ANTIBIOTICOTERAPIA GENERALIDADES: La denominación «antimicrobiano» o «anti infeccioso» se utiliza para designar a cualquier fármaco que actúa contra uno o más tipos de microorganismos. Una propiedad común de los antimicrobianos es la toxicidad selectiva. A medida que progresa la disponibilidad de nuevos productos, se manifiesta el problema de las resistencias. Un antibiótico es una sustancia química producida por un ser vivo o derivado sintético, que mata o impide el crecimiento de ciertas clases de microorganismos sensibles, generalmente bacterias. Los antibióticos se utilizan en medicina humana, animal y horticultura para tratar infecciones provocadas por gérmenes. Normalmente los antibióticos presentan toxicidad selectiva, siendo muy superior para los organismos invasores que para los animales o los seres humanos que los hospedan, aunque ocasionalmente puede producirse una reacción adversa medicamentosa, como afectar a la flora bacteriana normal del organismo. Los antibióticos generalmente ayudan a las defensas de un individuo hasta que las respuestas locales sean suficientes para controlar la infección. Un antibiótico es bacteriostático si impide el crecimiento de los gérmenes, y bactericida si los destruye, pudiendo generar también ambos efectos, según los casos. En términos estrictos o históricos, un antibiótico es una sustancia secretada por un microorganismo, que tiene la capacidad de afectar a otros microorganismos. El término antibiótico fue utilizado por primera vez por Selman Waksman en 1942 para describir ciertas «influencias antibióticas», es decir, aquellas formulaciones antagonistas al crecimiento de microorganismos y que son derivadas de otros organismos vivos. Esa definición, por ende, excluye a aquellas sustancias naturales, como el jugo gástrico y el peróxido de hidrógeno, que pueden matar a un microorganismo y que no son producidos por otros microorganismos. En la actualidad la definición de un antibiótico está siendo usada para incluir a los antimicrobianos sintéticos o quimioterapéuticos antimicrobianos como las quinolonas, sulfamidas y otros agentes antimicrobianos derivados de productos naturales y aquellos con propiedades antibióticas descubiertas empíricamente. El objetivo del tratamiento con antibióticos es conseguir la erradicación del microorganismo patógeno. Para ello es necesario seguir una posología que consiga que en el foco de la infección se alcance una concentración del medicamento superior a la mínima concentración capaz de inhibir al
microorganismo durante el tiempo suficiente. La automedicación con antibióticos supone un serio problema de salud pública, pues la inadecuada elección del antibiótico y, especialmente, una incorrecta posología, puede generar poblaciones de bacterias resistentes a dicho antibiótico. Por otro lado, los antibióticos y antimicrobianos son totalmente inefectivos en las enfermedades virales, por lo que su uso debe evitarse en estos casos.
I. HISTORIA: A pesar de que los potentes compuestos antibióticos para par a el tratamiento de enfermedades humanas causadas por bacterias, tales como la tuberculosis, peste bubónica o la lepra, no se aislaron e identificaron hasta el siglo XX, el uso más remoto de los antibióticos tuvo lugar en China hace más de 2500 años. Se sabía entonces que la aplicación de la cuajada mohosa de la soya sobre ciertas infecciones traía beneficios terapéuticos. Muchas otras culturas antiguas, entre ellos los antiguos egipcios y griegos usaban moho y ciertas plantas para el tratamiento de infecciones debido a que contenían antibióticos. Este fenómeno recibe del nombre de antibiosis. El principio de antibiosis fue descrito en 1877 cuando Louis Pasteur y Robert Koch observaron que un bacilo en el aire podía inhibir el crecimiento de la bacteria Bacillus anthracis. El primer antibiótico descubierto fue la penicilina, en 1897 por Ernest Duchesne, en Francia, quien trabajaba con hongos del género Penicillium, aunque su trabajo no recibió la atención de la comunidad científica. La investigación en el campo de la terapéutica antibiótica moderna comenzó en Alemania con el desarrollo del antibiótico de corto espectro Salvarsan por Paul Ehrlich en 1909. Ese descubrimiento permitió el tratamiento efectivo de la sífilis, un amplio problema de salud pública en la época. Ese medicamento, efectivo también para combatir otras infecciones por espiroquetas, ya no se emplea en el presente. Más adelante Alexander Fleming (1881-1955), un médico británico, estaba cultivando una bacteria (Staphylococcus aureus) en un plato de agar, el cual fue contaminado accidentalmente por hongos. Luego él advirtió que el medio de cultivo alrededor del moho estaba libre de bacterias, sorprendido, comenzó a investigar el porqué. Fleming ya había trabajado previamente en las propiedades antibacterianas de la lisozima, y por ello pudo hacer una interpretación correcta de lo que vio: que el hongo estaba secretando algo que inhibía el crecimiento de la bacteria. Aunque no pudo purificar el material obtenido (el anillo principal de la molécula no era estable frente a los métodos de purificación que utilizó), informó del descubrimiento en la literatura científica. Debido a que el hongo era del género Penicillium (concretamente P. notatum), denominó al producto penicilina. Más de 10 años después, Ernst Chain y Howard Walter Florey se interesaron en el trabajo de Fleming y produjeron una forma purificada de la penicilina. Un antiguo alumno de Fleming, Cecil George Paine, realizó las
primeras experiencias clínicas con penicilina en neonatos aquejados de oftalmía neonatal logrando el éxito en 1930.Paine no publicó estos resultados, cosa que sí hicieron Chain y Florey más adelante. Los tres investigadores, Fleming, Chain y Florey, compartieron el premio Nobel de Medicina en 1945. En 1939, René Dubos aisló la gramicidina, uno de los primeros antibióticos usados fabricados comercialmente e indicado en el tratamiento de heridas y úlceras. Debido a la necesidad imperiosa de tratar las infecciones provocadas por heridas durante la II Guerra Mundial, se invirtieron muchos recursos en investigar y purificar la penicilina, y un equipo liderado por Howard Florey tuvo éxito en producir grandes cantidades del principio activo puro en 1940. Los antibióticos pronto se hicieron de uso generalizado desde el año 1943. En marzo de 2000, médicos del hospital San Juan de Dios de San José (Costa Rica) publicaron manuscritos de Clodomiro Picado que explican sus experiencias entre 1915 y 1927 acerca de la acción inhibitoria de los hongos del género Penicillium en el crecimiento de estafilococos y estreptococos infecciosos, motivo por el cual es reconocido como uno de los precursores del antibiótico penicilina, descubierta por Fleming en 1928. El informe con los resultados de los tratamientos realizados con la penicilina por Picado fueron publicados por la Sociedad de Biología de París en 1927. El descubrimiento de los antibióticos, así como de la anestesia y la adopción de prácticas higiénicas por el personal sanitario (por ejemplo, el lavado de manos y utilización de instrumentos estériles), revolucionó la sanidad y se convirtió en uno de los grandes avances de la historia en materia de salud. A los antibióticos se les denomina frecuentemente "balas mágicas", término usado por Ehrlich, por hacer blanco en los microorganismos sin perjudicar al huésped.
II.MECANISMO DE ACCION: Debido a que los antibióticos tienen efectos sobre una diversidad de bacterias, sus mecanismos de acción difieren basados en las características vitales de cada organismo y que, por lo general, son objetivos que no existen en las células de mamíferos.
II.1 PARED CELULAR Algunos antibióticos ejercen su función en regiones y orgánulos intracelulares, por lo que son ineficaces en bacterias que contengan una pared celular, a menos que se logre inhibir la síntesis de esta estructura exterior, presente en muchas bacterias, pero no en animales. Muchos antibióticos van dirigidos a bloquear la síntesis, exportación, organización o formación de la pared celular, específicamente los enlaces cruzados del peptidoglucano, el principal componente de la pared celular, sin interferir con los componentes intracelulares. Esto permite alterar la composición intracelular del microorganismo por medio de la presión osmótica. Como la
maquinaria intracelular permanece intacta, ello aumenta la presión interna sobre la membrana hasta el punto en que ésta cede, el contenido celular se libera al exterior, y la bacteria muere. También permiten la entrada de otros agentes antimicrobianos que no pueden atravesar la pared celular.
Algunos ejemplos clásicos son: La bacitracina: del grupo de los péptidos, inhibe al transportador lipídico del peptidoglucano hacia el exterior de la célula. La penicilina: en el grupo de los betalactámicos, inhibe la transpeptidación, una reacción en la que se producen los enlaces cruzados de la pared celular y bloquea los inhibidores de las autolisinas. Las cefalosporinas: otro tipo de moléculas que inhiben la transpeptidación, por unión a las proteínas PBPs, implicadas en la última fase de la formación de la pared celular.
II.2 MEMBRANA CELULAR Ciertos antibióticos pueden lesionar directa o indirectamente —al inhibir la síntesis de los constituyentes — la integridad de la membrana celular de las bacterias y de ciertos hongos. Las polimixinas, por ejemplo, son antibióticos que actúan como surfactante o detergente que reacciona con los lípidos de la membrana celular de las bacterias. Ello destruye la integridad de la permeabilidad de la membrana. Los elementos hidrosolubles y algunos que son tóxicos para el germen, pueden así entrar sin restricción al interior celular. La gramicidina A forma poros o canales en las bicapas lipídicas.
II.3 ACCIÓN SOBRE ÁCIDOS NUCLEICOS (ADN Y ARN) Y PROTEÍNAS Algunos antibióticos actúan bloqueando la síntesis del ADN, ARN, ribosomas, ácidos nucleicos o las enzimas que participan en la síntesis de las proteínas, resultando en proteínas defectuosas. La mitomicina es un compuesto con estructura asimétrica y que se fija a las hélices del ADN e inhibe o bloquea la expresión de la enzima ADN polimerasa y, por ende, la replicación del ADN y el ensamblaje de las proteínas. La actinomicina, por su parte, ejerce su mecanismo en la misma manera que la mitomicina, solo que es una molécula simétrica. Las sulfamidas son análogos estructurales de moléculas biológicas y tienen parecido a las moléculas normalmente usadas por la célula diana. Al hacer uso de estas moléculas farmacológicas, las vías metabólicas del microorganismo son bloqueadas, provocando una inhibición en la producción de bases nitrogenadas y, eventualmente, la muerte celular.
Las quinolonas y fluoroquinolonas actúan sobre enzimas bacterianas del tipo girasas y topoisomerasas del ADN, responsables de la topología de los cromosomas, alterando el control celular sobre la replicación bacteriana y produciendo una alteración en la lectura del mensaje genético.
II.4 ACCIÓN SOBRE LOS RIBOSOMAS Aproximadamente la mitad de los antibióticos actúan por inhibición de los ribosomas bacterianos, los orgánulos responsables de la síntesis de proteínas y que son distintos en composición de los ribosomas en mamíferos. Algunos ejemplos incluyen los aminoglucósidos (se unen de forma irreversible a la subunidad 30S del ribosoma), las tetraciclinas (bloquean la unión del aminoacil ARNt al complejo ARNm-ribosoma), eritromicina (se fijan de manera específica a la porción 50S de los ribosomas bacterianos) y la doxiciclina.
III. CLASES DE ANTIBIOTICOS: III.1 SEGÚN LA RELACION ENTRE ACTIVIDAD Y CONCENTRACION: * Los que producen una acción bactericida poco relacionada con la concentración. Esto ocurre con los betalactámicos y los glucopéptidos. *Los que poseen actividad bactericida dependiente de la concentración, como los aminoglucósidos y las fluoroquinolonas. *Los que se comportan preferentemente como bacteriostáticos como los macrólidos, tetraciclinas y cloranfenicol.
III.2 SEGÚN SU ESTRUCTURA QUIMICA: III.2.1 AMINOGLUCOSIDOS: Los aminoglucósidos o aminósidos son un grupo de antibióticos bactericidas que detienen el crecimiento bacteriano actuando sobre sus ribosomas y provocando la producción de proteínas anómalas. Actúan a nivel de ribosomas en la subunidad 30S bacteriana, y por ende, a nivel de síntesis de proteínas, creando porosidades en la membrana externa de la pared celular bacteriana. Tienen actividad especialmente en contra de bacterias Gram negativas y aeróbicas y actúan sinergísticamente en contra de organismos Gram positivos. La gentamicina es la más usada de los aminoglucósidos, sin embargo, la amikacina tiende a ser especialmente efectiva en contra de organismos resistentes. También, pero solo para uso local la neomicina y la framicetina.
Son, junto con los antibióticos betalactámicos, uno de los pilares básicos de la moderna quimioterapia.
LOS MIEMBROS MÁS CONOCIDOS DE ESTE GRUPO SON: **ESTREPTOMICINA: La estreptomicina fue el primer antibiótico descubierto del grupo de los aminoglucósidos; también fue el primer fármaco de la era de la quimioterapia usado en el tratamiento de la tuberculosis. Es un antibiótico bactericida de espectro pequeño, derivado de la actino bacteria Streptomyces griseus. Fue aislada inicialmente por el laboratorio de Waksman el 19 de octubre de 1943 —a manos de Albert Schatz, uno de los jóvenes investigadores que colaboraban en los ensayos de Selman Abraham Waksman para de la Universidad de Rutgers, Nueva Jersey, en EE. UU.
FARMACOCINÉTICA: Se distribuye en plasma extracelular y en múltiples tejidos del organismo, exceptuando el cerebro; asimismo alcanza sólo concentraciones muy bajas en líquido cefalorraquídeo (LCR o cerebroespinal) en secreciones bronquiales y vaginales, así mismo se puede encontrar un olor nauseabundo característico a heces. La estreptomicina no penetra bien al interior de las células, por lo que es un agente con efecto en contra de los bacilos exclusivamente extracelulares. Como consecuencia, el tratamiento de la tuberculosis requiere el uso de agentes que eliminen las bacterias intracelulares, que son el componente principal de la infección tuberculosa. Atraviesa la placenta. Su unión a proteínas del plasma sanguíneo es baja a moderada y no se metaboliza. De 80 a 98 por ciento se excreta por vía renal como droga inalterada a las 24 horas y 1 por ciento por bilis.
USOS TERAPÉUTICOS: La estreptomicina está indicada para el tratamiento de diversas formas de tuberculosis producidas por la bacteria Mycobacterium tuberculosis. Por lo general se asocia esta sustancia con otros antituberculosos. Otros usos frecuentes son los casos de profilaxis de la endocarditis bacteriana, de brucelosis y en el granuloma inguinal causado por Donovania granulomatis. Utilizada como fármaco de primera línea para el tratamiento de la tuberculosis, la dosis estándar se sitúa en el rango de 0,5 a 1 g por día. Se administra por vía intramuscular o intravenosa y suele utilizarse únicamente en combinación con otros fármacos para prevenir el surgimiento de resistencia. En combinación con la Penicilina, Ampicilina o Vancomicina se indica para el tratamiento de la endocarditis por Enterococcus resistentes a Gentamicina pero sensibles a la Estreptomicina.
NEOMICINA:
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La neomicina es un fármaco de la familia de los aminoglucósidos, que se utiliza en clínica como antibiótico bactericida tanto por vía tópica como oral. Se obtiene del Streptomyces fradiae. Está compuesto de Neomicina A, B (la más usada) y C. Es hidrosoluble y más activa a pH alcalino.
FARMACOCINÉTICA: La absorción por vía oral es muy pobre, en torno a un 3-5%. La unión a proteínas es baja, pero muy variable. En todo caso inferior al 30%. La distribución es muy selectiva, con un alto grado de fijación a tejido renal y oído. Tarda varios días en alcanzar un estado de equilibrio de las concentraciones tisulares, que se mantiene incluso hasta semanas después de la suspensión del mismo. La excreción del fármaco absorbido es renal. El 97% no absorbido se elimina por heces inalterado.
FARMACODINÁMICA: Los ensayos in vitro han demostrado que la neomicina es bactericida y actúa inhibiendo la síntesis de proteínas en las células bacterianas sensibles. Es eficaz sobre todo contra bacilos gram-negativos, pero también tiene alguna actividad contra organismos gram-positivos. Neomicina es activo in vitro contra Escherichia coli, Klebsiella y contra flora anaeróbica intestinal. El mecanismo de acción consiste en la unión irreversible del antibiótico al segmento 30S del ribosoma, por lo que da un resultado biocida. No disminuye su eficacia en presencia de pus.
INTERACCIONES: El uso concurrente de otros neurotóxicos y nefrotóxicos aumenta la posibilidad de los efectos secundarios de la neomicina. Entre ellos otros aminoglucósidos o la polimixina. Inhibe la absorción gastrointestinal de la penicilina V, así como de la vitamina B12, metotrexato y 5-fluoruracilo. La absorción gastrointestinal de la digoxina también parece ser inhibida, por lo que los niveles séricos de digoxina deben ser monitorizados. Puede aumentar el efecto de los anticumarínicos.
USO CLÍNICO: INDICACIONES Por vía oral está indicada como tratamiento adyuvante en el marco de un régimen para la represión de la flora bacteriana normal del intestino, por ejemplo, la preparación preoperatoria del intestino o en el tratamiento adyuvante del coma hepático, para disminuir el amoniaco de origen bacteriano intestinal y por tanto mejorar el cuadro neurológico.
OTROS EFECTOS: La neomicina también tiene un efecto hipolipidémico solo cuando se administra de forma oral. El efecto no depende de su actividad antimicrobiana, sino que parece ser secundario a la formación de complejos insolubles con ácidos biliares en el intestino. Así, su mecanismo de acción podría ser similar al de los secuestradores de ácidos biliares. Bajas dosis de neomicina reducen la concentración
plasmática de LDL; los efectos sobre las VLDL son variables. La neomicina se administra en dosis divididas de 0.5 a 2 g/día. Aunque el fármaco se absorbe en grado menor, puede producirse ototoxicidad y nefrotoxicidad en pacientes con función renal alterada. El uso de neomicina solo debe considerarse en pacientes con hipercolesterolemia familiar o poligénica que no pueden o no desean seguir otros regímenes.
CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la neomicina o a otros antibióticos del grupo de los aminoglucósidos. Obstrucción intestinal. Pacientes con inflamación gastrointestinal o enfermedad ulcerosa, debido a la posibilidad de aumentar la absorción gastrointestinal de neomicina. Como otros aminoglucósidos, debe utilizarse con precaución en pacientes con trastornos musculares como la miastenia gravis o el parkinsonismo ya que puede agravar la debilidad muscular debido a su potencial efecto de tipo curare sobre la unión neuromuscular. Embarazo y madres lactantes, salvo situaciones muy especiales.
REACCIONES ADVERSAS: Erupciones cutáneas, incluidas reacciones de hipersensibilidad. En tratamientos largos pueden aparecer sobreinfecciones por bacterias no sensibles u hongos, así como síndrome de malabsorción, caracterizado por aumento de la grasa fecal, disminución de caroteno en suero y disminución en la absorción de xilosa. Náuseas, vómitos y diarrea. . Ototóxico y nefrotóxico. Puede producir bloqueos neuromusculares, sobre todo asociado a barbitúricos y relajantes musculares o anestésicos.
**GENTAMICICINA: La gentamicina es un aminoglucósido. Se emplea como antibiótico para erradicar infecciones en el ojo contra bacterias sensibles. También sirve para tratar diversas enfermedades graves de piel, pulmón, estómago, vías urinarias y sangre, así como heridas cutáneas. Su uso está indicado cuando la administración de otros antibióticos menos potentes haya sido ineficaz. Debido a su gran toxicidad y a los múltiples efectos secundarios, ha de evitarse su uso si no es estrictamente necesario. Se concentran en oído y riñón, por lo tanto tienen efectos secundarios ototóxicos y nefrotóxicos.
INDICACIONES: Algunas enfermedades oculares tratadas son: la blefaritis, la conjuntivitis, la dacriocistitis y la queratitis. También se utiliza para la limpieza de la membrana conjuntiva antes de una cirugía ocular. Otras enfermedades que trata son: septicemia bacteriana, peritonitis, neumonía estafilocócica, neumonía por Klebsiella, otitis media aguda, meningitis, ventriculitis, enfermedades óseas, sinusitis, prevención de infecciones en quemaduras. También se utiliza por vía intratimpánica, para tratar la enfermedad de Ménière en casos resistentes a otros tratamientos, como alternativa a la cirugía. La gentamicina sigue siendo el aminoglucósido de elección para las infecciones intrahospitalarias por entero bacteriáceas en instituciones con mínima resistencia bacteriana a la misma. Es frecuente ver su asociación con β -lactámicos para estas infecciones.
MECANISMO DE ACCIÓN: Su mecanismo de acción consiste en interferir en la síntesis normal de proteínas, originando proteínas no funcionales en microorganismos susceptibles.
Para ejercer su acción deben ingresar en la célula bacteriana. Esto ocurre en 2 etapas por un mecanismo de transporte activo. En la primera fase, el ingreso a la célula depende del potencial transmembrana generado por el metabolismo aerobio. La segunda fase es de ingreso acelerado, y se ve favorecida por la unión previa del aminoglucósido al ribosoma bacteriano. Ciertas condiciones que reducen el potencial eléctrico de la membrana como la anaerobiosis o el bajo pH del medio, disminuyen el ingreso de estos compuestos al citoplasma bacteriano. Una vez dentro de la célula, los aminoglucósidos se unen de manera irreversible a la subunidad 30S del ribosoma bacteriano. Esta unión interfiere con la elongación de la cadena peptídica. También causan lecturas incorrectas del código genético formándose proteínas anómalas. Algunas de estas son proteínas de membrana y el resultado es la formación de canales que permiten el ingreso de más drogas a la célula.
ESPECTRO DE ACCIÓN: Es activo contra Gram negativas, especialmente Escherichia coli, especies de Proteus (indol-positivo e indol-negativo), Pseudomonas aeruginosa, especies de Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Citrobacter, y especies de Staphylococcus (coagulasa-positiva y coagulasa-negativa, incluyendo cepas resistentes a penicilina y meticilina). Los anaerobios, tales como Bacteroides o Clostridium, y la mayoría de las especies de Streptococcus suelen ser resistentes a los aminoglucósidos.
**TOBRAMICINA: La tobramicina es una antibiótico aminoglucósido de amplio espectro especialmente destinado para bacterias de tipo gram negativas del tracto genital de la mujer (Escherichia coli, Chlamydia trachomatis, Gonococos) la cual cobra vital importancia en la recepción neonatal, debido a su uso como profilaxis antibiótica contra las conjuntivitis bacterianas de los neonatos. También es usada en cuadros de infección conjuntival de niños en edad preescolar y adolescentes.
Presenta un espectro de actividad in vivo similar al de la gentamicina. Es particularmente útil en aerosoles para los pacientes con fibrosis quística y enfermedades pulmonares crónicas con colonización o infección por Pseudomonas aeruginosa. La resistencia bacteriana a la Tobramicina es similar a la de la Gentamicina por razón de las mismas enzimas inactivadoras.
CONTRAINDICACIONES: La tobramicina está contraindicada en casos de hipersensibilidad conocida a cualquier aminoglucósido, en el embarazo y lactancia.
**AMIKACINA: La amikacina es un antibiótico bactericida del grupo de los aminoglucósidos, usado en el tratamiento de diferentes infecciones bacterianas. Actúa uniéndose a la subunidad 30S del ribosoma bacteriano, impidiendo la lectura del mARN y conduciendo a la bacteria a la imposibilidad de sintetizar proteínas necesarias para su crecimiento y desarrollo.
MECANISMO DE ACCIÓN: Como todos los antibióticos aminoglucósidos, la amikacina se une a la subunidad S30 del ribosoma bacteriano, impidiendo la transcripción del DNA bacteriano y, por tanto, la síntesis de proteínas en los microorganismos susceptibles
FARMACOCINÉTICA: La amikacina se absorbe rápidamente tras la administración intramuscular. En adultos con función renal normal, a la hora de la inyección intramuscular de 250 mg (3.7 mg/Kg), 375 mg (5 mg/Kg) y 500 mg (7.5 mg/Kg), las concentraciones séricas máximas son de 12, 16 y 21 mg/ml, respectivamente. Con función renal normal, un 91.3% de una dosis I.M. se excreta sin cambios en la orina a las 8 horas, y el 98.2% a las 24 horas. Las concentraciones medias en orina durante 6 horas son de 563 mg/ml tras una dosis de 250 mg, 697
mg/ml tras una dosis de 375 mg y 832 mg/ml tras una dosis de 500 mg. Las dosis usuales producen concentraciones terapéuticas en diversos líquidos del organismo que fundamentan su utilización en las indicaciones que se señalan.
Dosis Únicas de 500 mg (7.5 mg/Kg) administradas a adultos normales, en perfusión durante un período de 30 minutos, producen unas concentraciones séricas máximas de 38 mg/ml al finalizar la perfusión, y niveles de 24 mg/ml, 18 mg/ml y 0,75 mg/ml a los 30 minutos, 1 hora y 10 horas después de la misma, respectivamente. El 84% de la dosis administrada se excreta en la orina a las 9 horas, y aproximadamente el 94% dentro de las 24 horas. Infusiones repetidas de 7.5 mg/Kg cada 12 horas en adultos normales son bien toleradas, sin producirse acumulación. La vida media sérica es un poco más de 2 horas, con un volumen de distribución total aparente de 24 litros (28% del peso corporal). Según la técnica de ultrafiltración, la unión a las proteínas séricas es del 0 al 11%. La velocidad de aclaramiento sérico medio es de unos 100 ml/minuto y la velocidad de aclaramiento renal, de 94 ml/min, en sujetos con función renal normal. La amikacina se excreta principalmente por filtración glomerular. Pacientes con alteraciones de la función renal o presión glomerular disminuida excretan la droga mucho más lentamente debido a la prolongación de la semi-vida sérica. Se debe vigilar cuidadosamente la función renal y ajustar las dosis de acuerdo con ésta. La amikacina se manifiesta activa "in vitro" frente a los siguientes microorganismos:
Gram-negativos: Especies de Pseudomonas, Escherichia coli, especies de Proteus (indol-positivos e indol-negativos), especies de Providencia, especies de Klebsiella-Enterobacter Serrana, especies de Acinetobacter (Mima-Herellea) y Citrobacter freundii. Gram-positivos: Especies de Estafilococos productores y no productores de penicilinasa, incluyendo cepas resistentes a la Meticilina. No obstante, la amikacina es poco activa frente a otros Gram-positivos: Streptococcus pyogenes, Enterococos y Streptococcus pneumoniae (Diplococcus pneumoniae).
INDICACIONES Y POSOLOGIA: La amikacina está indicada en el tratamiento de corta duración de las infecciones bacterianas, simples o mixtas, causadas por cepas sensibles de los microorganismos antes citados, tales como: Septicemia (incluyendo sepsis neonatal), Infecciones severas del tracto respiratorio. Infecciones del sistema nervioso central (meningitis). Infecciones intra-abdominales, incluyendo peritonitis. Infecciones de la piel, huesos, tejidos blandos y en quemaduras. Infecciones complicadas y recidivantes del aparato urinario, cuyo tratamiento no sea posible con otros antibióticos de menor toxicidad. Antes de iniciar el tratamiento con amikacina es aconsejable realizar un antibiograma, previo aislamiento e identificación del germen causante. Cuando la gravedad del proceso lo requiera y el cuadro clínico permita sospechar una infección por gérmenes sensibles a la amikacina, puede iniciarse la terapéutica con el antibiótico ya antes de conocerse el resultado del antibiograma. Si la gravedad de la infección puede suponer un riesgo vital, podrá estar indicada una terapéutica inicial simultánea de ambos de acuerdo con la gravedad del cuadro infeccioso y el estado general del paciente. En la sepsis neonatal esta terapéutica concomitante puede estar indicada en infecciones debida a microorganismos Gram-positivos, tales como Streptococcus o Pneumococcus. Si se sospecha además la presencia de organismos anaerobios, debe considerarse la posibilidad de administrar simultáneamente la apropiada terapéutica antimicrobiana anti anaerobia con la amikacina. La dosis, vía, pauta de administración, se establecen según la gravedad de la infección, la sensibilidad del germen infectante, la edad, peso y estado general del paciente. La amikacina puede ser administrada por vía intramuscular o intravenosa. La vía intravenosa se reserva en general para situaciones especiales. La dosis recomendada para ambas vías es la misma. La pauta usual es la siguiente:
1º Función renal normal a) Vía intramuscular: Adultos-niños: La dosis normal en infecciones graves es de 15 mg/Kg/día en 2 ó 3 dosis iguales (7,5 mg/Kg cada 12 horas ó 5 mg/Kg cada 8 horas). Infecciones del tracto urinario puede utilizarse una dosis de 250 mg dos veces al día. Recién nacidos: Se administrarán de entrada 10 mg/Kg, para seguir con 7.5 mg/Kg cada 12 horas. La
duración del tratamiento es de 7-10 días. La dosis total diaria no debe sobrepasar 15 mg/Kg/día, y en ningún caso 1,5 gr/día. En infecciones difíciles o complicadas en las que es necesario un tratamiento prolongado se recomienda controlar las funciones renal, auditiva y vestibular. Las infecciones no complicadas producidas por microorganismos sensibles a la amikacina deberán responder a las 24-48 horas. Si no se obtiene respuesta clínica definitiva en 3-5 días se suspenderá la terapia y se revisará la sensibilidad del microorganismo al antibiótico.
b) Vía intravenosa: Puede utilizarse en situaciones especiales cuando la vía intramuscular no sea factible o resulte difícil: Septicemia, pacientes en shock, quemados graves, trastornos hemorrágicos, etc. La posología a emplear es la misma que para la vía intramuscular.
2. Función renal alterada A fin de disminuir los riesgos de unas concentraciones elevadas, potencialmente tóxicas, que en el plasma de estos pacientes pueden producirse con las concentraciones elevadas, potencialmente tóxicas, que en el plasma de estos pacientes pueden producirse en las pautas normales de dosificación, la dosis y/o los intervalos entre las inyecciones deben ajustarse al grado de insuficiencia renal (véase «Precauciones»). El intervalo en horas para las dosis normales, puede aproximadamente deducirse multiplicando el valor de la creatininemia (mg/100 ml) por 9. Por ejemplo, si el valor de creatinina es de 2 mg%, se le administraría una dosis de 7,5 mg/Kg cada 18 horas. Cuando se administre a intervalos fijos, las dosis deberán ser reducidas. Las concentraciones séricas de amikacina en estos pacientes deben ser medidas para administrar las dosis correctas y evitar concentraciones superiores a 35 mg/ml Inicialmente se administrará la dosis normal de 7,5 mg/Kg. Para determinar la cuantía de la dosis de mantenimiento a administrar cada 12 horas, la dosis de base (7,5 mg/Kg) deberá reducirse en proporción con la reducción del aclaramiento de creatinina.
Dosis de mantenimiento (cada 12 horas) = A.C observado en ml/min dividido entre A.C normal en ml/min x Dosis de base calculada en mg A.C = Aclaramiento de creatinina. En caso de que se conozca el valor de la creatinina sérica del paciente, la manera de determinar las dosis es dividir la dosis normal (7,5 mg/Kg) por el valor de la creatinina.
Normas para la correcta administración: Para la administración intravenosa en adultos puede diluirse el contenido de un vial de 500 mg en 100-200 ml de un diluyente compatible. En lactantes y niños el volumen de diluyente dependerá de las necesidades de líquido del paciente. La infusión debe administrarse normalmente en un período de 3060 minutos, excepto en los lactantes, en los que la administración se hará a los largo de 1-2 horas. La amikacina es compatible, a una concentración de 0,25 y 5 mg/ml, con las siguientes soluciones, pudiendo mantenerse a temperaturas ambiente sin menoscabo de su actividad, hasta 24 horas: Dextrosa al 5 por 100. Dextrosa al 5 por 100 y cloruro sódico al 0,2 por 100. Dextrosa al 5 por 100 y cloruro sódico al 0,45 por 100. Cloruro sódico al 0,9 por 100. Solución de lactato de Ringer.
CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES La amikacina está contraindicada en pacientes con historia de hipersensibilidad y reacciones graves a la amikacina o a otros aminoglucósidos. No debe administrarse simultáneamente, con productos neuro o nefrotóxicos ni con potentes diuréticos. La amikacina es potencialmente nefrotóxica y ototóxica. El riesgo mayor de presentar estos efectos tóxicos lo constituyen los pacientes con función renal alterada, en tratamientos con dosis altas, o más largos que los recomendados. La forma inyectable de amikacina contiene bisulfito de sodio, un tipo de sulfito que puede producir reacciones alérgicas incluyendo manifestaciones anafilácticas, que amenacen la vida o cuadros asmáticos menos graves en individuos sensibles. La prevalencia global de la sensibilidad al sulfito en la población general se desconoce, aunque es probablemente baja. La hipersensibilidad al sulfito se observa más frecuentemente en sujetos asmáticos que en los no asmáticos.
La amikacina debe administrarse con cautela a los pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a otros aminoglucósidos, así como a aquellos de fondo alérgico fundamentalmente medicamentoso. Deben observarse cuidadosamente las funciones tanto renal como del nervio auditivo en los pacientes que presenten, o en los que se sospeche una insuficiencia renal (edad avanzada, etc.), cuando se use durante períodos largos, o cuando se administre en dosis superiores a las recomendadas, ya que han sido comunicados trastornos del VII par craneal, así como de la función renal. Con el fin de prevenir potenciales efectos tóxicos en determinados pacientes, deben estudiarse los niveles plasmáticos de amikacina, ajustando su dosificación para evitar prolongados niveles superiores a 35 mg/ml. a orina deberá examinarse para detectar incrementos en la excreción de proteínas, la presencia de células o cilindros y disminución de la densidad. La ototoxicidad en niños no está bien determinada. La aparición de signos de nefro u ototoxicidad determinará un reajuste de la dosificación o la suspensión del tratamiento, según los casos. Los pacientes deben ser bien hidratados durante el tratamiento. La amikacina deberá ser utilizada con precaución en pacientes con trastornos musculares, tales como miastenia gravis o parkinsonismo, ya que la amikacina puede agravar la debilidad muscular a causa de su potencial efecto curarizante En caso de aparecer sobreinfecciones producidas por gérmenes resistentes, debe suspenderse el tratamiento y aplicarse la terapia adecuada.
CLASIFICACIÓN DE LA FDA DE RIESGO EN EL EMBARAZO: La amikacina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo: No se ha demostrado su inocuidad durante el mismo, por lo que no se recomienda su uso. Sólo debe utilizarse en aquellos casos en los que previamente la valoración de la relación riesgo-beneficio de su aplicación, aconseje su utilización. No se tienen datos sobre la excreción por la leche materna, pero como regla general no debe realizarse la lactancia si la madre se encuentra bajo tratamiento con amikacina.
INTERACCIONES: No debe mezclarse la amikacina con ningún otro producto en la misma jeringa antes de su administración. Debe evitarse el uso sistemático o tópico concomitante y/o consecutivo de medicamentos neuro o nefrotóxicos, tales como cisplatino, polimixina B, colistina, cefaloridina, otros aminoglucósidos, viomicina y vancomicina, así como el uso simultáneo de diuréticos potentes, como el ácido etacrínico o la furosemida. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de bloqueo neuromuscular y parálisis respiratoria cuando se administra amikacina simultáneamente con drogas anestésicas o bloqueantes neuromusculares. Las sales de calcio pueden neutralizar este efecto Los aminoglucósidos pueden potenciar el efecto anticoagulante de los derivados cumarínicos por un mecanismo de disminución de la disponibilidad de la vitamina K, por lo que cuando estos dos tipos de fármacos se administren simultáneamente, debe controlarse el tiempo de protrombina. Los anti vertiginosos (difenhidramina, etc.) pueden enmascarar los signos de toxicidad vestibular de estos antibióticos.
REACCIONES ADVERSAS: Aunque el riesgo de reacciones tóxicas es bajo en los pacientes con función renal normal que reciben amikacina en las dosis y durante los períodos recomendados, se han descrito las siguientes reacciones adversas:
Nefrotoxicidad: se ha comunicado albuminuria, presencia de glóbulos rojos y blancos, cilindros, azotemia y oliguria. Ototoxicidad: sobre la audición y vestibular, puede aparecer en pacientes tratados con dosis altas o durante un período más largo que el recomendado. El riesgo de ototoxicidad con amikacina es mayor con pacientes con alteraciones renales, siendo la sordera en las frecuencias altas la primera en aparecer, detectándose por audiometría. Puede aparecer vértigo y poner en evidencia una alteración vestibular. Otros efectos secundarios que en escaso número pueden presentarse son: Picor de piel (rash), fiebre medicamentosa, cefalea, parestesias, temblor, náuseas y vómitos, eosinofilia, artralgia, anemia e hipotensión.
Dolor en el sitio de la inyección.
Alteraciones hepáticas: En tratamientos de una semana con aminoglucósidos por vía parenteral se pueden observar trastornos en las cifras de transaminasas glutámicooxalacética y glutámicopirúvica, colinesterasa, fosfatasa alcalina y bilirrubina, que desaparecen a los pocos días de suspender el antibiótico. En caso de presentarse una reacción tóxica por hiperdosificación o acumulación, a tener en cuenta especialmente en pacientes con insuficiencia renal grave, la diálisis peritoneal o hemodiálisis pueden favorecer la eliminación del antibiótico. Si se produjese una reacción de hipersensibilidad se suspenderá su administración, aplicándose al paciente el tratamiento específico adecuado a la naturaleza e intensidad de la misma (antihistamínicos, corticosteroides, adrenalina, etc.).
**NETILMICINA: En farmacología, el sulfato de netilmicina es un antibiótico que pertenece a la familia de los aminoglucósidos siendo activo contra de una gran variedad de bacterias. Este fármaco no se absorbe en las vías digestivas, por lo que solo se presenta en forma de infusión o inyectable.
INDICACIÓNES: La netilmicina está indicado para pacientes con infección urinaria o infección sistémica potencialmente fatal —especialmente en infecciones causadas por organismos resistentes a la gentamicina —y con una función renal normal, en la cual se espera que la dosis se ajuste en base a la severidad de la infección y al estado del paciente. Por lo general se indica de 4 a 6 mg/kg cada día dividida en tres dosis iguales cada 8 horas o en dos dosis cada 12 horas. En infecciones potencialmente fatales y graves, se puede llegar hasta 7,5 mg/kg cada día pero se debe reducir a 6 mg/kg/día tan pronto como se esté clínicamente indicado, por lo general dentro de las primeras 48 horas.
PRECAUCIONES: En enfermos con insuficiencia renal, o deshidratados o cuando se administran en dosis superiores a las recomendadas o por un tiempo muy prolongado, pueden aparecer, ototoxicidad, nefrotoxicidad o neurotoxicidad, generalmente reversibles al suspender el medicamento. La administración conjunta de furosemida, ácido etacrínico o uso previo de aminoglucósidos son factores de riesgo para la ototoxicidad. La dosis debe ajustarse si el paciente tiene variaciones en la función renal.
**PAROMICINA: El sulfato de paromomicina es el nombre de un antibiótico oligosacárido del grupo de aminoglucósidos indicado en medicina humana y veterinaria para el tratamiento de infecciones intestinales causadas por amebas y la criptosporidiosis. La paromomicina es un medicamento huérfano que se indica también, desde 2005, para el tratamiento de la leishmaniasis visceral. La paromomicina actúa inhibiendo la síntesis de proteínas en microorganismos al unirse a la subunidad 16s del ARNr. Según el propio prospecto puede ser utilizado como medicamento alternativo en Teniasis y disentería bacilar (comercializado por PARKE-DAVIS, grupo Pfizer). Puede haberse catalogado como huérfano en el pasado, pero en la actualidad puede comprarse en cualquier farmacia (con receta médica). En veterinaria se emplea para tuberculosis causada por organismos resistentes a los fármacos de primera línea. Debido a que se absorbe mal en el intestino, la paromomicina es también indicada en el tratamiento de la amebiasis por Entamoeba histolytica.
OTRAS INDICACIONES EN HUMANOS: Diarreas Gastroenteritis Enterocolitis Diverticulitis Amebiasis Giardiasis
**KANAMICINA: La Kanamicina es un antibiótico del grupo de los aminoglucósidos, de amplio espectro, bactericida activo sobre bacterias Gram positivas, Gram negativas y Mycobacterium, por lo que se indica en una amplia gama de infecciones. La Kanamicina se aísla de la actinobacteria Streptomyces kanamyceticus. Debido a su frecuente toxicidad, el uso de Kanamicina se ha limitado últimamente al uso oral y tópico.
INDICACIONES: Indicado en el tratamiento de infecciones provocadas por gérmenes sensibles a la Kanamicina: Staphylococcus aureus, Proteus, Escherichia coli, Shigella, Mycobacterium tuberculosis, etc. Eficaz en el tratamiento de mastitis, septicemias, nefritis, neumonías, enteritis, actinobacilosis, tuberculosis (especialmente causado por especies resistentes a la eritromicina), etc. La Kanamicina es más efectiva en el tratamiento de las infecciones urinarias cuando el pH de la orina es alcalina. La Kanamicina también se administra, generalmente en combinación con neomicina oral, para la preparación preoperatoria del colon.
FARMACOLOGÍA: La Kanamicina es molecularmente similar a la amikacina, por lo que una resistencia microbiana hacia uno implica resistencia hacia el otro. Por lo general se administra en forma de sulfato de Kanamicina, un polvo soluble en agua que se absorbe en aproximadamente 1% a través de la mucosa intestinal indemne, excretándose rápidamente por el riñón. La mayor porción no absorbida se excreta por las heces de forma inalterada. Las bacterias intestinales se eliminan rápidamente después de la administración de Kanamicina, persistiendo la supresión bacteriana entre 48 y 72 horas.
EFECTOS ADVERSOS: Debe evitarse el uso simultáneo de otros productos potencialmente tóxicos para el oído y el riñón, por el alto riesgo de serios efectos secundarios, incluyendo alteraciones en la audición (sordera o tinitus), renales y alérgicas a estos medicamentos. Puede provocar náuseas, vómitos y diarrea. El uso prolongado puede provocar un «síndrome de malabsorción». No se han reportado efectos adversos durante la lactancia materna en niños cuyas madres estén tomando Kanamicina. La Kanamicina no es nada recomendable para gatos, pudiendo afectar seriamente a su capacidad auditiva.
MECANISMO DE ACCIÓN: La Kanamicina afecta a la subunidad 30S de los ribosomas, provocando gran cantidad de errores de traducción, además de que indirectamente evita el proceso de translocación cuando se incorpora un nuevo aminoacil ARNt, esto a la larga provoca la terminación temprana de la síntesis proteica. Al detenerse, en este caso, la traducción, se forma una proteína con una configuración errónea o enteramente diferente. Esto puede producir la destrucción de la bacteria por no poder hacer uso de la proteína en cuestión.
**FRAMICETINA: La framicetina es un antibiótico aminoglucósido bactericida del grupo de la neomicina producida por ciertas cepas de Streptomyces fradiae y Streptomyces decaris. Consta primariamente de neomicina B, el mayor componente del sulfato de neomicina y contiene menos de 3% de neomicina C.
Se utiliza tópicamente, sola o en combinación con corticoides (dexametasona, fluocinolona, etc.) para uso dermatológico, oftálmico u ótico.
MECANISMO DE ACCIÓN: La framicetina es activa contra los estafilococos spp., incluyendo los estafilococos coagulasa negativos, Escherichia coli, Klebsiella spp., Salmonella, Shigella, Enterobacter spp., Proteus spp., Serratia marcasen, Pasteurella spp., Vibrio spp., Borellia y Leptospira spp. Y
Mycobacterium tuberculosis, incluyendo también cepas resistentes a la estreptomicina. La framicetina muestra una actividad relativamente alta contra algunas cepas de Pseudomonas aeruginosa. La resistencia a la framicetina se desarrolla apenas después de su uso muy frecuente y prolongado. Para evitar la aparición de resistencia, por lo general la framicetina se asocia a otros agentes antibacterianos, así como a antinflamatorios esteroides. En la práctica dermatológica, la framicetina se utiliza para el tratamiento de heridas, úlceras, quemaduras y otros defectos de la piel, infectados con microorganismos susceptibles. El antibiótico es el agente preferido para el tratamiento de dermatosis bacterianas y pyodermes como impétigo, forunculosis, etc.
INDICACIONES Y POSOLOGIA: Tratamiento tópico de varios tipos de infecciones y lesiones, como forúnculos, úlceras, forunculosis, la sicosis de la barba, otitis externa, y paroniquia. Administración tópica (crema) Adultos y niños: aplicar una pequeña porción de la crema sobre el área lesionada 3 o 4 veces al día
Infecciones oculares superficiales, causadas por organismos susceptibles (blefaritis bacteriana, blefaroconjuntivitis, conjuntivitis bacteriana o alérgica, queratitis bacteriana; queratitis por herpes zóster, queratitis no asociada con herpes simple o infección fúngica; queratitis superficial; queratitis primaveral, queratoconjuntivitis bacteriana o alérgica o primavera, desordenes alérgicos oftálmicos. Enfermedad inflamatoria del segmento anterior del globo ocular. Administración oftálmica (solución oftálmica) Adultos y niños: aplicar una gota en el ojo afectado, tres o 4 veces al día. Después de cada aplicación mantener el ojo cerrado durante varios minutos para permitir que sea absorbido.
Infecciones del oído (infecciones del canal auditivo externo, otitis media purulenta crónica, otitis externa alérgica, liquen simple crónico del conducto auditivo externo, Otitis externa eccematoide crónica u otitis, externa seborreica.
Administración tópica (oído) Adultos y niños: aplicar una gota en el oído afectado, tres o 4 veces al día.
III.2.2 ANSAMICINA: Las ansamicinas son una familia de metabolitos secundarios que con actividad antimicrobiana en contra de bacteria Gram positivas y algunas Gram negativas. El grupo incluye varios compuestos entre los cuales se encuentran las estreptovaricinas y rifamicinas. Se ha notado que estos compuestos ejercen actividad antiviral hacia bacteriófagos y poxvirus. Las ansamicinas también se han usado como antibiótico antineoplásico. El nombre ansamicina viene del latín ansa que significa mango, debido a que la estructura tiene un residuo aromático enlazado por cadenas alifáticas. Las ansamicinas fueron descubiertas en 1959 por Sensi, de una Actinomyces, Amycolatopsis mediterranei.
LOS MIENBROS DE ESTE GRUPO SON: **GELDANAMICINA: La geldanamicina es un antibiótico benzochinonico capaz de interactuar con la proteína chaperona Hsp90 (Heat Shock Protein 90) inhibiendo su función.
MECANISMO DE ACCIÓN: Las proteínas cliente de HSP90 juegan un papel importante en el ciclo de crecimiento, la supervivencia y celular, así como en procesos tales como la apoptosis, la angiogénesis, y oncogénesis. El dominio N-terminal de HSP90 contiene el sitio de unión para el " ATP, y es en esta región que tiene la interacción entre la enzima y el inhibidor, que compite con ATP por el sitio activo. La geldanamicina induce la degradación de las proteínas mutantes en tumores como v-Src, Bcr Abl y p53 en medida preferencial que su celular normal. Este efecto es el resultado de la inhibición de HSP90, que normalmente actúa para mantener el correcto plegamiento de las proteínas mutantes. A pesar de su gran potencial anti cáncer este compuesto tiene una buena hepatotoxicidad, que llevó al desarrollo de compuestos similares.
III.2.3 CARBACEFEM: En farmacología, los carbacefem son una clase de antibióticos que, molecularmente, son formas modificadas de las cefalosporinas. Por ello, su composición es la de un antibiótico betalactámico sintético y, por lo general, se administra por vía oral. Su mecanismo de acción previene que la bacteria diana se divida al inhibir la síntesis de la pared celular del germen. El principal representante comercial de los carbacefem es el loracarbef, indicado en el tratamiento de neumonía, bronquitis e infecciones al oído, nariz, piel, garganta y a las vías urinarias. Como todo antibiótico, los carbacefem no tienen ningún efecto sobre los resfriados, la gripe y otras infecciones virales
LOS MIENBROS DE ESTE GRUPO SON: **LORACARBEF: Loracarbef es el nombre genérico de un antibiótico betalactámico de la nueva clase carbacefem, para administración oral, a veces agrupado junto con las cefalosporinas de segunda generación.
INDICACIONES: El loracarbef se indica en ciertos casos de sinusitis, otitis media, bronquitis aguda, neumonía, faringitis y amigdalitis. También se ha usado en infecciones de piel e infecciones simples del aparato urinario bajo: cistitis, pielonefritis no complicada y bacteriuria asintomática.
FARMACOLOGÍA: Por lo general, para adultos se administran 200 mg dos veces cada día y 400 mg, dos veces por día en casos de infecciones más graves o aquellas causadas por organismos menos susceptibles. Las dosis para niños suele ser entre 15 mg/kg - 30 mg/kg de peso. La concentración máxima del loracarbef en el plasma sanguíneo disminuye cuando se administra con comidas, especialmente con dietas de baja grasas no-vegetarianas. La velocidad de eliminación no se ve afectada con la dieta del paciente. Se ha notado que el loracarbef conlleva pocos efectos secundarios, aunque se ha reportado casos de trombocitopenia asociado con la administración de este medicamento.
III.2.4 CARBAPENEM: Los carbapenem son un tipo de antibiótico betalactámico con amplio espectro de actividad bactericida y son sumamente resistentes a las betalactamasas. Esta clase de antibióticos fueron descubiertos originalmente del microorganismo Streptomyces cattleya, el cual, produce su propio antibiótico llamado tienamicina.
CARACTERÍSTICAS QUÍMICAS Y BIOLÓGICAS: Las características que diferencian a los carbapenem de las penicilinas y cefalosporinas, es que en su anillo presenta un átomo de carbono en la posición 1, en sustitución del átomo de azufre que comúnmente tienen la mayoría de las penicilinas y cefalosporinas, de ahí se deriva su nombre. Junto con ello, presentan una insaturación entre el carbono 2 y el carbono 3 del anillo pentamérico. Además, su espectro de actividad frente a bacterias es el más amplio de todos los antibióticos betalactámicos, los cuales incluyen bacterias Gram positivas y gram negativas, pero no actúan sobre bacterias que se desarrollan intracelularmente como Chlamydia.
VIA DE ADMINISTRACIÓN: Su administración es únicamente por vía intravenosa, dado que su absorción por vía oral es muy poca. Se utilizan comúnmente en los hospitales para tratar infecciones severas. Sin embargo se han investigado formas nuevas de administración de estos antibióticos, incluyendo la vía oral.
ESTE GRUPO ESTA FORMADO POR: **IMIPENEM: Imipenem es un antibiótico betalactámico de uso intravenoso desarrollado en 1985. Pertenece al subgrupo de los carbapenem. Se deriva de un compuesto llamado tienamicina que es producido por la bacteria Streptomyces cattleya. El Imipenem interfiere con la síntesis de la pared celular de las bacterias sensibles. Es un medicamento altamente resistente a la hidrólisis por betalactamasas. Debe ser administrada por vía intravenosa o intramuscular porque no es absorbida eficazmente en el tracto gastrointestinal.
INDICACIONES: El Imipenem tiene un gran espectro antibacteriano que incluye bacterias Gram-negativas, tanto aerobias como anaerobias. Es especialmente potente contra Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter y especies de Enterococcus. No es efectivo contra Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina, Enterococcus faecium, Clostridium difficile, Burkholderia cepacia ni Stenotrophomonas maltophilia. Imipenem, como otros medicamentos del grupo carbapenem, son de uso restringido con el fin de evitar la aparición de resistencias bacterianas.
MECANISMO DE ACCIÓN: Imipenem actúa inhibiendo la síntesis de la pared bacteriana en varias bacterias gram-negativas y gram-positivas. Es estable en presencia de betalactamasas producidas por diferentes bacterias. Actúa como potente inhibidor de betalactamasas de bacterias gramnegativas que son resistentes a la mayoría de antibióticos betalactámicos. Su efecto neto se considera bactericida.
ADMINISTRACIÓN CON CILASTATINA: Cuando se administra solo, el Imipenem es degradado rápidamente por la enzima dehidropeptidasa I presente en los riñones. Este efecto se evita administrando cilastatina conjuntamente, que inhibe la enzima dehidropeptidasa I, evitando la inactivación de imipenem. Este efecto conlleva a un aumento de la concentración sérica del fármaco y, también, logra evitar efectos nefrotóxicos. Se administra por vía intravenosa, 500 mg en 20 a 30 minutos, 1000 mg durante 40 a 60 minutos. Para bacterias sensibles se prefiere la dosificación de 500 mg cada 6 horas, para bacterias menos sensibles (Pseudomonas aeruginosa) se utiliza 1000 mg cada 6 a 8 horas.
DOSIS Y POSOLOGÍA: De 0,5 a 1 g. cada 6 horas. Administración intramuscular con 2 mL lidocaína 1%.En caso de disfunción renal. Función renal
Dosificación
Filtrado Glomerular 50-80
500 mg cada 6 horas
Filtrado Glomerular 10-50
500 mg cada 8 horas
Filtrado Glomerular < 10
250 mg cada 12 horas
Dosis tras hemodiálisis
250 mg
Dosis tras diálisis peritoneal
250 mg
Insuficiencia hepática moderada Sin modificación Insuficiencia hepática severa
Sin modificación
EFECTOS ADVERSOS: Reacciones adversas comunes son malestar estomacal, náuseas y vómitos. Las personas que son alérgicas a penicilinas u otros betalactámicos no se les debe administrar. Imipenem puede favorecer la aparición de convulsiones, esto se da con más facilidad en situación de insuficiencia renal y con dosis superiores a 2 gramos/día.
INTERACCIONES: La administración intravenosa junto con Haloperidol provoca caída de tensión arterial (hipotensión), por causas desconocidas.
**MEROPENEM: Meropenem es un antibiótico de amplio espectro, utilizado para tratar una gran variedad de infecciones, como meningitis y neumonía. Es un antibiótico betalactámico y pertenece al subgrupo de los carbapenems, al igual que imipenem y ertapenem. Fue desarrollado originalmente por Sumitomo Pharmaceuticals, pero los acuerdos de comercialización, fuera de Japón los ha desarrollado Astra Zeneca. Fue aprobado por la FDA el 21 de junio de 1996, inicialmente para tratamiento de infecciones intraabdominales y meningitis bacteriana. Con anterioridad se había aprobado en Europa. El meropenem penetra bien en diferentes tejidos y líquidos corporales, incluyendo líquido cefalorraquídeo, bilis, válvulas cardíacas, pulmón, líquido peritoneal.
MECANISMO DE ACCIÓN: Meropenem es bactericida excepto contra Listeria monocytogenes que es bacteriostático. Inhibe la síntesis de la pared celular bacteriana como otros antibióticos betalactámicos. Es altamente resistente a la degradación por betalactamasas o cefalosporinasas. Las resistencias pueden aparecer debido a mutaciones en las proteínas fijadoras de penicilina (en inglés PBP penicillin binding proteins), producción de o por resistencia a la difusión a través de la membrana externa bacteriana. Al contrario que imipenem, es estable ante la enzima renal dehidropeptidasa-1 humana (DHP-1) y por ello no precisa la coadministración de cilastatina.
INDICACIONES: El meropenem se indica en infecciones incluyendo neumonía e infecciones urinarias, de piel, huesos y estómago. El espectro de actuación incluye bacterias Gram positivas y Gram negativas e incluso bacterias anaerobias. El espectro global es similar a imipenem aunque meropenem es más activo contra la familia Enterobacteriaceae y menos activo contra Gram-positivos. Es muy resistente contra betalactamasas de espectro expandido y más susceptible a metallo-beta-lactamases. Meropenem no se puede utilizar en infecciones por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina.
ADMINISTRACIÓN: Meropenem debe de ser administrado de forma intravenosa. Se suministra como polvo cristalino blanco que debe ser disuelto en una solución al 5% de fosfato mono potásico.
Efectos adversos comunes: Los efectos adversos más frecuentes son diarrea (4.8%), náuseas y vómitos (3.6%), inflamación en el lugar de inyección (2.4%), dolor de cabeza (2.3%), erupción cutánea (1.9%), y tromboflebitis (0.9%). La mayor parte de estos efectos se observan en pacientes gravemente enfermos, a los que además se les administran numerosas medicaciones. Meropenem tiene menor potencial que imipenem para provocar convulsiones. Se han constatado varios casos de hipopotasemia .
**ERTAPENEM: Ertapenem es un antibiótico del grupo de los derivados carbapenem, muy similar a meropenem que posee un grupo 1-β-metilo.
INDICACIONES: Ertapenem es efectivo contra bacterias Gram negativas. No es activo contra Staphylococcus aureus, enterococos resistentes a ampicilina, Pseudomonas aeruginosa o especies Acinetobacter. Ertapenem también tiene utilidad clínica contra bacterias anaerobias. Ertapenem se ha comercializado como primera línea de tratamiento contra infecciones adquiridas en la comunidad. No debe usarse como tratamiento empírico para infecciones adquiridas en medio hospitalario, debido a su falta de actividad contra Pseudomonas aeruginosa. En la práctica, se reserva para utilizarlo contra gérmenes productores de betalactamasas de espectro extendido.
DOSIFICACIÓN: Ertapenem se administra 1 g (cada vial de 1 g equivale a 1,046 g de ertapenem sódico) mediante inyección intravenosa durante 30 minutos, o 1 g diluido con 3,2 ml de lidocaína al 1% para administración intramuscular. No hay presentación oral disponible. Ertapenem no puede mezclarse con suero glucosado.
FARMACOLOGÍA: Al contrario de imipenem y meropenem, ertapenem tiene una elevada afinidad por proteínas plasmáticas, lo que explica su larga vida media (4 horas). Ertapenem es eliminado de forma primaria por riñones (80%). Metabolismo hepático no es clínicamente importante y no afecta a la dosificación. A los pacientes en hemodiálisis se les debe administrar al menos 6 horas de la misma. Si transcurre menos tiempo se debe administrar una dosis adicional de 150 mg intravenosos tras la diálisis. La forma óptima de programar el tratamiento debe ser inmediatamente tras la diálisis.
EFECTOS SECUNDARIOS: Se han comunicado pocos efectos adversos a ertapenem. La única contraindicación absoluta es una reacción anafiláctica u otros antibióticos β -lactámicos. No se han realizado estudios en mujeres embarazadas, por lo que se desconoce su seguridad durante embarazo. No se recomienda en edad pediátrica. Al igual que otros antibióticos de amplio espectro se puede desarrollar colitis pseudomembranosa por Clostridium difficile.
RESISTENCIA: La utilización de cualquier antibiótico se asocia a tasas de resistencia cada vez mayores (aunque la resistencia a carbapenem actualmente es rara). Existe una preocupación particular acerca de ertapenem al no tener actividad contra Pseudomonas aeruginosa, el amplio uso de ertapenem podría conducir a un aumento de resistencias contra la familia de antibióticos carbapenems en caso de Pseudomonas. Además puede producir taquicardia, no administre durante el embarazo
**DORIPENEM: Doripenem es un antibiótico de amplio espectro, inyectable. Es un antibiótico betalactámico y pertenece al subgrupo carbapenem indicado para tratar infecciones bacterianas graves de las vías urinarias, el riñón y el abdomen. Fue lanzado por el Lab. Shionogi Co. de Japón bajo la marca registrada "Finibax" en 2005. Es particularmente activo contra la bacteria Pseudomonas aeruginosa. La Comisión Europea ha autorizado la comercialización en toda la Unión Europea el 25 de julio de 2008.
INDICACIONES: Antibacteriano de gran espectro, al igual que el resto de la familia de carbapenems, con la ventaja de ser más estable una vez diluido y poder mantener la infusión del antibiótico hasta 1 hora y en el caso de neumonía asociada a ventilación mecánica, se admiten infusiones hasta 4 horas.
Las indicaciones para las que está aprobado son: Neumonía nosocomial, incluida la neumonía asociada a ventilación mecánica. Infección intraabdominal complicada. Infecciones urinarias complicadas, incluida pielonefritis.
MECANISMO DE ACCIÓN: Inhiben la formación de la pared bacteriana que interrumpe el paso de la transpeptidación de la síntesis de peptidoglicanos.
DOSIS Y POSOLOGÍA: Infección Neumonía nosocomial Infección intraabdominal complicada Infección urinaria
Posología Frecuencia 500 mg cada 8 horas 500 mg cada 8 horas 500 mg cada 8 horas
Infusión 1 ó 4 horas 1 hora 1 hora
En presencia de disfunción renal o hepática se aconseja modificar la posología según este esquema:
Función renal Dosificación Filtrado Glomerular 50-80 500 mg cada 8 horas Filtrado Glomerular 30-50 250 mg cada 8 horas Filtrado Glomerular 10-30 250 mg cada 12 horas Filtrado Glomerular < 10 Sin información Dosis tras hemodiálisis Sin información Dosis en hemofiltración venosa continúa Sin información Insuficiencia hepática moderada o severa Sin modificación
CONTRAINDICACIONES: Reacciones de hipersensibilidad a Doripenem u otros carbapenems (imipenem, meropenem, ertapenem) y reacciones anafilácticas a betalactámicos.
INTERACCIONES: Probenecid: aumenta la concentración plasmática de Doripenem, disminuyendo la secreción tubular del antibiótico. Ácido valproico: los carbapenems reducen la concentración sérica de ácido valproico.
III.2.5 CEFALOSPORINAS: Las cefalosporinas, son una clase de antibióticos beta-lactámicos. Junto con las cefamicinas pertenecen a un subgrupo llamado los cefamos. Las cefalosporinas son similares a las penicilinas, pero más estables ante muchas β-lactamasas bacterianas y, por lo tanto, tienen un espectro de actividad más amplio.
La primera cefalosporina fue aislada de cepas del hongo Cephalosporium acremonium de una alcantarilla en Cerdeña en 1948 por el científico italiano Giuseppe Brotzu. Él notó que estas cepas producían una sustancia eficaz contra la salmonela, Salmonella typhi. Del líquido de cultivo del hongo, se obtuvieron 3 antibióticos diferentes, denominados P (contra gram positivos), N (contra gram negativos y positivos) y C (parecido al N pero de menor potencia). La cefalosporina C fue aislada en la Escuela de Patología "Sir William Dunn" de la Universidad de Oxford y una molécula más eficaz derivada fue comercializada por la compañía Eli Lilly en la década de los sesenta. La estructura química de las cefalosporinas deriva del ácido-7cefalosporánico que, de la misma forma que la penicilina, tiene un anillo beta-lactámico, y, además, un anillo dihidrotiazínico. La actividad antimicrobiana intrínseca de las cefalosporinas naturales es baja, pero la adición de diversos sustituyentes ha originado cientos de compuestos potentes y de baja toxicidad.
MECANISMO DE ACCIÓN: Las cefalosporinas actúan de la misma manera que las penicilinas: interfiriendo en la síntesis de peptidoglicano de la pared celular bacteriana, e inhibiendo la transpeptidación final, necesaria para la reticulación. Esto genera un efecto bacteriolítico.
CLASIFICACIÓN: Las cefalosporinas son agrupadas en grupos llamados "generaciones" por sus características antimicrobianas. Las primeras cefalosporinas fueron agrupadas en la "primera generación" mientras que más adelante, cefalosporinas de espectro extendido fueron clasificadas como cefalosporinas de segunda generación. Cada nueva generación de
cefalosporinas tiene más potencia frente a bacterias gram-negativas, características antimicrobianas perceptiblemente mayores que la generación precedente; actualmente se diferencian cuatro generaciones de cefalosporinas. Cabe destacar que las cefalosporinas de primera generación tienen mayor espectro de acción ante estafilococo y estreptococo que las generaciones más recientes.
** CEFALOSPORINAS DE 1ERA GENERACION: Las cefalosporinas de primera generación tienen actividad predominante contra cocos Gram positivos —Streptococcus y Staphylococcus—. Las cefalosporinas usuales no son activas contra cepas de Staphylococcus aureus resistentes a meticilina (SARM). Entre las cefalosporinas de primera generación encontramos: Cefalosporinas de primera generación.1 Fármaco
Vía
Dosis (mg/kg/día)
Dosis
Cefalexina
Oral
15 a 30
0.25 a 0.5 g cada 6h
Cefradina
Oral
15 a 30
0.25 a 0.5 g cada 6h
Cefadroxilo Oral
15 a 50
0.5 a 1 g cada 12h
Cefazolina
Parenteral 15 a 30
H Parenteral 15 a 30 K Y La dosis es de adulto. U I Cefalotina
Estructura
0.5 a 2 g cada 8h 1-2g cada 4-6h
FARMACOCINÉTICA: La cefalexina, cefradina y cefradroxilo, por vía oral, se absorben en un grado variable. Las concentraciones séricas son de 15 a 20 mcg después de dosis orales de 500 mg. La concentración urinaria suele ser muy alta, pero en casi todos los tejidos las concentraciones son variables y, en general, menores que las séricas.
La cefalotina es la única cefalosporina parenteral que aún tiene uso general. Después de la administración de 1g, la concentración máxima de cefazolina es de 90 a 120 mcg/ml. Debe ajustarse la dosis en insuficiencia renal ya que la excreción es por este órgano.
USOS CLÍNICOS: Aunque las cefalosporinas de primera generación son de amplio espectro y relativamente atóxicas, rara vez constituyen el fármaco de primera elección. Las indicaciones para los fármacos orales es el tratamiento de infecciones urinarias y abscesos en tejidos blandos causadas por estafilococos y estreptococos; pero no es confiable ante infecciones sistémicas graves. La cefalotina penetra bien en casi todos los tejidos y se usa como profilaxis quirúrgica. La cefazolina no penetra al sistema nervioso central y no puede usarse en meningitis.
** CEFALOSPORINAS DE 2DA GENERACIÓN: Desde esta generación se amplía el espectro incluyendo anaerobios y microorganismos gram negativos. Las bacterias del género Klebsiella suelen ser sensibles. Están indicadas en el tratamiento de la sinusitis, otitis, infecciones respiratorias bajas, peritonitis y diverticulitis. Debe evitarse su uso en infecciones por Enterobacter. Debe evitarse la administración intramuscular debido al dolor insoportable. Todas se eliminan renalmente. Eficacia de las cefalosporinas de segunda generación (y algunas cefamicinas).1 2 / Serratia Dosis Haemophilus Pseudomonas Fármaco Vía Bacteroides Enterococcus mg/kg/día influenzae aeruginosa fragilis
Cefaclor Oral Cefamandol Cefonicida Cefuroxima Oral IV Cefprozil Oral Loracarbef Oral Ceforanida
10 a 15
eficaz eficaz eficaz
Cefalosporinas no eficaz no eficaz no eficaz
10 a 15 50 a 100 10 a 15 10 a 15
eficaz
no eficaz
? ? eficaz
no eficaz no eficaz no eficaz
no eficaz no eficaz no eficaz
no eficaz
no eficaz
? no eficaz no eficaz ? no eficaz no eficaz no eficaz no eficaz no eficaz Cefamicinas Cefoxitina IV 75 a 150 no eficaz eficaz no eficaz no eficaz Cefmetazol no eficaz eficaz no eficaz no eficaz Cefotetán IV no eficaz eficaz no eficaz no eficaz Dosis de adulto, dividida en dos a cuatro tomas. La cefuroxima axetilo es la única activa contra Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina. IV:Intravenosa
**CEFALOSPORINAS
DE 3ERA GENERACIÓN:
Cefdinir Cefpodoxima Cefditoren pivoxilo Cefixima Ceftibuteno Cefotaxima Ceftriaxona (Acantex R). Ceftazidima
CEFALOSPORINAS ANTIPSEUDOMONALES DE 3ERA GENERACIÓN: Ceftazidima (Cefortime®, Ceptaz®, Fortaz®, Fortum®, Glazidim®, Kefadim®, Modacin®, Tazicef®, Tazidime®, Tanicef®) Cefpiramida (Suncefal®) Cefsulodin (Pseudocef®, Pseudomonil®, in®, Tilmapor®) Ceftriaxona (Rocephin®) Cefixima
**CEFALOSPORINAS DE 4TA GENERACIÓN: Cefalosporinas de la cuarta generación tienen un mayor espectro de la actividad contra organismos gram-positivos que las cefalosporinas de la tercera generación. También tienen una mayor resistencia a beta-lactamasas que las cefalosporinas de la tercera generación. Cefetecol (Cefcatacol®) Cefquinome (Cephaguard®) (*uso veterinario*) Flomoxef (Flumarin®) Cefepima
CEFALOSPORINAS GENERACIÓN:
ANTIPSEUDOMONAL
DE
4TA
Cefoselis sulfato de (Wincef®) Cefozopran (Firstcin®) Cefpirome (Broact®, Cefrom®, Keiten®) Cefluprenam
**CEFALOSPORINAS DE 5TA GENERACIÓN:
CEFTOBIPROL: Mayor actividad contra Staphylococcus aureus resistentes a meticilina, Streptococcus pneumoniae resistente a penicilinas, Pseudomona aeruginosa y enterococos.
CEFTAROLINA: Activa tanto frente a Staphylococcus aureus como estafilococos coagulasa negativos sensible y resistente a meticilina (MRSA) así como frente a las recientes cepas resistentes a vancomicina (VRSA) y resistentes a daptomicina. También incluye en su espectro a Streptococcus pneumoniae (incluyendo las cepas resistentes a penicilina), Haemophilus influenza (incluyendo las cepas productoras de betalactamasas), Moraxella catarrhalis, Enterococcus faecalis, incluyendo cepas vancomicina-resistentes e inactivo frente Enterococcus faecium.
III.2.6 GLUCOPÉPTIDOS: Los antibióticos glucopéptidos o glicopéptidos son una clase de péptidos que contienen azúcares ligados a aminoácidos, como en la pared celular bacteriana. Se los utiliza como antibióticos: actúan inhibiendo la síntesis de peptidoglucano en un paso metabólico diferente y anterior a los agentes betalactámicos. Alteran la permeabilidad de membrana e inhiben la síntesis de ARN.
LOS MIEMBROS DE ESTEGRUPO SON: ** VANCOMICINA: La vancomicina es un glicopéptidos de estructura compleja que se sintetiza de modo natural por Nocardia orientalis. Su efecto bactericida se ejerce inhibiendo la síntesis de la pared celular bacteriana, ya que posee una gran afinidad a los precursores de esta estructura. Su modo de acción se basa en alterar la acción de la transpeptidasa por impedimento estérico. Es sumamente efectivo frente a bacterias como el S.aureus, S.pyogenes, S.viridans, S. pneumoniae, Cl. difficile y en general con bacterias Gram-positivas, no así con Gramnegativas, dado que el gran volumen de la molécula le impide atravesar la primera de las membranas de estos.
FARMACOCINÉTICA: Su administración debe ser por vía endovenosa, por no ser absorbido bien por vía oral. Se distribuye bien por la mayoría de los líquidos corporales y un 90% se excreta por los riñones, pudiendo acumularse en caso de insuficiencia renal, alcanzando niveles tóxicos.
MECANISMO DE ACCIÓN: La vancomicina inhibe la síntesis de la pared celular bacteriana uniéndose con alta afinidad a los terminales D-alanil-D-alanina de las unidades precursoras de la pared celular. Estas unidades están compuestas por ácido N-acetilmurámico, N-acetilglucosamina y un pentapéptido, y forman parte de la estructura del peptidoglucano de la pared celular. La vancomicina -al igual que la teicoplanina- inhibe el proceso de la transglicosilación de estos precursores, impidiendo su unión a las capas de peptidoglucano, afectando la estabilidad de la pared bacteriana al igual que un betalactámico, pero en un sitio de acción distintos a estos. También inhibe la siguiente etapa de formación de la pared celular, la transpeptidación, por un efecto estérico.
EFECTOS ADVERSOS: La nefrotoxicidad es poco frecuente a las dosis adecuadas. Puede presentarse, sin embargo, ototoxicidad (sordera) que en la mayoría de los casos tiende a regresar con la suspensión del fármaco. Para evitar estos efectos, es preferible no usarlo asociado a otros que produzcan este efecto (ácido etacrínico, aminoglucósidos y furosemida). Por esta toxicidad, y su gran potencia, es preferible su uso en forma restringida a infecciones severas y resistentes a otros antibacterianos de menos toxicidad, como es el caso de las infecciones de estafilococo resistente a penicilinas anti estafilocócicas (cloxacilina, por ejemplo), endocarditis por S. viridans o S.aureus, y en casos de colitis por toxinas del Cl. difficile y S. aureus, siendo en este último caso preferente la vía oral para su administración. Su administración va asociada con frecuencia a un rash intenso y pruriginoso que cesa al suspender su administración, este síndrome se conoce con el nombre de síndrome del cuello rojo o escaldado, en similitud al síndrome relacionado con la toxina estafilocócica. El tratamiento de este síndrome es la simple disminución de la velocidad de infusión del fármaco. La administración de vancomicina va asociada también a una alta prevalencia de flebitis (hasta el 90%) en la administración por vías periféricas.
RESISTENCIA ANTIBIÓTICA: Hay algunas bacterias Gram-positivas que son intrínsecamente resistentes a la vancomicina, como las especies Leuconostoc y Pediococcus, aunque estos organismos son poco comunes como patógenos que provoquen enfermedades en los seres humanos. La mayoría de las especies de Lactobacillus también son intrínsecamente resistentes a la vancomicina (la excepción es el hallazgo de unas pocas cepas (pero no todas) de Lactobacillus acidophilus). Otras bacterias Gram-positivas con resistencia intrínseca a la vancomicina incluyen Erysipelothrix rhusiopathiae, Weissella confusa, y Clostridium innocuum. Todas estas bacterias resistentes a la vancomicina se denominan bacterias vancomicinaresistentes. La mayoría de las bacterias Gram-negativas son intrínsecamente resistentes a la vancomicina porque su membrana externa es impermeable a las grandes moléculas de glicopéptidos (con la excepción de algunas especies de Neisseria no gonocócica).
III.2.7 MACRÓLIDOS: Los macrólidos son un grupo de antibióticos muy relacionados entre sí que se caracterizan por tener un anillo macrocíclico de lactona con 14 a 16 miembros, cuyo prototipo, y el macrólido más utilizado, es la eritromicina. La claritromicina y la azitromicina son derivados sintéticos de la eritromicina.
MACRÓLIDOS COMUNES: Claritromicina (Biaxin, Fromilid, Klacid, Klabax, Lekoklar, Euromicina, Infex) Diritromicina (Dynabac) Eritromicina Roxitromicina (Rulid, Surlid, Roxid) Telitromicina Espiramicina Fidaxomicina (Deficlir): Para tratar las diarreas asociadas a Clostridium difficile Azitromicina
MENOS COMUNES O EN PRUEBA: Carbomicina A Josamicina Kitasamicina Midecamicina Miocamicina Oleandomicina
Troleandomicina Tilosina (Tylan) Ansamicina
MECANISMO DE ACCIÓN Los macrólidos inhiben la síntesis proteica mediante la unión a la subunidad ribosomal 50S, inhibiendo la translocación del aminoacil ARNt. Tiene también efectos sobre el nivel de la peptidil transferasa. Sus acciones pueden provocar un efecto bacteriostático o bactericida, según la especie bacteriana atacada, la concentración del antibiótico alcanzada en el sitio de infección o la fase de crecimiento en que se encuentran las bacterias durante el ataque del antibiótico. Los macrólidos ejercen su efecto sólo en los microorganismos que se encuentran en proceso de replicación. Los macrólidos penetran más fácilmente en las bacterias gram positivas, la claritromicina es el único que posee actividad sobre bacterias gram negativas, pero es muy escasa.
RESISTENCIA AL EFECTO DE LOS MACRÓLIDOS: Modificación de la diana: el más frecuente: El ARNr 23s es metilado por metilasas codificadas por el gen erm (presentes en Staphylococcus, Streptococcus, Enterobacterias, Lactobacillus). Hay dos tipos de modificaciones: Constitutiva: resistencia de amplio espectro excepto a la Estreptrogramicina. Inducible: resistencia a los macrólidos de 14 y 15 carbonos
Modificación enzimática: los macrólidos de 14 carbonos pueden inactivarse por esterasas, glicolasas y fosfotransferasas.
INDICACIONES: Los macrólidos tienen un espectro de actividad muy similar entre uno y otro, no penetran el líquido cefalorraquídeo y logran altas concentraciones en piel, oído medio, secreciones bronquiales, próstata, mucosa gástrica, granulocitos y macrófagos. Basado en ello, los macrólidos se indican en medicina en: Alternativa a los pacientes alérgicos a la penicilina. Toxoplasmosis en la gestante, aunque estudios clínicos demuestran alta tasa de toxicidad con eritromicina. Neumonía adquirida en la comunidad o exacerbación de bronquitis. Otitis media aguda. Difteria y tos ferina Infecciones intestinales por Campylobacter. Infecciones urogenitales, como la uretritis por Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, y la enfermedad inflamatoria pélvica Infecciones odontológicas. Úlceras pépticas por (Helicobacter pylori) Cocos Gram positivos: estreptococo beta hemolítico del grupo A, neumococo, estafilococo meticilinosensibles. Bacilos Gram positivos: Corynebacterium diphtheriae, Bacillus anthracis, Listeria monocytogenes. Cocos Gram negativos: Moraxella catarrhalis, meningococo, gonococo. Bacilos gram negativos: Haemophilus ducreyi, Vibrio cholerae, Bordetella pertussis, Helicobacter pylori, Legionella, Haemophilus influenzae, Campylobacter jejuni Otros: Toxoplasma, Treponema, Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia. La claritromicina tiene mayor actividad sobre H. Influenzae y es más potente contra el estafilococo y el estreptococo que lo es la eritromicina. La eritromicina es altamente activa contra Streptococcus betahemolíticos del grupo A y Streptococcus pneumoniae. La mayoría de cepas de Streptococcus beta hemolíticos incluyendo grupos B, C, F, y G son también susceptibles a la eritromicina. Más recientemente se estudia como posibles blancos alternativos en el tratamiento de la fibrosis pulmonar.
FARMACOCINÉTICA: La azitromicina permitía por su efecto pos antibiótico, una duración de 3 días de tratamiento, pero en el último tiempo por la resistencia demostrada, implica una duración de por lo menos 6 días, bastante menor que los 10 a 14 días del resto de los macrólidos.
EFECTOS ADVERSOS: Son muy seguros. M14 y M15 estimulan la motilidad intestinal, por lo que pueden producir dolor abdominal, náuseas y vómitos. Hipersensibilidad cutánea. Eosinofilia. Enrojecimientos en los ojos por la dilatación de los vasos sanguíneos. Sensación de sabor amargo después de haber deglutido el medicamento.
III.2.8 MONOBACTÁMICO: En farmacología, los monobactámicos son un grupo de medicamentos clasificados dentro de los antibiótico betalactámico. Descubiertas en 1981, muchas moléculas monobactámicas provienen de gérmenes que viven en la tierra, aunque pocos tienen actividad antibacteriana de importancia. A diferencia de otros betalactámicos, los antibióticos monobactámicos tienen solo un solo anillo betalactámico en vez de tener dos. El único monobactámico disponible en el mercado para 2008 es el aztreonam, un fármaco sintético activo frente a bacterias Gram negativas aeróbicas, como las enterobacterias y las especies Yersinia, Plesiomonas, Aeromonas y Neisseria. Otros monobactámicos estudiados incluyen el carumonam y el tigemonam.
RESISTENCIA: Así como ocurre con las cefalosporinas, los carbapenem y las penicilinas, aquellos microorganismos capaces de hidrolizar los anillos betalactámicos serán resistentes a la acción de los
medicamentos monobactámicos pero en muchísima menor medida que los anteriores, ya que la configuración de su anillos es la más diferente respecto al resto de antibióticos betalactámicos.
III.2.9 PENICILINAS: Las penicilinas son antibióticos del grupo de los betalactámicos empleados profusamente en el tratamiento de infecciones provocadas por bacterias sensibles. La mayoría de las penicilinas son derivados del ácido 6-aminopenicilánico, difiriendo entre sí según la sustitución en la cadena lateral de su grupo amino. La penicilina G o bencipenicilina fue el primer antibiótico empleado ampliamente en medicina; su descubrimiento ha sido atribuido a Alexander Fleming en 1928, que obtuvo el Premio Nobel en Fisiología o Medicina en 1945 junto con los científicos Ernst Boris Chain y Howard Walter Florey, creadores de un método para producir el fármaco en masa. No se conoce por completo el mecanismo de acción de las penicilinas, si bien su analogía a la D-alanil-D-alanina terminal, situada en la cadena lateral peptídica de la subunidad del peptidoglicano, sugiere que su carácter bactericida deriva de su intervención como inhibidor del proceso de transpeptidación durante la síntesis de aquel. De este modo, la penicilina actúa debilitando la pared bacteriana y favoreciendo la lisis osmótica de la bacteria durante el proceso de multiplicación. Existe una gran diversidad de penicilinas. Algunas especies de hongos del género Penicillium sintetizan de forma natural penicilinas, como el primer tipo aislado, la penicilina G. No obstante, debido a la aparición de resistencias, se han desarrollado otras familias siguiendo básicamente dos estrategias: la adición de precursores para la cadena lateral en el medio de cultivo del hongo productor, lo que se traduce en la producción de penicilinas biosintéticas; y la modificación química de la penicilina obtenida por la fermentación biotecnológica, lo que da lugar a las penicilinas semisintéticas. Las penicilinas difieren entre sí según su espectro de acción. Por ejemplo, la bencipenicilina es eficaz contra bacterias Gram positivas como estreptococos y estafilococos, y Gram negativas, como gonococos y meningococos, pero debe administrarse por vía parenteral debido a su sensibilidad al pH ácido del estómago. La fenoximetil penicilina es, en cambio, resistente a este pH y puede administrarse por vía oral. La
ampicilina, además de mantener esta resistencia, es eficaz contra otras bacterias Gram negativas como Haemophilus, Salmonella y Shigella. Si bien las penicilinas son los antibióticos menos tóxicos, pueden causar alergias, en ocasiones severas. Sin embargo, solo el 1 % de los pacientes que reciben tratamientos con betalactámicos las desarrollan.3 Puesto que un shock anafiláctico puede conducir a la muerte del paciente, es necesario interrogarlo antes de iniciar el tratamiento. Además de sus propiedades antibacterianas, la penicilina es un efectivo antídoto contra los efectos del envenenamiento por α -amanitina, uno de los aminoácidos tóxicos de los hongos del género Amanita
PENICILINAS SINTÉTICAS: Una de las varias presentaciones de la penicilina producida de modo natural es la bencipenicilina o penicilina G, la única que se usa clínicamente. A ella se asociaron la procaína y la benzatina para prolongar su presencia en el organismo, obteniéndose las respectivas suspensiones de penicilina G + procaína y penicilina G benzatina, que solo se pueden administrar por vía intramuscular. Más tarde, se modificó la molécula de penicilina G para elaborar penicilinas sintéticas, como la penicilina V, que se pueden administrar por vía oral al resistir la hidrólisis ácida del estómago. Sin embargo, el relativamente estrecho espectro de acción de la actividad de la penicilina V hizo que se sintetizaran derivados con acción sobre una más amplia gama de agentes infecciosos. El primer paso fue el desarrollo de la ampicilina, efectiva frente a patógenos Gram positivos y Gram negativos, que además resultó considerablemente económica de adquirir. Otro avance fue el desarrollo de la flucloxacilina, usada contra bacterias productoras de β-lactamasas como los Staphylococcus. Actualmente existen múltiples derivados sintéticos de la penicilina, como la cloxacilina y la amoxicilina, que se administran por vía oral y de las que existe un abuso de consumo por la sociedad en general para auto tratamiento de infecciones leves víricas que no precisan terapia antibiótica. Esta situación ha provocado un alto porcentaje de resistencia bacteriana frente a las penicilinas y ha llevado a la ineficacia de los betalactámicos en algunas infecciones graves. Las penicilinas han sido ampliamente utilizadas en el campo de la veterinaria desde 1950, en que comenzaron a añadirse como aditivos en el pienso, debido a su efectividad reduciendo la mortalidad y la morbilidad frente a infecciones clínicas, así como el incremento de la tasa de engorde. De hecho, la amoxicilina fue descrita en 1976 como una penicilina para uso veterinario. Se ha sugerido la relación entre
este uso y la selección de cepas resistentes con capacidad de infectar a humanos. Sin embargo, aunque algunos antibióticos se aplican en ambos campos, la mayoría de las resistencias en humanos se han desarrollado por un mal uso en medicina.
PROPIEDADES: La penicilina natural o penicilina G es cristalina, totalmente soluble en agua, soluciones salinas y dextrosas isotónicas. El radical R, es el responsable de la sensibilidad a la hidrólisis por parte de las β lactamasas, del enlace a proteínas transportadoras y del vínculo con las proteínas bacterianas PBP que transportan a la penicilina dentro de la célula. Además, se le asocia a la penicilina un dipéptido cisteína-valina, haciendo que la penicilina tenga la ideal afinidad por la enzima bacteriana transpeptidasa, la cual no se encuentra en el cuerpo humano y que permite la síntesis del peptidoglucano. Existe una analogía estructural entre la penicilina y el dipéptido Dalanil-D-alanina terminal asociado a las unidades de peptidoglicano que aparecen durante la formación de la pared celular de ciertas bacterias (proceso de transpeptidación). El nucleófilo O (-) serina de la transpeptidasa ataca los grupos carbonilos de los ß-lactámicos, como la penicilina, por esa analogía a su sustrato D-Ala-D-Ala, el dipéptido antes mencionado. De esa manera, uniéndose covalentemente a los residuos de serina del sitio activo de la enzima en forma de complejo peniciloil, la penicilina inhibe a la transpeptidasa bacteriana.
ALÉRGENOS: Los metabolitos que derivan de la molécula intacta de penicilina actúan como haptenos y se vuelven inmunitariamente activos a través de su unión de tipo covalente, con las proteínas endógenas en el cuerpo, preferentemente por ataques a los grupos amino de la lisina de estas proteínas transportadoras, pudiendo inducir así una reacción de hipersensibilidad. El intermediario antigénico de las penicilinas es el ácido peniciloil que se forma al abrirse el anillo β lactámico. El 95 % de la droga unida a los tejidos aparece en esta forma. Dicho ácido, conjugado con un transportador proteico inmunogénico es uno de los agentes más usados en las pruebas cutáneas para determinar si un paciente es alérgico a la penicilina. Otros determinantes menos frecuentes, que incluyen al benzilpeniciloato y la amina-benzilpeniciloil son productos que se forman in vivo y pueden también encontrarse en las soluciones de
penicilina preparadas para su administración comercial, que pueden inducir una reacción de hipersensibilidad.
CLASIFICACIÓN: Las penicilinas se clasifican en dos grupos, naturales y semisintéticas, y en cada uno de ellos hay compuestos relativamente resistentes al jugo gástrico y por lo tanto se pueden administrar por vía oral, por ejemplo, la penicilina V, la dicloxacilina y la amoxicilina. El término penicilina se usa a menudo, en sentido genérico, para cualquiera de las variantes que derivan de la penicilina misma, en especial, la benzilpenicilina. Estas tienen la mayor actividad contra organismos Gram positivos, cocos Gram negativos y organismos anaerobios que no producen β -lactamasas. Sin embargo, presentan una baja actividad contra bacilos Gram negativos. Todos son susceptibles a la hidrólisis por β -lactamasas. La penicilamina, un metabolito de la penicilina y análogo del aminoácido cisteína, es efectivo para el alivio de la artritis reumatoide reduciendo la velocidad de aparición de nuevos daños a articulaciones, aunque rara vez es recetado debido a su elevada toxicidad. También existen en el mercado penicilinas sintéticas, como la ticarcilina, la mezlocilina y la piperacilina.
Clasificación de las Penicilinas39 Naturales Penicilina G (bencil)
Resistentes al ácido Penicilina V
Antiestafilocócicas Meticilina
Isoxazolilopenicilinas:
Penicilina G Procaína
Feneticilina
Penicilina G benzatina
Propicilina
Nafcilina
Cloxacilina Dicloxacilina Flucloxacilina Oxacilina
Gram negativas Temocilina
Aminopenicilinas Amoxicilina
Ampicilina:
Antipseudomonas Ticarcilina
Becampicilina
Carbenicilina:
Metampicilina Hetacilina
Amidinopenicilinas Mecilinam
Carfecilina Carindacilina
Apalcilina
Pivmecilinam
Pivampicilina Talampicilina Espicilina
Núcleo común
Ciclacilina
Bencilpenicilin a
Azlocilina
Amoxicilina
Mezlocilina
Flucloxacilina
Una aminopenicilina
PENICILINAS NATURALES Y BIOSINTÉTICAS: Las penicilinas naturales son aquellas generadas sin intervención biotecnológica. Entre ellas destacan la benzilpenicilina, como producto final de interés terapéutico, y los intermediarios aislables como la isopenicilina N o la penicilina N. Las biosintéticas, en cambio, se producen mediante adición de determinados compuestos en el medio de cultivo del biorreactor empleado durante su producción, es decir, sin que tenga lugar un aislamiento y una modificación química ex vivo. Entre las biosintéticas destacan: la fenoximetilpenicilina, la alilmercaptometilpenicilina y, de nuevo, la bencilpenicilina (pues es posible inducir su síntesis aplicando ciertos precursores en el fermentador).
BENCILPENICILINA O PENICILINA G: La bencilpenicilina, comúnmente conocida como penicilina G, es el estándar de las penicilinas. Por lo general se administra por vía parenteral (intravenosa, intratecal o intramuscular), porque tiende a perder estabilidad con el jugo gástrico del estómago. Debido a que se administra inyectada, se pueden alcanzar mayores concentraciones del medicamento en los tejidos que con la penicilina V o fenoximetilpenicilina. Estas mayores concentraciones se traducen en una mayor eficacia antibacteriana. Las ventajas de la penicilina G son su bajo costo, su fácil administración, su excelente penetración en los tejidos y su índice terapéutico favorable. En contraste, las desventajas son su degradación por el ácido gástrico, su destrucción por las β lactamasas bacterianas y su asociación con el desarrollo de reacción adversa en cerca del 10 % de los pacientes. Las indicaciones específicas de la penicilina G incluyen: celulitis, endocarditis bacteriana, gonorrea, meningitis, neumonía por aspiración, absceso pulmonar, neumonía adquirida en la comunidad, sífilis y sepsis en niños.
BENCILPENICILINA PROCAÍNA: La bencilpenicilina procaína (DCI), conocida también como penicilina G procaína, es una combinación de la penicilina G con un anestésico local, la procaína. Esta combinación tiene como fin reducir el dolor y la incomodidad asociada con la voluminosa inyección intramuscular de penicilina. Tras la administración de una inyección intramuscular, el fármaco se absorbe lentamente en la circulación y se hidroliza a bencilpenicilina. Por ello, es administrada cuando se desea que sus concentraciones sean bajas pero prolongadas. Este antibiótico es muy utilizado en veterinaria. La penicilina procaínica se indica para todas las infecciones locales graves por estreptococos, bacterias anaerobias, neumococos y gonococos, sífilis, ántrax por B. anthracis (como coadyuvante), otitis media aguda purulenta, mastoiditis aguda, amigdalitis aguda por estreptococo hemolítico del
grupo A, neumonía neumocócica, absceso peritonsilar y submandibular y gonorrea. Las indicaciones específicas de la procaína penicilina incluyen: sífilis, infecciones del aparato respiratorio donde el paciente no cumple su tratamiento oral, celulitis y erisipela. En el pasado se usaba para el tratamiento de la gonorrea genitourinaria. Sin embargo, la bacteria Neisseria gonorrhoeae frecuentemente produce β -lactamasas y ha llegado a desarrollar resistencia a la penicilina, por lo que se ha reemplazado por ceftriaxona También se usaba para el tratamiento de la neumonía neumocócica no complicada, pero el surgimiento del Streptococcus pneumoniae penicilinorresistente en algunos países ha limitado su uso.
BENCILPENICILINA BENZATÍNICA: La bencilpenicilina benzatínica o penicilina G benzatínica (DCI), es una combinación con benzatina que se absorbe lentamente en la circulación sanguínea después de una inyección intramuscular y luego se hidroliza a bencilpenicilina. Es la primera opción cuando se requiere una concentración baja de bencilpenicilina, permitiendo una acción prolongada del antibiótico por más de 2-4 semanas por cada inyección. La administración de penicilina G benzatínica o benzetacil L-A puede presentar ocasionalmente una reacción alérgica anafiláctica en pacientes hipersensibles. La penicilina G sódica es administrada en casos de difteria, de infecciones del aparato respiratorio o del aparato genital y en ciertas infecciones producidas por Gram negativos, como la meningitis y la endocarditis. Puede causar urticaria, prurito y, muy rara vez, choque anafiláctico. Las indicaciones específicas de la bencilpenicilina benzatínica incluyen:41 profilaxis de la fiebre reumática y sífilis en fase temprana o latente.
FENOXIMETILPENICILINA O PENICILINA V: La fenoximetilpenicilina, comúnmente llamada penicilina V, es la única penicilina activa por vía oral. Tiene una actividad menor que la bencilpenicilina, por lo que se administra cuando no se requiere alcanzar concentraciones
elevadas en los tejidos. Con la penicilina oral V, el espectro es prácticamente igual al de la penicilina G: estreptococos, neumococos y Neisseria, algunos anaerobios y estafilococos no productores de penicilinasa. No es inactivada por el jugo gástrico, alcanzándose en poco tiempo concentraciones adecuadas de penicilina en tejidos y plasma sanguíneo. La absorción no está influida por las comidas. Las indicaciones específicas para la penicilina V incluyen: infecciones causadas por Streptococcus pyogenes (como la amigdalitis, la faringitis e infecciones de la piel), profilaxis de la fiebre reumática y gingivitis moderada o severa (junto con metronidazol). La penicilina V es la primera opción en el tratamiento de infecciones odontológicas. Ocasionalmente puede causar diarreas que no suelen requerir suspensión de la terapia. Rara vez produce reacciones alérgicas severas y suelen ser más leves que con penicilina parenteral.
PENICILINAS SEMISINTÉTICAS: Las penicilinas semisintéticas son aquellas generadas mediante el aislamiento de un intermediario estable durante una producción microbiológica industrial (fermentación en biorreactores) continuada por la modificación química o enzimática del compuesto aislado. Se dividen según su acción antibacteriana en cinco grupos: resistentes a β -lactamasas, amino penicilinas, anti Pseudomonas, amidinopenicilinas y resistentes a βlactamasas (Gram negativas).
RESISTENTES A Β-LACTAMASAS:
Su uso es principalmente en infecciones por estafilococos productores de β-lactamasas, como el Staphylococcus aureus. También presentan actividad, aunque reducida, frente a estreptococos, pero carecen de ella frente a enterococos.
La meticilina es una penicilina de espectro reducido desarrollada por la farmacéutica Beecham en 1959. Cuando se desarrolló, era especialmente activa contra Gram positivos productores de β-lactamasas como Staphylococcus aureus, si bien el desarrollo de resistencia por parte de estos últimos (Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SAMR)) impide actualmente su uso clínico. Posteriormente aparecieron la oxacilina y la nafcilina para uso parenteral, y dos drogas para uso oral, la cloxacilina y la dicloxacilina.
AMINO PENICILINAS: Su espectro de acción es muy grande, pero son sensibles a Se las β-lactamasas. administran en casos de infecciones respiratorias de las vías altas por estreptococos (sobre todo, S. pyogenes y S. pneumoniae) y por cepas de Haemophilus influenzae, infecciones urinarias por ciertas enterobacterias (como Escherichia coli y diversas infecciones generadas por Streptococcus faecalis, Salmonella spp., Shigella spp. y Listeria monocytogenes. La ampicilina es el epímero D (-) de la amino penicilina , un β lactámico con un grupo fenil. Se desarrolló en los laboratorios Beecham (actual GlaxoSmithKline) como respuesta a la necesidad de encontrar derivados de la penicilina de mayor espectro, dada la aparición de cepas resistentes. El año 1959 se descubrió que el epímero D (-) de la amino penicilina con un grupo fenil era el más activo de los derivados sintetizados. Administrada oralmente, la ampicilina es absorbida, se une parcialmente a proteínas plasmáticas (15 a 25 %) y es biodisponible en un 40 %. Se excreta principalmente por el riñón. La pivampicilina es un ester metilado de la ampicilina, administrada en forma de pro-droga, lo cual potencia la biodisponibilidad del medicamento, dada su mayor liposolubilidad. En medicina es indicado para el tratamiento de pacientes, especialmente ancianos, con infecciones agudas de las vías aéreas inferiores, como la neumonía y la bronquitis.
La amoxicilina es una amino penicilina de amplio espectro. Como estrategia para potenciar la resistencia a las β lactamasas, se presenta acompañada de ácido clavulánico. Es indicada para el tratamiento de un gran número de infecciones, incluyendo las del tracto respiratorio, digestivo, genitourinario, sistema nervioso, así como en estomatología y durante la erradicación de Helicobacter pylori en casos de úlcera péptica.
ANTIPSEUDOMÓNICAS: Estas penicilinas son de amplio espectro porque su cobertura de acción comprende Gram positivos, Gram negativos y anaerobios. Dentro de este grupo existen dos subgrupos, las carboxipenicilinas y las ureido penicilinas, atendiendo a su eficacia frente a Pseudomonas.
CARBOXIPENICILINAS: Fueron desarrolladas para ampliar el espectro de bacterias Gram negativas cubiertas por penicilinas, tales como infecciones nosocomiales causadas por Pseudomonas aeruginosa. Inicialmente se produjo la carbenicilina por sustitución del grupo amino por un grupo carboxilo en la ampicilina y posteriormente algunas sustituciones en la carbenicilina permitieron desarrollar la ticarcilina. Presentan el mismo espectro de acción que las amino penicilinas, pero ampliado con Pseudomonas y B. fragilis. La ticarcilina es una carboxipenicilina empleada en el tratamiento de infecciones causadas por Gram negativos, especialmente de Pseudomonas aeruginosa, incluyendo casos de neumonía, infecciones de los huesos, estómago, piel, articulaciones, sangre, ginecológicas y de las vías urinarias. La combinación de un aminoglucósido con carbenicilina o ticarcilina ha sido utilizada en el tratamiento de infecciones severas por Pseudomonas. Como estrategia para potenciar la resistencia a las β -lactamasas, se presenta acompañada de ácido clavulánico.
Actualmente, la carbenicilina no se fabrica en Estados Unidos y se ha sustituido su uso por la ticarcilina, la cual tiene menos efectos adversos y es más eficaz frente a Pseudomonas aeruginosa.
UREIDOPENICILINAS: Se crearon derivadas de la molécula de ampicilina para ampliar aún más el espectro contra las bacterias Gram negativas y las Pseudomonas. Las ureido penicilinas penetran bien en los tejidos y tiene excelentes concentraciones tisulares, incluyendo el líquido cefalorraquídeo en pacientes con meninges inflamadas, y niveles adecuados en hueso para el tratamiento de osteomielitis. Al igual que las carboxipenicilinas, están asociadas a hipopotasemia, hipernatremia y disfunción plaquetaria. En este grupo de penicilinas están la mezlocilina, azlocilina y la piperacilina.
AMIDINOPENICILINAS: Presentan gran eficacia frente a Gram negativos, pero escasa ante coco Gram positivos, debido a su estructura química, la 6-amidinopenicilina. El mecilinam actúa muy bien frente a enterobacterias. La causa de su éxito ante los Gram negativos se debe a la producción de esferoplastos por su afinidad a la PBP2 y a su efecto sinérgico junto a otros β -lactámicos.54 Sin embargo, el mecilinam no es capaz de actuar frente a bacterias productoras de β-lactamasas ni ante H. influenzae, P. aeruginosa ni B. fragilis. Su utilización está indicada en el caso de infecciones urinarias por enterobacterias, así como también en la fiebre tifoidea y la salmonelosis septicémica. El pivmecilinam es el éster del mecilinam y es indicada en los mismos casos, aunque presenta una ventaja en cuanto a la administración. A diferencia de la anterior amidinopenicilinas, esta se puede administrar por vía oral, hidrolizándose después a mecilinam.
RESISTENTES NEGATIVOS:
A
BETALACTAMASAS
DE
GRAM
El representante del grupo es la temocilina, el cual solo es útil frente a enterobacterias, Haemophilus spp., y Neisseria gonorrhoeae. Las bacterias Gram positivas, anaerobias y Pseudomonas spp. Son resistentes a su acción
MECANISMO DE ACCIÓN DE LA PENICILINA: La penicilina, como el resto de los β -lactámicos, ejerce una acción
bactericida por alterar la pared celular bacteriana, estructura que no existe en las células humanas. La pared bacteriana se encuentra por fuera de la membrana plasmática y confiere a las bacterias la resistencia necesaria para soportar, sin romperse, la elevada presión osmótica que existe en su interior. Además, la pared bacteriana es indispensable para: La división celular bacteriana. Los procesos de transporte de sustancias a los que limita por sus características de permeabilidad. Capacidad patógena y antigénica de las bacterias, ya que contienen endotoxinas bacterianas. Penicilina (en blanco) unida a una transpeptidasa bacteriana. La penicilina es tan similar a la enzima bacteriana que se ensambla en ella de manera que impide que la enzima conecte todos sus componentes estructurales. Hay importantes diferencias en la estructura de la pared entre las bacterias Gram positivas y Gram negativas, de las que cabe destacar la mayor complejidad y contenido en lípidos en las Gram negativas. La acción de la penicilina, y en general de los β -lactámicos, se desarrolla
fundamentalmente en la última fase de la síntesis del peptidoglicano de la pared celular, uniéndose a una enzima transpeptidasa llamada proteína fijadora de penicilina, responsable de producir una serie de enlaces cruzados entre las cadenas de péptidos. La formación de estos enlaces o puentes es la que confiere, precisamente, la mayor rigidez a la pared bacteriana. Por lo tanto, los β -lactámicos como la penicilina inhiben la síntesis del peptidoglicano indispensable en la formación de la pared celular bacteriana. Las bacterias sin su pared celular estallan o son más fácilmente fagocitadas por los granulocitos. Esta inhibición produce una acumulación de los precursores del peptidoglicano, los cuales producen una activación de enzimas como hidrolasas y autolisinas que digieren, más aún, el remanente de peptidoglicano en la bacteria. Al perder su pared celular como consecuencia
de la acción de la penicilina, las bacterias Gram positivas son denominadas protoplastos, mientras que las Gram negativas, que no llegan a perder toda su pared celular, reciben el nombre de esferoplastos. La penicilina muestra un efecto sinérgico con los aminoglucósidos, puesto que la inhibición de la síntesis del peptidoglicano permite que los aminoglucósidos penetren la pared celular con mayor facilidad, permitiendo así trastornos en la síntesis de proteínas dentro de la célula bacteriana (hecho que resulta en una concentración menor de antibiótico que la requerida para eliminar al microorganismo susceptible).
FARMACOLOGÍA: Dado que la mayoría de las penicilinas son destruidas por el jugo gástrico, la absorción por vía oral no es buena y por ello deben ser administradas parenteralmente. La penicilina se absorbe rápidamente tanto con la administración intramuscular como subcutánea. Los niveles sanguíneos seguidos de la administración parenteral son elevados pero transitorios. La toxicidad oral (LD50), es decir, la dosis letal en el 50 % de los animales de experimentación es aproximadamente 8900 mg/kg.66 Ciertas reacciones neurológicas se observan, incluyendo convulsiones, si la penicilina y otros β-lactámicos llegan a alcanzar concentraciones muy elevadas en el líquido cefalorraquídeo. La unión a proteínas séricas es variable en un rango que va desde el 15 % para las amino penicilinas hasta el 97 % para la dicloxacilina. La vida media sérica es corta, aproximadamente 30 minutos para penicilina G y 60 minutos para penicilinas de amplio espectro. La penicilina es eliminada por los riñones, de modo que una disminución o inhibición de la secreción tubular renal puede aumentar la concentración y el efecto terapéutico de la penicilina. Las dosis deben ser reconsideradas en pacientes con insuficiencia renal o que estén tomando otros fármacos como el Probenecid, usado en pacientes que requieran concentraciones particularmente elevadas de penicilina. Las penicilinas no son metabolizadas o solo mínimamente metabolizadas y excretadas principalmente por los riñones a través de la filtración glomerular (10 %) y la secreción tubular (90 %). El Probenecid bloquea la excreción renal y así causa un aumento de los niveles séricos de penicilina. Estos antibióticos (excepto las penicilinas penicilinasa resistentes) pueden ser eliminados del organismo por diálisis peritoneal y hemodiálisis. En pacientes con disfunción renal severa son necesarios ajustes en las dosis diarias para prevenir niveles excesivos y toxicidad consecuente.
REACCIONES ADVERSAS: Se han descrito diversos tipos de reacciones, algunas de ellas fatales, en personas a las que se administró penicilina. La penicilina y sus derivados son las causas más frecuentes de reacciones dependientes de la inmunoglobulina E (IgE), aunque pueden también producirse inmunoglobulinas G y M.Las reacciones adversas a la penicilina ocurren en ≤1 % de los pacientes que toman el antibiótico. Aunque la alergia a la
penicilina es la forma más frecuente de alergia reportada en medicina, menos del 20 % de las personas que creen ser alérgicos verdaderamente lo son. Entre las reacciones adversas más comunes están:
REACCIÓN DE HIPERSENSIBILIDAD O ALÉRGICA: es el efecto adverso más importante. Puede ser inmediata (2-30 minutos), acelerada (1-72 horas) o tardía (más de 72 horas). La gravedad es variable: desde simples erupciones cutáneas pasajeras (urticaria o angioedema), hasta shock anafiláctico, el cual ocurre en el 0,2 % y provoca la muerte en el 0,001 % de los casos. Al revisar los historiales clínicas, se puede establecer que existe hasta un 50 % de la población alérgica a la penicilina. Muchos de estos eventos son crisis vaso vágales provocadas por el intenso dolor de la inyección intramuscular. TRASTORNOS GASTROINTESTINALES: el más frecuente es la diarrea, ya que la penicilina elimina la flora intestinal. Puede también provocar náuseas y vómitos. INFECCIONES ADICIONALES, INCLUYENDO CANDIDIASIS.
ENTRE LOS EFECTOS SECUNDARIOS MENOS FRECUENTES, QUE SE DAN EN EL 0,1-1 % DE LOS PACIENTES, ESTÁN: Aumento reversible de enzimas aminotransferasas, que suele pasar inadvertido. TRASTORNOS HEMATOLÓGICOS: anemia, neutropenia y trombocitopenia. La penicilina puede estimular la producción de anticuerpos, principalmente IgG e IgM, los cuales causan lesiones en las células sanguíneas, ocasionando estos trastornos hematológicos. HIPOPOTASEMIA: poco frecuente. NEFRITIS INTERSTICIAL. ENCEFALOPATÍA: que cursa con mioclonias, convulsiones crónicas y tónico-clónicas de extremidades que pueden acompañarse de
somnolencia, estupor y coma. La encefalopatía es más frecuente en pacientes con insuficiencia renal. El dolor y la inflamación del sitio de inyección son también frecuentes en las penicilinas administradas por vía parenteral, como la benzilpenicilina. Ocasionalmente se ha reportado que las penicilinas, así como otros fármacos, pueden causar necrosis epidérmica tóxica, pénfigo y eritema multiforme. Los pacientes con fibrosis quística tienen mayor probabilidad de sufrir reacciones adversas a la penicilina y sus derivados.68 La penicilina no ha causado defectos de nacimiento por lo que con frecuencia es recetado a mujeres embarazadas. Las penicilinas pueden cruzar la barrera placentaria y solo deben ser usadas en el embarazo cuando sea absolutamente necesario y recomendado bajo supervisión médica. La penicilina puede ser tomada durante la lactancia, sin embargo, pequeñas cantidades del antibiótico pueden pasar a la leche materna y causar en la lactante indigestión, diarrea o reacciones alérgicas.
ALERGIA A LA PENICILINA: Las reacciones alérgicas informadas con cualquiera de los antibióticos β -lactámicos pueden ascender hasta un 10 % de los pacientes que reciben estos agentes. Sin embargo, solo el 10 % de estos informes corresponden a reacciones alergias a estos fármacos. Se ha aceptado en el pasado que puede haber hasta un 10 % de sensibilidad cruzada entre los diferentes derivados de la penicilina, es decir, que un 10 % de pacientes hipersensibles a uno de los medicamentos, como las cefalosporinas y carbapenems, también lo será para los otros derivados de la penicilina, por razón de que todas tienen un anillo β -lactámico. Sin embargo, hallazgos recientes han mostrado que no hay un aumento de alergias cruzadas desde las cefalosporinas de segunda generación hasta las más recientes. Ciertas investigaciones actuales han demostrado que el principal factor en la determinación de reacciones inmunitarias es la similitud que hay entre las cadenas laterales de las cefalosporinas de primera generación y las penicilinas y no necesariamente entre la estructura del β-lactámico común entre ellos. En una revisión de historias clínicas, se encontró que la alergia a la penicilina es más frecuente en las mujeres que en los hombres. La vía de administración más frecuente con la cual aparecen estas reacciones alérgicas es la endovenosa, y raramente ocurre cuando se administra por vía oral. Para desarrollar la reacción se necesita de una exposición inicial al medicamento o sus determinantes
antigénicos, por ejemplo, al ingerir leche o productos de animales tratados con penicilina, a través de la leche materna o por el contacto con la droga al administrarla al individuo. La mayoría de los pacientes expuestos a la penicilina desarrollan anticuerpos frente a este antibiótico y, sin embargo, no manifiestan reacciones al exponerse nuevamente a ella.58 Quienes desarrollan reacciones alérgicas asociadas a la administración de penicilinas muestran síntomas que varían ampliamente: anafilaxia, enfermedad del sueño, anemia hemolítica, enfermedades renales, angioedema, urticaria, vasculitis entre otros, y pueden llegar a ocasionar la muerte. Las pruebas cutáneas, como el Pre-pen y el Kremers-Urban, se diseñaron para pacientes en los que se sospechan reacciones alérgicas a la penicilina mediadas por IgE y que se anticipa su tratamiento, como en el caso de pacientes con endocarditis o mujeres embarazadas con sífilis. Cerca del 25 % de los pacientes con antecedentes de alergia a la penicilina tendrán una prueba cutánea positiva, mientras que un 6 % (del 3 al 10 %) con antecedentes negativos presenta una respuesta cutánea positiva. Otras pruebas, como la radioalergoadsorción o pruebas in vitro, no ofrecen ventajas sobre las pruebas cutáneas correctamente realizadas. Como es de esperar, un gran número de pacientes (de un 50 a un 100 %) con una prueba cutánea positiva, producen reacciones alérgicas a la penicilina de ser administrado el antibiótico, mientras que un 0,5 % de los pacientes con pruebas cutáneas negativas reaccionan al fármaco, la cual tiende a ser una reacción leve o tardía, después de la administración de penicilina. Después de varios años, hasta un 80 % de los pacientes pierde la sensibilidad anafiláctica y los anticuerpos IgE.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: La penicilina no debe ser tomada conjuntamente con otros antibióticos como el cloranfenicol, la eritromicina, la tetraciclina o la neomicina, entre otros, porque se reduce su efectividad. Se sabe que la penicilina disminuye el efecto de las pastillas anticonceptivas y que las reacciones secundarias ocurren con más frecuencia al combinar la penicilina con los betas bloqueantes. También interfiere con la absorción del atenolol, y a grandes dosis, la penicilina potencia el efecto de los medicamentos anticoagulantes. No se recomienda tomar refrescos carbonatados o ciertos jugos naturales, pues el ambiente ácido de estas bebidas puede destruir la droga. Por ello, las penicilinas orales deben ser ingeridos en ayunas o unas 2 horas después de comer. La amoxicilina puede ser administrada con la comida.
RESISTENCIA A LA PENICILINA: Cerca del 25 % de las cepas de Streptococcus pneumoniae aisladas en pacientes con otitis media son resistentes a la penicilina y a la amoxicilina, y comparten esa resistencia con cerca del 33 % de cepas de Haemophilus influenzae en estos pacientes. De acuerdo a publicaciones recientes, el porcentaje de aislamientos de S. pneumoniae con susceptibilidad a penicilina disminuida en Chile y España, por ejemplo, es de alrededor de un 30 % en los pacientes menores de 5 años. Por lo general, las infecciones causadas por estas cepas resistentes se asocian a limitaciones terapéuticas y un desenlace desfavorable de la infección. El uso, muchas veces indiscriminado, de estos fármacos ante el temor de una complicación y/o riesgo de muerte del paciente, casi siempre sin el amparo del conocimiento del agente causal de la infección y su comportamiento ante el tratamiento aplicado, provoca tal efecto sobre los microorganismos que los lleva a desarrollar una resistencia mayor. Este serio problema ha inducido a varios países a instalar políticas de uso racional de los antibióticos, basadas en el conocimiento de los parámetros farmacodinamicos y microbiológicos de estos fármacos y respaldadas por la realización de pruebas de laboratorio que permitan una verdadera evaluación de la infección y del tratamiento que debe ser aplicado. Después de la aparición de serias resistencias a la penicilina, se desarrollaron derivados con mayor espectro de acción, así como penicilinas resistentes a la β -lactamasas, como es el caso de la flucloxacilina, la dicloxacilina y la meticilina. Sin embargo, estos fármacos son aún ineficaces contra las cepas del estafilococo resistente a la meticilina, si bien existen otros fármacos eficaces para tratar su infección. En general, la resistencia a antibióticos β -lactámicos en cualquier bacteria
se fundamenta en la interacción entre los factores siguientes: Permeabilidad de la pared bacteriana al antibiótico. Presencia, espectro de acción y afinidad de las proteínas de unión a penicilina o PBPs (del inglés penicillin binding proteins). Existencia y eficacia de los mecanismos de excreción del compuesto. Afinidad del antibiótico por el sitio activo de la PBP. Algunos de estos factores están relacionados con la ubicación taxonómica del microorganismo: por ejemplo, la estructura de la pared de las bacterias Gram negativas dificulta la permeabilidad del antibiótico y, por ello, disminuye su eficacia.
Cabe destacar la existencia de enzimas que hidrolizan elementos de las penicilinas disminuyendo su actividad: son las llamadas β -lactamasas. En las bacterias Gram negativas, la enzima se encuentra en el periplasma, justo entre las membranas interna y externa, mientras que las Gram positivas secretan la β -lactamasas al medio que las rodea. La enzima puede ser codificada por genes del cromosoma bacteriano o por plásmidos. Uno de los genes bacterianos asociado a la producción de β -lactamasas es el blaZ, el cual puede ser localizado en un plásmido. La expresión de este gen viene determinada por dos genes reguladores blaR1 y blaI. Ciertas evidencias hacen suponer que la exposición a la penicilina provoca que la bacteria active al gen blaR1, cuyo producto actúa como una proteasa activando al gen blaI y permitiendo la síntesis de la enzima por blaZ. La β -lactamasas tiene mayor afinidad por el antibiótico que el que este tiene
por su diana. Ciertos antibióticos, como la ceftriaxona y la cefatazidima, son estables en presencia de β -lactamasas codificadas y producidas desde plásmidos. Sin embargo, las codificadas y producidas desde cromosomas, como en el caso de Enterobacter, son enzimas que hidrolizan prácticamente a todas las penicilinas y cefalosporinas. Se ha determinado que la mala evolución de ciertas enfermedades causadas por organismos con susceptibilidad disminuida a la penicilina, como la neumonía neumocócica invasiva en niños, tiende a ser independiente de la susceptibilidad a la penicilina del microorganismo. Sin embargo, como la resistencia a la penicilina y otros antibióticos continúa en aumento, se ha estimulado el interés en nuevos medicamentos con propiedades bactericidas en contra de organismos resistentes, drogas como las quinolonas, cuyo blanco son las enzimas ADN girasa de bacterias Gram negativas y topoisomerasas tipo IV de bacterias Gram positivas.
III.2.10 QUINOLONAS: Las quinolonas son un grupo de agentes quimioterápicos (agentes con actividad antimicrobiana con toxicidad selectiva) sintéticos, es decir, que no son producidos por microorganismos, a diferencia de los antibióticos. La mayor parte de las quinolonas usadas en la clínica son del grupo de las fluoroquinolonas (o fluoroquinolonas), caracterizadas por tener un grupo fluoruro en el anillo central, normalmente en posición 6. Actualmente existen cuatro generaciones de quinolonas usadas como agentes quimioterápicos , entre los que se pueden encontrar, como conocidos exponentes, el ácido nalidíxico, el ciprofloxacino, el ofloxacino, el moxifloxacino y el levofloxacino. Estos compuestos suelen utilizarse contra microorganismos resistentes a antibióticos.
MECANISMO DE ACCIÓN: Las quinolonas de primera y segunda generación inhiben selectivamente el dominio ligasa de la ADN girasa bacteriana (topoisomerasas II) dejando intacto el dominio nucleasa. La actividad de la ADN girasa en bacterias gram negativas es constante y esencial para el mantenimiento de la topología del ADN bacteriano. La actividad nucleasa sin la acción acompasada del dominio ligasa produce la fragmentación del ADN bacteriano. Las quinolonas de tercera y cuarta generación son más selectivas al dominio ligasa de la topoisomerasas IV, luego son más adecuadas para cubrir infecciones de bacterias gram positivas. Interrumpe la reproducción bacteriana y la replicación del ácido ribonucleico, se necesita que estén separados los dos cordones de la doble hélice del ADN. Sin embargo, todo lo que separe los cordones ocasiona un desenrollado o un superenrollado positivo excesivo del ADN. Este proceso es regulado por la ADN girasa, la cual se encarga de la introducción continua de superespiras negativas, lo que alivia el enrollamiento del ADN. El grupo antibiótico quinolonas bloquea la actividad de la subunidad A de la ADN girasa bacteriana (topoisomerasas II). Tienen una acción bactericida rápida, que es dosis dependiente (en relación con la concentración del antibiótico). Las quinolonas interfieren en la replicación del ADN al bloquear o inhibir las enzimas topoisomerasas II y topoisomerasas IV, enzimas esenciales para la topología del ADN. La ADN girasa es un tipo de topoisomerasas II y uno de los blancos predilectos de las quinolonas para el caso de bacterias Gram-negativas. La ADN topoisomerasas IV, descubierta tiempo después de que se descubrió la ADN girasa, es otro de los objetivos de las quinolonas en el caso de bacterias Gram-positivas, al mismo tiempo de que se han detectado una cantidad de especies bacterianas en las cuales el mecanismo de acción involucra la inhibición de ambas enzimas. Ambas enzimas son vitales para la vida de la bacteria en el sentido de que la transcripción, replicación, reparación y almacenamiento del ADN depende indirectamente del buen funcionamiento de dichas enzimas; inhibir estas enzimas da como resultado la aniquilación de la bacteria. Se cree que el mecanismo de acción de las quinolonas, desde el punto de vista químico, involucra la interacción de las funciones carbonilo, carboxilo y flúor con residuos de ácido aspártico, serina y lisina de las enzimas arriba citadas y con los residuos de purina, guanina y magnesio (II) presentes en el ADN. Estas interacciones crean un "cerrojo" a las topoisomerasas, las cuales no pueden efectuar al movimiento (impulsado por ATP) para abrir las hebras de ADN, lo que da al traste con los procesos nucleicos necesarios para la vida de la bacteria.
FARMACOCINÉTICA: Las quinolonas se absorben adecuadamente una vez ingeridas y se distribuyen de manera amplia en los diversos tejidos corporales. Después de ingerir los fármacos, los alimentos no aminoran la absorción, pero pueden prolongar el lapso que media hasta que se alcanzan las concentraciones máximas. La dosis depende de la quinolona administrada. La biodisponibilidad de las fluoroquinolonas excede de 50 por ciento con todos los medicamentos; con algunos rebasa el 95 por ciento. La vida media plasmática varía de 3 a 5 horas, con el norfloxacino y el ciprofloxacino, hasta 20 horas con la esparfloxacina. El volumen de distribución es grande y las concentraciones en la orina son mayores que las observadas en el suero.
EFECTOS ADVERSOS: Inicialmente fueron considerados antibióticos muy seguros, pero con la experiencia se hicieron evidentes varios efectos adversos. Por ejemplo, se supo de numerosos casos de rotura espontánea de tendones, especialmente cuando se usaban conjuntamente con corticoides. La incidencia de este efecto es especialmente rara, con menos de un caso por 10.000 personas/año.
Neuropatía periférica (daño nervioso). Se han observado casos raros de poli neuropatía axonal sensorial o sensorial motora que genera parestesias, hipoestesias, disestesia y debilidad en pacientes que consumen quinolonas. A fin de prevenir que se desarrolle un padecimiento irreversible, el tratamiento debe descontinuarse si el paciente experimenta síntomas de neuropatía con dolor, quemazón, hormigueo, adormecimiento y/o debilidad o si se observan déficits en el tacto suave, en la sensibilidad al dolor, a la temperatura, a la percepción de la postura y de las vibraciones y/o en la fuerza motriz.
Daño tendinoso. En pacientes que reciben tratamiento con quinolonas se ha observado ruptura de los tendones del hombro, de la mano, del tendón de Aquiles o de otros tendones que requieren intervención quirúrgica o que generan una discapacidad prolongada. Los análisis realizados después de la comercialización señalan que este riesgo puede aumentar en pacientes que están recibiendo un tratamiento concomitante con cortico esteroides, sobre todo si se trata de personas en la tercera edad. El tratamiento con fluoroquinolonas debe interrumpirse si el paciente percibe dolor, inflamación o si se rompe un tendón. Los pacientes deberán descansar e interrumpir el ejercicio hasta que se haya descartado el diagnóstico de una tendinitis o de
la ruptura de un tendón. La ruptura de un tendón puede ocurrir durante o después de un tratamiento con quinolonas.
OTROS PROBLEMAS DESCRITOS: Problemas cardíacos (prolongación electrocardiograma/torsades de pointes)
de
intervalos
QT
en
el
Colitis pseudomembranosa Rabdomiolisis (daño en el tejido muscular) Síndrome de Stevens-Johnson Hipoglucemia Psicosis
El uso de fluoroquinolonas en aves de corral y ganado hizo posible que las cepas de las bacterias resistentes a los antibióticos y agentes patógenos en los animales entren en el cuerpo humano. Por consiguiente, algunas versiones humanas de este medicamento no resultaron eficaces para el tratamiento de personas infectadas por estas bacterias, que en los humanos se volvieron resistentes a los antibióticos, lo que podría ser mortal para los ancianos, los niños y todas aquellas personas que presentan sistemas inmunes deprimidos o condiciones debilitadas. Las fluoroquinolonas suelen prescribirse para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales graves, entre ellas las provocadas por Campylobacter y Salmonela. Campylobacter representa cerca de dos millones de casos de la enfermedad y 100 muertes cada año, y a Salmonela se atribuyen 1,3 millones de casos y 500 muertes al año. Muy pocas bacterias se encontraron resistentes a las fluoroquinolonas hasta que estos fármacos comenzaron a utilizarse en aves de corral en 1995. En 1998, el 13 por ciento de los casos de Campylobacter estudiados en seres humanos fueron resistentes a las fluoroquinolonas, y en 1999 casi el 18 por ciento de casos de Campylobacter se encontraron resistentes.
Después de la información recolectada, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de los Estados Unidos y la Organización Mundial de la Salud han abogado durante años por su prohibición.
GRUPOS Y ESPECTROS: Hay dos grandes grupos de quinolonas: las viejas quinolonas, representadas por el ácido nalidíxico y ácido pipemídico, y las nuevas quinolonas o fluoroquinolonas, como el norfloxacino, el ciprofloxacino, el levofloxacino y el moxifloxacino, entre otras. La diferencia más sustancial entre estos dos grupos es el espectro donde las últimas actúan sobre Gram positivas y Gram negativas (Pseudomonas incluida) y las primeras exclusivamente sobre Gram negativas. Una clasificación más reciente divide a las quinolonas en cuatro generaciones:
Primera generación: ácido nalidíxico y ácido pipemídico Segunda generación: norfloxacino, ciprofloxacino, ofloxacino, pefloxacino. Tercera generación: lomefloxacino y levofloxacino Cuarta generación: gatifloxacino y moxifloxacino
ESPECTRO BACTERIANO: Las quinolonas son efectivas contra gran cantidad de gérmenes, entre los cuales se citan: E. coli, Salmonella, Shigella, Enterobacter, Haemophilus influenzae, Campylobacter, Neisseria, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus, neumococos, Staphylococcus aureus resistente a meticilina, Chlamydia, Mycoplasma, Legionella, Brucella, Mycobacterium tuberculosis, Serratia y Moraxella catarrhalis, entre otras.
Las quinolonas no son efectivas contra los gérmenes anaerobios y puede surgir resistencia al tratamiento, en particular contra Pseudomonas aeruginosa y algunas cepas mutantes de E. coli.
Existen diferencias entre los tipos de quinolonas: El ciprofloxacino es más activo que el norfloxacino para Pseudomonas aeruginosa, enterococos y neumococos. El ciprofloxacino, el ofloxacino, el pefloxacino y el esparfloxacino tienen actividad satisfactoria contra cepas de estafilococos resistentes a meticilina. El ofloxacino y pefloxacino son activos en modelos animales con lepra.
INDICACIONES: Infecciones de vías urinarias Prostatitis Infecciones de transmisión sexual: incluye Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis y Haemophilus ducreyi. Infecciones del tubo digestivo y del abdomen con los siguientes gérmenes: E. coli, Shigella, Salmonella, vibrión colérico, diarrea en el paciente con sida y elimina el estado del portador fecal crónico. Es efectiva para tratar episodios de peritonitis en los enfermos renales sometidos a diálisis peritoneal. Infecciones de vías respiratorias Tienen poca actividad in vitro contra el Streptococcus pneumoniae y contra bacterias anaerobias, y es un factor limitante principal del empleo de las quinolonas en el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad y en la bronquitis de origen comunitario. Infecciones de huesos, articulaciones y tejidos blandos: La terapéutica de la osteomielitis crónica obliga a utilizar, durante semanas o meses, antibióticos que sean efectivos contra cepas de Staphylococcus aureus y contra bacilos gramnegativos. Han ocurrido casos de ineficacia en el tratamiento, por aparición de resistencia en cepas de Staphylococcus aureus, Pseudomona aeruginosa y Serratia marcescens.
III.2.11 SULFAMIDA: Una sulfamida (llamada en grupo sulfas) es una sustancia química sintética derivada de la sulfonamida, bacteriostática y de amplio espectro. Las sulfamidas se emplean como antibióticos, antiparasitarios y coccidiostáticos en el tratamiento de enfermedades infecciosas. Las sulfas son usadas tanto en medicina humana, como el sulfametoxazol, la sulfadiazina y la sulfabenzamida, así como veterinaria, como el sulfanitrato, el sulfapirazol y la sulfaquinoxalina. Las sulfonamidas fueron las primeras drogas eficaces empleadas para el tratamiento sistémico de infecciones bacterianas en el ser humano.
MECANISMOS DE ACCIÓN: Las sulfamidas son bacteriostáticas, es decir, detienen el crecimiento de las colonias bacterianas. Son antagonistas del ácido paraminobenzoico, imprescindible para la síntesis del ácido fólico bacteriano. Los microorganismos que son susceptibles a las sulfamidas requieren del PABA extracelular para la producción del ácido dihidrofólico, un paso esencial en la producción de las purinas y la síntesis de ácidos nucleicos.6 Las sulfamidas actúan como análogos estructurales del PABA, inhibiendo competitivamente a la enzima dihidropteroato sintasa. Al bloquear la síntesis del ácido fólico, se inhibe el crecimiento y reproducción del germen. Aunque las sulfas por si solas son bacteriostáticas, combinadas con diaminopirimidinas, como la trimetoprima, se convierten en un bactericida, comparable a los antibióticos de amplio espectro.
INDICACIONES: En sus acciones, las sulfamidas inhiben tanto a bacterias Gram positivas y bacterias Gram negativas, a nocardias, Chlamydia trachomatis y algunas protozoarios. Bacterias entéricas como la E. coli, Klebsiella, Salmonella, Shigella, y enterobacter se ven inhibidas. Es interesante que las Rickettsia no son inhibidas por las sulfamidas, sino que parecen verse estimuladas por el fármaco. Resistencias: por mutaciones y transferencia (mutación de genes) de unas a otras. Las células de mamíferos y algunas bacterias carecen de las enzimas que son requeridas para la síntesis de ácido fólico y dependen de fuentes exógenas para suplir el folato. Por lo tanto, estos son organismos que no se ven afectados por las sulfamidas. Aquellos microorganismos con resistencia a las sulfamidas lo logran por mutaciones que ocasionan una sobreproducción de PABA, que estimulen la producción de enzimas que tengan poca afinidad por la sulfamida o que causen una disminución o pérdida de la permeabilidad por la droga. La producción de la enzima dihidropteroato sintasa de baja afinidad por las sulfamidas es a menudo codificado por un plásmido que puede ser transmitida y diseminado con rapidez y a grandes extensiones de espacio.
USOS: Prostatitis Infecciones respiratorias Neumonía Brucelosis Infecciones gastrointestinales Colitis ulcerosa
FARMACOCINETICA: Mala absorción por vía oral, se distribuye uniformemente, con distinta capacidad de unión a proteínas. Las sulfamidas pueden ser agrupadas en tres grupos principales, aquellas que son administradas por vía oral y son absorbibles, los de administración oral pero no son absorbibles y los de aplicación tópica. Las sales de sulfonamidas son administradas por vía intravenosa. Las sulfamidas orales absorbibles se clasifican en acción corta, media o larga, dependiendo de su vida media. Estos se distribuyen ampliamente por los tejidos, incluyendo el líquido cefalorraquídeo, placenta y el feto. Se unen a proteínas entre un 20-90%. Las concentraciones terapéuticas alcanzan entre 40-100 g/ml y pueden alcanzar concentraciones máximas entre 2-6 horas seguida su administración oral. Las sulfamidas y sus metabolitos son eliminados por vía renal.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: Asociación a Trimpetopril: inhibe las enzimas de síntesis de ácido fólico bloqueando la síntesis de ácido fólico, potenciando así, la acción de sulfamidas. Todas las sulfamidas tienen reacciones cruzadas alérgicas entre ellas mismas y sus derivados, como los diuréticos inhibidores de la anhidrasa carbónica, tiazidas, furosemida, y otros agentes, cumarínicos.
EFECTOS ADVERSOS: Las reacciones adversas más frecuentes son fiebre, sarpullido, dermatitis, foto sensibilidad, picazón, náusea, vómito y diarrea. Asociado con la administración de sulfamidas, aunque en menos del 1% de los usuarios, es el potencialmente fatal síndrome de Stevens-Johnson.
Es contraindicada en mujeres embarazadas y niños menores de 6 años, ya que produce litiasis renal, hepatitis, anemia hemolítica, Cristaluria: puede producir insuficiencia renal aguda; puede desplazar a la bilirrubina de su unión a proteínas, que se pueden depositar en el sistema nervioso central y dar lesiones graves. En mujeres embarazadas las sulfas atraviesan la placenta y estas son distribuidas en la leche materna.
III.2.12 TETRACICLINAS: Las tetraciclinas constituyen un grupo de antibióticos, unos naturales y otros obtenidos por semisíntesis, que abarcan un amplio espectro en su actividad antimicrobiana. Químicamente son derivados de la naftacenocarboxamida policíclica, núcleo tetracíclico, de donde deriva el nombre del grupo. Las tetraciclinas naturales se extraen de las bacterias del género Actinomyces. De Streptomyces aurofaciens se extraen la clortetraciclina y la demetilclortetraciclina, de Streptomyces rimosus se extrae la oxitetraciclina, y la tetraciclina, representante genérico del grupo, se puede extraer del Streptomyces viridifaciens, aunque también se puede obtener de forma semisintéticas. Una característica común al grupo es su carácter anfotérico, que le permite formar sales tanto con ácidos como con bases, utilizándose usualmente los clorhidratos solubles. Presentan fluorescencia a la luz ultravioleta y tienen la capacidad de quelar metales di o trivalentes, como el calcio, manganeso, o magnes io. Es uno de los antibacterianos más experimentados. Ya en 1953 se recoge la aprobación de su nomenclatura en la farmacopea británica. Rápidamente se extendió su uso de tal modo que ya en 1955 se habla de cepas resistentes a la tetraciclina y la clortetraciclina. A finales del año 2008 PubMed recoge más de 14.000 artículos sobre estos antibióticos.
FARMACOCINÉTICA: Las tetraciclinas se absorben de forma rápida y completa a nivel de tubo digestivo, fundamentalmente en intestino delgado, y alcanzan su máxima concentración en sangre en un plazo de entre tres y seis horas. De manera parenteral se absorben de forma óptima, destacando la rolitetraciclina. Su unión a proteínas plasmáticas es muy variable: desde el 20% de la oxitetraciclina al 90% de la doxiciclina. Se distribuyen por todos los tejidos, especialmente en el tejido óseo, y penetran en el interior de las células. Atraviesan la barrera placentaria, y también la hematoencefalica, pero sin llegar a alcanzar concentraciones terapéuticas en el líquido cefalorraquídeo. Consecuencia de estas dos propiedades es su contraindicación en el
embarazo. Se metabolizan en todo el organismo de forma parcial, eliminándose la mayor parte en forma inalterada por orina. Debido a su alta concentración en bilis presentan fenómeno de recirculación entero-hepática, pudiendo encontrarlas parcialmente excretadas en heces. A nivel renal presentan fenómenos de reabsorción tubular más o menos intensos en función del tipo de tetraciclina, lo que explica las diferencias respecto a la vida media dentro del grupo. La clortetraciclina es la de menor vida media (unas 5 horas), mientras que la doxiciclina tiene más de 15.
MECANISMO DE ACCIÓN: Actúan fundamentalmente como bacteriostáticos a las dosis habituales, aunque resultan bactericidas a altas dosis, generalmente tóxicas. Actúan por varios mecanismos: Desacoplan la fosforilación oxidativa de las bacterias. Provocan una inhibición de la síntesis proteica en el ribosoma de la bacteria. Actúan inhibiendo la síntesis proteica al unirse a la subunidad 30 S del ribosoma y no permitir la unión del ácido ribonucleico de Transferencia (tRNA) a este, ni el transporte de aminoácidos hasta la subunidad 50 S. Existe también evidencia preliminar que sugiere que las tetraciclinas alteran la membrana citoplasmática de organismos susceptibles, permitiendo la salida de componentes intracelulares. Las resistencias bacterianas a las tetraciclinas son de aparición lenta, aunque mucho más rápida si se utiliza por vía tópica. El mecanismo bacteriano implicado puede ser mediante plásmido, lo que explica la reticencia a usar las tetraciclinas en el ámbito hospitalario, para evitar la aparición de resistencias simultáneas a varios antibióticos. Existen resistencias cruzadas entre los miembros del grupo.
INDICACIONES: Bacterias gram positivas: Streptococcus, Diplococcus, Clostridium. Bacterias gram negativas: Neisseria, Brucellas, Haemophilus, Shigella, Escherichia coli, Bordetella, Klebsiella, Vibrio y Pasteurella. Espiroquetas. Algunos protozoos: Entamoeba. Actinomyces. Rickettsia.
Este espectro explica su utilización en las siguientes patologías, entre otras: Infecciones de la piel: Acné, rosácea. Infecciones urogenitales: Gonococia, sífilis. Infecciones gastrointestinales: Disentería, cólera, amebiasis, úlcera gástrica, infecciones periodontales. Infecciones respiratorias: Faringoamigdalitis, bronquitis y algunas formas de neumonía atípica. Otras infecciones: Fiebre recurrente, fiebre Q, tifus exantemático, tifus endémico, actinomicosis, brucelosis. Hay que tener en cuenta que aunque in vitro su actividad es más amplia, in vivo nos encontramos con otros muchos antibióticos que pueden resultar más efectivos o con menos efectos adversos que las tetraciclinas, por lo que éstas quedan relegadas a antibiótico de segunda elección, cuando fallan los de primera elección.
CONTRAINDICACIONES: El uso de tetraciclinas durante el desarrollo dental (segunda mitad del embarazo, lactancia y niños menores de 8 años), puede causar decoloración permanente de los dientes (de gris parduzco a amarillento). Aunque esta reacción adversa es más frecuente con el uso durante períodos prolongados, también se ha observado tras la administración de tratamientos cortos repetidos. En caso de alergia a tetraciclinas (doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina, tetraciclina). En pacientes con porfiria. Las tetraciclinas deben evitarse en pacientes con lupus eritematoso sistémico. No se deben ingerir con leche ya que se inactivan. NO se deben tomar conjunto a retinoides orales (Roaccutane® o similares) ya que existe el riesgo de formación de tumores intracraneales benignos.
REACCIONES ADVERSAS: En el siguiente listado se recogen tan sólo las reacciones adversas descritas con una frecuencia superior al 0.1% (>1/1.000). Están descritas otras numerosas reacciones que se presentan con una frecuencia inferior (< 1/1.000; menor del 0.1%).
Órgano afectado.
Criterio CIOMS.
Tipo de reacción adversa.
Pruebas de Laboratorio.
Infrecuentes.
aumentos en los niveles de urea en sangre
Trastornos de la sangre.
Infrecuentes.
anemia hemolítica, trombocitopenia, neutropenia y eosinofilia.
Trastornos del sistema nervioso.
Infrecuentes.
Dolor de cabeza
Trastornos gastrointestinales.
Infrecuentes.
Glosodinia , náuseas y vómitos , faringitis aguda ; gastroenteritis y colitis no infecciosa, estomatitis.
Trastornos de la piel .
Infrecuentes.
Rash maculopapular y eritematoso. Foto sensibilidad.
Otros.
Muy frecuentes.
Hipersensibilidad dental (al calor).
CLASIFICACION: Siguiendo las directrices de la Clasificación ATC, los antibióticos que componen el grupo de las tetraciclinas serían: J01A Tetraciclinas
J01AA01 Demeclociclina. J01AA02 Doxiciclina. J01AA Tetraciclinas.
J01AA03 Clortetraciclina. J01AA04 []]. J01AA05 Metaciclina.
J01AA06 Oxitetraciclina. J01AA07 Tetraciclina. J01AA08 Minociclina. J01AA09 Rolitetraciclina. J01AA10 Penimepiciclina. J01AA11 Clomociclina. J01AA12 J01AA20 Combinaciones de tetraciclinas. J01AA56 Oxitetraciclina, combinaciones.
METABOLISMO: Las tetraciclinas se pueden utilizar para inhibir las metal proteasas de matriz (MMPs). Las MMPs están presentes en tumores y metástasis, así como en procesos inflamatorios. Numerosos estudios han demostrados que los derivados de las tetraciclinas inhiben la actividad de ciertas MMPs, no de todas. Así que se pueden usar para la inhibición de metástasis y en particular para la angiogénesis. Aunque todavía no se conocen muy bien los mecanismos por los cuales las tetraciclinas actúan sobre la angiogénesis, sus efectos están demostrados, por lo que se podrían utilizar estas sustancias en el tratamiento del cáncer. Otra característica de las tetraciclinas es que reducen la inflamación en procesos neurológicos, afecciones óseas, cardíacas y de las vías aéreas, etc.
IV. CRITERIOS PARA EL USO DE ANTIBIÓTICOS: Los antibióticos sólo deben ser usados bajo observación y prescripción de un especialista de la salud autorizado. En general no se puede consumir alcohol durante la terapia antibiótica, pues aunque no inhibe la acción del antibiótico en la mayoría de los casos, produce efectos secundarios muy similares a los de los antibióticos, potenciando el efecto indeseable de las reacciones adversas. El alcohol también compite con enzimas del hígado haciendo que la concentración en el plasma sanguíneo de la droga sea la inadecuada, como es el caso del
metronidazol, algunas cefalosporinas, disulfiram, doxiciclina, eritromicina, entre otros.
Otras consideraciones a tomar antes de la prescripción de antibióticos son: Conocimiento bibliográfico, para dar tratamiento empírico. Cultivo y antibiograma (búsqueda de la sensibilidad de antibióticos). Biodisponibilidad. Edad y peso del paciente. Embarazo y lactancia. Enfermedades concomitantes. Alergias. Vía de administración. Condiciones generales del paciente. Dosificación del medicamento. Duración del tratamiento. Gravedad del caso. Estado inmunológico del paciente. Disponibilidad del medicamento en la comunidad.
V. EFECTOS ADVERSOS: Urticaria de la piel de la región tibial anterior, por el uso de un antibiótico. Los posibles efectos secundarios del uso de antibióticos son variados y dependen tanto del antibiótico utilizado como del paciente. Estas consecuencias adversas pueden incluir fiebre y náuseas, así como ciertas reacciones alérgicas. Uno de los efectos secundarios más comunes es la diarrea; ésta usualmente sobreviene cuando el antibiótico perturba el balance normal de la microbiota microbiana intestinal y la bacteria anaeróbica Clostridium difficile prolifera. Este tipo de perturbaciones no son exclusivas del sistema digestivo, pues alteran, por ejemplo, la microbiota vaginal como en el caso de la infección por el hongo Cándida (candidiasis). La interacción medicamentosa con otros fármacos puede provocar otros efectos secundarios como, por ejemplo, un elevado riesgo de daño de un tendón cuando se combinan antibióticos del grupo de las quinolonas y un cortico esteroide sistémico.
Existe la hipótesis de que algunos antibióticos podrían interferir con la eficacia de las píldoras anticonceptivas. Sin embargo no existen estudios concluyentes que demuestren ese hecho; por el contrario, la mayoría de los estudios de investigación sugieren que los antibióticos no tienen efectos de interferencia con los anticonceptivos orales.
VI. RESISTENCIA A LOS ANTIBIÓTICOS: Uno de los efectos colaterales del mal uso o abuso de los antibióticos es que las bacterias se vuelvan resistentes a sus efectos. En la síntesis evolutiva moderna que afecta la selección genética, se requiere que muy cerca de un 100% de los organismos infectantes sean erradicados para prevenir la aparición de una resistencia microbiana. Si una subpoblación de pequeño tamaño lograse sobrevivir al tratamiento y se les permite multiplicar, la susceptibilidad promedio de esta nueva población será menor que la original, puesto que descienden de organismos que ya sobrevivieron una vez al tratamiento original. Con frecuencia, esta sobrevivencia proviene de un compuesto de resistencia en la bacteria que sobrevivió y que será transmitida a su descendencia. En 1984 la mitad de las personas con tuberculosis activa en los Estados Unidos tenía una variedad que resistía al menos a un antibiótico. Entre 1985 y 1991 la tuberculosis aumentó en un 12% en los Estados Unidos y un 300% en África donde el VIH y la tuberculosis se suelen encontrar conjuntamente. El Staphylococcus aureus resistente a meticilina es un microorganismo particularmente nocivo, que es muy común en hospitales. El estafilococo era una bacteria tremendamente susceptible a la penicilina en los años 1940 y que en el presente, casi todas las cepas de esa bacteria son resistentes a la penicilina y muchas de ellas son también resistentes a nafcilina, de modo que sólo queda el uso de drogas como la vancomicina para el tratamiento de algunas cepas resistentes. Otra bacteria resistente a poderosos antibióticos es la cepa de Enterococcus resistentes a la vancomicina. Así como el S. aureus, muchas otras bacterias causantes de enfermedades en el mundo se están volviendo resistentes a los tratamientos antibióticos más comunes. Ello ocurre cuando en la bacteria ocurren cambios o adaptaciones que le permiten sobrevivir aún en la presencia de un antibiótico que en alguna ocasión era capaz de matar o inhibir al germen. Varios estudios han demostrado una fuerte asociación entre el asistir a guarderías y un aumento en la frecuencia de niños portadores de Streptococcus pneumoniae especialmente cepas resistentes a la penicilina y otros antibióticos. Las personas que lleguen a infectarse con bacterias resistentes a antibióticos tienen una mayor probabilidad de tener una más larga y cara estadía hospitalaria y, como resultado tienen un mayor riesgo de que la infección se vuelva letal. Un reporte del Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos determinó que en 1974, un dos por ciento de las infecciones
hospitalarias en ese país eran causadas por el S. aureus resistente a la meticilina, mientras que en 1995 eran del 22% y del 63% en 2004. En algunos casos, como en ciertos hospitales, el uso de antibióticos de bajo costo se ve limitado a la cantidad de resistencia ya existente en los patógenos. Ello conduce a la necesidad de administrar antibióticos menos usados, lo que a su vez conlleva a un aumentado riesgo de la aparición de resistencias a esos fármacos.
La resistencia a antibióticos ocurre por uno de cuatro posibles mecanismos: La inactivación o modificación del medicamento, Alteración del sitio diana del antibiótico, Alteración de la ruta metabólica inhibida por el antibiótico, Producción de mecanismos que diluyen o reducen la acumulación del antibiótico.
La resistencia que ha sido adquirida por un microorganismo es transmitida a través de los genes a su progenie. Esta resistencia también puede ser transmitida de una bacteria a otra que no es su progenie por medio de fragmentos de cromosoma llamados plásmidos. Los plásmidos le permiten a una bacteria transmitir su capacidad de resistencia, adicional a cualquier otra información incluida en el plásmido, incluso a bacterias que sean de una especie diferente. Ciertos organismos de salud como la Administración de Drogas y Alimentos estadounidense, han prohibido el uso de antibióticos como la enroflaxina, de uso veterinario, por causar la aparición de resistencia a bacterias como el género Campylobacter, por ejemplo.
ADYUVANTES El incremento de los microorganismos resistentes a múltiples antibióticos ha estimulado la evolución de estas terapias. Una solución para combatir la resistencia a antibióticos es el desarrollo de compuestos farmacéuticos que reviertan la resistencia microbiana. Estos agentes se conocen como modificadores de resistencia y su diana es el mecanismo empleado por el microorganismo para conferirle resistencia a los antibióticos. Estos compuestos incluyen: Inhibidores de las bombas de eflujo o expulsión bacteriana (Phe-Arg- βnaftilamida). Inhibidores de betalactamasas, incluyendo el ácido clavulánico y el sulbactam.
VII. PRUEBAS DE SUSCEPTIBILIDAD ANTIMICROBIANA: Prueba de epsilometría. Un cultivo puro de bacterias crece sobre una placa de Petri (que contiene un medio de cultivo sólido gelificado mediante agar) excepto en el punto en el que la tira de antibióticos comienza a inhibir su crecimiento. En muchos casos es posible aislar en cultivo puro la bacteria causante de una enfermedad. Puesto que algunas cepas bacterianas son resistentes a antimicrobianos y la susceptibilidad de estos microorganismos está continuamente cambiando, es crítico realizar pruebas de bacterias individuales en oposición a agentes antimicrobianos. Estas pruebas de susceptibilidad, llamadas antibiogramas, son realizadas en el laboratorio clínico, y proveen información al especialista de salud que le guía en el tratamiento de procesos infecciosos. Algunos microorganismos de crecimiento difícil o fastidioso, como las especies del género Mycobacterium y las bacterias anaerobias estrictas (es decir, aquéllas que mueren al contacto con bajas presiones parciales de oxígeno) requieren pruebas especiales para determinar su susceptibilidad, la mayoría de los cuales son automatizados. Entre otras consideraciones, se evalúa la producción de β -lactamasas por parte de
los organismos, y se comprueba la presencia de Staphylococcus aureus resistente a meticilina.
PRUEBAS CUANTITATIVAS: Algunas de las pruebas de susceptibilidad antimicrobiana más comunes que producen resultados cuantitativos incluyen: Susceptibilidad por caldos diluidos: realizada por una serie de diluciones del antibiótico, en concentraciones decrecientes, a partir de un caldo de crecimiento bacteriano puro, hasta obtener la menor concentración del antibiótico que es capaz de causar la muerte al aislado en el tubo. Pruebas de agar diluido: una serie de diferentes concentraciones de antibióticos dentro del rango terapéutico se mezclan en tubos con agar y puestos dentro de varias placas de Petri; a estos tubos se les añade posteriormente el cultivo microbiano y se reporta la concentración de la placa de Petri que inhibió su crecimiento. Prueba de epsilometría o E-test: en la que se siembra el microorganismo sobre una placa de cultivo sólido y se le coloca una tira con diferentes concentraciones del antibiótico, reportando el punto en la tira que indica el comienzo de la inhibición bacteriana.
