FARMACOLOGIE GENERAL Definiii 1.Farmacologia .Termenul provine din dou cuvinte din limba greac: pharmakon = medicament sau remediu èi l ogos ogos = ètiin sau discurs. Deci,f arma armacol og ogia poate fi d efi efinit ca ètiina car e stud iaz med ic icamentele ele..Definiia este una prea general întrucît exist èi alte ètiine care se ocup cu studiul medicamentelor,cum medicamentelor,cum ar fi : farmacia,farmacoterapia,farmacogno farmacia,farmacoterapia,farmacognozia zia etc. 2.Farmacologia este ètiina car e stud iaz interaciunile d intr e organism èi med ic icamente.Medicamentele produc anumite efecte asupra organismului iar acesta poate s modifice structura medicamentelor .
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL 3.Medicamentul: t med ic icamentul l e este or ice ice compus utilizat în
d iagnosticul,tratamentul,atenuar ea sau pr eve evenir ea unei boli,a unei str i fizice sau psihice anormale sau a simptomel or or t.(OMS) acestora l a om sau animal t . (OMS) 3a.Medicamentul = o substan,a crei structur chimic este cunoscut,alta decît un aliment sau un principiu esenial dintr-un aliment,care administrat organismelor vii detemin un efect biologic biologi c.
Medicamentele fac parte din marea clas a xenobioticel or or = compuèi strini de organism dar care care acioneaz asupra acestuia acestuia (xenos = xenobiot ice care nu sunt medicamente (substanele strin).Exist xenobiotice toxice,aditivii toxice,aditivii alimentari) .Exist èi medicamente care nu sunt xenobiotice (insulina,tiroxina,heparina) èi
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL care pot fi folosite ca medicamente. 4.Drogul.Prin noiunea de drug (englez ) se înelege medicament. În limba român drog poate s însemne: 1.materia prim din care se obine un medicament; rdcina de ipeca este drogul din care se obine emetina; 2.substane care produc toleran èi dependen: heroina ,mor fina èi cocaina. Exist èi unele medicamente care nu se folosesc în practica medical.Ele mijl oace experimentale experimentale ( str ic sunt utile ca mijloace icnina èi ar ec ecolina ); Medicamentele pot fi substane chimice de sintez,substane obinute din plante,animale sau prin inginerie genetic;
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL 5.Medicine .S .Se traduce prin t do doctor ie iet = un preparat care conine de
obicei unul sau mai multe medicamente èi care are un efect terapeutic. Aceste preparate preparate conin pe lâng medicamentul medic amentul activ èi alte al te substane precum excipieni,stabilizani èi solveni care fac medicamnetul mai comod èi mai uèor u èor de administrat. armacologia se împarte în dou mari ramuri: F armacologia 1.Farmacologia 1.Farmac ologia fundamental funda mental - studiaz medicamentele folosind experimentele pe animale.Se mai numeète farmacologie bazic sau e x per imental .Ea explic mecanismele de baz,fundamentale ale aciunii medicamentelor. medicamentelor. 2.Farm .Farmacologia acologia clinic clini c - studiaz medicamentele pe om.
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL Farmacologia clinic clinic studiaz acele medicamente care s-au dovedit eficace în urma cercetrilor de farmacologie fundamental.Ea nu se confund cu f arma armacoterapia se ocup cu aplicarea concret a medicamentelor la bolnavi. armacologia mai poate fi clasificat èi astfel : F armacologia 1.Farmacologia 1.Farmac ologia general studiaz proprietile generale ale medicamentelor. 2.Farm .Farmacologia acologia special special studiaz ficare medicament sau clas de medicamente . armacologia are 4 componente principale: F armacologia 1.Farmacocinetica studiaz miècarea medicamentelor în organism (absorbia,transportul,distribuia,metabolizarea tribuia,metabolizarea èi excreia
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL medicamentelor). 2.Farmacodinamia studiaz efectele èi mecanismele de aciune ale medicamentelor. 3.Farmacotoxicologia studiaz efectele adverse,nedorite sau efectele secundare ale medicamentelor. 4.Farmacografia se ocup cu regulile èi principiile de prescriere ale medicamentelor. Denumirea medicamentelor xist 3 denumiri E
ale medicamentelor: 1.Denumirea chimic este cea mai corect èi mai preci s îns este complicat èi nu este uzual pentru medici. 2.Denumirea comun internaional (DCI ) este o prescurtare a celei chimice èi este aceeaèi în toate rile.
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL difer de la o firm la alta. alta. 3.Denumirea comer ci cial sau de proprietar difer 1.Metamizolul sodic (DCI) se geseète sub denumirile comerciale: Algocalmin+ ,Novalgin , A Analgin ; 2.Cotrimoxazolul (DCI) se gseète sub denumirile comerciale: Biseptol ,Sumetrolim ,Bactrim ,Tagremin+; Istoricul farmacologiei
informaii legate de farmacologie èi tratamentul unor boli - Primele informaii dateaz din antichitate,din China (2700 îen ) èi Mesopotamia (1500 îen).Toi .Toi cei care au folo sit unele ierburi în terapie au fo st anonimi; Hypocrate a fost primul care a folo sit unele droguri în tratamentul unor boli prin anul anul 400 îen; în tratamentul sifilisului prin anii anii 1500 1500 Paracelsus a folosit mer curul în dH.În general general în Evul Mediu succesele au fost modeste;
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL ètiinific a farmacologiei a luat un avânt pe la l a începutul - Dezvoltarea ètiinific secolului XIX ; fiziol ogi francezi au adu adu s contribuii extrem de importante. - Doi mari fiziologi 1.Magendie a studiat str ic icnina iar 2.Claude Bernard curara în -
experimente pe animale; Primii farmacologi ( sec.XIX ) s-au concentrat asupra medicamentelor provenite provenite din plante: chinina ,d i g gital a ,atropina ,efedr ina ,str ic icnina; La începutul acestui secol s-au descoperit anestezicele generale,care au revoluionat chirurgia èi au impulsionat cercetrile de farmacologie; farmacologiei a depins foarte mult de progre sele din alte Dezvoltarea farmacologiei ètiine precum fiziologia,patologia,chimia,bacteriologia ; Pasteur a descoperit faptul c unele boli sunt provocate de bacterii -
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL pe la 1878; - Primul laborator lab orator de farmacologie a fost înfiinat de ctre un savant din Saxonia Saxonia prin anul anul 1847 în Estonia de astzi (Tartu) de ctre Rudolf Bucheim. Acesta a creat primul In stitut de Farmacologie. farmac aciist german a izolat pentru prima - F r rie i edr ic ich Sertürner un farm oar mor fina din opiu în anul anul 1805 1805;; - Începând cu sec.XX chimia de sintez a revoluionat indu stria farmaceutic èi a stfel farmacologia a cuno scut o dezvoltare fr precedent; - Au fost introduse noi medicamente sintetice precum barbitur icele icele èi anestezicele l ocale; aul Er lic - A început era chimioterapiei antimicrobiene în 1909 P au lich a
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL folosit compuèi arsenicali pentru tratamentul sifilisul ui; - Cercetrile lui F le leming au dus la descoperirea penicilinei,care a fost folosit de C ha al II I I-lea rzboi mondial; hain èi F l lor o r ey ey în timpul celui de al - Gerhard Domagk a descoperit primele medicamente antibacteriene sulfonamidele ; - F arma armacol og ogia clinic a luat fiin mult mai târziu (anii 1950 ) în SUA èi Marea Britanie în urma u rma dezastrului produs de talidomid un medicament cu efecte antivomitive èi anxiolitice.Folo sirea la gravide a condus la apariia unor nou -nscui cu gra g rave ve malformaii congenitale f ocomelie,amelie etc. armacologia din România a fost marcat de câteva per sonaliti - Farmacologia precum Dumitru Ionescu farma farmacolo cologia gia sistemului nervos simpatic; Alfred Teitel a studiat efectele trofice ale procainei;
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL g tiine înrud ite cu f arma armacol og ogia
medicamentelor elor naturale naturale 1.Farmacognozia studiaz originea medicament (vegetal,animal,mineral),sintetice,de semisintez; 2.Toxicologia èi toxicologia clinic studiaz efectele unor toxice asupra organismului,inclusiv intoxicaiile medicamentoase; 3.Chimia farmaceutic studiaz medicamentele din punct de vedere chimic; 4.Farmacoterapia este o disciplin clinic care se ocup cu tratamentul concret al bolilor. Biotehnologia èi relaia cu farmacologia Biotehnologia aprut aprut ca o surs important de noi mijloace terapeutice anticorpi,enzime,hormoni,factori de creètere creètere èi citokine; Deèi aceèti ageni terapeutici sunt obinui prin inginerie genetic èi
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL mai puin prin chimia de sintez,principiile dup care acioneaz sunt similare medicamentelor obiènuite.Sunt cuno scui èi sub denumirea de compuèi bio f arma armaceutici. Biotehnologia .La început a însemnat producerea de medicamente sau ali ageni terapeutici prin mijloace biologice biol ogice : obinerea de antibiotice din microorganisme,producerea de anticorpi monoclonali; În prezent biotehnologia se refer îndeosebi la tehnologia ADN recombinat.Prin A DN recombinat se obin proteine,animale transe genice,se r ealizeaz genoti par par ea. Aplicaii nemed ic icale: agricultura,ètiinele despre mediu èi cercetrile criminali criminalistice. tudiaz influenele inf luenele factorilor genetici asupra Farmacogenetica studiaz rspunsului la medicamente; termen en car caree se suprapune pe precedentul.Înseamn Farmacogenomica term
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL utilizarea informaiei genetice pentru a alege terapia cea cea mai adecvat adec vat pentru un individ.În fapt este vorba de o individualiz individualizare are extrem de precis a terapiei. terapiei . Farmacoepidemiologia studiaz efectele medicamentelor la nivelul unei populaii.Este unanim acceptat acceptat c exist diferene între indivizii unei populaii relativ la efectele medicamentelor. medicamentelor.Diferene se noteaz èi în cazul unor mari populaii. Aceast ramur e ste foarte important pentru autoritile care decid dac un nou medicament poate sau nu s fie liceniat èi introdu s în practica medical. Diferenele între anumite populaii sau indivizi pot s limiteze folosirea unui medicament chiar dac efectul principal princ ipal este unul favorabil. FARMACOCINETIC GENERAL 1.ABSOSRBI A MED ICAMENTELOR
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL Definiie: trecerea medicamentelor din mediul extern în mediul intern în urma admini strrii lor pe ci naturale sau artificiale. Pentru ca un medicament s-èi exercite efectul efectul el trebuie s se absoarb.Excepie oarb.Excepie fac unele medicamente precum anestezicele locale; - Me Meccanismele absorbiei: - 1.Difuzia simpl - 2.Difuzia facilitat - 3.Filtrarea/ultrafiltrarea - 4.Transportul prin ioni pereche - 5.Transportul activ - 6.Pinocitoza.
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL Principalele tipuri de absorbie: 1.Absorbia digestiv ; 2.Absorbia pulmonar pulmonar;; 3.Absorbia cutanat /transcutan; 4.Absorbia la nivelul seroaselor elor;; 5.Absorbia la nivelul mucoaselor altele decât cea cea a tubului tubului digestiv ocular,rinofaringian,vaginal,vezica ocular,rinofaringian,v aginal,vezica urinar urinar;; 6.Absorbia parenteral înseamn admini strarea medicamentelor înafara tubului dige stiv ( para=pe lâng èi enteron= intestin). Termenul ermenul desemneaz de obicei admini strarea medicamentelor pe cale injectabil. Principalele tipuri de injecii sunt: subcutanat (sc),
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL intramuscular (im) èi intravenoas (iv ). Cile de administrare admini strare ale medicamentelor I.Naturale I.Naturale:: pe cale oral /per o s (po),intrarectal,intravaginal; II. Artificiale: Artificiale : injeciile sc,im,iv,intraarteriale,intrao soase,intrarahidiene; 2.TRANSPORTUL MEDICAMENTELOR
- Se realizeaz prin sânge pentru majoritatea medicamentelor; de prafin prafin se absorb prin vasele limfatice de - Unele substane uleiul de la nivelul intestinului.În final èi ace stea vor ajunge în sânge; - Medicamentele circul în sânge sub dou forme (fracii ): forma liber sigura activ farmacodinamic,c farmacodina mic,care are are acces la nivelul receptorilor ; forma legat inactiv,cu rol de depozit.Majoritatea medicamentelor se leag de albuminele plasmatice.Unele se leag de globuline.
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL Transferina leag fierul,tran scobalamina vitamina B 12,transcortina hormonii corticosteroizi.Anticoagulantele orale se leag de lipoproteinele plasmatice; - Între fracia liber èi fracia legat exi st un echilibru; 3.DISTR IBUI A MEDICAMENTELOR uniform ocupând întreg întreg spaiul - Medicamentele se distribuie fie uniform hidric al organi smului (spaiul intracelular + spaiul extracelular) fie neuniform,ocupând preponderent anumite spaii; - Spaiul hidric : 1.spaiul intracelular (ic ) èi 2.spaiul extracelular (ec ) Ace . Acesta din urm se împarte în: a ).compartimentul intravascular (plasmatic ) èi b ).compartimentul extravascular (interstiial ) ; - Unele medicamente se distribuie strict intravascular : heparina,
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL manitolul,dextranii etc.; - Majoritatea se distribuie în spaiul interstiial èi acioneaz la nivelul receptorilor prezeni pe suprafaa celular; - Unele se distribuie în apa intracelular: hormonii corticosteroizi,vitamina D,hormonii D,hormonii tiroidieni t iroidieni; - Unele medicamente se distribuie preferenial în anumite organe: c arbon în ficat,fierul d iur eticele tiazid ice ice în rinichi,tetraclorura de carbon în sistemul reticulo-histiocitar,calciul èi fosforul în esutul osos
etc.; - Distribuia medicamentelor în organe este inegal. Majoritatea se distribuie în ficat (sediul metabolizrii) èi în rinichi (sediul excreiei); - Exist unele regiuni ( sanctuare) unde medicamentele ptrund foarte
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL greu: creierul (bariera H -E),ochiul èi testicolul. l a nivelul oaselor. - Medicamentele ptrund greu èi la 4.METABOLIZ AREA MEDICAMENTELOR - Metabolizarea se mai numeète biotran sformare; - Majoritatea medicamentelor sufer procesul de metabolizare; - Exist medicamente care se elimin nemetabolizate: 1. anestezicele generale inhalatorii se elimin pe cale pulmonar nemetabolizate; 2. antibioticele antibioticele aminoglicoz aminoglicozidice idice se elimin pe cale renal nemetabolizate; - În esen,prin metabolizare,medicamentele se transform dintr-o form li poso posol ub ubil într-o form hidrosol ub ubil care se elimin cu uèurin pe cale renal; - Prin metabolizare medicamentele pot urma 3 posibiliti:
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL 1.Inactivarea sau detoxifierea,total sau parial: mor fina ,barbitur icele, icele,benzod iaze pinele,acetilcolina , pro procaina; 2.Activarea în urma metabolizrii metabolizrii medicamen medicamentul tul devine activ: activ:
antidepresiv triciclic),prin metabolizare se transform imi pram pramina ,( antidepre în d ezi pram pramin=metabolitul responsabil de efectul antidepre siv; 3.Toxificarea medicamentelor/substanelor: parationul =insecticid organofosforic.Prin metabolizare d naètere la parao xon=compus extrem de toxic; Metabolizarea are loc în mai multe organe: - Mucoasa Mucoasa intestinal; i ntestinal; - esutul nervos; - Rinichi;
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL - Corticosuprarenal; - Plasm; - * Sed iul pr inci pa pal al metabolizr ii ii este îns FICATUL;
metabolizarea ea microsomal majoritatea 1.Microsomii he patici metabolizar
medicamentelor; membranaa extern extern exist o enzim, 2.Mitocondr iile iile pe membran oxidativ a monoaminooxidaza (MAO) produce dezaminarea oxidativ catecolaminelor èi a serotoninei; alcoolu oolull se metabolizeaz sub aciunea alcool 3.C itosol ul alc dehidrogenazei = enzim citosolic; Metabolizarea medicamentelor se produce în dou etape ( faze ):
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL OH , Faza I sunt introduse unele grupri polare ( OH, - SH,CH3 -,- NH2 ) care cresc hidosolubilitatea medicamentului; o xidar ea ,hidro xil ar ar ea ,d ezalchil ar ar ea ,d ezaminar ea; medicament astfel modificat se combin cu Faza a II-a molecula de medicament compuèi endogeni (acidul gl ucuronic, g glicina ,acidul sulf ur ur ic, ic,metil ) care cresc èi mai mult hidro solubilitatea .Compuèii rezultai vor fi eliminai uèor pe cale renal; Excepii:: Excepii 1.Adrenalina sub aciunea COMT (catecol O-metil transferaza) fixeax o grupare metil (CH3-) èi rezult metanef r r in= compus suficient de hidosolubil (nu mai parcurge faza a II -a ,de glucuronoconjugare). 2.Cloramfenicolul èi lorazepamul nu mai parcurg faza I -a ci se conjug direct cu acidul glucuronic èi se elimin pe cale renal.
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL METABOLIZ AREA MICROSOMAL - Microsomii hepatici sunt formaiuni care rezult în urma ultracentrifugrii ; - Enzimele responsabile de metabolizarea medicamentelor se gsesc în membrana lipofilic lipofilic a REN= reticulul endoplasmatic neted ; - Când aceste membrane lamelare sunt izolate prin omogenizarea èi fragmentarea celulelo celulelorr (ultracentrifugarea) ele se reformeaz dând naètere la MICROSOMI; ult racentrifugarea RER = reticulul - Particulele care rezult din ultracentrifugarea endoplasmatic rugos se numesc R IBOSOMI èi particip la sinteza proteic; - Microsomii conin enzime re sponsabile de metabolizarea
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL oxidativ a medicamentelor; SISTEMUL O XIDA ZELOR MIX TE TE (O XIDA ZE CU FUNCII MIX TE TE / MONO XIGENA ZE) E);; - Activitatea ace stor enzime necesit prezena NADPH èi a oxigenului molecular (O2).Într-o reacie tipic tipic de oxidare o molecul molecul de O2 este consumat (redus) pe o molecul de substrat (medicament).Un atom de O se regseète în produsul final (metabolit) iar cellalt într-o molecul de H2O. - În procesul de reducere-oxidativ 2 enzime micro somale joac un rol esenial: 1.NADPH citocrom- P -450 - 450 r eductaza èi 2.citocromul l P P 450 (o hemoprotein); - Citocromul p-450 se gseète sub mai multe forme (izoenzime,o familie de izoenzime) variabilitat variabilitatea ea ei ei fiind condiionat condiionat de admini admini strarea
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL repetat a unor medicamente sau ali compuèi exogeni; - Numele citocromului P-450 (CYP sau P-450) deriv din proprietile spectro-fotometrice ale acestei hemoproteine.În forma redus (feroas,Fe2+ ) se combin cu CO (monoxidul de carbon ) èi d naètere la un complex care ab soarbe maximal lumina la o lungime de und de 450 nm; - Oxidarea micro somal hepatic necesit participarea câtorva elemente (amintite deja) astfel: -
1.citocromul -P -450; -450; 2.NADPH -citocrom-p-450-r eductaza ( f l a voprotein-r eductaz ); 3.NADPH ; 4.o xi g genul molecul ar ar (O 2 );
Metabolizarea (faza I ) parcurge urmtoarele urmtoarele 4 etape:
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL I.
Medicamentul (R -H,medicamentul nativ ) se combin cu P-450 Fe3+ ( forma oxidat ) èi rezult un complex binar: RH -P -450 -450 F e 3+; II. NAD PH doneaz un electron (e -) flavoprotein-reductazei,care,în schimb,reduce complexul RH-P-450 Fe3+ cu apariia RH -P -450 -450 F e 2+ ( forma redus); III. În aceast etap NA DPH introduce un al doilea electron,prin intermediul aceleiaèi aceleiaèi flavoprot f lavoprotein ein-reductaze,care serveète la reducerea oxigenului oxigenului molecular mole cular (O2),pentru a forma un alt complex oxigen activat activat (RH P -450substrat (medicament,RH) P-450 oxigen -450-F e 3+ - O 2 = ); IV. Acest complex transfer oxigenul activat pe substratul medicament pentru ca în final s rezulte medicamentul oxidat: R-OH . În etapa sau faza a II -a,medicamentul sau metabolitul metabolitul care rezult din
FARMACOLOGIE GENERAL faza I sufer un proces de conjugare cu compuèi endogeni.În final rezult conjugai inactivi,cu polaritate crescut,care le favorizeaz favorizeaz excreia. E xemple de reacii de conjugare : - Gl ucuronoconjugar ea (UDP-acidul glucuronic); - Gl utat utationconjugar ea (glutationul); - S ulf oconjugar ea (acidul sulfuric); Procesul de conjugare necesit prezena unor enzime de tran sfer (transferaze) localizate în micorosomi sau citosol; Compuèii endogeni care particip la l a reaciile de conjugare provin din diet astfel c alimentaia joac un rol în semnat în metabolizarea medicamentelor. Nu toate reaciile de conjugarea conduc la o detoxifiere real a medicamentelor.Date recente arat c glucuronoconjugarea glucu ronoconjugarea unor AINS
FARMACOLOGIE GENERAL (antiinflamatoare (antiinf lamatoare nesteroidiene) èi N-acetilarea izoniazidei conduc la apariia unor specii reactive reactive responsabile de hepatotoxicitatea hepatotoxicitatea acestor medicamente. 1.I ndu nducia enzimatic
induc tor - Unele medicamente prin administrare repetat au un efect inductor asupra P450 (creèterea sintezei sau scderea metabolizrii sale); - Prin inducie enzimatic scade efectul farmacologic al medicamentului respectiv sau a altui medicament medic ament co-administrat; - Uneori poate s apar o toxicite cre scut a medicamentelor (inducia conduce la o metabolizare accentuat accentuat èi apariia de metabolii activi în în exces);
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL apariia unor izoenzime ale P450 - inducia enzimatic determin apariia diferite prin proprietile spectrale,specificitate pecificit ate de substrat etc.; Izoenzime induse de medicamente: 1.CYP2B1 2B1 indu indus de fenobarbital ; - 1.CYP 2.CYP1A1 1A1 indu indus de benzpiren; - 2.CYP indu s de glucocorticoizi,macrolide,antiepileptice èi - 3.CYP3 A indu steroizi; 4.CYP2E 2E11 indu indus de alcool èi izoniazid. Aceast izoenzim oxideaz - 4.CYP alcoolul èi activeaz nitrozaminele substane cancerigene; 5.CYP4A 4A indu indus de clofibrat (scade VLDL).Aaceast izoenzim - 5.CYP particip la hidroxilarea unor acizi graèi,pro staglandine èi leucotriene; 2.I nh nhibiia enzimatic
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL - Unele medicamente inhib citocromul P450; - K etoconazolul etoconazolul èi cimetidina se leag puternic de fierul hem din structura P450 èi scad marcat metabolizarea testosteronului; 5.E X CRE CREI A MED ICAMENTELOR
el iminare sau epurare; - Se mai numeète èi eliminare autori includ în termenul de eliminar e procesele de - Unii autori
metabolizare + excreie; - Majoritatea medicamentelor se elimin pe cale renal ( rinichi èi urin),fie sub form de metabolii,fie metabolii,f ie sub form nemodificat,fie nemodificat,f ie sub ambele forme; - Alte ci de excreie a medicamentelor: calea pulmonar,digestiv,lacrimal,biliar,cutanat,salivar,placentar; 1.Excreia renal
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL - Pe cale renal se excret 90 % din medicamente; - Mecanisme:1.ultrafiltrarea glomerular;2.resorbia tubular;3.secreia
tubular; 1.Ul tra tra fil trar trar ea gl om omerul ar ar
- Are loc datorit diferenelor de pre siune hidrostatic èi coloido smotic dintre capilarele glomerulare èi spaiul liber al capsulei Bowman; - Capilarele glomerulare permit trecerea unor molecule de medicament cu GM mai mic de 20 000 în filtratul f iltratul glomerular (urina primitiv ); - Albumina pla smatic (68 000) nu traverseaz aceste capilare.
Majoritatea medicamentelor (cu excepia macromoleculelor precum heparina) trec cu uèurin uè urin aceast barier se regsesc în urin; propor ie mare de albumina - Dac medicamentul este legat în proporie plasmatic,concentraia urinar va fi mult mai sczut comparativ cu
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL cea plasmatic;warfarina,care se leag 98 % de albumina plasmatic,se va regsi în urin numai în procent de 2 % din concentraia pla smatic; f iltrare glomerular: - Medicamente care se excret renal prin filtrare barbiturice,benzodiazepine; 2.Resorbia tubul ar ar
- Este un proces pasiv datorat diferenei de concentraie dintre urina tubular èi spaiul interstiial; - Multe medicamente fiind acizi sau baze slabe sufer modificri în ce priveète gradul de ionizare,în func funcie ie de pH -ul mediului;aceste inf lueneze èi excreia unor medicamente; medicamente; schimbri pot s influeneze - Un medicament bazic e ste puternic ionizat în mediu acid,nu se mai resoarbe tubular èi astfel se elimin în cantiti cre scute;
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL medicamente acide acidul - Invers se întâmpl în caul unor medicamente acetilsalicilic (aspirina) în mediu alcalin alcalin va va ioniza puternic,nu puternic,nu se va mai resorbi tubular èi se va elimina în cantiti cre scute; - Alcalinizarea prin bicarbonat de sodiu èi acidifierea prin clorur de amoniu a urinii reprezint mijloace terapeutice importante în cazul unor intoxicaii; - Exist èi un proces de resorbie activ,prin care se resorb ionii de sodiu èi glucoza; 3.Secr eia tubul ar ar
- Este un proces activ,necesit energie se realizeaz împotriva
gradientului de concentraie; concentraie; - Medicamente care se excret prin secreie tubular: penicilinele,srurile de potasiu;
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL - Secreia tubular se face prin dou mecani sme: 1).mecanismul anionic,prin care se excret excret unele medicamente medicamente acide de exemplu exemplu penicilinele;2 ).mecanismul cationic,prin care se excret excret bazele bazele foarte foarte
multe medicamente; - Importana acestor mecanisme rezid în faptul c ele pot fi influenate; - De exemplu,probenecidul interfereaz cu mecani smul de secreie al acizilor èi împiedic secreia penicilinelor;consecutiv,concentraia plasmatic a acestora va fi meninut cre scut; 2.Excreia digestiv - pe cale digestiv se elimin medicamente care nu se absorb din tubul digestiv streptomicina,neomicina,apoi srurile de calciu,metalele calciu,metalel e grele,sulfatul de magneziu,substanele care se elimin prin bil etc;
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL 3.Excreia biliar
- Ampicilina,eritromicina,tetraciclina,etc; - Unele medicamente se elimin pe cale biliar èi se resorb la nivelul intestinului subire urmeaz urmeaz o circulaie entero entero-hepatic;de exemplu
digitoxina,hormonii digitoxina,hormonii tiroidieni; tiroid ieni; 4.Excreia pulmonar generale inhalatorii; - Pe cale pulmonar se elimin ane stezicele generale 5.Excreia cutanat lactic, ioduri,bromuri;; - Are loc prin secreia sudoripar;exemple:acid lactic,ioduri,bromuri 6.Excreia lactat - Are o însemntate deosebit întrucât,prin laptele matern se elimin
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL foarte multe medicamente prezente în sângele mamei;chiar èi cantiti mici din aceste medicamente pot fi toxice toxice pentru sugar;exemple:morfin,barbiturice,alcool,anticoagulante orale,cloramfenicol orale,cloramfenicol etc.; etc. ; 7.Excreia salivar troniul în cazul unor expuneri expuneri profesionale se - Arsenul,plumbul èi stroniul elimin prin saliv èi produc leziuni ale cavitii bucale; 8.Excreia lacrimal - Se elimin cantiti mic de ioduri,ar sen,mercur etc.; 9.Excreia placentar - Prin placent se elimin practic toate medicamentele lipo solubile èi neionizate (trec din sângele matern în cel fetal); - Calea placentar are o importan cu totul special;
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL intoxicaii grave grave la ft;exemple: f t;exemple: morfina, sulfamidele; - Se pot produce intoxicaii - În general,în graviditate èi,mai ale s în primele 3 luni, medicamentele vor fi admini strate extrem de redu s numai numai în caz de nece necesitate; grave;de - Unele medicamente produc malformaii congenitale foarte grave;de exemplu glucocorticoizii glucocorticoizii produc fi f isuri ale palatului,talidomida produce focomelie etc.; Completare la metabolizarea medicamentelor E xemple de reacii ale fazei I
A).Reacii de oxidare propranolol,fenobarbital,fenitoin,warfarin oin,warfarin; ; 1.Hidroxilarea aromatic : propranolol,fenobarbital,fenit amobarbital,pentobarbital,ibuprofen,fenilbuta 2.Hidroxilarea alifatic: amobarbital,pentobarbital,ibuprofen,fenilbuta zon,digitoxin,meprobamat;
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL 3.Dezalchilarea oxidativ a).N-dezalchilare dezalchilare:: morfin,etilmorfin,cafein,teofilin; b).O-dezalchilare dezalchilare:: codeina; c).S-dezalchilare dezalchilare:: 6-metiltiopurina; anilina,paracetamol,nicotina; a; 4.N-oxidarea: anilina,paracetamol,nicotin tioridazina,cimetidina,clorpromazina; ina; 5.S-oxidarea: tioridazina,cimetidina,clorpromaz paracetamol,amfetamin; 6.Dezaminarea : paracetamol,amfetamin; tiopentalul; 7.Desulfurarea: tiopentalul; T oate aceste r eacii sunt d e pend ente d e citocromul l P P -450 -450. Exist èi câteva reacii de oxidare independente de citocromul P -450. 1.Dehidrogenri: ehidrogenri: etanolul; etanolul ;
2.Oxidri aminice: adrenalina,feniletilamine;
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL B).Reacii de reducere: nitrobenzen,cloramfenicol,clonazepam,dantrolen (nitro-reduceri);
C).Reacii de hidroliz 1.Esteri: procain,succinilcolina,clofibrat,metilfenidat,aspirin; 2. Amide Amide: procainamida,lidocaina,indometacin. E xemple de reacii ale fazei a-II-a
A ).Glucurono-conjugare: acidul glucur glucuronic onic UDP ; morfina,paracetamolul,diazepam,digitoxin,digoxin etc.; B).Glutation-conjugare: glutation (GSH ); paracetamol,acid paracetamol,acid etacrinic ; C).Glicino-conjugare: glicina; acid salicilic,acid benzoic,acid nicotinic,acid colic èi acid dezoxicolic; D).Sulfo-conjugare: fosfo-adenozin-sulfat; anilina,paracetamol,estrona;
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL Tot reacii ale ale fazei a-II-a sunt èi cele de acetilare: 1). Acetil-Co A; sulfamide,izoniazid,dapsona,mescalina;2).metilare; S-adenozilmetionina; dopamina,adrenalina,histamina etc.; Inducia enzimatic.E xemple. 1.Carbamazepina - carbamazepina,clonazepam,itraconazol ; 2.Fenobarbitalul - barbiturice,cloramfenicol,anticoagulante cumarinice,digitoxina,fenitoina,fenilbutazona,chinina,testoster cumarinice,digitoxina,fenitoina,fenilbutazona,chinina,t estosteron,estra on,estra diol,itraconazol,cortizon,desmetilimipramina etc. 3.Fenitoina - cortizonul,dexametazona,digitoxina,teofilina; 4.Rifampicina - anticoagulante cumarinice,digitoxina,metadona,glucocorticoizi,metoprolol,contracept ive orale,propranolol,itraconaz orale,propranolol,it raconazol ol etc. Inhibiia enzimatic.E xemple.
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL 1.Cimetidina - diazepam,warfarina,clordiazepoxid ,etc. ,etc. 2.Disulfiram - etanol,fenitoina,warfarina; 3.Ketoconazol - astemizol,terfenadina,ciclosporina; 5.Sucul de grapefru grapefruit it conine conine unele unele substane care inhib CYP 3 A4 èi implicit metabolizarea unor medicamente: alprazolam,atorvastatina,cisaprida,ciclosporina,midazolam,trazolam.
FARMACODINAMIE GENERAL - Studiaz efectele medicamentelor èi mecanismele prin care se produc aceste efecte; chimice,enzimatice èi èi - Mecansimele sunt de 4 tipuri: chimice,fizico -chimice,enzimatice receptoriale;
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL 1.Mecanisme chimice - În general,puine medicamente acioneaz printr-un mecanism pur chimic; - De exemplu: NaHCO3 + HCl p NaCl + H2CO3 p CO2 + H2O 2.Mecanisme fizico-chimice PA prin creètere creètereaa presiunii coloid-osmotice; Manitolul - Dextranii cresc PA Manitolul împiedic re sorbia apei èi electroliilor el ectroliilor prin creèterea pre presiunii osmotice la nivelul tubului contort proximal; proximal; 3.Mecanisme enzimatice - Unele vitamine sunt co-enzime ale unor procese metabolice; - Fizostigmina este inhibitor rever sibil de colinesteraz;
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL - Unele medicamente inhib monoamino -oxidaza (MAO MAO) de la nivelul mitocondriilor;MAO mitocondriilor;MAO este responsabil de metabolizarea serotoninei (5-HT) èi a catecolaminelor;IMAO: fenelzina,tranilcipromina; - Altele inhib ciclo -oxigenaza (CO X -1,CO -1,CO X -2) precum AINS( aspirina, indometacina,fenilbutazona,celecoxib )etc; 4.Mecanisme receptoriale
Majoritatea medicamentelor acioneaz asupra receptorilor farmacologici; - Receptorul = un component al celulei sau organismului care interacioneaz cu un medicament èi declanèeaz o succesiune de procese biochimice care în final conduc la efectul /efectele medicamentului respectiv;
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL - Receptorii sunt elementul central asupra cruia s-au focalizat -
cercetrile de farmacodinamie; Receptorii farmacologici sunt macromolecule proteice, situai în majoritatea lor la nivelul membranei cel ul ar ar e; Exist receptori intracelulari , în în nucleu sau mitocondrii; Structural sunt alctuii din 2 sau 3 subuniti: recunoaète ligandul; ligandul; 1.subunitatea d e r ec ecunoaèter e recunoaète elaboreaz rspunsul biologic; 2.subunitatea efectoar e care elaboreaz determin in o 3.subunitatea d e cupl ar ar e sau d e amplificar e determ augmentare a semnalului produs de fixarea ligandului pe receptori; Receptorii farmacologici se clasific în 4 clase:
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL 1.RECEPTOR I IONOTROPI - Sunt proteine membranare care posed un site de cuplare a ligandului ligandului la nivelul poriunii extra extracelular celulare; e; - Un ansamblu oligomeric de subuniti grupate în jurul unui canal ionic ; - Multe medicamente acioneaz prin imitar ea/ bl ocar ea unor liganzi f luxul ionilor prin canalele membranare; membranare; endogeni care regleaz fluxul - Liganzii naturali: acetilcolina (Ach ),serotonina ,G ABA èi acidul gl utam utamic; - Fiecare receptor transmite un semnal ce traverseaz membrana celular èi creète conductana pentru un anumit ion; se modific astfel potenialul de membran;
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL - Ach determin deschiderea canalului de Na + cuplat cu receptorul fl ux de Na+ în nicotinic al A Ach (N AChR ) ,permiând trecerea unui flux interiorul celulei.Acesta va determina apariia apariia unui potenial postsinaptic inaptic excitator excitator,în fapt o depolarizare; - Rece ptorul nicotinic (N) pentru Ach este unul din cei mai bine caracterizai èi studiai receptori ; - Este un pentamer format din 5 subuniti polipeptidice : 2 E, 1 F, 1 K èi 1 H.Fiecare subunitate are are GM între 43 000 èi 50 000 daltoni; - Receptorii ionotropi sunt acionai de NT care produc un efect foarte foarte rapid rapid câteva câteva milisecunde; - Receptori inotropi: G ABA A ,NMD A (N-metil-D-aspartat ) , A A MP A
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL ( E- amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolpropiona amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolpropionatt ) èi KA (kainat,acid kainic ) ; - Reglarea acestor receptori ionotropi se face prin mecanisme de fosforilare èi endocitoz; - Aceste mecanisme particip la proce sele de plasticitate sinaptic de la nivelul SNC (memorie èi învare ); 2.RECEPTOR II II METABOTROPI
- Sunt receptori cuplai cu proteinele G; - Efectorul este fie o enzim fie un canal ionic; - Sunt receptori care aprain unei suprafamilii de receptori receptori în serpentin; - Au o structur monomeric èi sunt alctuii din 7 segmente transmembranare.Lanul membranare.Lanul polipeptidic traver traverseaz de 7 ori
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL membrana celular; - Exemple: receptorii adrenergici (pentru catecolamine catecolamine ) ,serotonin, Ach (receptorii muscarinici M ) ,hormoni polipeptidici (muli ) ) ,receptorii vizuali (de la nivelul ni velul celulelor cu conuri èi bastonaèe ); l igandul agonist - Mecanismul de transmitere a semnalului : ligandul (catecolamine,Ach) este înglobat într-un tbuzunart format la nivelul poriunii transmembranare a receptorului; - Modificarea conformaional a ace stei poriuni este transmis ansei citoplasmatice a receptorului.Aceasta va activa o protein G ce va favoriza favoriza înlocuirea GDP cu GTP.Un GTP.Un rol rol esenial în interaciunea receptorului cu proteina G îl joac aminoacizii celei de -a treia anse citoplasmatice.
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL 3.RECEPTOR I CUPLAI CU KINA ZE ( I ÎNRUDI I)
Sunt un grup mare èi eterogen de receptori membranari; membranari; Sunt acionai de li ganz ganzi cu structur proteic; Au o poriune e xtracel ul ar ar èi o poriune intracel ul ar ar ; Poriunea intracelular posed activitate enzimatic (kinazic sau adenilatciclazic ); - Receptorii pentru insulin,citok insulin,citokine ine èi factori factori de creèter creètere, e, factorul factorul -
natriuretic atrial ; - Efectul apare în câteva ore; difer în cadrul celor dou subtipuri - Mecanismele efectoare difer (kinaz,AC);
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL 4.RECEPTOR II II NUCLEAR I
- Sunt receptori care regleaz transcripia genelor; - Deseori receptorul se afl în citoplasm; - Aici se cupleaz cu ligandul, se formeaz un complex care migreaz la
nivelul nucleului; - Receptorii pentru glucocorticoizi,hormonii tiroidieni,acidul retinoic èi vitamina D; - Structura este monomeric iar cuplarea se face prin A DN; II DE ORDINUL II (SECUNZI) PROTEINELE G I MESAGER II Cei mai muli liganzi l iganzi extracelulari extracelulari (ec ) acioneaz prin creèterea concentraiei ic de mesageri secunzi: AMPc,Ca2+,fosfatidilinozitol (PINZ);
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL Transmiterea semnalului presupune 3 etape: A ).Ligandul ec este detectat de receptorul de pe suprafaa celular; B).Receptorul se întoarce èi declanèeaz activarea proteinei proteinei G de pe faa citoplasmatic a membranei celulare; C).Proteina G acioneaz a supra unui efector = o enzim sau un canal ionic ,care va conduce la modificri ale concentraiei concentraiei ic de me sager secund; Histamina se cupleaz cu receptorul èi determin activarea unei proteine Gs ,care stimuleaz AC èi care favorizeaz tran sformarea ATP ATP în AMPc; AMPc ; Liganzi care au ca me sager secund AMPc: ACTH,catecolaminele (receptorii F),F SH,glucagonul,histamina SH,glucagonul,histamina (H2), prostaciclina,PG prostaciclina,PGE 2,etc.
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL Proteine G cu receptorii èi efectorii corespunztori: 1.Gs recept receptorii orii pt. pt. amine beta-adrenomimetice,serotonin,histamin èi foarte muli hormoni;este stimulat AC AC èi creète AMPc; 2.Gi1,Gi2,Gi3 - receptorii pt. amine alfa 2 adreno Ach adrenomim mimeti etice, ce, A (M ) ,serotonin èi opioide; inhib AC èi scade AMPc;se deschid canale K+ de la nivelul inimii,cu scderea frecvenei cardiace; receptorii orii pt. Ach (M ) ,serotonin (5-HT 1c ) ,bombesin etc.;efectorul 3.Gq recept este fosfolipaza C (PLC),care va conduce la desfacerea PINZ PINZ în IP3 (inozitoltrifosfat) èi D AG (diacilglicerol );consecutiv ,va creète Ca2+ citoplasmatic. - Receptorii cuplai cu proteinele G aparin familiei receptorilor în serpentin; întruc ât lanul polipeptidic traverseaz - Sunt denumii astfel întrucât
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL membrana celular ca un èarpe,de 7 ori (7 TM); - Receptorii pentru amine adr energice,serotonin,foarte muli odorante èi receptorii vizuali aparin ace stei hormoni,substane odorante familii; - Mesageri de ordinul II: 1.Adenozin-monofosfatul ciclic (AMPc) AMPc mediaz câteva efecte: degradarea glucozei glucozei (în ficat ) èi a trigliceridelor (în esutul adipos) efecte efecte ale catecolamin catecolaminelor elor (A,NA );reinerea ;reinerea apei de ctre rinichi rinichi efect al A DH = vasopresina;asigur homeostazia calciului reglat reglat de parathormon;creèterea parathormon;creèterea frecvenei cardiace èi a forei for ei de contracie a inimii inimii efecte efecte beta beta-adrenergice ale catecolaminelor;regleaz producia de corticosteroizi èi hormoni sexuali exuali aciuni aciuni ale
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL corticotrofinei èi ale FSH;relaxarea FSH ;relaxarea musculaturii netede etc.; - Majoritatea aciunilor AMPc sunt consecina stimulrii unor protein kinaze,care determin fosforilarea unor substrate; - Metabolizarea AMPc are loc sub aciunea unor fo sfodiesteraze (PDE),care transform AMPc în 5- AMP; AMP; teof ilina,acioneaz prin - Unele metilxantine,precum cafeina èi teofilina,acioneaz inhibiia competitiv competitiv a metabolizrii AMPc (inhib P DE); 2.Calciul èi fosfatidilinozitolul (PINZ) (hormoni,NT,factori de creètere c reètere) se leag de receptorii cuplai - Liganzii (hormoni,NT,factori cu proteinele G (GCPR ) sau ali receptori (pentru tirozin-kinaz) èi determin activarea unei enzime membranare fosfolipaza C (PLC ); deter min clivarea unui component compone nt membranar, membranar, - PLC determin fosfatidilinozitol-4,5-difosfat (PIP2) în 2 mesageri secunzi:
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL AG) èi inozitol-1,4,5-trifosfat (IP3); diacilglicerolul (D AG - D AC este limitat la membran èi activeaz protein -kinaza C; - IP3 este hidrosolubil,difuzeaz în citoplasm èi elibereaz Ca 2+ din
depozite; l eag de calmodulin,iar aceasta regleaz alte - Calciul eliberat se leag protein-kinaze (dependente de Ca2+); - Calea PINZ este mult mai complex decât cea a AMPc; 3.Guanozin-monofosfatul ciclic (GMPc) - GMPc este mesager secund doar pentru câteva tipuri celulare în comparatie comparatie cu AMPc; - La nivelul mucoasei intestinale èi a musculaturii netede vasculare semnalizarea mediat de GMPc este în strâns legtur èi cu AMPc;
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL - Ligandul determin stimularea GC;GC stimuleaz sinteza GMPc din
GTP; - Creèterea GMPc în mn vascular produce relaxare prin intermediul unor protein-kinaze,care determin defosforilarea miozinei; oxidului nitric - Ach èi histamina produc vasodilataie mediat de oxidului (NO); acesta este sintetizat la nivelul celulelor celulel or endoteliale èi activeaz GC;NO sau E DRF=endothelium-d er ive ived r el el a xing f actor ;
Cinetica reaciei ligand-receptor Ligandul = o substan care interacioneaz cu receptorii farmacologici; Liganzi endogeni = hormoni,polipeptide,NT etc.èi liganzi e xogeni = xenobioticele;
FARMACOLOGIE GENERAL Cinetica reaciei ligand-receptor este asemntoare reaciei enzim-substrat; Ligandul (M) se combin cu receptorul printr-o reacie simpl,reversibil: M + R p MR p rspuns (efect) ; aceast reacie se desfèoar sub aciunea a 2 constante: k1 = constanta de asociere èi k2 = constanta de disociere; - Cinetica M-R se caracterizeaz prin 2 mrimi: afinitatea èi activitatea intrinsec (AI); Afinitatea.Fiecare M are o anumit afinitate - 1. Afi afinita te pentru receptor;cu cât afinitatea este mai mare cu atât rspunsul sau efectul va fi mai mare;termenul de afinitate este folosit doar în cazul experimentelor experimente lor in vitro,pe preparate izolate;în cazul organismului în totalitate afinitatea este înlocuit cu termenul de poten;potena este cu atât mai mare cu cât doza de M necesar unui efect este mai mic.Afinitatea poate fi dedus èi calculat èi din graficul curbei doz-rspuns;conform acesteia,afinitatea = log.conc. molare care produce ½ sau 50% din efectul maxim. - 2.Activitatea intrinsec(AI).Se defineète ca fiind conc.molar dintr-un M -
FARMACOLOGIE GENERAL care produce un r spuns (efect) maxim în comparatie cu alt M = standard; - Dou M pot avea A I diferit,chiar dac au aceeaèi afinitate; - Pe preparate izolate A I se numeète eficacitate/eficien; - În practica medical A I se numeète intensitate sau efect ma xim; - AI are valori cuprin se între 0 èi 1; AI = Ea/Es; Clasificarea liganzilor Liganzii se clasific în 5 clase: 1.Liganzi agonièti.Prin interaciunea interaciunea cu R determin determin o activare a acestuia.Liganzii agonièti au afinitate pentru R èi au AI. Ach acioneaz Adrenalina acioneaz agonist pe R agonist pe R muscarinici èi nicotinici. Adrenalina F 2-adrenergici . adrenergici ( E 1 , E 2 , F 1 , F 2 èi F 3). Salbutamolul este agonist al R F 2.Liganzii antagonièti.Prin cuplare cu R împiedic accesul agoniètilor agonièt ilor.Nu .Nu produc o activare ci o blocare a R.Nu rezult nici n ici un rspuns al R.
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL Antagoniètii au afinitate dar nu au AI. Atropina = antagonist al R F- adrenergici; muscarinici.Propranololul = antagonist al R F 3.Liganzi agonièti pariali. Au afinitate pentru R.AI este prezent dar mult mai slab decât în cazul agoniètilor puri. F-blocantele în doze mici,la cei cu tonu s simpatic sczut,acioneaz agonist;în doze mari au aciune antagonist; 4.Liganzi agonièti inverèi.Diazepamul este o BZD cu aciune anxiolitic. Efectul apare datorit unei aciuni agoniste pe R GABA A .Unele betacarboline ,prin aciune pe aceeiaèi receptori,determin efecte contrarii,neliniète etc; 5.Liganzi agonièti-antagonièti.Morfina este un analgezic opioid cu aciune agonist pe R Q,O èi H.Pentazocina acioneaz agonist- O èi antagonist-Q. Interaciunea L (M)-R .Tendina .Tendina unui M de a se lega (cupla) de un R este
condiionat de afinitate iar capacitatea de a activa un R este dat de
FARMACOLOGIE GENERAL eficacitate. Receptorii farmacologici nu sunt formaiuni fixe.Numrul lor este condiionat de prezena/absena unui agonist/antagonist în biofaz = spaiul în care se afl R; Dac ligandul se gseète în concentraii crescute timp îndelungat la nivelul biofazei numrul R va scdea èi implicit rspunsul biologic (efectul).Procesul ar e sau down-r e gul at ation. se numeète d esensibilizar e ,hi por e gl ar F2-adrenergici la nivelul bronhiilor pacienilor cu a stm Scderea numrului de R F bronèic tratai timp îndelungat cu F2-adrenomimetice (salbutamol,fenoterol,terbutalin etc.); Dac scade concentraia concentraia de ligand în biofaz va creète numrul de R.Fenomenul se ation. numeète hipereglare sau up-r e gul at Creèterea numrului de R beta-adrenergici la întreruperea bru sc a betablocantelor la pacienii cu angina pectorala.
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL DOZ A.DEFINI I A DOZEI.TIPUR I DE DOZ .RELAII DOZ -RSPUNS Definiie: Doza (D) este cantitatea de M care produce un anumit efect sau rspuns la om sau animal.Efectul poate fi terapeutic (benefic) sau nedorit; - De regul toate M în D mai mari decât cele terapeutice produc efecte nedorite; - Exist o D care nu produce un efect vizibil (D subliminal ); - Dozele se împart în: 1.Doza terapeutic
Este D care produce un efect terapeutic favorabil; D terapeutic poart denumirea de D eficace (eficient) în cazu cazull experimentelor pe animale; - Exist 3 dimensiuni ale D terapeutice: minime,med ii ii èi ma xime;
-
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL a).D terapeutic minim = D care produce un efect terapeutic la cca 25 % din animale sau bolnavi (DE 25); b).D terapeutic medie = D care produce un efect terapeutic la 50 % din animale an imale oseète DE 50; sau bolnavi (DE 50);* în practica med ic ical se f ol os c).D terapeutic maxim = D sau cantitatea maxim de M care poate fi administrat fr s produc efecte toxice;se mai numeète D tolerat (DE 100); 2.Doza to xic
- Este întotdeauna mai mare decât D terapeutic; - În practica medical D toxice se msoar prin observarea efectelor toxice; - În practica experimental D toxice se apreciaz prin msurarea letalitii; 3.Doza letal - Este D care produce moartea animalului de experien; - În practica medical acest tip de D nu apare decât în cazul unor uno r grave grave greèeli
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL terapeutice; - Este o D care se foloseète frecvent în farmacologia experimental; - Letalitatea este expresia cea mai clar a toxicitii toxicitii unui M; M; - D letal are èi ea 3 dimensiuni: minim (DL 25),medie (DL 50) èi maxim (DL 100);de regul se foloseète DL 50 = D letal la care mor 50 % din animalele a nimalele de experien; Aceste tipuri de doze ne ajut s aflm în ce msur creèterea D terapeutice determin apariia efectelor toxice;exist 2 mrimi care analizeaz relaia dintre D terapeutice èi cele toxice: 1.Zona maneabil (marginea de siguran) Z M =
Dt ma xim Dt minim Cu cât ZM este mai mare cu atât toxicitatea uni M este mai redus; 2.Indicele terapeutic (IT)
La om : IT = Dtox.50 /DE 50 ;
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL La animal: IT = DL 50/DE 50; Pentru majoritatea M IT are valori peste 10; cu cât câ t acest IT este mai mare cu atât toxicitatea M este mai redus;exist unele M foarte active precum cardiotonicele cu IT = 2-3 foarte mic; Alte tipuri de doze 1.Doza de atac (Da) = D care se administreaz la începutul tratamentului,în cazurile M la care efectul se instaleaz mai lent;Da folosite la începutul tratamentului insuficienei cardiace; 2.D de întreinere (Dî) = o D mai mic decât Da;are rolul de a menine o concentraie eficace constant de M în sânge; 3.Doza total = D care se administreaz pe toat durata unui tratament;se foloseète în cazul citostaticelor; 4.Doza/zi = doza care se administreaz în decursul a 24 de ore; 5.Doza/Doz = doza care se administreaz o singur dat;
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL E x pr imar ea dozel or or D se exprim în grame (g ) èi în submultipli ai gramului (mg èi mcg sau Qg ); - S ulf atu atul d e magneziu (10-30 g); atropina fiole de 1 mg;d iaze pam fiole de 10 go xina se exprim în fenobarbital comprimate de 15 mg èi de 100 mg; d i go mg; fe Qg (1 comprimat are 250 Qg sau 0,250 mg ); vi vitamina B 12 se gseète sub form de fiole de 50 èi de 1000 Qg; 1 Qg este exprimat prin 1 K (vitamina B12 de 1000 K ) - Alte exprimri ale D sunt în UI = uniti internaionale; internaionale; he par ina conine 5000 UI/ml èi 25000 UI/flacon (5 ml );insulina conine 40 UI/ml èi 400 UI/flacon UI/f lacon (10 ml);exist èi insuline care conin 100 UI/ml; penicilinele G sodic èi potasic conin conin 400 000 UI,1 000 000 UI èi 5 000 000 UI/flacon; UI/f lacon; - În medicina experimental se folosesc èi exprimri în moli,moli èi Qmoli.
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL ar ea dozel or or l a copii C alcul ar
1.Formula lui Young Dc = (A / A + 1 2) x Da 2.Formula lui Velluda 20 ani 1/1 Da 15 ani ¾ Da 10 ani ½ Da 5 ani ¼ Da 4 ani 1/6 Da 3 ani 1/8 Da 2 ani 1/10 Da 1 an 1/12 Da . La copii dozele se stabilesc prin raportare la greutate sau suprafat .
RELAII DOZ A-RASPUNS Pentru a înelege interaciunea M-R este nevoie de o cuantificare cuantif icare a relaiei dintre M èi efectul acestuia; Întrucât mrimea (gradul ) efectului unui M este funcie de cantitatea administrat vom vom exprima exprima aceast relaie relaie prin noiunea de curb dozrspuns. De obicei rspunsul la M este grada gradatt rspunsul creète continuu (pîn (pîn la o capacitate maxim
a sistemului respectiv ) dup D crescute progresiv. iv. Curbele Cu rbele doz doz rs rspuns puns conduc la niète principii principii care sunt aceleaèi la animal sau la om. Totuèi,obinerea otuèi,obinerea de informaii din curbele curbel e doz doz rspuns la om este dificil dificil èi comport anumite riscuri/pericole.De aceea este indicat a se folosi informaii care provin din aceste curbe doz rspuns obinute pe animale. animale. 1.Rspunsul cuantic
doz rs rspuns puns cuantic; Este vorb vorbaa de o curb doz Se mai numeète numeète èi le gea totul sau nimic; Aceste tip de relaie este util pentru pentru studiul noilor M anticonvulsivante ivante (eficacitatea (eficacitatea acestora în controlul convulsiilor epileptice la om).Aceste medicamente sunt evaluate iniial prin pri n testarea eficacitii asupra convulsiilor induse experimental. Fenobarbitalul(anticonvulsivant)se comport astfel;
Din curba curba doz doz rspuns cuantic se poate aprecia frecvena cu care fiecare f iecare D produce efectul/rspunsul dorit intr-o populaie. De asemenea este util în aprecierea sensibilitii la fenobarbital a întregii populaii.Aceasta deriv din calculul DE50 (D eficace 50%,D care asigur protecia fa de convul sii la 50% din animale). DE50 poate poate fi obinut din curba doz rspuns (linia întrerupt).DE50 pentru fenobarbital fenobarbital
în acea st populaie populaie este de circa 4 mg/k m g/kg. g. O alt caracteristic important a aciunii medicamentului (fenobarbital) este efectul efectul toxic cel mai grav fiind fiind moartea moartea animalelor. animalelor. Din a doua curb se poate calcula calcula DL50 (D care produce moartea la 50% din animale(40 animal e(40 mg/kg).Din comparaia celor dou tipuri tipuri de doze gurana medicamentului. putem aprecia si gurana Raportul DL50/DE50 = indicele (indexul) terapeutic
sau marginea de siguran.
IT pentru fenobarbital(ca fenobarbital(ca anticonvulsivant)este de 10 (40:4). Ca regul general medicamentele medicam entele trebuie trebuie s aib un IT mare,peste 10. Totuèi unele unele medicamente medicamente (glucozizii cardiotonici cardiotonici/digit /digitalicel alicelee digo digoxina) deèi au IT foarte mic (IT=2) se folosesc în continuare în tratamentul ICC.
2.Rspunsul gradat
Acest tip de rspuns se întîlneète întîlneète mult mai frecvent. Dac administrm doze crescute (la un singur animal/individ ) vom obine rspunsuri crescute.Se obine astfel tfel o curb curb doz doz rspuns pentru un singur animal. Exemp Exemplu lu efect efectul ul L-noradrenalinei asupra frecvenei cardiace la cobai.Rezulatele obinute pe cinci animale animale diferite sunt exprimate graf grafic ic (a-e).
La animalul a se observ erv o creètere uèoar uèoar a FC FC la o doz de 0,001 mcg/kg.Dac se cresc dozele pîn la 1 mcg/kg se obine un maximum al FC de 80/min. 80/min . La cealalt extrem,la animalul e,la doze sub 0,3 mcg/kg nu se obsserv nici nici un efect iar efectul maxim apare numai la doze de circa 100 mcg/kg. mc g/kg. In acest tip tip de relaie doz rspuns (pe un singur animal) nu putem afla af la prea multe despre gradul de varia variabil bilitate itate a rspunsului într-o populaie
(de animale).Variab .Variabilita ilitatea tea este reflectat ref lectat îndeosebi de aceast familie familie de curbe (a-e) doz doz rspuns. DE50 în acest tip de curb este doza care produce 50% din efectul maxim la l a un singur animal. animal . La cobaiul e rspunsul maxim maxim este 80/min (FC). 50% din acest rspuns este 40/min. Doza care produce produce acest efect (40/min) la cobaiul e este de 3 mcg/kg. Sensibilitatea medie a tuturor animalelor poate fi
evaluat prin calcularea mediei DE50 din cele 5 curbe curbe doz doz rspuns. Dozele din cele cele dou figuri f iguri sunt reprezentate în realitate prin logaritmul lor (logD). Potena èi acitivitatea intrinsec. Potena este o alt caracteri caracteristic a medicamentelor medicamentelor care poate fi obinut obinut din comparaia comparaia valorilo valorilorr DE50.
În imaginea imaginea anterioar anterioar sunt prezentate 3 curbe doz rspuns pentru 3 medicamente medicamente (a ,b ,c) ipotetice care cresc FC. Medicamentele a èi b produc un acelaèi rspuns (cresc FC la circa 80/min).De fapt curba doz rspuns pentru medicament medicamentul ul a este situat mai la stînga fa de cea cea a medicamentului medicamentulu i b. Acest fapt arat c a este mai potent decît b deoarece doza în cazul a este mai mic mic decît în cazul b.
Potena Potena diferit pentru cele dou medicamente medicamente a èi b este dat de raportul raportul DE50 b/DE50 a,adic 3/0,3 = 10. A stfel medicamentul a este de 10 ori mai potent decît medicamentul b. Medicamentul c are un efect maxim mai redus decît celelalte dou (a èi b).Medicamentul c are astfel o activita tatte intr insec mai redus decît celalte dou.
Medicamentele a èi b sunt agoniste depline deplin e èi au AI =1.Medicamentul c este denumit denumit agonist parial èi are o AI de 0,5 deoarece efectul su maxim maxim este jumtate din efectul maxim maxim al medicamentelor medicamentelor a èi b. Potena medicamentului c este îns aceeaèi cu a medicamentului b deoarece ambele ambele medicamente au aceeaèi DE50 (3 mcg/kg).DE50 este acea doz care produce produce ½ din efectul maxim maxi m al unui medicament.
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL aiile d intr e med ic Rel a icamente
1.Relaii de indiferen Înseamn c în cazul co-administrrii a dou M nu exi st nici o influen a unuia asupra celuilalt (farmacocinetic,dinamie etc);în realitate rareori se întâmpl acest tip de relaii; 2.Relaii de sinergism Înseamn creèterea efectului unui M de ctre ct re un alt M.Exist sinergism de de adiie (sumaie) èi sinergism de de potenare. Sinergismul de ad iie : Ef = (E1 + E2) (suma celor dou efecte ).De exemplu morfina (analgezic opioid) administrat împreun cu petidina (tot analgezic opioid) d naètere la un sinergism de adiie. Sinergismul de potenar e : Ef " (E1 + E2).De exemplu potenarea efectului neuroleptic al clorpromazinei de ctre diazepam (un anxiolitic).
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL 3.Relaii de antagonism
- Antagonism = blocarea/inhibarea efectului unui M de ctre alt M; - Antagonismul este de trei tipuri: chimic,biologic èi fiziologic; 3. 1.Antagonismul l cchimic - Se mai numeète èi antidotism; - Exemple: bicarbonatul de sodiu antagonizeaz acidul clorhidric din stomac;chelatorii = substane care fixeaz ireversibil ali compuèi (deferoxamina fixeaz fierul în exces); ogic 3. 2.Antagonismul biol og - Se realizeaz la nivelul receptorilor farmacologici; - Este de dou tipuri: competitiv èi necompetitiv; - a ). A Antagonismul ntagonismul ccompetitiv antagoniètii ocup prin competiie competiie receptorii,împiedic astfel accesul agoniètilor;atropina = antagonist al receptorilor M ai Ach;fentolamina = antagonist al receptorilor
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL E1 èi E2 adrener adrenergici gici ;propranololul = antagonist al receptorilor F (1,2 èi 3) adrenergici (este un F - adrenolitic neselectiv )/ împiedic efectele stimulrii
beta-adrenergice; - Antagonismul competitiv poate fi reversibil sau ireversibil; - Atropina (antagonist al receptorilor M ai Ach ) poate fi îndeprtat de pe aceèti receptori dac administrm Ach în exces anta antaggoni onism reversibil; - Fenoxibenzamina (E - adrenolitic neselectiv ) este un antagonist ireversibil al receptorilor E - adrenergici (1 èi 2);efectul este de lung durat,dispare numai dup ce se re resintetizeaz intetizeaz noi molecule de receptor; -
Antagonismul necompetitiv b ). A
Se realizeaz prin modificri alo sterice sau conformaionale ale R; Papaverina (spasmolitic) scade/aboleète contracia mn produs de Ach sau de histamin;
ogic 3. 3 Antagonismul fi fi ziol og
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL Histamina determin q PA prin aciune aci une pe receptorii H 1;adrenalina antagonizeaz antagonizeaz ace acest efect èi determin o PA prin aciune pe ali receptori (E1 adrener adrenergici gici). Relaia structur structur activitate farmacodi farmacodinamic namic oarte d ife ifer it èi au efecte similare; C2H5 O C2H5 1.M cu structur chimic f oart (eterul etilic) èi N2O (protoxidul de azot );ambele sunt AG (produc narcoz na rcoz); oarte asemntoar e dar efecte diferite; hormonii 2.M cu structur chimic f oart corticosteroizi pot avea avea efecte glucocorti glucocorticoide coide antiinflamatoare, imunosupresive etc.) sau mineralocorticoide (reinerea apei în organism); ar dar diferit totuèi prin prezena unui 3.M cu structur chimic simil ar radical;de exemplu adrenalina èi noradrenalina;ambele au nucleu comun dar catena lateral prezint o grupare CH3 (în cazul cazul adre adrenali nalinei nei);efectele sunt asemntoare dar nu absolut identice; oage.Izomerii L èi D posed activitate farmacodinamic 4.Seriile omol oag diferit;noradrenalina (L) natural este de 100 de ori mai puternic pute rnic decât
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL cea sintetic (D);
FARMACOTO XICOLOGIE GENERAL Studiaz efectele nedorite,secundare sau adverse ale medicamentelor medicamentelo r.Aceste efecte se pot clasifica în 4 clase principale: efecte adverse toxice,efecte adverse alergice,reacii de idiosincrazie (farmacogenetice) èi reacii de rezisten. 1.Efecte adverse toxice - De regul apar la creèterea dozelor de M;ace ste efecte toxice reproduc la o scar mult mai mare efectele farmacodinamice normale ale M; - La persoanele cu hiperreactivitate (condiionat genetic sau de alte situaii),chiar èi dozele terapeutice terape utice pot produce efecte toxice;digoxina poate produce o toxicitate crescut în condiii de hipopotasemie (chiar dac doza este potrivit); - Citostaticele produc efecte adverse toxice (digestive,hematologice) chiar èi la doze normale,terapeutice;
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL - Antibioticele aminoglicozide produc nefrotoxicitae èi ototoxicitate; - Hemoragiile consecutive supradozrii heparinei sau a acenocumarolului sunt tot o expresie a toxicitii;paracetamolul produce hepatotoxicitate; 2.Efecte adverse alergice
Efectele alergice apar independent de doz èi nu sunt condiionate de efectul farmacodinamic; - Sunt efecte adverse care apar extrem de frecvent;teoretic,efectele frecvent;teoretic,e fectele alergice ar trebui s apar în legtur legtu r cu o structur proteic; - Exist puine M cu structur proteic èi totuèi frecvena acestora este una foarte mare;M (hapten sau Ag incomplet) prin legarea legarea de fragmente proteice proteice ale organismului devine Ag complet care stimuleaz apariia Ac (Ig E = reagine).În cazul readministrrii M se declanèeaz reaciile alergice; - Reaciile alergice constau în erupii cutanate,bronhospasm èi chiar astm bronèic (aspirin),agranulocitoz (aminofenazon),nefrit,va sculit etc. -
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL p I I.Reaciile alergice d e ti p I (i (imed iate,ana fil actice) - Sunt reacii mediate de Ig E cuno scute ca talergiit simple; - În urma conf conf lictului Ag- Ac Ac de produce degranularea ma stocitelor cu eliberarea unor mediatori ai anafilaxiei precum histamina (autacoid/hormon local),leucotriene,SRSA (slow reacting substance of anaphylaxis) = cistein-
leucotriene; - Manifestrile constau în erupii cutanate,urticarie,bronhospasm,edem alergic èi èocul anafilactic (manifestarea cea mai grav g rav); - Anafilaxia sau èocul anafilactic e ste o form extrem de manifestare a hipersensibilitii imediate.Mediatorii eliberai din bazofile/ma stocite produc bronhoconstricie,edem tisular masiv èi colaps cardiovascular.Este o stare clinic cu risc vital.Exemple:penicilinele,heparinele,substanele tane le radiologice radiologice de contrast,dextranii,streptokinaza etc.
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL II.Reaciile alergice d e ti p II II (ci (citoto xice) - Sunt reacii îndreptate în dreptate împotriva unor uno r celule celule ale organismului; - În urma administrrii M se produce un conflict conf lict Ag- Ac Ac (Ig G,Ig M) care conduce la distrugerea unor populaii celulare; - Agranulocitoza produ s de aminofenazon,anemia hemolitic dup vitamin K sintetic,purpura trombocitopenic produs de heparin,chinin; - Unele boli autoimune precum tiroidita autoimun autoimun Hashimoto; III.Reaciile d e ti p III III ( ( pr in comple xe imune) - Hipersensibilitatea de tip III se produce când Ac reacioneaz reacione az cu un Ag solubil; - Complexul Ag- Ac Ac activeaz complementul sau se poate ataèa de mastocite
pentru a elibera mediatorii; - Mastocitele sunt stimulate èi de C3a; - Boala serului,glomerulonefrita;
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL -
Lupusul eritematos diseminat recunoaète participarea acestui tip de reacie alergic;
ge d e ti p IV IV.Reaciile alergi g IV. - Produc anafilaxia tisular èi sunt reacii tardive sau întârziate; - Prototipul acestui tip ti p de reacie este reacia la tuberculin (idr) = o reacie inflamatorie local la proteinele din culturi de bacil tuberculo s la un pacient care a fost sensibilizat anterior,fie printr-o infecie ,fie printr-o imunizare; - Particip LT sensibiliazate care elibereaz diverse citokine èi limfokine; acest tip de reacii st la baza unor boli autoimune; - Reacia de respingere a grefei,dermatitele de contact recunsc acest tip de
reacie alergic; Reacii anafilactoide.Eliberarea de mediatori se produce fr participarea unui conflict Ag- Ac.Exemple: Ac.Exemple: morfina,dextranii,atropina, hidrolizatele proteice,srurile biliare;
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL ato xinele Ana fil ato - Sunt fragmentele C5a,C4a èi C3a produse în timpul activrii complementului; - Anafilatoxinele se leag de receptori specifici de pe suprafaa celular èi favorizeaz inflamaia prin stimularea chemotactic a neutrofilelor èi activarea mastocitelor; 3.Reacii de idiosincrazie
a ).Reacii inaparente - Se refer la acele reacii care apar la prima admini strare a unui M; - De obicei reaciile alergice apar la a doua sau a treia administrare a unui M ; - Reacii idiosincrazice inaparente se noteaz în cazul penicilinei;explicaia ar fi o alergizare prealabil la mucegaiul din di n care se obine penicilina; b ).Reacii farmacogenetice - Unii autori le consider numai pe acestea reacii de idio sincrazie;
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL - Se datoreaz unor modificri genetice èi apar doar la anumite persoane; - Apneea prelungit la succinilcolin (suxametoniu ); - Anemia hemolitic hemolit ic la primachin la cei cu deficit de G6-P-DH; 4.Reacii de rezisten (toleran)
Scderea efectului la administrarea repetat a unui M. T olerana acut ( tah tahifil a xie) se refer la diminuarea rapid,acut rapid,acut a efectului unui M la administrri repetate.Exemplu:efedrina = un adrenomimetic care favorizeaz eliberarea de catecolamine catecolamine din depozite èi astfel oPA.Dup câteva administrri PA va q ca urmare a epuizrii depozitelor depozite lor de catecolamine; - Alte M care produc tahifilaxie sunt amfetamina èi tiramina (prin mecanisme similare efedrinei),serotonina etc..Tahifilax etc..Tahifilaxia ia nu are o importan clinic deosebit; - T olerana cronic = înseamn tot o q a efectelor unor M;este de dou feluri: -
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL 1.Toleran 1.T oleran metabolic met abolic - De exemplu,fenobarbitalul în admini strri repetate repeta te la èobolani conduce la o q a efectului hipnotic,proces atribuit induciei enzimatice; 2.Tolerana 2.T olerana receptorial - Este un fenomen care are loc la nivelul receptorilor farmacologici; - Tolerana mai poate fi f i definit defini t èi ca nevoia de a creète dozele pentru a obine efectul iniial; - Morfina în administrri repetate conduce la diminuarea efectului analgezic.Pentru a obine efectul iniial de seori este nevoie s mrim dozele; - Tolerana poate conduce la fenomenul de dependen (addicie); - Dependena psihic = acea stare în care individul manifest un impuls nestpânit pentru procurarea M sau a drogului de care ca re este dependent.Deseori,pentru a-èi atinge scopul svârèeète acte ilegale; - Dependena fizic = o stare grav de dependen,incompatibil dependen ,incompatibil cu o via
FARMACOLOGIA GENERAL GENERAL normal în lipsa unui medicament /drog.Dac se întrerupe administrarea drogului/medicamentului re spectiv pacientul prezint o stare grav = sindromul d e abstinen. - Sindromul de abstinen poate îmbrca aspecte èi simptome multiple dar e ste întotdeauna contrar simptomelor provocate de drog; - Morfina produce o stare de euforie caracterizat printr-o plcere introvertit.Sindromul de abstinen de tip morfinic (opioid) se manifest prin neliniète,agitaie,transpiraii,lcrimare,greuri etc.; - În cazul cocainei èi a amfetaminei amfetamine i euforia èi plcerea este una extrovertit iar sindromul de abstinen se manifest prin adinamie,somnolen continu,apatie, scderea performanelor intelectuale èi fizice etc.
