Antibiotik Golongan Beta Lactam PENDAHULUAN
Antibiotik golongan β-lactam β -lactam merupakan obat anti mikrobial yang sangatlah berguna dan sangat sering diresepkan yang memiliki persamaan struktur dan mekanisme kerja, yaitu menghambat sintesis peptidoglycan pada dinding bakteri. Merupakan grup Antibiotik yang terdiri beberapa sub grup yaitu Penicillin yang sangat aktif terutama terhadap kokus gram positif, penghambat β-Lactamase (β-Lactamase (β-Lactamase inhibitor) seperti asam clavulanat yang digunakan untuk meningkatkan kemampuan penicillin dalam melawan organisme penghasil β-Lactamase, Cephalosporins yang terbagi atas beberapa generasi, Carbapenem yang memiliki spektrum antimikrobial yang terluas dan Monobactam yang aktif terhadap kuman Gram negatif. Resistensi bakteri terhadap obat-obat obat-obat antibiotik golongan β-Lactam β -Lactam terus meningkat secara memprihatinkan. Mekanisme resistensi itu tak hanya melalui produksi enzim β Lactamase yang dapat merusak antibiotik golongan β-Lactam, β -Lactam, tetapi juga melalui perubahan pada Penicillin-binding protein (PBP) dan pengurangan masuknya ataupun peningkatan keluarnya dengan mekanisme efflux. Semua hal tersebut di atas akan coba diuraikan secara singkat dalam uraian tentang antibiotik golongan β-Lactam β -Lactam berikut di bawah ini. I.
PENICILLIN
Penicillin merupakan salah satu grup obat antibiotika terpenting. Walaupun telah banyak antibiotika lain yang ditemukan setelah penemuan Penicillin oleh Alexander Flemming pada tahun 1928 dan penggunaannya untuk pertama kali oleh Florey, Chain dan Abraham untuk menolong pasien dengan infeksi staphylococcal dan streptococcal pada tahun 1941, namun antibiotik golongan β-Lactam β -Lactam tetap sering digunakan sebagai pilihan pertama untuk mengatasi berbagai infeksi bakteri. I.1 Struktur Kimia
Struktur dasar penicillin adalah suatu inti yang terdiri dari cincin thiazolidin e, cincin ββLactam dan sebuah rantai sisi ( side chain). chain). Inti dari struktur cincin, khususnya cincin β -
Lactam sangat esensial dalam aktifitas anti bakterial. Sedangkan rantai sisi menentukan spektrum antibakterial dan aspek farmakologi dari beberapa obat golongan Penicillin.
*Dari: Mandell, Douglas and Bennet, Principles and Practice of Infectious Diseases 7th Ed
I.2 Mekanisme Kerja
Penicillin seperti obat β-lactam lainnya, bekerja dengan cara menghambat sintesis peptidoglycan pada dinding sel bakteri, khususnya pada proses transpeptidasi yang berguna be rguna untuk menstabilkan ikatan pada Peptidoglycan. Peptidoglycan merupakan komponen utama pada dinding bakteri, di mana pada bakteri Gram positif terdiri dari 50 – 100 lapisan molekul peptidoglycan sedangkan Gram negatif hanya mengandung satu atau dua lapisan molekul peptidoglycan. Walaupun hanya terdiri dari 1 – 2 2 lapisan molekul, tetapi pada bakteri Gram Gram negatif terdapat membran luar yang yang terdiri dari lapisan lipopolisakarida yang tak ada pada bakteri Gram positif. Peptidoglycan
merupakan
lapisan
yang
terdiri
dari
untaian
rantai
peptida
N -
acetylglucosamine (NAG) and N and N -acetylmuramic -acetylmuramic (NAM) yang tersusun secara bergantian dan dihubungkan dengan peptida yang lebih kecil sehingga terbentuk suatu anyaman yang kuat berkat rangkaian proses yang diperantarai oleh berbagai enzym (trans-, carboxy-, dan edopeptidase) yang secara keseluruhan juga dinamakan Penicillin Binding Proteins (PBP) karena protein-protein tersebut juga merupakan tempat melekatnya Penicillin.
*Dari: Mandell, Douglas and Bennet, Principles and Practice of Infectious Diseases 7th Ed
I.3 Mekanisme Resistensi
Mekanisme resistensi bakteri terahadap Penicillin dan juga obat antibiotik golongan ββLactam ada empat yaitu: 1.
Destruksi/penghancuran antibiotik oleh enzim β-Lactamase. β -Lactamase.
2.
Kegagalan antibiotik untuk menembus membran luar bakteri Gram negatif untuk mencapai PBPs
3. Efflux obat melintasi membran bagian luar dari bakteri Gram negatif. 4. Afinitas yang rendah antara antibiotika dan PBPs sasaran. Destruksi antibiotik golongan β-Lacta β -Lactam m oleh enzim β-Lactamase β -Lactamase merupakan mekanisme resistensi yang paling umum dijumpai, dan pada bakteri Gram negatif, khususnya Pseudomonas aeruginosa sering aeruginosa sering bersama dengan mekanisme efflux. Enzim β-lactamase β-lactamase itu sendiri dapat dibedakan menjadi: - berdasarkan Ambler Molecular Class Membagi berdasarkan urutan nucleotida/asam amino, terbagi menjadi 4 kelas yaitu A, B, C, dan D - berdasarkan Bush-Jacoby-Medeiros Functional Class Membagi menjadi group 1, 2 (a, b, be, br, c, d, e, dan f), 3 dan 4
Tabel Klasifikasi Enzim β-Lactamase Berdasarkan Ambler Molecular Class
*Dari: Mandell, Douglas and Bennet, Principles and Practice of Infectious Diseases 7th Ed
Tabel Klasifikasi Enzim β-Lactamase berdasarkan Functional Class
rd *Dari: Cohen J, Powderly WG, Opal SM. Infectious Disease 3 ed
Tabel Klasifikasi Beta Lactamase Berdasarkan Functional Class* (lanjutan)
* Cohen J, Powderly WG, Opal SM. Infectious Disease 3 rd ed
I.4 Klasifikasi dan Penggolongan
Dari berbagai referensi yang ada, maka terdapat
bermacam-macam klasifikasi dan
penggolongan Penicillin. Bila berdasarkan aktivitas antibakterialnya maka dapat digolongkan menjadi 5 kelas dengan beberapa tumpang tindih dalam pembagiannya, yaitu: 1) Natural penicillins: penicillin G dan Penicillin 2) Penicillinase resistant penicillins: methicillin, dan isoxazolyl penicillins 3) Aminopenicillins: ampicillin dan amoxicillin 4) Carboxypenicillins: carbenicillin dan ticarcillin 5) Acyl ureidopenicillins: azlocillin, mezlocillin, dan piperacillin Ada pula yang membagi Penicillin menjadi 6 grup berdasarkan penyerapan dan aktifitasnya, yaitu menjadi:
-
Grup 1 : Benzylpenicillin dan bentuk parenteral dengan masa kerja panjang
-
Grup 2 : Penicillin yang dapat diserap secara oral, misalnya: Penicillin V
-
Grup 3 : Penicillin antistaphylococcal, misalnya: meticillin, flucoxacillin
-
Grup 4: Extended spectrum Penicillin, misalnya: amoxicillin
-
Grup 5: Antipseudomonal penicillin, misalnya: ticarcillin, piperacillin
-
Grup 6 : Penicillin anti β-lactamase
I.5 Farmakokinetik
Setelah pemberian secara oral maka tingkat absorpsi penicillin berbeda-beda, tergantung stabilitas mereka dalam asam dan ikatan protein. Absorpsi Nafcillin dalam saluran pencernaan sangatlah buruk sehingga tidak memungkinkan untuk diberikan secara oral. Dicloxacillin, ampicillin, dan amoxicillin stabil pada suasana asam dan memiliki penyerapan yang relatif baik dengan konsentrasi dalam serum mencapai 4 – 8 mcg/ml setelah pemberian dosis oral 500 mg. Absorpsi sebagian besar penicillin yang diberikan secara oral dipengaruhi oleh makanan sehingga sebaiknya diberikan 1 – 2 jam setelah makan. Absorpsi obat penicillin yang diberikan secara parenteral berlangsung secara cepat dan utuh. Pemberian secara intravena lebih disukai daripada pemberian secara intramuscular karena sifat iritasi dan nyeri lokal yang timbul setelah pemberian intramuskular dalam dosis besar. Konsentrasi dalam serum 30 menit setelah pemberian 1 gram penicillin (setara dengan 1,6 juta unit penicillin G) adalah 20 – 50 mcg/ml. Penicillin yang memiliki ikatan protein plasma yang kuat cenderung memiliki kadar obat bebas yang lebih rendah di dalam plasma, misalnya Penicillin G dan Ampicillin. Ikatan dengan protein sangat bermakna secara klinis terutama jika mencapai 95% atau lebih. Benzathine dan Procaine Penicillin diformulasikan untuk absorpsi yang lambat, sehingga menyebabkan pemanjangan waktu konsentrasi di dalam darah dan jaringan. Sebuah suntikan tunggal benzathine penicillin dalam dosis 1,2 juta unit secara intramuscular akan dapat mempertahankan kadar dalam serum di atas 0,02 mcg/ml selama 10 hari, yang cukup untuk mengobati infeksi oleh streptokok us β hemolitikus. Setelah 3 minggu maka kadar dalam serum masih melebihi 0,003 mcg/ml, yang dapat mencegah infeksi oleh streptokokus β hemolitikus. Konsentrasi Penicillin dalam jaringan kurang lebih setara dengan konsentrasinya di dalam serum. Penicillin juga diekskresikan melalui sputum dan air susu ibu sebanyak 3 – 15% dari kadarnya dalam serum. Penetrasi ke dalam jaringan mata, prostat, dan susunan saraf
pusat tidaklah baik, namun akan meningkat pada saat terjadi rekasi inflamasi seperti pada meningitis bakteri. Ekskresi Penicillin terutama melalui ginjal, hanya sebagian kecil melalui cara lain. 10% dari ekskresi melalui ginjal adalah melalui filtrasi glomerulus, sedangkan 90% melalui sekresi tubulus. Hal ini menyebabkan perlunya dilakukan penyesuaian dosis pada pasien yang mengalami gangguan fungsi ginjal, terutama yang memiliki creatinine clearance 10ml/min. Nafcillin terutama diekskresikan melalui saluran empedu. Oxacillin, dicloxacillin, dan cloxacillin dieliminasi melalui ginjal dan empedu, sehingga tidak perlu ada penyesuaian dosis untuk obat-obat tersebut pada kasus dengan gangguan fungsi ginjal. Pada bayi yang baru lahir, proses ekskresi penicillin belumlah berjalan dengan baik, sehingga perlu dilakukan penyesuaian dosis berdasarkan berat badan. Penyesuaian dosis untuk pasien yang mengalami penurunan fungsi ginjal dapat dilihat pada tabel berikut di bawah.
*Dari: Mandell, Douglas and Bennet, Principles and Practice of Infectious Diseases 7th Ed
I.6 Efek Samping
Penicillin adalah obat yang relatif aman. Efek samping yang paling berbahaya adalah reaksi hipersensitifitas (reaksi alergi). Semua penicillin memiliki “cross sensitizing” dan “cross reacting”. Reaksi alergi yang terjadi dapat berupa syok anafilaktik, uticaria, serum sickn ess, angioedema, pruritus, dsb. Riwayat alergi penicillin sebelumnya tidaklah dapat dipercaya
sepenuhnya. Dari sekitar 5 – 8 % yang mengklaim memiliki riwayat reaksi alergi terhadap penicillin, ternyata hanya sebagian kecil yang benar-benar mengalaminya ketika diberikan Penicillin. Sebaliknya sekitar 1% dari mereka yang pernah menerima Penicillin dan tak menunjukan reaksi hipersensitifitas, ternyata justru mengalami reaksi alergi pada pemberian Penicillin yang berikutnya. Sebagian besar pasien yang alergi terhadap Penicillin dapat diobati dengan menggunakan obat lainnya. Tetapi pada keadaan tertentu dan jika memang sangat diperlukan (misalnya pada enterococcal endocarditis atau neurosyphilis pada pasien yang memang alergi dengan Penicillin), desensitisasi dapat dilakukan dengan cara secara bertahap meningkatkan dosis Penicillin. Pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal, pmeberian penicillin dosis tinggi akan dapat menyebabkan
kejang.
Nafcillin
dapat
menyebabkan
neutropenia,
Oxacillin
dapat
menyebabkan hepatitis dan methicillin dapat menyebabkann nephritis interstitial (sehingga tidak dipergunakan lagi). Pemberian penicillin secara oral dalam dosis tinggi dapat menyebabkan gangguan saluran pencernaan, terutama mual, muntah dan diare. Ampicillin dihubungkan dengan kejadian pseudomembran colitis. I.7 Penggunaan Klinis
Antibiotik golongan β-Lactam dapat digunakan untuk berbagai macam penyakit infeksi. Obat-obat golongan ini terdistribusi secara luas dan secara rutin sering digunakan untuk penatalaksanaan sinusitis, otitis, pharyngitis, epiglottitis, infeksi gigi, bronchitis, pneumonia, meningitis, infeksi saluran kemih, peritonitis, infeksi bilier dan saluran pencernaan, infeksi kulit dan jaringan lunak, osteomyelitis, septic arthritis dan infeksi pada pemasangan alat prosthetic, termasuk pula pada pemasangan i.v line. Penicillin G merupakan pilihan utama untuk penatalaksanaan infeksi oleh Streptococcus pyogenes, penicillin susceptible strain dari Streptococcus pneumoniae dan enterococci. Penicillin G yang diberikan secara intravena tetap merupakan terapi pilihan pada pneumococcal dan meningococcal meningitis, streptococcal dan enterococcal endocarditis. Tak ada penicillin yang lebih baru ataupun antibiotik dari kelas lainnya yang terbukti lebih efektif. Streptococcus Pneumoniae yang masih susceptible gterhadap Penicillin dihambat pada konsentrasi kurang dari 0,1μg Penicillin. Penicillin lainnnya juga sangat aktif namun minimal inhibitory concentration (MIC) yang dimilikinya melebihi Penicillin G. Penicillin, ampicillin dan amoxicillin merupakan senyawa yang paling aktif, dengan MIC yang jarang melebih 4μg/ mL, jika dibandingkan dengan MIC sebesar 128 μg/mL dari ticarcillin untuk strain resisten penicillin.
Untuk infeksi pneumococcal yang berat yang disebabkan oleh strain Penicillin resisten dengan MIC > 1 μg/mL, terutama pa da pasien yang immunicompromised, vancomycin maupun obat-obat antibiotik dari golongan non β -Lactam menjadi pilihan dibandingkan penicillin maupun β-Lactam lainnya. Penicillin dapat digunakan untuk mengatasi pneumococcal meningitis hanya jika isolat tersebut merupakan penicillin susceptible. Pada umumnya semua Neisseria meningitidis susceptible terhadap penicillin sedangkan Neisseria gonorrhoae seringkali resisten terhadap Penicillin sehingga tidak lagi direkomendasikan untuk penatalaksanaan Gonorrhea. Penicillin G merupakan obat pilihan utama (drug of choice) untuk semua stadium penyakit Syphilis. Infeksi pada masa nifas terjadi karena streptococci anaerob ataupun grup B streptococci (Streptococcus agalactiae), mapun infeksi genital oleh Clostridial juga menggunakan Penicillin G. Penggunaan Penicillin dan obat-obat golongan β-Lactam lainnya beserta spektrum, dan cara pemberiannya serta dosisnya ada dalam tabel berikut.
* Cohen J, Powderly WG, Opal SM. Infectious Disease 3 rd ed. Elsevier Mosby, 2010
* Cohen J, Powderly WG, Opal SM. Infectious Disease 3 rd ed.
II.
BETA LACTAMASE INHIBITOR (PENGHAMBAT BETA LACTAMASE)
β-Lactamase inhibitor adalah derivat dari asam clavulanat (Clavulanic Acid) dan derivat dari penicillanic acid sulfone dan biasa disebut pula “β-Lactam compounds”. Memiliki aktivitas antibakteri yang lemah tetapi merupakan inhibitor yang potent bagi Amber class A β Lactamase dan dapat melindungi hydrolyzable penicillin dari inaktivasi oleh enzim tersebut. Ada 3 β-Lactam inhibitor yang dimanfaatkan secara klinis yaitu clavulanic acid, sulbactam dan tazobactam. Ketiganya memiliki perbedaan dalam aspek farmakologi, stabilitas, potency, dan aktifitas. Tetapi perbedaan tersebut hanyalah memiliki makna klinis yang sangat kecil. Setiap inhibitor tersebut hanya tersedia dalam bentuk fixedcombination antara β-Lactamase inhibitor dengan Penicillin yang spesifik. Spektrum antibakterial dari kombinasi tersebut tergantung pada Penicillin yang membentuk kombinasi dengan β -lactamase inhibitor tersebut.
β-lactamase inhibitor memperluas spektrum antibiotik yang telah ada karena inaktivasi obat oleh enzim β-lactamase tak terjadi. β-lactamase inhibitor hanya efektif terhadap Amber class A β-lactamases (i.e, Penicillinase), yang sering kali merupakan “plasmid encoded”. Sedangkan Ambler Class B, C dan D β lactamase tidaklah dipengaruhi oleh β-lactamase inhibitor. Class A enzim β-lactamase dihasilkan oleh Staph. Aureus, H. Influenza,
Moraxella
catarrhalis Bacteroides spp dan Enterobacteriaceae. β-lactamase inhibitor juga menghambat ESBL (Extended Spectrum β-Lactamase) yang merupakan mutant dari class A β-lactamase, walaupun peranan kombinasi dengan inhibitor untuk penatalaksanaan infeksi oleh organisme yang tergolong ESBL belum ada. II.1 Clavulanate
*Dari: Mandell, Douglas and Bennet, Principles and Practice of Infectious Diseases 7th Ed
β-Lactamase inhibitor clavulanate pertama kali ditemukan dalam kultur Streptomyces clavugerus. Clavulanate dikombinasikan dengan amoxicillin yang tersedia dalam bentuk sediaan oral maupun parenteral. Sedangkan dalam bentuk kombinasi dengan ticarcillin hanya tersedia dalam bentuk sediaan parenteral. Farmakologi
Clavulanate diabsorbsi cukup dari saluran pencernaan. Kadar puncak dalam serum 4μg/mL dalam anak dan dewasa tercapai dalam waktu 40 – 120 menit setelah pemberian sebanyak 125 mg. Kombinasi Clavulanate dengan Amoxicillin tidak mengubah secara signifikan parameter farmakologi kedua obat tersebut. Absorpsi Clavulanate tidak dipengaruhi pemberian makanan, susu, ataupun antasida Alumunium hydroxide. Melalui pemberian secara intra vena, clavulanate yang dikombinasi dengan amoxxicillin ataupun ticarcillin, clavulanate terdistribusi secara cepat, dan menghasilkan kadar puncak
8μg/mL sesudah pemberian secara intravena. Waktu paruh di dalam serum adalah sekitar 1 jam. Tidak terjadi akumulasi clavulanate kecuali jika creatinine clearance 10 mL/min. Penyesuaian dosis tergantung pada dosis Amoxicillin ataupun Ticarcillin. Clavulanate mengalami degradasi secara in vivo dengan metabolit yang dikeluarkan melalui paru, feces dan urine. Hanya 20 – 60% yang tak berubah dalam 6 jam setelah pemberian dosis tunggal secara oral. Clavulanate dapat melewati placenta dan dapat ditemukan dalam darah umbilicus dan dalam cairan amnion tetapi tidak dapat ditemukan dalam air susu ibu. Clavulanate tidak dapat melalui meningen yang tidak mengalami proses inflamasi. Efek Samping
Tidak ada efek samping yang bermakna dalam penggunaan clavulanate yang dikombinasikan dengan amoxicillin maupun ticarcillin. Insiden reaksi kulit sama besarnya dengan penggunaan Penicillin lainnya secara tunggal. Diare merupakan efek samping tersering, terutama jika diberikan dosis oral selama beberapa hari. Dosis Clavulanate yang dianjurkan adalah tidak boleh melebih 125 mg dua atau tiga kali pemberian/hari. Penggunaan Klinis
Amoxicillin-Clavulanate terbukti berguna untuk terapi otitis media pada anak-anak yang disebabkan oleh kuman penghasil β -lactamase seperti H. influenzae dan M. Catarrhalis. Juga dipergunakan untuk pengobatan sinusitis ataupun pneumonia yang disebabkan oleh kuman penghasil β-lactamase yang masih susceptible maupun untuk kuman non penghasil β lactamase. Juga sangat berguna untuk pengobatan polymicrobial infection. Ticarcillin-Clavulanate (Timentin) memiliki spektrum pengobatan yang mencakup gram positif cocci selain enterococci dan methicillinresistant staphlococci, enterobacteriaceae, termasuk pula strain resisten obat, P.aeruginosa dan gram positif dan gram negatif anaerob. Terbukti sangat efektif pula untuk mengatasi berbagai macam infeksi, termasuk pula community acquired penumonia, hospital acquired dan ventilator associated pneumonia, infeksi ginekologi, infeksi intraabdominal, infeksi kulit dan jaringannya serta osteomyelitis.
II.2 Sulbactam
*Dari: Mandell, Douglas and Bennet, Principles and Practice of Infectious Diseases 7th Ed
Sulbactam adalah 6-desaminopenicillin sulfone. Sulbactam merupakan β-lactamase inhibitor yang memiliki spektrum yang lebih luas dibandingkan clavulanic acid, tapi potensiasinya tak sekuat clavulanate. Sulbactam dalam bentuk kombinasi dengan Ampicillin (Unasyn). Farmakologi
Dalam tubuh manusia, Sulbactam memiliki farmakokinetik yang serupa dengan Ampicillin. Kadar puncak rata-rata setelah pemberian secara i.v 1 gram adalah sebesar 68μg/mL. Waktu paruh dalam plasma adalah 1 jam. Sulbactam diekskresikan melalui ginjal dengan "urinary recovery rate” sebesar 70 – 80 %. Ekskresi bilier minimal. Waktu paruh tak banyak berubah kecuali jika cratinine clearance berkurang hingga menjadi 30 mL/min. Waktu paruh menjadi 9,2 jam pada creatinine clearance 5 – 15 mL/min. Penetrasi melalui meningen yang mengalami inflamasi adalah rendah. Efek Samping
Hasil uji klinis menunjukan bahwa kombinasi sulbactam dengan ampicillin tidak memiliki efek terhadap sistem hematologi, ginjal, hati ataupun sistem saraf pusat. Diare bukanlah suatu persoalan setelah pemberian secara intra vena. Terkadang terjadi peningkatan nilai transaminase. Penggunaan Klinis
Ampicillin – Sulbactam memiliki spektrum antibakterial yang serupa dengan amoxicillinclavulanate. Biasa digunakan untuk mixed bacterial infections seperti pada infeksi intra
abdominal. Infeksi dalam bidang obstetri dan ginekologi, infeksi jaringan lunak dan infeksi pada tulang. II.3 Tazobactam
Tazobactam merupakan penicillanic acid sulfone β-lactamase inhibitor dengan struktur yang menyerupai sulbactam. Spektrum yang dimilikinya menyerupai sulbactam namun potensi yang dimiliki menyerupai clavulanic acid. Tersedia dalam bentuk sediaan parenteral dengan kombinasi hanya dengan piperacillin (Zosyn). Farmakologi
Nilai rerata kadar puncak dalam serum dalam 30 menit setelah pemberian 375mg Tazobactam yang dikombinasikaan dengan piperacillin adalah 25 g/mL. Tazobactam terutama diekresikan melalui ginjal dan penyesuaian dosis perlu dilakukan untuk creatinine clearances 40 mL/min. Kombinasi tazobactam dengan piperacillin akan mengurangi clearance tazobactam tetapi tidak berpengaruh pada piperacillin. Waktu paruh Tazobactam adalah 1 jam pada subyek yang sehat dengan fungsi ginjal normal. Meningkat menjadi 3.6 jam pada subyek yang memiliki creatinine clearance < 20mL/min dan menjadi 7 jam pada pasien ginjal stadium akhir. Tazobactam dapat menembus meningen yang mengalami inflamasi. Efek Samping
Data yang dimiliki masih sangat terbatas. Penggunaan Klinik
Kombinasi Piperacillin-Tazobactam memiliki spektrum terapi yang terluas dibandingkan kombinasi antibiotik dengan β-lactamase inhibitor lainnya. Terutama digunakan untuk pneumonia, infeksi kulit dan jaringan lunak, infeksi intraabdominal, infeksi polymicrobial, dan febril neutropenia.
III.
CEPHALOSPORINS
Pertama kali ditemukan pada tahun 1945 oleh Giuseppe Brotzu, hasil dari isolasi Cephalosporin acremoniumCephalosporins menyerupai Penicillin namun lebih stabil terhadap berbagai bakteri penghasil β-lactamase dan memiliki spektrum aktifitas yang lebih luas. Namun ada strain tertentu dari E.coli dan Klebsiella sp. yang mengekspresikan “extended spectrum β-lactamase”yang dapat menghidrolisa sebagian cephalosporins dan menimbulkan
persoalan.
Monocytogenes.
Cephalosporins
tidak
aktif
terhadap
enterococci
dan L.
III.1 Struktur
Struktur dasar dari antibiotik golongan Cephalosporins adalah cincin β-lactam dan molekul 7aminocepahlosporanic acid (7-ACA).
*Dari: Mandell, Douglas and Bennet, Principles and Practice of Infectious Diseases 7th E d
III.2 Klasifikasi dan Penggolongan
Dari berbagai penggolongan yang ada, maka yang paling banyak dipergunakan adalah klasifikasi cephalosporin menjadi beberapa generasi berdasarkan aktifitas spektrum anti mikrobial. 1. Cephalosporins generasi I
Menunjukan aktifitas pada bakteri gram positif, contohnya antara lain: Cefazolin, Cefadroxil, Cephalothin, Cephalexin.
*Dari: Mandell, Douglas and Bennet, Principles and Practice of Infectious Diseases 7th Ed
2. Cephalosporin generasi II
Memiliki kemampuan aktifits terhadap basil Gram negatif namun dengan tetap mempertahankan kemampuan terhadap cocci Gram positif. Kelompok Cefamycin juga dimasukan dalam Cephalosporins generasi kedua. Cefamycin dikenal dengan kemampuannya dalam mengatasi bakteri anaerob Gram negatif, misalnya Bacteroides spp. Adapun yang termasuk dalam Cephalosporins generasi kedua misalnya: Cefuroxime, Cefotetan, Cefoxitin, Cefaclor, Cefprozil, dan Loracarbef
*Dari: Mandell, Douglas and Bennet, Principles and Practice of Infectious Diseases 7th E d
3. Cephalosporins generasi III
Memiliki kemampuant terhadap bacil Gram negatif yang telah ditingkatkan , namun beberapa senyawa dalam kelompok ini mengalami pengurangan kemapuan terhadap cocci Gram positif. Ceftazidime yang merupakan golongan ini memiliki kemampuan terhadap Pseudomonas aeruginosa. Adapun yang termasuk dalam Cephalosporins generasi II diantaranya: Ceftazidime, Cefotaxime, Ceftriaxone, Cefixime, dan Cefdinir.
*Dari: Mandell, Douglas and Bennet, Principles and Practice of Infectious Diseases 7th Ed
4. Cephalosporins Generasi IV
Generasi ke empat memiliki spektrum terluas dari semua generasi Cephalosporins. Yang termasuk dalam golongan ini adalah Cefepime dan Cefpirome. Memiliki kemampuan terhadap hampir semua Bacilli Gram negatif termasuk Pseudomonas aeruginosa namun tetap mempertahankan kemampuan terhadap cocci Gram positif. Cephalosporins generasi III dan generasi IV biasa juga disebut sebagai “Extended Spectrum Cephalosporins.
*Dari: Mandell, Douglas and Bennet, Principles and Practice of Infectious Diseases 7th Ed
5. MRSA Active Cephalosporins
Meliputi ceftaroline dan ceftobiprole. Kemampuan unik dari kelompok ini adalah kemampuannya dalam menghadapi MRSA. Selain itu obat golongan ini juga memiliki
kemampuan
untuk
menghadapi
Streptococcus
pneumoniae
dan
Enterococcus faecalis. Aktifitas terhadap bacilli Gram negatif sama dengan cephalosporins generasi III.
*Dari: Mandell, Douglas and Bennet, Principles and Practice of Infectious Diseases 7th Ed
III.3 Mekanisme Kerja
Mekanisme antibakterial golongan Cephalosporins sama seperti obat antibiotika golongan β lactam lainnya. Pertumbuhan bakteri dihambat dengan mempengaruhi proses pada sinteis dinding sel. Target utamanya adalah struktur ikatan Peptidoglycan. Peptidoglycan merupakan rantai polisakarida yang terdiri dari N-acetylglucosamine (NAG) dan N-acetylmuramic (NAM). Rantai polisakarida tersusun bersilangan pada sisi pentapepetida dari NAM dan membentuk struktur menyerupai sarang. Struktur ini menyusup ke dalam membran sitoplasma dengan bantuan kerja berbagai enzim, termasuk transpeptidase, carboxypeptidase, dan endopeptidase. Cincin lactam yang ada pada penicillin dan cephalosporin suatu konformasi yang mirip dengan terminal d-alanine-d-alanine pentapeptide. Antibiotik membentuk ikatan kovalen dengan enzim-enzim tersebut, terutama transpeptidase sehingga
terjadi penurunan aktifitas enzim. Enzim-enzim tersebut itulah yang dikenal dengan istilah PBP (Penicillin Binding Protein). Letak dari PBP antara kuman Gram positif dan kuman Gram negatif berbeda. Pada kuman gram positif, PBP terletak pada permukaan luar dari sel. Sedangkan pada kuman Gram negatif, adanya lapisan lipopolisakarida menyebabkan cephalosporins harus melakukan penetrasi ataupun berdifusi untuk dapat mencapai PBP. PBP yang menjadi sasaran bervariasi menurut type dan jumlahnya. Cocci gram positif dan gram negatif biasanya memiliki 3 – 5 PBP sedangkan bacilli gram negatif umumnya memiliki 7 – 10 PBP. Obat Cephalosporins memiliki afinitas berbeda terhadap berbagai PBP tersebut.
Dalam konsentrasi rendah,
cephalosporins cenderung terikat pada PBP 3 pada kuman bacilli gram negatif. Apa yang sesungguhnya terjadi setelah pembentukan ikatan kovalen antar cephalosporins dan PBP sehingga menyebabkan terjadinya lisis dan kematian sel belum sepenuhnya dipahami. Secara keseluruhan, Cephalosporins dianggap sebagai obat bakterisidal.
III.4 Mekanisme Resistensi
Ada
empat
mekanisme
utama
terjadinya
resistensi
terhadap
antibiotik
golongan
Cephhalosporin yaitu: -
Destruksi antibiotik oleh enzim β lactamase
-
Pengurangan penetrasi antibiotik melalui lapisan lipopolisakarida
-
Peningkatan efflux obat dari ruang periplasmic
-
Perubahan pada PBP sehingga terjadi penurunan afinitas.
Biasanya mekanisme resistensi hanya terjadi melalui salah satu dari mekanisme tesebut, namun persentase mikroorganisme yang memiliki mekanisme resistensi multipel semakin meningkat. Produksi enzim β lactamase yang dapat menghidrolisa β lactam merupakan mekanisme resistensi yang paling dominan bagi kebanyakan kuman gram negatif. III.5 Farmakologi
Cephalosporins adalah senyawa polar yang larut dalam air. Untuk generasi I, II, dan III tersedia dalam bentuk sediaan oral dan parenteral. Sedangkan untuk generasi IV dan MRSA active cephalosporin hanya tersedia untuk penggunaan parenteral. Untuk lebih mudahnya dapat dilihat pada tabel-tabel berikut.
*Dari: Mandell, Douglas and Bennet, Principles and Practice of Infectious Diseases 7th Ed
Semua formulasi parenteral tersedia untuk pemberian secara intramuscular maupun secara intra vena. Semua formulasi parenteral kecuali cephradine, stabil pada larutan yang disimpan dalam suhu ruangan selama 24 jam atau lebih. Sedangkan sediaan oral tersedia dalam bentuk tablet, kapsul maupun suspensi. Sebagian besar Cephalosporin dieliminasi melalui ginjal, dengan waktu paruh 1 hingga 2 jam. Mekanisme utama untuk ekskresi melalui ginjal iti terutama melalui sekresi tubulus. Pemberian Probenecid dapat memperpanjang waktu paruh beberapa obat Cephalosporins. III.6 Efek Samping dan Toksisitas
Sama halnya dengan obat-obat antibiotik golongan β lactam lainnya, efek samping Cephalosporins yang paling sering dijumpai adalah reaksi hipersensitifitas. Namun angka kejadian reaksi hipersensitifitas akibat Cephalosporins tidaklah sebesar pada Penicillin. Reaksi hipersensitifitas yang berat dapat menyebabkan anaphylaxis, serum sickness ataupun angioedema. Reaksi silang antara obat-obat cephalosporin sedang dalam tahap penelitian. Penggunaan skin test untuk memprediksi kemungkinan terjadinya reaksi hipersensitifitas tidaklah cukup meyakinkan. Pada saluran cerna dapat muncul berbagai keluhan, diantaranya diare. Efek pada susunan saraf sangat jarang dan sama seperti pada beta lactam lainnya.
*Dari: Mandell, Douglas and Bennet, Principles and Practice of Infectious Diseases 7th Ed
III.7 Penggunaan Klinik Cephalosporin Generasi I
Terutama digunakan sebagai alternatif pengganti penicillin untuk mengatasi infeksi staphylococcal dan nonenterococcal streptococcal, termasuk pula infeksi pada kulit dan jaringan lunak (soft tissue). Cefazolin yang dikombinasikan dengan probenecid dalam dosis sehari sekali sangat efektif untuk infeksi kulit dan soft tissue. Cefazolin juga direkomendasikan
untuk
antibiotika
profilaksis
untuk
prosedur
implantasi,
serta
berbagaiprosedur bedah lainnya. Cephalosporin Generasi II
Karena memiliki potensi untuk melawan S. Pneumoniae, H. influenzae dan M. Catarrhalis, maka Cephalosporins generasi II banyak dipergunakan untuk mengatasi berbagai infeksi saluran pernafasan. Cefuroxime dapat digunakan untuk penatalaksanaan meningitis, community acquired pneumonia (walau sudah tak direkomendasikan lagi), juga untuk berbagai infeksi yang serius yang disebabkan oleh kuman yang susceptible. Tetapi cefuroxime tidak dapat digunakan untuk penatalaksanaan infeksi nosokomial. Sediaan oral cephalosporin generasi II efektif untuk berbagai infeksi ringan dan sedang di mas yarakat. Cephalosporin Generasi III
Generasi III Cephalosporins digunakan untuk berbagai infeksi yang berat yang disebabkan oleh organisme yang telah resisten terhadap berbagai macam obat antibiotik. Tetapi strain yang mengekspresikan “Extended Spectrum β-Lactamase” (ESBL) tidaklah termasuk yang bisa ditangani oleh antibiotik ini. Penggunaan generasi III cephalosporins untuk infeksi oleh kuman golongan enterobacter haruslah dihindari walaupun jika hasil pemeriksaan secara in vitro terhadap isolat menunjukan masih susceptible karena adanya resiko resistensi. Ceftriaxone dan Cefotaxime dapat digunakan untuk mengatasi meningitis, termasuk meningitis yang disebabkan oleh pneumococci, meningococci, H. influenzae dan kuman enteric batang gram negatif yang susceptible, tetapi tidak untuk L. Monocytogenes. Cephalosporins Generasi IV
Cefepime adalah salah satu contoh dari obat cephalosporin generasi IV. Cefepime memiliki afinitas yang baik untuk Pseudomonas aeruginosa , Enterobacteriaceae, Staph. aureus dan Strep. Pneumoniae. Juga sangat aktif dalam menghadapi haemophillus dan neisseria.
Cephalosporin Active Against MRSA
Antibiotik golongan β-blactam yang mempunyai kemampuan untuk melawan MRSA saat ini sedang dalam pengembangan. Ceftaroline dan Ceftobiprole, keduanya memiliki peningkatan kemampuan untuk terikat dengan PBP 2a yang biasanya berperan dalam mekanisme resistensi methicillin pada staphylococci.
*Dari: Mandell, Douglas and Bennet, Principles and Practice of Infectious Diseases 7th E d
IV.
CARBAPENEM
Struktur Carbapenem masih berhubungan dengan antibiotik golongan β -lactam lainnya. Di United States telah ada empat obat dari golongan ini yang beredar yaitu Ertapenem, Doripenem, Imipenem, dan Meropenem. Sedangkan yang ke-lima yaitu Panipenem telah beredar di Jepang, Cina, dan Korea Selatan. Carbapenem merupakan obat antibiotik golongan β-lactam dengan spektrum pengobatan yang terluas karena mereka sangat stabil terhadap enzim β-lactamase. Carbapenem merupakan derivat dari thienamycin, suatu senyawa yang dihasilkan oleh Streptomyces cattleya. IV.1 Struktur Kimia
Carbapenem memiliki inti yang berbeda dibandingkan penicillin di mana terjadi penggantian methylene untuk sulfur dan ikatan ganda pada struktur cincin.
*Dari: Mandell, Douglas and Bennet, Principles and Practice of Infectious Diseases 7th Ed
IV.2 Mekanisme Kerja
Carbapenem terikat dengan afinitas yang kuat pada
molekul dengan berat yang tinggi,
Penicillin Binding Protein (PBP) dari gram positif dan gram negatif. Carbapenem menembus lapisan membran luar (outer membrane) dari bakteri gram negatif melalui outer membran protein spesifik yaitu, OprD. Ini membedakannya dengan Cephalosporins atau penicillin yang menggunakan OmpC ataupun OmpF. Permeabilitas membran yang berbeda dan stabilitas terhadap enzim β-lactamase yang luar biasa. Carbapenem tidak mengalami hidrolisis ataupun mengalami hidrolisis tapi sangat lambat oleh kuman yang biasa tergolong penicillinase dan cephalosporinase (Ambler class A & C enzyme), yaitu Staphlococcus aureus, Escherichia coli, Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii, Proteus rettgeri, Seratia marcescens, Proteus vulgaris
IV.3 Mekanisme Resistensi
Carbapenem
mengalami
hidrolisis
oleh
Ambler
class
B
enzyme,
zincdependent
metalloenzyme ditemukan pada Stenotrophomonas maltophilia, Bacillus dan species lainnya. Selain itu ada pula plasmid-borne class A carbapenemase, yaitu KPC-1, KPC-2, dan KPC-3, di mana KPC merupakan akronim dari Klebsiella pneumoniae Producing Carbapenemase. Dinamakan demikian karena ditemukan dalam strain yang resisten terhadap Carbapenemase dari Klebsiella pneumoniae. Sedangkan pengurangan produksi atau tidak adanya OprD berperan dalam resistensi P.aeruginosa, Enterobacter spp, dan kuman gram negatif lainnya. Doripenem, ertapenem dan meropenem merupakan substrat dari multidrug efflux system MexA-MexB-OprM yang terdapat pada P.aeruginosa. IV.4 Farmakologi
Doripenem, ertapenem, imipenem dan meropenem diabsorpsi sangat jelek pada pemberian secara oral sehingga harus diberikan secara parenteral. Semuanya dieksresikan melalui ginjal. Doripenem, imipenem dan meropenem secara farmakologis mirip. Waktu paruh untuk ketiga obat tersebut adalah 1 jam sedangkan untuk ertapenem adalah 4 jam. Waktu paruh yang panjang memungkinkan ertapenem diberikan secara once-daily dosing. Imipenem biasa diberikan setiap 6 jam sedangkan doripenem dan meropenem diberikan setiap 8 jam. Semua carbapenem
memerlukan
penyesuaian
gangguan/penurunan fungsi ginjal.
dosis
pada
pasien
yang
mengalami
IV.5 Efek Samping
Carbapenem umumnya dapat ditoleransi dengan baik dan memiliki profil toksisitas yang serupa dengan penicillin. Rash, urticaria, immediate hipersensitivity, reaksi silang, diare, dan mual merupakan efek samping yang biasa terjadi. Semua carbapenem dikaitkan dengan terjadinya kejang terutama imipenem. Ertapenem dan meropenem tampaknya kurang bersifat epileptogenic. IV.6 Penggunaan Klinis
Carbapenem diindikasikan untuk infeksi yang disebabkan oleh kuman yang masih susceptible namun resisten terhadap obat-obat lain yang tersedia. Misalnya untuk infeksi oleh Pseudomonas aeruginosa dan untuk penatalaksanaan infeksi campuran antara aerob dan anaerob. Carbapenem juga aktif terhadap banyak kuman yang tergolong “highly penicillin resistant strain of pneumococcus.
V.
MONOBACTAM
Monobactam aktif hanya terhadap kuman gram negatif aerob. Aztreonam merupakan satusatunya monobactam yang tersedia di pasaran dan strukturnya berupa monocyclic β lactam yang merupakan hasil modifikasi dari senyawa yang dihasilkan oleh Chromobacterium violaceum. Tidak bermanfaat untuk kuman Gram positif dan anaerobic. Aztreonam melakukan penetrasi membran bagian luar dari kuman gram negatif., dan resisten terhadap hydrolsis oleh class A plasmid dan chromosomal β lactamase dan class B enzyme. Diinaktifasi oleh class A carbapenemase, ESBL dan class C β-lactamase. Aztreonam menghambat enterobacteriaceae pada konsentrasi < 0,5μg/mL P. aeruginosa, E. cloacae, dan C.freundii. Aztreonam tidak diabsorpsi melalui saluran pencernaan. Pemberian aztreonam sebanyak 500 mg secara intramuscular akan menghasilkan konsentrasi dalam serum sebesar 21-27 μg/mL pada 1 jam pertama dan akan menjadi 4 – 6 μg/mL 6 jam sesudahnya. Konsentrasi dalam serum 1 jam sesudah pemberian secara intramuskular memberikan hasil yang sama dengan pemberian secara intra vena. Aztreonam diekskresikan melalui ginjal. Pada dewasa dengan fungsi ginjal dan hati yang normal, waktu paruh aztreonam sekitar 2 jam. Pada neonatus usia 7 hari dan berat badan <2,5 kg, waktu paruh aztreonam berkisar antara 5,5 – 9,9 jam. Sedangkan pada dewasa dengan gangguan fungsi ginjal, maka waktu paruhnya berubah menjadi 8 jam pada keadaan
creatinine clearance <10 μg/mL. Sedangkan pada pasien dengan gangguan fungsi hati yang ringan maka tidak perlu dilakukan penyesuaian dosis. Aztreonam ditoleransi dengan sangat baik. Skin rash dapat muncul. Aztreonam adalah obat β lactam yang dapat digunakan dengan aman pada pasien dengan rash ataupun dengan reaksi hipersensitifitas terhadap penicillin maupun obat golongan β lactam lainnya karena tidak ada cross reactivity. Reaksi hematologi, gastrointestinal, nephrotoxic, maupun neurotoxic jarang terjadi. Aztreonam jarang digunakan untuk terapi empiris karena spektrum aktifitas yang dimilikinya terbatas pada kuman aerobic gram negatif. Aztreonam telah digunakan dengan aman bersamaan dengan clindamycin, erythromycin, metronidazole, penicillins dan vancomycin. Penggunaan yang paling utama adalah untuk infeksi yang disebabkan oleh kuman aerob gram negatif pada pasien yang memiliki riwayat alergi terhadap penicillin maupun β lactam lainnya. Juga bisa digunakan untuk terapi infeksi yang disebabkan metallo-β-lactamase. Dosis yang biasa diberikan adalah 1 – 2 gram secara intra vena maupun secara intra muskular setiap 6 – 8 jam.
. .
Kepustakaan
1. Mandell GL, Bennett JE, Dollin R. Mandell, Douglas, and Bennett’s Principle and Practice of Infectious Diseases. 7th ed. Philadephia: Elsevier Churchil Livingstone, 2010. 2. Cohen J, Powderly WG, Opal SM. Infectious Disease 3 rd ed. Elsevier Mosby, 2010. 3. Bennet PM, Brown MJ. Clinical Pharmacology 9th ed.Churchil Livingstone, 2003. 4. Guilfoile Patrick. Antibiotic-Resistant Bacteria.Infobase Publishing, 2007. 5. Bauman RW. Microbiology: with Diseases by Body System, 3 rd ed. Pearson, 2012. 6. Customer Education: Antibiotics Classification and Modes of Action. Biomerieux, 2008. 7. Katzung BG, Masters BS, Trevor AJ, Basic and Clinical Pharmacology, 11th ed. Lange, 2009.