Farmacologia Biblia

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE ALAGOAS

BÍBLIA DE FARMACOLOGIA

F rancisca I ndira Beltr ão Colaço Costa

Medicina – turma A – 2005

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ÍNDICE 1 – Introdução à Farmacologia ...................................................................................................................pág 03 2 – Formas farmacêuticas.............................................................................................................................pág 06 3 – Vias de administração de medicamentos..............................................................................................pág 08 4 – Absorção e distribuição de f ármacos....................................................................................................pág 13 5 – Biotransformação de fármacos..............................................................................................................pág 17 6 – Excreção de f ármacos.............................................................................................................................pág 20 7 – Farmacodinâmica....................................................................................................................................pág 22 8 – Introdução à Farmacologia do Sistema Nervoso Autônomo..............................................................pág 29 9 – Farmacologia do Sistema Nervoso Autônomo......................................................................................pág 39 10 – Antagonistas adrenérgicos...................................................................................................................pág 46 11 – Bloqueadores neuromusculares...........................................................................................................pág 51 12 – Introdução à Farmacologia do Sistema Nervoso Central.................................................................pág 55 13 – Farmacologia do Sistema Nervoso Central........................................................................................pág 59 14 – Antidepressivos......................................................................................................................................pág 65 15 – Antiparkinsonianos...............................................................................................................................pág 70 16 – Anticonvulsivantes................................................................................................................................pág 75 17 – Antipsicóticos.........................................................................................................................................pág 79 18 – Lítio e outros estabilizadores do humor..............................................................................................pág 82 19 – Histamina e anti-histamínicos..............................................................................................................pág 84 20 – Antiinflamatórios não-esteroidais.......................................................................................................pág 89 21 – Antiinflamatórios esteroidais...............................................................................................................pág 96 22 – Antimicrobianos e Penicilinas............................................................................................................pág 101 23 – Cefalosporinas.....................................................................................................................................pág 106 24 – Aminoglicosídeos.................................................................................................................................pág 109 25 – Cloranfenicol.......................................................................................................................................pág 112 26 – Macrolídios..........................................................................................................................................pág 115 27 – Tetraciclinas........................................................................................................................................pág 118 28 – Quinolonas...........................................................................................................................................pág 121 29 – Sulfonamidas.......................................................................................................................................pág 126 30 – Antifúngicos.........................................................................................................................................pág 128 31 – Antivirais..............................................................................................................................................pág 134 32 – Insulina e antidiabéticos orais............................................................................................................pág 138 33 – F armacologia do Aparelho Respiratório..........................................................................................pág 145 34 - Farmacologia do Sistema Digestivo..................................................................................................pág 152 35 – Diuréticos.............................................................................................................................................pág 160 36- Farmacologia do Sangue......................................................................................................................pág 168 37 – F armacologia do Sistema Cardiovascular........................................................................................pág 177

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INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA 20/04/2005 – Profª. Roberta Desde que o mundo existe, o homem busca formas de curar os males. Como não existia conhecimento, o homem associava a cura a alguma divindade, atribuindo o efeito curativo a alguma força mística. Os pajés, os sacerdotes, os curandeiros detinham a cura. A Farmacologia consciente só começou a existir quando os experimentos começaram. Alguns medicamentos curavam, outros faziam mal e outros não tinham efeito. Antigamente, os medicamentos eram testados nos negros, nos escravos, nos presos, nos prisioneiros de guerra, mas hoje a Bioética não permite mais isso; esses experimentos são realizados em animais de laboratório. Hoje em dia, a Farmacologia está presente em nossas vidas; todos nós já fizemos uso dela. Em casa, todo mundo tem uma mini-farmácia: analgésico, antiinflamatório, anti-séptico, antibiótico... Conceito: A Farmacologia estuda a interação dos compostos químicos com os organismos vivos. “A farmacologia reflete a natureza”. Alguns compostos são extraídos de vegetais (atropina, pilorcapina),

de microrganismos (penicilina, anfotericina B); outros foram descobertos estudando o funcionamento normal do organismo e as nossas substâncias endógenas (broncodilatador, anti-histamínico, insulina). A insulina foi extraída de bovinos e de suínos, e depois foi produzida a partir da técnica de DNA recombinante. Esses compostos químicos, quando são utilizadas suas propriedades terapêuticas, de forma curativa ou até profilática, são chamados de drogas. Antigamente, usava- se bastante o termo “droga”, mas isso era entendido de forma pejorativa, pois era associado a psicotrópicos e não ao medicamento; hoje se usa mais o termo “fármaco”.

Essa droga, ao interagir com o sistema biológico, pode provocar efeito benéfico ou efeito maléfico no organismo. Quando o efeito é benéfico, a droga é chamada de droga-medicamento e é o objeto de estudo da Farmacologia. Quando o efeito é maléfico, a droga é chamada de droga-tóxico, que é objeto de estudo da Toxicologia. Muitas vezes, a distância entre o medicamento e o tóxico é apenas a dose. Por exemplo, o Dicumarol é utilizado em pacientes com trombose, pois é um anticoagulante oral. Mas o Dicumarol também é a base de muitos raticidas, para matar os ratos por hemorragia. Isso mostra que uma substância pode ser utilizada ora como fármaco e ora como veneno, por isso muito devemos ter muito cuidado com as doses. Subdivi sões de F armacol ogia:

- Farmacologia Geral: trata dos conceitos básicos, aqueles que são comuns às diferentes classes de drogas. Serão estudadas a Farmacocinética e a Farmacodinâmica. A Farmacocinética estuda o movimento do fármaco dentro do organismo (via de administração  distribuição  metabolização ou biotransformação  excreção); o tour que o fármaco faz no organismo, o que afeta na absorção, se a presença de alimentos interfere ou não, a temperatura dos líquidos, a ação da ingestão concomitante de álcool, as várias vias de excreção, o que pode aumentar ou diminuir a excreção de determinado fármaco... Na Farmacodinâmica, será estudado o mecanismo de ação dos fármacos, como eles interagem com os receptores (transmissão de sinais, proteína G, segundos mensageiros, AMPc...). Os receptores de fármacos são moléculas do nosso próprio organismo, que estão ali para se ligar a hormônios, neurotransmissores, citocinas e que os fármacos também usam. - Farmacologia Especial: estuda os fármacos em grupos: por sistemas (fármacos que atuam no sistema nervoso autônomo – adrenérgicos, anti-adrenérgicos, colinérgicos, anti-colinérgicos, fármacos que atuam no sistema nervoso central – anticonvulsivantes, antipsicóticos, antidepressivos, antiparkinsonianos, fármacos que atuam no sistema respiratório – broncodilatadores, antitussígenos...) e por atuação semelhante (antibióticos, antiinflamatórios...).

4 Existem várias subdivisões de Farmacologia: Farmacognosia (estuda as fontes dos fármacos, as matérias-primas dos fármacos) e Farmacotécnica (trabalha com a preparação das formas farmacêuticas: farmácias de manipulação ou indústrias farmacêuticas). Órgãos reguladores:

Os fármacos têm que passar por uma séria de experimentos até chegar ao mercado, com exceção de alguns fitoterápicos vendidos em banquinhas no mercado. Quem regula e libera são órgãos de vigilância sanitária. No Brasil, quem regula é a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Um órgão de importância mundial é o FDA (Food and Drug Administration), que serve de modelo; muita coisa do Brasil foi inspirada na FDA. Há também a EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) na Europa. Conceitos gerais:

- Droga: é qualquer substância química capaz de produzir efeito farmacológico benéfico ou maléfico; vai interagir com o organismo e produzir efeito. - Fármaco: é a droga-medicamento de estrutura química bem definida visando efeito benéfico; refere-se ao princípio ativo, à substância química. - Medicamento: é a droga ou uma preparação com drogas de ação farmacológica benéfica; é o que compramos na farmácia, é comercial. - Remédio: é tudo que é utilizado com finalidade de cura (fármaco, fisioterapia, cafuné, banho de sol para ajudar na fixação de vitamina C, conselho...). - Placebo (latim: “agradar”): é uma substância inativa (inerte) administrada para satisfazer a necessidade psicológica do paciente de ingerir medicamentos; não possui nenhum princípio ativo, mas tem efeito benéfico. É utilizado em experimentos (um grupo recebe o fármaco e o outro recebe o placebo) ou em casos especiais (pacientes psiquiátricos, crianças, idosos). O próprio medicamento tem efeito placebo (efeito psicológico, confiança no médico e no medicamento). Nocebo é o inverso de placebo: uma substância inerte que traz efeito maléfico. - Tolerância: é a redução da sensibilidade a uma droga; o organismo deixa de responder a determinado medicamento; é a diminuição do efeito. Pode ser adquirida, inata ou cruzada e pode ser passageira ou permanente. Um exemplo é a sensibilidade ao álcool: uma pessoa que não bebe, toma um copo de cerveja e fica logo bêbado; um ano depois, já toma 3 copos até ficar bêbado. Com o passar dos anos, essa dose aumenta: tolerância adquirida. Isso ocorre também com os medicamentos: de tanto o indivíduo usar determinado fármaco, ele deixa de obter o efeito desejado, pois seus receptores foram dessensilibizados. A tolerância inata é aquela que o indivíduo já nasce com ela. Nossos sistemas enzimáticos e nossos receptores não são idênticos, por isso, pode acontecer que um medicamento produza efeito em uma pessoa e não produza em outro (tolerância). É importante um mapeamento genético e um histórico familiar. Tolerância cruzada é quando um indivíduo é tolerante a um fármaco e o médico prescreve um semelhante: o organismo não responde, por causa da similaridade entre o fármaco prescrito e o fármaco que ele tem tolerância. A tolerância passageira é aquela que basta suspender o uso do medicamento por algum tempo (6 meses) e, passado esse tempo, o organismo volta a responder ao medicamento. A tolerância permanente acontece muito com os antimicrobianos (antibacterianos): seleção de cepa resistente. - Hipersensibilidade: é uma reação alérgica. Para caracterizá-la como hipersensibilidade tem que haver liberação de anticorpos (imunoglobulinas, principalmente IgE) e envolvimento de mastócitos (liberação de histamina).

5 Na 1ª exposição, o indivíduo é sensibilizado; a reação inicial é pequena. Na 2ª exposição, a reação é mais rápida e mais forte, pode ocorrer edema de glote e choque anafilático. A tendência é que essa reação aumente com as sucessivas exposições, mas pode ser feita uma dessensibilização do paciente. - Idiossincrasia: reação que, muitas vezes, se assemelha à hipersensibilidade, mas não tem envolvimento imunológico, não tem produção de imunoglobulinas; é uma resposta diferente qualitativamente da normalmente vista. Por exemplo, o indivíduo apresentar gastrite porque usou Diclofenaco é um efeito esperado, mas apresentar alopecia (queda de cabelo) não é. É algo bem próprio de cada indivíduo, depende da carga genética e pode ser hereditária. O médico fica isento de culpa caso não tenho sido informado dessa tendência familiar (hereditária). - Toxicidade: é o efeito farmacológico maléfico; pode ser gerada por uma dose exacerbada ou inadequada do fármaco, por uma insuficiência renal (não é eliminado corretamente e fica acumulado), por insuficiência hepática (não é metabolizado direito)... Nomencl atur a dos f ármacos:

- Nome químico: descreve a estrutura. Por exemplo, o nome químico do Zolben é éster metílico do ácido [5(propiltio)-1H-benzimidazol-2-il] carbâmico. - Nome comum ou genérico: princípio ativo. Por exemplo, o princípio ativo do Zolben é o albendazol (genérico). - Nome comercial: o nome que cada laboratório coloca em seu medicamento. O nome comercial do Albendazol pode ser Zolben, pode ser Zentel... a depender do laboratório. 

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)) Informações adicionais:

Fran

- Atualmente, é obrigatório por lei que, ao lado do nome comercial, o médico coloque o nome genérico entre parênteses na prescrição.

- Medicamento o produto inovador federal responsávelServe pela Referência: éno vigilância sanitária ede comercializado país, com eficácia,registrado segurançanoe órgão qualidade comprovadas. como parâmetro para os registros de medicamentos genéricos e similares. Exemplo: Tylenol. - Medicamento Similar: possui o mesmo princípio ativo, concentração, forma farmacêutica e indicação do medicamento de referência, podendo diferir somente quanto ao tamanho, formato, validade, embalagem, excipientes e veículos, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca. Exemplos: Cyfenol e Dórico. - Medicamentos Essenciais: são medicamentos capazes de solucionar a maioria dos problemas de saúde da população com uma terapia eficaz, segura e de menor custo.

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FORMAS FARMACÊUTICAS 20/04/2005 – Profª. Roberta Conceit o e fin ali dade:

Formas farmacêuticas são formas físicas de apresentação de um medicamento e têm a finalidade de facilitar a administração de quantidades precisas do fármaco. Composição:

- Base: contém o princípio ativo; é o que produz o efeito esperado. - Veículo ou excipiente: é o que dá volume; o veículo é líquido (água) e o excipiente é sólido (amido, geralmente). - Corretivos: são aditivos para conferir cor, sabor, aroma, para tornar mais agradável a administração; corante, aromatizante... - Outros: conservantes, ligantes... Cl assificação:

Os fármacos podem ser classificados quanto à consistência e quanto à via de administração. - Quanto à consistência: sólido, semi-sólido, líquido... - Quanto à via de administração: oral, parenteral, tópica... F ormas farmacêuticas para uso oral : 

Sólidas: são as mais usadas, pois são baratas e de fácil conservação.

- Comprimidos: podem ser fracionados aqueles que possuem uma marca na superfície. - Comprimidos revestidos ou drágeas : geralmente seu revestimento só se desintegra em pH alcalino (intestino delgado); isso serve para proteger a mucosa do esôfago e do estômago ou para proteger o fármaco da inativação pelo suco gástrico. Não podem ser fracionados. - Cápsulas: o conteúdo pode ser sólido, líquido, gelatinoso, micropartículas; envolto pelo revestimento (cápsula) que não deve ser retirada. Não podem ser fracionadas. - Comprimidos efervescentes: são dissolvidos em água, assim a absorção é rápida. - Pós: possuem ação mais rápida, pois sua superfície de contato com os fluidos orgânicos é maior.

Líquidas: - Soluções: são misturas de duas ou mais substâncias molecularmente dispersas de maneira homogênea. Não precisa balançar o frasco antes da administração, pois já vem homogeneizada. - Suspensões: são preparações contendo drogas finamente divididas. É preciso balançar bem o 

conteúdo para homogeneizar direito, para a dose ser administrada corretamente. - Xaropes: possuem alta concentração de sacarose (85%) ou de outro açúcar. Não deve ser prescrito para pacientes diabéticos. - Elixires: são soluções hidroalcoólicas. O médico não deve prescrever elixir para pacientes com alcoolismo. - Emulsões: são substâncias oleosas dispersas em meio aquoso com a ajuda de um agente estabilizante (lecitina, metilcelulose). F ormas farmacêuticas para uso par ent er al:

Devem ser estéreis e apirogênigas, pois não podem conter outros microrganismos nem podem conter substâncias que provoquem pirogenia.

7 Tudo o que é injetável é parenteral: subcutâneo, intravenoso, intramuscular...

Líquidas: - Injeções: são soluções ou suspensões estéreis em veículos aquosos ou oleosos, administradas por meio de agulhas. São utilizadas quando não se pode usar outra via ou quando o caso é de urgência. As injeções oleosas são restritas ao uso muscular para não formar êmbolos gordurosos. . Ampolas individuais . Frasco-ampola . Frasco adaptável a equipo 



Sólidas: via subcutânea ou mucosa - Implantes ou pellets/ocusert: contraceptivos, medicamentos para uso oftálmico (conjuntiva palpebral). A liberação é lenta e progressiva. F ormas far macêuticas para uso tópico:

Pele: - Pós tópicos - Linimentos: são semi-sólidos para aplicação à pele na forma de fricção. A fricção causa vasodilatação, facilitando a penetração. Exemplo: Gelol. - Loções: são soluções ou suspensões. - Cremes: são emulsões de água em óleo; mais macio que a pomada. - Pomadas: são semi-sólidos gordurosos; mais viscosa que o creme. - Aerosóis: são drogas incorporadas em solventes adequados e acondicionadas sob pressão. 

Mucosas: - Oral: pomadas, pastilhas, sprays, colutórios (líquidos para fazer bochecho, gargarejo ou embrocação) - Vaginal: óvulo (comprimido de uso vaginal, liberação lenta), cremes e irrigações (lavagens para retirar restos de placenta, pus, por exemplo). - Retal: supositórios (semi-sólido) e enemas (lavagens intestinais ou clístori). - Conjuntival: colírio e pomada oftálmica. - Otológica: gotas. - Nasal: gotas e pulverizações. 

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VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DOS MEDICAMENTOS 27/04/2005 – Profª. Roberta A 1ª etapa da Farmacocinética é a absorção, a passagem do fármaco para o sangue. Quando o medicamento é administrado por via oral, ele vai para o sistema porta e chega ao fígado, onde pode sofrer metabolização (biotransformação). Depois, o fármaco cai na circulação sistêmica (cava  coração  pulmões  coração  aorta  corpo). O fármaco se distribui para o organismo todo até chegar ao seu local de ação. Dependendo da via de administração, o medicamento pode passar ou não pelo fígado. Alguns fármacos liberam metabólitos inativos, que vão ser excretados (várias vias: renal, pulmonar, leite materno, suor, lágrimas, fezes, bile...). Em um indivíduo com alto percentual de gordura, o fármaco pode ficar retido na gordura, como depósito, sendo liberado aos poucos. Escolh a da via:

A escolha da via depende de vários fatores: - Local de ação - Tipo de lesão - Forma farmacêutica - Condições do paciente - Urgência e emergência - Custo: a parenteral é a mais cara - Tipo de fármaco Cl assificação:

- Via enteral - Via parenteral - Via inalatória - Via tópica VI A ENTE RAL

Vantagens: - Tem facilidade de auto-administração: o próprio paciente pode fazer a administração. - Não é dolorosa como a administração parenteral; - É segura (possibilidade de remover o medicamento): caso ocorra algum efeito adverso, podese remover o medicamento com lavagem (se for via retal), indução de vômito (via oral) ou retirar com os dedos (via sublingual). - É econômica. Desvantagens: - Pode desencadear uma irritação da mucosa: oral, sublingual, esofágica ou retal. - Taxa de absorção variável: vários fatores interferem (presença de alimento, temperatura do alimento, pH gástrico, tipo do alimento, diarréia, constipação...). - Efeito não muito rápido: principalmente se for comprimido (oral). A que tem maior velocidade para produzir efeito é a sublingual, seguida da retal (oral < retal < sublingual). 

9 Via O ral: 

Vantagens: - Praticidade, comodidade e baixo custo.

Desvantagens: - Pacientes com distúrbio de trato gastrintestinal (TGI) superior : gastroenterite viral ou quimioterapia com muito vômito (emese repetida), gastrite ou ulcerações. Se não for para ação local, o medicamento vai irritar ainda mais o trato. - Requer cooperação do paciente: o paciente tem que estar consciente para poder deglutir. - Inativação de fármacos no TGI: podem ser inativados pelo suco gástrico, pois nem todos 

os fármacos têm na forma de drágea ou cápsula. - Passagem pelo fígado: alguns fármacos têm que ser administrados em dose maior por causa da 1ª passagem pelo fígado. Vi a Retal:

A via retal é mais utilizada em crianças e pacientes psiquiátricos. Existe um certo preconceito da população com essa via. Vantagens: - Absorção mais rápida do que a oral: fácil absorção. - Drogas que seriam inativadas pelo estômago e intestino delgado não serão inativadas por essa via, uma vez que não entrarão em contato com o suco gástrico (acidez). - Menor metabolismo de 1º passagem pelo fígado que por via oral : 50% da circulação vão para o fígado e os outros 50% já vão para circulação sistêmica. - Pode ser usada em pacientes com distúrbio de TGI superior. Desvantagens: - Não tem a praticidade da via oral. - É incômoda para algumas pessoas. - Não pode ser usada em pacientes com diarréia . Vi a Subli ngual (E nteral tr ansmucosa):

Vantagens: - Absorção direta pela mucosa, mais rápida e completa: o fármaco não vai ser absorvido no intestino; vai ser absorvido na região de administração mesmo, pois ela é muito vascularizada. Exemplo: anti-hipertensivos de via sublingual. - Evita-se o metabolismo de 1º passagem pelo fígado : já vai para a circulação sistêmica; não passa pela circulação porta. Desvantagens: - Poucos medicamentos são absorvidos por essa via; VI A PAR ENTERAL

- Parenteral significa “paralelo ao trato entérico”.

Vantagens: - O fármaco atinge mais rapidamente o local de ação. - Permite administração em pacientes inconscientes. - A dose pode ser administrada com maior precisão.

10 - Não tem o efeito de 1ª passagem pelo fígado: não vai ter interferências do TGI.

Desvantagens: - Dor local: pode ser maior ou menor; depende da pessoa que aplica também. - É necessária uma técnica estéril e asséptica de administração: líquido estéril e apirogênico. - Pode ocorrer irritação no local da administração: dependendo da substância administrada. Vi a I ntr avenosa:

- É uma via restrita para emergências e para fármacos que não podem ser administrados por outra via. - As injeções administradas por via intravenosa são soluções aquosas isotônicas, hipertônicas ou hipotônicas: a osmolaridade não interfere muito, pois o volume injetado é pequeno diante do volume sangüíneo, no qual ela vai se diluir.

Vantagens: - Efeitos imediatos: porque já está no sangue. - Podem conter substâncias irritantes: por exemplo, a anfotericina B é dissolvida em solução glicosada, pois é uma substância irritante. Assim, diminui o risco de flebite, a qual pode evoluir para uma tromboflebite. - Admite a administração de grandes volumes. Desvantagens: - Perigo de extravasamento, flebite e tromboflebite : a agulha pode ultrapassar a parede do vaso e atingir o tecido subcutâneo. Por exemplo, se o anti-neoplásico Vincristina (Oncovin) extravasar, pode causar lesão tecidual. - Uma vez injetada a droga, não pode ser retirada da circulação rapidamente : só pode ser retirada, estimulando sua excreção através de fluidoterapia ou administração de outra substância para neutralizá-la. - Via perigosa: seu uso deve ser restrito aos casos de indicação precisa. 

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)) Informações adicionais:

Fran

- “Flebite é uma inflamação que ocorre na veia; geralmente é causada por infecção, lesão da veia (causada por injeções ou agulhas de acesso venoso)ou fluxo sangüíneo inadequado pela veia. A flebite superficial (FS) ocorre logo abaixo da superfície da pele. A região afetada fica inchada, quente e dolorosa ao toque. Às vezes pode-se sentir a veia endurecida como um cordão. Quando ocorre sozinha, raramente solta coágulos. A trombose é quando se forma um coágulo de sangue no interior do vaso sangüíneo. Quando as duas situações ocorrem simultaneamente, chamamos de tromboflebite.” (Site Lincx – Serviços de Saúde www.lincx.com.br/lincx/ saude_a_z/outras_doencas/flebite.asp) Via I ntramus cular:

- A agulha deve fazer um ângulo de 90º com a pele (conforme mostra a figura). - O conteúdo é injetado diretamente nos músculos . - Deve-se dar preferência a soluções isotônicas. - Utilizada para administrar algumas vacinas também. VIA IM: 90º.

Vantagens: - Maior rapidez de absorção que as vias oral e subcutânea: rapidez semelhante a da via retal. - Permite a injeção de líquidos oleosos: com cuidado para não atingir um vaso e causar embolia gordurosa. 

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Desvantagens: - Não admite grandes volumes: o volume vai distender as fibras musculares. - Possibilidade da injeção acidental em uma veia ou nervo: se lesar um nervo pode desencadear uma dormência temporária ou permanente. - Substâncias irritantes devem ser evitadas. - Pode ocorrer formação de escaras, fibrose (cicatriz) e abscessos locais: os abcessos podem aparecer caso ocorra penetração de microrganismos (assepsia deficiente ou incompleta). Vi a Subcutânea:

- A agulha deve formar um ângulo de 45º com a pele (conforme a figura). - As injeções administradas por via subcutânea devem ter veículo aquoso, não irritante; não podem ser nem muito ácidas nem muito al calinas. Se possível, dever sem isotônicas como plasma. - Utilizada para administrar pellets de contraceptivos, insulina e algumas vacinas. VIA SC: 45º.

Desvantagem: - Não permite a administração de grandes volumes : o volume deve ser pequeno (menor que o administrado por via intramuscular) para impedir a dor causada pela distensão. Via I ntradé rmica

- A agulha deve fazer um ângulo de 15º com a pele, a agulha fica quase deitada (conforme a figura). - É utilizada em situações específicas: por exemplo, para efetuar anestesias locais, alguns tipos de vacinas e testes alérgicos (intradermorreação).

VIA ID: 15º.

Desvantagem: - Não permite administração de grandes volumes na derme: o líquido fica retido e surgem pápulas locais, pois distende muito. 

Vi a Epidur al (p eri dural ou e xtr adur al):

- O fármaco é depositado no espaço extradural: banha por fora da dura-máter,entre a parede da vértebra e a dura-máter. - Utilizada só para anestesiologia: para cirurgias pélvicas e perineais e partos vaginais (para diminuir a dor). - O tempo de latência e a duração são maiores que o da via subdural : tempo de latência é o período entre a administração e o início dos efeitos. O fármaco administrado por via epidural demora mais para chegar até as terminações em comparação com a via subdural. Vi a I ntr atecal ou Suba racnoidea (r aqui deana):

- O fármaco injetado diretamente no espaço subaracnóide: entre a aracnóide e a pia-máter; ultrapassa a dura-máter e aracnóide. - Usada para anestesia local ou de segmentos. - O início de ação é mais rápido: o fármaco já ultrapassou a barreira hemato-encefálica, pois já foi injetado no espaço que contém o líquor. O efeito também termina mais rápido. - Também é utilizada em infecções restritas do sistema nervoso central (SNC): por exemplo, usa-se intratecal de anfotericina B em pacientes com infecções fúngicas.

12 - Antes da administração, deve-se retirar um volume de líquor igual ao volume que será injetado: para não aumentar a pressão. Out ras vias parenterais:

- Intra-articular: uso restrito e esporádico. - Intra-arterial: é uma via perigosa; usada esporadicamente (em neoplasias específicas, por exemplo); possui acesso difícil, pois as artérias são mais profundas. - Intraperitoneal: é mais utilizada em animais de laboratório para ensaios farmacológicos. Por exemplo, injeta-se ácido acético no peritônio do camundongo e depois injeta analgésico. Em humanos, essa via é utilizada em diálises peritoneais e neoplasias localizadas; uso restrito. VI A INA LA TÓRIA

- Utilizada no tratamento das vias aéreas superiores ou i nferiores ou visando ação sistêmica . - Uso “tópico” ou sistêmico.

Vantagens: - Rapidez no início e término dos efeitos: o fármaco é lançado diretamente no local de ação, o qual é bastante vascularizado. - Comodidade para o paciente. - Não é doloroso. Desvantagens: - Fugacidade de ação: é prontamente absorvido e depois se espalha pelo sangue. - Pode ocorrer irritação do trato respiratório: dependendo da substância e da fugacidade do indivíduo. - Podem ocorrer reações adversas devido à rápida absorção: porém possui menos reações quando comparamos com a via oral. Por exemplo, o Berotec (Fenoterol) é um 2 seletivo, age no receptor 2 adrenérgico, causando broncodilatação. Porém, ele pode atingir os 2 musculares, causando vasodilatação e diminuindo o retorno venoso, e atingir os receptores 1 cardíacos, causando taquicardia. Quando o Berotec é administrado por via oral, esse efeito adverso é bem maior. - Necessidade de aparelhos especiais: mas em todo posto de saúde há um aparelho de nebulização. VI A TÓPI CA

- Ação local - Curativos oclusivos aumentam a penetração do fármaco e sua absorção.

Vantagens: - Os fármacos podem ser aplicados na pele (via cutânea) e em várias mucosas (via nasal, bucal, vaginal, otológica e conjuntival). Ao administrar na mucosa conjuntival, deve-se tomar cuidado para não encostar o frasco na conjuntiva, para não ocorrer contaminação do medicamento e, conseqüentemente, do outro olho. - Pouca absorção sistêmica: porém se a pele estiver lesionada ou se área de aplicação for extensa, pode ocorrer ação sistêmica também. Deve-se ter cuidado. - Útil no tratamento de pacientes com condições locais.

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ABSORÇÃO E DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS 30/04/2005 – Profª. Roberta Absorção de fármacos: 

Conceito: Absorção é a passagem do fármaco do local de administração para a circulação sistêmica.



Barreiras biológicas: membranas epiteliais: - TGI - Árvore brônquica - Pele: é mais difícil de ser transposta. - Aparelho circulatório (parede capilar): endotélio

Tecido epitelial de revestimento: - Menor quantidade de substância intercelular - Células epiteliais muito justapostas Na verdade, como há pouca substância intercelular, o fármaco atravessa a célula. A barreira é, portanto, a própria membrana celular. 



Barreiras: superfície de troca - Membrana plasmática

Características da membrana: A membrana celular é constituída por fosfolipídios, logo, ela é uma membrana lipoprotéica de permeabilidade seletiva. A maioria dos fármacos passa por transporte passivo, mas também pode ocorrer transporte ativo. O transporte passivo pode ser: difusão simples, difusão facilitada, passagem através dos poros (filtração) ou endocitose. O ativo é necessário para atravessar algumas barreiras: placentária e hematoencefálica, por exemplo. No TGI, eles “pegam carona” na absorção d e aminoácidos. 

Fatores que influenciam a absorção: - Solubilidade: aumenta nesse sentido: drágea  comprimido  cápsula  pó  suspensões e emulsões  soluções. - Concentração do fármaco: quanto maior a concentração do fármaco, maior a absorção do mesmo. O fármaco passa do meio mais concentrado para o meio menos concentrado. - Interação com alimentos: teoricamente, quando mais quente for o alimento, melhor será a absorção. Porém, vale ressaltar que alguns fármacos (drágea ou cápsula) podem perder seu revestimento por causa da temperatura elevada e ser inativados pelo suco gástrico. Também pode ocorrer irritação da mucosa esofágica ou estomacal. Alimentos ricos em gorduras aumentam a absorção de fármacos gordurosos. Muitas pessoas têm o hábito de tomar medicação oral com leite; porém o leite é rico em cálcio e o cálcio precipita tetraciclina, reduzindo sua disponibilidade. Deve-se ter cuidado também com alimentos ricos em íons alumínio e magnésio. - Área da superfície de absorção: quanto maior for a área, maior será a absorção. Os alvéolos constituem uma grande área de absorção; TGI, estômago e reto também. Algumas patologias podem reduzir essa área de absorção. Por exemplo, a gastrectomia reduz a quantidade de fator intrínseco gástrico; conseqüentemente, a absorção de vitamina B12 será prejudicada, o que causará anemia megaloblástica. 

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)) Informações adicionais:

Fran

- “Gastrectomia é a ressecção estomacal, parcial ou total. Essa cirurgia ocorre principalmente em pacientes com câncer de estômago. É uma grande cirurgia e pode provocar complicações e efeitos colaterais. Uma conseqüência comum é o dumping, que é a associação de dor abdominal em cólica, náusea, diarréia e tontura após se alimentar. Isto ocorre quando o alimento entra no intestino delgado muito rapidamente. Este sintoma pode ser controlado com medicações, mas algumas vezes ela é permanente. A gastrectomia total pode levar à necessidade de suplementação injetável de vitamina B12, que era absorvida exclusivamente no estômago.” (Site PDAMED– Dicionário Digital de Termos Médicos www.pdamed.com.br/diciomed/pdamed_0001_1861.php)

- Circulação local: quanto mais vascularizada for a área, mais rápida será a absorção. A adrenalina é um vasoconstrictor natural. A temperatura também é usada para causar vasoconstricção (baixa temperatura) ou vasodilatação (alta temperatura). - pH no sítio de absorção e pKa do fármaco: existem fármacos ácidos e fármacos básicos.

Fármaco ácido AH

Fármaco básico

+H A¯

B+H

BH

AH = forma lipossolúvel (protonada)

B = forma lipossolúvel

A¯ = forma ionizada

BH

= forma protonada

A relação entre as duas formas do fármaco (carregada e não-carregada) depende do pH local e da força do ácido ou da base, que é representada pelo pKa. O aumento do pH favorece a absorção da base e a diminuição do pH favorece a absorção do ácido. Quando pH < pKa, o que prevalece é a forma protonada (AH ou B H

).

Distribuição de Fármacos

A distribuição tem início quando a droga chega ao sangue e é influenciada pelo fluxo sangüíneo regional. Quanto maior for a vascularização, mais rápida será a distribuição; mais rápido o fármaco chegará ao seu local de ação. O fármaco pode ser distribuído de forma livre ou ligado a proteínas plasmáticas.

RESERVATÓRIOS TECIDUAIS

“RECEPTORES”

LOCAIS DE AÇÃO LIGADOS

LIVRES

LIVRES

LIGADOS

CIRCULAÇÃO SISTÊMICA

ABSORÇÃO

FÁRMACO LIVRE FÁRMACO LIGADO

METABÓLITOS

BIOTRANSFORMAÇÃO



Droga livre ou ligada a proteínas plasmáticas - Porção livre é distribuída e se liga aos receptores.

EXCREÇÃO

15 - Porção ligada (reserva): o fármaco ligado à proteína funciona como reserva. Albuminas e globulinas são dois exemplos de proteínas plasmáticas que se ligam a fármacos na etapa de distribuição. A albumina se liga a fármacos ácidos.  Relação droga ligada/livre: é relativamente uma constante. Cada fármaco tem sua ligação estudada. 

Grau de ligação: depende vários fatores: - Afinidade droga à proteína - Concentração sangüínea da droga - Concentração das proteínas: se a concentração de proteínas diminuir, haverá mais fármacos

livres. - É saturável - Pode haver competição : no caso de dois fármacos que se liguem a mesma proteína. 

((

)) Informações adicionais:

Fran

- Algumas drogas podem ligar-se a constituintes teciduais. Por exemplo, a tetraciclina se liga ao cálcio dos ossos (dentes também: manchas amareladas). Isso só será vantagem se for usada para tratar infecções nos ossos e articulações; do contrário, a tetraciclina estará sendo desviada de seu local de ação. Outro exemplo: os barbitúricos se depositam no tecido adiposo. Ti pos Especiai s de Bar r eiras: 

Barreira hematoencefálica:

CÉLULA ENDOTELIAL LÂMINA BASAL

JUNÇÃO ÍNTIMA PÉ VASCULAR DO ASTRÓCITO

(CÉL DA GLIA)

Os capilares não são “permeáveis” e as células estão bem aderidas pelas junções íntimas. Tudo

o que for passará, terá que passar através das células e não entre as células. - Lipossolúveis: para atravessar toas as barreiras celulares (endotélio, lâmina basal e astrócitos). Exemplos: álcool, nicotina, atropina. - Hidrossolúveis: mecanismos especiais: . Glicose: atravessa por difusão facilitada

. Aminoácidos neutros: atravessam por transporte ativo. Alguns fármacos “pegam carona” nesse transporte. . Na+ e K+: atravessam por transporte ativo bem seletivo - Citoplasma: . Composto difusível  não-difusível 

((

)) Informações adicionais:

Fran

- Substância P é uma proteína carreadora que faz o transporte de substâncias (tóxicas ou excretas) do tecido “protegido” para o sangue. A histamina não consegue atravessar a barreira hematoencefálica.

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



Barreira placentária: barreira pouco seletiva



Barreira hematotesticular: - Células de Sertoli: para impedir a ação de certos fármacos.

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)) Informações adicionais:

Fran

- Segundo o site Manual dos Genéricos – Conselho Regional de Medicina do Estado de São Paulo (www.cremesp.org.br/manual/manualgenericos.htm), a Biodisponibilidade é uma propriedade biológica, avaliada após a administração do medicamento no organismo. Ela se refere à quantidade de fármaco absorvido a partir da forma farmacêutica administrada e à velocidade do processo de absorção. Ou seja, indica a velocidade e a extensão da absorção de um princípio ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva de concentração X tempo na circulação sistêmica ou sua excreção na urina. Partindo do princípio de que a ação terapêutica de uma substância ativa depende da sua disponibilização no local de ação, numa concentração efetiva, durante um período determinado, é previsível que, na presença de resultados farmacocinéticos semelhantes, se obtenha uma ação terapêutica equivalente. Em outras palavras, se um mesmo indivíduo apresentar durante um período adequadamente estabelecido, concentrações plasmáticas semelhantes de um mesmo fármaco, a partir de dois medicamentos, supõem-se que se observem efeitos similares. Surge assim o conceito de bioequivalência. Ou seja, a bioequivalência é um estudo comparativo entre as biodisponibilidades de dois medicamentos que possuem a mesma indicação terapêutica e que são administrados pela mesma via. Dois medicamentos são considerados bioequivalentes quando não forem constatadas diferenças estatisticamente significativas entre a quantidade absorvida e a velocidade da absorção, através de um estudo comparativo em condições padronizadas. Isto é, se suas biodisponibilidades, após a administração da mesma dose molar, são similares em tal grau, seus efeitos devem ser essencialmente os mesmos. 

((

)) Informações adicionais:

Fran

- De acordo com o site Clínica Dra Shirley de Campos (www.drashirleydecampos.com.br/noticias. php?noticiaid=1140&assunto=Tóxicos), DL50 é quantidade em miligramas da substância por quilograma de peso corpóreo (mg/kg), necessária para provocar a morte em 50 % do lote de animais submetidos ao experimento. Para o bioensaio da DL50, pelo menos 4 doses crescentes do produto químico são selecionadas, de tal maneira que a menor dose não provoque mortes e a dose maior provoque 100 % de mortalidade na amostra examinada. Assim, em geral, quanto mais alta é a DL50 de um determinado praguicida, menor será risco de intoxicação. DE50 é quantidade de princípio ativo necessária para produzir o efeito em 50% das cobaias. Índice Terapêutico (IT) é a relação entre DL50 e DE50. IT = DL50 DE50

17

BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS 30/04/2005 – Profª. Roberta Conceito:

Biotransformação é um conjunto de reações bioquímicas que as drogas sofrem no organismo. Essas reações vão alterar a estrutura do fármaco. Importância:

- Ativar um fármaco inativo (pró-fármaco ou pró-droga): o AZT, por exemplo, é uma pródroga; quando chega ao interior das células (macrófagos, linfócitos...) é trifosforilado. O AZTtrifosfato vai se ligar à proteína viral, inativar à proteína viral. - Inativar outros fármacos: depois da produção do efeito (neutralizar). - Facilitar a excreção Onde ocor re:

- Fígado: é muito importante - Rins - Pele - Mucosa do TGI: a microbiota do TGI atua nessa transformação, tanto inativando algumas substâncias como produzindo outras. - Pulmões - Plasma sangüíneo: é rico em substâncias, em proteínas, enzimas que vão degradar substâncias... - Placenta: barreira para que o fármaco chegue ao feto. A placenta vai metabolizar as substâncias antes que elas cheguem ao feto; serve de proteção. - Sistema nervoso: possui enzimas que degradam neurotransmissores e outras que degradam fármacos. .

Como oc orr e:

As reações ocorrem com a participação de enzimas metabolizadoras, chamadas de microssomias, as quais estão presentes no retículo endoplasmático. Existem vários grupos de enzimas microssomais, entre elas temos P450. P450 é um grupo enzimático do fígado que metaboliza a maioria dos fármacos. Essas enzimas vão alterar o fármaco, vão agir sobre ele de diversas maneiras. F ases do metabolismo dos fármacos:

Para o fármaco ser absorvido, geralmente, ele é preparado na forma lipofílica; pra ele ser eliminado, ele deve estar na forma hidrofílica (ionizado, polarizada). A principal via de eliminação é a via urinária. Restos metabólicos e compostos indesejados são eliminados pela urina; por isso, os rins ficam filtrando o sangue. Se o fármaco continuar na forma lipofílica, ele vai atravessar as membranas dos túbulos renais, vai ser reabsorvido, vai demorar mais para ser excretado. Por isso, o organismo tenta polarizar o fármaco, para ele ser mais facilmente excretado. Nem todos os fármacos sofrem metabolização; algumas substâncias são excretadas da mesma forma como foram administradas. Um exemplo é o Manitol: do jeito que ele chega ao sangue, ele é excretado. Não é administrado por via oral, pois não é absorvido. O Manitol é administrado por via intravenosa; aumenta a filtração glomerular e carrea água para a urina, leva água com ele (efeito diurético). Se ele for administrado por via oral, ele não vai ser absorvido, cairá nas fezes e provocará diarréia, pois carreará água também para eliminar o conteúdo intestinal (efeito laxante). Por isso, devese tomar cuidado ao mudar a via de administração de um remédio: seguir orientação do médico. A Penicilina também não sofre metabolização.

18 Os fármacos, para serem eliminados, passam por duas fases de metabolização ou vão direto pra fase 2 (se já for uma substância polarizada).

Lipofílico --------------------------------------- Hidrofílico

Reações de Fase 1: oxidação, redução ou hidrólise - Vão tentar transformar (polarizar) o fármaco srcinal em um metabólito mais polarizado. Ao fim da fase 1, esse metabólico será inativo do ponto de vista terapêutico, menos ativo ou mais ativo. Ainda pode ter ação terapêutica. - Esse metabólico polar pode ser logo eliminado ou pode precisar passar pela 2ª fase de metabolização. 

Reações da fase 2: reações sintéticas ou de conjugação - Une uma substância endógena a um fármaco para produzir um composto realmente inativo. - Resultam normalmente em compostos inativos. - Por exemplo (exemplo clássico), a enzima glicuroniltransferase junta o ácido glicurônico (ou glucurônico) com um fármaco, produzindo um composto inativo chamado de glicuronídeo. O ácido glicurônico é derivado da glicose. O Cloranfenicol é um exemplo de fármaco que precisa da conjugação com ácido glicurônico para ser eliminado. Esse fármaco vai competir com a bilirrubina na reação de conjugação, pois ela também é misturada ao ácido glicurônico para transformá-la em bilirrubina conjugada hidrossolúvel. Se a enzima glicuroniltransferase faltar, haverá excesso de fármaco ou de bilirrubina. Excesso de bilirrubina pode causar impregnação de bilirrubina no SNC, causando distúrbios neurológicos e, dependendo do grau de impregnação, pode causar distúrbios mentais. Esse déficit da enzima pode ocorrer em idosos e neonatos, porque o metabolismo é mais lento. Alguns fatores interferem na metabolização dos fármacos: idade, sexo, estado imunológico, cirrose hepática, insuficiência renal, déficit protéico. Por exemplo, a mulher tem menos álcool desidrogenase que o homem; assim, ela ficará bêbada mais rapidamente (e com doses pequenas) do que os homens. Em indivíduos sub-nutridos, a dose de fármaco administrada deve ser menor do que a dose administrada em pacientes bem nutridos, para não sofrer intoxicação. Nesses indivíduos, haverá déficit protéico, o que afetará na produção das enzimas, pois enzima é proteína. 



((

)) Informações adicionais:

Fran

- “O ácido glicurônico é semelhante à glicose, mas em seu carbono 6 (em C6) ele tem grupo carboxila e não hidroxila.” (Site Doutor Busca – Medical Search www.doutorbusca.com.br/artigos/ showquestion.asp?faq=30&fldAuto=303). - “O fígado procede a desintoxicação e o metabolismo das drogas através, principalmente, do sistema microssomal de metabolização de drogas (o retículo endoplasmático dos hepatócitos). Este sistema inclui a biotransformação da droga por redução, hidrólise, hidroxilação, carboxilação e demetilação, fornecendo um produto solúvel excretável. Outro processo eficaz degradação se faz pela a conjugação com ácido glicurônico, glicina, ácido sulfúrico, glutamina, acetato, cisteína e glutation.” (Site Fundamentos da Bioquímica – Desintoxicação hepática (Função Hepática) www.fundamentosdebioquimica.hpg.ig.com.br/ Met_hepatico_desintox.htm) - “A conjugação com ácido glicurônico é a principal reação envolvida no metabolismo de drog as e forma os glicuronídeos, os quais constituem a maior fração de metabólitos de muitos fármacos que

19 contém um grupamento fenol, álcool ou carboxil. De modo geral, são inativos e rapidamente secretados pela urina e pela bile por um sistema de transporte a niônico.” (Site Metabolismo das Drogas, do Hospital Universitário Regional do Norte do Paraná, www.hurnp.uel.br/farmaco/ farmacologia/IntMed/Metabolismo.html) I ndução enzimática:

- A indução ocorre quando um fármaco induz enzimas que aceleram o metabolismo de outros fármacos. - Pode ser causada por Barbitúricos em geral (Fenobarbital) e Nicotina, por exemplo. Quando uma pessoa que faz uso de contraceptivos usa também Fenobarbital, ocorrerá metabolização mais rápida do contraceptivo, pois o Fenobarbital aceleram a atividade das enzimas hepáticas. Com isso, aquele contraceptivo pode não ser tão eficaz, pois ele está sendo metabolizado mais rapidamente. A Nicotina também acelera o metabolismo de alguns fármacos. Assim, se um fumante crônico fizer a administração de algum fármaco, esse será metabolizado de forma mais rápida, por causa da indução das enzimas hepáticas. I nibição enzimática:

- A inibição ocorre quando alguma substância interfere na atividade das enzimas, inibindo-as. Dessa forma, o fármaco vai demorar mais para ser metabolizado e vai ficar mais tempo no organismo, o que pode provocar intoxicação e mais efeitos adversos. - A inibição enzimática pode ser causada pela exposição aguda ao etanol (doses elevadas de álcool) e por alguns fármacos (Cimetidina, Cloranfenicol, Dissulfiram, por exemplo). - Colinesterases (ou acetilcolinesterases), MAO, álcool desidrogenase e Citocromo P450 são enzimas que sofrem interferência de inibidores, o que gera acúmulo de substâncias. . MAO degrada catecolaminas. Quando o fármaco inibe a MAO, as catecolaminas não serão degradadas. . A enzima álcool desidrogenase é inibida pelo Dissulfiram; assim, quando o indivíduo bebe, a ressaca é aumentada e o indivíduo aquela sensação agradável que o álcool proporciona. . Cloranfenicol e Cetoconazol agem no Citocromo P450.

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EXCREÇÃO DE FÁRMACOS 30/04/2005 – Profª. Roberta Conceito:

Excreção é o processo pelo qual os fármacos são retirados do organismo. Vias de excreção:

- Excreção renal, biliar, pulmonar - Outras: fezes, saliva, suor, lágrimas, leite materno, secreção nasal. Todas as vias normais de secreção do organismo vão servir para excretar os fármacos. Mas existem substâncias que não possuem uma via de excreção: elas são eliminadas diariamente com as perdas normais do organismo. Por exemplo, o ferro não possui uma via de excreção própria; ele é perdido aos poucos pelo cabelo, pelas unhas... Excreção renal:

É a principal via de excreção de fármacos. - Filtração glomerular: passam os fármacos livres e de baixo peso molecular. - Secreção tubular ativa - Reabsorção tubular passiva: influenciada pelo pH urinário Para ser formada a urina, a primeira coisa que tem que acontecer é a filtração glomerular. Na cápsula de Bowman, ocorre filtração todas aspara substâncias peso molecular. As proteínas nãodepassam o filtrado;debaixo ficam retidas na cápsula. No túbulo proximal, ocorre secreção ativa de algumas drogas (ligadas às proteínas) eletrolíticas fracas, especialmente ácidos; ocorre também reabsorção de água. Um fármaco vai competir com produtos endócrinos. A secreção de fármacos ácidos no proximal vai competir com a secreção de ácido úrico, por exemplo. O ácido úrico é secretado pelo sistema secretor de ácidos orgânicos. Excesso de ácido úrico causa Gota (cristais de ácido úrico). As bases são secretadas pelo sistema secretor de bases orgânicas. Na alça de Henle, ocorre reabsorção de água. No túbulo distal, ocorre excreção passiva e reabsorção passiva de drogas lipossolúveis. Nos tubos coletores, ocorre reabsorção de água. Por dia, são formados cerca de 100L de filtrado glomerular. Mas não urinamos 100L, pois muitas substâncias são reabsorvidas. Só eliminamos 1% desse filtrado. A reabsorção de água ocorre no túbulo proximal, na alça de Henle e no duto coletor; o túbulo distal é quase impermeável à água. Excreção biliar e f ecal:

São vias semelhantes, pois no final tudo termina nas fezes; o que muda é a forma como o fármaco chega às fezes. Por exemplo, uma obstrução no ducto biliar deixa de excretar um fármaco de excreção biliar, mas não prejudica a excreção de um fármaco com excreção fecal.

21 

Biliar: sistemas de transporte  bile  luz intestinal



Fecal: transportadores nos enterócitos  luz intestinal

Quando os fármacos chegam na luz intestinal, eles podem ser reabsorvidos, tanto na via biliar como na fecal. Uma parte é reaproveitada e a outra parte sai nas fezes. Outr as vias: 

Saliva, suor e lágrimas: difusão passiva (fármacos lipossolúveis). Os fármacos penetram na glândula secretora e atravessam a membrana celular.

Leite: difusão passiva (fármacos lipossolúveis e básicos). Algumas substâncias não sofrem metabolização; por isso, um fármaco pode passar para o feto através do leite materno. O pH do leite é em torno de 6,5; por ser ligeiramente ácido, ele atrái fármacos básicos. O teor de gordura do leite é relativamente alto, principalmente do colostro; ele atrái substâncias lipossolúveis. 

 Pulmonar: respiração. Também é muito importante. Os metabólitos voláteis são excretados pela respiração.

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FARMACODINÂMICA 04/05/05 – Profª. Roberta Na Farmacodinâmica, estudaremos os mecanismos gerais de ação dos fármacos, como eles agem e a participação dos receptores nesse processo, que termina com a transcrição de sinais. M ecanismos gerais de ação dos fármacos:

Existem dois mecanismos de ação dos fármacos, ou seja, duas maneiras pelas quais eles agem: de ação inespecífica e de ação específica. O que predomina é o mecanismo de ação específica. 

Ação inespecífica: o fármaco não precisa se ligar a um receptor para produzir efeitos. - Antiácidos orais: de uso local no estômago. Não se ligam a nenhum receptor da mucosa. É a própria estrutura do fármaco (hidróxido de alumínio, por exemplo) que reage com o suco gástrico, neutralizando o pH, neutralizando prótons livres. Exemplos: Sais de Eno e Sonrisal. - Catárticos (sulfato de magnésio, V. O): o leite de magnésia pode ser usado como laxante ou como antiácido, dependendo da dose. Uma colher de chá produz efeito antiácido, porém, se forem administradas 2 a 3 colheres de sopa por via oral, ele terá efeito laxante, pois aumenta o peristaltismo. - Anti-sépticos: produz ação local, destruindo alguns microrganismos. Têm mais ação bacteriostática do que bactericida. Não interagem com nenhum receptor da pele. Exemplo: álcool a 70%, iodo povidine, sabão (a espuma tem função de soltar algum microrganismo presente na pele). - Manitol: pode ser usado como laxante ou como diurético, dependendo da via de administração. Se for administrado por via oral, produz efeito laxante. Se for administrado por via endovenosa, carrea água, impede a reabsorção habitual de água e aumenta o volume urinário (efeito diurético). Não se liga a nenhum receptor no intestino. Ação específica: o fármaco se liga a um receptor para produzir efeito. - Receptor: qualquer macromolécula celular com o qual o agente químico interage, para iniciar seus efeitos. O fármaco interage com o receptor e produz alguma alteração orgânica. Os receptores farmacológicos são, na verdade, receptores de substâncias do próprio organismo: receptores de hormônios, de neurotransmissores, de citocinas e até o próprio DNA pode funcionar como receptor. 

Conceitos básicos:

- Agonista: o fármaco produz o efeito ao se ligar ao receptor, estimulando ou diminuindo a formação de 2º mensageiro. Por exemplo, fármacos agonistas adrenérgicos são todos aqueles fármacos que se ligam a um receptor adrenérgico e produzem efeitos. - Antagonista: se liga ao receptor, mas não o estimula. Não produz efeito e impede (bloqueia) que o receptor se ligue ao agonista. - Agonista parcial: é um fármaco não muito potente; um agonista fraco. Pode funcionar como agonista (produzindo efeito, porém menos potente) ou como antagonista (sem produzir efeito, apenas bloqueando o receptor). - Afinidade: é a atração do fármaco por um certo receptor. Quanto maior a afinidade do fármaco, menor a dose necessária a ser administrada para que ele produza efeito. - Especificidade: é interação (ligação) do fármaco com um só tipo de receptor. Quanto mais específico o fármaco, melhor. Por exemplo, a adrenalina não é tão específica, pois ela interage com todos os receptores adrenérgicos. Os fármacos antipsicóticos não são tão específicos. Alguns fármacos antagonistas de dopamina, ao invés de bloquear apenas receptores dopaminérgicos, bloqueiam também receptores muscarínicos.

23 - Índice Terapêutico: é a relação entre dose efetiva e a dose letal. Quanto menor o índice, mais perigoso é o fármaco, mais efeitos adversos poderão ocorrer. Quanto maior for o índice, mais segurança terá na administração do fármaco. F ármacos de ações específicas:

Os fármacos de ações específicas podem agir em várias estruturas. Seus receptores podem estar na membrana, no núcleo, no citoplasma. Pode ser receptor protéico, lipídico, ácido nucléico... 

Ações sobre membranas: - Alteração da estrutura da membrana

antifúngicosdacausam alterações na membrana dosdofungos, poiscetoconazol, têm maior . Exemplo: especificidade por constituintes membrana dos fungos (derivados imidazol: miconazol). Alguns fungos não são tão específicos, podem causar alterações no homem. - Interferência nos sistemas de transporte nas membranas celulares . Exemplo: aldosterona. A função da aldosterona é agir no tubo coletor, aumentando a reabsorção de sódio e, conseqüentemente, de água. Dependendo do efeito desejado, podem ser administrados fármacos antagonistas da aldosterona (Espironolactona, por exemplo) ou fármacos agonistas. A Espironolactona vai bloquear os receptores da aldosterona, provocando diminuição da reabsorção de água e, conseqüentemente, aumento do volume urinário (efeito diurético).

Ações sobre enzimas: - Ativação de enzimas . Exemplo: barbitúricos ativam enzimas do citocromo P450. Fenobarbital é um exemplo de barbitúrico; é um anticonvulsionante. 

- Inibição de enzimas . Irreversível: ácido acetil salicílico (aspirina, por exemplo) inibe a enzima COX (ciclooxigenase). A COX é uma das enzimas que degradam o ácido araquidônico, produzindo prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxano. A aspirina se liga de forma irreversível à ciclooxigenase. . Reversível competitiva: ocorre quando duas substâncias competem pelo mesmo sítio enzimático em um mesmo receptor. Pra uma se ligar, a outra tem que desligar. Quem estiver em maior quantidade, ganha a competição. Por exemplo, o AZT se liga à enzima transcriptase reversa, a qual tem a função de transformar RNA viral em pró-DNA viral. Dessa forma, o AZT compete com os nucleotídeos, pois a transcriptase reversa pega os nucleotídeos e monta um novo ácido nucléico. O AZT é um falso nucleotídeo, um análogo de nucleotídeo. Por causa dessa competição, a enzima deixa de funcionar. Quanto mais AZT, maior será a chance de ganhar a competição com os nucleotídeos. A administração de AZT deve ser diária, pois a ligação é reversível: chega uma hora em que aquela parcela de AZT se desliga; será necessária uma nova parcela de fármaco. Outro exemplo: a atropina é um anti-colinérgico, ela bloqueia receptores muscarínicos. Quando a atropina está ligada, a acetilcolina não produzirá efeito. Se aumentar a quantidade acetilcolina, a acetilcolina desloca a atropina, a atropina se desliga e acetilcolina se liga. . Reversível não-competitiva: ocorre quando duas substâncias se ligam a um mesmo receptor, porém em sítios diferentes. Exemplo: dibenamina (anti ). A dibenamina é um antagonista adrenérgico; quando ela se liga, ela causa uma reação alostérica, uma mudança na conformação do receptor, por isso, a adrenalina não consegue se ligar. O sítio de ligação não é o mesmo. Quando a dibenamina se desliga, a conformação volta ao normal e a adrenalina consegue se ligar ao seu sítio.

24 - Reativação de enzimas A enzima acetilcolinesterase tem a função de degradar acetilcolina. Alguns organofosforados se ligam à acetilcolinesterase, impedindo a degradação de acetilcolina. Se a Pralidoxina (ou Pralidoxima) for administrada nas primeiras horas após a ligação dos organofosforados, ela consegue deslocá-los. Assim, a acetilcolinesterase volta a se ligar à acetilcolina para degradá-la. 

((

)) Informações adicionais:

Fran

- “As oximas são reativadores da enzima. No Brasil, a Pralidoxima, uma das oximas, está disponível sob o nome comercial de Contrathion (N-metil-alfa-piridilaldoxima). Estas substâncias têm a propriedade de reativar a acetilcolinesterase, eliminando a lesão bioquímica. As oximas reagem diretamente com a enzima fosforilada, restabelecendo as condições do centro ativo, por serem doadores de próton H+, o que contribuirá para deslocar o radical fosfato da sua ligação com o centro esterásico da acetilcolinesterase (Larini,1993)”. (Site Teses – Saúde Pública: portalteses.cict.fiocruz.br/transf.php?script=thes_ chap&id=00004403&lng=pt&nrm=isso).

Supressão da função gênica: Se objetivo é suprimir a função gênica, ele pode ser obtido de duas maneiras: inibindo a produção de ácidos nucléicos ou inibindo a síntese protéica. 

- Inibidores da biossíntese de ácidos nucléicos . Exemplos: rifamicinas (antibacteriano), AZT, anti-neoplásicos, quinolonas. - Inibidores da síntese protéica Vários antibacterianos têm a capacidade de se ligar ao ribossomo, impedindo a tradução. Dessa forma, não há síntese protéica. . Exemplos: tetraciclina, cloranfenicol, aminoglicosídeos. Receptor es farmacol ógicos:

A ação específica do fármaco só é possível mediante ligação com o receptor específico. 

Natureza dos receptores: - Enzimas - Proteínas de transporte: aldosterona e espirolactona - Proteínas estruturais: quinolonas, antifúngicos. - Ácidos nucléicos: antivirais, anti-neoplásicos. - Componentes da membrana: anfotericina B



Função dos receptores:

- Reconhecer seus ligantes: isso é necessário para a produção do efeito. - Acoplar-se a seu ligante com alta afinidade: quanto maior a dose, maior o risco desse fármaco se ligar a outros receptores, pois ele vai perdendo sua seletividade. - Atuar como transdutores: o receptor manda mensagem para o interior da célula em forma de sinal, para que ocorra alguma alteração funcional e, conseqüentemente, o efeito seja produzido pelo organismo. - Determinar dose/efeito farmacológico: quanto maior a afinidade e maior o número de receptores, menor a dose necessária. - Seletividade das ações das drogas

25 - Determinar a ação agonista e antagonista : o fármaco pode estimular ou bloquear o receptor ao qual se ligou. 

Sinalizadores que agem nos receptores: - Hormônios e Autacóides: citocinas, por exemplo - Neurotransmissores - Drogas exógenas: para estimular ou para bloquear



Interação Fármaco-receptor: Essa interação ocorrer através de ligações químicas.

- Forças fracas: força de Wan der Waals, pontes de hidrogênio, ligação hidrofóbica, ligação iônica. É reversível. - Ligação covalente: é forte; pode ser chamada de irreversível, dependendo do tempo de ligação (com organofosforados e aspirina, por exemplo).

Classificação dos Receptores: - Critério topográfico . Superficiais: na membrana celular . Intracelulares: podem estar tanto no citoplasma como no núcleo da célula. Por exemplo, o AZT e os glicocorticóides agem dentro da célula. 

- Quanto ao neurotransmissor ou hormônio mediador (substância endógena) . GABAérgicos: receptores estimulados pelo GABA : receptores estimulados noradrenalina .. Colinérgicos Noradrenérgicos : receptores estimulados pela por acetilcolina - Quanto aos agonistas exógenos (subdivisão dos receptores colinérgicos) . Muscarínicos: receptores estimulados pela muscarina (cogumelo) . Nicotínicos: receptores estimulados pela nicotina. Estão presentes nas placas motoras (contração muscular), nos gânglios, no sistema nervoso autônomo, no SNC. - Quanto ao processo de transdução . Ionotrópicos: os próprios receptores fazem parte dos canais iônicos. Por exemplo, receptores nicotínicos. . Metabotrópicos: são ligados à proteína G. . Receptores ligados à tirosina cinase : são receptores com função enzimática. . Receptores ligados ao DNA 

Sistemas Efetores: - Efetores dos receptores superficiais . Canais iônicos: abrindo e fechando . Enzimas: ativando para provocar alguma alteração na célula

- Efetores dos receptores citosólicos e nucleares . Mecanismos de transcrição gênica: alterando a expressão gênica (inibindo a síntese de nucleotídeos ou a síntese protéica).

26 Receptores superficiais ionotrópicos: - Configuração comum em receptores nicotínicos e GABAérgicos: se for um fármaco agonista, o receptor ionotrópico vai se ligar a ele e permitir a abertura de um canal iônico. . Por exemplo, são necessárias duas moléculas de acetilcolina para abrir o canal iônico e permitir a entrada de sódio, se for agonista. Se for antagonista (atropina, por exemplo), liga-se ao receptor e não provoca alteração na conformação desse receptor, ele fica como se estivesse em estado de latência; o antagonista apenas impede a ligação da acetilcolina. 



Receptores superficiais associados à tirosina cinase: - Configuração comum em receptores de insulina e EGF (fator de crescimento epidermal)

receptor de insulina é transmembranário: uma porçãoAextracelular (onde a substância se liga) e. Otem uma porção intracelular (com funçãotem enzimática). porção intracelular fosforila proteínas, que aumentam os canais de glicose (facilitadores da entrada de glicose), aumentando a captação de glicose. . O EGF estimula a proliferação celular. Estão sendo estudadas algumas substâncias (antineoplásicos) que bloqueiem a tirosina cinase desses receptores, para controlar a proliferação das células neoplásicas. 

Receptores superficiais metabotrópicos - Dobramento do polipeptídeo (grande) em 7 domínios de aspecto serpentiniforme

- Configuração comum em receptores opióides, muscarínicos, adrenérgicos, serotoninérgicos . Uma mesma substância endógena pode se ligar a mais de um tipo de receptor. Por exemplo, a acetilcolina se liga a receptor muscarínico e a receptor nicotínico; a serotonina se liga a receptor metabotrópico e a receptor ionotrópico. Dependendo do receptor, o efeito será diferente. 

Sistemas efetores ativados pela proteína G:

se liga ao seu receptor alteraciclase, a conformação desse receptor e ativa a proteínaOG.fármaco A proteína G vai ativar adenilmetabotrópico, ciclase, ou guanilil ou fosfolipase A 2 ou fosfolipase C. Dependendo do tecido-alvo, os segundos mensageiros podem ser: AMPc, GMPc, derivados do ácido araquidônico, diacilglicerol ou trifosfato de inositol. - Adenilil ciclase AMPc (aumenta ou diminui, dependendo do fármaco). - Guanilil ciclase GMPc (aumenta ou diminui, dependendo do fármaco). - Fosfolipase A2 (PLA2) Derivados do ácido araquidônico. Essa fosfolipase desprende o ácido araquidônico da membrana, libera-o para o citosol e, dentro da célula, ele será clivado pela ciclogenase (prostaglandinas, protaciclinas e tromboxanos) e lipoxigenase (leucotrienos).

27 - Fosfolipase C fosfatidil inositol Diacilglicerol (DAG) e Trifosfato de Inositol (IP3). O DAG ativa proteína cinase C (que vai fosforilar outras proteínas) e o IP 3 abre canais de cálcio. A abertura de canais de cálcio é importante na liberação de hormônios, na liberação de neurotransmissores, na contração muscular, nos potencias de ação, entre outras coisas.

Receptores intracelulares: - Configuração comum em receptores de glicocorticóides . Nosso organismo produz glicocorticóides. Diariamente, pela manhã, liberamos cerca de 10mg de glicocorticóides. . O glicocorticóide atravessa a membrana facilmente e se liga a um receptor citoplasmático. Depois, ele penetra no núcleo e provoca a expressão de determinado gene. Ocorrerá a tradução e a produção de determinada proteína, a qual será responsável pelo efeito. 

G

G

R G

G

DNA

RESPOSTA

G

PROTEÍNA

RNAM

RNAM NÚCLEO

CITOPLASMA

Regulação dos receptores: Há dois tipos de regulação: up regulation (regulação para cima = aumento da resposta) e down regulation (regulação para baixo = diminuição da respostas). Essas alterações vão ocorrer no organismo mediante exposição a determinados fármacos. O uso freqüente de determinados fármacos pode aumentar ou diminuir o número de receptores, vai alterar o funcionamento desses receptores. Isso é comum em medicamentos de uso crônico. 

- Dessensibilização dos receptores (refratariedade, resistência, tolerância ou taquifilaxia): regulação para baixo . Causa: .. Estimulação contínua com agonistas : o receptor será bastante estimulado. O organismo tenta regular, diminuindo o número ou a função dos receptores. . Exemplos: .. É o que ocorre patologicamente com indivíduos que ingerem bastante carboidratos (excessivo de glicose gera excesso de liberação de insulina), dessensibilizando o tecido periférico e causando diabetes tipo 2. .. Alguns indivíduos usam com grande freqüência o Berotec (Broncodilatador betaadrenérgico); chega a um ponto, em que o medicamento não faz mais efeito, diminui a resposta do indivíduo. Pode ser reversível: basta ficar um tempo sem usar determinado medicamento e sem usar outro medicamento que estimule o mesmo tipo de receptor. . Mecanismos: .. Fosforilação do receptor .. Destruição do receptor .. Relocalização do receptor

28 - Hiperreatividade (supersensibilidade) aos agonistas . Causa: .. Uso prolongado de antagonista: bloqueio por bastante tempo de receptores. O organismo tenta regular produzindo novos receptores. . Exemplo: Propranolol é um antagonista adrenérgico. O Propranolol bloqueia o receptor adrenérgico, por isso, o organismo começa a produzir novos receptores, pois suas catecolaminas não têm onde se ligar, gerando acúmulo. Quando o indivíduo deixa de usar esse antagonista, a ação será mais intensa (taquicardia mais intensa, força de contração maior, alta freqüência cardíaca), pois haverá muitos receptores para a substância endócrina agir. A retirada desses medicamentos deve ser feita de forma lenta e progressiva.

. Mecanismos: .. Síntese de receptores adicionais I nteração entre os fármacos:

Geralmente, um mesmo indivíduo toma mais de um medicamento. Nesses casos, pode ocorrer sinergismo ou antagonismo. Sinergismo é quando dois fármacos se complementam no efeito final. Por exemplo: betabloqueador e diurético no controle na hipertensão arterial. Antagonismo é quando dois fármacos se opõem no efeito final ou se bloqueiam; um fármaco interfere na ação do outro. Antagonismo:

Antagonismo Químico: - Ocorre quando o antagonista interage quimicamente com o agonista e o inativa. Pode ocorrer também que dois agonistas interajam. Isso acontece antes desses fármacos se ligarem a qualquer receptor. - Exemplos: metais pesados, tetraciclina e íons cálcio, aminoglicosídeos e penicilina. 

Antagonismo Funcional: - Ocorre quando dois agonistas atum sobre o mesmo sistema enzimático, o mesmo tipo de célula, desencadeando respostas celulares opostas. - Exemplo: a histamina causa broncoconstricção (aumenta a contração da musculatura dos brônquios) e a Isoprenalina causa broncodilatação (relaxa essa musculatura). 

Antagonismo Fisiológico: - Ocorre quando duas drogas manifestam efeitos opostos, agindo sobre sistemas celulares diferentes, ou seja, quando dois agonistas que não agem no mesmo sistema enzimático e possuem receptores diferentes, produzem efeitos opostos. 

- Exemplo: Insulina (hipoglicemiante) adrenérgico) e acetilcolina (receptor colinérgico).e Glucagon (hiperglicemiante); adrenalina (receptor  Antagonismo

Farmacológico: - Ocorre entre agonista e seu antagonista. O antagonista reduz ou impede o efeito que já foi causado pelo agonista. . Competitivo: semelhança química; ligam-se ao mesmo receptor. Exemplos: Atropina e Acetilcolina se ligam ao mesmo receptor, porém a acetilcolina estimula e atropina apenas bloqueia; histamina e anti-histamina. . Não-competitivo: não se liga ao mesmo receptor. Exemplo: Adrenalina e Dibenamina

29

FARMACOLOGIA ESPECIAL INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO 11/05/05 – Profª. Roberta Or ganização do Sistema Nervoso:

O sistema nervoso é dividido em Sistema Nervoso Central (SNC) e Sistema Nervoso Periférico. O SNC é formado pelo encéfalo e pela medula. O Periférico é formado por terminações aferentes (sensoriais, levam informações ao SNC) e por terminações eferentes (levam a reposta do SNC até o local). A divisão aferente é chamada de Sistema Nervoso Autônomo e a divisão eferente é chamada de Sistema Nervoso Somático. O controle autônomo é involuntário e também é chamado de Sistema Nervoso Vegetativo. O Somático é caracterizado por ações de controle voluntário, mas possui reflexos involuntários. O Sistema Nervoso Autônomo (SNA) é dividido em Simpático e Parassimpático. O Simpático tem a função de preparar o organismo para situações de estresse, luta ou fuga. O Parassimpático tem a função de manter a homeostase do corpo, controlar as funções do organismo; ele é essencial à vida. Normalmente, existe um equilíbrio entre simpático e parassimpático. Em determinadas situações, a ação de um predomina sobre o outro.

Sistema Nervoso Central

Encéfalo Medula

Sistema Nervoso Periférico Divisão Eferente

Divisão Aferente

Sistema Autônomo

Sistema Somático

Simpático Parassimpático Neur otr ansmi ssores e r eceptores do sistema n er voso autônomo e somáti co:

INERVAÇÃO

PARASSIMPÁTICO SOMÁTIC

SIMPÁTICA

O CETILCOLINA

ACETILCOLINA RECEPTOR NICOTÍNICO

A

RECEPTOR NICOTÍNICO ACETILCOLINA RECEPTOR NICOTÍNICO

ADRENAL

ADRENALIN A

RECEPTOR ADRENÉRGICO

NORADRENALI

ACETILCOLIN

NA

A

RECEPTOR ADRENÉRGICO

ÓRGÃO EFETUADOR

RECEPTOR MUSCARÍNICO

ACETILCOLINA RECEPTOR NICOTÍNICO MÚSC. ESTRIADO

30 As informações chegam por neurônios, os quais fazem sinapse. As sinapses ocorrem nos gânglios. No Somático, um único neurônio chega ao órgão efetuador. São neurônios longos que liberam acetilcolina na fenda neuromuscular: neurônios colinérgicos. No Sistema Nervoso Autônomo há dois tipos de neurônios: um pré-ganglionar e um pósganglionar. O neurotransmissor ganglionar do Autônomo será sempre a acetilcolina, independente de ser Simpático ou Parassimpático. Todos os neurônios pré-ganglionares são colinérgicos, inclusive o que inerva a medula da adrenal. No Parassimpático, cada neurônio pré-ganglionar faz sinapse com um pós-ganglionar. A acetilcolina é liberada pelo neurônio pré-ganglionar em um receptor nicotínico. Depois o pósganglionar libera acetilcolina em receptores muscarínicos do órgão efetuador. No Simpático, cada neurônio pré-ganglionar faz sinapse com vários neurônios pós-ganglionares; o plexo entérico é uma exceção. O neurônio pré-ganglionar do Autônomo é sempre colinérgico. O pós-ganglionar do simpático é quase sempre (99%) noradrenérgicos, com exceção do pós das glândulas sudoríparas, que é colinérgico. Os receptores muscarínicos são encontrados nos órgãos efetuadores do Parassimpático e em alguns moduladores nos gânglios. Os receptores nicotínicos são encontrados na medula adrenal, nos gânglios e placa motora da musculatura esquelética. Todos os gânglios entre os neurônios pré e pós-ganglionares são receptores nicotínicos. Poucos neurônios conseguem converter noradrenalina em adrenalina. A grande quantidade de adrenalina vem da adrenal. A adrenalina é liberada no sangue como hormônio, chegando a todo corpo, por isso os receptores adrenérgicos podem ter inervação simpática ou não. No simpático, as respostas são mais disseminadas, mais difusas. No parassimpático, as respostas são mais direcionadas. O Reflexo de Luta ou Fuga é um clássico exemplo da ação do Sistema Nervoso Periférico. Ações do Sistema Nervoso Perifé r ico: OLHOS - Simpático (adrenérgico): contração do m. radial da íris (dilatação da pupila = midríase); acomoda o cristalino para visão distante. - Parassimpático (colinérgico): contração do m. circular da íris (contração da pupila = miose); aumento da secreção lacrimal; contração do m. ciliar (o cristalino se acomoda para visão próxima).

ÁRVORE BRÔNQUICA - Simpático: broncodilatação (relaxamento da musculatura lisa da árvore brônquica) - Parassimpático: broncoconstricção (contração da musculatura lisa da árvore brônquica); aumento da secreção traqueobrônquica (para remover corpos estranhos junto com os cílios e umidificar o ar).

31 BEXIGA URINÁRIA E URETERES - Simpático: relaxamento do m. detrusor da bexiga; contração do trígono; contração do esfíncter; leve relaxamento do ureter. - Parassimpático: contração do m. detrusor da bexiga; relaxamento do trígono; relaxamento do esfíncter; aumento do peristaltismo (contração) do ureter (para promover a micção).

GENITÁLIA MASCULINA No aparelho atuando reprodutivo encontramos simpático e parassimpático juntos masculino, na relação sexual. - Simpático: ejaculação. - Parassimpático: ereção

SISTEMA DIGESTIVO - Simpático: aumento da secreção salivar (saliva viscosa, espessa); diminuição do peristaltismo; contração dos esfíncteres. - Parassimpático: aumento da secreção salivar (maior volume, saliva aquosa, abundante); aumento do peristaltismo (aumento da contração do m. liso gastrintestinal = promove a digestão e a evacuação); relaxamento dos esfíncteres (do esôfago para o estômago e do estômago para o intestino); aumento da secreção de gastrina; aumento da HCl na bomba de prótons; aumento da secreção pancreática; aumento da secreção biliar.

CORAÇÃO E VASOS SANGÜÍNEOS - Simpático: aumento da freqüência cardíaca (cronotropismo positivo); aumento da contratilidade cardíaca (inotropismo positivo); vasodilatação na musculatura esquelética (receptores 2); vasoconstricção periferia (receptores α 1; palidez, frio nas extremidades). - Parassimpático: diminuição da freqüência cardíaca (cronotropismo negativo); diminuição da contratilidade cardíaca (inotropismo negativo); vasodilatação periférica.

APARELHO REPRODUTOR FEMININO - Simpático: relaxamento uterino.

Coliné rgicos:

Mimetizar significa imitar. Alguns fármacos vão imitar a ação fisiológica. Quando se administra um fármaco para receptor muscarínico, ele também vai agir na glândula sudorípara. O que vai determinar onde ele vão de ligar é a afinidade por um ou outro receptor. Os agentes colinérgicos também podem ser chamados de parasimpaticomiméticos (imitam a ação do parassimpático) ou colinomiméticos (imitam a ação da acetilcolina).

32 

Neurônios colinérgicos: - SNC (estão presentes no SNC); - Neurônios pré-ganglionares do SNA; - Neurônios pós-ganglionares parassimpáticos; - Neurônios pós-ganglionares simpáticos de glândulas sudoríparas; - Neurônios motores da placa mioneural.

Síntese da acetilcolina: A colina é captada por transporte ativo para dentro do neurônio colinérgico. Ocorre uma reação de síntese feita pela acetiltransferase, que transfere o grupamento acetil para a colina, formando a acetilcolina. A acetilcolina fica armazenada em vesículas exocíticas. Quando ocorre potencial de ação (propagação de potencial), há aumento do influxo de íons cálcio (ação fusiogênica). Com isso, a vesícula com acetilcolina se funde com a membrana pré-sináptica e libera acetilcolina, que se liga a receptor muscarínico ou nicotínico. A duração do efeito da acetilcolina é muito rápida, pois ela é degradada rapidamente pela acetilcolinesterase (AChE). Essa enzima, por ser muito potente, consegue degradar centenas de moléculas de acetilcolina em poucos segundos. A colina será reaproveitada, recaptada. Os fármacos anti-colinesterásicos agem nessa enzima. Ocorre feed-back negativo no controle da síntese, pois há um receptor muscarínico do tipo M2 na membrana pré-sináptica. Quando esse receptor é estimulado por acetilcolina, ele inibe a produção de mais acetilcolina. 

COLINA COLINA

+ ACETILCOA

POTENCIAL DE AÇÃO

ACETILCOLINA

ACH ACH

CA++ AC

CA++ ACH H ACH E

ACH M

COLIN A

ACH M2

COLINA+ ÁC. ACÉTICO ACH N

Classificação dos colinérgicos: - Quanto ao mecanismo de ação: . Direto: é um agonista do receptor muscarínico; estimula diretamente o receptor do parassimpático. 

. Indireto: age diminuindo a degradação de acetilcolina; inibe a acetilcolinesterase, causando acúmulo de acetilcolina. - Quanto ao tipo de receptor: . Muscarínico: agonista muscarínico. Existem 5 tipos: .. M1: gânglios autonômicos .. M2: miocárdio. Também é encontrado na membrana pré-sináptica. .. M3: glândula secretora, músculo liso e endotélio. .. M4: glândula secretora, músculo liso. .. M5: SNC. Todos estão presentes no SNC, mas o que predomina é o M5.

33

. Nicotínico: agonista nicotínico. Quando o fármaco age em receptor nicotínico, ocorre reação difusa, pois está presente no simpático e no parassimpático; causa uma resposta inespecífica. .. Presente no SNC, medula adrenal, gânglios autonômicos (simpáticos e parassimpáticos) e na junção neuromuscular. F ármacos: 

Colinérgicos diretos muscarínicos (agonistas colinérgicos): - Ésteres da colina: substâncias sintetizadas a partir da colina. Acetilcolina .. Carbacol . Betanecol . Metacolina

- Alcalóides vegetais . Muscarina (Amanita muscarja): é um cogumelo vermelho com bolinhas brancas, que causa intoxicação. Tem importância histórica na identificação de receptores muscarínicos. . Pilocarpina (Pilocarpus jaborandi): é utilizada terapeuticamente. 

Colinérgicos diretos nicotínicos: - Gangliomiméticos: não possuem grande aplicação, pois sua resposta é difusa. - Neuromusculares



Anticolinesterásicos: inibem a acetilcolinesterase. Podem ser reversíveis ou irreversíveis. - Irreversíveis: . Inseticidas organofosforados: Malation, Paration e Fention. Alguns insetos possuem acetilcolina e acetilcolinesterase. . Gases tóxicos: sarin, soman e tabun. São armas biológicas, inibidores mais potentes, altamente lipossolúveis, são inalados rapidamente. Foram utilizados na época da 2ª Guerra Mundial. - Reversíveis: . Ambenônio . Edrofônio . Fisostigmina . Neostigmina . Piridostigmina Ésteres da colina:

Acetilcolina: - Tem um nitrogênio (cátion) quaternário. Por ser ionizada, sua solubilidade é baixa e tem dificuldade de atravessar a barreira hematoencefálica, a qual é muito seletiva. Dificilmente, a acetilcolina chega ao SNC se for liberada fora. Se for liberada dentro, não sai. - É degradada rapidamente pela acetilcolinesterase, a qual está presente nos gânglios, nas junções, na fenda sináptica. - Não serve para ser utilizada por administração exógena. Um uso ainda eficaz é o tópico no globo ocular (aumenta a lubrificação no olho, pois aumenta a secreção lacrimal). Causa miose e acomodação do cristalino para visão para perto. 

34 - Causa bradicardia. - Aumenta o peristaltismo. - Causa a contração do músculo detrusor da bexiga.

Metacolina: - Difere da acetilcolina por um grupamento metil. - Foi produzida a partir de estudos para que ela chegasse ao local-alvo sem ser degradada rapidamente pela enzima acetilcolinesterase. Por isso, ela tem menos sensibilidade a AChE; também é menos sensível à butiril. - Tem pouca ação sob os gânglios (baixa atividade nicotínica). - Pode causar parada cardíaca, pois tem muita ação sobre o coração (grande afinidade por M2) e não é muito degradada. 



((

)) Informações adicionais:

Fran

- O fígado produz algumas enzimas chamadas de pseudocolinesterases. Elas são encontradas no fígado e no plasma (enzimas plasmáticas). Uma delas é a butiril-colinesterase (BuChE). 

Carbacol: - É ainda menos sensível à acetilcolinesterase. - Possui atividade nicotínica. - Seu uso sistêmico foi abolido, pois ativa os gânglios (ação nicotínica indesejável). - Só é usado de forma tópica no olho (miose).



Betanecol: - É totalmente resistente à AchE. - Praticamente não age em receptor nicotínico. - Possui grande afinidade por M3 e M4. - Possui pouca ação sobre o coração, logo, não há risco de parada cardíaca. - É utilizado em pós-operatórios e para remover a atropina do sítio de ligação.

Sensibilidade à AChE Nicotínica ACh +++ ++ Metacolina + + Fármaco

Ações f armacológicas

++

Bexiga ++ ++

Carbacol

-

+++

+

+++

+++

++

Betanecol

-

-

+/-

+++

+++

++



Coração ++ +++

GI ++

Outras ações: - Aumento da secreção das glândulas : . Lacrimais . Salivares . Traqueobrônquicas . Digestivas . Sudoríparas: embora seja ação do simpático, mas a inervação é colinérgica.

Olho + +

35 - Broncoconstricção: aumenta a contração da musculatura lisa da árvore brônquica. Contraindicação: pacientes asmáticos.

Toxicidade: - Reverter com sulfato de atropina e adrenalina . A atropina bloqueia os receptores muscarínicos periféricos e centrais e adrenalina é o antagonista fisiológico, faz o efeito inverso. 



Usos terapêuticos: - Íleo paralítico pós-operatório: Betanecol. - Miótico: Carbacol ou Betanecol. O Carbacol é utilizado e mais encontrado.

- Glaucoma: . Afasta a íris,asepara ângulo, do canal que drena o humor aquoso; Carbacol aumentando a drenagem e, assim, diminuindo pressãodointra-ocular. - Atonia vesical não-obstrutiva: Betanecol (grande ação em M3 e M4). 

Contra-indicações: - Asma brônquica: pois causa broncoconstricção. - Insuficiência coronariana: porque pode causar bradicardia. - Úlcera péptica: pois aumenta a secreção ácida gástrica.

Pilocarpina:

A pilocarpina age nos receptores muscarínicos; é um agonista colinérgico direto.

Ações farmacológicas: - Miose - Diminuição da pressão intra-ocular (PIO), pois afasta a íris do ângulo da câmara anterior facilitando a drenagem do humor aquoso. 

Indicações: - Tratamento de glaucoma - Corrigir midríase produzida pela atropina: a atropina é um pré-anestésico que produz midríase prolongada com fotofobia. - Evitar aderência entre a íris e o cristalino (sinéquia) : a inflamação nessa região reduz o reflexo pupilar. - Estimular a secreção salivar em casos de “boca seca” (xerostomia) . 

Anticolinesterásicos:

Os anticolinesterásicos são bem absorvidos e inibem a enzima acetilcolinesterase, aumentando a concentração de acetilcolina.

Ações farmacológicas: - As mesmas ações da acetilcolina (em todos os receptores), por causa do acúmulo de ACh que vai ficar mais tempo no organismo. Os efeitos dos anticolinesterásicos e dos agonistas colinérgicos diretos são semelhantes ao da acetilcolina. 



Usos terapêuticos: - Íleo paralítico e atonia vesical: no íleo paralítico, é ideal o uso de Betanecol. . Neostigmina e Fisostigmina

36 - Miastenia grave: é uma paralisia grave que, muitas vezes, é auto-imune. . Edrofônio e Neostigmina: o Edrofônio é ideal para diagnóstico, para diferenciar de outras enfermidades, pois tem vida curta, é rapidamente degradado. A Neostigmina é utilizada para tratamento; a Fisostigmina e a Piridostigmina também. - Intoxicação por drogas anticolinérgicas: . Fisostigmina: ação central, pois atravessa a barreira hematoencefálica. - Reversão do bloqueio neuromuscular competitivo : . Neostigmina, Piridostigmina, Ambenônio - Glaucoma: . Fisostigmina: uso tópico. Terá a mesma ação da pilocarpina: miose e afastamento da íris do canal de drenagem. 

Toxicidade: Idem a ACH

- Sintomas: . Broncoconstricção . Acúmulo de secreção respiratória . Miose acentuada, lacrimejamento e sudorese . Cólicas, náuseas e diarréia: aumento do peristaltismo do TGI; pode ter vômitos também. . Bradicardia . Músculos respiratórios enfraquecidos: pode ocorrer uma contração inicial, mas depois ocorre dessensibilização por causa do excesso.

. Aumento das secreções do TGI . Ansiedade, convulsões, coma e paralisia do centro respiratório: ação central. - Tratamento: . Evitar ou reduzir exposição ao agente . Remover roupas contaminadas . Lavagem gástrica . Respiração assistida . Antídotos: atropina e pralidoxima. A atropina atravessa a barreira hematoencefálica e bloqueia receptores colinérgicos. A pralidoxima consegue deslocar o organofosforado da acetilcolinesterase, recuperando essa enzima. Antagoni stas col iné rgicos:

Também podem ser chamados de anticolinérgicos ou parassimpaticolíticos.  Classificação: - Agentes anti-muscarínicos: bloqueiam a ação do parassimpático . Atropina, hiosciamina, escopolamina (Buscopan, por exemplo) . Adifenina, propantelina, biperideno - Agentes antinicotínicos: . Bloqueadores ganglionares . Bloqueadores neuromusculares

37 

Mecanismo de ação: - Antagonistas competitivos da acetilcolina e dos agentes colinérgicos. - Doses não-terapêuticas afetam também receptores nicotínicos.

Efeitos f armacológicos: - Sistema gastrintestinal: . Relaxamento do músculo liso: diminuição do peristaltismo; pode causar constipação intestinal. . Bloqueia secreções do TGI 

- Sistema cardiovascular: . Taquicardia: haverá muita acetilcolina e os receptores estarão bloqueados. . Bradicardia (em pequenas doses): a atropina vai bloquear também o receptor M 2 da membrana pré-sináptica, não vai ocorrer feed-back negativo, haverá acúmulo de acetilcolina. Como ainda restam receptores livres (pequenas doses), ocorrerá bradicardia. - Bronquíolos: . Diminuição do muco . Broncodilatação - Olhos: . Midríase: a atropina causa midríase prolongada. . Pode causar ciclopegia: paralisia do músculo ciliar; não vai ter acomodação visual. - Trato urinário: . Relaxamento do músculo detrusor da bexiga . Relaxamento dos ureteres . Fechamento dos esfíncteres - Glândulas sudoríparas e salivares: . Diminuição da secreção.

Indicações: - Doença de Parkinson: o paciente tem maior produção de acetilcolina do que de dopamina (desbalanço entre esses neurotransmissores). - Cinetose (enjôo de movimento): escopolamina. - Oftalmologia: tropicamida. - Gastroenterologia: úlcera gástrica (para diminuir a secreção) e hipermotilidade (para diminuir a diarréia). - Cardiologia: para reverter bradicardia e bloqueio AV pós-infarto. - Pré-anestesia: para diminuir a secreção traqueobrônquica. - Intoxicação colinérgica. 



Toxicidade: - Secura da boca - Visão turva

38 - Fotofobia - Taquicardia - Intolerância ao calor (diminuição da sudorese). - Glaucoma agudo (drenagem prejudicada). - Constipação intestinal - Continência urinária (relaxamento do músculo detrusor da bexiga e fechamento do esfíncter). Adrené rgicos:

Também podem ser chamados de simpaticomiméticos ou adrenomiméticos.

Síntese: - A tirosina é captada por transporte ativo; é hidroxilada pela tirosina hidroxilase e forma a Dopa (dihidroxifenilalanina); essa é uma etapa demorada. 

- A DOPA é descarboxilada para formar a dopamina. A dopamina é hidroxilada para formar a noradrenalina pela enzima beta hidroxilase. - Uma vez liberada noradrenalina, ela não é degradada tão rapidamente como a acetilcolina é pela acetilcolinesterase. As enzimas que degradam a noradrenalina são a MOA e a COMT (catecol Ometiltransferase), que não são tão rápidas. A COMT degrada catecolamina. No fígado e no rim, há grande concentração de MOA e de COMT. - Na membrana pré-sináptica, há receptor α 2, responsável pelo feed-back negativo.  ((Fran))

Informações adicionais:

- -No site www.hurnp.uel.br/farmaco/farmacologia/Adr.htm, há várias informações sobre os agonistas adrenérgicos. 

Classificação dos adrenérgicos: - Quanto ao mecanismo de ação: . Ação direta: nos receptores adrenérgicos .. Exemplos: noradrenalina, adrenalina, isoproterenol. . Ação indireta: ação liberadora de neurotransmissor .. Exemplos: tiramina, anfetamina, ciclopentamina . Ação mista (tanto estimulam os receptores como a liberação de neurotransmissor). .. Exemplos: Efedrina e metaraminol.

39

FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO 25/05/2005 – Profª. Roberta Adrené rgicos:

Os agonistas adrenérgicos também podem ser chamados de simpaticomiméticos ou adrenomiméticos. O estímulo simpático está intimamente relacionado com a liberação de mediadores (noradrenalina, adrenalina, dopamina, acetilcolina).

Síntese: Tirosina

Tirosina

Potencial de ação

L-Dopa Dopamina Dopamina Noradrenalina

Medula da adrenal Noradrenalina MAO

Ca++ Ca++

NA NA NA

NA

Feniletanolamina N-metiltransferase

Adrenalina NA

NA

COMT NA Órgão efetuador - A tirosina é captada por transporte ativo; é hidroxilada pela tirosina hidroxilase e forma a Dopa (dihidroxifenilalanina); essa é uma etapa demorada.

40 - A DOPA é descarboxilada para formar a dopamina. A dopamina é hidroxilada para formar a noradrenalina pela enzima beta hidroxilase. - Uma vez liberada noradrenalina, ela não é degradada tão rapidamente como a acetilcolina é pela acetilcolinesterase. As enzimas que degradam a noradrenalina são a MOA e a COMT (catecol Ometiltransferase), que não são tão rápidas. A COMT degrada catecolamina. No fígado e no rim, há grande concentração de MOA e de COMT. - Na membrana pré-sináptica, há receptor α 2, responsável pelo feed-back negativo.

Classificação dos adrenérgicos:  Quanto ao mecanismo de ação: - Ação direta: estimula os receptores adrenérgicos . Exemplos: noradrenalina, adrenalina, isoproterenol. - Ação indireta: ação liberadora de noradrenalina . Exemplos: tiramina, anfetamina, ciclopentamina - Ação mista (tanto estimulam os receptores como a liberação de neurotransmissor). . Exemplos: Efedrina e metaraminol. 

((

)) Informações adicionais:

Fran

- A dopamina é um composto endócrino que funciona como agonista adrenérgico. Em pequenas concentrações, estimula receptores dopaminérgicos. Em grandes concentrações, estimula a produção de noradrenalina e estimula diretamente os receptores adrenérgicos α e . Por isso, ela é de ação mista. 

Quanto à presença do núcleo catecol: - Aminas catecólicas (catecolaminas): possuem núcleo catecol. A estrutura básica comum interfere na distribuição e na ação do fármaco. Todas as substâncias adrenérgicas endógenas são catecolaminas. . Exemplos: adrenalina, noradrenalina, dopamina e isoproterenol (agonista adrenérgico sintético). - Aminas não-catecólicas: não possuem núcleo catecol. Elas atravessam a barreira hematoencefálica (BHE) e estimulam o Sistema Nervoso. . Exemplos: anfetamina, metaraminol, fenilefrina, efedrina, terbutalina e salbutamol. .. A anfetamina tem sido muito utilizada atualmente em boates como psicotrópico. A fenilefrina está presente em descongestionantes nasais e fármacos de uso oftalmológico. Alguns atletas são acusados de doping por causa do uso dessas substâncias, muitas vezes, sem ter nem conhecimento sobre sua ação estimulante do SNC. Salbutamol estimula receptores 2, causando broncodilatação na musculatura lisa dos brônquios e dos bronquíolos.  Quanto à seletividade pelo receptor: - Agonistas de alfa-1: . Exemplos: fenilefrina, metaraminol, metoxamina. - Agonistas de alfa-2: . Exemplos: nafazolina, xilazina, lonidina, α-metildopa - Agonistas de beta-1: . Exemplos: dobutamina, prenalterol

41 - Agonistas de beta-2: . Exemplos: salbutamol, terbutalina, fenoterol, ritodrina, metaproterenol. A ritodrina age inibindo as contrações uterinas. - Agonistas de beta-1 e de beta-2: . Exemplo: isoproterenol - Agonistas de alfa e de beta: . Exemplos: adrenalina, noradrenalina



((

)) Informações adicionais:

Fran

- Uma dica importante e útil é lembrar que a ação sobre receptores 1 causa excitação ou contração e ação sobre receptores 2 causa inibição ou relaxamento.

Relação estrutura X atividade:  Catecolaminas (OH em C 3 e C4): - Maior atividade simpaticomimética: forte ação sobre os receptores adrenérgicos - Inativação pela COMT (catecol-orto-metiltransferase) e pela MAO (mono-amino oxidase): a MAO degrada também aminas biogênicas, histaminas e não-catecólicas. - Menor penetração no SNC: a presença do núcleo catecol torna-as ligeiramente polarizadas e pouco lipossolúveis, por isso, há dificuldade para atravessa a barreira. A adrenalina prepara o indivíduo para a luta ou a fuga estimulando seu organismo, porém não estimula diretamente o SNC; esse estímulo ocorre de maneira indireta, pela sua ação periférica.

Não-catecólicas: - Maior absorção oral - Maior duração: não são inativadas pela COMT e são muito pouco degradadas pela MAO. - Maior penetração no SNC: atravessam a barreira e causam efeitos estimulantes sobre o SNC, pois são bem lipossolúveis e são pouco degradadas. 

Farmacocinética:  Administração: muito variada. Pode ser: via oral, intramuscular, subcutânea, intravenosa, ocular, nasal. - A via oral é só para as aminas não-catecólicas; há restrição para as catecolaminas. Se quiser obter ação sistêmica, não se deve administrar catecolaminas por via oral, pois são pouco lipossolúveis e sofrerão metabolização no fígado.

42

Metabolismo: MAO degrada bem catecolaminas e degrada um pouco as nãocatecolaminas; COMT só degrada catecolaminas. 

 Distribuição: as aminas não-catecólicas têm maior distribuição, por causa da lipossolubilidade. As catecolaminas não atravessam a barreira hemato-encefálica em quantidades significativas. As não-catecolaminas atravessam também a barreira placentária. 

Excreção: renal.

Mecanismo de ação:  Ativação de receptores adrenérgicos de células efetoras (com ou sem inervação simpática): fármacos de ação direta. - O parassimpático atua levando sua terminação nervosa até o órgão-alvo. O simpático atua de duas maneiras: ou levando sua terminação nervosa também até o alvo ou liberando catecolaminas da adrenal no sangue, como hormônio, atingindo vários receptores (ampla distribuição). 

Estímulo da li beração de noradrenalina: fármacos de ação indireta e de ação mista.

Efeitos farmacológicos:  Respiratórios: - Broncodilatação: estimulação dos receptores bronquíolos, causando relaxamento dessa musculatura.

2

da musculatura lisa dos brônquios e

- Descongestionamento da mucosa brônquica: estimulação dos receptores α 1, causando vasoconstricção dos vasos da mucosa brônquica, diminuindo a liberação de secreções. . No processo inflamatório, o edema é formado pelo extravasamento de líquido causado pela liberação de histamina enaliberação entrada de aumento da permeabilidade de corpo líquido.estranho; ocorre vasodilatação, congestão da mucosa, - Diminuição de secreções: estimulação de receptores α 1 (vasoconstricção).

Digestivos: - Diminuição da motilidade (receptores α 2 e relaxamento da musculatura lisa do trato gastrintestinal. 

2).

O peristaltismo diminui por causa do

- Relaxamento do cárdia (receptores 2) - Contração do piloro (receptores α 1)

Efeitos endócrinos: - Glicogenólise (receptores α 1 e fígado e nos músculos. 

2):

aumento da glicemia. Ocorre quebra de glicogênio no

- Lipólise (receptores 2): aumento da liberação de ácidos graxos, servindo como fonte de energia; o glicerol serve para a gliconeogênese. - Aumento da secreção de glucagon(receptores 2): o cérebro precisa de glicose no SNC, principalmente em situações de estresse. O glucagon vai estimular a glicogenólise e a gliconeogênese, ou seja, vai colocar ainda mais glicose na corrente sangüínea para chegar ao SNC também, além dos músculos. - Diminuição da secreção de insulina (receptores α 2): se a secreção de insulina estiver alta, haverá grande captação de insulina para os tecidos periféricos (tecido adiposo, fígado, músculos: seqüestro periférico de glicose) e faltará glicose para o SNC. Se ocorrer baixa de glicose (hipoglicemia) no SNC, o indivíduo pode entrar em coma, pois o cérebro não é dependente de insulina.

43 - Aumento da liberação de renina (receptores 1): para não perder líquido. A renina atua na cascata: angiotensinogênio  angiotensina I  angiotensina II  vasoconstricção para diminuir a filtração glomerular e liberação de aldosterona. A aldosterona age no duto coletor, ativando a bomba de sódio e de potássio (aumento da reabsorção de sódio e de água aumento da permeabilidade provocada pelo ADH  diminuição da liberação de urina  retenção de líquido no organismo). Isso ocorre para compensar um possível choque hipovolêmico. 

Globo ocular: - Midríase (receptores α 1): contração do músculo radial da íris - Diminuição da pressão intra-ocular (receptores α 1): constricção dos vasos do corpo

ciliar, diminuindo a liberação de humor aquoso pelo corpo ciliar.  Coração: - Efeitos cronotrópico positivo e inotrópico positivo (receptores 1): aumento da freqüência cardíaca e da força contrátil do miocárdio. . Também ocorre aumento dos impulsos e da propagação dos impulsos no coração (ação estimulante do coração). . Em conseqüência desse efeito, o suprimento sangüíneo do coração tem que aumentar; ocorre vasodilatação das artérias coronárias causada pela presença de adrenalina, a qual libera substâncias vasodilatadoras (óxido nítrico, por exemplo). 

Vasos sangüíneos: - Constricção nos vasos cutâneos, mesentéricos, renais e cerebrais(receptores α 1): . A constricção dos vasos cutâneos causa palidez.

renal que sofre constricção é a arteríola aferente, que também sofrerá . O principal ação da aldosterona além vaso dos adrenérgicos. - Dilatação nos vasos da musculatura esquelética (receptores 2): - A adrenalina em pequenas doses e administração lenta produz hipotensão, ou seja, diminui a pressão arterial, pois ela vai estimular os receptores 2 dos vasos da musculatura esquelética. Em doses maiores, a adrenalina vai estimular também receptores α 1, além dos 2, e o efeito sobre α 1 vai sobrepujar essa vasodilatação, para aumentar a pressão arterial. 

((

)) Informações adicionais:

Fran

- Um fármaco adrenérgico pode aumentar ou diminuir a pressão arterial, dependendo do receptor que o fármaco estimula. A noradrenalina é mais importante na elevação da pressão arterial do que a adrenalina, pois a noradrenalina não tem ação significativa sobre receptores 2. Uma descarga de noradrenalina aumenta muito mais do que uma descarga de adrenalina. A dopamina, em pequenas doses, se liga a receptores dopaminérgicos, causando vasodilatação renal e mesentérica e, conseqüentemente, diminuição da pressão arterial.e Quando dopamina é administrada em doses maiores, ocorre ela estimula receptores adrenérgicos estimula aa liberação noradrenalina (ação mista), aumentando a pressão arterial, pois a noradrenalina é hipertensora.

Geniturinário: - Relaxamento do músculo detrusor da bexiga (receptores esvaziamento. - Contração do esfíncter (receptores α 1) 

- Relaxamento da musculatura uterina: (receptores

2)

2):

diminui a pressão de

44 - Contração da musculatura uterina (receptores α 1) 

SNC:

- Ação indireta: causada pelas catecolaminas, pois não atravessam a barreira hematoencefálica (BHE). - Estimulação do SNC: causada pelas aminas não-catecólicas, pois atravessam a barreira. As anfetaminas (anfepramona também) é um exemplo de estimulante do SNC, causando diminuição do sono, diminuição da fadiga (diminuição do cansaço) e diminuição do apetite (ação anorexígena). O uso prolongado de anfetaminas pode gerar tolerância; dessa forma, não vai mais fazer efeito e poderá levar à dependência. Essa tolerância pode ser reversível. O uso indiscriminado também gera risco de parada cardíaca, infarto e acidente vascular cerebral (AVC). O sono tem função de estabilizador psicológico, recupera o organismo; durante o sono, os batimentos cardíacos ficam mais brandos (bradicardia).

Usos clínicos:  Alívio do broncoespasmo: - Adrenalina: é utilizada em crises, casos de emergência. Ela é muito potente (broncodilatador muito potente), mas há risco de elevação da pressão arterial e taquicardia. seletivos: são os mais indicados para pacientes crônicos, pois não têm ação sobre os do coração nem ação vasoconstrictora periférica. . Exemplos: terbutalina (Bricanyl®), fenoterol (Bromifen®, Berotec®), salbutamol (Aerolin®). receptores



2

1

Parada cardíaca:

- Pela ação estimulante nos receptores 1 do coração.  Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) crônica e refratária : - Aumentando o trabalho do coração, com posterior dilatação coronariana. . Exemplo: dopamina 

Choque e bloqueio atrioventricular: - Exemplos: adrenalina e dopamina

Reações alérgicas graves (anafilaxia): - A histamina provoca vasodilatação, extravasamento de líquido e broncoespasmo. A adrenalina causa vasoconstricção periférica e broncodilatação, fazendo o inverso da histamina liberada na anafilaxia. 



Hipotensão arterial

- Em indivíduos com hipotensão arterial causada poraum choque hipovolêmico, por exemplo, pode-se administrar noradrenalina e adrenalina para aumentar pressão.

Descongestionantes nasais: - Os descongestionantes nasais têm uso tópico (sprays nasais), porém atravessam a barreira hemato-encefálica, pois são muito lipossolúveis e vão atingir o SNC. Podem ser absorvidos e provocar insônia e perda de apetite caso sejam usados fora da posologia prescrita pelo médico. O uso freqüente pode causar efeito rebote quando o indivíduo interromper o uso de repente. . Exemplos: fenilefrina (Decadron®) e fenilpropanolamina (Descon®). Closritrina D ® tem descongestionantes nasais associados à sua formulação. 

45 Com anestésicos locais: - A vasoconstricção produzida pela adrenalina ajuda a limitar o local de ação do anestésico e a prolongar o tempo de ação do mesmo. O uso prolongado e indiscriminado pode provocar necrose isquêmica. 



Evitar parto prematuro: - Ação sobre receptores 2 (fármacos agonistas de beta-2) . Exemplos: isoxsuprina (Inibina®) e ritodrina (Miodrina ®) . Agonistas de α 1 causam aceleração do parto, pois aumentam as contrações uterinas. Quadro de ação agonista em receptores adrenérgicos:

Agonista

Receptor α 1

Receptor α 2

Receptor 1

Receptor 2

Adrenalina

+++

++

++

++

Noradrenalina

++

+++

++

-

Dopamina Isoprenalina

++

++

++

-

+

-

+++

+++

Dobutamina

+

-

++

+

Efedrina

+

+

+

+

Metaraminol

+

+

+

-

Metoxamina

+

-

-

-

Fenilefrina

+

-

-

-

A Noradrenalina e a Dopamina não provocam broncodilatação nem vasodilatação dos vasos da musculatura esquelética, pois não agem sobre receptores 2. A ação hipertensora da adrenalina será mais baixa do que a da noradrenalina porque, apesar da adrenalina causar vasoconstricção dos vasos periféricos, causa também vasodilatação dos vasos da musculatura esquelética. A Efedrina já foi usada como descongestionante nasal, porém ela não é seletiva e, por isso, causava muitos efeitos adversos. Metoxamina e Fenilefrina em grande quantidade podem causar ação central.  ((Fran))

Informações adicionais:

- No site www.hurnp.uel.br/farmaco/farmacologia/Adr.htm, há várias informações sobre os agonistas adrenérgicos.

46

ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS 01/06/2005 – Profª. Roberta Os antagonistas adrenérgicos também são chamados de simpaticolíticos (bloqueiam a manifestação do simpático), antiadrenérgicos, bloqueadores adrenérgicos ou bloqueadores de receptores adrenérgicos. M ecanismo de ação:

Os fármacos antagonistas adrenérgicos têm alta afinidade pelos receptores adrenérgicos, porém eles não são agonistas são antagonistas; podem ser considerados agonistas parciais. Os antagonistas adrenérgicos bloqueiam as ações da noradrenalina e as ações dos agonistas adrenérgicos sobre células efetoras. Eles bloqueiam receptores α 1, α 2, 1 e 2. Cl assificação:

Da mesma forma que os agonistas adrenérgicos, os antagonistas adrenérgicos são classificados de acordo com sua seletividade pelo receptor. Assim, eles podem ser:  Bloqueadores α e/ou bloqueadores 

Seletivos para

1

ou para

2

 Seletivos para α 1 ou para α 2 

Sem seletividades

Bloqueadores de receptores α-adrené rgicos não seletivos: 

Irreversíveis: - Haloalquilaminas: . Sua ligação é muito forte (covalente) e dura vários dias. É chamada de ligação irreversível, pois a ligação demora muito. . São potentes em receptor 1 . Bloqueiam receptores 1 e 2, aumentando a noradrenalina. .. Receptor 2 está presente, principalmente, em membrana pré-sináptica. Quando bloqueia 2, conseqüentemente, bloqueia o feedback negativo da liberação de noradrenalina. Assim, a liberação de noradrenalina não pára. Esse aumento é mais percebido em indivíduos com alta descarga adrenérgica, pois se não tiver liberação de noradrenalina, não haverá efeito. Só será percebida a liberação, quando o indivíduo estiver precisando do feedback negativo. A resposta simpática será mais intensa naquele que sofreu o bloqueio de 2. .. Receptores 1 estão presentes nos vasos cutâneos, mesentéricos e renais; se forem bloqueados, ocorrerá vasodilatação periférica e, posteriormente, baixa de pressão arterial. . São utilizadas em tratamento de feocromocitomas .. As células cromafins fazem parte da adrenal e produzem adrenalina. Feocromocitona é um tumor nas células cromafins. Esse tumor causa hipertensão, pois provoca níveis altos de catecolaminas endógenas. A administração de haloalquilaminas não é um tratamento curativo; é paliativo; é só até o indivíduo fazer a cirurgia. .. Exemplo: Fenoxibenzamina

47 Reversíveis: A maioria é reversível. São bloqueadores competitivos, pois competem com as catecolaminas endógenas. As ligações estabelecidas são rápidas; depois, eles se desligam dos receptores e são metabolizados. 

- Imidazolinas: . Também são utilizadas no tratamento paliativo de feocromocitomas .. Exemplos: Fentolamina e Tolazolina Antagonistas

1-adrené rgicos seletivos:

Quinazolinas: - Inibidores competitivos de receptores α - São seletivas para 1 (bloqueiam receptores 1), porém não são 100%. A seletividade vai depender da dose administrada: quanto maior a dose, menor a seletividade. - São administradas por via oral; são mais lipossolúveis. Podem atravessar a barreira hematoencefálica e causar algumas reações adversas. - Causam vasodilatação arterial e venosa: diminuição da pressão arterial - Diminuem a resistência ao fluxo urinário e causam relaxamento do esfíncter - São utilizadas como coadjuvantes no tratamento de hiperplasia prostática benigna, uma vez que essa hiperplasia aumenta a resistência ao fluxo. Não tratam a hiperplasia, apenas facilitam a micção. . Exemplos: Prazosina (Minipress ®), Terazosina, Doxozosina. 

Reações adversas:

- Fenômeno de 1ª dose: síncope. . Em indivíduos com uma ação pressora maior, a administração inicial de antagonistas seletivos para 1 causa uma queda da pressão brusca e bastante significativa. Aconselha-se que o paciente tome a medicação antes de dormir, pois durante o sono (indivíduo deitado, em repouso) não haverá tanta ativação simpática, pois o retorno venoso não será tão necessário. Dessa forma, procurase evitar a hipotensão ortostática (queda da pressão ao levantar causada pelo retorno venoso insuficiente), muito comum na primeira dose. - Tontura, adinamia, zumbido, náuseas, vômito, aumento do número de micções,

edema. . O aumento do número de micções é causado pela diminuição da resistência ao fluxo e o edema periférico é gerado pela diminuição do retorno venoso, predominando nos membros inferiores. Com o ajuste da dose e o decorrer do tratamento, essas reações adversas tendem a desaparecer. 

((

)) Informações adicionais:

Fran

- “Adinimia significa redução da força muscular, debilitação muscular, fraqueza, astenia.” (Site PDAMED Dicionário Digital de Termos Médicos: www.pdamed.com.br/diciomed/pdamed_0001_0168.php).

Indoramina (Wypress ®) - Inibidor competitivo de receptores α - Bloqueia receptores 1 - Não atua na circulação venosa - Possui ação anti-histamínica (sedativa), pois bloqueia também receptores histaminérgicos (H-1).

48

. No SNC, a histamina age no H-1, aumentado o estado de vigília e diminuindo a fome. Quando H-1 é bloqueado, gerasonolência e aumento do apetite. - É administrada por via oral, pois possui boa lipossolubilidade. Reações adversas: - Sonolência e xerostomia . A xerostomia (boca seca) ocorre quando há também um leve bloqueio de receptores muscarínicos, diminuindo a secreção salivar. 

Usos: - Hipertensão: geralmente essas drogas são associadas a -bloqueador e diurético - Hiperplasia prostática benigna Antagoni stas -adr ené rgicos ou -bl oqueador es:

Os antagonistas -adrenérgicos são inibidores competitivos de receptores ; bloqueiam receptores . Os receptores 1 estão localizados no coração. Os receptores 2 são encontrados na musculatura lisa dos brônquios e dos bronquíolos, no útero e nos vasos da musculatura esquelética, entre outros locais.

Classificação:  Quanto à atividade simpaticomimética intrínseca (ASI): - Agonistas parciais . Alguns antagonistas -adrenérgicos, além de bloquear receptores , possuem uma leve ação sobre esses receptores (leve estímulo). .. Exemplos: Pindolol, Acebutolol 

Quanto à cardiosseletividade:

- Cardiosseletivos são aqueles que possuem maior afinidade por 1, por isso podem ser usados em pacientes propensos a broncoconstricção (asmáticos ou alérgicos). . Quando os fármacos bloqueiam também receptores 2, qualquer resposta alérgica provocará uma broncoconstricção potente, pois não haverá resposta simpática para equilibrar. - Os cardiosseletivos são mais os mais indicados para tratamentos de hipertensão. . Exemplo: Atenolol

Características dos -bloqueadores: Fármaco Propranolol, G (Inderal) Nadolol (Corgard) Pindolol (Visken) Timolol, G (Timoptol) Acebutolol (Sectral) Atenolol, G (Atenol) Metoprolol, G (Lopressor) Betaxolol, G (Betoptic)

Atividade agonista parcial Não Não Sim Leve Leve Não Não Não

Cardiosseletividade Não Não Não Não Sim Sim Sim Sim

49 G = genérico. São aqueles que, teoricamente, não podem faltam nos postos de saúde nem nos hospitais. 

Propranolol, Nadolol, Pindolol e Timolol não são cardiosseletivos; há risco de broncoconstricção. Timolol e Betaxolol não são utilizados em hipertensão; seu uso é oftalmológico. Esses fármacos vão impedir a midríase e causar miose da íris, afastando-a do ângulo de drenagem. Dessa forma, a drenagem do humor aquoso é aumentada e a pressão intra-ocular diminui. Timolol, Pindolol e Acebutolol possuem uma leve atividade agonista parcial, pois causam uma leve estimulação dos receptores adrenérgicos; impedem a ação da adrenalina e da noradrenalina e causam uma ação diminuída.

Ações farmacológicas:  Brônquios: - Broncoconstricção Coração: - Pessoas normais: pouco efeito (exceto atividade simpaticomimética intrínseca) . No indivíduo normal, o simpático não está agindo muito; eles não estão tendo descarga adrenérgica grande e sua pressão arterial está controlada. A ação predominante é da acetilcolina. A redução da freqüência não é percebida. . Naqueles com atividade simpaticomimética intrínseca, pode ocorrer taquicardia. 

- Pessoas com hiperatividade adrenérgica: diminuição da freqüência cardíaca . Em hipertensos, o simpático está em intensa atividade; os níveis de adrenalina e de noradrenalina estão altos e atividade cardíaca está aumentada. O -bloqueador causará diminuição significativa da freqüência cardíaca nesses indivíduos.  Vasos sangüíneos: Essa ação só será produzida pelos não cardiosseletivos. Os cardiosseletivos, além de não produzirem broncoconstricção, não têm ação sobre os vasos. - Aumento do tônus arteriolar - Aumento da ação vasoconstrictora da adrenalina e da noradrenalina: aumento da resistência. . O bloqueador 1 impede a ação constrictora periférica. O bloqueio de 2 vai impedir a ação dilatadora na musculatura esquelética. Os fármacos não cardiosseletivos apenas diminuem a freqüência cardíaca, mas a resistência será aumentada. A pressão arterial é resistência versus freqüência cardíaca. Por isso, esses fármacos devem ser associados com 1-bloqueador. 

Metabolismo:

- Diminuição da lipólise - Inibe ação hiperglicemiante simpática . A adrenalina aumenta os níveis de glicose; como os receptores estarão bloqueados, essa ação hiperglicemiante será inibida. . Paciente diabético que faz uso de -bloqueador (principalmente se não for cardiosseletivo), não vai ter ação hiperglicemiante simpática. Após exercício físico intenso, por exemplo, pode faltar glicose no cérebro, pois o fármaco vai impedir que adrenalina aumente a glicemia em momentos de estresse.

50 

Olho: - Inibe a midríase . Causa miose - Diminui a pressão intra-ocular . Afasta a íris do ângulo de drenagem, aumentando a drenagem do humor aquoso.



Útero: - Inibe a ação adrenérgica sobre

2

Usos:  Anti-hipertensivo Antiarrítimico . Controla a ação exacerbada da adrenérgica; só agem sobre a freqüência cardíaca. Não têm ação significativa sobre o nodo sino-atrial e as outras partes geradoras e condutoras dos impulsos. 



Antianginoso . Diminui o consumo de oxigênio e o trabalho do coração.



Antiglaucomatoso . Timolol e Betaxolol

51

BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES 01/06/2005 – Profª. Roberta A contração muscular ocorre graças à liberação da acetilcolina, que vai agir nos receptores nicotínicos das placas motoras. Conceito:

Bloqueadores neuromusculares (BNM) são agentes que atuam bloqueando a transmissão na junção neuromuscular. Histórico :

Índios da bacia amazônica: - As flechas envenenadas com extratos vegetais causavam paralisia e morte da caça e da pesca - Ausência de sintomas de intoxicação de quem consumia: os índios comiam a carne e não se intoxicavam - Substância de vegetais sul-americanos: foi chamada inicialmente de “curare” 



1850: Claude Bernard - Mostrou efeito periférico (entre junção nervosa e muscular, na placa mioneural)

1942: Griffth e Jonhson - Uso da d-tubocurarina pela primeira vez em anestesiologia para relaxamento muscular (campo imóvel) durante cirurgia 

Tr ansmi ssão Neur omu scul ar: ACH

NA+

ACH

Para que ocorra contração muscular, a acetilcolina é liberada e age nos receptores juncionais nicotínicos, que são receptores ionotrópicos. Ocorre a abertura de canal central, permitindo a passagem de íons (abertura de canais cálcio íon dependentes). Isso gera a despolarização da membrana e, conseqüentemente, a contração muscular. A ação da acetilcolina é muito rápida (abertura rápida e fechamento rápido do canal, para propagação do impulso nervoso). Após o efeito, a acetilcolina é removida e degradada pela enzima acetilcolinesterase.

NA +

Cl assificação, neuromusculares:

mecanismo

de

ação

e

farmacociné tica

dos

bloqueador es

Bloqueadores neuromusculares competitivos, adespolarizantes ou estabilizantes: - Impedem (bloqueiam) a ligação da acetilcolina com receptores nicotínicos, pois se combinam com receptores nicotínicos na placa motora, mas não os ativam. Para produzir efeito, no mínimo 70% dos receptores nicotínicos precisam estar bloqueados. - Impedem a despolarização da membrana. - Essa é ação dos extratos vegetais utilizados pelos índios e de vários derivados. 

52 - Essas substâncias possuem amônia quaternária em sua estrutura, o que as torna muito ionizáveis. Por serem substâncias pouco lipossolúveis, não são absorvidas por via oral (baixa absorção gastrintestinal). Isso explica o fato que os índios não se intoxicam com a carne (caça ou pesca). - Não atravessam barreiras celulares, inclusive barreira hemato-encefálica. Atravessam pouco a barreira placentária; doses baixas não terão efeitos significativos sobre o feto. - A duração é variável. Alguns são metabolizados no fígado; outros são metabolizados por pseudocolinesterases ou pela eliminação de Hofmann. 

((

)) Informações adicionais:

Fran

- “O pancurônio, além da eliminação renal, tem a via hepática como alternativa. O atracúrio é rapidamente biodegradado em meio pH fisiológico à temperatura elevada (37º C), através da chamada Silva, eliminação de Hofmann. O mivacúrio é metabolizado pela pseucolinesterase plasmática. (Penildon 5ª edição).

- Quando a concentração de acetilcolina está mais alta do que a do bloqueador, ela desloca o bloqueador e volta a agir em seu receptor. . Exemplos: d-Tubocurarina, Galamina, Pancurônio, Vecurônio, Metocurarina, Pipercurônio, Rocurônio, Atracúrio, Dexacúrio, Mivacúrio. A Tubocurarina não é muito utilizada.

Bloqueadores neuromusculares despolarizantes ou não competitivos : A succinilcolina parece 2 moléculas de acetilcolina ligadas. Ela age em duas fases: - Fase I: . Primeiro, a succinilcolina se liga ao receptor e imita ação da acetilcolina, causando a abertura do canal. Isso gera despolarização da membrana e uma breve excitação (breve contração). - Fase II: . Como a succinilcolina não é degradada pela acetilcolinesterase, ela tem uma exposição prolongada na junção neuromuscular, o que diminui a sensibilidade dos receptores. Isso causa uma paralisia flácida (miastenia grave), pois o canal deixa de responder. - O decametônio também é um BNM despolarizante, porém não tem mais uso clínico. 



((

)) Informações adicionais:

Fran

- “A succinilcolina é rapidamente hidrolisada pela butirilcolinesterase do fígado e do plasma”. (Penildon Silva, 5ª edição) Uso terapêuti co:

Como adjuvantes da anestesia em cirurgia: - Para promover o relaxamento da musculatura esquelética - Para facilitar a intubação endotraqueal: principalmente a succinilcolina, que tem duração curta (5 a 10 minutos). 

 

Na prevenção de traumatismo durante a eletroconvulsoterapia No diagnóstico da miastenia gravis (tubocurarina)

Efeitos adversos: 

Todos os bloqueadores neuromusculares: - Paralisa o individuo, mas mantém a capacidade de sentir dor . Não tem ação anestésica. - Pode ocorrer apnéia prolongada . Por causa da paralisia dos músculos respiratórios

53 - Liberação de histamina . Os histaminoliberadores podem agir na membrana de mastócitos e plasmócitos, produzindo degranulação sem estímulo imunológico.

Succinilcolina: - Dor muscular (fasciculações) . Conseqüência da fase I (breve excitação leves contrações) - Hiperpotassemia (hipercalemia) . Causada pela abertura prolongada dos canais: sai muito potássio da célula e vai para o sangue. 

- Estímulo de gânglios vagais . Causa bradicardia (ação do parassimpático) - Estímulo de gânglios simpáticos . Causando taquicardia e hipertensão (ação simpática)

Bloqueadores neuromusculares competitivos: - Os agentes mais novos causam menos efeitos que a d-Tubocuranina (primeiro isolado) - Bloqueio ganglionar (tubocurarina) . Inicialmente, causa bradicardia e diminuição da pressão arterial, mas depois causa taquicardia reflexa para compensar a baixa da pressão arterial. - Bloqueio vagal (receptores muscarínicos) . Causa taquicardia (Quadro da professora) Liberação de histamina d- tubocurarina ++++ Pancurônio --Alcurônio --Doxacurônio + Atracúrio ++ Mivacúrio +++ Vencurônio --Rocurônio --Pipecurônio --Drogas

(Quadro do Penildon)

54 Reversão do bloqueio neur omu scul ar :

- Os bloqueadores neuromusculares competitivos podem ser antagonizados aumentando a concentração de acetilcolina (com inibidores da colinesterase, como edrofônio, neostigmina ou piridostigmina). Edrofônio é o mais indicado, pois ele tem meia vida curta. - Os bloqueadores despolarizantes não são antagonizados pelos inibidores da colinesterase; neste caso, os inibidores da colinesterase podem ate piorar o bloqueio.

55

INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL 08/06/2005 e 15/06/2005 – Profª. Roberta Cé lulas do Sistema Nervoso Centr al: 

Sistema de informação: - A maioria dos fármacos tem os neurônios (células funcionais do SNC) como alvo principal.



Sistema homeostático Alguns fármacos podem interferir na homeostasia. - Células endoteliais - Células micróglias: células fagocíticas - Macróglias . Astrócitos: produção de energia, remoção suplementar do excesso de neurotransmissores . Oligodendrócitos: produção de mielina

Comunicação entre as cé lulas: 

Sinalização química e elétrica - Neurotransmissores . Exemplos: acetilcolina, adrenalina, dopamina - Neuromediadores: são os segundos mensageiros. . Exemplos: AMPc, inositol trifosfato, diacilglerol

- Neuromoduladores: substâncias que podem influenciar a ativação neuromuscular, srcinando-se em sítios não-sinápticos. . Exemplos: NO, CO, derivados do ácido araquidônico, hormônios. M odul ador es quími cos do SNC:

Os moduladores podem tem ação excitatória ou inibitória. Há 4 aminoácidos com ação única: 2 inibitórios e 2 excitatórios. 

Aminoácidos exclusivamente excitatórios: - Aumentam a condutância de cátions que despolarizam a membrana - Glutamato e Aspartato



Aminoácidos exclusivamente inibitórios: - Aumentam a condutância para ânions (Cl ¯) que hiperpolarizam a membrana . Dificulta a despolarização (excitação) - GABA e Glicina

Sistema GABAérgico:  Neurotransmissor: - GABA: é o mais importante neurotransmissor do SNC

56 

Síntese: - A partir do glutamato, através da enzima glutamato descarboxilase. - É extremamente polar e não atravessa a barreira hemato-encefálica.

Receptor e mecanismo de ação: - GABAA (receptor ionotrópico): abre canal iônico de Cl¯, entra cloreto na célula e ocorre hiperpolarização. - GABAB (receptor metabotrópico): abre canais de potássio (aumento do efluxo de potássio) e fecha canais de sódio (redução do influxo de sódio) 



Término da ação: - GABA transaminases e sistema de captação de Na+ dependente . Ou ocorre recaptação de GABA ou ele é degradado, geralmente ocorre os dois simultaneamente. O ideal é que isso seja rápido para não ficar em excesso na fenda. Sistema colinérgico:  Neurotransmissor: - Acetilcolina 

Síntese: - Acetil CoA + colina, através da enzima colina acetiltransferase.



Receptor e mecanismo de ação: - Muscarínicos : . M1, M3 e M5: excitatórios. M1 é o mais importante . M2 e M4: inibitórios - Nicotínicos: excitatórios



Término da ação: - Degradação (acetilcolinesterase) . Os organofosforados inibem a acetilcolinesterase no SNC também.

Sistema dopaminérgico:  Neurotransmissor: - Dopamina (DA) . Mais de 50% do conteúdo de catecolaminas do SNC é constituído de dopamina. Não atravessa barreira hemato-encefálica (BHE). 

Síntese: - O aminoácido tirosina é transportado ativamente através da barreira hemato-encefálica. Tirosina-hidroxilase

Tirosina 

dopa-descarboxilase

DOPA

Dopamina

Receptor e mecanismo de ação: - Receptores (metabotrópicos) ativadores de adenilato ciclase: aumento de AMPc

57

. São do tipo D 1 (D1 e D5): efeitos excitatórios - Inibidores da adenilato ciclase: aumento do efluxo de potássio e diminuição das correntes de cálcio . São do tipo D2 (D2, D3 e D4): efeitos inibitórios

Término da ação: - COMT, MAO (principalmente MAO-B) e recaptação neuronal (principal mecanismo) . O fármaco que inibe a recaptação conseguirá maior aumento desse neurotransmissor do que o fármaco que inibe a degradação pela COMT. . Selerginina é um inibidor seletivo de MAO-B; não interfere na degradação de adrenalina e noradrenalina (MAO-A). 

Sistema noradrenérgico:  Neurotransmissor: - Noradrenalina 

Síntese: Dopamina - hidroxilase

Dopamina 

Noradrenalina

Receptor e mecanismo de ação: - Receptores α 1: . Localização exclusiva na membrana pós-sináptica - Receptores α 2: . Localização pós-sináptica, além de ser um auto-receptor pré-sináptico - Receptores 1: . Localização em neurônios principalmente - Receptores 2: . Localização em vasos e células da glia - Receptores 3: . Em ratos, estão envolvidos na termogênese Todos os são acoplados ao sistema adenilato ciclase. Os α ativam fosfolipase, produzindo trifosfato de inositol (IP 3) e diacilglicerol (DAG)



Término da ação: - COMT, MAO e recaptação neuronal

Sistema serotoninérgico:  Neurotransmissor: - Serotonina ou 5-hidroxitriptamina (5-HT) . A serotonina geralmente é excitatória do SNC. Síntese: A partir do triptofano, que é transportado ativamente para o SNC. A síntese ocorre no SNC; a serotonina não pode ser sintetizada na periferia, pois não atravessa a barreira hematoencefálica. 

58 

Receptor e mecanismo de ação: - Receptores 5-HT: . Praticamente em todo o SNC - Subdivididos 5-HT1-5: . São subdivididos de acordo com a localização e a função A ação é variável.



Término da ação: - MAO e sistema de recaptação (neurônios e células gliais) Sistema histaminérgico:  Neurotransmissor: - Histamina (histos = tecido, em grego). . A histamina periférica não atravessa a barreira hemato-encefálica. 

Síntese: - Compreende 2 processos: . Transporte do aminoácido histidina . Descarboxilação pela histidina descarboxilase (HDC)



Receptor e mecanismo de ação: - Receptores H1, H2 e H3.

59

FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL (PSICOFARMACOLOGIA) 15/06/2005 – Profª. Roberta I ntr odução:

Segundo Delay, a psicofarmacologia pode ser dividida em 3 grupos: - Psicolépticos (“léptico” significa abaixador): diminuem a estimulação do SNC, deprimem o SNC. - Psicoanalépticos (“ana” significa aumentar): aumentam a estimulação do SNC, excitam o SNC quando está deprimido. - Psicodislépticos: perturbam o SNC. . Psicotrópicos, por exemplo. Psicolé pticos: 

Neurolépticos ou tranqüilizantes maiores: - Antipsicóticos. . Exemplos: clorpromazina, haloperidol



Ansiolíticos ou tranqüilizantes menores: - Diminuem a ansiedade e induzem o sono . Exemplos: barbitúricos e benzodiazepínicos



Antimaníacos ou estabilizadores de humor: - Ação seletiva das manifestações da síndrome maníaca - Não deprimem tanto o SNC; também estabilizam a neurotransmissão. . Exemplo: sais de lítio.

Psicoanalé pticos: 

Timoanalépticos ou antidepressivos: . Exemplos: IMAO (moclobemida) e ADT (amitriptilina)



Psicotônicos ou psicoestimulantes: . Exemplos: anfetaminas, cafeína, teobramina (xantina presente no chocolate).

Psicodislé pticos:

- Causam distúrbios no SNC: excitação de algumas áreas e depressão de outras.

. Exemplos: LSD, maconha, cocaína, álcool. A maconha induz a apoptose de neurônios e de células do sistema imune, entre outros efeitos.

PSICODISLÉPTICOS H ipnóti cos-sedativos e ansiolíti cos:

A sedação é uma ação prévia á hipnose. Os hipnóticos induzem o sono; o sono induzido precisa ser muito semelhante ao sono fisiológico para proporcionar o descanso do corpo e da mente. Os mais antigos inibiam o sono REM, os mais novos não fazem isso. Muitas vezes, os psicofármacos são associados à psicoterapia.

60  Drogas ansiolíticas:

- São usadas no tratamento de sintomas de ansiedade - Ansiedade é um desagradável estado de tensão, apreensão ou inquietude – temor que muitas vezes parece srcinar-se de uma fonte desconhecida.  Drogas hipnóticas:

- São usadas no tratamento da insônia - Determinam graus variados de depressão do SNC: . Sedação: sonolência, diminuição da ansiedade

. Hipnose: semelhante ao sono fisiológico . Anestesia geral: inconsciência, diminuição da sensibilidade à dor, ausência de reação aos estímulos externos. Cl assificação das drogas ansiol íti cas e hipnóticas:

Benzodiazepínicos: - São os fármacos mais utilizados no tratamento da insônia e da ansiedade. 

Ações: - Redução da ansiedade e agressão - Sedação e indução do sono - Redução do tônus muscular e da coordenação - Efeitos anticonvulsivantes

Fármacos: - Diazepam, G (Valium), lorazepam, G (Lorax), bromazepam, G (Lexotam), alprazolam , G (Frontal): ansiolíticos. O lorazepam também pode ser usado como sedativo-hipnótico. - Flurazepam (Dalmadorm), nitrazepam (Mogadon): sedativos-hipnótico - Midazolam, G (Dormonid): pré-anestésico e hipnótico - Clonazepam, G (Rivotril): anticonvulsivante 

Farmacocinética: - Altamente lipossolúveis - Velocidade de absorção: variável entre os benzodiazepínicos. - Todos os benzodiazepínicos são lipossolúveis e atravessam barreira hemato-encefálica - Metabolização por oxidação microssomal e conjugação com ácido glicurônico; sofre metabolização hepática. 

Mecanismo de ação: - Liga-se a locais específicos (receptor benzodiazepínico) do receptor GABA A. . O GABA se liga ao receptor GABAA e os íons cloreto entram. Isso é o que ocorre normalmente, sem benzodiazepínico. - Não ativa GABAA, mas potencializa a ação do GABA. . O benzodiazepínico não se liga ao local de ação do GABA, apenas potencializa a ação. Quando o GABA se liga, a GABA-modulina (uma proteína) é deslocada e o canal de cloreto é aberto. O benzodiazepínico desloca essa proteína. O receptor do benzodiazepínico está associado ao GABA A. 

61 Ocorrerá despolarização de forma mais rápida. Com o benzodiazepínico, o receptor fica mais sensível à ação do GABA. O GABA age sem benzodiazepínico, mas o benzodiazepínico não age sem GABA.

- O GABAB não é sensível ao benzodiazepínico. 

Uso terapêutico: - Tratamento da ansiedade: popular ação calmante. - Pré-anestésico - Uso como sedativo-hipnótico - Tratamento dos distúrbios convulsivos - Tratamento das síndromes de abstinência de álcool. . Se usar benzodiazepínico e voltar a beber, o indivíduo pode ter uma grave depressão. - Uso como miorrelaxantes: medicação pré-cirúrgica - Tratamento dos pesadelos: suprime um pouco o sono REM.

A retirada da medicação deve ser feita de forma lenta e gradativa, para não ocorrer ação excitatória brusca (efeito rebote). 

Efeitos adversos: - Sonolência, confusão metal e incoordenação motora - Tolerância - Dependência

- Irregularidades menstruais, incluindo anovulação. - Evitar em gestantes até o quarto mês (risco de teratogênese) - Superdosagem ou uso com depressores do SNC (álcool, por exemplo): depressão respiratória e cardíaca com hipotensão severa, sonolência maior, risco de coma.

Antídoto específico: - Flumazenil (Lanexat), G: antagonista (competitivo) que se liga ao receptor benzodiazepínico sem alterar o receptor GABAA. É usado em casos de superdosagem. 

62

Antagonistas da serotonina: - Buspirona (Buspar), G: ansiolítico  Ação: - Agonista parcial nos autoreceptores 5-HT1A: feedback negativo. - Inibição da despolarização dos neurônios serotoninérgicos - Diminuição da síntese e liberação de serotonina (5-HT) 

Farmacocinética: - Rápida e completa absorção no trato gastrintestinal (TGI) - Fármaco sofre extenso efeito de 1º passagem: fígado - Metabólito hidroxilado é ativo - Ligação alta a proteínas - É excretada parcialmente na urina - Meia-vida de eliminação de 4.8 horas.



Uso terapêutico: - Quadros moderados de ansiedade

Efeitos adversos: Em altas doses, esses fármacos podem agir em outros receptores serotoninérgicos, diminui a especificidade. Em pequenas doses, age mais nos autorreceptores. Os efeitos adversos são semelhantes ao efeitos do excesso de serotonina. - Agitação e disforia com altas doses 

-- Nervosismo Taquicardia e palpitação

Barbitúricos: - Depressores não-seletivos do SNC (inibem vários receptores GABA A). Foram os primeiros a serem utilizados. Química: - Composto srcinal: ácido barbitúrico. É um fármaco ácido; dói um pouco no local de aplicação. - Alteração na estrutura: maior lipossolubilidade e potência - Ácidos, com o pKa entre 7.4 e 8.1. . São lipossolúveis no pH = 7. Para facilitar sua excreção, deve-se tornar a urina básica, administrando bicarbonato de sódio. 

Classificação: - Ação ultracurta: tiopental; 30 min. - Ação curta: pentobarbital (Hypnol ), G; 2 horas. - Ação intermediária: amobarbital; 3 a 5 horas. - Ação prolongada: fenobarbital; mais de 6 horas. 

Mecanismo de ação: - Em baixas doses possuem ação semelhante ao GABA - Afinidade pelo sítio da picrotoxina do receptor GABA, no canal de cloreto.

63 . A picrotoxina é convulsivante e inibe o canal de cloreto. O barbitúrico faz com que o canal fique aberto mais tempo (hiperpolarização mais intensa e prolongada). Ação inibitória maior que os benzodiazepínicos. 

Farmacocinética: - Os de ação prolongada são metabolizados, principalmente no fígado, por oxidação lenta. . São degradados por enzimas microssomais e são potentes indutores de enzimas. - Excreção: principalmente renal



Uso terapêutico e efeitos adversos:

Devido àscomo desvantagens benzodiazepínicos hipnóticos e abaixo, sedativos:os barbitúricos estão sendo substituídos pelos - Baixo índice terapêutico - Suprimem o sono REM - Rápido desenvolvimento de tolerância - Alto potencial de dependência e abuso - Indução enzimática microssomal freqüente 

Efeitos adversos: - Hipersedação - Erupções cutâneas - Diminuição da ação de outros fármacos: potente indutor de enzimas hepáticas - A suspensão do tratamento pode acarretar: convulsões, alucinações e psicoses.

- Superdosage de cardiovascular), barbitúricos: diminuição dos reflexos, depressão respiratória hipotensão (resultandomemaguda colapso insuficiência renal e coma. Não há antídoto. grave, O que de ver ser feito é administrar substâncias que tornem a urina alcalina para facilitar a excreção do fármaco e fazer fluidoterapia.

Novos hipnóticos: - Zolpidem, G (Stilnox), Zopiclona, G (Imovane) e Zaleplon - Menor supressão do sono REM - Boa atividade hipnótica - Boa absorção oral - Baixa toxicidade: curta meia-vida - Não há muito risco de causar dependência.

Outras drogas: 

Beta-bloqueador: Propranolol, G. - Auxilia no tratamento de alguns tipos de ansiedade - Sintomas da ansiedade grave envolvem ativação do simpático. . Exemplo: taquicardia.

Anti-histamínicos: difenidramina - Ação sedativa  Princípios ativos naturais: - Finalidade ansiolítica - Obtidos de melissa e principalmente maracujá 

64 - Atuam no mesmo receptor dos benzodiazepínicos, com efeito calmante. - Não causam dependência

65

ANTIDEPRESSIVOS 22/06/2005 – Profª. Roberta Considerações inicias: “A depressão é uma doença que afeta o bem estar físico e mental.” Geralmente o paciente

depressivo apresenta isolamento social, perda de interesse por atividades que antes lhe eram prazerosas, entre outras características.

Os antidepressivos elevam o humor deprimido até atingir o nível normal e os psicoestimulantes elevam o humor acima do normal, excitam o SNC. Os antidepressivos diferem dos psicoestimulantes por que aumentam o humor depressivo sem interferir significativamente com o humor normal.  Transtornos do humor ou transtornos afetivos:

- Unipolar: ocorrência apenas de episódios depressivos - Bipolar: ocorrência de episódios depressivos e de mania (com euforia, agitação), pois alterna uma fase de depressão com uma fase de excitação. Os antidepressivos são usados nesses dois tipos de transtorno do humor, porém, no bipolar, ele será administrado na fase de depressão.

Alterações neuroquímicas na depressão: Na depressão, os principais neurotransmissores afetados são a noradrenalina e a serotonina. - Diminuição da transmissão de noradrenalina (NA) no SNC - Diminuição da transmissão de serotonina (5-HT) no SNC Por causa dessas alterações, o tratamento deve ser farmacológico, para corrigir essas diminuições. A psicoterapia, nesses casos, deve vir associada à farmacologia. 

Neur otr ansmi ssão nor mal : Neurônio noradrenérgico

Neurônio serotoninérgico

AUTORECEPTOR 2 HETERORECEPTOR

NORADRENALINA SEROTONINA

2

NEUROTRANSMISSORE S EM QUANTIDADE NORMAL NA

5-HT1

5-HT2

5-HT3

66 O neurônio noradrenérgico libera noradrenalina para agir nos receptores noradrenérgicos e o neurônio serotoninérgico libera serotonina para agir nos receptores serotoninérgicos. Na neurotransmissão normal, parte dos neurotransmissores é liberada e outra parte é recaptada. A noradrenalina pode controlar tanto a liberação dela quanto de serotonina. A noradrenalina pode agir no autoreceptor α 2, fazendo feedback negativo, e pode agir nos e receptores α 2 dos neurônios serotoninérgicos. Um excesso de noradrenalina pode fazer feedback negativo e, conseqüentemente, diminuir a liberação de noradrenalina ou de serotonina. Agentes ant idepr essivos:

Os agentes antidepressivos agem no sistema límbico, que é o principal centro cerebral das emoções. Eles produzem aumento funcional (aumento da ação) dos neurotransmissores na fenda sináptica (noradrenalina, serotonina e/ou dopamina). Esse aumento diminuição funcional pode ser obtido por meio da diminuição (ou inibição) da recaptação dos neurotransmissores, da degradação, inibição do feedback negativo ou aumento da secreção dos mesmos. Podem ser classificados em 4 grupos:  Inibidores da captação de noradrenalina: - Antidepressivos Tricíclicos (ADT) - Inibem as bombas de captação de noradrenalina. Também podem interferir na recaptação de serotonina. - São muito utilizados

Inibidores seletivos da recaptação da serotonina: - Possuem menos efeitos adversos, mas não produzem muito efeito em todos os indivíduos; não resolvem todos os casos. 

Inibidores da monoamina oxidase (IMAO): - A MAO degrada serotonina, noradrenalina... Logo, um inibidor da MAO irá inibir a degradação desses neurotransmissores. Dessa forma, haverá maior concentração desses neurotransmissores na fenda sináptica. 

 Antidepressivos “atípicos”

A escolha do fármaco deve ser feita mediante análise da situação de cada paciente em particular. Antidepressivos Tricíclicos:

- Os Tricíclicos estão quimicamente relacionados com as fenotiazinas. - São amplamente utilizados como antidepressivos; são os mais prescritos. 

Mecanismo de ação: - Inibem a recaptação de noradrenalina e/ou serotonina: sempre inibem recaptação de

noradrenalina, podendo inibir ou não a recaptação de sináptica. serotonina. Não aumentam a secreção. Causa aumento da concentração de neurotransmissor na fenda - A maioria tem ação prolongada por causa de sua meia-vida longa. Demoram para ser eliminados, pois seus metabólitos são ativos. Por esse motivo, deve-se ter cuidado ao trocar de fármaco, para não provocar efeitos adversos. - O fármaco se liga à bomba de recaptação, pois tem estrutura semelhante ao neurotransmissor, e impede que a bomba carreie esse neurotransmissor de volta para o neurônio. Haverá, assim, acúmulo significativo de neurotransmissor, pois a recaptação foi inibida e a MAO não é tão potente nem muito eficiente.

67 ADT IMPEDE A RECAPTAÇÃO DE 5-HT E NA

AUMENTO DE NEUTOTRANSMISSORES NA



5-HT1

5-HT2

5-HT3

Fármacos: - Imipramina - Amitriptilina, G (Tryptanol) - Clomipramina, G - Maprotilina (Ludiomil)

Farmacocinética: - Duração de ação (período em que o fármaco está agindo): 1 a 3 dias - Aparecimento do efeito: 2 a 4 semanas. . Como o neurotrasmissor está sendo pouco liberado, o efeito demora a aparecer, pois o acúmulo do neurotransmissor demorar a ocorrer. É importante saber disso para não pensar que o remédio não está agindo, não irá produzir a resposta desejada. Dependendo da relação médicopaciente, pode ocorrer um efeito placebo até. 

- Eliminação total: 7 dias após suspensão do tratamento . Deve-se esperar uma semana para poder trocar de fármaco ou usar outro que não possa ser usado em associação com um tricíclico.

Efeitos colaterais: Por serem semelhantes estruturalmente, esses fármacos podem bloquear outros receptores e causar efeitos colaterais. Esses efeitos adversos podem aparecer antes mesmo do aparecimento dos efeitos terapêuticos. - Sedação: bloqueio H1 (receptor histaminérgico) causa sonolência . O estímulo de H1 causa aumento do estado de vigília e diminuição do apetite. - Hipotensão postural (hipotensão postural): causa vasodilatação periférica por causa do bloqueio de α1. . O retorno venoso, quando indivíduo está em pé, é causado pela vasoconstricção periférica. 

- Boca seca (xerostomia): bloqueio muscarínico causa diminuição da secreção salivar - Visão turva: prejuízo na acomodação do cristalino - Constipação: causada pela diminuição do peristaltismo - Mania e convulsões: causadas pela excitação do SNC; ocorre ocasionalmente; em pacientes já pré-dispostos.

Superdosagem: - Agitação ou sedação (se bloquear muito H1), mania, alucinações, disritmias cardíacas, convulsões, depressão respiratóriae coma. 

68 - Para reverter o bloqueio colinérgico, está indicado o uso de anticolinesterásicos (Prostigmina IM ou EV). - Interagem com álcool, barbitúricos, anestésicos gerais, agentes hipotensivos (bloqueadores α, -bloqueadores) e IMAO (inibidores da MAO), pois causam distúrbios no SNC e têm efeitos sinérgicos (ou dos efeitos depressivos ou dos efeitos adversos). Essa interação pode aumentar o risco de coma e depressão respiratória e aumentar a sedação. I ni bidores da r ecaptação de serotonina:

- Antidepressivos muito prescritos, mas não resolvem todos os casos. Há quem os considere como os mais prescritos atualmente. -- Interferem muito pouco outros Menor toxicidade que oscom IMAO e ossistemas ADT

Mecanismo de ação: - Inibem a recaptação de serotonina (5-HT) . São seletivos, por isso não interferem nos níveis de noradrenalina. Ocorre aumento só de serotonina. 

ISRS IMPEDE A RECAPTAÇÃO DE 5-HT

AUMENTO DA 5-HT

NA



5-HT1

5-HT2

5-HT3

Fármacos: - Fluoxetina, G (Prozac, Nortec, Verotina): muito prescrita - Citalopram, G (Cipramil, Parmil) - Nefazodona, G (Serzona) - Paroxetina, G (Aropax, Pondera, Cebrilin) - Sertralina, G (Zoloft, Novativ, Tolrest)

Efeitos colaterais: - Náusea, insônia e disfunção sexual. . A disfunção sexual não significa que o fármaco causará impotência; o que ocorre, às vezes, é o prolongamento da vasodilatação. Muitas vezes, esses fármacos são até utilizados em pacientes com disfunção sexual decorrente da diminuição do neurotransmissor. 

A interferência nos receptores muscarínicos, α adrenérgicos e histaminérgicos não é significativa.  “Reação da Serotonina”:

Ocorre, principalmente, quando é administrada uma dose maior do que a indicada. - Hipertermia, rigidez muscular, colapso cardiovascular. ,

69 I nibidore s da M AO:

Mecanismo de ação: - Inibem uma ou ambas as formas de MAO (MAOA e MAOB) no cérebro, aumentando assim, as reservas de noradrenalina, dopamina e serotonina. MAO B degrada principalmente dopamina. MAOA degrada mais catecolaminas na periferia. - Resposta terapêutica: 2-4 semanas 

Fármacos: - Tranilcipromina (Parnate, Stelapar): inibe basicamente MAO A; maior afinidade com MAOA. Aumenta concentração de noradrenalina e serotonina. 

- Moclobemida, G (Aurorix): inibe basicamente MAOA; maior afinidade com MAOA. Aumenta concentração de noradrenalina e serotonina. - Selegilina, G (Elepril, Jumexil): é seletiva para MAO B. Aumenta concentração de dopamina. 

Efeitos colaterais: Esses fármacos possuem semelhanças estruturais com as catecolaminas. Além de bloquear

MAO, bloqueiam também receptor α adrenérgico.

- Hipotensão postural (bloqueio simpático) - Efeitos semelhantes à atropina (similar aos ADT) . A atropina é um anti-colinérgico; bloqueia receptor muscarínico. - Aumento do peso corporal: aumento do apetite causado pelo bloqueio de H1. - Estimulação do SNC, inquietação, insônia: a insônia é causada pelo bloqueio de H1. - Convulsões com superdosagem - Resposta hipertensiva grave a alimentos contendo tiramina: “reação do queijo” . A tiramina presente em alguns queijos, vinhos e bebidas fermentadas aumenta os níveis de noradrenalina e de neurotramissores simpáticos do SNA na periferia. O aumento de neurotransmissor a inibição da enzima que o degrada causam excesso desse neurotrasmissor. Esse excesso de neurotrasmissor do simpático causa elevação da pressão arterial. Essa reação não ocorre com a selegilina, pois ela é seletiva para MAO B e na periferia há mais MAO A.

70

ANTIPARKINSONIANOS 22/06/2005 e 06/07/2005– Profª. Roberta Doença de Par ki nson:

Conceito: Processo degenerativo extrapiramidal (degeneração dos neurônios dos gânglios da base) que resulta em distúrbios no controle dos movimentos. O sistema extrapiramidal é responsável pelas repostas motoras (coordenação motora). É mais comum em indivíduos que estão chegando à terceira idade, mas também pode ocorrer em jovens. 

No paciente com Parkinson, são observados: - Tremor de repouso - Rigidez: aumento do tônus muscular; dificuldade em dobrar as articulações. - Bradicinesia: dificuldade em iniciar os movimentos - Alterações da postura: semiflexão, postura simiesca (semelhante a dos macacos) - Dificuldade para caminhar, para sentar, para l evantar - Fascies inexpressiva: rosto sem expressão, decorrente de alterações neurológicas.

Alterações neuroquímicas: Dopamina e acetilcolina são dois neurotransmissores muito presentes nos gânglios da base; são importantes no controle dos movimentos. - Depleção de dopamina (DA) no sistema extrapiramidal, decorrente de degeneração neuronal. 

- Aumento da ação da acetilcolina (ACh): exacerbação Como a dopamina está suprimida, há maior expressão da acetilcolina, mas, vale ressaltar que, a secreção de acetilcolina não aumentou. Essa maior expressão é progressiva.

Causas: - Primária: Doença de Parkinson idiopática ( Parkinsonismo primário). - Secundária: Parkinsonismo secundário. Causado por: . Infecções do SNC: encefalites virais, AIDS . Intoxicações: cianeto, manganês, mercúrio . Induzida por medicamentos: Lítio, metoclopramida, cinarizina, antipsicóticos. Esse tipo é chamado de Parkinson medicamentoso. . Tumores cerebrais . Trauma físico: encefalopatia pugilística 

Fármacos antiparkinsonianos: - Os fármacos antiparkinsonianos têm como objetivos terapêuticos reverter as manifestações (o tremor, a rigidez e a bradicinesia). Não conseguem reverter a degeneração. - Anticolinérgicos Centrais: diminuem a ação da acetilcolina; agem no SNC. - Substâncias Dopaminérgicas: para aumentar a ação da dopamina . Precursor dopaminérgico: Levodopa . Inibidores periféricos da Dopa-descarboxilase: a dopa-descarboxilase é uma enzima que faz a conversão de levodopa em dopamina. . Agonistas dos receptores de dopamina 

71 . Liberadores de dopamina: estimulam a liberação de dopamina no SNC. Exemplo: amantadina . Inibidores da MAO-B . Inibidores da COMT - Anti-histamínicos: alguns bloqueiam receptores colinérgicos. São muito utilizados em associação com antipsicóticos para diminuir os efeitos adversos desses últimos. Os antipsicóticos podem causar parkinsonismo secundário. . Exemplos: Difenidramina (Benadryl); Prometazina (Fenergan). Anticoliné rgicos centr ais:

Um anticolinérgico bloqueia receptores colinérgicos, diminuindo a ação da acetilcolina. A atropina não é utilizada por causa da sua alta ação periférica.

Drogas: Triexefenidil (Artane); Biperideno (Akineton); Metixeno (Tremaril). - Ação antiparkinsoniana moderada. Aliviam a rigidez muscular e os tremores. - Pouca influência na acinesia ou bradicinesia: a cinesia é função da dopamina. Não interfere nos níveis de dopamina. - Úteis no tratamento da Doença de Parkinson inicialou como adjuvante (auxiliar) na terapia dopamimética. - Bloqueiam parcialmente os receptores colinérgicos centrais (do corpo estriado) - Efeitos colaterais decorrentes da ação anticolinérgica - Não são tão potentes, mas possuem a vantagem de ter pouca ação periférica. 



Farmacocinética: - Absorção oral rápida e quase completa - Meia-vida de 10 -12 horas - Atravessam bem barreira hemato-encefálica - Metabolismo hepático e eliminação urinária

Substâncias dopaminé rgicas:

Precursor dopaminérgico:  Levodopa (Parkidopa) - É a 1º linha de tratamento para a Doença de Parkinson - Aumenta a oferta de dopamina no SNC - Alivia a bradicinesia e a rigidez, mas pouco age sobre os tremores. - A dopamina é sintetizada a partir de tirosina, porém essa conversão é demorada. Assim, a administração de levodopa é mais viável.

Farmacocinética: - Meia-vida curta - Administração por via oral: não pode ser administrado durante as refeições, pois é um aminoácido. Deve ser administrado no intervalo das refeições. Sendo um aminoácido, ela compete pela absorção com os aminoácidos aromáticos da dieta. - Uso crônico: administração várias vezes ao dia 

72 AMINOÁCIDO AROMÁTICO DA DIETA

LEVODOPA

COMPETE PELA ABSORÇÃO

PAREDE INTESTINAL

DC

LEVODOPA

MAO 90% DA DOSE METABOLIZADA

OUTRO SÍTIO PERIFÉRICO

LEVODOPA

DC CÉREBRO

COMT 9% DA DOSE METABOLIZADA 1% PENETRA NO CÉREBRO

LEVODOPA

DC

DA

MAO-B E COMT

- MAO e COMT degradam levodopa. - Há terminações nervosas do simpático que podem captar levodopa (ação da dopadescaborxilase). - 90% da levodopa é metabolizada: destruída pela MAO e convertida pela dopa-descarboxilase em dopamina. - 10% chegam ao sangue: 9% da levodopa é metabolizada em outros sítios periféricos e 1% chega ao SNC (neurônios dopaminérgicos dos gânglios da base).  Efeitos adversos da levodopa:

- Movimentos involuntários - Efeito “liga-desliga” (estágios mais avançados da Doença de Parkinson) - Conversão periférica de levodopa: náuseas, vômitos; hipotensão ortostática; arritimias cardíacas. - Não administrar com IMAO inespecíficos: crise hipertensiva; 

Inibidores da dopa-descarboxilase: - Diminuem a conversão periférica da L-Dopa, aumentando sua chegada no SNC - Não atravessam barreira hemato-encefálica (BHE) - Exemplos: . Benzerazida (associada com L-Dopa, PROLOPA) . Carbidopa (associada com L-Dopa, SINEMET)

Agonistas dos receptores de dopamina - Podem ser mais eficazes que a L-Dopa nos estágios avançados da Doença de Parkinson - Maior seletividade 

Drogas: - Bromocriptina (Parlodel) - Pergolida (Permax)



Farmacocinética: - Absorção rápida após uso oral

73 - Duração maior que L-Dopa (meia-vida de 4-6 h) - Metabolismo hepático e eliminação por bile e fezes

Amantadina (Mantidan) - Mecanismo sugerido: aumento da liberação ou diminuição recaptação de dopamina - Efeito antiparkinsoniano modesto - Terapia Inicial de Doença de Parkinson leve ou adjuvante em alguns pacientes - Bem tolerada - Boa absorção via oral, eliminação urinária (alcalinização, aumento dos níveis séricos) Inibidores da MAO-B - MAO-B: forma predominante no estriado, metaboliza maior parte da dopamina; 

Drogas: Selegilina (Niar; Deprilan; Jumexil) - Em doses terapêuticas, causa inibição apenas de MAO-B. - Inibição irreversível da MAO-B - Usada na Doença de Parkinson leve, inicial



Farmacocinética: - Absorção rápida após uso oral - Concentração plasmática em 30minutos a 3 horas - Meia-vida de 4-6 horas - Metabólitos ativos: quando a Selegilina é metabolizada ela srcina anfetamina e

metanfetamina. A anfetamina é um psico-estimulante (agonista adrenérgico indireto: age induzindo a liberação de noradrenalina; ação excitatória). - Associações com simpaticomiméticos: efeitos adversos.

Inibidores da COMT: COMT degrada catecolaminas. 

Drogas: - Tolcapone (Tasmar) . Meia-vida mais longa que o Entacapone . Inibição central e periférica da COMT - Entacapone (Comtan) . Inibição periférica apenas



Farmacocinética: - Absorção rápida após uso oral (retardada por alimentos) - Metabólitos inativos, com eliminação urinária e biliar. - Interações com drogas que são metabolizadas pela COMT

Anti-h istamíni cos:

- Propriedades anticolinérgicas

74 

Drogas: - Difenidramina (Benadryl, Polaramine) - Prometazina (Fenergan)

- Discreto efeito antiparkinsoniano - Efeito sedativo - Atualmente pouca expressão no tratamento de Parkinson primário - A prometazina é útil nos quadros extrapiramidais desencadeados por neurolépticos (antipsicóticos).

75

ANTICONVULSIVANTES (ANTIEPILÉPTICOS) 06/07/2005– Profª. Roberta Considerações iniciais:

Convulsão: - Breve alteração de comportamento causada pela ativação desordenada, sincrônica e rítmica de grupos de neurônios cerebrais. Os tremores não precisam necessariamente estar presentes. Epilepsia: Transtorno neurológico crônico - Crises súbitas e espontâneas associadas à descarga anormal, excessiva e transitória de células nervosas (neurotransmissão exagerada). A descarga anormal não é contínua; só no momento da crise é que ocorre essa descarga excessiva de neurotransmissor. As crises podem ser parciais ou generalizadas. . Crises Parciais: se iniciam em um foco no córtex .. Simples: a consciência não é afetada. A crise simples caracteriza-se pela presença de sinais motores, sensoriais e autonômicos. .. Complexas: com comprometimento da consciência 

. Crises Generalizadas: envolvem amplamente ambos os hemisférios .. Ausência (pequeno mal): a pessoa parece estar em transe; se desliga, pára, perde a consciência. É mais comum em crianças e adolescentes. As crises de ausência são diferentes de todas as outras crises convulsivas. .. Mioclônicas: são mais localizadas .. Tônico-clônicas (grande mal): caracterizadas por rigidez muscular e tremores fortes 70 a 75% das crises sã o tr atáveis far macologicamente: dá para ter um bom controle da maioria

das crises

M ecanismo de ação dos fármacos anti convulsivantes:

- Aumento da atividade sináptica inibitória (gabaérgica) : o GABA é o principal neurotransmissor inibitório. - Diminuição da atividade sináptica excitatória (diminuição de glutamato): o glutamato é um aminoácido excitatório. - Controle da excitabilidade da membrana neuronal e da permeabilidade iônica: diminuindo a propagação de estímulos nervosos nos neurônios. Aspectos f armacol ógicos:

- Ampla distribuição: distribuem-se através da ligação a proteínas plasmáticas, principalmente albumina (exceto etossuximida). Essa ligação também funciona como reserva. Na albuminemia, a ação será menor, pois, como o fármaco, estará livre, ele será metabolizado mais rapidamente. - Metabolização hepática . Indução de enzimas microssomais: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína são indutores. . Aumenta o metabolismo de contraceptivos orais : risco de gravidez, aumento do metabolismo de vitamina K. Há risco de gravidez, pois a meia-vida dos contraceptivos será diminuída. A vitamina K é responsável pela síntese de fatores hepáticos de coagulação; como seu metabolismo vai estar aumentado, há risco maior de hemorragias. . Inibição de enzimas microssomais: valproato ou ácido valpróico, topiramato são inibidores. - Excreção renal

76 Pr inci pais agentes anti convul sivant es:  Fenitoína

(Hidantal ®) - Mecanismos celulares: bloqueio uso dependente dos canais de sódio (bloqueia o canal de cálcio quando ele está sendo usado, quando está aberto); não haverá despolarização neuronal e a excitação neuronal será inibida; inibindo, assim, a convulsão. - Principais indicações: todos os tipos de convulsões parciais e tônico-clônicas, mas NÃO contra crises de ausência. As crises de ausência são desencadeadas pela abertura dos canais de cálcio e a fenitoína só age nos canais de sódio. - Principais efeitos indesejáveis: vertigem, hipertrofia gengival (pode chegar a cobrir parte do dente), hirsutismo (aparecimento de pêlos), anemia megaloblástica, potenciais efeitos (crescimento anormal dos ossos da teratogênicos, de teratogênicos, hipersensibilidade osteomalácia face). Por causareações dos efeitos devemeser utilizados outros métodos contraceptivos sem ser contraceptivo oral.

Carbamazepina, G, (Tegretol ®) - Mecanismos celulares: bloqueio uso dependente dos canais de Na+ - Principais indicações: convulsões parciais e tônico-clônicas, mas NÃO contra crises de ausência. - Principais efeitos indesejáveis: sedação, vertigem, ataxia, visão turva, retenção de água, hipersensibilidade, leucopenia, hepatite (raro), risco de teratogênese. 



((

)) Informações adicionais:

Fran

- “Ataxia é um termo médico que indica desordem ou falta de coordenação nos movimentos voluntários, contrastando com a integridade da força muscular.” (Site Falando sobre ataxia: www.persocom.com.br/ABPAT/informa1.htm).

Ácido Valpróico - valproato, G, (Depakene ®) - Mecanismos celulares: . Diminui as correntes de Ca 2+ de baixo limiar (T) : essas correntes de cálcio de baixo limiar causam as crises de ausência. . Inibe os canais de sódio . Inibe a GABA transaminase : a GABA transaminase degrada o GABA. Dessa forma, a degradação do GABA será inibida, aumentando os níveis desse neurotransmissor. - Principais indicações: todos os tipos de crise, inclusive crises de ausência. - Principais efeitos indesejáveis: em geral, são menores do que com outros fármacos. Podem ocorrer náuseas, queda de cabelos, aumento de peso, lesão hepática, risco de teratogênese. 

 BARBITÚRICO: fenobarbital, G, (Gardenal ®)

GABA.- Mecanismos celulares: potencialização da ação do GABA . Aumenta a duração do efeito do . Os barbitúricos possuem afinidade pelo sítio da picrotoxina do receptor GABA, no canal de cloreto. A picrotoxina é convulsivante e inibe o canal de cloreto. O barbitúrico faz com que o canal fique aberto mais tempo (hiperpolarização mais intensa e prolongada). - Principais indicações: todos os tipos exceto crises de ausência. - Principais efeitos indesejáveis: sedação, depressão, dependência e tolerância, risco de teratogênese (a má formação pode ocorrer na organogênese = 1º trimestre). - Alto risco de dependência e tolerância.

77 BENZODIAZEPÍNICOS: clonazepam, G, clobazam, diazepam, G, (Rivotril ®, Frizium ®, Valium ®) - Mecanismos celulares: potencialização da ação do GABA. Aumenta a sensibilidade dos receptores do GABA. . O benzodiazepínico não se liga ao local de ação do GABA, apenas potencializa a ação. Quando o GABA se liga, a GABA-modulina (uma proteína) é deslocada e o canal de cloreto é aberto. O benzodiazepínico desloca essa proteína. O receptor do benzodiazepínico está associado ao GABA A. Ocorrerá despolarização de forma mais rápida. Com o benzodiazepínico, o receptor fica mais sensível à ação do GABA. O GABA age sem benzodiazepínico, mas o benzodiazepínico não age sem GABA. - Principais indicações: todos os tipos. 

-- Diazepam usado indesejáveis: por via intravenosa para controle dode estado de mal epiléptico. Principais éefeitos sedação e síndrome abstinência . Nenhum dos fármacos anticonvulsivantes pode ser retirado de maneira abrupta, para não desencadear uma crise convulsiva. A síndrome de abstinência, geralmente, é observada quando o fármaco é retirado de maneira abrupta e caracteriza-se por taquicardia, ansiedade, tremores e possíveis convulsões.

Lamotrigina, G, (Lamictal ®, Neurium ®) - Atua ao inibir canais de sódio e diminuindo a liberação de glutamato - Perfil terapêutico amplo: pode ser administrada sozinha (monoterapia) ou associada (como adjuvante). - Está sendo testada como uma alternativa para as crises de ausência. - Principais efeitos colaterais: vertigem, náuseas, diplopia, reações de hipersensibilidade. 

Gabapentina, G, (Neurontin ®) - Mecanismo de ação desconhecido, mas acredita-se que ela pode influir na ação do GABA. - Usada como adjuvante, em associação com outros anticonvulsivantes padrões , para diminuir a tolerância. - Absorção saturável, sendo, portanto, segura em superdosagem. Não é metabolizada. - Poucos efeitos colaterais, porém não se tem dados sobre segurança na gravidez e lactação. 

Etossuximida (Zarontin ®) - Mecanismos celulares: inibe canais de cálcio nos neurônios do tálamo, reduzindo as correntes de Ca2+ de baixo limiar (correntes T). - Principais indicações: crises de ausência. Pode exacerbar ou desencadear as convulsões tônico-clônicas. - Principais efeitos indesejáveis: náusea, vômito, anorexia, alterações do humor, cefaléia . 

78 Vigabatrina (Sabril ®) - Atua ao inibir a GABA transaminases : aumenta a concentração de GABA, aumentando, conseqüentemente, a neurotransmissão inibitória. - Eficaz em pacientes que não respondem a fármacos convencionais nas crises tônico-clônicas. - Principais efeitos colaterais: sonolência, alterações comportamentais e de humor. 

79

ANTIPSICÓTICOS 20/07/2005– Profª. Roberta Considerações iniciais:

Antipsicóticos são fármacos utilizados para tratar psicoses; são medicamentos inibidores das funções psicomotoras (excitação e agitação). Atenuam distúrbios psicóticos: Delírios e alucinações. Psicoses São distúrbios psiquiátricos graves, geralmente de srcem desconhecida, nos quais são encontradas: - Distúrbios de comportamento (agressividade, agitação psicomotora) e emoções: - Incapacidades de compreender a realidade - A orientação e a memória estão conservadas. Dentre os distúrbios psicóticos podemos destacar a esquizofrenia. Esquizofrenia É uma predisposição genética associada a fatores ambientais. Não é curada; é controlada. - Incidência: cerca de 1% da população mundial (a cada 100 pessoas 1 apresenta esquizofrenia) - Caracteriza-se por: . Alucinações auditivas, Delírios . Comprometimento das emoções . Desorganização e incoerência do pensamento

. Isolamento social: é muito importante tentar reinserir o indivíduo na sociedade. Não se deve usar um antipsicótico que cause muita sonolência, pois ele vai passar muito tempo dormindo e sua reinserção na sociedade será prejudicada. Paranóia ou transtorno delirante - Delírios isolados: nesse caso, os fármacos não precisam, necessariamente, ser usados de forma crônica; apenas nas crises. Dependendo da fase da doença (inicial ou crônico), o uso dos fármacos será menos ou mais prolongado. A escolha do fármaco depende do tipo da doença e sua fase e também se deve levar em conta os efeitos colaterais dos fármacos. H ipóteses bioquími cas par a a esqui zofr enia:

- Hiperfunção dopaminérgica central causada por: . Aumento da síntese ou liberação de dopamina . Metabolismo deficiente . Ou receptores dopaminérgicas mais sensíveis ou mais numerosos M ecanismo de ação das drogas anti psicóti cas:

- Aparecimento tardio do efeito: leva um tempo para estabilizar a neurotransmissão - Todos são bloqueadores dopaminérgicos: bloqueiam principalmente receptores D 2. Se bloquear receptores D2 no sistema extrapiramidal pode causar pseudo-parkinsonismo ou Parkinson secundário. - A clozapina também bloqueia receptores D3 e D4: causa menos efeitos extrapiramidais, pois no sistema extrapiramidal há mais D 2.

80 - A maioria também bloqueia outros receptores monoaminérgicos. Os efeitos adversos são causados pelo bloqueio desses outros receptores; dependendo do receptor bloqueado, ocorrerá um ou outro efeito adverso. . Dopaminérgicos no sistema extrapiramidal: a diminuição de dopamina no sistema extrapiramidal causa contrações semelhantes a do Parkinson (impregnação neuroléptica). . Colinérgicos: haverá equilíbrio entre acetilcolina e dopamina, porém poderá causar xerostomia, constipação, visão turva. . Serotoninérgico . Histaminérgico Os antipsicóticos demoram pra ser metabolizados e excretados. Cl assificação dos anti psicóticos:

Antipsicóticos típicos: Os antipsicóticos típicos foram os primeiros a ser desenvolvidos. Bloqueiam mais receptores D 2. Podem ser subclassificados em sedativos e incisivos. - Sedativos: . Principal efeito: sedação e sonolência causadas pelo bloqueio de H1. Pode ser um efeito adverso, mas pode ser benéfico em casos de muita agitação e agressividade. . Indicação: agitação psicomotora . Exemplos: Clorpromazina, Tioridazina - Incisivos: . Principal efeito: remoção de Delírios e alucinações. Baixa capacidade de sedação. . Indicação: Delírios. Casos sem agressividade nem agitação. . Exemplos: Flufenazina, Haloperidol (Haldol ®), Penfluridol)

Fenotiazínicos: sedativos Possuem boa ação psicótica, com atividade anti-muscarínica e anti-histamínica. Essa atividade anti-muscarínica impede a impregnação do sistema extrapiramidal, evitando assim as manifestações do parkinsonismo secundário. - Alifáticos: Clorpromazina (Amplictil ®), Triflupromazina 

- Piperidínicos: muito sedativos, com alta atividade anti-muscarínica (menos efeitos extrapiramidais). Tioridazina (Melleril), Mesoridazina - Piperazínicos: mais potentes e menos sedativos, com atividade colinérgica fraca. Trifluoperazina (Stelazine ®), Flufenazina 

Tioxantenos: incisivos São semelhantes estruturalmente aos fenotiazínicos. - Tiotexeno (Navane ®), Clopentixol, Flupentixol

Butirofenonas: incisivos São antipsicóticos potentes e muito seletivos para receptores D2. Possuem pouca ação antihistamínica, pouca ação anticolinérgica e pouca ação anti-adrenérgica. São pouco sedativos, exceto o Droperidol. - Haloperidol (Haldol ®): antipsicótico mais prescrito do mundo - Bemperidol, Droperidol: curta duração, pré-medicação anestésica 

81 Difenilbutilpiperidinas: incisivos São semelhantes estruturalmente às butirofenonas. - Neurolépticos potentes de ação prolongada, porém com baixa ação antipsicótica. Não são usados na esquizofrenia nem em outras psicoses crônicas. - Pimozida, Penfluridol. Usada na síndrome de La Tourette, na qual o indivíduo apresenta vocalizações. 

Antipsicóticos atípicos: Os antipsicóticos atípicos causam poucos efeitos neurológicos extrapiramidais, pois esses fármacos se ligam mais a receptores D3 e D4. - Clozapina (Leponex Mostrou-se eficaz em pacientes com doença mental crônica que respondem mal®): às Dibenzodiazepina. drogas convencionais. - Risperidona (Risperdal ®): antidopaminérgico anti-serotoninérgico misto - Loxapina: dibenzoxazepina. Neurolépticos potentes com atividade dopaminérgica. Pr inci pais indi cações clínicas dos anti psicóti cos: 

Indicações psiquiátricas: - Esquizofrenia - Fase maníaca do transtorno afetivo bipolar - Estados de excitação não-maníacos: por causa da alta ação sedativa de alguns antipsicóticos. - Distúrbios de comportamento na demência senil



Indicações não-psiquiátricas: - Controle de náuseas, vômitos e soluços incoercíveis (Clorpromazina) - Pré-medicação cirúrgica: mas os benzodiazepínicos são preferidos

Ef eit os colaterais:

- Distúrbios extrapiramidais: Síndrome parkinsoniana (diminuição de dopamina, predomínio de acetilcolina); acatisia; distonia aguda; olhos revirando; espasmos na musculatura do pescoço e da face; espasmos de laringe, faringe e traquéia (pode, assim, causar asfixia); síndrome do coelho (tremores na boca e no nariz); síndrome neuroléptica maligna (hipertermia e tremores); discinesia (fisgadas, movimentos involuntários repetitivos). Alguns efeitos desaparecem com a diminuição da dose. Para diminuir esses efeitos, pode-se usar anticolinérgico para equilibrar a relação entre as taxas de dopamina e acetilcolina. - Constipação, visão turva, xerostomia: causados pelo bloqueio muscarínico. - Ginecomastia: por causa da hiperprolactinemia - Diminuição da libido em ambos os sexos: por causa da hiperprolactinemia - Bloqueio da ovulação . A dopamina inibe ae amenorréia liberação de prolactina; como os receptores dopaminérgicos estarão bloqueados, haverá aumento das taxas de prolactina. Dessa forma, não haverá aumento das taxas de estrógeno nem de progesterona. A taxa de FSH fica baixa e, com isso, não ocorre crescimento folicular. Como a taxa de LH também estará baixa, não haverá formação de corpo lúteo. . No homem, a taxa de testosterona diminui. Homem também possui prolactina, mas em pouca quantidade.

82

ESTABILIZADORES DO HUMOR LÍTIO 20/07/2005– Profª. Roberta Car acterísticas gerais:

- Íon orgânico administrado por via oral na forma de carbonato de lítio - Não é sedativo, depressor nem euforizante. O mecanismo preciso de ação estabilizadora do humor é desconhecido, mas algumas ações já foram observadas. Pr ovável mecanismo de ação:

- Interferência na formação de IP3: inositol trifosfato é um 2º mensageiro formado a partir de fosfatidil inositol. - Interferência na formação de AMPc: 2º mensageiro formado a partir de adenilato ciclase - Substitui Na+ intracelular reduzindo eficiência da bomba Na+/k+ I ndicações:

- Transtorno afetivo bipolar: . Terapia de manutenção (profilaxia de crises) . Mais eficaz nas fases de mania . Fases depressão: auxilia os fármacos antidepressivos . Redução do risco de suicídios F armacociné ti ca:

- Boa absorção no TGI, apesar de ser um íon orgânico - Meia vida plasmática longa - Acumula-se em alguns tecidos: deve-se fazer periodicamente a dosagem de lítio no sangue, pois pode haver reserva nos tecidos e essa reserva pode voltar e agir no SNC a qualquer momento. - A passagem pela barreira hemato-encefálica (BHE) é lenta. - Estado de equilíbrio em 5-6 dias: aparecimento lento dos efeitos - Baixo índice terapêutico: proximidade entre a dose tóxica (letal) e a dose eficaz - Excreção renal e pelo leite materno: é melhor a mãe deixar de amamentar e continuar usando lítio do que continuar amamentando e deixar de tomar lítio. Efeitos indesejáveis:

- Náuseas, polidipsia, poliúria, hipotireoidismo, tremor, fraqueza, confusão mental e risco de teratogênese. Cuidados e contr a-i ndicações:

- Insuficiência renal aguda, hipertensão arterial, distúrbios cardíacos, hiponatremia, gravidez e lactação. - Mulheres que usam lítio não devem amamentar. - O lítio atravessa a barreira placentária e pode provocar teratogênese (quando começa a diferenciação dos órgãos, na organogênese = 1º trimestre).

83

OUTRAS DROGAS ESTABILIZADORAS DO HUMOR Geralmente, o lítio não é usado sozinho. Fluoxetina é muito utilizada com lítio. Pode ser utilizado em associação com: - Neurolépticos e Anticonvulsivantes (valproato e carbamazepina): usados na fase de mania e como auxiliares da litioterapia. - Antidepressivos (ISRS, IMAO): usados na fase de depressão

84

HISTAMINA 27/07/2005– Profª. Roberta A histamina está presente em várias partes do corpo. Uma vez estimulado, esse mensageiro gera várias respostas. A histamina é um importante mediador inflamatório. Ela causa vasodilatação, extravasamento de líquidos, formação de edema. A histamina possui ampla distribuição na natureza: venenos, secreções, bactérias, plantas, vários tecidos, mastócitos, basófilos. A probóscida fininha de muriçocas inocula histamina. O contato com algumas plantas causa prurido. Os mastócitos são células teciduais, presentes, principalmente, na pele, na mucosa brônquica, no trato gastrintestinal. Os basófilos são encontrados no sangue e têm relação comAa histamina reação sistêmica, reação anafilática. não é utilizada terapeuticamente, mas é preciso conhecê-la para entender os antihistamínicos. Sí ntese da H istamina:

No nosso corpo, a histamina é produzida em várias partes e armazenada em basófilos e mastócitos.

HISTIDIN HC HN

A

HISTAMIN

COOH

C-CH2- CH- NH2 N

C H

L-HISTIDINA

HC

DESCARBOXILAS E

HN

A

C-CH2- CH2NH2 N

C H

CO2

A L-histidina descarboxilase transforma o aminoácido precursor histidina em histamina (2,4imidazolil-etilamina). A síntese da histamina pode ser desencadeada por vários fatores: imunológicos ou nãoimunológicos. L iberação da histamina endógena:

A liberação de histamina pode ser desencadeada por fatores imunológicos e por fatores nãoimunológicos.

Imunológica: O organismo entra em contato com uma determinada substância e produz imunoglobulina E, que fica ligada aos plasmócitos, basófilos e mastócitos. Na segunda exposição a esse mesmo antígeno, ocorrerá desgranulação de mastócitos e/ou basófilos (liberação imunológica de histamina: reação de 

hipersensibilidade do tipo I = aguda).

IGE

ANTÍGEN

+ MASTÓCITO OU BASÓFILO

O

DESGRANULAÇ ÃO

85 Secundária a estímulos químico ou mecânicos: Não é só a resposta imunológica que induz a liberação de histamina. Os bloqueadores neuromusculares podem desencadear a liberação de histamina sem a presença de anticorpos. 

- Histaminoliberadores: agem diretamente na membrana de plasmócitos, ou basófilos, ou mastócitos (liberação de histamina sem anticorpos). . Cadeína, morfina, guanetidina, bradicinina e alguns contrastes radiológicos, d-tubocurarina; . Agressões químicas e mecânicas (sol, cortes) Farmacodinâmica: 1, H2 e H3). Os fármacos agem nos receptores ageautorreceptor, nos receptoressóhistaminérgicos H1 eA Hhistamina 2; H3 é um é utilizado em(H testes e experimentos. Os anti-alérgicos agem, principalmente, em receptores H1. A histamina não atravessa barreira hemato-encefálica, mas alguns anti-histamínicos atravessam. Quando o alérgeno é inalado, ocorre exsudação de líquidos pelas narinas (secreção nasal abundante). Nos vasos, predomina receptores H1, mas também há H2.

Receptores H 1: - Músculo liso (gastrintestinal, respiratório e vascular): . Aumento o peristaltismo: aumento da contração do músculo liso, causando diarréia, cólicas e vômitos . Vasodilatação: extravasamento de líquido, edema . Broncoconstricção 

- Células endoteliais das vênulas: . Aumento da permeabilidade - SNC: . Estímulo ao estado de vigília: diminui o sono . Inibição do centro da fome: inibe o apetite . A histamina produzida perifericamente não age no SNC, pois não atravessa BHE. - Terminações nervosas e sensitivas . Prurido e dor 

Receptores H 2: - Músculo liso vascular . Vasodilatação (pré-capilar) - Mucosa gástrica . Aumento da secreção ácida gástrica: age na bomba de prótons da mucosa gástrica

Receptores H 3: - SNC (pré-sináptico): . Inibição da liberação de histamina: H3 é responsável pelo feedback negativo; uma vez estimulado, inibe a liberação de histamina. . Redução do influxo de cálcio 

86

ANTI-HISTAMÍNICOS Os anti-alérgicos são, geralmente, bloqueadores de receptores H 1. Os bloqueadores de receptores H2 são usados em pacientes com gastrite, úlceras; para diminuir secreção ácida gástrica. M ecanismo de ação:

- Bloqueio competitivo reversível dos receptores histaminérgicos H1 Cl assificação: 

Antagonistas de 1ª geração . Menor especificidade (pouco seletivos, não agem só em H 1), maior lipossolubilidade . Atravessam barreira hemato-encefálica, causando sonolência e aumento do apetite, por causa do bloqueio de receptores histaminérgicos no SNC. . Alguns são anticolinérgicos também: causam constipação, xerostomia, visão turva 

Antagonistas de 2ª geração . Maior duração do efeito . Atravessam menos barreira hemato-encefálica . São mais específicos sobre receptores H1 . Causam menos efeitos adversos

Antagonistas de 1ªgeração:

Etanolaminas, fenotiazinas e alquilaminas são usados como anti-heméticos; também bloqueiam receptores muscarínicos (M3), por isso são usados para reverter manifestações extrapiramidais dos antipsicóticos. 

Etanolaminas: - Difenidramina (Benadryl®): anti-alérgico - Dimenidrinato (Dramine®): para evitar cinetose



Fenotiazinas: - Prometazina (Fenergan®): bloqueia também receptor colinérgico.



Alquilaminas: - Desclorfeniramina (Polaramine®), Clorfeniramina (Descon®)



Piperazina: - Ciclizina (Marezine®)

- Buclizina: usada como orexígeno, para estimular o apetite, pois atravessa barreira hematoencefálica. Geralmente, é associada a vitaminas do complexo B. Antagonistas de 2ªgeração:

Permitem uma posologia mais cômoda. Não são utilizados como anti-heméticos, nem como sedativos nem para impedir manifestações extrapiramidais dos antipsicóticos. - Astemizol (Hismanal®) . Prolongada latência e efeito prolongado: não é utilizado em emergência - Terfenadina (Teldane®)

87 - Loratidina (Claritin®) - Cetirizina (Zyrtec®) Bloqueador es dos receptores H 1:

Farmacocinética: - Boa absorção - Boa distribuição: os de 1ª geração possuem maior distribuição (lipossolubilidade) - Meia vida: mais longa para os da 2ª geração - Biotransformação hepática discreta - Excreção (de metabólitos e de fármacos ativos): urina, bile, fezes. Os lipossolúveis são mais excretados pela bile e pelas fezes. 

Efeitos f armacológicos: - Antagonizam as respostas vasculares da histamina: bloqueiam a vasodilatação, diminuindo o extravasamento de líquidos - Inibem prurido e dor provocados pela histamina: não são analgésicos nem anestésicos - Propriedades anticolinérgicas: 1ª geração 



Usos terapêuticos: - Estados alérgicos: sozinhos ou associados a glicocorticóides, por causa da ação dos leucotrienos. . Rinite, conjuntivite e urticária - Cinetose e náuseas - Sedação (Difenidramina e Prometazina) - Orexígeno (Buclizina): bloqueia a ação da histamina no centro inibidor da fome no SNC.

Efeitos adversos: - SNC: depressão na maioria dos indivíduos ou excitação em alguns. Uma possível explicação da depressão é o bloqueio de H3, que pode causar insônia. - Xerostomia: bloqueio de receptor muscarínico - Aumento de apetite: bloqueio de H1. - Reação de hipersensibilidade 



Interações medicamentosas: - Depressores do SNC - Anticolinérgicos

Bloqueador es dos receptores H 2:

Bloqueio competitivo reversível - Cimetidina, Ranitidina, Famotidina, Nizatidina 

Farmacodinâmica: - Diminuição do conteúdo ácido e do volume do suco gástrico



Farmacocinética: - Boa absorção - Biotransformação hepática discreta

88 - Excretados praticamente inalterados: urina, fezes, leite (famotidina, nizatidina) 

Usos terapêuticos: para diminuir secreção ácida gástrica

- Úlcera duodenal e gástrica - Esofagites de refluxo - Hemorragias grastrointestinais: associadas a úlceras, pois o fármaco não tem nenhuma ação hemostática, apenas bloqueia vasodilatação e diminui a secreção ácida, permitindo a regeneração da mucosa.

Efeitos adversos: Cimetidina tem mais efeitos adversos. Ranitidina não tem muita ação sobre enzimas e for produzida a partir da Cimetidina; causa menos efeitos adversos. - Cefaléia, tonturas e confusão mental - Astenia, dores musculares - Diarréia ou constipação - Perda da libido e impotência: principalmente com Cimetidina - Alteração nas mamas: principalmente com Cimetidina 

89

ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS 03/08/2005– Profª. Roberta Considerações iniciais:

Conceito: O nome não esteroidais ou não hormonais é para diferenciá-los dos esteroidais (glicocorticóides), uma vez que não possuem o núcleo de colesterol característico dos antiinflamatórios esteroidais. O grupo dos antiinflamatórios não esteroidais é um grupo heterogênio de fármacos, com 

estruturas químicas diversas, características com a mesma açãoutilizados: (antiinflamatória). Possuem ampla utilização; há umadiferentes, gama de porém antiinflamatórios muito Ponstan®, Paracetamol, Diclofenaco (Cataflan®), Novalgina®. Eles antagonizam as reações inflamatórias e reúnem em um só grupo antiinflamatórios, analgésicos e antitérmicos (antipiréticos). Todos inibem um grupo enzimático comum: cicloxigenase. 

Classificação dos antiinflamatórios: - Antiinflamatórios não esteroidais (AINEs) - Antiinflamatórios esteroidais ou glicocorticóides

Pr ocesso inf lamatório:

O processo inflamatório é o alvo desses fármacos e se instala no organismo por diferentes maneiras. Com o estímulo lesivo (mudança de temperatura, lesão traumática, entre outras coisas), ocorre liberação de mediadores inflamatórios (histamina, derivados do ácido aracdônico, citocinas, fatores de necrose tumoral, interleucinas). Os mediadores avisam ao organismo que há algo errado que deve ser combatido. Isso vai gerar: - Ação vascular: vasodilatação para poder mobilizar um grupo maior de células de defesa ao local. Ocorre aumento da temperatura (aquecimento) no local. Com o aumento da permeabilidade, ocorre exsudação de líquidos e formação de edema. - Ação algogênica: agem nas terminações nervosas sensitivas. A histamina produz dor e a as prostaglandinas tornam essas terminações mais sensíveis às substâncias algogênicas. - Infiltração de leucócitos: de forma rápida para fagocitar o agressor, mas com meia-vida curta. Ocorre formação de pus causada pela morte do neutrófilo que fagocitou a bactéria. Depois ocorre degeneração, necrose e reparo tecidual. Isso é o que normalmente devia acontecer. A inflamação é uma reação de defesa do organismo, mas ela tende a ser exacerbada, gerando dor e febre. Os mediadores também podem agir no SNC, no ponto fixo do hipotálamo, levando ao aumento da temperatura. Os antiinflamatórios não agem sobre todos os mediadores; eles tentam controlar a liberação dos mediadores derivados do ácido aracdônico (substâncias pró-inflamatórias) presentes em vários tecidos; tentam diminuir a dor, a febre, o edema. O ácido aracdônico encontra-se esterificado nos fosfolipídios da membrana celular. Quando ocorre estímulo lesivo qualquer, a fosfolipase A 2 é ativada e libera o ácido aracdônico para o citoplasma. O ácido aracdônico só vai dar srcem às substâncias inflamatórias se ele estiver livre no citoplasma; ele serve de substrato para a produção de mediadores inflamatórios. A produção se dá por duas vias: a via da lipoxigenase e a via da cicloxigenase (mais atuante não só na inflamação, mas também na manutenção de vários processos fisiológicos). Se ele for degradado pela via da lipoxigenase, irá gerar leucotrienos, que são importantes vasodilatadores e broncoconstrictores. Na asma, os leucotrienos são mais importantes do que a histamina. A cicloxigenase degrada o ácido aracdônico gerando prostaglandina cíclica (PGG 2), a qual vai dar srcem ao precursor (PGH 2) de vários endoperóxidos (prostaglandina E, prostaglandina F,

90 prostaciclina e tromboxano). O que vai determinar qual endoperóxido será produzido é a célula em que o estímulo está agindo.

FOSFOLIPASE A2

ÁCIDO ARACDÔNICO CICLOXIGENASE

LIPOXIGENASE LTA4

PGG2

AINES

PGH2

LEUCOTRIENOS

TXA2 PGE2, PGF2 PGI2

As prostaciclinas (PGI2) estão mais presentes no endotélio vascular, mas também são produzidas em outros locais do corpo. O endotélio vascular é rico em prostaciclina sintetase; logo, uma vez que haja estímulo no endotélio, haverá produção de prostaciclina, que inibe a agregação plaquetária. Mesmo com o endotélio íntegro, há produção de prostaciclina, para impedir que as plaquetas circulantes comecem a aderir no endotélio e formem de trombos. As plaquetas possuem em grande quantidade a enzima que converte PGH2 em tromboxano, a tromboxano sintetase. Os tromboxanos (TXA2) são importantes agregantes plaquetários. A prostaglandina F (PGF2α) está presente no útero e é responsável pela contração uterina no fim do parto normal e na menstruação. As prostaglandinas também atuam na produção de mucina, de bicarbonato, entre outros processos fisiológicos. Os mediadores também desempenham papéis fisiológicos. Nas reações inflamatórias, há principalmente PGE e PGI. Ti pos de cicl oxi genases:

Há dois tipos de cicloxigenases: um que trabalha normalmente, independente de estímulo lesivo e desencadeia funções fisiológicas (cicloxigenase 1) e outro que está intimamente ligado aos processos inflamatórios (cicloxigenase 2). A cicloxigenase 1 é abundante em vários tecidos: endotélio vascular, rins, plaquetas, trato gastrintestinal. A cicloxigenase 2 normalmente tem baixa atividade no organismo; sua ação aumenta (em até 20 vezes) na reação inflamatória, quando ocorre estímulo lesivo (incremento da produção de endoperóxidos, independente da produção fisiológica diária). Os antiinflamatórios não esteroidais inibem cicloxigenase (1 e/ou 2, dependendo do fármaco), diminuindo a produção de tromboxano, prostaglandina e prostaciclina. O ideal é só inibir a 2 para não prejudicar os processos fisiológicos. Na reação inflamatória, a cicloxigenase 1 aumenta um pouco (até 3 vezes). Os antiinflamatórios esteroidais inibem a fosfolipase A 2; assim, não haverá produção nem de endoperóxidos nem de leucotrienos. Provocam mais efeitos adversos. Até mesmo os seletivos para COX 2 causam efeitos adversos.

Efeitos fisiológicos dos endoperóxidos relacionados com a COX1: - PGE2 e PGI2: são produzidas normalmente pela mucosa do estômago, diminuem a secreção de HCL, produzem mucina e bicarbonato (proteção) e mantêm o fluxo sangüíneo renal (causam uma certa vasodilatação para ajudar a perfusão renal). A histamina estimula a bomba de prótons. - PGE2: aumenta a síntese de muco protetor - TXA: agregação plaquetária. As plaquetas devem aderir nos locais onde há lesão para formar o coágulo. - PGF2α: importante no trabalho de parto 

91 - PGF2: importante para a permeabilidade da luz vascular no embrião. Por isso, há a contraindicação da administração de antiinflamatórios em grávidas, para evitar o fechamento precoce do canal arterial. M ecanismo de ação dos AI NEs:

Inibição das cicloxigenases: - Diminuição da síntese dos endoperóxidos - Pode ser reversível ou irreversível. Quando a inibição é irreversível, o organismo produz novas cicloxigenases. Só quem não produz é a plaqueta, pois não possui núcleo. A aspirina® inibe a cicloxigenase de forma irreversível. Em pequenas doses diárias, ela é seletiva para COX 1, por isso é 

utilizada como antiagregante Em plaquetário, pois a plaqueta deixa de Isso evita trombose e tromboembolia. doses maiores, será inibidora nãoproduzir seletivatromboxano. de COX 1; continuará inibindo COX1 mas também inibirá COX2. - Os antiinflamatórios podem inibir as duas COX ou podem ser seletivos para um tipo.

Inibidores seletivos da COX1

Aspirina AS infantil

Inibidores nãoInibidores Inibidores altamente seletivos da COX1 seletivos da COX2 seletivos da COX2 Dose maior de Aspirina (comprimido adulto), indometacina, piroxican, diclofenaco, ibuprofeno, nabumetona

Meloxican, etodolaco, nimesulida, salicilato

Celecoxib, Rofecoxib

- Os inibidores seletivos para COX2 causam menos efeitos adversos gastrintestinais. Inibem COX1 também, mas têm maior seletividade para COX2. - Os inibidores altamente seletivos para COX2 não inibem COX1. Acreditava-se que não causassem efeitos adversos, mas, depois, descobriu-se que poderiam causar infarto do miocárdio em pessoas com problemas cardíacos. No Brasil, o Viox® foi proibido. Nos EUA, foi liberado para maiores de 18 anos sem antecedentes cardíacos. Ações farmacol ógicas dos AI NEs: 

Ação Antiinflamatória: - Os endoperóxidos causam vasodilatação, aumento da permeabilidade, migração de leucócitos

(quimiotaxia). - Os AINEs diminuem a síntese dos endoperóxidos

Ação Analgésica: - PGE2 e PGI2 sensibilizam nociceptores (receptores sensitivos; ação algogênica). - Os AINEs diminuem a produção de PGI2, diminuindo, assim, a dor inflamatória. Não causam anestesia, não inibem o estímulo nervoso. - Alguns fármacos, a exemplo do Paracetamol, não possuem ação antiinflamatória, pois os peróxidos impedem que ele aja inibindo a cicloxigenase; mas possuem ação analgésica. 

92 Ação Antipirética: - Existem pirógenos endógenos (interleucinas) e pirógenos exógenos (produzidos por bactérias). Os pirógenos atravessam BHE, agem no centro termo-regulador no hipotálamo, produzem prostaglandina E (PGE) e alteram o ponto fixo, causando febre. - Os AINEs diminuem a síntese de PGE 2, o que baixa a temperatura. Nem todos possuem boa ação antipirética, pois não atravessam barreira hemato-encefálica (BHE). - Se um indivíduo com temperatura normal tomar um AINE, ele não ficará com hipotermia, pois ele age na PGE e não diretamente no hipotálamo. 



Ação Antiagregante plaquetária:

- Os tromboxanos aumentam a agregação plaquetária. - Os AINEs diminuem (ação irreversível) a taxa de tromboxanos das plaquetas. As plaquetas não podem produzir novamente, pois não possuem núcleo. Classificação e indicações:

Derivados do ácido salicílico: ácido acetilsalicílico, diflusinal, salicilato de metila - Analgésico, antipirético, antiagregante e antiinflamatório - Diflunisal não tem ação antipirética, pois não atravessa BHE. Tem boa ação contra dor em metástases ósseas, pois consegue boa concentração dentro dos ossos; é um potente antiinflamatório. - Salicilato de metila (Gelol®, Calminex®): bem absorvível quando aplicado topicamente e causa menos efeitos adversos dessa forma. Quando aplicado em uma área grande, pode causar reação sistêmica e gerar irritação gástrica. 



artrite

Derivados Pirazolônicos: fenilbutazona, dipirona, antipirina - Terapia de curta duração para gota (acúmulo de cristais de ácido úrico nas articulações) e

- Agranulocitose irreversível - A Dipirona (Novalgina®) nos EUA não é mais prescrita por causa das ações sobre células sangüíneas. 

((

)) Informações adicionais:

Fran

- “Agranulocitose é um quadro clínico e laboratorial em que ocorre diminuição de leucócitos granulócitos.“ (Site PDAMED – Dicionário de Termos Médicos: www.pdamed.com.br/diciomed/pdamed_0001_0239.php.).

Derivados do Para-aminofenol: paracetamol - Analgésico e antipirético. Não tem ação antiinflamatória por causa da formação dos peróxidos. 

- Pode ser usado em pacientes com gota e com infecções virais - Tem pouca ação sobre cicloxigenase 1.  Derivados do ácido fenilacético: diclofenaco (Cataflan®)

- Antiinflamatório muito potente; atinge bem a cápsula sinovial e acumula-se no líquido sinovial. - Não seletivo para COX1: inibe muito COX1 e pouco COX2. - Pode gerar distúrbios gastrintestinais (20% dos pacientes): gastrite, úlcera, pois é ácido (irritante) e inibe COX1 (diminuição do muco protetor e aumento da secreção de HCl). - Uso oftálmico: colírios (Still®)

93

Derivados do Indol: Indometacina, etodolaco - Potente e tóxica: Indometacina principalmente; etodolaco é menos tóxico. - Uso oftálmico, condições reumáticas agudas - Uso mais restrito Derivados do ácido Pirrolacético: cetorolaco - Boa ação no sistema músculo-esquelético: bom para dor no pós-operatório - Via oral, intramuscular, intravenosa (dor pós-operatória) e uso oftálmico Fenamatos: ácido Mefenâmico (Ponstan®), ácido Flufenâmico - Antagonista sobre receptores para PGF2 e PGE2 presentes no útero - Diminuem a síntese de prostaglandinas - Indicação: cólica menstrual Derivados do ácido propiônico: flurbiprofeno (OF), cetoprofeno, ibuprofeno - Tratamento crônico da artrite e osteoartrite - Dor na dismenorréia - Uso oftálmico: Flurbiprofeno Derivados do oxican: tenoxicam, meloxicam, piroxican - Meia-vida longa: vantagem sobre os outros, pois podem ser usados a cada 12 horas ou apenas 1 vez por dia. - Age bem sobre o sistema músculo-esquelético - Dor de dente, muscular, articular - São menos irritantes que o diclofenaco

Celecoxib e Rofecoxib - Não produzem distúrbios gastrintestinais, mas já causaram parada cardíaca, infarto do miocárdio. Alguns foram proibidos e outros estão sob suspeita da ANVISA. F armacociné ti ca:

Absorção: - Parenteral e via oral (rápida): tempo máximo de 2 horas; Paracetamol é absorvido em 30 minutos por via oral e atinge o pico mais rápido (1 hora aproximadamente). A via oral é mais usada. A via parenteral só é usada em pacientes inconscientes ou com problemas gastrintestinais. - A presença de alimentos serve com proteção ao trato gastrintestinal. 



Distribuição: - Livre ou ligado a proteínas plasmáticas: a aspirina e o diclofenaco possuem alta ligação a proteínas plasmáticas, podendo deslocar outros fármacos da albumina. - Meia-vida de aproximadamente 2 horas - Fenilbutazona até 50-60h, piroxican 30-86h: isso permite uma administração em intervalos maiores 

Biotransformação: - Hepática: de várias maneiras - Pode ser de fase 1 (oxidação) e de fase 2 (conjugação). O Paracetamol passa pelas 2 fases.

94 - O perigo do Paracetamol é o acúmulo de seu metabólito ativo (N-acetil-para-aminoquinoneimina), que é tóxico. Na fase 2, esse metabólito é conjugado com a glutationa; dessa forma, ele não é tóxico; depois será excretado. Pode ser conjugado com ácido glicurônico também. Se a glutationa for insuficiente, haverá intoxicação (10 a 15g acumulados de metabólito ativo). Administram-se aminoácidos (com enxofre) ácidos sulforosos (cisteína), por via oral ou intravenosa, para conjugar esse metabólito ativo. Glutationa também tem ação anti-oxidante, protegendo as membranas dos hepatócitos, pois o metabólito tóxico lesa essas membranas.

Excreção: - Renal: influenciada pelo pH urinário (melhor em meio básico). A maioria dos fármacos não é acida. Paracetamol é ácido e a via renal é a melhor via de excreção dele. - Fecal: derivados do indol e Fenamatos - Biliar: derivados do oxicam e ácido fenilacético 

Ef eit os colaterais:

Efeitos gastrintestinais: - Causados pela diminuição de COX 1 e, conseqüentemente, de PGE e PGF, o que gera diminuição do muco protetor e aumento da secreção de HCl. A própria ação ácida de alguns fármacos é irritante. - Vômitos, gastrite, ulceração gastrintestinal 

Aumento do tempo de sangramento: - Causado pela diminuição da cicloxigenase nas plaquetas e, conseqüente, diminuição de tromboxano. 

Reações de alérgicas e idiossincráticas: - Asma induzida por AINE: como vai haver a inibição da cicloxigenase, ocorrerá um desvio da degradação para a via da lipoxigenase. Haverá, por isso, aumento dos leucotrienos, causando broncoconstricção, principalmente em pacientes pré-dispostos. - Alergia: angioedema, edema de glote, reações urticariformes. Não há envolvimento de anticorpos. 



Comprometimento do SNC (Indometacina): - Cefaléia, tontura, depressão cardiovascular e do centro respiratório: em altas doses

Nefrite e insuficiência renal: - Ocorre principalmente em decorrência do uso de derivados propiônicos (diminuição das prostaglandinas, diminuição do fluxo renal), por ação irritante direta sobre os néfrons. 



Pancreatite aguda: - Indometacina - Lesão direta sobre o pâncreas

Síndrome de Reye: - Aspirina em viroses - Hepatopatia: degeneração gordurosa do fígado (esteatose), principalmente em crianças com sarampo, catapora e outras viroses 

95 

Alterações hematopoiéticas: - Várias discrasias sangüíneas - Trombocitopenia: aumenta o risco de hemorragia



Alterações hepáticas: - Indometacina, Fenilbutazona, Naproxeno, Ibuprofeno - Pela ação direta sobre o fígado, além dos metabólitos



Alterações cardíacas: - No sistema cardiovascular: risco de hemorragia - No coração: risco de infarto do miocárdio, principalmente pelo grupo do Viox®

Considerações fi nais: 

Escolha do AINE: deve-se levar em conta: - Eficácia - Custo - Toxicidade: insuficiência - Fatores pessoais: crianças, gestantes

Cuidados no uso: - Disfunção renal ou hepática - Uso concomitante de glicocorticóides: aumento dos efeitos adversos - Uso de anticoagulantes orais: risco maior de hemorragias - Úlcera péptica - História de intolerância aos AINEs: alergias - Gravidez: para evitar fechamento precoce do canal arterial e retardo do trabalho de parto (inibição de PGF2α e PGE2). 

96

ANTIINFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS 10/08/2005– Profª. Roberta Generalidades:

Em 1948, um pesquisador macerou córtex da adrenal e depois isolou o nosso glicocorticóide natural (cortisol ou hidrocortisona). Depois, ele sintetizou cortisona, que tem um lado imuno-mediado: ação imunodepressora, além da ação antiinflamatória. 1o uso da cortisona (artrite reumatóide) Os antiinflamatórios esteroidais também são chamados de antiinflamatórios hormonais, corticóides e glicocorticóides. - Estrutura química: núcleo ciclopentanoperidrofenantreno. Esse núcleo está presente nos esteróides (colesterol, por exemplo). 21 21 20

CH2OH C

18

HO 1

19

12 13

16

9

14

15

5 4

CH3

88

10

O

O OH

11

2

3

17

77 6

CH33

Algumas alterações foram feitas nas moléculas de hidrocortisona e da cortisona, dando srcem aos glicocorticóides atuais (análogos sintéticos) Biossí ntese e liberação:

Para estudar a ação de um análogo de substãncias endógenas, é preciso saber a ação dos endógenos. A glândula adrenal ou supra-renal sintetiza glicocorticóides (endógenos, então) a partir do colesterol. O colesterol é o substrato de suma importância na síntese de hormônios esteroidais. A medula produz adrenalina e noradrenalina. O córtex produz corticoesteróides (mineralocorticóides e glicocorticóides) e esteróides sexuais. Os mineralocorticóides são sintetizados na zona glomerulosa e, nesse grupo, destaca-se a aldosterona. A aldosterona é o mineralocorticóide mais importante, pois tem como função regular o equilíbrio hídrico e eletrolítico (hidro-eletrolítico). Os glicocorticóides são produzidos na zona fasciculada e na zona reticular e alguns podem ter ação anti-diurética também, retendo sódio e água. O glicocorticóide mais importante é o cortisol.

Há intenso envolvimento do eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenocortical. O estímulo para a liberação de glicocorticóides vem do hormônio adrenocorticotrófico (corticotrofina ou ACTH), produzido pela adeno-hipófise. Para liberar ACTH, a hipófise anterior recebe estímulo do hipotálamo, por meio do hormônio liberador de corticotrofina (CRH). Isso ocorre normalmente e também em situações de estresse (cirurgias, infecções bacterianas, infecções virais, ativação de linfócitos, hemorragias, hipóxia), quando há uma descarga aumentada de glicocorticóides. Por isso, os

97 glicocorticóides são considerados os hormônios do estresse, junto com a adrenalina. Esses hormônios preservam o coração, o cérebro, o fígado. Os linfócitos liberam citocinas que estimulam o hipotálamo. Os glicocorticóides fazem feed-back negativo com o hipotálamo e com a adeno-hipófise. O cortisol age no metabolismo de lipídios, carboidratos, proteínas, tanto no catabolismo como no anabolismo. Estimula a gliconeogênese (produção de glicose a partir de aminoácidos, ácidos graxos e glicerol), a proteólise no tecido muscular (fonte de aminoácidos), a hiperglicemia e a lipólise no tecido adiposo (quebra de glicerol e ácidos graxos). Os triglicerídeos, ácidos graxosproduzindo servem como fonte energética para a gliconeogênese. É um antagonista fisiológico da insulina, pois libera glicose no sangue (hiperglicemia) e faz uma certa reserva no fígado. Também age no tecido linfóide, nos músculos, no tecido conjuntivo, na pele, inibindo a captação periférica de glicose. Na pele, também estimula a proteólise, inibindo a deposição de colágeno, o que causa estrias e ressecamento. F armacociné ti ca:

- Vias de administração: via oral, intra-venosa, intra-muscular, intra-articular (tratamento de artrite), via inalatória e tópica (colírio, pomada, spray). - São bem absorvidos (difusão passiva), até os de uso tópico. Quanto maior o uso, maior a absorção e mais efeitos sistêmicos. - 80% a 90% ligam-se às proteínas (α-globulina ácida) e o excesso à albumina; - Ampla distribuição (lipofílicos): penetram facilmente nas células-alvo por causa de sua alta lipossolubilidade (núcleo esteroidal) e seus principais receptores são intracelulares. - Biotransformação hepática - Eliminação: renal (metabólitos inativos) Farmacodinâmica: 

Mecanismo de ação celular:

O mecanismo básico de ação é por ligação a receptores citoplasmáticos. O glicocorticóide se liga ao seu receptor citoplasmático, forma um complexo; esse complexo penetra no núcleo e age estimulando a expressão de determinado gene e a transcrição. Assim, ocorrerá a formação do RNA mensageiro e, posteriormente, a síntese da proteína que causará o efeito biológico. As proteínas podem ser enzimas envolvidas nos processos fisiológicos em o fármaco atua. Isso requer um certo, mas existem alguns receptores superficiais, os quais causam efeito mais rápido. O glicocorticóide pode também inibir a expressão de um gene que está sendo transcrito, inibindo, assim, a síntese desse RNA mensageiro e também a síntese da proteína efetora.  Efeitos antiinflamatórios :

G R G

G

G

R*

DNA

Resposta

G R*

Proteína

RNAm

RNAm

Núcleo Citoplasma

98 - Inibição indireta da fosfolipase A2: aumenta a expressão do gene que codifica a lipocortina, estimulando, assim, a lipocortina, o que inibe a fosfolipase A 2. Dessa forma, não há liberação de ácido aracdônico, nem de leucotrienos nem de endoperóxidos. - Diminuição da migração leucocitária: imunosupressão. Pode ser uma desvantagem ou uma vantagem. É vantagem em transplantes e em lesões auto-imunes. - Estabilização da membrana dos lisossomas : diminui a capacidade fagocítica (inibição da imunidade celular). Os microrganismos são englobados, mas não são destruídos (desvantagem). - Manutenção da integridade da membrana celular : é uma vantagem em situações de traumatismos, por exemplo. - Diminuição a liberação de histamina pelos mastócitos e basófilos e supressão dos níveis de bradicinina. Os anti-histamínicos bloqueiam os receptores de histamina, mas não diminuem a liberação da mesma. A bradicinina sensibiliza as terminações nervosas, produzindo dor. - Diminuição da deposição de fibrina e proliferação de fibroblastos . A fibrina é muito importante na cicatrização e na coagulação e os fibroblastos são importantes células de preenchimento e de cicatrização. - Alteração os níveis das células sangüíneas circulantes. - Depressão da imunidade celular e produz atrofia do tecido linfóide . A imunidade celular (células LT CD8, natural-killer, citotóxicas) é importante no reconhecimento de células tumorais. I nterações medicamentosas:

- Insulina: antagonismo fisiológico. O fármaco (hiperglicemiante) não age diretamente na molécula de insulina; ele faz a função inversa da insulina (hipoglicemiante). - Antiácidos (hidróxido de magnésio e alumínio): diminuem a absorção glicocorticóides quando se encontram no trato gastrintestinal. - Indutores enzimáticos (citocromo P450): barbitúricos e benzodiazepínicos aumentam a biotransformação dos glicocorticóides (diminuição da meia-vida). - Estrógenos (reposição hormonal) e anticoncepcionais orais : aumentam a produção hepática de globulina, aumentam a meia-vida dos glicocorticóides. A fração livre do fármaco diminui e a fração ligada aumenta. - Cetoconazol: inibição reversível da síntese de glicocorticóides (diminuição dos níveis de glicocorticóides). O cetoconazol é um antifúngico que age no citocromo P450. Certas enzimas do citocromo são importantes na conversão de esterol nos precursores dos glicocorticóides. - Só são observadas complicações nas células sangüíneas e no tecido linfóide quando se faz uso crônico (doenças auto-imunes, transplantes, asma crônica, psoríase, sarcoidose). Complicações da corti coterapia:

- SNC: alterações de comportamento e convulsões, principalmente em pacientes pré-dispostos que fazem uso crônico e dose-dependente. Os corticóides atravessam barreira hemato-encefálica. - Sistema imune: imunossupressão (diminuição da ação fagocítica, diminuição da migração de leucócitos). - Aparelho digestivo: úlcera péptica (aumento da secreção de HCL e aumento da pepsina, por causa da diminuição de prostaglandinas e prostaciclina); - Olhos: Glaucoma (por causa do aumento da pressão intra-ocular) e catarata subcapsular, em quem faz uso crônico. É importante fazer exame periódico em pacientes com uso crônico, analisando pressão e opacidade.

99 - Sistema endócrino e metabólico: retardo do crescimento, distribuição anormal da gordura, hiperglicemia. Nem todos os adipócitos são sensíveis à ação dos glicocorticóides. A lipólise ocorre mais nos membros e ocorre deposição centrípeta de gordura, principalmente na face, no pescoço e no abdome. - Aparelho cardiovascular: hipertensão e fragilidade capilar (diminuição da deposição de colágeno e aumento da proteólise). - Sistema músculo-esquelético: perda de massa muscular (proteólise) e osteoporose. Deve-se fazer atividade física para estimular a hipertrofia muscular. - Sangue: tromboembolismo (diminuição de prostaciclina no endotélio, provoca agregação plaquetária). Ocorre também vasoconstricção, acúmulo de células, diminuição da migração e aumento da síntese de fatores de coagulação. - Pele: fina e inelástica (diminuição de colágeno), retardo na cicatrização (diminuição da deposição de fibrina e diminuição da proliferação de fibroblastos). - Água e eletrólitos: hipocalemia (diminuição de potássio). Alguns glicocorticóides têm ação de mineralocorticóide também. O uso contínuo e crônico (administração exógena) deprime o eixo e, quando o uso é suspenso, pode demorar meses para ele voltar a funcionar, caso tenha sido suprimido por muito tempo. Assim, em situações de estresse, o organismo não liberará os hormônios como deveria. A retirada do fármaco (desmame) deve ser lenta e gradual, para desbloquear esse eixo. Contr a-indicação:

- Úlcera péptica (principalmente associado a AINEs), miastenia grave (o fármaco reduz força muscular), doença cardíaca (o fármaco causa hipertensão), infecções oculares herpéticas e fúngicas (pois dependem muito adapressão imunidade celular paraúlceras serem combatidas o fármaco isso), glaucoma (o fármaco aumenta intra-ocular), de córneae(o fármacoreduz retarda cicatrização) infecção fúngica do ouvido e determinadas infecções fúngicas sistêmicas. I ndicações:

- Processos inflamatórios, quando não se pode fazer uso de AINEs. - Manifestações alérgicas: anafilaxia, dermatite de contato, urticária (diminuição de prostaglandinas, diminuição de leucotrienos, diminuição de histamina, diminuição de neutrófilos e mastócitos). - Transplante de órgãos: para diminuir a imunidade celular; geralmente associados a outros imuno-supressores. - Afecções hematológicas: leucemia linfoblástica; anemia hemolítica (destruição imunológico de hemácias), pois eles diminuem a atividade linfóide a replicação. - Afecções dermatológicas: eczemas, prurido, psoríase, lúpus (doenças auto-imunes). - Afecções renais: síndrome nefrótica, por causa da deposição do complexo, o que causa a lesão. - Afecções respiratórias: asma, sarcoidose, rinite alérgica (diminuição de histamina, diminuição de leucotrienos, aumento da vasoconstricção, aumento do relaxamento da musculatura). - Afecções de SNC: para evitar edema cerebral (aumento de receptores para adrenalina; interfere nas várias substâncias pró-inflamatórias). - Inflamações oculares: desde que não tenha catarata, úlcera nem glaucoma. - Colite ulcerativa crônica: como já é no penúltimo segmento do trato gastrintestinal, o aumento da secreção gástrica não interfere na cicatrização dessa úlcera.

100 F ármacos:

Os fármacos são divididos de acordo com o tempo de duração. 

Ação curta: - Hidrocortisona (Nutracort); - Cortisona: primeiro. Não é tão utilizada.



Ação intermediária: - Prednisona (Meticorten®), Prednisolona (Pred fort®), Metilprednisolona (Depomedrol®)

e Triancinolona primeiros são muito utilizados em uso crônico e o último é utilizado em aftas (Oncilon (diminui aA®). dor, Os mastrês retarda a cicatrização). 

Ação prolongada: - Dexametasona (Decadron®) e Betametasona (Celestone®).

101

ANTIMICROBIANOS 17/08/2005– Profª. Roberta An tibi ótico X Qui mi oterápico X A nti mi crobiano:

Antibiótico é toda substância produzida por um microrganismo capaz de inibir a proliferação de outro microrganismo. Também pode inibir células neoplásicas. Antibiótico não é sinônimo de antibacteriano. Quimioterápico é toda substância química (sintética) usada para inibir microrganismos. Antimicrobiano é qualquer fármaco que vai inibir microrganismo: antibacteriano, antivirais, antiprotozoários. Bacter iostáti co X Bacter icida:

Bactericida mata a bactéria; causa lise da bactéria. A lise bacteriana pode liberar substâncias que causam efeitos indesejáveis no organismo humano. Bacteriostático inibe a proliferação da bactéria. Resistênci a natu ral e adqui r ida:

Resistência natural ocorre independente de o indivíduo usar ou não o antibacteriano; a bactéria não vai responder. Por exemplo, Mycoplasma não responde à penicilina, pois não tem cápsula. Resistência adquirida ocorre quando o tratamento é interrompido antes do tempo necessário; assim, ficam cepas resistentes.

PENICILINAS Considerações iniciais:

Descoberta: - A penicilina foi descoberta em 1928 por Alexander Fleming, que conseguiu a lise de colônias Staphylococcus por substância fúngica do gênero Penicillium. A penicilina começou a ser utilizada em soldados. - O primeiro representante do grupo foi a benzilpenicilina, que era bem específica para determinadas bactérias (baixo espectro de ação) e era inativada pelo suco gástrico. Era usada por via oral, o que implicava na administração de volumes grandes. Hoje em dia, benzilpenicilina tem alta resistência com Staphylococcus. 

- Os pesquisadores pegaram a estrutura da benzilpenicilina, fizeram a inserção de alguns radicais sintéticos e produziram as chamadas penicilinas semi-sintéticas (Penicillium notatum, P. chrysogenum).

102 Importância das penicilinas: - Alta eficácia, baixo custo e baixa toxicidade. Algumas penicilinas são mais caras, mas as naturais são mais baratas.  Replicação bacteriana e Beta-lactâmicos: - As bactérias gram positivas possuem a camada de peptidoglicano mais espessa e não possuem a camada externa da parede bacteriana. As gram negativas possuem o peptidoglicano mais delgado e possuem camada externa. Se não existisse peptidoglicano, iria entrar líquido no interior (hiperosmótico em relação aos fluidos corporais) da bactéria e ela iria romper. - É o anel beta-lactâmico que confere a ação às penicilinas e às cefalosporinas. Por isso, penicilinas e cefalosporinas são chamadas de antibióticos beta-lactâmicos. 

- Quando a bactéria vai se dividir, ela ativa autolisinas, que fazem aberturas na parede. Depois, ocorre a síntese de mais peptidoglicano, que poderá crescer junto com bactéria. O peptidoglicano confere resistência osmótica. Sem ele, a célula fica exposta à diferença de osmolaridade. - A penicilina penetra por essas aberturas e impede a inserção desses novos fragmentos de peptidoglicano. Assim, a abertura continuará, vai entrar líquido e a bactéria rompe. 

Relação estrutura química X atividade - Na penicilina, há anel beta-lactâmico e anel tiazolidínico.

A = anel beta-lactâmico B = anel tiazolidínico

- As penicilinases (grupo das beta-lactamases) quebram o anel beta-lactâmico, gerando ácido penicilóico (metabólito), o qual pode causar efeitos alérgicos. M ecanismo de ação: 

Bactericida: - As penicilinas penetram na bactéria e, quando ela está se replicando, inibem a síntese da parede celular bacteriana. Elas ligam-se a enzimas que inserem novas estruturas de peptidoglicano (proteína de ligação à penicilina: PBP ou PLP) e inibem a transpeptidação do peptidoglicano. - Ocorre ativação de enzimas autolíticas (autolisinas) na parede celular: mais aberturas na parede  entrada de líquido  lise osmótica. - Para atravessar a parede das gram negativas, a penicilina tem que atravessar também a membrana externa. Isso ocorre através da passagem por meio das porinas (canais de porina). As penicilinas resistentes não atravessam canais de porina, por isso, não agem nas gram negativas.

103 Resistência bacteri ana:

Mecanismos: - Produção de beta-lactamases (penicilinases): isso é mais comum nas gram positivas. - Alteração das PLPs; - Redução da permeabilidade à penicilina: penicilinas penicilinase-resistentes não atravessam os canais de porina das gram negativas. 

Cl assificação das Peni cilinas: 

Penicilinas naturais



Penicilinas semi-sintéticas: - Penicilinas penicilinase-resistentes - Penicilinas de amplo espectro - Penicilinas antipseudomonas ou de amplo espectro ampliado

Peni cili nas Natur ais:

- Agem bem em gram positivas, mas têm uma certa ação sobre Neisseria e espiroquetas. - Ação sobre Cocos gram positivos (Streptococcus spp.), Bacilos gram positivos (B. antracis, Clostridium sp.; anaeróbios), Espiroquetas (Treponema pallidum, que causa a sífilis) e alguns Cocos gram negativos (Neisseria, que causa gonorréia). Só agem em Streptococcus spp. as penicilinas não produtoras de penicilinase.

Classificação

Vias de administração

Penicilina PenicilinaGGbenzatina cristalina(Benzetacil®) (K+ ou Na+) Penicilina G procaína Penicilina V

Intramuscular Intramuscular, intravenosa Intramuscular Via oral

- Sais sódicos ou potássicos são usados com a penicilina G cristalina para neutralizar a acidez; eles não alteram a função dela. - A procaína é um anestésico local, mas o indivíduo ainda sente dor. A dor é provocada pela ação irritante do fármaco e pela distensão muscular. Pode-se colocar um pouco de lidocaína também para diminuir a dor. Peni cil in as Peni cil in ase-r esistent es:

- Ação sobre Cocos gram positivos produtores de penicilinase (Staphylococcus aureus, S. epidermidis).

- Não atravessam os canais de porina; não agem nas gram negativas. Classificação Vias de administração Intramuscular, intravenosa Meticilina Intramuscular, endovenosa Nafcilina Isoxazoil penicilinas: - Cloxacilina - Dicloxacilina Via oral - Oxacilina (Staficilin: via oral e intramuscular)

104 Peni cil in as de ampl o espectr o:

- Ação sobre bactérias gram positivas ( Listeria, S. aureus, Streptococcus spp.) e gram negativas (H. influenzae, Proteus, E. coli).

Classificação Ampicilina (Binotal®) + Sulbactam Amoxicilina (Amoxil®) + ácido clavulônico (Clavoxil®)

Vias de administração Via oral, Intramuscular, intravenosa Via oral Via oral, intravenosa

- São encontradas sozinhas ou já associadas ao sulbactam e ao ácido clavulônico, que são ácidos beta-lactâmicos, porém sem efeito antibacteriano. Servem para a penicilinase se ligar a eles e não destruir a ampicilina ou a amoxicilina. Se a ampicilina ou a amoxicilina forem administradas sozinhas, elas serão inativadas, não terão os efeitos desejados. Só precisa associar quando a bactéria for produtora de penicilinase. Peni cil in as anti pseudomonas:

- Ação sobre bacilos gram negativos (Pseudomonas, Enterobacter, Proteus spp., Klebsiella e outros).

Classificação Carbenicilina Ticarcilina + ácido clavulônico (Timentin®)

Vias de administração Intravenosa Intravenosa

- Outros fármacos desse grupo agem sobre Pseudomonas, Klebsiella, Bacteróides fragilis e bacilos gram positivos também (Clostridium spp).

Classificação Ureídopenicilinas: - Aziocilina - Meziocilina - Piperacilina + Tazobactam

Vias de administração Intramuscular, intravenosa

Intravenosa

F armacociné ti ca: 

Absorção:

- Via da oral: incompleta (exceto a amoxicilina). A amoxicilina tem excelente absorção oral independente presença de alimentos. - Presença de alimentos: a absorção das penicilinase-resistentes diminui na presença de alimentos. - Via intramuscular: a penicilina G forma depósito de lenta absorção, para ser liberada lentamente e não precisar de administrações freqüentes.

Distribuição: - Ampla: atravessa barreira placentária e barreira hemato-encefálica em inflamações agudas. Atinge altas concentrações nos fluidos corporais. Normalmente, não atravessam BHE, mas quando a 

105 permeabilidade das meninges está aumentada (meningite aguda, por exemplo), elas atravessam. Não são teratogênicas. 

Biotransformação: - Bem discreta

Excreção: - Renal e biliar: geralmente, na forma ativa. A maioria dos fármacos que são excretados pela via renal, geralmente o é pela forma tubular ativa e competem com o ácido úrico, podendo gerar acúmulo dele (hiperuricemia). 

Ef eit os colaterais:

Alérgicos: - Ocorrem geralmente a partir do 2º contato com o fármaco. Muitas vezes, o primeiro contato pode ocorrer na barriga da mãe (vida intra-uterina) ou durante a amamentação, pois o fármaco é excretado no leite materno. Muitos criadores usam penicilinas em seu rebanho; dessa forma, passam para o leite e as pessoas ingerem resíduos de antibacterianos. - Anafilaxia (em indivíduo que já foi exposto várias vezes; aumento de IgE), urticária, dermatite de contato, angioedema (pode complicar, se atingir a glote). Pode dar reação cruzada com as cefalosporinas. 



Gastrintestinais: - Destruição da microbiota: pode levar à diminuição da absorção de vitamina K.



Neurotoxidade: - Indução de convulsões em altas doses. - Rara; mais provável em administração intra-raquidiana.



Nefrite intersticial: - Acúmulo nos rins - Não é muito comum.

Alterações hematológicas: - Hemólise: geralmente imuno-mediada, quando a penicilina se deposita na parede da hemácia; ocorre mais em indivíduos alérgicos. 

106

CEFALOSPORINAS 24/08/2005– Profª. Roberta Considerações iniciais:

Cefalosporinas é um grupo de antibióticos beta-lactâmicos produzidos por fungos do gênero Cephalosporium; daí vem o nome do grupo. 

Estrutura química: - Ácido 7-aminocefalosporânico: fármacos com caráter ácido

- As cefalosporinas naturais têm menor atividade antibacteriana. Começaram a inserir radicais para formar cefalosporinas semi-sintéticas, que são usadas atualmente. M ecanismo de ação:

- Bactericida: semelhante às penicilinas - As cefalosporinas penetram na bactéria e, quando ela está se replicando, inibem a síntese da parede celular bacteriana. Elas ligam-se a enzimas que inserem novas estruturas de peptidoglicano (proteína de ligação à penicilina: PBP ou PLP) e inibem a transpeptidação do peptidoglicano. - Ocorre ativação de enzimas autolíticas (autolisinas) na parede celular: mais aberturas na parede  entrada de líquido  lise osmótica. M ecani smo de resistência bacteriana:

- Produção de beta-lactamases. - Alteração das PLPs; - Em geral, as cefalosporinas são mais resistentes às enzimas produzidas por Staphylococcus e gram negativas que as penicilinas.. Cl assificação das Cefalosporinas:

- Cefalosporinas de 1ª geração - Cefalosporinas de 2ª geração - Cefalosporinas de 3ª geração - Cefalosporinas de 4ª geração Cefalosporinas de 1ªgeração: 

Classificação: - Cefazolina (Kefazol®): via intramuscular e via intravenosa - Cefalotina (Keflin®): via intravenosa - Cefalexina (Keflex®): via oral; é a cefalosporina de 1ª geração mais conhecida.

107 Características: - Alta atividade contra cocos gram positivos (inclusive Streptococcus spp. e Staphylococcus spp., em que a maioria das penicilinas não age). Exceto cepas resistentes à penicilina (pode dar reação cruzada). - Não penetram no SNC: não atravessam barreira hemato-encefálica, a não ser que haja inflamação aguda do SNC, o que aumenta a permeabilidade e diminui a seletividade da membrana. 

Cefalosporinas de 2ªgeração: 

Classificação: - Cefuroxima (Zinacef®): via intramuscular e via intravenosa - Cefoxitina (Mefaxin®): via intramuscular e via intravenosa - Cefotetan (Cefotan®): via intramuscular e via intravenosa - Cefaclor (Ceclor®): via oral

Características: - Ativas contra cocos gram positivos e bacilos gram negativos (Escherichia coli, Proteus, B. fragilis, H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Enterobacter, Klebsiella ). Não age contra Pseudomonas. 

Cefalosporinas de 3ªgeração: 

Classificação: - Cefotaxima (Claforan®): via intramuscular e via intravenosa - Ceftriaxona (Rocefin®): via intramuscular e via intravenosa - Ceftazidima (Fortaz®): via intramuscular e via intravenosa - Cefoperazona (Cefobid®): via intravenosa

Características: - Baixa atividade contra cocos gram positivos. - Atividade ampliada contra bacilos gram negativos : boa ação contra Pseudomonas e úteis em bacteremia hospitalar por gram negativas (mais difíceis de ser combatidas). - Penetram no SNC: exceto Cefoperazona. 

Cefalosporinas de 4 geração: 

Classificação: - Cefepime (Maxicef®): via intramuscular e via intravenosa - Cefpirome (Cefrom®): via intravenosa - Existem outras, mas essas são as mais utilizadas.

Características: - Ativas contra gram negativos: boa ação contra Pseudomonas. - Ativas contra gram positivas (Staphylococcus e Streptococcus, exceto cepas resistentes à penicilina). Mais resistentes às beta-lactamases. - São muito potentes - As cefalosporinas, principalmente, de 4ª geração, não têm boa ação contra organismos anaeróbios; por isso, devem ser usadas com anaerobicidas. 

108 F ar macociné ti ca: 

Administração e absorção: - Via oral (Cefalexina e Cefaclor), intramuscular e intravenosa

Distribuição: - Cefalosporinas de 1ª geração não penetram no SNC, exceto quando a permeabilidade das membranas está aumentada. - Cefalosporinas de 3ª e de 4ª geração atravessam BHE com mais facilidade. 



Biotransformação: - Baixa biotransformação ativa: os fármacos são eliminados na forma de metabólitos ativos.



Excreção: - Principalmente renal. Há secreção tubular ativa. - Insuficiência renal: acúmulo (toxicidade)

Ef eitos adversos e Tox icidade:

Alérgicos: - Indivíduos alérgicos à penicilina podem apresentar reação alérgica cruzada. - Anafilaxia, manchas máculo-papulares, nefrite (deposição no rim), febre, granulocitopenia, anemia hemolítica. 



Gastrintestinal:

- Diarréia: cefoperazona, mesmo sem ser administrada por via oral. - Enterocolite: é causada pela grande destruição dos aeróbios e maior proliferação dos anaeróbios (C. difficile, bacilo gram positivo anaeróbio). Isso ocorre em conseqüência do uso prolongado sem anaerobicida. 

Hipoprotombinemia: - O mecanismo ainda não está claro. - Metiltiotetrazol: característica química de cefoperazona e de cefamandole - Podem aderir à hemácia e causar lise, gerando hemorragia (anemia hemolítica).

Tromboflebite: - Quando a administração ocorre por via intravenosa. O fármaco é ácido, e muitas vezes, é administrado de forma rápida. O vaso fica fragilizado, ocorre flebite e, posteriormente, tromboflebite. - Deve-se lavar o vaso, caso isso ocorra, com solução fisiológica. 

109

AMINOGLICOSÍDEOS 24/08/2005– Profª. Roberta Os antibióticos podem ser classificados em: - Inibidores da síntese da parede bacteriana: penicilinas e cefalosporinas; bactericidas (matam a bactéria). - Inibidores da síntese protéica: grupo bactericida (aminoglicosídeos) e grupo bacteriostático (tetraciclinas, macrolídeos e cloranfenicol). - Antimetabólicos: bacteriostáticos (sulfanamidas e trimetropim); apenas inibem a proliferação das bactérias. - Inibidores da replicação do DNA: quinolonas (bactericidas) I ntr odução:

- Os aminoglicosídeos são um importante grupo de antibióticos para tratar muitas infecções bacterianas graves. - Podem ser produzidos por microrganismos dos gêneros Streptomyces e Micromonospora (naturais) ou semi-sintéticos. - Em 1943, foi isolada uma substância antibacteriana a partir do Streptomyces griseus, que foi o primeiro aminoglicosídeo: estreptomicina. A estreptomicina tinha ação inicial contra M. tuberculosis, bactérias gram positivas e gram negativas (largo espectro). Antigamente, morriam muitas pessoas de tuberculose. Com o tempo, começaram a surgir cepas resistentes por causa do uso disseminado. - São tóxicos, porém muito potentes; por isso, ainda são usados. - Diferentemente das penicilinas e das cefalosporinas, os aminoglicosídeos não são ácidos; são básicos. Nãoe pode misturar fármaco ácido com um básico na mesma seringa, para não ocorre precipitação inativação dos um mesmos. - Química: consistem em dois ou mais aminoaçúcares ligados por ligação glicosídica do núcleo hexose central. Cl assificação: 

Família das Gentamicinas: - Gentamicina e Sisomicina (a partir de Micromonospora) - Netilmicina (semi-sintética)

Família das Canamicinas: - Canamicina e Tobramicina (a partir de Streptomyces). A tobramicina é muito utilizada em colírio oftálmico (Tobrex®) - Amicacina (semi-sintética) 

Família das Neomicinas: - Neomicina B e Paromomicina (a partir de Streptomyces). Neomicina B é usada em pomadas, formulações oftálmicas. 



Outros (a partir de Streptomyces): - Estreptomicina: bem tóxica; uso restrito para algumas situações.

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M ecanismo de ação:

- Atravessam a membrana plasmática (interna), tanto em gram positivas como em gram negativas, por transporte dependente do transporte de elétrons, devido à necessidade de um potencial elétrico de membrana (interior negativo). O transporte de elétrons está relacionado com a cadeia transportadora de elétrons (respiração aeróbia). Só age em microrganismos aeróbios. O potencial de membrana facilita a travessia na membrana. - Ligam-se à subunidade 30S (unidade pequena) do ribossomo: inibe a síntese protéica e induz leituras incorretas do RNAm (proteínas anômalas ou defeituosas). A subunidade 30S é onde o RNA transportador se acopla transportando aminoácidos. Os aminoglicosídeos se acoplam a essa unidade e bloqueiam a iniciação da síntese; se já tiver iniciada a síntese, eles bloqueiam a continuação da tradução e determinam a terminação prematura da cadeia polipeptídica. As leituras incorretas causamcelular. incorporação incorreta de aminoácidos, produzindo proteínas anômalas, o que pode causar morte - São bactericidas com “efeito pós-antibiótico”: efeito residual mesmo após o término da administração e da eliminação. A longo prazo, as proteínas defeituosas causarão morte das bactérias. Espectro:

- Ação contra bactérias aeróbias gram positivas ( Staphylococcus) e gram negativas(Enterobactérias). - M. tuberculosis: Estreptomicina (facilidade de penetrar nos macrófagos e nos vacúolos). - Pseudomonas: sensível às gentamicinas (família), tobramicina e amicacina. - Inativos contra anaeróbios, riquétsias, clamídias, micoplasmas, vírus e fungos. - Paromomicina: giardíase e amebíase intestinal. Resistência:

Desenvolvem resistência por: - Alteração na permeabilidade da membrana à droga; - Alteração no ribossomo, impedindo que o aminoglicosídeo F armacociné ti ca: 

Absorção: - Via parenteral (intramuscular ou intravenosa): boa absorção - Via oral: absorção baixa ou ausente; praticamente não tem efeito - Pele íntegra: não absorve.

111 - Uso tópico: pele lacerada; depende da laceração e da área lesada da pele.

Distribuição: - Não atingem o SNC e os humores do olho. - Atravessam barreira placentária: podem produzir lesões (surdez congênita, por exemplo). - Ligação às proteínas menor que 30%: não possuem tanta reserva - Meia- vida curta - Atividade muito reduzida na presença de pus (não conseguem atravessa a membrana para agir) e atividade anaeróbia - Praticamente não são metabolizadas 



Excreção: - Filtração glomerular (forma ativa)

Efeitos adversos:

- Ototoxicidade: no adulto e no feto, caso a gestante faça uso durante a gestação. - Nefrotoxicidade - Neurotoxicidade: podendo causar bloqueio neuromuscular (apnéia). Não dever ser usados em associação com bloqueadores neuromusculares. - Alergia: em pacientes previamente sensibilizados - Distúrbios gastrintestinais: menos freqüentes que os das penicilinas de baixa absorção - Contra-indicado em gestantes: mesmo no final da gestação I nterações com outr as drogas:

- Sinergismo com drogas que interferem na síntese da parede bacteriana (penicilinas e cefalosporinas): aumento da penetração do aminoglicosídeo (potencialização da ação de cada fármaco). - São antagonizados por outros inibidores da síntese protéica, como cloranfenicol e tetraciclina. Pra isso ocorrer, eles têm que ter ação sobre o mesmo microrganismo (mesmo alvo, mesmo espectro). Um bactericida e um bacteriostático que agem contra um mesmo microrganismo, se usados em conjunto, podem antagonizar e inibir a ação bactericida (que é a mais eficaz).

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CLORANFENICOL Profª. Roberta I ntr odução:

- O Cloranfenicol foi o primeiro antibiótico de larg espectro a ser descoberto e foi muito utilizado. Iss ocorreu em 1947, a partir de Streptomyces venezuelae. penicilina já havia sido descoberta, porém seu espectro nã era tão amplo. - Hoje em dia, o cloranfenicol é preparad sinteticamente seu usoseu diminuiu muit tóxico. Por essee motivo, uso foibastante, limitado pois para éaquela situações de grande necessidade M ecanismo de ação:

- Inibição da síntese protéica bacteriana: ligação reversível à subunidade ribossomal 50S da bactéria. . Pode inibir o nosso ribossomo também, na mitocôndria, podendo gerar distúrbios na produção de proteínas importantes para a respiração. Assim, podem ocorrer alterações mitocondriais referentes à síntese de ATP, à respiração e comprometimento de tecidos altamente sensíveis à hipóxia, como o tecido nervoso, por exemplo. - Ação Bacteriostática, - As células eritropoiéticas são altamente sensíveis a ele, o que pode causar depressão da medula óssea com anemia, leucopenia, trombocitopenia (ou plaquetopenia). Esse é um dos principais efeitos adversos do cloranfenicol. Espectro de ação:

- Ação contra bactérias gram negativas, gram positivas, riquétsias, clamídias, espiroquetas e micoplasmas. Resistência:

Desenvolvem resistência por: - Produção, pela bactéria, da enzima acetiltransferase que inativa o cloranfenicol. - Diminuição da permeabilidade da célula bacteriana à droga. 

((

)) Informações adicionais:

Fran

- “A resistência bacteriana ao cloranfeni col é produzida pela inativação de antibióticos por uma acetiltransferase que é mediada por plasmídios, na maioria dos bacilos Gram-negativos. A Pseudomonas aeruginosa e raças de Proteus e Klebsiella tornam-se resistentes por mecanismo nãoenzimático que interfere na permeabilidade e bloqueia a entrada de cloranfenicol na célula bacteriana.” (PENILDON, 5ª edição, pág 1023).

F armacociné ti ca:

- Administração: oral, tópica e parenteral. Existem várias formulações; pomada e colírios, de uso tópico, por exemplo. - Boa absorção no trato gastrintestinal. - Distribuição: . 25 a 50% ligam-se a proteínas plasmáticas.

113 . Possui ampla distribuição; atravessa barreira placentária e barreira hemato-encefálica , o que é uma vantagem no tratamento de meningites. . Penetra rapidamente nos tecidos oculares, tanto quando é administrado por via sistêmica como por via tópica. - Biotransformação: hepática (glicuronidação e sulfatação) . A biotransformação do cloranfenicol não depende apenas das enzimas do citocromo; dependem também das reações de fase 2 (conjugação). A conjugação com ácido glicurônico (glicuronidação) é a mais importante. Para acontecer, tem que ter glicuroniltransferase, a qual é deficiente em recémnascidos, principalmente até as 4 primeiras semanas de vida. Essa deficiência gera acúmulo do fármaco. Por isso, deve-se evitar cloranfenicol em gestantes e recém-nascidos. - Eliminação: na forma inativa, principalmente na urina. A excreção renal em neonatos, principalmente em prematuros, é menor. Usos clínicos:

Usos sistêmicos: - Infecções por Salm onella typhi (febre tifóide) - Infecções graves como meningites, epiglotites ou pneumonias causadas por Haemophilus influenzae . - Infecções meningocócicas ou pneumocócicas do SNC, em pacientes sensíveis a βlactâmicos. - Infecções anaeróbias do SNC: boa ação contra microrganismos anaeróbios. - Raramente em infecções por riquétsias substituindo a tetraciclina. 



Usos tópicos: - Infecções oftálmicas e otológicas.

Pr ecauções:

- Não utilizar em pacientes imunocomprometidos. . Por ser bacteriostático, o fármaco precisa que o sistema imune esteja apto para eliminar aquele microrganismo; dessa forma, a defesa imune não pode estar inibida. - Lembrar que o cloranfenicol pode causar depressão da medula óssea. - Evitar em crianças (principalmente recém-nascidos e prematuros) e gestantes. - Evitar ou diminuir as doses em pacientes com insuficiência renal ou hepática grave , por causa do risco de acúmulo. - Evitar o uso com agentes i munizantes (vacinas). . A vacina não interfere na ação do cloranfenicol. O que ocorre é que o cloranfenicol pode diminuir a resposta imune, causando leucopenia, dependendo da dose e do tempo. - Seu uso é restrito a algumas situações: alergia a outros fármacos, resistência, entre outras situações. I nterações medicamentosas:

- Drogas metabolizadas no citocromo P450 (por exemplo, Dicumarol: anticoagulante oral) aumentam a meia-vida do cloranfenicol. - A administração crônica de fenobarbital diminuiu a meia-vida do cloranfenicol (indução enzimática).

114 - A exemplo de outros inibidores bacteriostáticos da síntese protéica, ele antagoniza a ação dos aminoglicosídeos e beta-lactâmicos. . Nunca se deve associar um bactericida com um bacteriostático, pois o bactericida terá sua ação diminuída. Dessa forma, você estará deixando de matar a bactéria para apenas diminuir o crescimento dela. . Também não se deve associar cloranfenicol com macrolídios, pois o local de ação é o mesmo; assim, só um vai agir e outro será desperdiçado. Efeitos adversos:

- Síndrome cinzenta do recém nascido (síndrome do bebê cinzento) , causada pela deficiência de glicuroniltrasnferase. Essa deficiência gera acúmulo de cloranfenicol e de bilirrubina e diminui a metabolização. A excreção do fármaco não-conjugado também estará diminuída, pois o bebê também tem deficiência na excreção renal. O acúmulo de bilirrubina causa icterícia e pode atravessar barreira hemato-encefálica, impregnando o SNC e causando lesões (kernícterus). A síndrome cinzenta é caracterizada por: . Distensão abdominal, vômitos, diarréia . Flacidez . Hipotermia . Pigmentação cinzenta: hipóxia, cianose . Colapso circulatório e morte, se não for diagnosticada e tratada rapidamente. ,

- Depressão reversível da medula óssea: leucopenia, trombocitopenia, anemia (aplástica). - Manifestações digestivas (raras): náuseas, vômitos - Terapia prolongada pode causar neurite óptica (comprometimento visual; pode ser irreversível) e diminuição da acuidade visual.

115

MACROLÍDIOS Profª. Roberta I ntr odução:

- Em 1952, a eritromicina foi isolada do Streptomices erythreus. - Os macrolídios têm boa tolerabilidade, boa absorção oral e atividade contra microrganismos resistentes a outras drogas. Não causam tantos efeitos adversos nem causam irritação do trato gastrintestinal. - Química: anel de lactona de muitos membros ao qual se ligam um ou mais desoxiaçúcares. O anel de lactona é grande (macro); daí deriva o nome desse grupo.

F ármacos:

- Primeiro fármaco: antibiótico eritromicina (Eritrex®). Por ser menos estável em meio ácido, é mais inativada. - Fármacos mais novos: Azitromicina e Claritromicina. . Posologia mais cômoda, melhor estabilidade em ácido e maior espectro de ação. Geralmente, a azitromicina é administrada em apenas 1 comprimido por dia durante 3 dias. F armacociné ti ca:

- Eritromicina: uso tópico (grande uso), via oral, intravenoso. - Boa absorção no trato gastrintestinal, porém a eritromicina sofre inativação pelo suco gástrico. Estolato e etilsuccinato de eritromicina são exceções, pois não são inativados; são sais de eritromicina para driblar a ação ácida. - Distribuem-se rápida e eficazmente em todos os tecidos: atingem alta concentração intracelular, não só na célula bacteriana, mas nas nossas células também. Agem bem em infecções com parasitas intracelulares. - Biotransformação hepática - Excreção biliar (em elevadas taxas, bem significativa) e urinária 

((

)) Informações adicionais:

Fran

- Os sais de eritromicina são os seguintes: gluceptato, lactobionato e estearato. Estolato, etilcarbonato, etilsuccinato e laurilsulfato são ésteres. (Penildon Silva, 5ª edição, pág. 1015) M ecanismo de ação:

- Bacteriostáticos - Inibem a síntese protéica bacteriana ligando-se a subunidade 50S ribossômica.

116 . Não impedem a ligação do RNA transportador (RNAt); apenas impedem que o aminoácido trazido pelo RNAt se ligue à cadeia polipeptídica em formação, ou seja, impedem a transferência de aminoácidos. Espectro de ação:

- Largo ou amplo - Ação contra bactérias gram positivas, gram negativas, micoplasmas . Diferente dos aminoglicosídeos, os macrolídios possuem ação contra microrganismos anaeróbios também. - Ação contra Chlamydia : microrganismo intracelular - M ycobacteri u aviu m (A e C): azitromicina e claritromicina. Normalmente, esse microrganismo não causa tuberculose humana, porém indivíduos imunossuprimidos podem ter tuberculoses atípicas causadas por ele. - M . leprae : claritromicina - Toxopl asma gondii : azitromicina Resistência:

- Cruzada completa entre esses agentes - Desenvolvem resistência por: . Redução da permeabilidade; . Produção da enzima metilase que altera o alvo ribossômico, ocasionando uma redução da ligação da droga; . Hidrólise da droga por uma esterase produzida pela bactéria. Usos clínicos:

- Infecções das vias aéreas, pele e partes moles. - Tratamento de pneumonia. - Tratamento de conjuntivite. - Infecções pélvicas (sífilis, por exemplo): sobretudo na gravidez (eritromicina) - Tétano (Clostridium tetani: bacilo gram positivo anaeróbio): em pacientes alérgicos à penicilina. Penicilina é o fármaco de primeira escolha para tétano e os macrolídios são a segunda opção, pois também têm boa ação. I nterações medicamentosas:

- Potencialização do varfarin (anticoagulante oral), carbamazepina (anticonvulsivante), valproato (anticonvulsivante), ciclosporina (imunosupressor), teofilina (broncodilatador), corticoesteróides, alcalóides do ergot: aumento da meia-vida. O varfarin está presente na formulação de raticida; mata o rato por hemorragia; em humanos, sua dose tem que ser bem calculada. principalmente a eritromicina, interferem no metabolismo do citocromo . Os macrolídios, P450, inibindo e aumentando a meia-vida dos fármacos supracitados. - Não competem com a tetraciclina, pois se ligam em locais diferentes. - Competem com cloranfenicol. Um deixará de agir se forem usados juntos e haverá mais efeitos adversos. Tox icidade e Efeitos adver sos:

- Baixa toxicidade: maior com a eritromicina - Tromboflebite (10 a 20 dias de tratamento): quando há administração endovenosa e com freqüência no mesmo vaso.

117 - Hepatite colestáticas: causada por hipersensibilidade ao estolato e não pela eritromicina em si. - Efeitos gastrintestinais: náuseas, vômitos, cólicas, diarréia. Pode interferir na microbiota intestinal. - Comprometimento auditivo: com uso de altas doses - Cefaléia e tontura - Evitar claritromicina durante gestação e lactação.

118

TETRACICLINAS Profª. Roberta I ntr odução:

- As tetraciclinas são inibidoras da síntese protéica; logo, são drogas bacteriostáticas. Cl assificação:

São classificadas pela ação: - Ação curta: Oxitetraciclina e Tetraciclina - Ação intermediária : Demeclociclina - Ação longa: Doxiciclina e Minociclina

Qu ími ca e Nomencl atu ra:

As tetraciclinas são formadas por quatro anéis com um sistema de duplas ligações conjugadas; daí a denominação tetraciclinas.

M ecanismo de ação:

- São bacteriostáticas: inibem a reprodução, inibindo a síntese protéica - Penetram na célula por transporte ativo e atingem altas concentrações no interior da bactéria. - Inibem a síntese protéica ao ligar-se à subunidade 30S dos ribossomos microbianos, bloqueando a ligação do RNA aminoacil transferase (RNA transportador). Assim, impedem a adição de novos

119 aminoácidos à cadeia polipeptídica em formação. Se a síntese já estiver sido iniciada, não haverá prolongamento. - Não inibem a síntese protéica dos humanos, pois nossos ribossomos (80S) são diferentes dos ribossomos (70S) das bactérias. Espectro de ação:

O espectro de ação das tetraciclinas é amplo. - Gram-positivos, gram-negativos, aeróbios, anaeróbios - Mycoplasma: é resistente à penicilina e à cefalosporina por não possuir peptidoglicano, por não possuir parede. A tetraciclina tem boa ação sobre micoplasmas. - Microrganismos intracelulares (Rickettsia e Chlamydia) - Útil no tratamento de doenças sexualmente transmissíveis ( Treponema, agente etiológico da sífilis). - Vibrio Cholerae: vibrião da cólera Resistência:

- Microrganismos que não possuem mecanismo de transporte ativo não concentram o fármaco. - Microrganismos produtores de penicilinases também são resistentes às tetraciclinas. As penicilinases não destruirão o fármaco; o que ocorre é que esses microrganismos possuem também genes que conferem resistência às tetraciclinas. F armacociné ti ca: 

Absorção:

- Boa absorção pelo trato intestinal: porém são irritantes; aconselha-se a administração com a ingestão de alimentos (durante as refeições), exceto leite e derivados. - Pico: 1 a 3 horas - Antiácidos e leite: inativam e impedem a absorção, formando quelatos que sofrem precipitação.

Distribuição: - Ampla distribuição - Concentram-se no fígado, rim, baço, pele e ossos - Atravessam pouco barreira hemato-encefálica - Atravessam barreira placentária - Possuem tendência a se depositar em dentes e ossos em crescimento, podendo retardar o crescimento ósseo. Por isso, são contra-indicadas em gestantes e crianças com até 8 anos de idade. Os dentes ficam amarelados ,mais frágeis, mais susceptíveis a cáries, pois ocorrem alterações no esmalte e na resistência. 



Biotransformação: - Hepática



Excreção: - Renal

120 Efeitos adversos:

- Distúrbios do trato gastrintestinal: náusea, vômito e diarréia. Ocorrem principalmente com a administração por via oral, por causa da ação irritante. Para prevenir, deve-se administrar durante as refeições. - Hepatotoxicidade fetal: um dos principais efeitos adversos. Como atravessa barreira placentária, causa impregnação dos dentes e dos ossos e é hepatotóxico. - Efeitos em tecidos calcificados: retardo do crescimento ósseo, alterações nos dentes - Fototoxicidade: para prevenir deve-se evitar exposição ao sol e usar filtro solar. - Distúrbios vestibulares: problemas auditivos e de equilíbrio - Hipersensibilidade: anafilaxia, edema periorbital e urticária associada. Esses efeitos não são tão comuns quanto na administração de cefalosporinas e penicilinas. I nteração:

- Cálcio, magnésio, alumínio e cimetidina (anti-histamínico): diminuem a absorção das tetraciclinas - Barbitúricos e álcool: diminuem a meia-vida da Doxiciclina, pois aceleram o citocromo P450 e a Doxiciclina é metabolizada mais rapidamente. - As tetraciclinas competem com as proteínas carreadoras dos anticoagulantes orais e dos anticoncepcionais (orais e injetáveis), podendo deslocá-los e diminuir a meia-vida. Podem ocorrer falhas na contracepção.

121

QUINOLONAS Profª. Roberta Considerações iniciais:

- As quinolonas são antimicrobianos sintéticos - Em 1962, foi desenvolvida a primeira quinolona, o ácido nalidíxico, mas era muito tóxico e provocava muitos efeitos adversos. - Nos anos 80, foram introduzidos os derivados fluorados (fluoroquinolonas; com átomos de flúor), que possuem maior espectro de ação do que as quinolonas antigas, boa absorção quando administrados por via oral e boa tolerabilidade (menos efeitos adversos). Cl assificação:

Assim como as cefalosporinas, as quinolonas são classificadas em gerações. 

Primeira geração: - Ácido nalidíxico (Naluril ), ácido oxolínico (Urilim ), cinoxacina - Espectro menor - Não são fármacos fluorados - Mais efeitos adversos. - Uso limitado: não são muito utilizados - Alto desenvolvimento de cepas resistentes



Segunda geração:

- Ciprofloxacina (Biamotil ), Lomefloxacina (Maxaquin , Okacin, colírio ) Ofloxacina (Oflox ), Norfloxacina (U roflox ) e Enofloxacina. - A partir da 2ª geração, todas as quinolonas são fluoradas, o que já é indicado pela nomenclatura (flo = flúor). Elas possuem um amplo espectro de ação. - Ciprofloxacina é mais potente contra Pseudomonas. Existem formulações de ciprofloxacina tanto para uso sistêmico como para uso tópico (colírio, por exemplo). - Agem contra todo o gênero Mycobacterium: ciprofloxacina e ofloxacina. São importantes no tratamento da tuberculose. - Agem bem contra gram negativos (incluindo Pseudomonas). - Não agem contra cocos Gram positivos nem contra anaeróbios 

Terceira geração: - Esparfloxacina, Gatifloxacina (Tequin ) - Ação contra microrganismos anaeróbios - Ação contra cocos Gram positivos e gram negativos (incluindo Pseudomonas).



Quarta geração: - Trovafloxacina, Moxifloxacina (Avalox ) - Ação ainda maior contra anaeróbios - Ação contra gram negativos (incluindo Pseudomonas) e contra gram positivos.

122 Espectro:

- Largo - Agem principalmente contra bactérias gram-negativas aeróbias Ex.: Enterobactérias, Proteus, Neisseria, Brucella - Agem bem contra Pseudomonas : todas as fluoroquinolonas agem, mas a ciprofloxacina é a mais potente. - Cocos gram-positivos e anaeróbios (3ª e 4ª gerações) - Mycobacterium : ciprofloxacina e ofloxacina.

M ecanismo de ação:

- Bactericida - Inibem a síntese de DNA bacteriano, por inibição das enzimas DNA girase e topoisomerase IV, o que, conseqüentemente, causa a morte da bactéria.

. DNA girase: liga-se à fita de DNA, evitando o superespirilamento após a separação dessas fitas. Dessa forma, o DNA poderá ser copiado ou transcrito (RNA mensageiro). É semelhante à topoisomerase II humana. Como as quinolonas inibem essa enzima, o DNA ficará superespiralado e não haverá transcrição. . Topoisomerase IV: separa as fitas.

- Em doses terapêuticas, só ocorre a inibição dessas 2 enzimas bacterianas; porém, em doses muito elevadas (doses tóxicas), as quinolonas podem inibir a topoisomerase II humana, que é semelhante à DNA girase da bactéria. F armacociné ti ca:

- Boa absorção no trato gastrintestinal

123 . A 1ª geração não é bem absorvida no trato gastrintestinal, mas, a partir da 2ª geração, as quinolonas (fluoroquinolonas) adquirem melhor estabilidade em meio ácido, melhorando a absorção. Isso é uma vantagem para a administração por via oral. - A presença de alimentos não impede a absorção, mas retarda um pouco. - Pico de concentração plasmática: 1-3 horas. - Baixa ligação a proteínas plasmáticas - Ampla distribuição no organismo - Atravessam barreira hemato-encefálica (BHE) e barreira placentária, podendo gerar artropatias no feto. -neutrófilos Atingem .boa concentração nos rins, urina, próstata, pulmão, bile, fezes, macrófagos e - Biotransformação hepática: parcial. Grande parte é excretada na forma ativa. - Excreção: . Principalmente renal; então se deve ter cuidado (ajuste da dose, por exemplo) com pacientes com insuficiência renal. . N orfloxacina, ofloxacina, pefloxacina e ciprofloxacina ( 2ª geração) são excretadas pela bile e pelo leite também. Resistência:

- Redução na permeabilidade da bactéria, impedindo a penetração do fármaco. - Produção de enzimas-alvo alteradas: DNA girase e topoisomerase IV. Pr inci pais usos clíni cos:

- Infecções do trato genito-urinário (ou só urinário): norfloxacina, ofloxacina e ciprofloxacina. - Prostatite e doenças sexualmente transmissíveis: causadas por Neisseria, Clamydia, H. ducreyi - Infecções gastrointestinais - Outras infecções causadas por gram negativos aeróbios. I nterações:

- Antiácidos, sulfato ferroso, misturas multivitamínicas e sais minerais: diminuem a absorção das quinolonas. Os metais podem formar quelatos e precipitar as quinolonas. - AINEs: podem aumentar o deslocamento do GABA de seus receptores (GABérgicos) no SNC pelas quinolonas, levando a efeitos adversos no SNC. Como o GABA é inibitório, pode ocorrer excitação e até crises convulsivas. Efeitos adversos:

- Em geral, as quinolonas são bem toleradas, com exceção da 1ª geração. - Gastrointestinais: anorexia, náuseas, vômitos e desconforto gástrico (geralmente quando a administração ocorre durante as refeições). - Exerce pouco efeito sobre a microbiota intestinal anaeróbia - SNC: cefaléia, tontura, insônia, ansiedade e alterações do humor. - Reações alérgicas são raras, mas podem ocorrer fototoxicidade e erupções cutâneas. - Contra-indicadas em crianças e gestantes: risco de artropatias no feto e nas crianças.

124

SULFONAMIDAS Profª. Roberta I ntr odução:

As sulfonamidas foram os primeiros quimioterápicos empregados para tratamento e prevenção (profilaxia) de infecções bacterianas no homem. O primeiro representante desse grupo foi descoberto em 1935. Começaram a ser utilizadas de forma bastante indiscriminada, favorecendo o aparecimento de microrganismos resistentes , o que, conseqüentemente, diminuiu o uso. Qu ímica:

As sulfonamidas são análogos estruturais do PABA (ácido para-amino benzóico), com um átomo de enxofre ligado ao anel benzênico. O PABA entra na composição dos anestésicos locais do grupo dos ésteres (procaína, por exemplo).

M ecanismo de ação:

- São bacteriostáticos, inclusive o cotrimoxazol (Combinação de Trimetoprim e sulfametoxazol, Bactrim®) - Antagonistas competitivos do PABA . O PABA é muito importante para as bactérias. Existem bactérias que não captam ácido fólico (ou ácido pteroilglutâmico); elas vão sintetizar seu próprio ácido fólico a partir do PABA. Como as sulfonamidas são antagonistas competitivos do PABA, elas impedem a utilização do PABA pelas bactérias para síntese de ácido fólico. Ao invés da bactéria pegar PABA, ela pega sulfa e a síntese não ocorrerá. Só são inibidas as bactérias produtoras de ácido fólico. Sem ácido fólico não há replicação. A sulfa inibe a replicação da bactéria porque ela funciona como um falso substrato na reação de síntese do ácido fólico. O trimetoprim inibe a replicação também, mas de outra forma. Mesmo que a bactéria consiga produzir seu ácido fólico, ela não vai se replicar, pois o trimetoprim vai impedir que o ácido seja reduzido, assim ele não vai agir. . O ácido fólico é importante para a produção de bases nitrogenadas, as quais serão utilizadas na síntese de DNA, na síntese de RNA, na eritropoiese (em humanos). O homem não produz seu ácido fólico; ele capta da alimentação.

Pteridina + PABA diidropteroato-sintetase

ácido Diidropteróico

SULFAS

ácido diidrofólico diidrofolato-redutase

ácido Tetraidrofólico

TRIMETOPRIM

125 Espectro antim icr obiano:

- Largo - Gram positivas e gram negativas - Chlamydia : que causa linfogranuloma venério - Nocardia : é um actinomiceto que causa pneumonia e abscessos cerebrais, principalmente em pacientes imunossuprimidos ou debilitados. Não é muito comum em imunocompetentes, pois é oportunista. - Infecções do trato urinário (Ex: Proteus miriabilis); - Uso tópico: prevenção de contaminação de queimaduras e feridas. Resistência:

Ocorre resistência por: - Alteração enzimática, de modo a ocasionardiminuição da afinidade pelas sulfas. - Diminuição da permeabilidade das bactérias às sulfas - Aumento da síntese de PABA pelo microrganismo, superando assim a inibição das enzimas pelas sulfas. . Não se deve associar anestésico local do grupo éster com sulfa, pois, quando ele for quebrado, ele liberará PABA. Assim, haverá aumento de PABA e menor resposta do indivíduo à sulfa. Cl assificação das sulfonamidas:

As sulfonamidas são classificadas de acordo com sua ação: sistêmica, intestinal ou local (tópica).

De ação sistêmica: - Apresentam boa absorção - Duração curta: sulfadiazina, sulfametoxazol - Duração prolongada: sulfadoxina De ação intestinal: - Baixa absorção quando administrada por via oral: sulfassalazina De ação local ou tópica : - Sulfatiazol (vagi-sulfa), sulfadiazina de prata, sulfacrisoidina (colubiazol spray utilizado em faringites), sulfacetamida (paraqueimol, sulnil colírio). - Geralmente usadas em mucosas e pele. F armacociné ti ca: 

Administração: - Via oral ( VO), intravenosa (IV) ou tópica (para mucosa oral, pele, mucosa conjuntival). - A maioria das sulfas é bem absorvida após administração oral, exceto as de ação intestinal (sulfassalazina). - Sulfassalazina não é bem absorvida. - Administração intravenosa é restrita apenas aos pacientes incapazes da administração por via oral. 

Distribuição: - Boa distribuição

126 - Passam com facilidade pela barreira hemato-encefálica (BHE): boa ação no SNC - Atravessa a barreira placentária e passa para o leite materno (excreção) - Liga-se a albumina sérica em porcentagem variável, dependendo do tipo de sulfa.

Metabolismo: - Hepático - O metabólito não tem atividade antimicrobiana, porém é potencialmente tóxico - Precipita-se em pH ácido, formando cristais ( cristalúria). Deve-se ingerir bastante líquido, para melhorar a filtração glomerular e diminuir o risco de cristalúria. Pode precisar de correção (administração de bicarbonato de sódio para diminuir a acidez da urina). 



Eliminação: - Filtração glomerular

Efeitos adversos:

- Cristalúria: que pode ser reduzida por alcalinização da urina e hidratação adequada. - Hipersensibilidade: dermatite esfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson - Distúrbios hematopoiéticos: granulocitopenia (diminuição dos granulócitos; principalmente neutrófilos e basófilos), trombocitopenia, eosinofilia. - Kernícterus: impregnação de bilirrubina no SNC. A sulfa é transportada pela albumina plasmática, bem como a bilirrubina. A sulfa pode deslocar a bilirrubina da albumina plasmática, causando o acúmulo de bilirrubina. - Interação medicamentosa: deslocamento da tolbutamida, warfarin ou da bihidroxicumarina. Contr a-indicação: 

- Recém-nascidos e criança com menos de 2 meses de idade : deficiência de glicuroniltransferase risco maior de acúmulo de bilirrubina. - Gestantes: não é teratogênica, mas pode ser tóxica.

COTRIMOXAZOL (Combinação de Trimetoprim e sulfametoxazol) Considerações:

- O cotrimoxazol inibe duas etapas distintas do metabolismo do folato. A sulfa compete com o PABA e o trimetoprim (a trimetoprima) é um inibidor altamente seletivo do metabolismo da diidrofolato redutase, enzima responsável pela redução do ácido fólico. Quando usados combinados, os dois fármacos agem sinergicamente (efeito mais potente do que a ação de cada um separado).

127 Espectr o anti bacteri ano:

- Amplo espectro - Pneumonia por Pneumocy sti s Cari ni i : fungo de vias respiratórias, oportunista - Infecções genitais por Neisseria gonor r hoeae e N. me nin gitidis (cocos Gram negativos) - Infecções da próstata e do trato urinário por bacilos Gram negativos (E. Coli, Shigella, Proteus mirabilis, Salmonella typhi) - Infecções respiratórias por bacilos Gram negativos (H. influenzae) - Boa ação em infecções do trato urinário: cuidado apenas com o risco de cristalúria. Resistência:

Mesmo mecanismo de resistência das sulfas: - Alteração enzimática, de modo a ocasionardiminuição da afinidade pelas sulfas. - Diminuição da permeabilidade das bactérias às sulfas - Aumento da síntese de PABA pelo microrganismo, superando assim a inibição das enzimas pelas sulfas. F armacociné ti ca:

Administração: - Via oral (VO) ou intravenosa (IV) - O trimetoprim é mais lipossolúvel do que o sulfametoxazol e possui maior volume de distribuição: vai ser absorvido mais rapidamente e vai atravessar mais barreira hemato-encefálica. Destino: 

- Ambos tem ampla distribuição pelo organismo - O trimetoprim concentra-se no ambiente relativamente ácido dos fluidos prostático e vaginal: importante no tratamento de infecções do trato genito-urinário. Com a combinação, haverá menor volume de sulfa, diminuindo o risco de cristalúria. O trimetoprim não causa cristalúria. - Fármacos srcinais e metabólitos são eliminados pela urina. Efeitos adversos:

- Dermatológicos: mais comum em idosos. - Gastrintestinais: não são incomuns náuseas, vômitos e estomatites (ulcerações na mucosa oral). - Hematológicos: anemia megaloblástica (mais pela ação do Trimetoprim), leucopenia e trombocitopenia. Esses efeitos são revertidos pelo uso simultâneo de ácido fólico. A administração de ácido fólico não diminui a ação do fármaco, pois essas bactérias não conseguem captar esse ácido fólico; elas só usam o que elas produzem. - Pacientes eportadores trombocitopenia anemia). do HIV: febre, urticária, diarréia e/ou pancitopenia (leucopenia, I nterações medicamentosas:

- Anestésicos derivados do PABA (procaína e tetracaína, por exemplo): diminuem a ação das sulfas.

128

ANTIFÚNGICOS Profª. Roberta – 12/01/2006 Generalidades:

- Os fungos são eucariontes e parecidos com as células humanas, por isso causam muitos efeitos adversos. - Os antifúngicos agem contra os fungos microscópicos. - Ação fungicida ou fungistática: mata ou inibem a proliferação do fungo, respectivamente. - Fungos microscópicos (leveduras e filamentosos)

. Eucariontes . Membrana lipoprotéica com ergosterol . Parede celular com quitina e polissacarídeos Cl assificação das micoses:

- Quanto à distribuição: . Localizada . Multifocal . Generalizada - Quanto ao tecido acometido: . Superficial, cutânea . Subcutânea

. Profunda F ator es pr omotor es das mi coses:

- Imunossupressão . Medicamentos, doenças, desnutrição - Antibióticos de largo espectro: uso prolongado pode destruir a microbiota presente no nosso organismo. Cl assificação dos anti f úngicos:

- Antibióticos poliênicos: Anfotericina B e Nistatina (apenas contra cândida) - Antibiótico não-poliênico: Griseofulvina - Flucitosina - Alilaminas - Derivados azólicos Anf oteri cina B:

- 1º antifúngico eficaz no tratamento de micoses profundas - Composto poliênico - Foi isolada em 1956 do actinomiceto Streptomyces nodosus

129 Mecanismo de ação: - Fungistática ou fungicida (em altas doses) - Liga-se aos esteróides da membrana fúngica (principalmente ao ergosterol), modificando a estrutura da membrana. - Formação de poros  aumento da permeabilidade da membrana (saída de K+) - Pode se ligar ao colesterol das nossas membranas, sendo tóxica para as nossas células também. 

((

)) Informações adicionais:

Fran

- “Os polienos lesam a membrana da célula alterando sua permeabilidade. A anfotericina B, em pequenas doses,(PENILDON, provoca saída potássio célula fúngica e, em maiores doses, pode causar morte do fungo.” 5ª de edição, pág da 1082).

Resistência: - É rara, pois o crescimento fúngico é lento. - Ocorre por diminuição da quantidade de ergosterol na membrana. Farmacocinética: - Uso intravenoso (IV), Intratecal, Intra-articular, tópico. Não é bem absorvida por via oral - Atravessa barreira placentária. - Baixa concentração no humor vítreo, líquido sinovial e líquor (LCR) - Baixa metabolização. - Excreção lenta pelos rins e bile 

Efeitos adversos: - Alta toxicidade - Administração intravenosa: flebite, febre, calafrios, cefaléia, náuseas, vômito. - Disfunção renal, cãibras, dores musculares, anemia.

Espectro e Indicações: - Antifúngico e antiprotozoário - Reservada para micoses profundas sérias: criptococose e candidíase disseminadas, blastomicose, histoplasmose, cocidioidomicose, aspergilose 

Nistatina:

- Composto poliênico produzido pelo Streptomyces noursei. - O mecanismo de ação é semelhante ao da Anfotericina B . 

Farmacocinética: - Não é usada por via parenteral, por causa da alta toxicidade. É mais tóxica que a anfotericina

B. - Administração: tópica, via oral (não é absorvida; faz bochecho e depois deglute-se) 

Efeitos adversos: - São raros. - Com a administração por via oral, pode ocorrer diarréia. - Com o uso tópico, pode gerar dermatite.

130 

Espectro e Indicações: - Candidíase de pele e mucosas

Griseofulvina:

Os dermatófitos só se proliferam em tecidos queratinizados, como, por exemplo, pele e cabelos. Não atravessam epiderme, não penetram no organismo; eles ficam superficiais. A candidíase da unha começa na base (onde há vascularização). Já o dermatófito começa na extremidade da unha.

A griseofulvina é produzida pelo Penicillium griseofulvum

Mecanismo de ação: - Fungistático: age nos microtúbulos, desfazendo o fuso mitótico e, conseqüentemente, impedindo que o fungo se replique. 

Farmacocinética: - Boa absorção quando administrada por via oral, favorecida pela presença de alimentos ricos em gordura. - Boa distribuição em tecidos queratinizados: atinge altas concentrações nesses tecidos - Metabolização hepática - Excreção renal 

Interações: - Ativa o citocromo P-450 quando passa pelo fígado. - Fenobarbital pode aumentar a metabolização da griseofulvina, pois é um potente ativador enzimático. A griseofulvina também pode aumentar a metabolização do fenobarbital. - Pode potencializar o efeito do álcool 

Espectro e Indicações: - Tratamento demorado; pode ser associada a outros fármacos de uso tópico. - Ativa contra várias espécies de dermatófitos e micrósforos. - Usada em micoses de pele, cabelo e unhas. Efeitos adversos: - Cefaléia, náuseas, vômito, diarréia - Hepatotoxicidade, urticária, fotossensibilidade (por causa da localização superficial na pele) - Contra-indicada na gravidez, pois interfere no fuso mitótico. Pode ser teratogênica na fase inicial da gravidez. Flucitosina:

Pirimidina fluorada sintética (5fluorocitosina)

131 Mecanismo de ação: - Inibe a síntese de DNA, RNA e proteínas do fungo. . Quando é administrado, esse fármaco penetra na célula fúngica e transforma-se em dois metabólitos ativos: fluorouracil e monofosfato de fluorodesoxiuridina. Um se liga ao DNA e o outro se liga ao RNA, impedindo que sejam copiados. O fungo não se replica e, dependendo da dose, o fungo morre, pois deixará de produzir enzimas e outras proteínas. 



Farmacocinética: - Absorção rápida e completa com a administração por via oral - Ampla distribuição.

- Atravessa barreira placentária e barreira hemato-encefálica (vantagem no combate a infecções do SNC). - 85% eliminada na forma ativa, por filtração glomerular . Se o paciente tiver insuficiência renal, vai haver acúmulo de metabólito ativo no organismo. Se o fígado do paciente não estiver funcionando bem, não haverá muitos problemas, pois o fármaco pode ser eliminado na forma ativa. 

Espectro e Indicações: - Geralmente associada com anfotericina B: elas se ligam a locais diferentes dos fungos. - Micoses sistêmicas e meningites causadas por Criptococcus neoformans e Candida sp. - Não age em dermatófitos



Efeitos adversos: - Os efeitos adversos mais graves não são tão comuns como os da Anfotericina B. - Náuseas, vômito, diarréia: mais comuns - Depressão da medula óssea - Leucopenia e trombocitopenia - Contra-indicada na gestação (teratogênica)

Alilami nas sin té ti cas: 

Terbinafina e Naftifina

- Ligam-se aos queratinócitos (células produtoras de queratina). Esses fungos crescem e destróem a queratina: crescimento centrífugo. - Fungicida: inibem a esqualeno epoxidase, enzima específica do fungo, a qual transforma esqualeno em ergosterol. Assim, não haverá síntese de ergosterol, componente essencial de membrana fúngica. Sem ergosterol, a membrana do fungo ficará cheia de poros. O efeito não é tão rápido, pois o fármaco não destrói o ergosterol que já está na parede; ele só destrói o ergosterol que vai substituir.

132  Administração:

- Via oral ou tópica . Existem sob a forma de esmalte: prático, estético, eficaz (fica bem aderido), porém caro. 

Espectro: - Só agem contra dermatófitos. - Dermatofitoses cutâneas e ungueais.

 Efeitos adversos:

- Bem tolerada, pode ocorrer eritema, prurido e ardor local Derivados azólicos, di azóis e tr iazóis:  Fármacos:

Agentes sintéticos de amplo espectro. Diazóis: Cetoconazol, miconazol, clotrimazol e enilconazol

. O cetoconazol age contra Cândida, dermatófitos e outros fungos.

- Triazóis: itraconazol e fluconazol Os triazóis são mais bem tolerados que os diazóis e causam menos efeitos adversos.  Mecanismo de ação:

- Fungistático ou Fungicida por inibição da síntese de ergosterol da membrana fúngica e aumento permeabilidade da membrana. - Atuam no citocromo P-450 

((

)) Informações adicionais:

Fran

- “Como outros antifúngicos imidazólicos diazólicos, o cetoconazol inibe o sistema enzimático do citocromo P-450. Este sistema catalisa a 14-desmetilação do lanosterol, que é precursor do ergosterol. Desse modo, a síntese do ergosterol é inibida e a permeabilidade da membrana fúngica é alterada. Essa inibição da biossíntese do colesterol nos mamíferos só ocorre com doses elevadas.”

O mesmo ocorre com o itraconazol e flucanazol. (Penildon, 5ª edição, págs. 1084 e1085)  Espectro:

- Dermatófitos, Candida - Micoses profundas (blastomicose, por exemplo): fluconazol, itraconazol, cetoconazol 

Farmacocinética: - Administração: via oral (VO), intravenosa (IV), tópica. - A absorção é dependente do pH gástrico .

133 . Anti-histamínicos, Omeprazol e outros fármacos diminuem a secreção de ácido clorídrico (acloridria), o que, conseqüentemente, diminui a absorção desse grupo de antifúngicos. - Distribuição: atravessam barreira hemato-encefálica (BHE), principalmente o fluconazol  Efeitos adversos:

- Cefaléia, náuseas, diarréia - Ginecomastia, diminuição da libido . O cetoconazol pode inibir a síntese se colesterol hepático, o qual é substrato de alguns hormônios. A diminuição dos esteróides sexuais causará ginecomastia e diminuição da libido.

134

ANTIVIRAIS Profª. Roberta – 12/01/2006 I ntr odução:

- Avanço lento da Terapia antiviral - No final da década de 80, começou a aparecer mais indivíduos HIV positivo (infecções pelo HIV e suas seqüelas) e com herpesvírus, o que motivou a proliferação de drogas antivirais. Buscava-se, através de estudos, conhecer melhor o mecanismo de replicação viral. Assim, foi se aprimorando o diagnóstico viral. - Os antivirais não agem nos vírus soltos; agem nos vírus que estão nas células. F atores lim itantes dos antivir ais:

- Os vírus são totalmente diferentes das bactérias. Eles só possuem o genótipo e algumas enzimas e, por isso, utilizam a maquinaria celular. Através da PCR, detecta-se o genoma do vírus.

Dificuldade em inibir os vírus sem lesar as células: - O fator limitante para o uso dos antivirais não é a falta de eficácia; é a toxicidade sobre as células, ou seja, a falta de uma toxicidade seletiva. É difícil destruir o vírus sem destruir a células hospedeira e as células vizinhas. 

Estágios da replicação viral: 

Entrada na célula:





- Adsorção (fixação) e Penetração Desnudamento: - Liberação do genoma viral: DNA ou RNA; perda do capsídeo

Transcrição do genoma viral: - Replicação do genoma viral



Tradução de proteínas virais



Montagem dos componentes do virion



Liberação viral: - Brotamento ou lise celular

135 I ni bidores da repli cação vir al:

Análogos de Nucleosídeo - Receberam essa denominação porque são bem parecidos com um nucleosídeo; só muda o açúcar. - Maior classe de antivirais disponíveis. Ex.: AZT - Foram desenvolvidos como antineoplásicos. Mecanismo de ação: - Ativação por fosforilação intracelular: quando penetram nas células, são fosforilados. Não são administrados na forma ativa. São as enzimas das nossas próprias células que fosforilam (3 fosfatos) o antiviral análogo de nucleosídeo. Esse fármaco age mais nas células infectadas, pois o vírus ativa as quinases dessas células. São essas quinases que fosforilam o AZT, por exemplo. - Inibição da síntese de ácido nucléico viral : ligam-se às enzimas (RNA polimerase, DNA polimerase ou transcriptase reversa) responsáveis pela síntese de ácido nucléico viral. A transcriptase reversa, normalmente, liga-se ao nucleotídeo para formar o DNA pró-viral. Porém, com a administração do AZT, ela liga-se a esse fármaco ao invés de se ligar ao nucleotídeo. O ideal é administrar o fármaco antes de o vírus infectar a célula, pois ele não age quando já há a forma de DNA pró-viral. . O AZT age na fase inicial; outros fármacos agem em outras fases. Em casos de acidente (cirurgia ou estupro, por exemplo), faz-se um tratamento com AZT. Quanto mais precoce a administração, maiores as chances de sucesso. . Até agora não há nada que retire o DNA pró-viral que está inserido no núcleo. Ele pode ficar latente durante muito tempo até começar a se multiplicar. Os problemas da AIDS são causados por altos títulos virais. 

- Inibição de polimerases virais: DNA polimerase ou transcriptase reversa - Inibição das enzimas das vias metabólicas das purinas e pirimidinas : inibindo a formação de nucleotídeos. - Incorporação ao ácido nucléico viral: interrupção da cadeia de DNA

Mecanismo de ação do AZT Fosforilação do AZT AZT

AZT

HIV

DIFUSÃO PASSIVA AZTTP

RT AZT QUINASES

RNA VIRAL

AZTMP

DNA PRÓVIRAL

AZTDP

RNAM VIRAL

AZTTP

RNA VIRAL CÉLULA

CÉLULA

136





Administração: - Via oral, tópica ou parenteral.



Idoxuridina: -IDU, 5-iodo-2-desoxiuridina (herpesine) - Uso tópico: ceratite herpética - Geralmente é bem tolerada; ocasionalmente, pode surgir inflamação local. - Alta toxicidade

((

)) Informações adicionais:

Fran

- “Devido à toxicidade para a medula óssea, não é utilizada contra infecções virais sistêmicas. Estudos clínicos controlados na encefalite herpética mostraram que a droga pode ser tóxica, apesar dos resultados aparentemente promissores nos estudos iniciais não-controlados.” (PENILDON, 5ª edição, pág 1097). 

Ribavirina (rebetol) - Amplo espectro antiviral: DNA e RNA-vírus, in vitro. - HIV, Vírus da Hepatite A, B e C . - Evidências clínicas: Herpesvírus, Influenza



Trifluridina: - TFT, 5-trifluorometil-2-desoxiuridina (zost) - Preferido no tratamento de ceratite herpética - Menos efeitos tóxicos que a idoxuridina - Eficaz contra cepas de herpesvírus resistentes à idoxuridina.



Aciclovir: - Acicloguanosina (Zovirax,Aviral) - Uso sistêmico (IV) - Herpesviroses (pacientes imunossuprimidos) - Não é ativo contra HIV (DNA vírus) - Uso tópico: herpes ocular e cutâneo - Outros: Ganciclovir (Cytovene), Valaciclovir (Valtrex)

Azidotimidina: - AZT, Zidovudina (Retrovir, Biovir , Zidovir) - Em 1985, foi descoberto seu efeito inibitório para HIV - Eficácia clínica limitada pelos efeitos tóxicos - Muitos efeitos adversos: anemia, hiperpigmentação, alopecia, entre outros. Hoje em dia, o AZT é associado a outras drogas, diminuindo sua dose e, conseqüentemente, diminuindo seus efeitos adversos. - Uso contra Retrovírus: via oral e parenteral. . Usa-se a via parenteral quando o paciente não pode fazer uso oral. - HIV, HTLV (Retrovírus Linfotrópico T Humano, causador da leucemia viral) - Outros: Didanosina, Lamivudina, Zalcitabina. 

137

Não-análogos de Nucleosídeo  Foscarnete: -Ácido fosfonofórmico -Análogo do pirofosfato inorgânico - Mecanismo de ação: . Também interfere na replicação viral . Fosforilação intracelular . No herpes vírus, liga-se à DNA polimerase, impedindo a replicação. . No HIV, pode se ligar (precipitar) à transcriptase reversa ou à RNA polimerase. . Inibição da síntese de ácido Nucléico . Forma complexos com a DNA polimerase viral - Farmacocinética: . Via intravenosa . Baixa metabolização . Excreção renal - Usos: . Viroses resistentes ao aciclovir . Inibe todos os herpesvírus e o HIV I ni bidores da repli cação vir al:

Inibidores da Protease Fármacos: - Saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir Mecanismo de ação: - Bloqueiam a clivagem de poliproteínas : inibem a etapa final do vírus, inibindo a protease que cliva a proteína produzida. Dessa forma, o vírus não poderá ser montado. 



((

)) Informações adicionais:

Fran

- “Os inibidores da protease são polipeptídios que substituem os substratos naturais da protease. Estes compostos isostéricos imitam ou mimetizam a transição tetraédrica da ligação amídica que se hidrolisa e representam a característica baseada em mecanismo destes inibidores de substrato. Por tal motivo são chamados de drogas peptidiomiméticas.” (PENILDON, 5ª edição, pág 1102). 

Usos: - Só contra HIV até agora

Efeitos adversos: - Distúrbios gastrointestinais: náuseas, vômitos, diarréia - Anormalidades metabólicas: resistência à insulina, alterando a sensibilidade dos tecidos. Ocorrerá aumento da glicemia. - Erupções cutâneas graves - Inibição do citocromo P450: aumenta a meia-vida dos benzodiazepínicos 

138

INSULINA E ANTIABÉTICOS ORAIS Profª. Roberta – 19/01/2006 Considerações iniciais:

- A insulina é um hormônio peptídico secretado pelo pâncreas com ação hipoglicemiante. - Em 1921, foi utilizado extrato de pâncreas para tratar cães e homens com diabetes. - A diabetes melitus é bastante conhecida por três características do paciente: poliúria, polidpsia, polifagia. . Poliúria: aumento do volume urinário. Como a glicose não é absorvida, ela vai carrear muita água.

. Polidpsia: aumento da sede. Como o indivíduo urina muito, sua sede aumenta. . Polifagia: aumento do apetite. O indivíduo tem muito glicose, mas essa glicose não entra nos tecidos. Cl assificação da Diabetes meli tu s:  Tipo I: causada pela destruição de células beta do pâncreas, causando deficiência absoluta de insulina. Há maior ocorrência na fase juvenil  Tipo II: causada pela resistência insulínica e/ou deficiência de insulina. Há maior ocorrência em adultos

Sí ntese e secreção de insulina:

- A insulina é sintetizada nas células das ilhotas de Langerhans do pâncreas, sob a forma de pró-insulina. - Armazenada, sob a forma de pró-insulina, em vesículas do complexo de Golgi . Quando ocorre estímulo para a liberação, as vesículas vão exocitar seu conteúdo. - Liberada sob a forma de insulina por estímulos que aumentam influxo de Ca++ promovendo a exocitose dos grânulos. Quando há muito estímulo, ou seja, quando a glicemia está muito alta, ocorre liberação de insulina e até de pró-insulina também, que é pouco potente. Logo após a alimentação, ocorre um aumento da liberação de insulina e depois fica uma certa quantidade. 

Fatores estimulantes: - Glicose - Aminoácidos (arginina, leucina, lisina) - Hormônios gastrintestinais e pancreáticos - Ativação de receptores β (isoproterenol, por exemplo) - Sulfoniluréias...

139 Fatores inibidores: - Somatostatina - Estímulo dos receptores α: exercício, hipóxia, cirurgia, queimaduras graves. Adrenalina e noradrenalina . Em situações de estresse, ocorre bloqueio da liberação de insulina, para que não falte glicose para o coração e o cérebro (SNC). 

M ecani smo molec ul ar/r eceptor da insuli na:

- Ligação a receptor na membrana(glicoproteína transmembranosa - - - ) - A ligação da insulina fosforila proteínas que vão fazer os efeitos (abertura dos canais para a glicose). 

((

)) Informações adicionais:

Fran

- “O receptor é uma glicoproteína transmembrana composta de suas subunidades β unidas por duas pontes dissulfeto para formar - - - heterotetrâmero. A subunidade é extracelular e a β, transmembrana que possui atividade tirosina cinase. Após a ligação da insulina aos receptores, estes são agregados e internalizados. Isso leva a e stímulo da subunidade β, resultando em autofosforilação do receptor em vários resíduos de tirosina em ativação da cinase. Presume-se que a atividade da tirosina cinase do receptor de insulina de ação intracelular leve à cascata de fosforilação, desfosforilação, geração de suposto mediador de ação da insulina e outros sinais que, finalmente, resultam nos efeitos conhecidos da insulina no metabolismo dos carboidratos, lipídios e proteínas”. (PENILDON, 5ª edição, pág 751).

Ações e efeitos da insulina:

- A insulina aumenta o anabolismo e inibe o catabolismo. Com ela, toda a glicose será utilizada na síntese de (hálito glicerol,cetônico) ATP e ácidos graxos. tipo SemI insulina, glicoseprotéica participará da síntese de corpos cetônicos e o diabético terá sua asíntese prejudicada e lipogênese também; ficará magrinho, franzino. - A insulina administrada exogenamente vai desempenhar o mesmo papel da endógena. - Os órgãos-alvo principais são: fígado, tecido adiposo e músculos.

Fígado: - O fígado consegue captar glicose sem insulina, mas a insulina serve para incrementar essa captação. - Diminui a glicogenólise - Diminui a gliconeogênese - Diminui a cetogênese . Paciente descompensado e sem uso de insulina fica com hálito cetônico. 

- Aumenta a captação de glicose - Aumenta a síntese de glicogênio - Aumenta a síntese de ácidos graxos e glicerol (para produzir triglicerídeos) 

Tecido adiposo: - Diminui a lipólise - Aumenta a captação de glicose - Aumenta a síntese de glicerol e ácidos graxos - Aumenta a lipogênese

140 

Músculos: - Diminui a proteólise - Aumenta a captação de glicose - Aumenta a captação de aminoácidos - Aumenta a síntese protéica - Aumenta a glicogênese: reserva de glicogênio muscular

F armacociné ti ca:

Vias de administração e absorção: - Não pode ser administrada por via oral, pois é degradada. - Via subcutânea (região anterior das coxas, braços, barriga ou glúteo): usada para manutenção - Via intravenosa: usada em emergências - Inalável (Exúbera®): ainda não foi lançada no Brasil. 



Distribuição: - 70-90% ligada à albumina - Não atravessa barreira placentária

Metabolização: - É degradada no fígado, rins e músculos; por ação da insulinase, a degradação ocorre mais no fígado e nos rins. 



Excreção: - Renal (metabólitos) I ndi cações do uso da in sulina:

- Diabetes melitus tipo I: sempre - Diabetes melitus tipo II sem controle com dieta, exercícios e antidiabéticos orais: última alternativa - Diabetes melitus gestacional: tem que utilizar insulina, pois os antidiabéticos orais atravessam barreira placentária e prejudicam a reserva de glicose de feto. Alguns também podem ser teratogênicos.

141 Cl assificação das insulinas:

- Quanto à srcem (suína, bovina ou humana), pureza (hoje em dia são mais puras efeitos adversos), início e duração de ação.



menos

Perfil de ação dos principais tipos de insulina Tipo Lispro Regular, simples NPH ou lenta Ultralenta

Ação Ultra-rápida Rápida Intermediária Prolongada

Início 15 min 30 mim 13 –h 46 –h

Pico de efeito/h Duração/h 1 3–4 2–5 5–8 – 24 6 12 – 16 – 28 8 - 20 24

- NPH é insulina + protamina, que forma um precipitado. Assim, a insulina vai ser absorvida mais lentamente. Geralmente, associa-se às de ação curta. Reações adversas:

- Hipoglicemia: o paciente comeu menos do que o habitual e usou a mesma dose de insulina que sempre usa. . Porém, se o indivíduo comeu mais e usou a mesma dose de insulina, ele terá hiperglicemia, a qual poderá, cronicamente, gerar as seguintes seqüelas: lesões vasculares, lesões nervosas, trombose, retinopatia, tromboembolismo, diminuição da sensibilidade. - Alergia: causada pela insulina bovina ou suína. A solução é trocá-las pela insulina humana. - Resistência à insulina: causada pelo descontrole com relação à insulina; ocorre dessensibilização dos tecidos. - Lipoatrofia: diminuição da massa muscular causada por algum agente irritante. - Lipo-hipertrofia: aumento do tecido adiposo causado pela administração sempre no mesmo local. Para prevenir, basta alternar os locais de aplicação. Anti diabé ti cos or ais:  Usos:

- Quando a dietoterapia falha  Classificação quanto à ação:

- Sulfoniluréias Secretagogos de Insulina (aumentam a secreção de insulina) - Meglitinidas Sensibilizadores de insulina - Biguanidas (aumentam a sensibilização dos - Tiazolidinodionas tecidos) Inibidores da -glicosidase (diminuem a absorção do trato gastrintestinal) Secretagogos de i nsul ina:

Sulfoniluréias:  Principais representantes: - 1ª Geração: Tolbutamida, Clorpropamida (Diabinese) - 2ª Geração: Gliburida ou Glibenclamida (Daonil), Glipizida (Minidiab), Gliclazida (Diamicron), Glimepirida (Amaryl)

142  Mecanismo de ação:

- É necessária a presença decélulas funcionais no pâncreas - Aumenta a liberação de insulina das células β; não estimulam a produção de insulina. - Ligam-se a receptores associados aos canais de K +, inibindo seu o efluxo, ocorre despolarização e posterior abertura dos canais de Ca++ - Aumenta a sensibilidade dos tecidos periféricos à insulina - Diminui glucagon  Efeitos adversos e tóxicos :

- Baixa incidência - Reações alérgicas dermatológicas: fotossensibilidade, dermatite. Podem ocorrer por reação cruzada com sulfonamidas. - Hipoglicemia - Náuseas e vômitos - Icterícia colestática: pouco freqüente - Agranulocitose e anemia hemolítica . Deve-se ter cuidado com o uso de dipirona, que também causa agranulocitose. - Atravessa barreira placentária e tem alta liberação no concepto. . No feto, o excesso de insulina pode se ligar a IGF, aumentando a proliferação celular. O resultado é um bebê grande, com pouca reserva de insulina após o nascimento e problemas no parto.  Contra-indicações:

- Gravidez e lactação: também podem ser excretadas no leite - Alergia prévia: inclusive alergia a sulfonamidas - Insuficiência renal ou hepática

Interações medicamentosas: - Fármacos que diminuem a liberação de insulina : diuréticos (furosemida e tiazídicos, pois agem nos canais de K+), propranolol (β-bloqueador), glicorticóides, indometacin (antiinflamatório). 

- Fármacos que potencializam sua ação : sulfonamidas, salicilatos, pirazolonas (deslocam-na das proteínas e diminuem a secreção), álcool.

Meglitinidas:  Principais Representantes: - Repaglinida (Promalin), Nateglinida (Starlix) - Rápida absorção e curto efeito  Mecanismo de ação:

- Secretagoga de insulina dependente de glicose: aumenta a liberação de insulina das células + )

β (bloqueio de canais de K  Indicações:

- Primeira escolha em pacientes com diabetes melitus tipo II sem controle adequado com dieta e exercícios.

143  Contra-indicações:

- Doenças renais e hepáticas severas Sensibil izadores de insuli na:

- Sua ação depende da presença de insulina Biguanidas:  Principal representante:

- Metformin (Glifage, Glucoformin) - Usada isolada ou junto a sulfoniluréias  Mecanismo de ação:

- Diminui a li beração de glicose hepática (diminui gliconeogênese e glicogenólise) - Diminui a resistência à insulina no tecido periférico - Aumenta a captação e pelo t ecido adiposo e aumenta a lipogênese  Efeitos adversos e tóxicos:

- Anorexia, sabor metálico, náuseas, vômitos e diarréia. - Diminui absorção intestinal de vitamina B 12: prejuízo à eritropoiese e à síntese da bainha de mielina - Acidose lática (pacientes com doença crônica que favorece hipoxemia)  Contra-indicações:

- Gravidez e Lactação - Insuficiência hepática e renal

Tiazolidinedionas:  Principais representantes: - Pioglitazona (Actos), Rosiglitazona (Avandia), 

Farmacodinâmica: - Diminui a resistência à insulina no tecido periférico - Aumenta a captação e utilização de glicose - Diminui a li beração de glicose hepática (diminui gliconeogênese e glicogenólise)

 Indicações:

- Droga de primeira escolha em pacientes com diabetes melitus tipo II leve, especialmente obesos com resistência insulínica marcante  Efeitos

colaterais: - Hepatotóxicos e podem ser fatais: deve-se ter cuidado em pacientes alcoolistas e com problemas hepáticos I ni bidores da α-glicosidase:  Principal representante:

- Acarbose (Glucobay)

144 Mecanismo de ação: - Após administração via oral, não é absorvido. - Sua ação é no próprio trato gastrintestinal. - Bloqueia a enzima envolvida na digestão de carboidratos complexos. . Acarbose não inibe toda a enzima. Ele não causa hipoglicemia; ele diminui a hiperglicemia. Sacarose e frutose serão absorvidas. Os carboidratos que não absorvidos ficarão no intestino e sofrerão fermentação, a qual poderá gerar transtornos gastrintestinais. 

SANGUE ACARBOSE

CARBOIDRATOS

SIMPLES

-GLICOSIDASE INTESTINO

CARBOIDRATOS

COMPLEXOS

 Efeitos adversos:

- Transtornos gastrintestinais: meteorismo, flatulência, distensão abdominal e diarréia.  Contra-indicações:

- Gravidez e lactação - Transtornos crônicos da absorção intestinal

145

FARMACOLOGIA DO SISTEMA RESPIRATÓRIO Profª. Roberta – 26/01/2006 Considerações iniciais:

Diariamente, produzimos certa quantidade de muco para reter as impurezas e umidificar o ar. Deglutimos cerca de 100mL de muco por dia. Em algumas situações, esse muco pode estar diminuído, aumentado ou com sua composição modificada. Quando há restos celulares, o muco fica viscoso (neutrófilos e mucina), mais aderido e pode obstruir as vias áreas. Na reação inflamatória, o aumento da permeabilidade e a vasodilatação irão causar edema da mucosa e exsudação, que também obstruem. Em quadros alérgicos, por exemplo, pode ocorrer broncoespasmo por conta da histamina e de leucotrienos e essa musculatura contraindo impede a passagem de ar. Na musculatura lisa dos brônquios, há recept ores β2 adrenérgicos, que, quando estimulados (Fenoterol, Berotec®, Salbutamol), causam broncodilatação potente.

Objetivos: Os fármacos utilizados para o sistema respiratório, geralmente, tentam atender a esses objetivos: - Desobstrução bronco-pulmonar: fluidificando e diminuindo a viscosidade para facilitar a expectoração. - Supressão da tosse improdutiva . Qualquer substância irritante pode desencadear tosse não produtiva; estímulos centrais também causam tosse. . A tosse produtiva não pode ser inibida, pois a secreção tem que ser expectorada para não se acumular. - Modificação da resistência à passagem de ar . Broncoconstricção provoca resistência à passagem do ar. - Estimulação da respiração . Xantina, por exemplo - Controle da infecção . Antibacterianos, por exemplo 

F ármacos:

- Expectorantes - Mucolíticos - Antitussígenos - Broncodilatadores - Antiinflamatórios: glicocorticóides Expectorantes:

- Os expectorantes aumentam a produção de líquido no trato respiratório: para fluidificar a secreção (o muco) e facilitar a eliminação (expectoração). - Diminuem o ressecamento das secreções e a obstrução das vias aéreas por muco: para umidificar também as vias aéreas; - Aumentam a produtividade da tosse.

146

Uso por via oral: - Geralmente, sob a forma de xarope. Existe até xarope para diabéticos, com adoçando dietético. Os dois mais usados são os seguintes: - Guaiacolato de glicerina (dextropulmo, Ikaflux) - Iodeto de potássio (Ikaflux) . Podem ser usados associados no mesmo xarope. 



Mecanismo de ação: - Aumentam as secreções, por estímulo vagal ao nível do estômago e duodeno : há

terminações do vago no trato gastrintestinal. . Um risco que se corre com a estimulação vagal é a bronconstricção.

Guaiacolato de glicerina  Farmacocinética: - Administração: via oral - Absorvido pelo trato gastrintestinal: já começa a estimular o aumento da secreção nesse local - É captado pelas glândulas brônquicas e liberado no muco - Eliminado no máximo em 4 a 6 horas 

Efeitos colaterais: - Irritação do trato gastrintestinal: náuseas, vômitos, anorexia. . Esses efeitos, às vezes, são amenizados pela versão xarope. - Inibe a adesividade plaquetária: não é freqüente. . Deve-se ficar atento se o paciente já fizer uso de antiagregante plaquetário (AAS, por

exemplo) - Pode causar broncoespasmo por reflexo vagal I odeto de potássio

Farmacocinética: - Absorvido pelo trato gastrintestinal - Localiza-se em grande quantidade no interior das células - É captado pela tireóide, glândulas brônquicas e outras glândulas do organismo (salivares, lacrimais..): distribui-se amplamente pelo organismo - Eliminação: renal (filtração glomerular), suor, fezes, leite materno e muco das glândulas 

brônquicas, no máximo em 6 horas

Efeitos colaterais: - Aumento das secreções salivar, nasal e lacrimal - Trato grastintestinal: gosto metálico (por causa do iodo), náuseas, vômitos e anorexia - Reações de hipersensibilidade: alergia ao iodo. . A alergia é mais freqüente quando o iodo é administrado por via parenteral (contrastes). Deve-se ficar atento, caso o paciente já tenha tido desse jeito, pois fica mais fácil de ter por via oral. Caso apresente náuseas, vômitos e cólicas deve-se suspender o uso. 

147 - Pode suprimir a função tireoideana do paciente e do feto também, caso a paciente esteja grávida. - Contra-indicado em gestantes: pode atravessar barreira placentária e é excretado no leite também (evitar em mulheres que estejam amamentando). M ucol íti cos:

- Liquefazem o muco: quebrando as proteínas do muco, o que facilita a expectoração Acetilcisteí na

- Mucofan, Mucolisil, Mucolitic, Fluimucil

Mecanismo de ação: - Possui um grupamento sulfidrila livre, que interage com as pontes de bissulfeto de mucoproteínas, rompendo a estrutura protéica em cadeias menos viscosas. . As proteínas que formam o muco são longas; à medida que são quebradas pela acetilcisteína, fica mais fácil de eliminar o muco. - Também fragmenta fibras de DNA : não penetra nas células; só fragmenta as fibras livres de DNA (restos celulares, de bactérias, de neutrófilos). 

Farmacocinética: - Absorção boa, tanto no trato gastrintestinal quanto pela mucosa respiratória: pode ser administrada por via oral ou por formulações para o trato respiratório - Biotransformação hepática - Eliminação: renal, secreções 

Efeitos colaterais: - Trato gastrintestinal: estomatite (aftas, ulcerações na mucosa oral), dor epigástrica (queimação), náuseas e vômitos (sabor e odor sulfuroso) - Rinorréia: aumento da secreção nasal - Broncoespasmo: é uma defesa, mas, em alguns casos, pode prejudicar o organismo. 

Interações: - Tetraciclinas, Ampicilina, Eritromicina, Anfotericina: reagem com a acetilcisteína, produzindo precipitação (não será absorvido). Deve-se dar um intervalo entre as administrações dos diferentes fármacos. 

Ambr oxol (meta bóli co ativo da B r omexin a)

- O ambroxol o metabólito ativoacaba da Bromexina; administrar Bromexina, quem vai agir é o Ambroxol. Por contaédisso, o Ambroxol sendo maissepotente. - Fluibron, Mucibron, Mucolin, Mucossolvan

Mecanismo de ação: - Promove a liberação de enzimas lisossomais das células secretoras de muco, di gerindo as fibras de mucopolissacarídeos. Mas não de DNA. - Estimula (aumenta) a produção de surfactante pelos pneumócitos II : o surfactante diminui a tensão superficial e aumenta a fluidificação (emulsificação) do muco. 

148 Farmacocinética: - Absorção boa, tanto no trato gastrintestinal quanto pela mucosa respiratória : a administração da maioria se dá por via oral. - Biotransformação hepática - Eliminação renal 

Efeitos colaterais: - Pirose e diarréia - Não interage com os antibióticos. 

Anti tu ssígenos:

- Suprimem o reflexo da tosse

Fármacos de ação periférica: - Reduzem a sensibilidade dos receptores traqueobrônquicos da tosse . Mentol (inalação) . Benzocaína (uso tópico): usada também em pacientes que vão se submeter a exames que irritam (broncoscopia, por exemplo). 

Fármacos de ação central: - Reduzem a sensibilidade do centro da tosse: bloqueiam a resposta do SNC . Codeína ou Metilmorfina (Belacodid, Setux): bem potente. Quando a codeína é metabolizada, parte dela é convertida à morfina. A própria morfina tem essa ação. Porém, a morfina é 

um narcótico, depressor no SNC. . Dextrometorfano (Dextropulmo): é um dextroisômero não-narcótico do levorfanol (narcótico). Codeí na 

Mecanismo de ação: - Efeito agonista dos receptores opiáceos do centro da tosse (receptores ).



Farmacocinética:

- Boa absorção( 60%) - Biotransformação hepática lenta: conjugação com ácido glicurônico (90%). . Cuidado com pacientes com deficiência nessa conjugação, pois a codeína poderá ser metabolizada por outra via, aumenta a concentração de morfina. Por isso, são contra-indicados em menores de 2 anos de idade, pois eles têm deficiência de glicuroniltransferase ( aumento de morfina). - 10% desmetilada para a forma morfina : . Altamente lipossolúvel; atravessa barreira hemato-encefálica e pode se ligar a vários outros receptores opiáceos (não só os do centro da tosse). - Excreção renal 

Efeitos colaterais: - Os efeitos são causados mais pela morfina do que pela própria codeína. - Trato gastrintestinal: náuseas, vômitos, constipação intestinal, cólica biliar - Tontura, sonolência e risco de dependência.



149 Interações medicamentosas: - Fenotiazínicos podem aumentar os efeitos depressores da codeína: depressão do SNC

Broncodilatadores:

- Relaxam a musculatura lisa brônquica

Vias de administração: - Inalatória: é mais usada no uso freqüente. Hidrata a mucosa com o soro fisiológico, é colocada diretamente no trato respiratório, causa menos efeitos colaterais e menos efeitos de 1ª passagem. 

- Oral: a dose deve ser maior do que a inalatória, pois o fármaco faz o seguinte percurso até chegar no trato respiratório: trato gastrintestinal  circulação porta  fígado  circulação sistêmica  coração  pulmões. - Parenteral: pode ser usada em emergências 

Classificação f armacológica: - Agonistas β2-adrenérgicos - Xantinas ou metilxantinas - Anticolinérgicos - Antagonistas dos leucotrienos: os leucotrienos são potentes broncoconstrictores

Agonistas β2-adrenérgicos

- Preferidos no tratamento da crise aguda de asma brônquica e choque anafilático - Catecolaminas (Isoproterenol e Adrenalina): Adrenalina não é seletiva para β 2 (pode estimular a freqüência cardíaca: β1) - Não-catecolaminas: . De ação rápida: - Via inalatória - Início da ação: 1-3 min - Duração: 3-6 h - São as mais utilizadas; causam menos efeitos sobre o sistema cardiovascular, pois são seletivos para β2

a) Salbutamol ou Albuterol (Aerolin; Clenil ) b) Terbutalina (Bricanyl ) c) Fenoterol (Berotec )

. De- ação prolongada: Via inalatória - Início da ação: Formoterol:1-2 min; Salmeterol:15 min - Duração: 12 h - Usados na asma noturna na profilaxia do broncoespasmo. - São seletivos para β2, mas, em altas doses, podem agir em β1 também. a) Salmeterol (Serevent ) b) Formoterol (Foradil )

150 

Mecanismo de ação: - Relaxamento da musculatura lisa das vias aéreas: ativam β2 nos brônquios



Efeitos colaterais: - Tremor das extremidades (aumento da descarga no fuso muscular) - Agitação, ansiedade, alterações do humor - Taquicardia, Arritmia (em altas doses): por causa da não-seletividade - Hipoglicemia: estímulo de receptor β2 aumenta a liberação de insulina. - O uso freqüente e duradouro de agonista de receptor causa dessensibilização.

Anticolinérgicos - Menor ação broncodilatadora que os adrenérgicos e resposta clínica variável , pois o bloqueio dos receptores não produz broncodilatação e sim diminui a bronconstricção causada pela acetilcolina. - Podem ser associados a β2 adrenérgicos. - Não se usa atropina, pois ela se distribui amplamente; causaria muitos efeitos colaterais indesejáveis (constipação, midríase, diminuição das secreções, inclusive da própria secreção da árvore traqueobrônquica). - Via Inalatória: efeito em 15 min. - Pouco lipossolúvel; não atravessa barreira hemato-encefálica. - Age localmente depois de ser inalado. - Brometo de Ipratrópio ( Atrovent ) Mecanismo de ação: - Bloqueio dos receptores muscarínicos, inibindo o tônus vagal intrínseco das vias aéreas broncodilatação: impede a broncoconstricção 



Efeitos colaterais: - Xerostomia: diminuição da secreção salivar (“boca seca”) - Irritação nasal: diminuição da secreção traqueobrônquica; ressecamento. - Retenção urinária: é rara; ocorre devido à má absorção; depende da dose e da freqüência. - O uso freqüente e duradouro de antagonista aumenta o número de receptores.

Xantinas - Pouco usadas devido à maior quantidade de efeitos adversos e menor ação broncodilatadora que os agonistas adrenérgicos. - Estimulam a respiração - Há xantinas em vários alimentos: cafeína, teobramina (chocolate)... 

Naturais ou Metilxantinas: - Teofilina (Teolong ) - Aminofilina (Eufilin )



Sintéticas ou propilxantinas: - Bamifilina (bamifix)

151 

Mecanismo de ação: - Ação estimulante sobre a respiração, coração e SNC. Efeito broncodilatador.



Efeitos colaterais: - Sintomas gastrintestinais: anorexia, náuseas, vômitos - SNC: nervosismo, t remores, insônia, convulsões - Sistema cardiovascular: arritmias; ações cronotrópicas e inotrópicas positivas ; depende

da dose - Ação diurética fraca: pouco significante

Antagonistas dos leucotrienos - Muito utilizados por quem faz uso crônico. - Montelukast (Singulair ) - Zafirlukast (Accolate ) 

Mecanismo de ação: - Antagonismo competitivo do receptor do LTD4



Efeitos colaterais: - Dor abdominal, diarréia - Cefaléia, tontura, insônia

Antiinflamatórios: 

Glicocorticóides: - Inibem fosfolipase A2. Também são usados em pacientes asmáticos, além das outras indicações já estudadas. - Diminuem edema da mucosa, pois diminuem os agentes pró-inflamatórios (leucotrienos, prostaglandinas, prostaciclinas). - Diminuem a produção de leucotrienos (diminuem a broncoconstricção) - Diminuem a liberação de histamina pelos mastócitos (diminuem a resposta inflamatória alérgica) - Diminuem a migração de neutrófilos . Metilprednisolona (Predmetil – via parenteral) . Prednisona (Meticorten – via oral) . Beclometasona (Beclosol – via inalatória)

152

FARMACOLOGIA DO SISTEMA DIGESTIVO Profª. Roberta

DISTÚRBIOS ÁCIDOS-PÉPTICOS Considerações iniciais:

Gastrite: - Aintiinflamatórios não esteroidais (AINEs): ao inibir cicloxigenase, diminuem a produção de prostaglandinas; conseqüentemente, diminuem a produção de mucina (muco protetor) e aumentam a produção ácida gástrica. 

- Álcool: é capaz de remover a mucina, expondo a mucosa gástrica ao pH ácido. Quando ocorre ingestão de álcool sem alimentação é ainda pior, pois os alimentos protegem um pouco a mucosa. - Estresse: há grande liberação de glicocorticóides, os quais também diminuem a produção de prostaglandinas (diminuição de muco protetor e aumento da secreção de ácido clorídrico). - H eli cobacter pylor i : bacilo Gram negativo que coloniza a mucosa gástrica, lesando-a e formando uma nuvem de uréia em sua volta. É importante investigar a presença dessa bactéria, pois, muitas vezes, usam-se fármacos que apenas diminuem a secreção ácida, por exemplo, com apenas efeito paliativo, uma vez que o paciente pode ter essa bactéria e voltará a repetir o mesmo quadro. Deve-se usar um antibacteriano (Azitromicina, por exemplo) com boa ação contra microrganismos Gram negativos, quando for H. pylori positivo. - Ulceração péptica (duodenal ou gástrica): a mucosa ulcerada fica recebendo suco gástrico, o que pode aprofundar a lesão e causar hemorragia. - Esofagite de refluxo: a esofagite piora quando o indivíduo fica em decúbito, principalmente dorsal à noite. Pode levar à ulceração. Os fármacos são utilizados para diminuir a acidez e o volume e, conseqüentemente, diminuir a irritação. - Síndrome de Zollinger-Ellison: tumor de células de gastrina. As células de gastrina são células secretoras de gastrina, um hormônio que estimula a secreção de HCl e estimula a liberação de histamina. Nessa síndrome, ocorre hipersecreção de gastrina. F isiologia da secreção ácida gástrica e sua regulação: HCL

Na mucosa estomacal, existem algumas células chamadas de parietais, que são secretoras de HCl. As células parietais recebem estímulo de diferentes substâncias: gastrina, histamina e acetilcolina. A

153 histamina é produzida localmente no trato gastrintestinal e vai atuar sobre receptores histaminérgicos H2, aumentando a secreção ácida gástrica. A gastrina também é produzida no estômago pelas células endócrinas e vai agir tanto nos receptores de gastrina (aumentando a secreção ácida gástrica) como nas células secretoras de histamina (aumentando a secreção de histamina). A acetilcolina age em receptores muscarínicos, estimulando a secreção ácida gástrica (estimula bomba de prótons), e estimula a secreção de histamina e de gastrina. As células mucosas secretam bicarbonato e mucina. A bomba de prótons troca H+ por K+; ela rouba prótons da luz estomacal e dá para o K +, que depois volta. É uma bomba do tipo antiporte e tem gasto energético. Na verdade, ela não secreta HCl junto; ela secreta H+ e o Cl- passa por difusão. A histamina é um dos principais estimuladores dessa bomba.

LUZ

ACH

GASTRINA

CA++

C

C

L

L

-

-

++

CA

HISTAMINA HISTAMINA

H2 PGE2, PGI2

ACH

CÉL. ECL

EP3

AMPC AMPC

H+ H+ K+ ATPASE

+++

-

K+ CÉL. PARIETAL

EP3

M UCO HCO3 -

ACH

LEGENDA: + ATIVA - INIBE

CÉL. EPITELIAL

- Histamina: atua sobre receptores H2 das células parietais estimulando a secreção ácida gástrica (aumentando o trabalho da bomba de prótons); sua secreção é quase contínua. Diretamente é a que mais estimula a bomba de prótons. A célula secretora de histamina possui receptores para a gastrina e receptores para a acetilcolina, por isso elas podem aumentar a secreção de histamina. Gastrina e acetilcolina só terão efeito potente porque também agem sobre a secreção de histamina. - Gastrina: atua sobre bomba de prótons estimulando secreção ácida e também estimula secreção de histamina. - Acetilcolina: atua sobre receptores M 3 estimulando secreção ácida (bomba de prótons) e estimula secreção de histamina e gastrina, sendo, por isso, muito potente. Existem vários estímulos que atuam na liberação de acetilcolina (parassimpático), como o cheiro de uma comida, distensão gástrica, mastigação, por exemplo. A acetilcolina será liberada em maior ou menor quantidade dependendo dos estímulos. Defesa gástrica:

Como tem tanta secreção ácida sendo liberada, tem que ter uma defesa. Essa defesa se dá graças à ação das prostaglandinas e também da acetilcolina.

Prostaglandina E2 (PGE2) e Prostaciclina (PGI2): - Agem nas células parietais (receptores EP3: receptores de prostaglandinas) inibindo a secreção de suco gástrico. - Agem nas células epiteliais superficiais (receptores EP3) estimulando a secreção de muco e bicarbonato, aumentando a proteção da mucosa gástrica.

154 - Por isso que os antiinflamatórios, principalmente os não seletivos, podem causar gastrite, pois inibem, além da Cox2, a Cox1. Os glicocorticóides também.

Acetilcolina: - Estimula a secreção de muco e bicarbonato para proteger a mucosa , além de estimular a secreção ácida gástrica. Poucas substâncias conseguem retirar a camada de muco protetor da mucosa estomacal: bile, álcool e alguns fármacos, por exemplo. Terapêuti ca uti lizada para inibir ou neutralizar a secreção se ácido gástrico:

- Antagonistas dos receptores H2: Ranitidina, Cimetidina, Nizatidina, Famotidina, por exemplo. - Inibidores da Bomba de Prótons: Omeprazol, por exemplo. - Antiácidos: neutralizam o suco gástrico. Sonrisal, Sais de Eno, por exemplo. - Protetores da mucosa: aumentam a secreção de muco e bicarbonato, tentando proteger a mucosa. Antagoni stas de receptor es H 2:

- Cimetidina, ranitidina, nizatidina, famotidina

Mecanismo de ação: - Bloqueiam receptores H2 inibindo competitivamente as ações da histamina: reversível - Inibem a secreção ácida gástrica . Pode ocorrer recidiva quando suspenso o tratamento, pois a histamina voltará a ser secretada. Usos: - Úlceras pépticas gástricas ou duodenais - Esofagite de refluxo - Hemorragias gastrintestinais: esses fármacos não têm ação hemostática; apenas vão oferecer condições para que aquela mucosa se regenere, diminuindo a secreção e permitindo que o coágulo permaneça. 

 Efeitos indesejados:

- São raros; bem tolerados. - Diarréia, cefaléia, tontura, dores musculares (maior perda de K+, por causa do bloqueio da bomba), astenia, erupções cutâneas transitórias e hipergastrinemia (efeito reflexo: aumento da secreção de gastrina para compensar esse bloqueio da bomba; geralmente ocorre com o uso prolongado). - Cimetidina: pode provocar ginecomastia em homens por afinidade moderada em receptores androgênios. - Cimetidina: inibe citocromo P450 e pode retardar o metabolismo de anticoagulantes orais, fenitoína, carbamazepina, teofilina e ADT. I ni bidor es da bomba de prótons:

São muito potentes, pois agem diretamente na bomba de prótons. - Omeprazol, lansoprazol e pantoprazol

155 Mecanismo de ação: - Entram nas células parietais a partir do sangue : são administrados por via oral, mas não vão agir ali no estômago. Primeiro, eles são absorvidos pelo intestino delgado, caem na corrente sangüínea e chegam às células parietais. - Acumulam-se em áreas de baixo pH (canalículos secretórios das células parietais gástricas): afinidade por locais com alta acidez. - Conversão na forma ativa (ácido sulfênico): quando o fármaco atinge áreas de pH baixo, ele é ativado, sendo convertido a ácido sulfênico, que é quem vai agir. . Não são degradados no estômago, pois são administrados em cápsulas como pró-droga e essas só se desintegram em pH alcalino. Porém, álcool e administração com líquidos quentes 

desintegram a cápsula mais rapidamente. - Inibidor irreversível da H+/K+-ATPase (bomba de prótons) : gasto de ATP (transporte ativo) - Forte inibição da produção diária de ácido : a dose vai aumentando a potência.  Aspectos

farmacocinéticos: - Administração por via oral (VO): cápsulas desintegradas em pH alto; o fármaco é rapidamente degradado em pH baixo. - Dose diária: efeito prolongado 2-3 dias devido ao acúmulo nos canalículos. . Diferente dos antagonistas de H 2, após a suspensão da administração, a secreção não voltará ao normal logo, pois os inibidores da bomba têm ação residual; só volta quando o organismo sintetiza novas bombas de prótons.  Principais indicações:

-- Úlceras resistentes aos antagonistas H 2. Esofagitepépticas de refluxo - Terapia para infecção H eli cobacter pylor i : não mata a bactéria; ação paliativa. É necessária a administração de um antibacteriano contra essa bactéria. - Síndrome de Zollinger-Ellison: é a droga de escolha.  Efeitos indesejáveis:

- Cefaléia, tonturas, sonolência e confusão mental - Náuseas, diarréia, flatulência: má absorção de nutrientes por causa da diminuição acentuada da secreção de suco gástrico. - Erupções cutâneas - Uso crônico: diminuição da absorção de vitamina B 12 . Essa vitamina não é apenas importante para a eritropoiese, também é para o SNC. Diminuição de sua absorção pode causar anemia megaloblástica, problemas neurológicos pela diminuição da produção da bainha de mielina, entre outros problemas. - Dor nos músculos e articulações: causada pela hipocalemia (maior perda de potássio). Anti ácidos:

- Agem diretamente na mucosa gastrintestinal. - Atuam ao neutralizar o ácido gástrico, elevando o pH. - O ideal é que não seja absorvido, mas o bicarbonato de sódio geralmente é absorvido, podendo causar alcalose. - Inibem a atividade péptica (cessa com pH 5,0) : inibem atividade enzimática da pepsina quando o pH chega a 5, pois ela age em pH ácido.

156 Antiácidos mais comuns: - Sais de magnésio: são moléculas grandes, de grande poder osmótico, não serão absorvidos, vão carrear água para a luz intestinal e causar diarréia, principalmente em uma dose maior. Dependendo da dose poderá ter ação antiácida ou ação laxante (1 colher para gastrite e 3 colheres para constipação). Hidróxido de Magnésio (Gastroplus®) Mg(OH)2 + 2HCl  MgCl2 + 2H2O 

- Sais de alumínio: penetram na mucosa, chegam aos miócitos, relaxam a musculatura lisa, diminuem o peristaltismo, causando constipação. Pode-se associar sais de alumínio com sais de magnésio para evitar esses efeitos gastrintestinais (diarréia e constipação). Hidróxido de Alumínio (Mylanta Plus®) Al(OH)3 + 3HCl  AlCl3 + 3 H2O - Bicarbonato de sódio: ele é absorvido; se for absorvido em grande quantidade, pode provocar alcalose. Deve-se ter cuidado. Sal de fruta eno® NaHCO3 + HCl  NaCl + H 2O + CO2 Drogas que protegem a mu cosa:  Quelatos

de bismuto: - Utilizado em esquemas de combinação no tratamento da infecção por H. pylori, pois revestem a base da úlcera, adsorvem a pepsina (ou seja, ligam-se à pepsina), potencializam a síntese local de prostaglandinas (diminuindo HCl, aumentando mucina e bicarbonato ) e estimula a secreção de bicarbonato. Preenchem essa úlcera, protegendo-a. Misoprostol: análogo estável da PGE1 (Citotec®): - Aumenta a síntese de muco, a síntese se bicarbonato e diminui a secreção ácida , pois se liga a receptores de prostaglandinas. - Uso: diminuir lesões da mucosa causadas por AINEs - No útero, há PGE2 e PGF2α : potencial efeito abortivo. 

 Sucralfato:

- Em ambiente, ácido polimeriza, formando um gel viscoso aderente à mucosa e à ulceração (6h): faz o papel da mucina. - Inibe a hidrólise das proteínas da mucosa pela pepsina - Estimula a síntese local de prostaglandinas: aumentando a síntese de mucina e bicarbonato e diminuindo a síntese de HCl. - Uso: profilaxia de úlceras do estresse. O uso não pode ser prolongado, pois pode interferir na absorção de nutrientes.

ANTIEMÉTICOS Considerações iniciais:

- Náuseas: sensação de urgência de vomitar - Vômitos: expulsão abrupta do conteúdo gastrintestinal - Além do desconforto a emese pode causar: . Desidratação: perda de líquido

157

. Alcalose hipoclorêmica: perda acentuada de HCl . Sangramento: mucosa já irritada ou ulcerações . Pneumonia aspirativa: aspiração da secreção gástrica Contr ole do vômi to:

Os estímulos que chegam ao Centro do Vômito não são enviados apenas pelo trato gastrintestinal; outras partes do organismo também estimulam. As etiologias do vômito podem ser as mais diversas possíveis; pode até ser emocional. É necessário saber o tipo de vômito, para poder administrar o fármaco adequado. Na sua maioria, os antieméticos antagonizam os receptores envolvidos na emese.

CENTRO DO VÔMITO NTS-vago

TGI

ZGQ (monitora sangue e líquor)

APARELHO VESTIBULAR

CÓRTEX CEREBRAL (náusea e vômito antecipado)

(doença do movimento)

Quando o indivíduo vai vomitar, ocorre motilidade reversa (peristaltismo reverso). O centro do vômito recebe estímulos do trato gastrintestinal, do córtex cerebral, da Zona do Gatilho Quimiorreceptor (ZGQ) e do Aparelho Vestibular. Substâncias tóxicas ou irritantes estimulam o trato gastrintestinal. A ZGQ tem menor seletividade na barreira hemato-encefálica e está fora dela para detectar as várias substâncias que estão no sangue. Quando chega uma substância estranha através do sangue, a ZGQ é sensibilizada e estimula o Centro do Vômito para que essa substância seja eliminada. Muitas substâncias antineoplásicas (quimioterapia) são irritantes e estimulam a ZGQ. Algunsoestímulos visuais, (cheiro de algo desagradável, por exemplo) ou auditivos estimulam córtex cerebral, que,olfativos por sua vez, estimula o vômito. ESTÍMULO

ENTRADA

INTEGRAÇÃO/SAÍDA

DOR, VISÕES E

AFERENTES

ODORES REPULSIVOS, FATORES EMOCIONAIS

SENSORIAIS E VIAS DO SNC (CÓRTEX

OUVIDO INTERNO (CINETOSE) TOXINAS ENDÓGENAS DROGAS

SUPERIORES

CEREBRAL)

LABIRINT O

NÚCLEOS VESTIBULARES (H1 E M)

SANGUE LIBERAÇÃO DE SUBST. EMETOGÊNICAS: 5-HT,

ZGQ (5-HT3, D2, M1)

PROSTANÓIDES E RADICAIS LIVRES

TGI

ESTÍMULOS NA FARINGE E ESTÔMAGO

EFERENTES

CENTROS

AFERENTES VISCERAIS (5-HT3:)

NTS (5-HT3, D2, M, H1

158 Cl assificação geral dos antiemé ticos:

- Anti-histamínicos - Anticolinérgicos - Antagonista de receptor dopaminérgico - Antagonista do receptor 5-HT3 (receptor de serotonina) Anti-h istamíni cos:  Fármacos:

- Dimenidrinato (Dramin B6®) - Prometazina (Fenergan®): usado para evitar impregnação de antipsicótico do SNC - Difenidramina (associada: Benadryl®) - Buclizina (Buclina®): também utilizado como orexígeno Todos esses são anti-histamínicos de 1ª geração, logo atravessam barreira hematoencefálica e bloqueiam receptores H1 no SNC (causando sonolência e aumento do apetite). O uso de álcool pode causar depressão do SNC e outros efeitos indesejáveis. Pode ocorrer euforia intensa, por exemplo (efeito reflexo causado pelo álcool).  Ação dos anti-histamínicos:

- Bloqueiam receptores histaminérgicos no: . Centro do Vômito . Núcleo do trato solitário (vago): bloqueando estímulos aferentes que vêm do trato gastrintestinal

. Aparelho vestibular: para evitar cinetose (enjôo de movimento)  Principais indicações clinicas: - Cinetose - Emese pós-operatória Anti coliné rgicos:

Fármacos: - Escopolamina (hioscina) (sedalol®): também diminui a contração uterina e diminui as cólicas menstruais, principalmente quando associada a analgésico (Buscopan composto®). - Atropina: geralmente é uma substância pré-anestésica utilizada em cirurgias; administrada para não haver refluxo, não haver aspiração, para diminuir secreção ácida gástrica. Local de ação: - Centro de vômito - Núcleo do trato solitário - Zona do gatilho quimiorreceptor: drogas citostáticas (quimioterapia) Principais indicações clínicas: - Prevenção e tratamento da cinetose: anti-histamínico é mais potente para cinetose. - Náuseas e os vômitos pós-operatórios - Controle da dismenorréia: diminui a contração uterina; relaxa essa musculatura.

159 Antagoni stas de receptor dopami né rgico:

Fármacos: - Fenotiazínas: clorpromazina (Amplictil®) - Butirofenonas: droperidol - Metoclopramina (Plasil®) - Bromoprida (Plamet) e domperidona (Digeston®) Principais indicações clínicas: - Tratamento de náuseas induzidas por quimioterapia - Procinéticos: regulam o peristaltismo, que está invertido Local de ação: - Deprimem o centro do vômito: antagonismo do receptor D2 da ZGQ; - Clorpromazina: atua na ZGQ, impedindo que agentes químicos determinantes dos estados nauseantes exerçam sua ação. - Ação periférica: metoclopramida (tem ação central também), bromoprida e domperidona

Efeitos adversos: - Metoclopramida: atravessa barreira hemato-encefálica e pode bloquear receptores D 2 no sistema extrapiramidal (diminuindo a ação da dopamina, predomínio da acetilcolina), causando tremores e bradicinesia, além de outras manifestações comuns do Parkinson. Isso ocorre principalmente em idosos. Nesses casos, é melhor optar por um anticolinérgico. An tagonistas de receptor 5-H T 3:

Fármacos: - Ondansentrona (Nausedron ®) - Tropisetrona (Navoban®) - Granisetrona (Kytril IV®) Local de ação: - Zona de gatilho: agem bem aí - Núcleo do trato solitário - Estômago e intestino delgado São bem potentes.

Principais indicações clínicas: - Emese induzida por fármacos citotóxicos (antineoplásicos, alguns antivirais): melhor administrar antes da quimioterapia para evitar o vômito, pois já se sabe da grande possibilidade dele ocorrer.

160

DIURÉTICOS Profª. Roberta – 09/02/2006 Considerações iniciais:

Diuréticos são fármacos que aumentam o fluxo urinário; eles não ajustam só o volume, mas também a composição da urina. Essa modificação na composição da urina interfere nos líquidos orgânicos. Alguns agem mais sobre o volume, outros agem mais sobre a composição. Para isso, os diuréticos irão interferir nos processos fisiológicos. Alguns mecanismos que ocorrem nos segmentos do néfron serão bloqueados para favorecer a diurese. Anatomia rena l:

A unidade morfofuncional do rim chama-se néfron. O néfron é constituído pela cápsula de Bowman, glomérulo e sistema tubular. Vários íons são filtrados pelo glomérulo, mas grande parte será reabsorvida no sistema tubular (túbulo contorcido proximal, aça de Henle, túbulo contorcido distal e duto coletor). Nesses diferentes segmentos teremos diferentes permeabilidades à água e diferentes mecanismos de secreção e de reabsorção. Os diuréticos não têm a mesma ação sobre os diversos segmentos. F isiologia re nal:

Filtração glomerular: - A filtração renal é importante, mas não é o mais importante na composição final da urina. - Sofrem filtração solutos de baixo peso molecular, eletrólitos e água. - Proteínas ficam retidas; geralmente, não são encontradas na urina. Então, os fármacos ligados a proteínas não sofrem filtração glomerular; serão excretados pelo sistema secretor de ácidos orgânicos ou de bases orgânicas (secreção ativa). O ácido úrico é excretado pelo sistema secretor de ácidos orgânicos e a amônia pelo sistema secretor de bases orgânicas. - Por dia, são filtrados cerca de 180L, mas ninguém urina 180L; urinamos cerca de 2L/dia. Os outros 178L serão reabsorvidos. A glicose também será reabsorvida. Alguns compostos serão reabsorvidos e outros serão mais secretados. 



Mecanismos tubulares: - Os mecanismos tubulares são os seguintes: reabsorção e secreção - Têm maior influência no volume e na composição da urina do que a filtração glomerular. - Cerca de 1% do volume filtrado é eliminado na forma de urina

Túbulo Contorcido Proximal - Reabsorção intensa . Cerca de 65% do Na+: secreta H+ e reabsorve Na+; troca um íon por outro; cada vez que a bomba reabsorve um íon de sódio, ela secreta um íon de hidrogênio. .. Bomba de contra-transporte ou antiporte de Na + e H+: bomba ativa, com gasto de ATP (ATPase). .. A anidrase carbônica é uma enzima que estimula a bomba de Na + e H+, junto com a angiotensina II. Elas potencializam a ação dessa bomba, pois essas reações já ocorrem sozinhas; elas só vão acelerar. A anidrase carbônica age tanto na luz tubular como nas células tubulares. O hidrogênio livre usado pela bomba vem da decomposição do ácido carbônico. Ela fornece íon hidrogênio para a bomba. Quanto mais a enzima trabalhar, mais hidrogênio vai ter e mais a bomba vai funcionar. O bicarbonato de sódio é reabsorvido na forma de Na+, H2O e CO2; água passa ativamente .

161

. Cerca de 80% do K+ .. Ocorre também reabsorção de K +, pois o organismo não pode perder potássio. A maior parte do K+ e do Cl- é reabsorvida no túbulo contorcido proximal. - Reabsorção de cloreto e água: . Quando o sódio é reabsorvido, ocorre reabsorção passiva de cloreto. . A água passa ativamente do local menos concentrado para o mais concentrado. O ramo ascendente da alça de Henle e o túbulo contorcido distal são impermeáveis à água. - A urina vai se acidificando.

- Sistema secretor ácido e básico - Ação da angiotensina II na alça de Henle: ação hipertensora (aumento da reabsorção de sódio e de água, eleva o volume plasmático e, conseqüentemente, eleva a pressão arterial).

Porção descendente da Alça de Henle - Grande permeabilidade à H2O e baixa permeabilidade aos solutos: local de concentração dos rins, pois vai ocorrer muita reabsorção de água. Porção ascendente da Alça de Henle - Impermeável à H2O: a água não será absorvida - Há bombas que fazem a reabsorção de íons sódio, potássio e cloreto: bombas de co-transporte. - Reabsorção: . Cerca de 25% do NaCl (Na+ /K+ /2Cl-) . Passiva de Mg ++ e Ca++

162

Túbulo Contorcido Distal

- Impermeável à H2O - Bombas de co-transporte - Reabsorção . Cerca de 10% do NaCl - Reabsorção de Ca++ : passiva

Duto Coletor - Reabsorção de Na+ (troca pelo K+): bomba de contra-transporte ou antiporte (toda vez que reabsorve sódio, secreta potássio) - Reabsorção passiva de H2O (ação do ADH) . Normalmente, o duto coletor também é impermeável à água. Quem vai promover a reabsorção de água no duto coletor é o hormônio antidiurético (ADH); ele vai fazer com que haja permeabilidade. - Secreção de H+ (ação da Aldosterona)

Aparelho Justaglomerular: - Células especializadas do túbulo contorcido distal (mácula densa) e das arteríolas renais (aferentes e eferentes): servem para controlar a diurese. - As células da mácula densa vão detectar aumento da concentração de NaCl. Se estiver muito concentrado, elas enviam um sinal que causa vasoconstricção da arteríola aferente. Esse é o feedback tubuloglomerular, que diminui a filtração glomerular. 

163 - Se a pressão arterial está baixa, os receptores nas arteríolas detectam essa diminuição da pressão e também a diminuição no fluxo sangüíneo renal e desencadeiam liberação de renina, pois o organismo precisa reter água e sódio (diminuir a diurese). A renina vai converter angiotensinogênio em angiotensina I, a qual será convertida angiotensina II pela enzima conversora de angiotensina (ECA). A angiotensina II causa vasoconstricção das arteríolas, diminuindo a filtração, ativa as bombas de sódio e hidrogênio no túbulo contorcido proximal, aumentando a reabsorção de sódio e de água, e ainda aumenta a liberação de aldosterona (aumentando o trabalho da bomba de sódio e potássio e a secreção de hidrogênio). Assim, haverá diminuição da do volume urinário para elevar a pressão (ação antidiurética). A pressão se elevará pelo aumento da reabsorção de sódio, potássio e água, pela diminuição da filtração e pela diminuição da diurese. Classificação dos diur é ticos:

Os diuréticos vão agir em diferentes segmentos e são classificados de acordo com o segmento em que agem. - Diuréticos que atuam no túbulo contorcido proximal (Inibidores da anidrase carbônica) - Diuréticos da Alça - Diuréticos que atuam no túbulo contorcido distal (Tiazídicos e similares) - Diuréticos que atuam no duto coletor (Poupadores de potássio) - Diuréticos Osmóticos: impede a passagem da água nos locais permeáveis. I ni bidores da ani drase carbôni ca (I AC):

- Acetazolamida (Diamox®) 

Farmacocinética: - Administração: via oral (VO) - Boa absorção intestinal - Meia-vida: 6-9 horas - Excreção renal . Quando for excretada, vai passar pelos túbulos e ter sua ação diurética.

Mecanismo de ação: - Inibem a enzima Anidrase Carbônica . Bloqueia o sistema de transporte Na+-H+: inibe bomba de Na+ e H+, diminuindo a reabsorção de Na+ (aumento da excreção de Na+) e diminuindo também a secreção de H+ (aumento da reabsorção de H+). 

Efeitos f armacológicos: - Aumento da excreção urinária de Na+ (5%), K+ (70%) e HCO3- (30%) . Haverá pequena excreção de Na+ porque existe reabsorção em outros segmentos (alça de Henle, túbulo contorcido distal e duto coletor), por isso que, no final, só haverá 5% de aumento da excreção. . Já o K+ será bastante excretado, pois cerca de 80% seria reabsorvido pelo túbulo contorcido distal. E toda vez que o Na + chegar ao duto coletor, ele será reabsorvido e mais K + será secretado pela bomba de antiporte. . HCO3- vai ser excretado porque o H + não está sendo secretado. Ocorrerá alcalinização da urina e acidificação do sangue (aumento do pH da urina e diminuição do pH sangüíneo) e os fármacos básicos terão sua excreção diminuída, pois ficarão na forma não-ionizada. 

164 - Outros efeitos: diminui a pressão intra-ocular (PIO), pois há anidrase carbônica no globo ocular, mais precisamente no corpo celular, onde ocorre secreção de humor aquoso. - Há também anidrase carbônico no SNC, daí vem seu como anticonvulsivante, mas o efeito não é muito prolongado. 

Efeitos adversos: - Hipersensibilidade: comum em pacientes alérgicos a sulfas também. - Tontura, sonolência e parestesia - Depleção de potássio: pode ocasionar dores musculares - Acidose metabólica: causada pela retenção de H + - Alcalinização da urina: pode diminuir a excreção de fármacos básicos e de bases fracas - Diminuição da excreção de bases fracas - Reabsorção de amônia: por causa da alcalinidade - Formação de cálculos renais



Contra-indicações: - Pacientes com acidose hiperclorêmica: pois vai contribuir com mais acidose - Doença pulmonar obstrutiva crônica grave: por causa da acidose respiratória - Cirrose hepática: a reabsorção de amônia pode complicar a cirrose



Principais indicações: - Glaucoma: por causa da ação da anidrase no globo ocular - Tratamento da epilepsia: por causa da anidrase do SNC, porém esse efeito é efêmero. O

indivíduo tende a desenvolver tolerância. - Corrigir uma alcalose metabólica causada pelo aumento da excreção de H +: alguns diuréticos diminuem a excreção de H+. Nesses casos, usa-se acetazolamida para corrigir, já que ela diminui a excreção desse íon. Diuré ticos de alça:

Principais representantes (ácidos orgânicos): - Furosemida (Lasix®): mais utilizada - Bumetanida (Burinax®): mais potente. Não é tão utilizada por causa da grande potência; geralmente, é usada em casos resistentes a outros diuréticos. - Ácido etacrínico (Edecrin®): causa muitos efeitos adversos 

Mecanismo de ação: - Inibem o transportador de Na+ /K+ /2Cl-: diminuem a reabsorção de Na+, K+ e Cl- Diminuem reabsorção de Ca++ também - São os diuréticos mais potentes em uso clínico: excretam 15-20% do sódio filtrado (aumento do volume urinário) 

Farmacocinética: - Administração por via oral (VO) ou parenteral - Ligam-se a proteínas plasmáticas - Secreção tubular (Sistema Secretor de Ácidos orgânicos): competem a com a secreção dos ácidos orgânicos (ácido úrico, por exemplo). Pode ocorrer acúmulo de ácido úrico (hiperuricemia). 

165 - Rápido início de ação: a diurese se dá rapidamente

Indicações: Casos em que se necessite de diurese rápida e potente. - Edema agudo de pulmão - Cirrose hepática com ascite - Insuficiência cardíaca congestiva (ICC): para diminuir o edema periférico ou o edema pulmonar. É necessário um fármaco que diminua o volume plasmático, para diminuir a sobrecarga (diminuir o trabalho do coração), diminuir o retorno venoso e melhorar o quadro do paciente. - Insuficiência renal: ajudando na diurese em indivíduos com diurese diminuída 

- Tratamento da hipercalcemia: nesse caso, o problema não é o volume urinário e sim a alta concentração de cálcio. Esses fármacos são usados, pois causam grande perda de cálcio. Para evitar desidratação, o paciente tem que ser bem hidratado.

Efeitos adversos: - Hiperuricemia: acúmulo de ácido úrico causado pela competição com esses fármacos na excreção realizada pelo Sistema Secretor de Ácidos. - Hipocalemia: inibindo a reabsorção de Na+, mais Na+ chegará ao duto coletor. À medida que chega mais Na+ no duto coletor, esse Na+ será absorvido e K+ será secretado. Além da própria perda causada pela diminuição da reabsorção de K+. - Hipocalcemia: perda Ca++ causada pela diminuição da reabsorção. - Ototoxicidade: não está relacionada com o mecanismo de ação. Esses fármacos podem causar lesões diretas. - Hipovolemia aguda (diminuição da pressão arterial, choque hipovolêmico e arritimias) 

Diur é ti cos que atu am n o túbulo contor cido distal (T iazí dicos): 

Principais representantes (ácidos orgânicos): - Hidroclorotiazida (Clorana®): 6-12 h - Clorotiazida (Clotride®) - Clortalidona (Higroton ®)

Mecanismo de ação: - Inibem o co-transporte de Na+-Cl- no túbulo contorcido distal (inibem a bomba): diminuem a reabsorção de Na+ e Cl-, aumentando o volume urinário. - Potência moderada: são mais potentes do que a acetazolamida e menos potentes que a furosemida - Muito utilizados: hidroclorotiazida é bastante utilizada no controle da pressão arterial. 

Farmacocinética: - Administração por via oral (VO) ou parenteral - Ligam-se a proteínas plasmáticas - Secreção tubular (Sistema Secretor de Ácidos): também são ácidos orgânicos, logo, irão competir com outros ácidos para ser secretado por esse sistema. 



Indicações: - Edema grave e resistente - Hipertensão essencial

166 Efeitos adversos: - Hipocalemia: perda de K+. Inibindo a reabsorção de Na +, mais Na+ chegará ao duto coletor. À medida que chega mais Na + no duto coletor, esse Na+ será absorvido e K+ será secretado. - Hiperuricemia: acúmulo de ácido úrico causado pela competição com esses fármacos pela excreção. - Hiponatremia: perda de Na+ causada pela diminuição da reabsorção. 

Diur é ti cos que atu am no duto coletor (Poupador es de potássio):

- Diuréticos de baixa potência (excreção de 2-3% de Na+) 

Antagonistas da aldosterona: Espironolactona (Aldactone®) Mecanismo de ação: - Inibe os receptores da aldosterona: antagoniza esses receptores . Diminuem a reabsorção de Na+ e a excreção de K+: pelo bloqueio da bomba de Na+-K+ . Diminuem a secreção (excreção) de H+

- Aumentando, assim, o volume urinário. - Seu uso não é tanto pelo efeito diurético, é muito mais pelo efeito poupador de potássio. A maioria dos diuréticos expolia potássio.

Não antagonistas da aldosterona: - São bases orgânicas, logo, serão excretadas pelo Sistema Secretor de Bases orgânicas. Competirão com bases orgânicas ou com fármacos básicos que seriam secretados. 

- Triantereno (Diurana®) - Amilorida (Moduretic®) Mecanismo de ação: - Inibem a diferença de potencial de ação no duto coletor: inibindo o funcionamento da bomba de Na+-K+ . Diminuem a reabsorção de Na+ . Diminuem a excreção de K+ . Aumento da excreção de Cl-:o cloreto passa passivamente acompanhando o sódio. 

Efeitos indesejáveis: - Hipercalemia: pois poupa K+ -Hipocloremia: perda de Cl- causada pela diminuição da reabsorção (aumento da excreção)

- Bicarbonatúria : acúmulo de bicarbonato causado pela diminuição da secreção de H+;presente ma urina. HCO3- + H+  H2CO3  H2O + CO2 - Ginecomastia: só a espironolactona que causa, pois ela pode antagonizar receptores androgênicos. 

Indicações: - Associado a outros diuréticos: para compensar a perda de K+ - Hiperaldestoronismo primário (síndrome de Conn): só a espironolactona

167 - Hiperaldestoronismo secundário devido à cirrose hepática complicada por ascite : só a espironolactona Diuré ti cos osmóticos:

- Manitol (Manitol®): forma reduzida da manose

Farmacocinética e mecanismo de ação: - Administração endovenosa (EV): não sai dos vasos íntegros. - Se for administrado por via oral, tem efeito laxante, pois não vai ser absorvido e reterá água, causando diarréia. 

Sofre filtração glomerular,amas não será absorvido pelos t úbulos renais: ocorre acúmulo de Manitol- nos túbulos, aumentando pressão osmótica . - Hiperosmolaridade diminuição da reabsorção de água retenção de água nos túbulos aumento da diurese - Aumento do fluxo plasmático renal (aumento da filtração): por causa do aumento da concentração na cápsula de Bowman. Então, ele aumenta a diurese por aumentar a retenção de água nos túbulos e por incrementar a filtração glomerular. Se for administrado em pacientes com vasos lesados (pacientes traumatizados), ele vai carrear água para o local onde o conteúdo do vaso está extravasando, causando edema no local. 

Indicações: - Pré e pós-operatório de cirurgias oftálmicas: para diminuir a pressão intra-ocular

Diminuição da pressão intracerebral em com pacientes com edema cerebralde (diminui edema):- cuidado para não administrá-lo em pacientes traumatismo, AVC, ruptura vaso, poiso vai piorar. - Profilaxia da insuficiência renal aguda: vai aumentar a filtração glomerular

168

FARMACOLOGIA DO SANGUE Profª. Roberta – 18/02/2006 Alguns fármacos vão intensificar esse processo de hemostasia ou impedir a remoção do coágulo e outros fármacos vão impedir a coagulação.

HEMOSTÁTICOS Hemostasia:

Hemostasia é o efeito combinado de vários mecanismos que evitam ou limitam o sangramento, após lesão vascular. Os hemostáticos vão favorecer a coagulação ou impedir a remoção do coágulo. Resposta nor mal àlesão vascular :

A. Endotélio intacto: produção de prostaciclina (PGI) pelas células endoteliais. PGI inibe a agregação plaquetária; não há formação de trombo. Qualquer alteração no endotélio funciona como um fator que estimula a coagulação, favorecendo o início da trombose. Qualquer material reconhecido como estranho estimula a coagulação. B. Lesão vascular: as fibras colágenas que estavam abaixo do endotélio são expostas e ocorre ativação plaquetária

Lesão

Células endoteliais

TXA2

Fibras de colágeno

Plaquetas: elas mesmas atraem mais plaquetas para formar o tampão

D. Ativação de fatores de coagulação do plasma e formação do coágulo de fibrina : conversão de protrombina em trombina, a qual converte fibrinogênio (solúvel no plasma) em fibrina (insolúvel). A fibrina vai se depositar no tampão de plaquetas, se retraindo e aumentando a solidez do tampão hemostático. Protrombina

Trombina 

Fibrinogênio

C. Aderência de plaquetas e liberação de grânulos: as plaquetas são ativadas e liberam tromboxano (TXA2), que ativará ainda mais a agregação. Isso levará à ativação dos fatores de coagulação do plasma.

Fibrina

Hemácias e leucócitos: outras células sangüíneas se aderem.

E. Remoção do coágulo: ativação do plasminogênio em plasmina. A plasmina tem ação fibrinolítica (lenta), quebrando o coágulo e favorecendo a regeneração do endotélio.

Plasminogênio

Plasmina Fibrinólise

169 O que limita o tampão hemostático para que ele fique restrito naquele local e não prejudique a circulação é a produção de algumas substâncias; dentre elas está a prostaciclina produzida pelo endotélio íntegro. Também haverá ativação de um sistema de controle: remoção do coágulo (plasmina). Os trombolíticos aumentam a produção de plasmina; já os antifibrinolíticos diminuem a produção. Vitamina K:

A vitamina K (Koagulation vitamin) é muito importante, pois ela participa do nosso processo normal de coagulação. Existem 3 tipos: - Vitamina K1 (fitonadiona): é aquela que obtemos na dieta alimentar; tem srcem vegetal. Por ser lipossolúvel, distribui-se bem pelo organismo, mas não pode ser administrada por via intravascular (IV). Também pode ser produzida em laboratório; é extraída e formulada em fármacos (Kanakion®, Mephiton®). - Vitamina K2 (menaquinona): produzida por microrganismos do nosso trato gastrintestinal. Parte das nossas necessidades é suprida por ela. . O uso de antibacterianos de largo espectro, principalmente por via oral, pode diminuir a produção de K2 por destruição da microbiota; infecções sérias no trato gastrintestinal e diarréias também podem diminuir. Se isso acontecer, ocorrerá maior suscetibilidade a hemorragias. - Vitamina K3 (menadiona): foi formulada visando driblar a limitação do uso oral da vitamina K 1. São compostos sintéticos hidrossolúveis, logo, podem ser administradas por via intravascular. Algumas pessoas começaram a apresentar reação alérgica à K3.

Mecanismo de ação: - Estimula a síntese hepática de fatores da coagulação VII, IX, X e II (protrombina). . Deficiência de vitamina K causa risco maior a hemorragias. . Os vários fatores que agem na cascata de coagulação só serão ativados quando começar o processo hemostático. A vitamina K apenas estimula a síntese; ela não estimula a ativação desses fatores. 



(SC)

Farmacocinética: - Administração: via oral (VO), endovenosa (EV; só a K3), intramuscular (IM) ou subcutânea

- Uma vez administrada, vai ser bem distribuída no organismo por ser lipossolúvel; boa parte ligada à albumina. - Absorção: intestino delgado. Por ser lipossolúvel, precisa de sais biliares e de lipase pancreática, pois eles emulsionam gorduras e facilitam a absorção. A vitamina K vai ser absorvida junto com as gorduras da dieta. Com exceção da K3 (hidrossolúvel). - Ao chegar no fígado, terá sua ação e será biotransformada. - A excreção se dá pelas fezes; assim, pacientes com problemas renais não terão complicações com a excreção da vitamina K.

Indicações: - Profilaxia da Doença Hemorrágica do Recém-Nascido (DHRN) - Hemorragias por deficiência de vitamina K - Hemorragias por anticoagulante cumarínico e indandiônico . Esses anticoagulantes podem ter sido administrados para tratar uma trombose ou uma tromboembolia, por exemplo, mas também podem ter sido ingeridos acidentalmente (raticida à base de varfarina ou dicumarol). Dicumarol é antagonista da vitamina K; ele inibe os fatores VII, IX, X e XII. A vitamina K é o antídoto ideal nesses casos, pois ela estimula a síntese desses fatores. 

170 

((

)) Informações adicionais:

Fran

- “A DHRN se manifesta do 2º ao 3º dias de vida por sa ngramento gastrintestinal, equimoses ou sangramento do cordão umbilical. É prevalente em recém-nascidos amamentados no seio e que logo após o nascimento não foram medicados profilaticamente com 0,5mg de vitamina 1K. A hemorragia cessa em algumas horas após de 1mg de vitamina K 1 intramuscular.” (Penildon Silva, 5ª edição, pág 552).

Reações adversas: Normalmente, não ocorrem reações adversas com a vitamina K, uma vez que nos mesmos produzíamos a K2 e a K1 é bem absorvida. Podem ocorrer reações com a K3. - Reações de Hipersensibilidade: Vitamina K3, EV, pois é sintética; sua estrutura é um pouco diferente da vitamina K da dieta. 

Interações medicamentosas: - Antagonismo fisiológico: anticoagulantes cumarínicos e indandiônicos. Eles agem no mesmo sítio, logo, um vai impedir a ação do outro. 

An tif ibr in olíticos o u in ibi dores da fi bri nóli se:

- Fibrinólise: ação degradante da plasmina sobre a fibrina. 

Principais representantes: - Ácido tranexâmico (transamin®) - Ácido Épsilon-amino-capróico (Eaca balsâmico®, Ipsylon®) - Aprotinina (Beriplast P®)

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Mecanismo de ação geral: - Inibem a conversão de plasminogênio em plasmina . Assim, a ação degradante da plasmina será inibida, pois não haverá plasmina ativa, e a remoção do coágulo será inibida (impedindo a quebra do tampão hemostático). 

Farmacocinética: - Vias de administração: oral e endovenosa - Absorção rápida no trato gastrintestinal - Excreção é renal, após metabolização hepática.

Indicações: Seu uso é mais profilático, para evitar a remoção do tampão hemostático. - Estados hemorrágicos - Hemorragias gastrintestinais - Extração dentária - Hemofilia: não trata a hemofilia. Os hemofílicos são tratados com a transfusão de fatores de coagulação, mas, mesmo recebendo esses fatores, eles são indivíduos predispostos a distúrbios da coagulação. Os antifibrinolíticos são usados para estabilizar mais essa hemostasia. 

Contra-indicações: - Doenças tromboembólicas: se administrar um fármaco que vai inibir a fibrinólise, esse trombo tende a aumentar. Aumentará a predisposição de novos trombos e, futuramente, o descolamento de fragmentos que ficarão na circulação (êmbolos). 

171 - Gestação: gestantes têm maior predisposição ao aparecimento de tromboses por vários fatores: estase venosa (causada pela diminuição do retorno venoso), varizes e aumento da progesterona (aumenta a síntese de fatores de coagulação). O ácido Épsilon-amino-capróico é teratogênico. 

Interações medicamentosas: - Drogas trombolíticas (Uroquinase e Estreptoquinase): ativam a ação da plasmina.



Efeitos adversos: - Trombose e tromboembolia - Náuseas, vômitos e diarréia: não é muito comum, mas pode ocorrer. - Teratogenicidade: ácido Épsilon-amino-capróico

ANTICOAGULANTES E TROMBOLÍTICOS Considerações iniciais:

- Importância dos distúrbios tromboembólicos : constituem uma das causas mais comuns de morbidade e de mortalidade. - Fatores envolvidos na hemostasia e trombose: integridade ou lesão endotelial, adesão plaquetária, tromboxano, prostaciclina, fatores da coagulação, entre outros fatores que serão mais bem explicados adiante. Cl assificação dos fármacos:

- Anticoagulantes: evitam a coagulação sangüínea, interferindo nas vias da coagulação. - Antiagregantes plaquetários: inibem a reatividade plaquetária; impedem a agregação das plaquetas. - Trombolíticos: ativam a conversão do plasminogênio em plasmina (ação fibrinolítica). Anticoagulantes:

- Principais representantes: Heparina e Anticoagulantes orais

Heparina  Características gerais: - Glicosaminoglicano produzida no nosso organismo e no de outros animais e encontrado nos grânulos dos mastócitos (principalmente no trato respiratório, trato gastrintestinal e fígado) - Abundante nos pulmões, fígado e intestino - Heparina comercial: extraída do pulmão bovino e da mucosa intestinal suína - Hoje em dia, já existe uma heparina de baixo peso molecular (enoxaparina sódica), que tem absorção mais rápida quando administrada por via subcutânea já que é uma molécula menor, e possui algumas vantagens em relação à heparina natural. 

Farmacocinética: - Administração e absorção: . Via oral (VO): não é bem absorvida, por isso não é administrada por via oral. . Intramuscular (IM): pode favorecer a formação de hematomas . Intravascular (IV): efeito imediato; mais restrita a situações de emergência.

172 . Subcutânea (SC): absorção lenta, pois é uma molécula grande. A absorção é meio errática, por causa do tamanho da molécula. Faz-se necessária a realização de alguns testes para saber se já começou a agir, por exemplo. Também pode favorecer a formação de hematomas (mas menos do que por via intramuscular). . Tópica: algumas formulações - Não é secretada pelo leite materno e nem atravessa barreira placentária , o que é uma vantagem, pois, muitas vezes, o recém-nascido já tem uma deficiência de vitamina K. - Metabolização hepática (heparinase) e pequena parte não é metabolizada . A heparinase é uma enzima com ação muito lenta e com quantidade limitada. Altas doses de heparina terão sua meia-vida aumentada e seu efeito também por causa da deficiência de heparinase. - Eliminação renal: tanto a fração metabolizada como alguma fração que não foi metabolizada - Meia-vida vida dose-dependente: 1/ 2,5 / 5 h para 100, 400 ou 800 U/kg de heparina IV 

Farmacodinâmica: Muita potente; mais potente até do que os anticoagulantes orais.

- É produzida no nosso organismo para desempenhar as seguintes ações fisiológicas: . Provoca liberação de lipoproteína lipase: ajudando ao nosso organismo se livrar do excesso de gorduras .. Hidrolisa lipídios ligados ao endotélio vascular: mesmo em pequenas concentrações, a heparina ativa essa lipase para ajudar na remoção de lipídios aderidos à parede do vaso. A placa aterosclerótica é um fator predisponente à formação de um trombo. - Ações farmacológicas: . Aumenta a atividade da antitrombina III: antitrombina já existe em nosso organismo; a heparina vai acelerar sua atividade. .. Inativa os fatores IXa, Xa, e XIIa, inibindo a formação da trombina : a enoxaparina não inativa os fatores IX e XII, só o X e a trombina. .. Inativa a trombina já formada, inibindo a formação de fibrina (não vai haver conversão de fibrinogênio em fibrina): muito potente. Mesmo que a cascata de coagulação já tenha sido desencadeada e que a heparina já tenho sido formada, ela inativa. Impede a formação do trombo ou o crescimento do trombo. Não remove o trombo.

Efeitos adversos: - Hemorragia: já que impede a formação de trombo ou o crescimento do mesmo - Trombocitopenia: diminuição de plaquetas, pois as plaquetas serão também ativadas pelos fatores de coagulação. 

: é rara, pois nós temos heparina, mas pode ocorrer com a heparina Hipersensibilidade extraída- de boi ou porco. - Osteoporose: causada pelo aumento da reabsorção óssea pela heparina (retirada de cálcio dos ossos); principalmente em mulheres. Essa fragilidade óssea aumenta o risco de fraturas. - O antídoto para intoxicação por heparina é sulfato de protamina (se liga a ela, inativando-a). 

Indicações (tratamento e profilaxia): - Trombose e tromboembolia - Coagulação Intravascular Disseminada

173 - Manutenção da circulação extracorpórea em cirurgia (cardíaca, por exemplo): o sangue sai do organismo e circula por uma superfície estranha - Hemodiálise: o sangue sai do organismo e circula por uma superfície estranha

Contra-indicações: - Absolutas: . Distúrbios hemorrágicos . Cirurgias recentes do SNC e olhos: primeiro, por causa do difícil acesso para conter essa hemorragia; segundo, qualquer pequeno sangramento pode gerar problemas irreversíveis (seqüelas graves) por compressão de estruturas delicadas e importantes. 

. Hipertensão arterial: fator predisponente a AVC. . Metástase cerebral: o crescimento vascular não acompanha o crescimento tumoral acelerado. Muitas vezes, pode ter lesão desses vasos, com pequenos sangramentos, que são rapidamente controlados pelo nosso sistema hemostático. Caso haja algo impedindo esse controle, poderá haver hemorragia. - Relativas: . Cirurgias recentes (exceto no SNC e globo ocular) . Procedimentos invasivos: por exemplo, deve-se usar em cirurgias cardíacas onde se implanta prótese valvar e em cirurgias ortopédicas onde se coloca pino no quadril, para evitar a formação de trombo e uma possível tromboembolia pulmonar. . Gravidez: o fármaco gera um risco aumentado de hemorragia na hora do parto, mas, por outro lado, gravidez é um grupo de risco para trombose. É necessário pesar risco e benefício. . Trombocitopenia: a heparina pode agravar essa diminuição de plaquetas. . Pericardite e endocardite bacteriana: como há alteração na camada endotelial, essas infecções podem causar trombose. Assim, por um lado, o anticoagulante impediria a formação de trombos, mas , por outro lado, alguns microrganismos causam hemorragias (estreptococos betahemolítico, por exemplo). . Disfunção renal e hepática: vai demorar a ser metabolizada e vai demorar a ser excretada, deve-se optar por não usar ou por usar uma dosagem menor e aumentar o intervalo entre as administrações. Pacientes com cálculos renais não podem usar, pois a heparina aumenta a reabsorção de cálcio. Anticoagulantes orais  Principais representantes: - Compostos cumarínicos (derivados da 4-Hidroxicumarina): Dicumarol, Varfarina (Marevan) e Fenprocoumon (Marcoumar) - Compostos idandiônicos (derivados do idan-1,3-diona): Ansindiona e Fenindiona (Dindevan).

Mecanismo de ação: - Antagonizam a vitamina K . Inibem a síntese de fatores da coagulação no fígado (Protrombina e fatores VII, IX e X): esses fatores dependem da vitamina K para serem sintetizados. Como não vai haver protrombina, conseqüentemente, não haverá conversão de fibrinogênio em fibrina; então, não haverá tampão hemostático. A ação não é imediata; não vão destruir os trombos nem os fatores já formados. 



Farmacocinética: - Boa absorção quando administrados por via oral

174 - Tem formulação de uso tópico: cuidado com a área de administração, pois será absorvido - Início da ação farmacológica lento: não inativa os fatores já formados - Meia-vida longa: 35 h . Para a coagulação sangüínea voltar ao normal, o organismo tem que sintetizar novos fatores - Ligam-se à albumina - Não atravessam a barreira hemato-encefálica (BHE), mas atravessam a barreira placentária (BP). Não podem ser administrados em gestantes, pois, ao atravessar barreira placentária, vão inibir a síntese de fatores de coagulação no feto, aumentando o risco de hemorragia. - Biotransformação hepática - Excreção: renal e biliar. Também no leite materno (evitar em mulheres que amamentam, pois a criança pode absorver e terá risco de hemorragia).

Principais efeitos adversos: - Tendência a hemorragias - Teratogênese e fetotóxico: além de ser teratogênico, mesmo que tem passado o período da organogênese, eles causam problemas. Sua fetotoxicidade é o risco aumentado de hemorragia. Alguns recém-nascidos já nascem com deficiência de vitamina K. - Dermatites: administração por via oral e tópica - Distúrbios gastrintestinais: diarréia, por exemplo, o que prejudica a microbiota - Aumento das transaminases: esses fármacos aumentam as transaminases, mas isso não indica que há lesão hepática. Pode confundir com hepatite. 

- O antídoto para os anticoagulantes orais é a vitamina K

Indicações: - Profilaxia da trombose e tromboembolia: não destrói o trombo já formado, mas evita a formação de trombos ou de embolias produzidas por trombos. 

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Contra-indicações: - Gravidez e lactação: são teratogênicos e podem causar hemorragia no feto ou no bebê - Distúrbios hemorrágicos - Doença renal ou hepática: interfere na metabolização e excreção - Cirurgia e procedimentos invasivos: risco aumentado de hemorragia

Interações medicamentosas: - Drogas que aumentam os efeitos anticoagulantes: antibióticos de largo espectro (diminuem a síntese de vitamina K pelos microrganismos intestinais, diminuindo a síntese de fatores da 

coagulação, potencializando a ação dos anticoagulantes) - Drogas que diminuem os efeitos anticoagulantes: barbitúricos são indutores enzimáticos, aumentam a metabolização dos anticoagulantes; Fenobarbital (anticonvulsivante) e Tiopental, por exemplo. Antiagregant es pl aquetários:

Principais representantes: - Aspirina (Aspirina, AAS, Somalgin, Ecasil): ácido acetilsalicílico - Outros: Dipiridamol (Procor), Ticlopidina (Ticlid): reduzem a agregação plaquetária por diferentes mecanismos. Não causam a irritação gástrica que a aspirina causa. 

175 Farmacodinâmica: - Inibem a agregação plaquetária. - Aspirina: inibe cicloxigenase (em pequenas doses é seletiva para COX 1), diminui síntese do tromboxano de forma irreversível. Tromboxano tem ação agregante plaquetária. . Como a inibição é irreversível, o efeito só será desfeito quando novas plaquetas forem sintetizadas. A vida média de uma plaqueta é de 1 semana. Então, pacientes que irão se submeter a alguma cirurgia deverão interromper o uso de ácido acetilsalicílico 1 semana antes, para que se tenha uma renovação de todas as plaquetas, ou pelo menos, de grande quantidade. - Outros: reduzem a agregação plaquetária por diferentes mecanismos. Dipiridamol diminui a síntese de AMPc; Ticlopidina liga-se à proteína G, impedindo que ela seja ativada para 

desencadear a agregação plaquetária.  Efeitos adversos: - Hemorragia - Hipersensibilidade (rara): alguns pacientes são alérgicos, principalmente à aspirina. - Distúrbios gastrintestinais: principalmente com a aspirina. Inibe COX1 no estômago, inibindo a síntese de prostaciclina e de prostaglandina, o que diminui a produção de mucina e de bicarbonato e aumenta a secreção de ácido clorídrico. Indicações: - Profiláticos em pacientes com risco de doença tromboembólica. - Profilaxia do infarto do miocárdio : muitas vezes o infarto é decorrente da formação de trombos (estenose do vaso), causando necrose isquêmica. - Trombose de próteses vasculares ou cirurgias valvulares : evita estenose do vaso em que foi feito o procedimento ou a formação de trombos nas válvulas. - Dipiridamol, às vezes, é associado à aspirina (Persantins S) ou varfarina 



Contra-indicações: - Estados hemorrágicos - Procedimento cirúrgico: suspender a medicação 1 semana antes

Tr ombol íti cos:

Trombo é um coágulo ancorado à parede vascular, resultante da ativação local do mecanismo hemostático. É constituído de fibrina, plaquetas, hemácias, leucócitos. São fatores predisponentes a formação de trombos: alterações nos vasos (por exemplo, fármacos irritantes administrados rapidamente por via intravascular), alterações do fluxo sangüíneo, alterações da composição (do conteúdo) do sangue (aumento de plaquetas ou de fatores de coagulação, por exemplo), entre outros fatores. Principais representantes: - Estreptoquinase (Streptase, Kabikinase): enzima bacteriana isolada do Estreptococos betahemoliticos do grupo C. Observou-se que pacientes infectados com esse microrganismo tinham lesões hemorrágicas, pois ele destruía os coágulos. Esse fármaco pode desencadear reação alérgica. É mais barata. - Uroquinase: enzima proteolítica isolada de urina humana ou cultura de tecido renal. É mais cara que a estreptoquinase, mas tem uma vantagem: menor risco de reação alérgica. - Ativador tecidual do plasminogênio: Alteplase (Actilyse): é proteína humana sintética (técnica de DNA recombinante). É mais potente e tem maior risco de causar hemorragia. 

176 Mecanismo de ação: - Ativam a conversão do plasminogênio em plasmina (ação fibrinolítica): destroem os trombos. . Alteplase se liga à fibrina quando há um coágulo e ativa a conversão de plasminogênio em plasmina (ação fibrinolítica) quando esse plasminogênio passa no local do coágulo. Sua ação é específica para a fibrina; vai se ligar a todos os tampões hemostáticos que existir, por isso o risco de hemorragia é maior. Uma vantagem é que sua meia-vida é menor. . Estreptoquinase e uroquinase ativam o plasminogênio que circula na corrente sangüínea em qualquer lugar (estado lítico sistêmico, mas não é específico para fibrina; não vai se ligar a todos os tampões). 



Farmacocinética: - Administração: endovenosa (pode favorecer a formação de hematomas) - Efeito imediato

Efeitos adversos: - Hemorragia - Reações alérgicas: principalmente com a estreptoquinase. Em pacientes previamente infectados com estreptococos, seus anticorpos inativarão a estreptoquinase e ocorrerá uma baixa ação trombolítica. Por isso, na 1ª administração, geralmente, administra-se uma dose maior para driblar essa ativação. Pode-se pensar: e na 2ª administração, os anticorpos não destruirão a estreptoquinase? Para continuar inativando, novos anticorpos terão que ser produzidos e isso requer um certo tempo. Como esses fármacos são de usos pontuais, geralmente usados por no máximo 1 semana, não vai dar tempo para a nova produção de anticorpos inativá-los. Depois se opta por outros fármacos (para profilaxia). 



Indicações: São usados em situações em que se necessite de dissolução rápida do trombo, para recuperar o fluxo sangüíneo. - Tromboembolia pulmonar - Trombose - Infarto agudo do miocárdio Contra-indicações: - Hemorragia - AVC hemorrágico nos últimos 2 meses: pode causar recidiva - Gravidez: pelo risco aumentado de hemorragia - Tumor cerebral: pode ter tido ruptura de algum vaso durante o crescimento do tumor. Esse fármaco vai retirar o coágulo e, se tiver sangramento, será agravado. 

177

FARMACOLOGIA DO SISTEMA CARDIOVASCULAR Profª. Roberta – 23/02/2006

FÁRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS Considerações iniciais:

Entre 15 a 20% da população adulta mundial tem hipertensão arterial. Considera-se hipertensão quando PA 140/90 mmHg.

Causa: - Primária (idiopática): hipertensão essencial; sem nenhuma causa aparente. - Secundária: . Fecromocitoma . Distúrbio renal: prejuízo na filtração glomerular  diminuição da diurese  aumento da volemia  aumento do trabalho cardíaco  aumento da pressão arterial. . Hiperaldosteronismo: a aldosterona atua do duto coletor, aumentando a reabsorção de sódio, aumentando, assim, a volemia. Conseqüentemente, a pressão aumentará. 

Conseqüências da hipertensão não controlada e prolongada: - AVC - ICC - Insuficiência renal: tanto pode ser uma causa como pode ser uma conseqüência da hipertensão 

- Insuficiência vascular periférica - Infarto agudo do miocárdio - Alterações retinianas Os anti-hipertensivos visam coibir não só a hipertensão arterial mas também essas complicações. A pressão arterial depende do debito cardíaco e da resistência vascular periférica. PA = DC X RESISTÊNCIA PERIFÉRICA

O débito cardíaco é influenciado pela força de contração, pela volemia, pela freqüência cardíaca. Se qualquer um desses fatores aumentar, aumentará também o débito cardíaco e, conseqüentemente, haverá elevação da pressão arterial. Se a resistência vascular periférica aumentar, a pressão se elevará. Para diminuir a pressão arterial se faz necessário diminuir a resistência periférica e o débito cardíaco. diminuir a bloqueadores resistência, usam-se (alfa-bloqueadores, antagonistasPara da angiotensina, dos canaisfármacos de cálcio,vasodilatadores nitroglicerina, nitroprussiato). Para diminuir o débito cardíaco, são usados fármacos para diminuir a volemia (diuréticos) e fármacos para diminuir a força de contração e a freqüência cardíaca (beta-bloqueadores, impedindo a ação cronotrópica e inotrópica positiva). Pr inci pais f ármacos:

- Diuréticos - Beta-bloqueadores - Antagonistas da angiotensina - Bloqueadores de canais de Ca++

178 - Alfa-bloqueadores - Outros Antagoni stas angiotensínicos:

- Inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA): Captopril, por exemplo - Bloqueadores dos receptores da angiotensina II (BRA): Losartan, por exemplo

A O NGIOTENSINOGÊNI RENINA

VASOS

ANGIOTENSINA ANGIOTENSINA I ECA II

PA

IECA BRA O fígado produz angiotensinogênio e libera-o no sangue. Os rins liberam renina, que catalisa a conversão de angiotensinogênio em angiotensina I. A angiotensina I será convertida em angiotensina II pela enzima conversora de angiotensina (ECA). Angiotensina II é um importante hipertensor, agindo em seus receptores situados em vários locais.

Receptores de angiotensina II e suas ações: - AT1: predomina no adulto . Tecido vascular e miocárdio: a angiotensina II age nos vasos causando vasoconstricção aumento da resistência vascular periférica. Tem ação também na proliferação celular dos vasos e do coração, causando hipertrofia miocárdica. Por isso que os inibidores da ECA são muito utilizados em ICC com hipertrofia. . SNC: a angiotensina II aumenta o tônus simpático  aumento da liberação de noradrenalina e de adrenalina  atua em α1 periférico, causando vasoconstricção, e em β1 cardíaco, aumentando a força contrátil e a freqüência cardíaca. . Rim: a angiotensina II causa vasoconstricção das arteríolas, diminuindo a filtração (diminuição da diurese  aumento da volemia). . Adrenal: a angiotensina II age tanto na medula (aumentando a liberação de catecolaminas) como no córtex (aumentando a liberação de aldosterona). A aldosterona aumenta a reabsorção de sódio  diminuição da diurese  aumento da volemia. . Inibe liberação de renina: para controlar, quando a concentração de angiotensina II está elevada. É uma espécie de feedback negativo. 

- AT2: predomina no feto; o efeito sobre esses receptores não será expressivo. . SNC . Rim e medula adrenal

179

Inibidores da enzima conversora de angiotensina - Captopril, G (Capoten) - Benazepril, G (Lotensin) - Enalapril, G (Renitec, Eupressin) - Lisinopril, G (Zestril) - Ramipril, G (Triatec) - Fosinopril, G (Monopril) Mecanismo de ação: - Inibem a ECA (cininase II), inibindo assim a conversão de Angiotensina I em Angiotensina II . Assim, não haverá angiotensina II para atuar nos receptores AT 1. Os efeitos hipertensores da angiotensina II estarão inibidos. . A ECA também é a cininase II, que é uma enzima que degrada bradicinina. A bradicinina tem ação vasodilatadora. Inibindo a ECA (cininase II), diminuirá a degradação de bradicinina, gerando acúmulo. Por um lado, esse acúmulo vai causar uma boa vasodilatação, mas, por outro lado, vai gerar tosse seca pela ação irritante da bradicinina nas vias respiratórias. Cerca de 20% dos pacientes que fazem uso de fármacos inibidores da ECA apresentam tosse seca. 

Usos clínicos: - Hipertensos com: . Diabetes: diminuem o desenvolvimento de glomerulopatia diabética. Indivíduos com hiperglicemia duradoura podem desenvolver lesões vasculares nos glomérulos (glomerulopatia diabética). . Hipertrofia ventricular esquerda: não regridem a hipertrofia, apenas impedem seu agravamento. . Cardiopatia isquêmica: a vasodilatação melhora o fluxo sangüíneo cardíaco. . Doença renal crônica: melhora o fluxo renal; também tem ação diurética (aumentando a filtração glomerular e diminuindo a volemia). 

Efeitos adversos: Em geral são bem tolerados - Hiperpotassemia: o indivíduo não vai perder potássio, pois a bomba está inibida. Não ocorre sempre; ocorre mais nas seguintes situações: 

. Portadores de insuficiência renal . Uso de diuréticos poupadores de potássio: amilorida e espironolactona, por exemplo - Angioedema e ruborização da face: por causa da vasodilatação - Efeito de 1ª dose: diminuição da pressão arterial abaixo do nível normal (hipotensão). Para evitá-lo, deve-se começar com uma dose pequena. - Tosse seca: ocorre em 5 a 20% dos pacientes, por causa do acúmulo de bradicinina. - Potencial fetopático ou fetotóxico: não é uma ação teratogênica. Eles agem também na angiotensina do feto, causando hipotensão já que o feto não está com a pressão arterial elevada. Bloqueadores dos receptores da angiotensina II - Losartan, G (Cozaar) - Valsartan (Diovan)

180 - Irbesartan (Aprovel) - Telmisartan (Pritor) - Candesartan (Atacand, Blopress) 

Mecanismo de ação: - Bloqueio prolongado dos receptores AT1: efeito prolongado



Usos clínicos: - Hipertensão arterial



Efeitos adversos: - Hiperpotassemia - Redução da função renal: bloqueando a ação da aldosterona. - Hipotensão - Angioedema: por causa do aumento da vasodilatação - Potencial fetopático - Não causa tosse, pois não interfere na degradação de bradicinina.

BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO I ntr odução:

- Primeiro, foi descoberta a função fisiológica do cálcio: participação do cálcio nos processos de excitação-contração musculatura lisa vascular e cardíaca. Agesinusal comoe ativador da contração (interfere na conduçãodaelétrica) e da atividade das células dos nós atrioventricular (A-V). Assim, percebeu-se que, ao bloqueá-lo, bloquear-se-iam seus efeitos também. - Em 1963, Fleckenstein demonstrou que fármacos podem alterar a contração dos músculos liso e cardíaco, inibindo o influxo de Ca2+, relaxando a musculatura lisa e diminuindo a força de contração. Cl assificação:  Fenilalquilamina:

-Verapamil, G (Dilacoron®)  Benzotiazepina:

- Diltiazem, G (Balcor®)  Diidropiridinas:

- Nifedipina, G (Adalat®) - Nicardipina (Cardene) - Isradipina (Lomir®) - Felodipina (splendil®) - Nimodipina, G (Nimotop®) M ecanismo de ação:

Na contração muscular normal, entra Ca2+ no músculo e esse Ca2+ ativa a liberação de Ca2+ do retículo sarcoplasmático, ativando a contração.

181 - Esses fármacos agem bloqueando os canais de cálcio do tipo L (voltagem-dependente) da membrana dos miócitos, diminuindo, assim, o influxo de cálcio. Essa diminuição do influxo causará diminuição da contratilidade da musculatura lisa e cardíaca e diminuição da velocidade de condução nodal. Pr opri edades f arm acológicas:  Circulação

coronariana: - Vasodilatação coronariana e aumento do fluxo sangüíneo coronariano : utilidade no tratamento de angina. Pressão arterial: - Vasodilatação, diminuição da resistência periférica total e, como conseqüência, diminuição da pressão arterial: anti-hipertensivo 

Coração: - Inotropismo e cronotropismo negativo: diminui a força de contração e a freqüência cardíaca. - Diminuição da velocidade de condução nodal . Pode ser superado pelo aumento do tônus simpático via barorreceptor. 

 Outras ações:

- Deprimem a contratilidade da musculatura lisa de todo o organismo : diminuição do peristaltismo  constipação. F armacociné ti ca:

- Boa absorção quando administrados por via oral - Biotransformação hepática: sofrem metabolismo de 1ª passagem . Metabólitos ativos .. Diltiazem ---- desacetildiltiazem: meia-vida prolongada ..Verapamil ---- norverapamil: meia-vida prolongada

. Metabólitos inativos .. Diidropiridinas: uma vez metabolizadas produzem metabólitos inativos. 

Na cirrose hepática e em idosos, a biodisponibilidade e meia-vida são maiores. - Excreção renal Efeitos adversos:

Em geral, são bem tolerados. Quando ocorrem, decorrem de exacerbação dos efeitos farmacológicos. - Vasodilatação excessiva: geralmente pelas diidropiridinas - Hipotensão arterial: principalmente em idosos e uso de ß-bloqueadores - Ruborização, edema de membros - Tontura, cefaléia - Náuseas, constipação intestinal, refluxo gastroesofágico

182 Usos terapêuti cos:

- Hipertensão arterial - Taquiarritmias - Angina de peito - ICC: miocardiopatia hipertrófica - Fenômeno de Raynaud 

((

)) Informações adicionais:

Fran

- “Fenômeno de Raynaud são episódios de constricção de pequena s artérias, desencadeando alteração da cor da pele das extremidades, ora com palidez, ora com cianose (extremidades roxas), seguidas ou não de hiperemia reacional (vermelhidão).” (Site ABC da Saúde http://www.abcdasaude.com.br/artigo.php?489).

CARDIOTÔNICOS (AGENTES INOTRÓPICOS) Cl assificação:

- Agentes inotrópicos digitálicos - Inibidor da f osfodiesterase - Agonistas beta-adrenérgicos Contr ação muscular :

CA++ Β

G

DEGRADADO PELA FOSFODIESTERASE III

AC ATP

CA

3 NA

2 K+

CA++

+

CA++ ++ A CA C CA++ ++

+

NA+/K+-ATPASE

CA++

AMPC PKA

TROCADOR NA+ /CA+

CA++

3 NA+

CA++

No coração, também há canal de cálcio dependente de ligante. O ligante será a adrenalina ou a noradrenalina. Com a ligação, ocorre ativação da proteína G, que ativa adenilato ciclase. Com a ativação de adenilato ciclase, ocorre aumento do AMPc, que ativa proteínas quinases (PKA). Depois, esse AMPc é degradado pela fosfodiesterase III. As proteínas quinases atuam na abertura de canais de cálcio dependente de ligante e na abertura de canais de cálcio no retículo sarcoplasmático. Entrará mais cálcio nas células, o que irá estimular a saída de cálcio do retículo sarcoplasmático. Quanto mais

183 cálcio, maior a força de contração. Depois da contração, parte do cálcio volta para o retículo e outra parte sai da célula pela ação do Trocador. Os fármacos cardiotônicos vão atuar ou inibindo a fosfodiesterase II ou inibindo a saída de cálcio da célula. Há duas bombas que participam da regulação da concentração iônica envolvidas na contração: bomba de sódio e potássio e o Trocador de sódio-cálcio. A bomba de sódio e potássio joga sódio para fora da celular e capta potássio para dentro da célula; é uma bomba ativa, age mesmo contra um gradiente. Quando aumenta a concentração de cálcio dentro da célula, o Trocador joga cálcio para fora e capta sódio para dentro da célula, por difusão facilitada (a favor do gradiente). Agentes i notrópicos digi tálicos:

- Compostos cardioativos com propriedades inotrópicas e eletrofisiológicas , extraídos de

Digitalis purpúrea e D. lanata, por isso a denominação digitálicos. Antigamente eram feitas infusões

com essas plantas. 

Principais representantes: - Digitoxina - Digoxina - Lanatozide: mais novo

 Mecanismo de ação:

Esses fármacos não induzem contração, não abrem canais de cálcio. Eles induzem a reserva de cálcio. - Inotrópico: +

+

2+ . Inibe a bomba Na do /K -ATPase da membrana sarcoplasmática, o efluxo de Na , o que diminui a troca Na+ extracelular pelo Ca intracelular,impedindo acumulando este na célula. .. Com a inibição dessa bomba, o sódio não sairá. Como não há sódio fora, o Trocador não agirá, ou seja, o cálcio não vai sair da célula e será reservado no retículo sarcoplasmático. +

- Eletrofisiológico: . Estimula o vago: reduz condução atrioventricular. .. Com o retardo da condução, o ventrículo terá mais tempo para encher (aumento do tempo de enchimento do ventrículo) e, quando encher, como possui uma reserva maior de cálcio, terá mais força para ejetar o sangue.  Principais usos clínicos :

- ICC: pelo aumento da força de contração - Fibrilação atrioventricular: porque atua na condução

Principais efeitos adversos: Esses fármacos possuem baixo índice terapêutico, ou seja, sua dosagem tóxica é muito próxima da dosagem terapêutica. - Náuseas, Vômitos - Diarréia - Confusão - Lentificação cardíaca

184 I ni bidor da fos fodiesterase:  Principais

representantes: - Anrinona - Milrinona

Mecanismo de ação: - Impedem a ação degradante da fosfodiesterase sobre o AMPc: impede a degradação do AMPc. .. Haverá aumento de AMPc em células miocárdicas: ação inotrópica positiva (abertura mais prolongada dos canais de cálcio e liberação de cálcio). Quanto mais AMPc, mais ele demora dentro da célula, mais proteína quinase vai ser ativada. Assim, haverá maior entrada de cálcio na célula e maior saída de cálcio do retículo sarcoplasmático para a contração. 

Efeito: - Melhoram os índices hemodinâmicos em pacientes com ICC

 Principais usos clínicos :

- Depressão aguda da contração miocárdica: . choque cardiogênico . pós-operatório de cirurgia cardíaca . manutenção no pré-transplante  Principais efeitos

adversos:

- Aumento da freqüência cardíaca: por causa do aumento do AMPc - Efeito pró-arrítimico: o aumento do AMPc pode desregular. O uso prolongado pode predispôr à arritmia.