Fármacos que actúan sobre receptores de membrana Adrenérgicos, dopaminérgicos serotoninérgicos y Muscarínicos
1. Introducción • Los receptores dopaminérgicos,
se denominan adrenérgico, serotoninérgicos, según sea el neurotransmisor que interactúa con ellos, noradrenalina, noradrenalina, adrenalina, dopamina, o la serotonina respectivamente.
Receptores adrenérgicos: adrenérgicos: α1, α2, β1 y β2 • Receptores
• Dopaminérgicos: D1, D2. • Serotoninérgicos: Serotoninérgicos: 5-HT1A, 5-HT1C Y 5-HT2 • Muscarínicos: M1, M2. HT= hidroxitriptamina
Estos activan o inhiben proteínas que enlazan GTP (proteína G), las cuales a su vez activan o inhiben enzimas que forman segundos mensajeros como AMP c o GMPc (adenil o guanilciclasa), inositol-1,4,5-trifosfato y diacilglicerol (hidrolasas de fosfatidilfosfato), que afectan afectan la fosforilación fosforilación intracelular intracelular (activación de cinasa), a la movilización de calcio. Otros receptores activan canales iónicos o son canales. La familia de los receptores adrenérgicos interviene en las acciones de los neurotransmisores con estructura de catecolamina adrenalina y noradrenalina. noradrenalina. Cada uno de estos receptores se acopla a una familia de proteínas G distinta.
El sistema nervioso de los vertebrados se divide en: Sistema nervioso central (SNC), que comprende el encéfalo y la médula espinal y el sistema nervioso periférico (SNP), que inerva el resto del cuerpo. La orden del SNC a todos los órganos del cuerpo y a la periferia son transmitidas por el sistema nervioso autónomo, mientras que las órdenes a los músculos esqueléticos lo son por el sistema motor-esquelético. Se entiende por conducción nerviosa el paso de un impulso a lo largo de una neurona y por transmisión el paso de un impulso a través de una sinapsis.
Sistema Nervioso Autónomo: Acción integradora y reguladora involuntaria de: Respiración Digestión Circulación
Temperatura corporal Metabolismo Sudación Secreción de algunas glándulas endocrinas
Como las células nerviosas son excitables, un potencial de acción o impulso nervioso invierte el potencial de reposo desde -50 0 -80 mV hasta un valor positivo de 30-40 mV. Esta despolarización se propaga a lo largo del axón hasta su terminación y se inicia la transmisión del impulso a través de una sinapsis o de la unión neuroefectora por mediadores químicos llamados neurotransmisores. Estos se biosintetizan en las terminaciones axónicas y se almacenan dentro de las vesículas sinápticas en forma iónica, como la acetilcolina o como complejo con ATP y proteína, como la noradrenalina.
En estado de reposo, existe una liberación lenta y continua de cantidades mínimas de neurotransmisor, insuficiente para iniciar el impulso. La llegada de un potencial de acción hace que las vesículas liberen el neurotransmisor, en un proceso de transporte dependiente de la concentración de iones de Ca 2+ . El neurotransmisor liberado cruza la hendidura sináptica e interactúa con receptores en la membrana de la célula efectora o postsináptica, creando un potencial de acción que se propaga por dicha célula. El receptor puede interactuar con receptores presinápticos (autorreceptores) o ser recaptado por la célula presináptica.
Relación estructura actividad de
Neurotransmisores
Los receptores α1 son receptores postsinápticos y se encuentran en: Músculo liso vascular, iris, uréter, pilomotor, útero, trígono vesical, gastrointestinal y esfínteres vesicales. Producen respuestas excitadoras. Constricción de vasos y de la musculatura intestinal y del ovario. En los vasos sanguíneos, coexisten en el sistema venoso y arterial pero predominan en el sistema arterial (así un fármaco agonista α1 como la metoxamina tiene un efecto predominantemente vasoconstrictor arterial).
• Corazón (nodos SA, AV y ventrículos): Efecto crono e inotrópico positivo • Glándulas salivales: Aumento de secreción Pilomotor: Grupo muscular llamado musculus erector pili
• Glándulas sudoríparas: Aumento de secreción • Túbulos proximales del riñón: reabsorción de sodio • Metabolismo: Aumento de la glucólisis (en músculo), glucogenesis y gluconeogenesis. • Agonistas α1: Noradrenalina, Adrenalina, Dopamina, Isoproterenol, Metoxamina. La fenilefrina, etiladrianol, metaraminol, se emplean como descongestionantes nasales y midráticos • Antagonistas α1: Fenoxibenzamina, Fentolamina, Alcaloides ergotamina, Prazozina, Labetalol
Receptores α2 adrenérgicos: Se encuentran tanto a nivel presináptico como postsináptico y están presentes en el sistema nervioso central (SNC) . También están presentes en el SNP, donde ejercen una actividad moduladora del SNP, potenciando los efectos parasimpáticos.
A nivel periférico los receptores α2 postsinápticos se localizan en las terminaciones nerviosas adrenérgicas y su estimulación tiene un efecto vasoconstrictor arterial y venoso, tal como sucede con la estimulación de los α1 postsinápticos; sin embargo su distribución es más importante a nivel venoso, por lo que los fármacos con efecto agonista α2 o mixto provocan una constricción venosa importante.
También se encuentran en las plaquetas, tejido adiposo, páncreas y riñón y los efectos de su estimulación son respectivamente la agregación plaquetaria, la inhibición de la lipólisis, la inhibición de la liberación de insulina y la inhibición de liberación de renina. La estimulación de los receptores α2 postsinápticos del sistema nervioso central esta relacionada con la liberación de la hormona de crecimiento e inhibición de la liberación de la hormona antidiurética.
Receptores α2 presinápticos: Se encuentran distribuidos a nivel del sistema nervioso central (cerebral y medular) y a nivel periférico en las terminaciones adrenérgicas. Su estimulación provoca una inhibición de la liberación de noradrenalina en la hendidura sináptica, funcionando como un mecanismo de feed-back negativo, del SNS. La estimulación de estos receptores lleva a una reducción del influjo simpático con un aumento concomitante del parasimpático. La estimulación de estos receptores provoca bradicardia, vasodilatación y efecto inotrópico negativo con disminución del gasto cardíaco e hipotensión. Su bloqueo provoca una vasoconstricción ya que se anula el efecto feed-back negativo de inhibición de liberación de noradrenalina, aumentando de esta forma el efecto adrenérgico.
Es bastante probable que sea responsable también, a nivel central de efectos tan importantes en anestesiología como ansiolísis, sedación, analgesia e hipnosis. • La clonidina Antihipertensor. Es un ejemplo de fármaco agonista α2. Administrada por vía sistémica tiene efectos tanto centrales como periféricos y administrada por vía intratecal o epidural, puede aumentar de forma espectacular la duración del bloqueo y producir un efecto analgésico aditivo. • Agonistas α2: Clonidina, Noradrenalina, Adrenalina. • Antagonista α2: Yoimbina, fentolamina, fenoxibenzamina, labetalol.
• Receptores β-adrenérgicos: Se dividen en dos subtipos principales, β1 y β2. • Receptores β1: son fundamentalmente postsinápticos y se encuentran en el miocardio en el nodo sinoauricular y sistema de conducción ventricular y son estimulados tanto por la adrenalina como por la noradrenalina. Son receptores postsinápticos y su estimulación provoca un efecto crono e inotrópico positivo, bien como aumento de la velocidad de conducción. • También se encuentran en el tejido adiposo y su estimulación provoca lipólisis. • Agonistas β1: Isoproterenol, Adrenalina, Noradrenalina, Dopamina, Dobutamina • Antagonistas β1: Acebutolol, Practolol, Propranolol, Metoprolol, Alprenolol, Esmolol.
Receptores β2: Presinápticos y postsinapticos; los presinápticos tienen un efecto opuesto a la estimulación de los α2 aumentando la liberación de noradrenalina endógena en la sinapsis, representando un mecanismo de feed-back positivo del SNS. Los postsinápticos se encuentran en el músculo liso de
los vasos sanguíneos, piel, bronquios, útero, tracto gastrointestinal, vejiga y páncreas. Son más sensibles a la adrenalina que a la noradrenalina. La estimulación de estos receptores provoca relajación del músculo liso: vasodilatación, broncodilatación, relajación uterina, etc. Se encuentran también en el páncreas endocrino, estimulando la secreción de insulina y en el hígado donde estimulan la glicogenolisis y la gluconeogénesis; en las glándulas salivares aumentan la secreción de amilasa.
A nivel renal están presentes los dos tipos de receptores, predominando los β1. El efecto de la estimulación de estos receptores es el aumento de liberación de renina y los beta-bloqueantes inhiben esta liberación. Los β2 parecen tener un papel en la regulación del flujo sanguíneo renal y su estimulación ocasiona una respuesta vasodilatadora.
• Agonistas β2: Isoproterenol, Adrenalina, Noradrenalina, Dopamina, Dobutamina , Salmeterol • Antagonistas β2: Propranolol, Alprenolol, Esmolol, Timolol, Nadolol, Labetalol.
2. Fármacos adrenérgicos (Simpaticomiméticos) • Simpaticomiméticos: Son fármacos que imitan, total o parcialmente las acciones de la adrenalina o de la noradrenalina. • Actúan sobre los receptores adrenérgicos α, β o sobre ambos, o indirectamente en las terminaciones presinápticas. La noradrenalina no actúa sobre los receptores β2.
2.1 Fármacos adrenérgicos presinápticos La biosíntesis de la noradrenalina tiene lugar en las dendritas sinápticas a partir del aa tirosina, por la acción de la tirosina hidroxilasa, que la transforma en (dihidroxifenilalanina) DOPA, una descarboxilasa transforma la DOPA en dopamina (DA) y esta se convierte en noradrenalina y esta al sufrir una Nmetilación produce adrenalina.
tirosina
Biosíntesis de Epinefrina
Una vez sintetizada, la NA se almacena en las vesículas sinápticas formando un complejo con ATP y cromogranina, una proteína ácida que la protege de su destrucción por la MAO. Una vez liberada en la hendidura sináptica, como consecuencia de la llegada de un potencial de acción o por otros mecanismos puede: 1. Ser recaptada a la neurona presináptica y almacenada en las vesículas por procesos de transporte activo, siendo esta su principal vía de finalización de su efecto. 2. Ser inactivada enzimáticamente por la acción combinada de la MAO y de catecol-O-metil transferasa (COMT), enzima que metila el hidróxido fenólico en meta.
3.
Actuar sobre los receptores presinápticos (autorreceptores), cuya estimulación regula la biosíntesis y liberación del neurotransmisor. 4. Actuar sobre los receptores situados en la membrana postsináptica.
Esquema de una sinapsis que sintetiza, acumula y libera noradrenalina o norepinefrina (NE). El neurotransmisor proviene de la conversión del aminoácido precursor, la tirosina, a través de varios pasos enzimáticos, hasta noradrenalina: la tirosina-hidroxilasa (TH) convierte la tirosina en DOPA (I); la DOPA- descarboxilasa la convierte en dopamina (2), y la dopamina -b- hidroxilasa en noradrenalina (3). Ésta puede almacenarse junto con otras proteínas sinápticas y con ATP (4) para de allí liberarse, directa o indirectamente (5). Una vez liberado, el neurotransmisor puede ocupar receptores postsinápticos (6), metabolizarse por la enzima catecol -Ometiltransferasa (COMT) (7), recaptarse (8) para su eventual reutilización u ocupar autorreceptores (AR) (9).
La guanetidina y el bretilio: impiden el transporte activo a las vesículas de almacenamiento, (inhibe la liberación de noradrenalina en las terminales del nervio) y la reserpina actúa vaciando las vesículas. En ambos casos se produce como efecto una menor cantidad de NA para actuar en sus receptores sinápticos y producir su acción antihipertensora.
La clorgilina inhibidor selectivo de la MAO, prolonga la vida de la NA y puede utilizarse como antidepresivo.
Clorgilina
Guanetidina
2.2. Agonistas adrenérgicos indirectos • Los agonistas adrenérgicos indirectos como la efredrina, las anfetaminas y otros compuestos relacionados son derivados de la fenilalanina carente de hidroxilos fenólicos, por lo que no interaccionan con los receptores adrenérgicos. • Se conoce como agonistas adrenérgicos indirectos porque provocan el aumento de la concentración del neurotransmisor en los receptores.
Efredrina
• Al carecer de grupos OH fenólicos, son estables y activos por vía oral. Los que carecen de grupos hidroxilo bencílico, como las anfetaminas, son menos polares, atraviesan con mayor facilidad la barrera hematoencefálica y producen mayor estímulo en el SNC. • La efedrina se emplea como broncodilatador y descongestionante nasal en estados alérgicos, resfriados, rinitis. (el estereoisómero (-)-eritro es más activo) .
• La anfetamina no se emplea como anoréxico por su acción estimulante del SNC y su elevado riesgo de adicción. Se emplean en forma de sales en el síndrome hipercinético infantil y en el tratamiento de la narcolepsia. La anfetamina y su N-metilderivado y la metanfetamina, incrementan el rendimiento físico. • La fentermina y la fenmetrazina en estado de hidrocloruros se han utilizado en el tratamiento coadyuvante de la obesidad.
2.3. Agonistas y antagonistas adrenérgicos • El aumento de tamaño y la ramificación del sustituyente sobre el átomo de nitrógeno implica una menor actividad α-adrenérgica y una mayor actividad β-adrenérgica, se produce una interacción iónica con el grupo amino protonado en ambos receptores, pero el receptor beta pose un lugar de enlace no polar responsable de la transición progresiva de la actividad α a la β.
• Los agonistas α1 casi puros, como la fenilefrina, el etiladrianol, o el metaraminol, carecen de OH en para y se emplean como descongestionantes nasales (la fenilefrina en estado de hidrocloruro) y midriáticos.
Fenilefrina
Etiladrianol
Metaraminol
2.3.2 Agonistas α2 El prototipo de agonistas α2 es la clonidina, utilizada como antihipertensor de potencia moderada. Representante de la serie de las 2-amino imidazolinas. Las imidazolinas sustituidas en 2 con grupos arilmetilo voluminosos, tienen la estructura general de βfeniletilamina y son agonistas parciales de ambos receptores.
Clonidina
β-feniletilamina
Imidazolinas
• La nafazolina, la xilometazolina o la oximetazolina son eficaces vasoconstrictores de mucosas y se emplean como descongestivos nasales y oculares, en forma de clorhidratos. • No penetran el SNC debido al carácter básico de la imidazolina, ya que se encuentra ionizada al pH fisiológico.
Nafazolina
Xilometazolina
Oximetazolina
La brimonidina es otro agonista α2 antiglaucoma, debido a su efecto vasoconstrictor a nivel local. Algunos fármacos utilizados como antihipertensores, son agonistas de reseptores de imidazolina I1, estos receptores se activan por varios compuestos de estructura imidazolina, como la clonidina y la moxonidina, todos ellos agonistas α2 . Los receptores I1, están acoplados a prteínas G y parecen regular la presión arterial inhibiendo la actividad adrenérgica del tronco encefálico. Los I2 se localizan en el miocardio y se relacionan con la MAO. Pueden estar implicados en diversos procesos patológicos, como enfermedades neurodegenerativas
2.3.3. Los antagonistas adrenérgicos α1 (bloqueantes) pueden usarse por su efecto vasodilatador periférico para tratar la hipertensión. Sin embargo, solo los antagonistas α1 puros son buenos antihipertensores, ya que el bloque simultaneo de los receptores α2 presinápticos impide la regulación de la liberación de noradrenalina, la cual actúa sobre los receptores β1, puede conducir a fallo cardiaco. Fenoxibenzamina tiene efectos colinérgicos, prazosina (bloquea los receptores postsinápticos, originando vasodilatación arteriolar y venosa sin aumento de la frecuencia cardiaca. La prazosina, un antagosnista α1, es el prototipo de los antihipertensores derivados de la 2,4-diamino-quinazolina. Estos bloquean selectivamente y de forma reversible , los receptores α1 postsinápticos originando vasodilatación arteriolar y venosa sin aumentar la frecuencia cardiáca.
Fenoxibenzamina Prazosina
Doxazosina
El grupo amino de 2 se encuentra incorporado en una piperazina, y los diferentes derivados se diferencian por la naturaleza del sustituyente acilo en la posición 4 de esta: furoil para la prozasina, tetrahidrofuroil para la terazosina, 1,4-benzodixanilcarbonil para la doxazosina. En la alfuzosina la amina es de tipo propilendiamina, con un resto tetrahidrofuroil en el N terminal.
Afuzosina
Terazosina
Alcaloides del cornezuelo de centeno y derivados.
Poseen un amplio espectro de actividades. Derivan de una estructura tetracíclica quinolino-indólica, conocida como ergolina, que contiene las subunidades de fenilalanina y de 3-indoliletilamina, características de la dopamina, adrenalina y la serotonina, lo que explica su interacción con receptores dopaminérgicos, adrenérgicos y serotoninérgicos y sus efectos fisiológicos mediados por estos receptores. Todos los alcaloides son amidas y originan por hidrólisis ácido lisérgico o su epímero (ácido isolisérgico) y un componente básico (β-aminopropanol o una fracción polipeptídica) común a cada par de diasterómeros.
El alcaloide minoritario, el más sencillo es la ergometrina, amida del ácido lisérgico. Poderoso ocitócico y junto con su homólogo metilado; la metilergometrina, se emplea en obstetricia en el tratamiento de las hemorragias postparto y postaborto.
La ergotamina es vasoconstrictora y la principal causante de falta de riego periférico en los intoxicados por cornezuelo de centeno (producía gangrena). El tartrato de ergotamina asociado con cafeína se utiliza en el tratamiento de la jaqueca y en las cefaleas vasomotoras; la cafeína facilita la absorción de la ergotamina. La dihidroergotamina es vasoconstrictora.
Ergolina
LSD
Ergometrina
Ergotamina
Nicergolina
2.3.4. Agonistas β adrenérgicos
La isoprenalina es un agonista no selectivo ( β1 y β2) por lo que no puede usarse como broncodilatador y antiasmático (principal aplicación terapéutica de los angonistas β), por tener efectos cardiacos indeseables. La relación β2/β1 aumenta drásticamente cuando el OH fenólico en meta se sustituye por metilsulfonamido (soterenol), por hidroximetilo ,como en el salbutamol y en el salmeterol, por formilamino , como en el formeterol. El salmeterol es el portador de una larga cadena carbonada que le confiere carácter lipófilo y de acción prolongada, también le confiere selectividad por los receptores β2 de los músculos lisos bronquiales.
Otros derivados son los hidroxilos fenólicos en la posición 3,5 son la orciprenalina, la terbutalina y el fenoterol, Este último tiene dos centros estereogénicos, siendo el isómero R,R el más activo. Todos se emplean como racematos. Agonistas β adrenérgicos, Antihistamínicos
Ortofenoles: De acción breve: Isoprenalina β2/β1=1 , soterenol β2/β1= 6, salbutamol β2/β159. De acción prolongada: Salmeterol, formeterol
Metafenoles: De acción breve: Orciprenalina, terbutalina, fenoterol
Isoprenalina
Soterenol
Formeterol
Salmeterol
Terbutalina
Salbutamol
Orciprenalina
Fenoterol
2.3.4. Fármacos antagonistas β-adrenérgicos (β Bloqueantes)
Los antagonistas β-adrenérgicos son un grupo importante de fármacos adrenérgicos ampliamente utilizados en el tratamiento de la hipertensión, las arritmias, algunas formas de angina y ciertos tipos de ansiedad. Fármacos de elección en el tratamiento del glaucoma. El descenso de la presión sanguínea se produce a través de la inhibición del gasto cardiaco y de la inhibición de la renina. Los β –Bloqueantes cardioselectivos evitarían los problemas que resultan de la aplicación de los β – Bloqueantes en pacientes asmáticos
El primer compuesto conocido con actividad antagonista β fue la dicloroizoprenalina o dicloroisoproterenol, obtenido en 1948 por sustitución de los hidroxilos fenólicos de la isoprenalina por átomos de cloro, dejó de utilizarse por su acción β-agonista parcial. Le siguió el pronetalol, en el que los hidroxilos citados , fueron remplazados por un anillo bencénico. Dejó de emplearse porque producía tumores linfoides en el ratón. Se observó que las α-naftiloxipropanolaminas, como el propanolol, poseen entre diez veinte veces mayor actividad que el pronetalol, probablemente a consecuencia de la conformación más estable de estos compuestos, estabilizada por enlaces de hidrógeno, mantiene las mismas relaciones espaciales entre grupos que las que existen las feniletanolaminas
El prosimpal, un viejo simpaticomimético, podría ser considerado, como precursor de las ariloxipropanolaminas.
Dicloroisoprenalina
Isopreterenol
Pronetalol
Fármacos Dopaminérgicos
3. Dopamina y receptores dopaminergicos
La dopamina (3,4-dihidroxifenil- β-etilamina, DA) es una catecolamina intermedia en la biosíntesis de la noradrenalina y tiene la categoría de neurotransmisor. Es reconocida por receptores específicos centrales y periféricos, que están localizados en ganglios y terminaciones nerviosas simpáticas, lecho vascular mesentérico, renal y túbulos renales y está implicada en diversas funciones fisiológicas y patológicas. Muchos fármacos antiparkinsonianos antisicóticos, antieméticos y antihipertensores, entre otros actúan en el sistema dopaminérgico.
Las características de la neurotransmisión dopaminérgica son las generales de la transmisión neuroquímica. La dopamína se almacena en vesículas simpáticas, de las que una vez liberada en la hendidura sináptica puede: 1. Ser recaptada por la neurona presináptica 2. Ser degrada por la acción combinada de COMT y MAO 3. Actuar sobre los receptores dopaminérgicos presinápticos (autorreceptores). 4. Actuar sobre los receptores dopaminérgicos postsinápticos. Los principales metabolitos resultantes de la acción combinada de las dos enzimas citadas son el ácido 3,4dihidroxifenilacético(DOPAC) y el homovanílico (HVA ácido (4hidroxi-3-metoxi)fenil-2-hidroxiacético .)
Los niveles de ambos metabolitos se elevan después de la administración de un antagonista dopaminérgico, por lo que su determinación es uno de los procedimientos para evaluar su actividad. Se han identificado 5 subtipos de receptores dopaminérgicos que pueden ser agrupados en dos clases: los D 1 (que comprenden los subtipos D1 y D5)y los D2 (que incluyen los subtipos (D 2, D3, D4). Solo los receptores D1 y D2 se encuentran expresados en todas las áreas dopaminérgicas del cerebro. Los restantes subtipos, como el D 3, se expresan en áreas cerebrales restringidas, como son las áreas límbicas.Los receptores de la dopamina pertenecen al grupo de los acoplados a proteínas G.
Los receptores D1 son postsinápticos y activan el sistema de la adenilciclasa. Muchas de las funciones conocidas de la dopamina parecen implicar a los receptores D2.
La estimulación de los receptores D2 que se encuentran en las terminaciones nerviosas presinápticas produce la inhibición de la enzima tirosina hidroxilasa (que cataliza la formación de DOPA a partir de la tirosina). Dicha estimulación también disminuye la liberación de DA. El bloqueo de los receptores D 2 presinápticos, equivale a la estimulación de los receptores D2 postsinápticos y un antagonista postsináptico puede sustituirse por un agonista presináptico.
La dopamina (DA) se sintetiza a partir de la tirosina, a través de los mismos pasos enzimáticos que la sinapsis noradrenérgica: la tirosina-hidroxilasa (TH) convierte la tirosina en DOPA (I); la DOPA-descarboxilasa la convierte en dopamina (2). La DA puede almacenarse (3) para de allí liberarse (4). Una vez liberado el neurotransmisor puede ocupar receptores postsinápticos (5), metabolizarse, recaptarse (6) u ocupar autorreceptores (AR) (7). Dentro de la terminal, la DA puede metabolizarse por la monoamino-oxidasa mitocondrial (8).
La acción antipsicótica de los neurolépticos se debe al antagonismo de los receptores D2 y D4 , pero los efectos secundarios motores y endócrinos derivan del bloqueo de los receptores D2 del núcleo estriado y la hipófisis. Como existe una alta densidad de receptores D 2 en las áreas del núcleo caudado que reciben fibras del tracto nigroestriado, los neurolépticos producen alteraciones del movimiento que recuerdan la enfermedad de Parkinson (efectos extrapiramidales). 3.1. Agonistas antiparkinsonianos.
dopaminergicos.
Fármacos
La DA se oxida fácilmente, no atraviesa la bhe de forma eficaz, es degradada por la MAOB y otras enzimas
Y no es selectiva para un determinado subtipo de receptores DA. La apomorfina es un agonista dopaminérgico D 1 y D2 (por tanto no selectivo), que se prepara calentando el clorhidrato de morfina bajo presión en un medio muy ácido (35%); en estas condiciones, pierde una molécula de agua, produciendo apomorfina. Es uno de los fármacos más eficaces, seguros y rápidos (10-15 min) de que se dispone actualmente para provocar el vómito. Se administra por vía sbcutánea disuelta al estado de clorhidrato. Por vía oral es inactiva. El fenoldopam es un agonista D 1 selectivo que se utiliza en el tratamiento hospitalario de la hipertensión grave
Apomorfina
Mesilato de fenoldopam
Dopamina Dopa
La administración de levodopa con un inhibidor de la descarboxilasa periférica , como carbidopa o benserazida , es el mejor tratamiento para parkinson. La levodopa, antes de atravesar la bhe , sufre un proceso de descarboxilación notable en el aparato digestivo y, en general a nivel periférico. La administración con un inhibidor de descarboxilasas permite que haya más levodopa disponible para atravesar la bhe. Entre los agonistas dopaminérgicos útiles en la enfermedad de Parkinson se encuentran la bromocriptina, un derivado bromado del alcaloide del cornezuelo ergocriptina. Es un agonista selectivo de los receptores D2, y se administran en las fases finales de la enfermedad de Parkinson, para disminuir los efectos adversos de la levodopa. La bromocriptina inhibe la liberación de prolactina. Es utilizada en el tratamiento de la hiperprolactinemia. Otros agonistas D2, con mayores efectos secundarios de naturaleza psíquica, son las ergolinas lisurida y pergolida (en su estructura hay una porción indol y otra de quinolina)
Pergolida
3.2. Antagonistas dopaminergicos. Neurociépticos (antisicóticos)
Los fármacos neurolépticos o antipsicóticos son antagonistas dopaminérgicos que controlan muchos de los síntomas de la esquizofrenia y de las psicosis agudas El que todos los neurolépticos sean antagonistas de los receptores dopaminérgicos D2 sugiere que la esquizofrenia está asociada a un aumento de la actividad en el sistema dopaminérgico mesolímbico o mesocortical, también bloquean los receptores D 2 en el núcleo estriado, de lo que se derivan, entre otros efectos secundarios, alteraciones del sistema extrapiramidal con distorsiones del movimiento
Desde el punto de vista químico, los neurolépticos se agrupan en varias clases: los derivados tricíclicos con anillo central de seis miembros (como las fenotiazinas y los tioxantenos), los derivados tricíclicos con anillo central de siete miembros, las butirofenonas y las ortopramidas. 3.2.1. Neurolépticos tricíclicos con anillo central de seis miembros.
El prototipo de la serie de las fenotiazinas es la clorpromazina un antagonista D2 que posee, además, acciones anticolinérgicas y antihistamínicas, cuyo descubrimiento dio origen al grupo de los neurolépticos, fármacos hasta entonces desconocidos.
La cadena lateral de las fenotiazinas ha de ser trimetilénica, ya que si es dimetilénica, resultan compuestos anthistamínicos con intensa acción sedante. Es favorable la sustitución en la posición 2, del sistema tricíclico por grupos atrayente de electrones como Cl, CF3, SR, SO2, NR2. La cadena lateral puede estar integrada en un heterociclo como la piperidina (es el caso de tioridazina) o la piperazina (flufenazina) y tietilperazina. En los tiaxantenos, que son isósteros de las fenotiazinas en los que el grupo N-CH 2 se ha sustituido por C=CH, son representativos el clorprotixeno y el flupentixol.
Los límites de la utilización de los neurolépticos tricíclicos típicos, además de sus efectos discinésicos, radican en sus efectos secundarios, que son consecuencia del bloqueo simultáneo de los receptores muscarínicos, adrenérgicos α1 e histamínicos H1. Los efectos del bloqueo de los receptores muscarínicos (efectos atropínicos) se traducen en sequedad de la boca, visión borrosa, disminución del peristaltismo (estreñimiento) y retención urinaria (que puede ser útil en el tratamiento de la enuresis). Los efectos del bloqueo α1 son la hipotensión postural y la hipotermia, y los efectos sobre los receptores H1 se traducen en sedación, somnolencia y potenciación de los depresores del SNC.
3.2.2. Neurolépticos tricíclicos con anillo central de siete miembros
La sustitución bioisóstera en la fenotiazina del átomo de S por CH=CH conduce a la dibenzo [b, ϝ]azepina (iminoestilbeno), y su saturación a la 10,11dihidrodibenzo [b,ϝ]azepina (iminodibencilo). Ambas estructuras tricíclicas, con anillo central de siete miembros, constituyen el soporte de numerosos fármacos con multiplicidad de actividades farmacológicas (neuroléptica, antidepresora, sedante, antihistamínica H1, antiserotoninérgica, etc)
De acuerdo con la naturaleza de las cadenas laterales, la presencia y el tipo de heteroátomos en el anillo heptacíclico, la existencia o no de insaturaciones en C 10C11 , se tienen compuestos de difícil clasificación farmacológica. Se indican los principales sistemas tricíclicos de los que derivan fármacos con acción predominante nueroléptica,, antidepresiva (timoléptica) o doble. Estos últimos están particularmente indicados en síndromes psicóticos con componentes depresivo-ansioso.
Entre los derivados de la dibenzoxazepina se encuentra la loxapina (neuroléptico) y la amoxapina (antidepresivo). Sus diferencias estructurales estructurales son mínimas. En la serie de la dibenzotiazepina y dibenzodiazepina, la clotiapina y la clozapina son ejemplos representativos. La clozapina es el prototipo de los neurolépticos o antipsicóticos atípicos, que son eficaces frente a los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia y no producen efectos secundarios extrapiramidales. Actualmente existen pruebas de que estas propiedades son consecuencia de su actividad antagonista de los receptores receptores de dopamina D2 y D4 y de serotoninna serotoninna 5-HT2A.
La clozapina es eficaz frente a los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia, incluso en los enfermos refractarios a otros tratamientos y no produce efectos efectos secundarios extrapiramidales. Sin embargo, puede producir discracias hemáticas (granulocitopenia), lo que obliga a monitorizar los tratamientos. Recientemente se han introducido otros compuestos, como la olanzapina, el isóstero tiofénico de la clozapina o la quetiapina, que no causan alteraciones hemáticas y tienen menos efectos secundarios.
3.2.3. Butirofenonas
El prototipo del grupo de las butirofenonas, descubierto por P.A. J. Janssen en la farmacomodulación del analgésico petidina. La estructura general del grupo corresponde a un fragmento de 4-fluorobutirofenona unido a un átomo de nitrógeno, el cual puede estar formando parte de una piperidina 4-sustituida por un resto imidazolona (espiroperidol o espiperona) o benzimidazolona (droperidol,benperidol), o de una piperazina también 4-sustituida como la fluanisona. El grupo carbonilo puede sustituirse por un resto arilo, dando lugar a diarilbutilaminas como la pimozida.
Si se restringe la libertad conformacional de la cadena de butirofenona presente en el haloperidol y el droperidol mediante su sustitución por un resto de 4benzoilpiperidina ó 4-bencisoxazolilpiperidina, y al mismo tiempo se aumenta de tamaño el fragmento de bencimidazolona del droperidol a otro de quinazolindiona o de piridopirimidona, se llega a la ketanserina y a la risperidona.
Haloperidol Droperidol
ketanserina
Risperidona
La ketanserina es un antagonista 5HT 2A, que ha resultado útil como antihipertensor. La risperidona es un potente antagonista de los receptores D2 y 5HT2A, que se emplea en el tratamiento de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia (en dosis altas, produce síntomas extrapiramidales). Los tratamientos de la esquizofrenia y la psicosis son crónicos. Debido a la dificultad de que los enfermos tomen regularmente la medicación, se han desarrollado preparaciones inyectables de depósito que liberan lentamente el fármaco desde el punto de inyección intramuscular, consiguiendo un efecto sostenido durante 1-3 semanas. Estas preparaciones, generalmente, son sales de ácidos de cadena larga: cáprico (decanoico) o palmítico, con fenotiazinas o butirofenonas.
3.2.4. Ortopraminas Las ortopraminas son benzamidas que poseen un grupo metoxilo con orto. Constituyen otro grupo de antipsicóticos atípicos desarrollados basándose en el conocimiento de la actividad antiemética de la ometoxiprocainamida. Con objeto de eliminar la actividad anestésica local colateral de ésta última, se incorporaron grupos lipófilos e la posición 5: cloro (metoclopramida), sulfonamido (sulpirida) y etilsulfonilo (sultoprida). En los últimos fármacos, la cadena lateral se ha integrado en un anillo de pirrolidina. Se distribuyen por el SNC y se emplean como antipsicóticos.
La acción procinética (que se traduce en un aumento de la motilidad gástrica y del intestino delgado y, por consiguiente del vaciado gástrico y de la velocidad del tránsito intestinal) se atribuye a la actividad de los receptores 5-HT4 de las neuronas colinérgicas entéricas, con la consiguiente liberación de acetilcolina, la cual interactúa con los receptores muscarínicos del músculo liso gastrointestinal. Las acciones procinética y antagonista D2 son independientes. La cisaprida no tiene acción antidopaminérgica, la cinitrapida solo en parte, y la metoclopramida es mixta procinética/antiemética. La cisaprida, y en dosis altas,
Metoclopramida y cleboprida bloquean también el receptor 5HT3, lo que contribuye a su acción antiemética. La principal aplicación de las ortopramidas radica en el tratamiento de los trastornos funcionales digestivos, como dispepsias, reflujo gastroesofágico (esofagitis por reflujo) y en el control de los vómitos inducidos por radioterapia o quimioterapia. La remoxiprida, un bloqueante D2 selectivo, representa una etapa final en la investigación de benzamidas antipsicóticas. Al parecer, es tan eficaz como el haloperidol, y con escasos efectos extrapiramidales. La manipulación de la cadena básica de la metoclopramida ha dado lugar a un antagonistas 5-HT 4 muy potentes, como la zacoprida, aunque otras muchas ortopramidas son agonistas de estos receptores.
3.3. Antidepresivos tricíclicos con anillo central de siete miembros
Los antidepresivos son fármacos estimulantes del tono efectivo y emotivo, que modifican favorablemente los estados depresivos. Por su origen y su estrecha relación química con los neurolépticos tricíclicos, es oportuno estudiar aquí aquellos que poseen una estructura tricíclica con anillo central de siete miembros, los cuales actúan inhibiendo la recaptación de noradrenalina, o serotonina o ambas.
En este grupo se encuentran los derivados de 10,11dihidrodibenzo [b,ϝ]azepina , de los que la imipramina es el cabeza de serie. Sufre N-desmetilación metabólica a desmetilimipramina (desipramina), por lo que una parte de su actividad hay que atribuírsela a este metabolito. La presencia de un doble enlace origina compuestos, como el opipramol, con actividad neuroléptica-antidepresiva.
Opipramol
Carbamazepima
Imipramina
Desipramina Clorimipramina
Cianopramina
La carbamazepina es un antiepiléptico psicótropo en cuya estructura se aprecia una subunidad de urea o carbamida, de ahí su denominación de carbamazepina. También se utiliza en la neuralgia del trigémino. Entre los derivados de ( 5-H)-dibenzo [a,d ] cicloheptano, conocidos genéricamente como triptilinas, son el resultado de la sustitución bioisóstera del agrupamiento N-CH2 en las series anteriores por un grupo vinileno (CH=CH) o vinileno hidrogenado, etileno (CH2-CH2).
Amitriptilina
Pizotifeno Antiserotonínico
Nortriptilina
Ciproheptadina Antihistamínico H1
Ketotifeno Antiasmático
La maprotilina y la mianserina son prototipos de antidepresivos tetracíclicos . La primera es un derivado 9(10)-etanoantracénico que se obtiene aprovechando la reactividad del sistema diénico del antraceno en reacciones tipo Diels-Alder. La mianserina es un antidepresivo que presenta, además, una intensa actividad sedante, una ligera actividad antihistamínica H1 y, una escasa actividad anticolinérgica.
Maprotilina
Mianserina
4. Serotonina y receptores serotoninérgicos
Pocos campos de investigación en Química Farmacéutica han sido tan fructíferos en los últimos decenios como el de la investigación y desarrollo de nuevos fármacos relacionados con el neurotransmisor serotonina. Desde 1965, unos 20-25 fármacos que interactúan con sus numerosos receptores o bloquean su transporte, han pasado a engrosar las listas del arsenal terapéutico. La serotonina (5-hidroxitripamina, 5-HT) es un neurotransmisor que se encuentra en células neuronales y no neuronales, y se biosintetiza a partir del triptófano, metabolizándose por la MAO a 5-hidroxiindolacetaldehído que, se oxida a ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA).
El 90 % de la serotonina que se encuentra en el organismo está localizado en el tracto gastrointestinal, especialmente en las células enterocromafines. Hay también serotonina en las plaquetas, en la glándula pineal (donde sirve como precursor en la biosíntesis de la melatonina) y en las neuronas del SNC. Las características de la neurotransmisión serotoninérgica son, básicamente, las mismas que las indicadas en la transmisión adrenérgica y dopaminérgica. Así, se almacena en vesículas formando complejos con proteínas específicas. La reserpina bloquea esta recaptación y es capaz de vaciar, además de las vesículas serotoninérgicas, las adrenérgicas.
La sinapsis serotoninérgica. La serótino (5- hidroxitriptamina) (5-HT) se sintetiza a partir del triptófano, el cual se convierte en 5-hidroxitriptófano por la enzima triptófano-hidroxilasa. La 5-HT puede almacenarse en vesículas (2) y/o liberarse (3). Una vez liberada, puede ocupar receptores postsinápticos (4), recaptarse (5), ocupar autorreceptores (6) o metabolizarse por la MAO mitocondrial (7) hacia ácido 5 hidroxiindolacético (5HIAA) .
4.1. Inhibidores de la recaptación de la serotonina
Muchos de los fármacos usados en el tratamiento de la depresión inhiben la recaptación de la noradrenalina o la serotonina, o ambas. Los antidepresivos tricíclicos son fármacos de eficacia probada, pero son sedantes y tienen efectos secundarios como ya hemos visto. Mucho más recientes son los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), que tienen un amplio margen de seguridad y menos efectos secundarios.
Aunque no es fácil establecer una relación entre ellos, tienen en común una estructura de fenilalquilamina quiral, en la que el grupo amino puede estar formando parte de un heterociclo. Cabe destacar la fluoxetina (Prozac®), la paroxetina (Seroxat ®), la viloxazina, la sertralina y el citalopram. El Prozac® es la fluozetina racémica. La (S)-fluoxetina para la migraña y la (R)-fluoxetina para la depresión.
Paroxetina
Viloxazina
Fluoxetina
Venlafaxina
Sertralina
Citalopram
4.2. Receptores serotoninérgicos
Actualmente se reconocen siete tipos distintos de receptores serotoninérgicos, que según sus características de transducción (sistema efector efector al que están agrupados), se pueden clasificar en receptores acoplados aproteínas G, donde se incluyen los receptores 5-HT1 (cinco subtipos), 5-HT2 (tres subtipos), 5-HT4 , 5-HT5 (dos subtipos), 5-HT 6 y 5-HT7 y en receptores asociados a un canal iónico, grupo en el que se incluye, el receptor 5-HT 3. La activación de los subtipos 5-HT1 está asociada a la inhibición de la adenilciclasa, con la consiguiente reducción de la concentración concentración de intracelular intracelular de AMPc.
La activación de los 5-HT 2 produce estimulación del ciclo de los fosfoinositoles fosfoinositoles y un aumento aumento del calcio intracelular. intracelular. Los tipos 5-HT4, 5-HT6 y 5-HT7 están acoplados positivamente a la adenilciclasa y, al ser activados , aumentan el AMPc intracelular. Las hélices de transmembrana TM2 y TM3 del receptor 5HT2 contienen algunos AA muy polares que se han conservado, lo que sugiere su importancia funcional: Asp 98, en la segunda, y Asp-133, Ser-137 y Ser-140, en la tercera. Un análisis conformacional de varios agonistas 5HT2 derivados de serotonina, feniletilamina y arilpiperazina ha permitido proponer un modelo de interacción de sus grupos farmacóforos con dicho receptor, según el cual , las
Dos regiones ricas en electrones de los agonistas se enlazan a Ser-137 y Ser-140 de la hélice de transmembrana 3, mientras que el grupo amino se une al Asp-98, de la hélice 2. Por otra parte, los antagonistas como la ketanserina y compuestos análogos, no reúnen estos requisitos, pero poseen un anillo heterocíclico y un nitrógeno protonable a una distancia adecuada. Se ha sugerido que estos antagonistas se unen mediante enlace de hidrógeno con Ser137 y Ser-140, y el nitrógeno protonado interactúa electrostáticamente con Asp-133. En su conformación extendida, energéticamente favorecida, puede producirse una cuarta interacción entre el sistema aromático fluorado y el Trp-129 de la tercera hélice, que no existe en los agonistas.
Los receptores de serotonina están implicados en muchas funciones fisiológicas: broncoconstricción (5-HT2), agregación plaquetaria (5-HT2), vasoconstricción periférica (5-HT2), vasoconstricción craneal (5-HT1.A.B.D), hipotensión (5-HT1A), contracción de la musculatura gastrointestinal (5-HT2, 5-HT4, e indirectamente, 5-HT3), relajación de la musculatura gastrointestinal (5-HT4), despolarización neuronal (5-HT2 y 5-HT3), hiperpolarización neuronal (5-HT1A) e inhibición de la liberación de neurotransmisores (5-HT1A, 5-HT1D). 4.2.1 Agonistas 5-HT1A Los
receptores 5-HT1A son muy abundantes en ciertas áreas del cerebro, como en el hipocampo y parecen estar
Implicados en el origen y desarrollo de la ansiedad. Aunque las benzodiazepinas, agonistas de un sitio alostérico del receptor GABA –A, se utilizan muy ampliamente como ansiolíticos, poseen una acción muy corta, tienen efectos anticonvulsivos y, en su administración continuada, producen fenómenos de dependencia, sedación y tolerancia cruzada. La 8-hidroxi2-N,N –dipropilaminotetralina (8-OHDPAT) es un agonista 5-HT1A que ha llegado a ser una herramienta farmacológica de gran utilidad para caraterizar diversos subtipos de receptores de serotonina, ya que presenta baja afinidad frente a receptores 5-HT1B, 5-HT1C y 5-HT2, pero muy alta (rango manomolar) frente a los receptores
5-HT1A. Posee muy baja estereoselectividad (el enentiómero R es solo dos veces más afín que el S), lo que sugiere que el hidroxilo fenólico no interviene en la interacción con el receptor , que solo requiere un nitrógeno protonado y un anillo aromático. Los agonistas parciales del receptor 5-HT1A , como la buspirona, y la ipsapirona, son derivados de la Narilpiperazina separados por un puente polimetilénico de una porción heterocíclica nitrogenada. En general, sus acciones también son sucias, ya que son igualmente agonistas de receptores α1, D2 y 5-HT2A.
Buspirona 8-OH-DPAT
Ipsapirona
4.2.2. Agonistas 5-HT1D
Los agonistas 5-HT1D se emplean en el tratamiento de la migraña. Conocida también como jaqueca o cefalea vasomotora, la migraña es fundamentalmente una inflamación de los vasos craneales consecuencia de alteraciones neurovasculares. Se manifiesta con intensa cefaléa, que se acompaña de náuseas, vómitos y fotofobia. Los agonistas 5-HT 1D, genéricamente conocidos como triptanes son, como la serotonina, derivados del indol, y se descubrieron y desarrollaron en la década de los 90. Actúan estimulando el receptor 5-HT1D presente en el músculo liso de los vasos, lo que produce vasoconstricción con la consiguiente reversión
De la vasodilatación que se manifiesta en la migraña. El sumatriptán, de la compañía farmacéutica Glaxo, fue el primer agonista serotoninérgico introducido en el mercado farmacéutico en 1991. No solo alivia la intensa cefalea de las crisis de migraña, sino también los síntomas asociados, como vómitos, náuseas, fotofobia, etc. A partir de 1995, surgieron triptantes, como el zolmitriptán, que mejora al sumatriptán en una mayor biodisponibilidad , mayor penetración en el SNC, mayor semivida, etc. El almotriptán, de la compañía farmacéutica española AlmirallProdesfarma, tiene una biodisponibilidad oral absoluta del 70 %, la más alta de los triptanes hasta ahora conocidos. Ha sido aprobado por la FDA para su comercialización en los Estados Unidos.
Zolmitriptán Sumatriptán
Almotriptán
La migraña se trataba frecuentemente con fármacos derivados de la ergotamina como metisergida, un potente vasoconstrictor no selectivo que interactúa con receptores de NA, DA y 5-HT. Por otra parte, se sabía que la 5-HT inyectada por vía IV aborta los ataques de migraña, y que la metisergida, un antagonista 5-HT, era mucho más eficaz que otros antagonistas de este receptor. Por ello, se supuso que la metisergida podía actuar como agonista (o agonista parcial) de un nuevo subtipo de receptores 5-HT, que intervenían en la vasoconstricción selectiva responsable del efecto antimigraña.
A través de ensayos farmacológicos ingeniosos, se caracterizó dicho subtipo y se denominó receptor 5HT1-like, ya que era semejante (pero no idéntico) a otros lugares de enlace de 5-HT1 encontrados en otras áreas del cerebro (hoy se conoce como receptor 5-HT1D). Se comenzó la búsqueda de agonistas selectivos manipulando la estructura de la serotonina, empezando por la modificación del grupo hidroxilo, ya que cuando se elimina éste, desaparece la afinidad por el receptor 5-HT3. Estos trabajos permitieron conocer que las posiciones 1,2 y β de la serotonina no deben sustituirse, ya que basta un metilo en alguna de ellas para que se pierda esa actividad.
Se llegó así, a la 5-carboxamidotriptamina, pero sus acción, no era selectiva, ya que producía hipotensión por interacción con otros receptores 5-HT. El cambio del grupo carbamoilo en C-5 por N-metilcarbamoilmetilo originó un compuesto selectivo, pero inadecuado para su administración por vía oral. Se ensayaron entonces los bioisósteros de tipo sulfamoilo, destacando la actividad del derivado con un agrupamiento N-metilsulfamoilmetilo. Finalmente para evitar su rápida desaminación oxidativa, se sustituyó el grupo amino primario de la cadena lateral de serotonina por aminas secundarias y terciarias. De ellas, destacó el N,N-dimetilderivado que, se comercializó en 1991 con el nombre de sumatriptán.
4.2.3. Antagonistas 5-HT 2
Los antagonistas 5-HT2 constituyen un grupo de compuestos muy numerosos y heterogéneos, muchos de los cuales son también antagonistas dopaminérgicos. Entre las butirofenonas, la espiperona y el droperidol son antagonistas D2 y 5-HT2A. La ketanserina es un prototipo de antagonista 5-HT2A. Entre los antidepresivos tricíclicos, algunos, como la ciproheptadina y su isóstero tifénico pizotifeno, son antagonistas 5-HT2B que se utilizan como fármacos antimigraña y estimulantes del apetito. En el esqueleto de la ergolina se aprecian los elementos estructurales claves de dopamina y serotonina. De acuerdo con esto, la metisergida se utiliza en la migraña.
4.2.4. Antagonistas 5-HT3
Se utilizan fundamentalmente como antieméticos, en el tratamiento de las náuseas y los vómitos inducidos por los quimioterápicos. Algunas ortopramidas , como la metoclopramida, son antieméticos, no solo por su actividad antagonista D2, sino también por bloqueo de los receptores 5-HT3 . Este descubrimiento motivó la busqueda de antagonistas 5-HT3 puros. Desde 1970, se conocía la débil actividad 5-HT 3 de la cocaína, éster benzoico de la ecgonina (ácido 3-hidroxitropano-2carboxílico), por lo que se prepararon ésteres y aminas derivados de ácidos que incluían la estructura de indol con alcoholes y aminas derivados del tropano. Surgieron
Así los setrones, como el tropisetrón (el éster del ácido indol-3-carboxílico indol-3-car boxílico con la tropina)y el granisetrón (la amida del ácido N-metilindazol-3-carboxílico con la 3-amino- Nmetilgranatanina (un alcaloide homólogo del tropano). El ondansetrón es una estructura diferente, ya que es la base de Manich procedente de la N-metil-1,2,3,4-tetrahidro-4carbazolona con formaldehído y 2-metilimidazol. Se utilizan disueltos al estado de clorhidratos para ser administrados por perfusión intravenosa primero, y después de varios días, por vía oral.
La reacción de Mannich es una reacción que consiste en la aminometilación de un carbono activado (ácido) situado junto a un grupo funcional carbonilo empleando como reactivos formaldehído (en general un compuesto carbonílico no enolizable) y amoníaco o una amina primaria o secundaria, y catálisis ácida. El producto obtenido es un compuesto β-aminocarbonílico, conocido como base de Mannich .
Cocaína
Tropisetrón
Ondansetrón
5. Ligandos de receptores de melatonina y sus posibles aplicaciones
La melatonina ( N-acetil-5-metoxitriptamina) es un derivado de la 5-HT producido por N-acetilación y posterior Ometilación con un ritmo circadiano, de tal forma que los niveles más altos se encuentran durante los períodos de oscuridad. Experiencias bioquímicas han demostrado la existencia de varios receptores (mel 1a, mel1b, mel1c), acoplados a proteínas G, que son diferentes a los receptores de serotonina. Sus agonistas parecen ser beneficiosos en los trastornos del sueño y actúan inhibiendo la acumulación de AMPc, aunque existen lugares de interacción acoplados a la hidrólisis del fosfoinositol
A pesar de que los estudios de estos receptores no son concluyentes, se sabe que con la mayor parte de los subtipos se establecen enlaces de hidrógeno con el grupo metoxilo y el grupo de amido de una melatonina
Enlace de hidrógeno
Enlace de hidrógeno
El anillo de indol puede sustituirse en la posición 2 por halógenos, metilo o fenilo. La mayor afinidad de estos derivados puede deberse a que dichos sustituyentes estabilicen una determinada conformación de la cadena lateral, o que establezcan una interacción complementaria con el receptor. También puede sustituirse el anillo del indol por uno de naftaleno, benzofurano o benzotiofeno. El grupo farmacóforo mínimo parece encontrarse en mmetoxialquilamida y, a su vez, éstas pueden incorporarse en anillos de tetralina, cromano, indano, fluoreno, tetrahidrocarbazol o naftaleno, para restringir la conformación.
Melatonina
6. Fármacos antiobesidad relacionados con los receptores adrenérgicos y serotoninérgicos.
Para controlar la obesidad, se han estudiado compuestos supresores del apetito (anoréxicos) que actúan activando los sistemas adrenérgicos o serotoninérgicos a nivel central. La anfetamina, que hoy se encuentra absolutamente desaconsejada por sus efectos estimulantes y su dependencia, es el más antiguo. Además de los posibles efectos secundarios de estos fármacos, la predicción de su aplicación contra la obesidad es difícil. El antidepresivo fluoxetina, es un inhibidor de la recaptación 5-HT que finalmente no fue aprobado para esta indicación terapéutica, posee este efecto como consecuencia de un aumento en la sensación de saciedad mientras que antidepresivos
antidepresivos tricíclicos producen un aumento de peso. La sibutramina, evaluada en principio como antidepresivo pero registrada como fármaco antiobesidad, inhibe la recaptación de NA y 5-HT, previa desmetilación a las aminas secundarias y primarias . La posible aplicación en este campo del agonista parcial 5-HT1A, buspirona, o de los antagonistas 5-HT 1B, 5HT2C, está en estudio.
6.1. Agonistas del receptor β3
Este receptor, cuyo estímulo supone también la actividad de la adenilciclasa, se encuentra fundamentalmente en el tejido adiposo y está implicado en diversas funciones metabólicas. Sus agonistas aumentan la lipólisis y la termogéneiss en dicho tejido, a través de la activación de varias proteínas mediada por AMPc. De forma complementaria, los receptores β2 yβ3 centrales reducen la ingestión de alimento. Se han desarrollado agonistas β3 selectivos,, que carecen de los efectos cardiovasculares u otros derivados de la estimulación de los receptores β1 y β2.
