2COOC2H5

S

1. Baz 2. H +

H5C2OOC

CH3Br

O

N H

Na2CO3

N

1. Br2

S H5C2OOC

N

O

2.

S H5C2OOC

HN

CH3

N

O

CH3

3. Distal tübül üzerinde etkili olanlar : 3.1. Tiyazit grubu diüretikler :

Tiyazitler bisiklik sülfonamid türevleridir ve bir tanesi halka sisteminde olmak üzere iki tane sülfonamit grubu taşırlar. Sodyum ve klorür iyonlarının atılımını arttırırlar. Bu arada potasyum ve magnezyum iyonları da artarak elimine olurlar. Buna karşılık kalsiyum ve fosfat iyonlarının atılımında azalma görülür. Kronik tedavide ve metabolik asidoz sırasında etkilidirler.

148

Yapı – etki ilişkileri : • • • • • • •

2. konumda metil gibi küçük alkil sübstitüentleri olmalıdır. 3. konumda lipofilik grup sübstitüsyonu diüretik etkiyi belirli oranda artırır. Haloalkil, arilalkil veya tiyoeter sübstitüsyonu molekülün lipit çözünürlüğünü arttırarak diüretik etkinin uzamasını sağlar. 3. ve 4. konumlar arasındaki çifte bağın doyurulmasıyla elde edilen dihidro türevlerinde aktivite on kat daha fazladır. 4.,5. veya 8. konumlarda alkil grubu bulunması diüretik aktiviteyi azaltır. 6. konumda klor, brom, trifluorometil ve nitro gibi gruplar aktiviteyi arttırırken metil veya metoksi gibi gruplar aktiviteyi belirgin olarak azaltır. 7. konumda sülfamoil grubu mutlaka olmalı ve sübstitüent taşımamalıdır. R''

N

H2NO2S

S

R' N R O

O

Bileşik Bentiyazit+ 3-[(Benziltiyo)metil]-6-kloro-7-sülfamoil-2H-1,2,4benzotiyadiazin-1,1-dioksit Klortiyazit+ 6-Kloro-7-sülfamoil-2H-1,2,4-benzotiyadiazin-1,1dioksit

R

R’

-H

- CH2-S-CH2

-H

R''

H N

H2NO2S

S O

Hidroklortiyazit+ 6-Kloro-7-sülfamoil-3,4-dihidro-2H-1,2,4benzotiyadiazin-1,1-dioksit

-H

R’’

-Cl

-Cl

R' N R O

-H

-H

-Cl

Metilklotiyazit+ 2-Metil-3-klorometil-6-kloro-7-sülfamoil-3,4-dihidro2H-1,2,4-benzotiyadiazin-1,1-dioksit

-CH3

-CH2Cl

-Cl

Triklormetiyazit+ 3,3-Diklorometil-6-kloro-7-sülfamoil-3,4-dihidro-2H1,2,4-benzotiyadiazin-1,1-dioksit

-H

-CHCl2

-Cl

149

Butizit+ 3-İzobutil-6-kloro-7-sülfamoil-3,4-dihidro-2H-1,2,4benzotiyadiazin-1,1-dioksit

-H

-CH2CH(CH3) 2

-Cl

Politiyazit+ 2-Metil-3-[(2,2,2-trifluoroetiltiyo)metil]-6-kloro-7sülfamoil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiyadiazin-1,1dioksit

-CH3

-CH2SCH2CF3

-Cl

Bendroflumetiyazit+ 3-Benzil-6-trifluorometil-7-sülfamoil-3,4-dihidro-2H1,2,4-benzotiyadiazin-1,1-dioksit

-H

Hidroflumetiyazit+ 6-Trifluorometil-7-sülfamoil-3,4-dihidro-2H-1,2,4benzotiyadiazin-1,1-dioksit

-H

Siklotiyazit+ 3-(2-Norbornen-5-il)-6-kloro-7-sülfamoil-3,4-dihidro2H-1,2,4-benzotiyadiazin-1,1-dioksit

-H

- CH2

-CF3

-H

-CF3

-Cl

Tiyazit benzeri sülfonamit diüretikleri : Cl

R

H2NO2S

R'

Bileşik

R

Mefrusit+ 4-Kloro-5-sülfamoil-N-metil-N-(tetrahidro-2-metil-2furfuril) benzen sülfonamit

R’ CH3

-H

- O2S-N-CH2 H3C

Klopamit+ 4-Kloro-N-(cis-2,6-dimetilpiperidino)-3-sülfamoil benzamit

H3C

-H

- CONH N H3C

Klortalidon+ 2-Kloro-5-(1-hidroksi-3-okso-1H-izoindol-1-il) benzen sülfonamit

O

-H

HN OH

150

O

Ksipamit+ 2-Hidroksi-4-kloro-5-sülfamoil-N-(2,6-dimetilfenil) benzamit

H3C

-OH

- CONH H3C

İndapamit+ 3-Sülfamoil-4-kloro-N-(2,6-dimetil-1-piperidinil) benzamit

NHOC-

-H

Metolazon+ 7-Kloro-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-okso-3-(2metilfenil)-6-kinazolin sülfonamit

Cl

N

CH3

H N

CH3 N

H2NO2S

O H3C

H N

Cl

+

Kuinetazon 7-Kloro-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-okso-6sülfamoilkinazolin

CH2CH3 NH

H2NO2S

O

3.2. Potasyum tutucu diüretikler :

Potasyum tutucu diüretikler, aldosteron antagonistleri hariç nadiren tek başlarına verilebilirler. Tiyazitler veya kıvrım diüretikleri ile kombine halde kullanılırlar. İki grup altında incelenirler : 3.2.1. Aldosteron antagonistleri :

Spironolakton ve onun metaboliti olan kanrenon ve potasyum kanrenoat tedavide kullanılır. Bu bileşiklerin etkileri geç başlar ve uzun sürer. Sodyum absorbsiyonunu ve potasyum atılımını azaltırlar. O

O

OH O

CH

H

COCH2OH H

O

O

O

H

H O

Aldosteron

H

H SCOCH3

Spironolakton

+

H

H

H H

COO- K OH

H

H

H

O

O

Kanrenon

Potasyum kanrenoat

3.2.2. Sikloamidin türevleri :

Bu grup diüretiklerde sikloamidin yapısı içeren triamteren ve amilorit toplayıcı kanalda ve distal tübülün son kısmında sodyum kanallarını bloke ederek etkilerini gösterirler. Ayrıca iyon proton değişimini de inhibe ederler.

151

Amilorit Hidroklorür+:3,5-Diamino-N-(aminoiminometil)-6-kloropirazino karboksamit monohidroklorür dihidrat N

N

N

HN

.HCl

H2N

C- NHOC

N

Cl

Triamteren+:2,4,7-Triamino-6-fenilpteridin H2N

N N

N

NH2

N NH2

Sentezi : H 2 N-C=NH NH 2

NC-CH 2 -CN NaOCH 3

H2N

NH 2

N N

NaNO 2 .CH 3 COOH

H2 N O=N

NH 2

NH 2

N N

NaOCH 3

Triamteren

CH 2 CN

NH 2

Müstahzarlar Amilorit HCl: Moduretic (MSD) Asetazolamit: Diazomid (Sanofi-Synthelabo) Bumetanit: Bumid (Biokem) Furosemit: Desal (Biofarma), Foromid (Deva), Urex (Biosel) Hidroklortiyazit: Accuzide (Pfizer), Aldactazide (Ali Raif), Cibadrex (Novartis), Inhibace Plus (Roche), Konveril Plus (Nobel), Rilace Plus (Sanovel), Sinoretik (Eczacıbaşı), Triamteril (Deva), Zestoretic-10 (Abdi İbrahim) İndapamit: Coversyl Plus (Servier), Flubest (Ali Raif), Fludex (Servier), Flupamid (Sanovel), İndapen (Biofarma), Kafein: Adafen (Akdeniz), Dalvorin (Eczacıbaşı), Dolviran (Bayer), Spalt (Santa Farma), Klortalidon: Akuadon (Terra), Hypertens (Soylu), Regroton (Novartis) Teofilin: Aminocardol (Novartis), Asthmadol (Bozok), Talotren (Novartis), Teokap-SR (Nobel) Triamteren: Triamteril (Deva)

152

KAN VE HEMOPOETİK SİSTEME ETKİ EDEN İLAÇLAR

Kan ve hemopoetik sistemi etkileyen ilaçlar şu alt gruplar altında incelenebilir. • Hemostatik ilaçlar • Antikoagülanlar • Antitrombositik ilaçlar • Trombolitik ilaçlar • Antianemik ilaçlar • Plazma ve plazma yerine geçen maddeler • Su ve elektrolit dengesi bozukluklarında kullanılan ilaçlar • Asit-baz dengesi bozukluklarında kullanılan ilaçlar HEMOSTATİK İLAÇLAR

Hemostatik ilaçlar, kanamayı durdurma amacıyla kullanılan bileşiklerdir. Koagülanlar olarak da bilinirler. Hemostaz kanamanın durması, trombos ise damar içinde trombus (pıhtı) oluşumudur. Hemostaz kan kaybını engellemek için rol alan mekanizmaların tümünü ifade eder. Bu mekanizmalar, koagülasyon, platelet (trombosit) aktivasyonu, fibrinoliz ve damardan kaynaklanan etkileri içermektedir. Hemostazda trombositlerin başlangıçta damar iç yüzeyine yapışması gerçekleşir, ardından fibrin oluşarak kanama önlenmiş olur. Fibrinojen, protrombin, tromboplastin (trombokinaz) ve kalsiyum iyonları önemli pıhtılaşma faktörleridir ve tromboplastin dışındakiler kanda proenzim olarak dolaşırlar. Pıhtılaşmanın iki önemli yönü; platelet agregasyonu (trombositlerin kümeleşmesi) ve fibrin oluşumudur. Hemostatik ilaçlar sistemik hemostatikler ve lokal olarak kullanılan hemostatikler olarak iki grupta incelenirler. 1.Sistemik hemostatikler :

a) Heparin antagonistleri : Güçlü bazik maddelerdir. Heparinle kompleks oluşturarak onu nötralize ederler. Protamin sülfat bu amaca en sık kullanılan ilaçtır. b) Antifibrinolitik ilaçlar : Bu grup bileşikler, plazminojen aktivitesini inhibe ederek, plazmin oluşumunu azaltarak veya plazmin etkisini antagonize ederek etki gösterirler. Aminokaproik asit , aminometilbenzoikasit bu grup ilaçlardandır. Aprotinin de popipeptid yapısında plazminin etkisiyle fibrinolizisi nhibe eden, pıhtılaşma faktörlerine etki ederek protrombinin trombine dönüşmesini durduran bir bileşiktir. Aminokaproik asit+: 6-Aminohekzanoik asit

H2N(CH2)5COOH c) Vitamin K ve analogları : Pıhtılaşma faktörlerinin inaktif durumdan aktif duruma getirilmesi K vitamini içeren enzimlerle olur. Fitamenadion bu grup ilaçlardandır.

153

Fitomenadion+ : 2-Metil-3-Fitil-1,4-naftakinon O

O

d) Kan bileşenleri: Hemofili ve benzer durumlarda replasman için kullanılan ürünler, trombosit bozukluklarında kullanılan bileşikler ve trombosit konsantresi gibi bileşiklerdir. Plazma koagülasyon faktörlerindeki eksiklikler kanamaya neden olabilir. Bu gibi durumlarda plazma fonksiyonları kullanılır. e) Diğer ilaçlar : Etamsilat+: 2,5-Dihidroksibenzensülfonik asit dietilamin tuzu HO

OH

.(C2H5)NH

SO3H

Adrenalon+ : 3,4-Dihidroksi-α-metilaminoasetofenon HO HO

COCH2NH-CH3

Karbazokrom+ : 1-Metil-3-hidroksi-5,6-indolindion semikarbazonu H2NCONHN

OH

O

N CH3

2. Lokal hemostatikler

Kanama bölgesine lokal olarak uygulanan maddelerdir. Koagülasyonu hızlandırırlar. Arter ve venerden kaynaklanan kanamalarda etkisidirler. Jelatin süngeri, oksitlenmiş selüloz, toz halde yada jelatin süngere emdirilmiş olarak kullanılabilen trombin, tromboplastin, %1 adrenalin çözeltisi (Sistemik etkileri göz ardı edilmemelidir.), ayrıca gümüş nitrat, potasyum alüminyum sülfat, çinkoklorür, potasyun permanganat, ve demir (III) klorür gibi astrenjan bileşiklerde kanamaları durdurmak amacıyla lokal olarak uygulanabilir. Müstahzarlar Aminokaproik asit : Epsamin (İbrahim Ethem) Aprotinin: Trasylol (Bayer) Etamsilat: Hemostaz (Yurtoğlu), Dicynone (Biotek) Fitomenadion: Konakion (Roche), Libavit-K (Liba)

154

ANTİKOAGÜLAN İLAÇLAR

Kanın koagülasyonunu etkileyerek damar içi kan pıhtılaşmasını önleyen ilaçlardır. Kanın pıhtılaşma zamanını uzatırlar. Kronik damar hastalıkları, miyokard enfarktüsü, tromboz ve emboli oluşumunu engellemede kullanılırlar. Hemofili, aktif ülser, hipertansiyon ve kanama riski olan durumlarda kontrendikedirler. Antikoagülan ilaçlar, venöz tromboz tedavisinde kullanılırlar ama arteriyal trombazda başarısızdırlar. İki grup altında incelenirler. 1. Direkt etkililer

Pıhtılaşma faktörleriyle doğrudan etkileşen bileşiklerdir. Bunlar; heparin ve heparinoitler, ankrot, hirudin, kan saklamada kullanılan sitrat tuzları ve EDTA gibi bileşiklerdir. 2. İndirekt etkililer ( Oral antikoagülanlar ) 2.1. Kumarin türevleri Bileşik

Formül OH

OH

+

Dikumarol 3,3’-Metilenbis(4-hidroksikumarin)

CH2 O

O

OH

O

O

COOEt OH

+

Etilbiskumasetat Etil bis-3,3’-(4-hidroksikumarinil) asetat

CH O

O

O

OH

O

CH2COCH3

+

Varfarin 3-(α-Asetonilbenzil)-4-hidroksikumarin

CH O

OH +

Nikumalon 3-(α-Asetonil-4-nitrobenzil)-4-hidroksikumarin

CH2COCH3 CH

O OH

Kumaklor+ 3-(α-Asetonil-4-nitrobenzil)-4-hidroksikumarin

O NO2 CH2COCH3 CH

O

155

O

O Cl

H3C +

Siklokumarol 3,4-Dihidro-2-metil-2-metoksi-4-fenil-2H,5Hpirano-[3,2,c][1] benzopiran-5-on

O-CH3

O C6H5 O

O

2.2. İndandionlar O

R O

Bileşik

R

Fenindion+ 2-Fenil-1,3-indandion

-H

Klorindion+ 2-(4-Klorofenil)-1,3-indandion

-Cl

Bromindion+ 2-(4-Bromofenil)-1,3-indandion

-Br

Fluindion+ 2-(4-Fluorofenil)-1,3-indandion

-F

Anisindion+ 2-(4-Metoksifenil)-1,3-indandion

-OCH3

Fluindarol+ 2-(4-Trifluorometilfenil)-1,3-indandion

-CF3

Müstahzarlar Etil biskumasetat : Tromexan (Geigy) Fitomenadion: Konakion (Roche), Libavit-K (Liba) Heparin: Heparin ( Türfarma), Liquemine (Roche), Nevparin (Mustafa Nevzat) Varfarin: Coumidin (Eczacıbaşı), Orfarin (Drogsan)

156

ANTİTROMBOSİTİK İLAÇLAR

Antitrombositler (antiptaletler) antiagregan ilaçlardır. Trombus (damar içi pıhtı) oluşumunu engellerler. Trombositler, damar endoleline yapışarak agregasyona (kümelenme) uğrarlar. Antiptalet ilaçlar, özellikle koroner arter hastalıklarındaki koruyucu etkilerinden dolayı son yıllarda üzerinde çok durulan ve yoğun araştırmalar yapılan bir ilaç grubudur. Bu grubun en önemli ilaçları aspirin, sülfinpirazon ve dipiridamoldür. Dipiridamol+: 2,6-Bis[dietanolamino]-4,8-dipiperidinopirimido[5,4-d] pirimidin

N

(HOCH2CH2)2N

N(CH2CH2OH)2

N

N

N

N

N

Sentezi : OH CH3COCH2COOC2H5

H2NCONH2 HO

OH HNO3

N N

HO

OH

N

N N

N

H2/Pd

NH2

N

CH3

HO

N

COOH

Cl

OH H2NCONH2

N HO

CH3

OH NO2

N

PCl5 Cl

Cl

N

N

Dipiridamol

2. HN(CH2CH2OH)2

N

N

1. HN

Cl

OH

Sülfinpirazon+ : 1,2-Difenil-4-[2-(fenilsülfinil)etil] pirazolidin-3,5-dion O N N

SOCH2CH2

O

Sentezi : O SCH2CH2 CH

COOC2H5 COOC2H5

NH

+

NH

NaOC2H5

N N

SCH2CH2

O

157

H2O2

Sülfinpirazon

Tiklopidin+ : 5-(2-Klorobenzil)-4,5,6,7-tetrahidrotiyeno[3,2-c] piridin Cl CH2 N S

Sentezi :

Cl

N

+

Cl

NaBH4

CH2 N

CH2Cl

S

S

Ozagrel+ : E 3-[4-(1H-imidazol-1-il metil)fenil-2-propenoik asit N

CH=CHCOOH

N CH2

Sentezi : CH=CHCOOCH3

BrCH2

N

N

+

NaOH

N H

Ozagrel

CH=CHCOOCH3

N CH2

Aspirin+ : COOH OCOCH3

Sentezi : HNO3

NO2

+

H2

NH2

HCl

N

N

H2SO4 COOH ISI

OH

NaOH

ONa

CO2

COOH OH

(CH3CO)2O

OCOCH3

BASINÇ

Müstahzarlar Aspirin : Aspirin (Bayer), Alaspin (Liba), Ataspin (Atabay), Babypin (Pfizer), Bebaspin (Deva), Coraspin (Bayer), Ecoprin (Abdi İbrahim) Dipiridamol: Drisentin (Sanovel), Kardisentin (Biokem), Rombosit (Fako) Sülfinpirazon: Anturan (Geigy), Agrelizin (Yurtoğlu) Tiklopidin: Agretik (Biokem), Ticlid (Sanofi), Ticlocard (Koçak)

158

TROMBOLİTİK İLAÇLAR

Antikoagülan ilaçların kan damarlarında 72 saatten daha önce oluşan trombus üzerine etkileri yoktur. Trombolitikler damar içinde oluşan trombusu eriten ilaçlardır. Fibrinolitikler olarak da bilinirler. Fibrinoliz, pıhtılaşma sonucu oluşan fibrinin kimyasal parçalanması sonucu, plazmin (fibrinolizin) adlı enzimin etkisiyle, pıhtının erimesidir. Fibrinolizin nonspesifik bir proteaz olup plazmada plazminojen (profibrinolizin) denen bir prekürsör halinde bulunur. Trombolitikler, endojen plazminojenin fibrinolizine dönüşmesini uyararak etki gösterirler. Oluşan plazmin fibrini parçalar. Trombilitik ilaçlar, protein yapısında olup enzimatik aktiviteye sahiptirler, aynı zamanda plazma viskozitesini ve eritrosit agregasyonunu azaltırlar. Etki mekanizmaları şöyledir; Plazminojen

Plazmin

Fibrin

Çözünür peptit

Plazminojen, α2-antiplazmin, streptokinaz, brinolaz, fibrinolizin, defibratit, alteplaz, retaplaz, anistreplaz, ürokinaz trombolitik olarak kullanılan bileşiklerdir. Bu ilaçların neden olduğu kanamalar, aminokaproik asit gibi fibrinolitik inhibitörleri tarafından tedavi edilir. Müstahzarlar Alteplaz : Activase (Genentech) Retaplaz: Rapilysin (Roche) Streptokinaz: Streptase (Hoescht Marinon Roussel) Ürokinaz: Urokinase (Onko-Koçsel), Ukidan (Serono)

159

ANTİANEMİK İLAÇLAR

Anemi (kansızlık tedavisinde kullanılan ilaçlardır. Anemi; demir, B12 vitamini, folik asit gibi, eritrositler için gerekli bileşenlerin yetersiz olması durumunda ortaya çıkar. Aneminin ortaya çıkışında rol oynayan bazı faktörler şunlardır: • •

• •

Kan kaybına bağlı anemiler : Bunlar akut (yaralanma ve arter ve ven yırtılmaları sonucu ortaya çıkar) ve kronik ( peptik ülser, hemoroit ve hemorajiler sonucu gelişen kanamaların sebep olduğu) olabilirler. Eritrosit yapımındaki yetersizliğe bağlı anemiler, alyuvar yapımı (eritropoezis) ile ilgili faktörlerin yetersizliğine bağlı olup, demir eksikliği anemisi, bakır ve kobalt eksikliği anemisi, B12 vitamini eksikliği anemisi, kemik iliği yetmezliğine bağlı anemi ve folik asit yetmezliğine bağlı anemiler gibi çeşitli alt gruplara ayrılırlar. Eritrosit parçalanmasına bağlı anemiler (hemolitik anemi) Eritrositlerin azalmış yapımı ve artmış yıkımı sonucu ortaya çıkan anemiler: Hemoglobinopati ( Hemoglobin molekülünün genel yapısının genetik olarak bozulması hali) ve talasemi (Akdeniz anemisi) bu gruba örnektir.

Anemi tedavisinde kullanılan ilaçlar şu gruplarda incelenebilir: • •

•

Demir eksikliğinde kullanılan ilaçlar : Vücuda demir sağlayan ve demir eksikliğinde kullanılan ilaçlara hematinik ilaçlar da denir. Bu amaçla demir preparatları kullanılmaktadır. Megaloplastik anemide kullanılan ilaçlar : Megaloblast, vitamin B12 ve folik asit yetmezliğinde alyuvarların normalden daha fazla büyümesidir. Bu tip anemide kobalaminler ( Hidroksikobalamin, Siyanokobalamin, Metilkobalamin vs.), lökoverin kullanılır. Hematopoetik gelişme faktörleri : Kemik iliğinde projenitör hücrelerin açığa çıkmasını ve başkalaşımını düzenleyen faktörlerdir. Başlıca gelişme faktörleri; eritropoietin, koloni stimüle edici faktör (G-CSF) ve interlökindir.

Müstahzarlar Demir fumarat : Fersamal (Glaxo), Vi-Fer (Deva) Demir Glükonat: Ferro-vital (Eczacıbaşı) Demir Hidroksit: Ferrum (Abdi İbrahim) Demir Sodyum Edetat: Sytron (Parke-Davis) Demir Sorbitol: Jectofer (Eczacıbaşı) Eritropoetin: Eprex (Gürel), Recormen (İ. Ethem) İnterlokin: Proleukin (Roche) Siyanokobalamin: Ctamen (Glaxo), Dodex (Deva)

160

PLAZMA VE PLAZMA YERİNE GEÇEN BİLEŞİKLER

Kan, dokulara oksijen ve besinlerin taşınması, karbondioksit ve metabolitlerin dokulardan uzaklaştırılması, vücut sıcaklığını ayarlama, çeşitli iyonların dengelenmesi gibi fizyolojik rolleri üstlenmiştir. Normal koşullarda kan hacmi sabittir. Hemoraji, kusma, diyare ve diğer patolojik durumlarda ayrıca, travmalar, yaralanmalar veya cerrahi işlemler sırasında kan hacmi düşer. Bu durumda kan transfüzyonu veya kan bileşenleri verilebilir. Kan transfüzyonunun alerji, enfeksiyon, hemoliz, kontaminasyon ve immün cevap riskleri nedeniyle çoğu zaman tam kan yerine kan bileşenlerinin verilmesi yolu izlenmektedir. Bu yola plazma, albumin, immünoglobulin, plazma protein fraksiyonları, alyuvarlar, granülosiler verilebilmektedir. Bu bileşikler, antijen ve pirojen taşımamalı, toksik olmamalı, kan viskozitesini arttırmamalı, koagülasyon üzerine etkili olmamalı, kolay sterilize edilebilmeli, dayanıklı olmalı, organlarda ve plazma bileşenlerinde harabiyet yapmamalı ve atılımı tam olmalıdır. Plazma ürünleri ve yardımcı maddeler iki grupta incelenirler: 1. Hipovolemide kullanılan maddeler: Bunlar, kan, plazma ve plazma proteinleridir. 2. Plazma yerini tutan maddeler: Bunlar dekstran, jelatin, fluosol DA, hidroksietil nişasta ve tuz çözeltileridir (Serum fizyolojik, Ringer, Laktatlı Ringer çözeltileri ). Müstahzarlar Albumin: Albuminar (Farma-Tek), Albumin-LFB (Er-Kim), Human Albumin (Berk), Zenalb (Sodhan) Dekstran: Dekstran 70:Macrodex (Eczacıbaşı), Dekstran 40:Rheomacrodex (Eczacıbaşı) Hidroksietil Nişasta: Plasmasteril (Fresenius), HAES-Steril (Fresenius) Polijelin: Haemaccel (Hoechst)

161

SU ve ELEKTROLİT DENGESİ BOZUKLUKLARINDA KULLANILAN İLAÇLAR

Su insan vücudunu oluşturan elemanlardan en büyük olanıdır. Vücut sıvıları, suya geçirgen bir hücre zarı tarafından hücre dışı veya hücre içi olmak üzere ikiye ayrılırlar. Vücut suyunun üçte ikisi hücre içi, üçte biri ise hücre dışı sıvıları şeklinde dağılım gösterir. Vücudun normal su ihtiyacı günde ortalama 1500-2000 ml dir. Vücudun su içeriği ; susama mekanizması , böbreklerin çalışması ve böbreklerin çalışmasında önemli rol oynayan antidiüretik hormon (ADH), renin-anjiotensin-aldosteron sistemi ve artiyal natriüretik faktör yardımıyla sabit tutulmaya çalışılır. Sıvı ve elektrolitlerin vücuttan aşırı kaybına neden olan başlıca elementler, gastroenterik kayıplar ( diyare ve kusma ), renal kayıplar ( adrenal hastalıklar, böbrek hastalıkları, diüretikler ) , hemoraji, düzensiz sıvı alımı, yanıkların neden olduğu aşırı deri hastalıkları, diabetes insipidus ve aşırı beslenmedir. Kalsiyum, magnezyum, demir, fluor v.b bazı mineraller vücudun normal fonksiyonlarını yürütebilmesi için, dokuların ve kemiklerin gelişimi için gereklidir. Ayrıca bazı enzimlerin ( bakır dopamin β-hidroksilaz’ın ve sitokrom C oksidaz’ın, çinko karbonik anhidraz’ın) ve diğer önemli bileşiklerin ( kobalt vitamin B12’nin,iyot tiroksin’in, demir hemoglobin’in ) yapı taşlarıdır. Oksijenin taşınması, kasların kasılması, ozmotik basıncın düzenlenmesi ve santral sinir sisteminin düzenli çalışması gibi birçok fizyolojik fonksiyonu düzenlerler. Hidrasyonun anormal olduğu durumlarda asit-baz ve su-elektrolit dengesizliği değiştirme tedavisi ile düzeltilebilir. Bu tedavide ana bileşik sudur. Kalsiyum, magnezyum, potasyum ve sodyum temel elektrolitleri oluşturur. Bazı preparatlar, aminoasit ve şeker gibi besleyicileri içerebildiği gibi, miks sulu çözeltiler yapılarında bir çok elektrolit, bir şeker ve belli aminoasitleri bulundururlar. Bu tedaviler oral ve parenteral yolla yapılmaktadır. Vücuttaki elektrolit dengesinin bozulması ile ortaya çıkan durumlar, nedenleri ve oluşan semptomlar tabloda gösterilmektedir. Elektrolit bozukluğu

Serum düzeyi (mmol / L)

Nedeni

Hiponatremi

< 135

Yüksek Na+ kaybı; kardiyak bozukluk, + karaciğer sirozu v.b. nedenlerle Na dağılımında bozukluk.

Na+ kaybıyla oluşan izotonik veya hipotonik dehidratasyon; Na+ dağılım bozukluğuyla hiperhidrasyon

Hipernatremi

> 150

Artmış Na+ alınımı; Na+ tutulması;su kaybı

Artmış Na+ alınımı, Na+ tutulması ile hipertonik hiperhidrasyon; su kaybıyla beraber hipertonik dehidrasyon

Hipokalemi

< 3.5

K+ alınımında yetersizlik , hiperaldesteronizmle K+ kaybı , Cushing sendromu, salüretiklerle tedavi, kronik laksatif alışkanlığı, akut alkolazla beraber oluşan K+dağılım bozuklukları

Kas zayıflığı, gastrointestinal şikayetler, apati, böbrek rahatsızlıkları, EKG değişiklikleri.

Hiperkalemi

> 5.5

Kronik veya akut renal rahatsızlıklar ile Hipokalemiye benzer rahatsızlıklar azalmış K+ atılımı mineralokortikoit eksikliği, K+ tutucu salüretiklerle tedavi.

162

Oluşan semptomlar

Yetersiz Ca++ alınımı, paratiroid hormon hiposekresyonu malabsorbsiyon .

Santral sinir sistemi uyarılma kabiliyetinde artma, tetani, parestezi

> 2.7

Paratiroid hormon hipersekresyonu, D vitamini zehirlenmesi, malign tümerler

Kilo kaybı, iştah kaybı, kabızlık, kardiyak aritmiler hiperkalsüri, ciddi vakalarda koma

Hipomagnezemi

< 0.7

Kronik intestinal hastalıklar, hipertiroidizm, hiperaldosteronizm

Hipokalsemiye benzer rahatsızlılar, taşikardi

Hipermagnezemi

> 1.25

Renal yetersizlik, hipotirodizm, Addison hastalığı

Santral sinir sitemi fonksiyonlarının inhibisyonu, kabızlık kürar benzeri etkiler

Hipokalsemi

<2

Hiperkalsemi

1. Dehidratasyon ve sodyum dengesi bozuklukları :

Su kaybı, su alınışından daha fazla olduğunda su ve sodyum dengesi bozukluklarının büyük bir kısmını oluşturan dehidratasyon görülür. Bunun tersi hiperhidratasyon ise ödemli hastalıklar sırasında sodyum retansiyonuna bağlı olarak gelişir. Sık görülen diğer bir durum ise cerrahi girişimler sırasında veya sonrasında gelişen su ve elektrolit retansiyonudur. Başlıca üç tip dehidratasyon vardır ; • • •

İzotonik dehidratasyon : Aynı oranlarda su ve elktrolit kaybının görüldüğü dehidratsyonlardır. Hücre dışı sıvı hacmi azalırken ozmolalite değişmez. Diyare ve kusmaya bağlı durumlarda görülmektedir. Hipertonik dehidratasyon : Su kaybının yüksek olduğu, elektrolit kaybının olmadığı veya düşük oranlarda kaldığı dehidratasyon şeklidir. Serum sodyum konsantrasyonu yükselir ve hipernatremi gelişir. Hipotonik dehidratasyon : Su kaybı ile karşılaştırıldığında elektrolit kaybının daha fazla olması halinde görülen dehidratasyon şeklidir. Genellikle beraberinde hipernatremi görülmektedir.

Hipernatremi vakalarında, başlangıçta elektrolitsiz veya düşük elektrolitli çözeltiler kullanılır. Uygulama ağızdan su verilmesiyle ve intravenöz % 5’lik glükoz infüzyonuyla yapılır. Hipernatremi su kaybına bağlı değil aşırı tuz yüklemesine bağlıysa furosemit ile birlikte % 5’lik glükoz çözeltisi intravenöz infüzyonu şeklinde uygulanır. Hiponatremi tedavisi dehidratasyonlu ve dehidratsyonsuz olmasına göre değişiklik göstermektedir. Dehidratasyonlu vakalarda (hipotonik dehidratasyon) sodyum klorür eksikliğini gidermeye yönelik uygulamalar yapılır. Ağır vakalarda % 3 lük, diğer durumlarda % 0,9 luk sodyum klorür çözeltisi intravenöz infüzyonu şeklinde uygulanır. Hastaya intravenöz olarak glükoz, insülin ve potasyum klorür çözeltisi yüklenerek hücre içi potasyum düzeyini artırmak suretiyle de hiponatremi tedavisi yapılabilir. Cerrahi girişim ve anestezinin yaptığı, stres, benzer bir durum olan travma, vazopressin, kateşolamin, renin anjiyotensin ve aldosteron düzeylerinde artışa neden olduğundan su ve tuz retansiyonu sonucunda oligüreye neden olur. Bu duruma perioperatif retansiyon denir ve hücre dışı sıvı hacmi azalarak hipovolemi oluşur.

163

Sodyum dengesi bozukluklarında kullanılan preparatlar şunlardır ; • • • • • • •

Sodyum klorür : NaCl % 0,9 NaCl çözeltisi %3 ve %5 NaCl çözeltileri Ringer çözeltisi : NaCl , K , Ca içerir. Laktatlı ringer çözeltisi : NaCl , K , Ca, Na laktat içerir. İzolit ve benzeri çöltiler : MgCl2, Na sitrat, ve Na asetat içeren modifiye ringer çözeltisidir. %0,9 NaCl- %5 dekstroz çözeltileri karışımı

2. Hiperhidratasyon :

Hücre dışı sıvı hacminin artmasıyla karakterize bir durumdur ve dehidratasyonun tersi olarak düşünülebilir. Primer, izotonik ve hipotonik hiperhidratasyon olmak üzere üç ana başlıkta değerlendirilmektedir. Primer hiperhidratasyon (su zehirlenmesi), antidiüretik hormonun aşırı verilmesi ya da vücutta aşırı salıverilmesi halinde görülür. Oluşan hidratasyon hiponatremiktir ve tedavisinde su alınması kısıtlanır, %5 NaCl çözeltisi intravenöz olarak uygulanır. İzotonik hiperhidratasyon kardiyak, hepatik ve bazı renal ödem durumlarında görülürken hipertonik (hipernatremik) hiperhidratasyon çok nadir olmakla beraber aşırı miktarda tuz veya intravenöz olarak aşırı miktarda hipertonik tuz çözeltisi alınmasıyla ortaya çıkar. Hiperhidratasyonların tedavisi diüretik ilaçlarla yapılmaktadır. 3. Spesifik iyonların düzeylerinin değişmesi halinde kullanılan çözeltiler : 3.1 Potasyum tuzları : 3.1.1 Hipokalemi ve tedavisinde kullanılan ilaçlar :

Plazma potasyum konsantrasyonlarının normal sınırları 3,5-5 mEq/lt olarak kabul edilir. Bu değerlerin altına inmesi durumu hipokalemi, üstüne çıkması durumu ise hiperkalemi olarak tanımlanır. Potasyum hücre içi sıvılarda yüksek, hücre dışı sıvılarda düşük konsantrasyonlarda bulunur. Potasyumun hücreden dışarı çıkması sodyum iyonunun içeri girmesi olayına bağlı olarak aktif transportla meydana gelmektedir. Hücre dışı sıvılarda hidrojen iyonu konsantrasyonu arttığında (asidozda), potasyumunda hücre dışına çıkışı artar. Kronik böbrek yetmezliği gibi asidoz yaratan hastalıklarda genellikle hiperkalemi oluşmaktadır. Vücut potasyum dengesinin ayarlanmasında en önemli rolü böbrekler oynamaktadır. Hipokalemi tedavisinde ilk önlem, hipokalemiye neden olan primer durumun düzeltilmesidir. Daha sonra potasyum çözeltileri ile tedaviye geçilir. Diyareye bağlı hipokalemi oral rehidratasyon sıvıları ile önlenebilir. Hipokalemi durumu genellikle hücre içi potasyum deposundaki eksikliklerle görülür. Depodaki eksikliği gidermek için nispeten fazla miktarda potasyuma gerek vardır. Hipokalemi durumunda kullanılan preparatlar : • • • •

KCl çözeltileri K3PO4 çözeltisi CH3COOK çözeltisi Darrow çözeltisi

•

Oral potasyum preparatları : KCl ve Glükonat

164

3.1.2 Hiperkalemi ve tedavisinde kullanılan ilaçlar :

Böbreğin potasyum düzeyini düzenleyici etkisi nedeniyle böbrek fonksiyonu normal olan kimselerde belirgin bir hiperkalemi görülme olasılığı düşüktür. Oligürili akut ve kronik böbrek bozukluğu olan hastalarda potasyum itrahının azalması, travma, büyük yanıklar, ağır infeksiyonlar ve büyük cerrahi girişimler gibi durumlarda zedelenen dokulardan veya eritrositlerden fazla miktardaki potasyumun hücre dışı sıvıya salıverilmesi, asidoz, adrenal korteks yetmezliği ve potasyum dengesini değiştirici ilaçlar ( Potasyum tutucu diüretikler, ACE inhibitörleri, süksinilkolin ) hiperkalemiye neden olurlar. Hiperkalemi tedavisinde hiperkaleminin kalp üzerindeki etkilerini kaldırmak ve aritmileri önlemek amacıyla % 10 luk kalsiyum glukonat çözeltisi intravenöz olarak kullanılır. Hipertonik glükoz çözeltisi ve iyon değiştirici reçinelerde hiperkalemi tedavisinde kullanılan diğer seçeneklerdir. İyon değiştirici reçineler hidrokarbon zincirine bağlı iyonize olabilen grupları taşıyan inert organik polimerlerdir. Anyon değiştiriciler ve katyon değiştiriciler olmak üzere iki tipte bulunurlar. İyon değiştirici reçineler gastrointestinal kanaldaki iyonlarla etkileşerek plazmanın elektrolit dengesini değiştirirler. Poliamin-metilen reçinesi gibi bazı zayıf anyon değiştirici reçineler ; peptik ülser tedavisinde antiasit olarak, kalsiyum polikarbofil ise diyare tedavisinde hidrofilik madde olarak kullanılmaktadır. Bazı katyon değiştirici reçineler ise anuri ve oliguriye bağlı olarak gelişen hiperkalsemi tedavisinde kullanılmaktadır. Örneğin alüminyum polistiren sülfonat ve sodyum polistiren sülfonat sodyum iyonunun gastrointestinal kanaldan absorbsiyonunu azaltırlar. 3.2. Kalsiyum tuzları :

Kalsiyum vücutta diğerlerine oranla daha yüksek oranda bulunan bir mineraldir. Kalp, kas ve sinir sisteminin normal fonksiyonlarında hayati görevleri olduğu gibi kan pıhtılaşmasında da görev yapar. Hiper ve Hipokalsemi iyonize halde bulunan kalsiyumun değişen konsantrasyonları ile ortaya çıkar. Kan ve kemikler, içindeki kalsiyumun miktarında paratirin, kalsitonin ve vitamin D tarafından düzenlenen dinamik bir ilişki söz konusudur. Ayrıca bazı ilaçlarda ( koladronat disodyum, elkatonin, etidronat disodyum v.b) hücresel düzeyde kalsiyumun metabolik düzenlenmesini etkilemektedir. Bu ilaçlar hipokalsemik durumlarda kemiklerden aşırı mineral kaybını önlerler. Kalsiyum tuzları kalsiyum eksikliğinde kullanılan bileşiklerdir. Kalsiyum asetat, karbonat, klorür, glübiyonat, glükonat, laktat, ve fosfat tuzları örnek olarak verilebilir. Oral veya parenteral yolla kullanılabilirler. 3.3. Magnezyum tuzları : 3.3.1 Hipomagnezemi ve tedavisinde kullanılan ilaçlar :

Magnezyum iyonu kalsiyum iyonun antagonisti olarak hücre ve membran fonksiyonlarında önemli rollere sahiptir. Kronik böbrek hastalıkları ve şiddetli ve uzun süren diürez hallerinde hipomagnezemi meydana gelebilir. Diüretik ilaçların kullanılması sırasında gelişen hipokaleminin yanında hipomagnezemide oluşmaktadır. Hipomagnezemi tedavisinde parenteral olarak magnezyum sülfat verilir. Hafif magnezyum eksikliği varsa oral yoldan magnezyum hidroksit süspansiyonu (magnezyum sütü ) verilmesiyle yapılan tedavi yeterli olabilir. Ancak oral yolla yapılan tedavilerde magnezyum

165

klorür biyoyararlanımının daha iyi olması nedeniyle magnezyum oksit, hidroksit ve karbonata nazaran daha çok kullanılır. 3.3.2. Hipermagnezemi ve tedavisinde kullanılan ilaçlar :

Böbrek yetmezliği olan hastalarda antiasit, laksatif, veya pürgatif olarak magnezyum içeren ilaçlar kullanıldığında görülür. Hipermagnezemide semptomatik tedavi yapılır ve diürez furosemit ile sağlanır. Antidotu kalsiyum tuzlarıdır, genellikle kalsiyum glükonat çözeltisi intravenöz olarak yavaş injeksiyon suretiyle uygulanır. 3.4. Fluor tuzları :

Yeterli fluor alımı diş çürüklerine karşı önemli ölçüde direnç oluşmasını sağlar. Fluorun diş mine ve plağı üzerindeki topikal etkisinin sistemik etkisinden daha önemli olduğu kabul edilmektedir. İçme suyundaki fluor miktarının litrede 700 μg’ ın altına düşmesi halinde kişilerede flour alımı yapay olarak desteklenmelidir. Tablet ve damlaların kullanımı uygun bir seçenek olsa da, sodyum florür veya monofluorofosfat içeren diş macunlarının kullanılması en pratik çözümdür. Özellikle diş çürümelerine yatkın olan kişilerde fluorlu çalkalama solüsyonları yada fluorlu jeller ile ek koruma sağlanabilir. 3.5. Çinko tuzları :

Sadece eksikliğinin görüldüğü durumlarda kullanılır.Yetersiz beslenen kişilerde, emilim bozukluğunda, travma, yanıklar ve protein kaybına neden olan durumlar sonucunda vücuttan kaybının arttığı zaman ve intravenöz beslanme sırasında meydana gelebilir. Bu durumda intravenöz olarak çinko sülfat çözeltisi kullanılır. Tedavi klinik iyileşme görülene kadar sürmeli, devam eden çinko kaybı yoksa yerini beslenme önlemleri almalıdır. Müstahzarlar Çinko Preparatları : Zinc Nutrimed (Nutrifarma) Flor Preparatları : Kalsiflour (İlsan), Zymaflour (Novartis) Kalsiyum Preparatları: Procalamin elektroliti (Eczacıbaşı), Calcium-Sandoz (Novartis), Calcidine (Biofarma), Laktatlı Ringer (Eczacıbaşı), Ringer (Eczacıbaşı) Kalsiyum / C Vitamini: Ca-C 1000 (Novartis), Fosfokalsiyum (Münir Şahin) Magnezyum Preparatları: İsosol (İ.E. Ulagay), Isolyte Dengeli Elektrolit (Eczacıbaşı), Magnezyum sülfat (Biosel) Oral Rehidratasyon Tuzları: Berk-Oral (Berko), Ge-Oral (Kansuk), Pedialyte (Abbott) Potasyum Preparatları : Kadaleks (Eczacıbaşı), Kadex-40 (Eczacıbaşı), Kalideks (İ.E. Ulagay), Kalinor (Knoll), Novosal (Novartis) Sodyum Preparatları : İzotonik (Polifarma), Isolyte (Eczacıbaşı), Izolen (Polifarma)

166

ASİT-BAZ DENGESİ BOZUKLUKLARINDA KULLANILAN İLAÇLAR

Vücut sıvılarında asit-baz dengesinin normal düzeyde olduğu durumlarda arteriyel kan pH’sı 7,34-7,43 arasında bulunurken ortalama değeri 7,4 hücre içi sıvıların pH ‘sı ise yaklaşık olarak 6,9’ dur. Vücuttaki tampon sistemler, hücre dışı ve hücre içi sıvılarda ve kemiklerde bulunurlar. Hücre içi sıvılardaki tampon sistemlerine proteinler, organik ve inorganik fosfatlar ve eritrositlerin içindeki hemoglobin örnek verilirken, kan iyon (H+) konsantrasyonunun büyük ölçüde değişmesi bikarbonat sistemi (karbon dioksit-bikarbonat tampon sistemi) ile engellenmekte, pH normal sınırlar arasında tutulmaktadır. Hücre içindeki hidrojen iyonunun (H+) tamponlanmasının plazmanın iyon (K+) düzeyi üzerinde önemli etkileri vardır. Hücrelere H+ girişi ve çıkışı elektiriksel nötraliteyi sağlamak için aksi yönde K+ ve sodyum iyon (Na+) hareketine yol açar.Plazmadaki en önemli tampon sistemi olan karbonik asit-karbonat sistemidir. Plazma bikorbonat konsantrasyonu böbrekler tarafından ayarlanırken, plazma karbon dioksit konsantrasyonu akciğerler ventilasyon hacmi ve hızını etkiler. Normal olarak oksidatif metabolizmanın sonuç ürünü olan karbon dioksit istirahat halinde 10 mmol/dakika veya 10 mol/gün miktarında üretilirken, devamlı olarak soluma yolu ile uzaklaştırılmaktadır. Kandaki asit birikimi soluma hızı (hiperventilasyon) ve karbondioksit eliminasyonunu artırmakta, tersi olarak baz konsantrasyonundaki artış solumada yavaşlamaya (hipoventilasyon) neden olmakta, H+ konsantrasyonu ve kan pH’sı normal değerlere ulaşmaktadır. Plazma karbondioksit ve bikarbonat düzeylerinin değişmesi asit-baz dengesinin bozulmasını (asidoz ve alkolaz) başlatır. Primer değişme, karbon dioksit düzeyinde ise pH’ daki değişmenin respiratuvar nitelikte olduğu, bikarbonat düzeyinde ise metabolik nitelikte olduğu söylenir. Asit-baz dengesi bozuklukları, respiratör asidoz ve alkaloz, metabolik asidoz ve alkaloz olmak üzere dört gruba ayrılmaktadır. Asidoz durumlarında vücut sıvılarının pH’sı 7,37 nin altına inmiştir.Respiratuar asidoza ventilasyonun azalması veya alveollerdeki gaz değiş tokuşunun azalması sonucu alveollerden karbon dioksit atılmasının azalması ve bu gazın vücutta birikmesi neden olur.Metabolik asidoz, metabolik bozuklukların sonucu olarak asit metabolitlerin aşırı miktarda oluşumu ile bunların karaciğer ve diğer dokularda yıkılması sonucu dokularda birikmelerine bağlı olarak gelişir.Metabolik asidozun bir alt tipi olan renal asidoz ise böbreklerden hidrojen iyonu atılmasının azalmasına bağlı olarak gelişir. Alkolaz durumunda vücut sıvılarının pH’sı 7,43 ‘in üzerine çıkar.Respiratuvar alkaloza akciğerlerden aşırı miktarda karbon dioksitin atılımı neden olurken metabolik alkaloza neden olurken metabolik alkaloza gastrointestinal kanaldan ve böbreklerden hidrojen iyonlarının kaybı ve aşırı miktarda sodyum bikorbonat alınması neden olur. Asit-baz dengesi bozuklukları genellikle iki türlü olur.Birinci tip asit-baz dengesi bozuklarında metabolik ve respiratuvar tipteki asit-baz dengesi bozukluğu bir arada görülmekte ve bunlardan biri primer bozukluk iken, diğeri primer bozukluğu kompanse etmek üzere oluşan sekonder olarak oluşmaktadır.Metabolik asidozun hiperventilasyon oluşturarak respiratuvar alkaloza neden olması bu tip bozukluklara örnek olarak verilebilir.İkinci tipte ise daha seyrek görülmekte beraber iki veya daha fazla asit-baz bozukluğu bir arada görülür.Örneğin diüretik alan bir astmalı hastada nöbet sırasında metabolik alkaloza ilave olarak respiratuvar asidoz oluşmaktadır.

167

Asidoz tedavisinde kullanılan preparatlar : • • •

Sodyum bikarbonat : NaHCO3 NaHCO3 çözeltisi Sodyum laktat : CH3-CH-COONa OH

• • • •

İzotonik ( 1/6 molar ) sodyum laktat çözeltisi Hipertonik (1 molar ) sodyum laktat çözeltisi Sodyum sitrat ve sitrik asit çözeltisi (Shohl çözeltisi): CH2COOH HO C COOH CH2COOH

NaHCO3

CH2COONa HO C COONa CH2COONa Sodyum sitrat

Sitrik asit

•

Trometamin çözeltisi: NO2

HOH2C C CH2OH CH2OH

H2

NH2 HOH2C C CH2OH CH2OH

2-Amino-2-hidroksimetil-1,3-propandiol

Trometamin

Alkaloz tedavisinde kullanılan ilaçlar : • •

İzotonik (1/6 molar) amonyum klorür çözeltisi: (NH4)Cl çözeltisi Arginin hidroklorür çözeltisi H2NCN + H2NCH2CH2CH2CHCOOH NH2

•

Ba(OH)2

+

HN=C=NHCH2CH2CH2CHCOOH Arginin

NH2

Hidroklorik asit çözeltisi: HCl Çözeltisi

Müstahzarlar Sodyum bikarbonat : Molar Sodyum Bikarbonat (Biosel), Sodyum Bikarbonat (Drogsan) Sodyum laktat : % 5 Dekstroz Laktatlı Ringer (Eczacıbaşı), (Biosel), (İ.E. Ulagay)

168