angiotensina II fisiologia

2009; 11 (12): 622-630

Angiotensina II, su Papel Fisiológico y Fisiopatológico patológ ico en la Enfermedad Enfer medad Cardiovascular Cardiovascular y Renal Leticia Figueira1, Julio González 2 , María Acosta1 1 Universidad Central de Venezuela (UCV). Caracas, Venezuela. 2 Centro de Investigaciones Médicas y Biotecnológicas de la Universidad de Carabobo (CIMBUC). Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad de Carabobo, Valencia. Venezuela.

Resumen La Angiotensina II (Ang II) es un octapéptido biológicamente activo que cumple numerosas funciones en el organismo, ya que está involucrada en la regulación del balance hidroelectrolítico, y la presión arterial, a través de sus acciones a nivel del tono vascular, secreción de aldosterona y vasopresina, ingesta de agua, manejo renal de sodio y actividad simpática. La Ang II puede actuar a través de dos receptores de Angiotensina tipo 1 (AT1) y 2 (AT2); sin embargo la mayor parte de las acciones siológicas de la Ang II son mediadas por el receptor AT1. Asimismo, Asimismo, se ha demostrado que la Ang II está involucrada en un gran número de patologías como la aterosclerosis y la diabetes, entre otros. El empleo de inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (iECA) y de antagonistas de los receptores de Angiotensina II (ARA II) han conseguido bloquear la formación o acción de la Ang II, alcanzando benecios clínicos en hipertensión arterial e insuciencia cardiaca. PALABRAS CLAVE : Ang II, Sistema Renina Angiotensina, AT1, AT2, iECA, ARA II.

Abstract ANGIOTENSIN II, ITS PHYSIOLOGICAL AND PATHOPHYSIOLOGICAL ROLE IN CARDIOVASCULAR AND RENAL DISEASE Angiotensin II (Ang II) is a biologically active octapeptide with numerous functions in the organism. It is involved in hydroelectrolytes balance and blood pressure regulation, exerting actions on the vascular tone, aldosterone and vasopressin secretion, water intake, renal sodium handling and sympathetic activity. activity. Ang II acts through two angiotensin receptors known as type 1 (AT1) and type 2 (AT2), however, however, most of its physiological actions are mediated by AT1 receptors. receptors. It has been shown that Ang II has an important role in many diseases such as atherosclerosis and diabetes, among some others. The use Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors (ACEi) and angiotensin II receptors antagonists (ARA II) used to block the synthesis or action of Ang II has proved clinical benets in hypertension and heart failure. KEY WORDS : Ang II, Renin angiotensin system, AT1, AT1, AT2 receptors, ACEi, ARA II.

Introducción

E

l Sistema Renina Angiotensina

El Sistema Renina Angiotensina Aldosterona (SRA) es una cascada enzimática hormonal que regula la función cardiovascular, adrenal y renal, controlando el balance hidro- electrolítico y la presión arterial.1 Los componentes de este sistema comenzaron a ser descubiertos en el año 1898 por Tiegerstedt y Bergman quienes encontraron un agente presor extraído de los riñones que denominaron renina.2 Posteriormente, se describió el angiotensinógeno (Angt), y después la Angiotensina II (Ang II) (Figura 1). Este último es un octapéptido biológicamente activo.3,4 INFORMED Vol. 11, Nº 12, 2009

Figura 1 ANG II. LA ANG II ES UN PÉPTIDO BIOLÓGICAMENTE ACTIVO, CONSTITUIDO POR OCHO AMINOÁCIDOS

La cascada se inicia cuando la renina hidroliza al Angiotensinógeno sintetizado en el hígado, formando la Angiotensina I (Ang I), un decapéptido sin actividad biológica (Figura 2).3-5 La renina (EC 3.4.23.15) es una glucoproteína sintetizada a nivel renal en el aparato yuxtaglomerular yuxtaglomerular,, que es liberada de estas células en determinadas situaciones, como 622 62 2

Figueira Leticia y Col.

ANGIOTENSINA II, SU PAPEL FISIOLÓGICO Y FISIOPATOLÓGICO EN LA ENFERMEDAD...

estados hipovolémicos y de hipotensión. Posteriormente la Ang I es clivada a Ang II por la acción de la Enzima Convertidora de Angiotensina (ECA) (EC 3.4.15.1) una zinc metaloproteasa; sin embargo, otras enzimas como quimasa y catepsina A, pueden catalizar esta reacción. Posteriormente, la Ang II formada puede actuar a través de los dos receptores de Ang, tipo 1 (AT1) y tipo 2 (AT2).3-6

Figura 2 SISTEMA RENINA – ANGIOTENSINA CLÁSICO

Mácula densa Baroreceptor intrarenal Receptores Beta- adrenérgicos

Figura 3

Angiotensinógeno

CASCADA DE ANGIOTENSINA

Renina

Angiotensinógeno

Angiotensina I

Renina

ECA Quimasa Catepsina A Angiotensina II

Angiotensina I ECA Quimasa Catepsina A

ECA 2

Angiotensina 1,9

Neprisilina Prolil endopeptidasa ECA Timet oligopeptidasa Neprisilina

Angiotensina 1,7

Angiotensina II Glutamil Aminopeptidasa A

AT2

AT1 Acciones Biológicas

SISTEMA RENINA – ANGIOTENSINA CLÁSICO. EL PROCESO DE LIBERACIÓN DE LA RENINA ES CONTROLADO POR LA MÁCULA DENSA, EL BARORECEPTOR INTRARRENAL Y LOS RECEPTORES B-ADRENÉRGICOS 5. LA RENINA LIBERADA POR LAS CÉLULAS DEL APARATO YUXTAGLOMERULAR, HIDROLIZA AL ANGIOTENSINÓGENO PARA FORMAR ANGIOTENSINA I, QUE POR ACCIÓN DE LA ECA, SE OBTIENE LA ANGIOTENSINA II. EXISTEN OTRAS ENZIMAS QUE PUEDEN HIDROLIZAR A LA ANGIOTENSINA I PARA FORMAR ANGIOTENSINA II, COMO LA QUIMASA Y CATEPSINA A. LA ANGIOTENSINA II MEDIA SUS ACCIONES BIOLÓGICAS AL UNIRSE A SUS RECEPTORES METABOTRÓPICOS AT1 Y AT2. ECA: ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA. AT1: RECEPTOR DE ANGIOTENSINA DE TIPO 1. AT2: RECEPTOR DE ANGIOTENSINA DE TIPO 2.

Asimismo, la Ang II puede ser convertida a Angiotensina III (Ang III) por medio de la Glutamil Aminopeptidasa A (EC: 3.4.11.7). Por su parte, la Ang III, por medio de la Alanil Aminopeptidasa N de membrana (EC: 3.4.11.2) es convertida a Angiotensina IV (Ang IV), y ésta es convertida a Angiotensina 3 -7 (Ang 3-7) por medio de la Carboxipeptidasa P o una 623

Prolil Oligopeptidasa. Posteriormente, endopeptidasas (como la quimotripsina) y carboxipeptidasas, clivan la Ang IV y la Ang 3-7 en fragmentos peptídicos menores y a aminoácidos constituyentes3,7-10 (Figura 3). Por otra parte, la Enzima Convertidora de Angiotensina 2 (ECA-2) puede hidrolizar la Ang I en Angiotensina 1-9 (Ang 1-9), e hidrolizar la Ang II en Ang 1-7. Asimismo, la ECA y la neprisilina pueden hidrolizar la Ang 1-9 a Angiotensina 1-7 (Ang 1-7). Posteriormente, la Ang 1-7 es hidrolizada a Angiotensina 2-7 (Ang 2-7), por medio de la Aminopeptidasa.3,5,11-15

ECA 2 Angiotensinasa C Angiotensina III Prolil endopeptidasa Alanil Aminopeptidasa N

Aminopeptidasa

Angiotensina 2,7

Angiotensina IV Carboxipeptidasa ProlilOligopeptidasa

Angiotensina 3,7

CASCADA DE PROCESAMIENTO DE LOS PÉPTIDOS DE ANGIOTENSINA. MEDIANTE LA ACCIÓN DE DIVERSAS ENZIMAS, LA ANGIOTENSINA I, PUEDE SER HIDROLIZADA HASTA OBTENER ANGIOTENSINA 1-9, ANGIOTENSINA 1-7 Y ANGIOTENSINA II. POSTERIORMENTE, LA ANGIOTENSINA II PUEDE SER HIDROLIZADA POR DIVERSAS ENZIMAS HASTA ANGIOTENSINA 3-7. ECA: ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA. ECA-2: ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA – 2. MODIFICADO DE FIGUEIRA Y COL. 5.

El sistema renina angiotensina tisular

En la década de 1970, Ganten y col demostraron que los componentes del SRA podían ser producidos localmente en diferentes órganos y tejidos, lo cual cambió la visión clásica del SRA.16 El SRA local o tisular ha sido encontrado en órganos como el corazón, riñón, sistema nervioso central, reproductivo, vasos sanguíneos, páncreas, glándulas adrenales, tejido adiposo y linfático. Es importante destacar que para poder considerar INFORMED Vol. 11, Nº 12, 2009



la existencia de un SRA local, los componentes del sistema como el angiotensinógeno, las enzimas, la angiotensina y los receptores se deben encontrar a nivel de los tejidos; asimismo el sistema local debe estar regulado independientemente de la regulación sistémica.1,17-19 Asimismo, la Ang II ha sido inicialmente considerada como el efector final del SRA; sin embargo actualmente es conocido que otros productos de degradación del SRA son también péptidos biológicamente activos, y no sólo metabolitos producidos en este sistema, ejemplo de ello son: el heptapéptido des Asp1-Ang II conocido como Ang III, el hexapéptido des Asp1, des Arg2-AngII conocido como Ang IV, y el heptapéptido des Phe8-Ang II 3,5,20,21, referido como Ang 1-7. Por otra parte, es conocido que la Ang II y la Ang III son agonistas completos de los receptores AT1 y AT2; por su parte la Ang IV se une con poca afinidad a los receptores AT1 y AT2, pero con alta afinidad y especificidad al receptor de Angiotensina tipo 4 (AT4).22,23 Los receptores AT1 y AT2

Los receptores AT1 y AT2, son receptores metabotrópicos, pertenecientes a la familia de receptores de siete dominios transmembrana, acoplados a proteína G. El gen que codifica al AT1 en humanos se encuentra ubicado en el cromosoma 3q21-q25, el cual codifica para una proteína de 359 residuos de aminoácidos de aproximadamente 41 KDa. El AT1 se encuentra distribuido en órganos como hígado, riñón, cerebro, vasos sanguíneos, pulmón, glándulas adrenales, corazón. En el cerebro existe una alta densidad de receptores AT1 en estructuras como la pituitaria anterior, área postrema, eminencia media, núcleo del tracto solitario, geniculado lateral, región anterior ventral del tercer ventrículo, núcleos paraventricular, supraóptico, ventral medio, región preóptica del hipotálamo, órgano subfornical, área tegmental ventral, núcleo olivar inferior.3,22,24,25 Las vías de señalización del receptor AT1 son diversas, como la inhibición de la adenilato ciclasa, estimulación de la fosfolipasa C, D, A2, y canales de calcio. Asimismo, el receptor AT1 está acoplado a cascadas de señalización intracelular que regulan la transcripción de genes y la expresión de proteínas que median la proliferación y crecimiento celular.3,22,26,27 Por su parte, el gen del receptor AT2 en el humano, se encuentra ubicado en el cromosoma Xq22INFORMED Vol. 11, Nº 12, 2009

23, y codifica para una proteína de 363 aminoácidos de aproximadamente 40 KDa, ubicado en órganos como corazón, pulmón, riñones, cerebro. En el cerebro, los niveles más altos del receptor, se ubican en la amígdala, geniculado lateral, núcleo hipogloso, núcleo de la oliva inferior, caudado putamen, globo pálido, locus coeruleus, tálamo, área tegmental ventral. En cuanto a su vía de señalización, se encuentran la estimulación de la fosfolipasa A2, fosfatasas de Tyr y Ser/Thr (MKP-1, PP2A, SHP-1) y desfosforilación de proteínas, inactivación de las quinasas de las proteínas activadas por mitógenos (MAPK), cierre de canales de calcio tipo T.3,22,28,29 Es importante destacar que existen evidencias que indican que el receptor AT1 es el que media la mayor parte de los efectos fisiológicos de la Ang II; sin embargo el AT2 juega un papel muy importante en la fisiología cardiovascular. Asimismo, mientras el AT1 se encuentra ampliamente distribuido en el cuerpo, el AT2, se expresa en gran medida en el feto, y su expresión disminuye después del nacimiento.30 Asimismo, ha sido demostrado que el receptor AT1 sufre rápida desensibilización e internalización después de la estimulación con agonistas; en contraste con el receptor AT2 que no sufre este proceso y actúa principalmente a través de una proteína Gi y una fosfatasa de tirosina, para ejercer acciones predominantemente inhibitorias sobre la respuesta celular mediada por el receptor AT1 y receptores de factores de crecimiento.31 Por ejemplo, ambos receptores juegan un papel fundamental en regular la función de las células musculares lisas vasculares, aunque difieren en sus acciones, ya que el receptor AT1 está asociado con crecimiento, inflamación, y vasoconstricción. El AT2 generalmente se encuentra asociado a acciones opuestas, estimulando apoptosis y vasodilatación.32 Papel Fisiológico de la Ang II

La Ang II fue aislada en año 1940 por Braun – Menendez y col y Page y Helmer, e inicialmente fue caracterizada como un vasoconstrictor muy potente que incrementa la resistencia vascular periférica, elevando la presión arterial.33 Inicialmente el SRA había sido definido como un sistema endocrino, donde la Ang II regulaba la presión sanguínea y el balance electrolítico, mediante sus acciones a nivel del tono vascular, secreción de aldosterona, manejo renal de sodio, sed, ingesta de 624



agua, actividad simpática y liberación de vasopresina. Sin embargo, posteriormente se ha demostrado que el SRA regula otras funciones y se halla involucrado en diversas enfermedades.3,34-37 La Ang II desempeña un papel fisiológico muy importante en el sistema cardiovascular, teniendo influencia tanto a nivel cardíaco como a nivel vascular, ya que la unión de la Ang II al receptor AT1, activa una cascada de señalización que lleva a la contracción de las células musculares lisas y al mantenimiento del tono vascular. La Ang II tiene efectos directos a nivel cardíaco, ya que incrementa la actividad miocárdica (inotropismo y cronotropismo positivo) que parece ocurrir por incremento en las corrientes de Calcio a través de los canales tipo L.38,39 Participa en la remodelación del miocardio. Asimismo, la Ang II es capaz de incrementar la resistencia vascular periférica;40 este último efecto es debido tanto a una acción directa sobre los vasos sanguíneos, como a una acción indirecta a nivel cerebral; ya que la Ang II estimula al sistema nervioso simpático, promueve la liberación de sustancias vasoconstrictoras como la vasopresina, y es capaz de inhibir el reflejo del baroreceptor.41 En este último caso, el efecto de la Ang II parece ser mediado por el óxido nítrico (ON) generado por la activación de la óxido nítrico sintasa (ONs); por lo tanto, según Paton y col, la activación de los receptores AT1 en los vasos sanguíneos dentro del núcleo del tracto solitario puede disparar una secuencia de eventos que llevan a la inhibición del baroreflejo cardiaco.42,43 Es importante tener en cuenta que la respuesta presora inducida por la Ang II, es mediada a través de los receptores AT1 localizados en los órganos circunventriculares (Subfornical, la región anterior ventral del tercer ventrículo, área postrema) que de manera indirecta o directa proyectan a los núcleos paraventricular y supraóptico para inducir la liberación de vasopresina. De igual manera, es relevante tener presente que la respuesta presora inducida por la Ang II circulante parece ser mediada principalmente por el subfornical y el área postrema. Además, la Ang II por medio de los receptores AT1 en el bulbo raquideo ventrolateral anterior, es capaz de incrementar la presión arterial, mediante la activación del sistema nervioso simpático y la liberación de catecolaminas en la médula suprarrenal. 3,44

625

Efecto renal de la angiotensina II

A nivel renal, la Ang II tiene efectos variables sobre la tasa de filtración glomerular, ya que puede incrementarla mediante la vasoconstricción de la arteriola eferente; o puede disminuirla al reducir el área de superficie de filtración mediante la contracción de las células mesangiales.45 Por otra parte, la Ang II, promueve la reabsorción de sodio en el túbulo proximal, mediante la estimulación del intercambiador Na+/H+. Asimismo, la Ang II es un potente estimulador de la síntesis y liberación de aldosterona; esta última es una hormona muy potente para la reabsorción renal de sodio; y además puede incrementar la densidad de receptores de angiotensina, una vez que atraviesa la barrera hematoencefálica.3,45 Es preciso destacar que en situaciones de disminución del volumen del líquido extracelular, la Ang II reduce la excreción renal de sodio alterando la hemodinamia renal, incrementando directamente la reabsorción tubular de bicarbonato de sodio en el túbulo proximal renal; por su parte la aldosterona a nivel del túbulo colector incrementa la reabsorción de sodio a ese nivel. Asimismo, la Ang II incrementa la sed, el apetito por la sal y la absorción intestinal de sodio, todo lo cual incrementa el volumen extracelular.46,47 Asimismo, se ha descrito que la Ang II tiene otros efectos como promover el crecimiento celular, la migración y el depósito de matriz extracelular y el remodelaje vascular.48 Efecto de la angiotensina en el sistema nervioso central

Por otra parte, la Ang II está involucrada en otras funciones como en el aprendizaje y la memoria, ya que diferentes estudios demuestran que la Ang II tiene efectos duales sobre el aprendizaje en modelos animales; teniendo una influencia inhibitoria a bajas dosis, y una influencia facilitadora a elevadas dosis. Asimismo, se ha demostrado que la Ang II puede proveer protección contra convulsiones, ya que la Ang II es capaz de elevar el umbral de las convulsiones inducidas por picrotoxina en ratones.50 Papel Patológico de la Ang II

La Ang II fue identificada inicialmente como una hormona que estaba involucrada en la regulación de la presión arterial, por medio del control del metabolismo renal del sodio y agua, de los mecanismos centrales de la sed, del tono del sistema nervioso INFORMED Vol. 11, Nº 12, 2009



simpático, y regulando el tono de las células de músculo liso; sin embargo posteriormente, se pudo evidenciar que la Ang II ocasionaba ciertos efectos como hipertrofia cardíaca, fibrosis renal, remodelaje cardíaco, entre otros, que llevaron a proponer a la Ang II como una hormona involucrada en un gran número de procesos patologicos; de hecho, diferentes estudios en humanos empleando inhibidores de la ECA (iECA) y bloqueantes de los receptores de Ang II (ARA II) han mostrado que mediante el bloqueo de la formación y acción de la Ang II se obtienen beneficios clínicos, como disminución de la incidencia de infarto, diabetes mellitus y enfermedad renal terminal.51-53 Angiotensina y apoptosis

En cuanto al papel de la Ang II en la apoptosis, se ha demostrado que la Ang II por medio de los receptores AT1 y AT2 es capaz de incrementar y disminuir la apoptosis en células endoteliales (CE), lo cual ha sugerido que otros factores influyen en la acción de la Ang II; de hecho se ha postulado que la expresión relativa de los receptores AT1 y AT2 son determinantes en los efectos de la Ang II en las CE. La apoptosis de las CE mediada por Ang II es en parte mediada por la generación de radicales libres de oxígeno (ERO), ya que la Ang II es capaz de incrementar la actividad de la Oxidasa de Nicotinamida Adenina Dinucleótido Fosfato (NADPH-o) en las CE, incrementando la generación de ERO por medio de los receptores AT1 y AT2. Por otra parte, la Ang II también es capaz de promover la apoptosis al inhibir la función de proteínas anti apoptóticas. Adicionalmente, la Ang II por medio del receptor AT1 puede alterar la función de la sintasa de oxido nítrico (ONs) endotelial (ONse). Sin embargo, recientemente la Ang II ha demostrado que inhibe la apoptosis de las CE microvascular por medio de los receptores AT1 al activar la vía de PI3 quinasa (PI3K) y Akt, la cual estimula la expresión de una proteína anti apoptótica denominada survivina. Es importante destacar que los efectos anti y pro apoptóticos de la Ang II pueden ser debidos al estado de las CE, al fenotipo específico del lecho vascular y a la naturaleza de su interacción con la matriz extracelular.54 Angiotensina y función endotelial

En cuanto al papel de la Ang II sobre la disfunción endotelial, es importante tener en cuenta que el endotelio actualmente es considerado un órgano autoINFORMED Vol. 11, Nº 12, 2009

crino y paracrino que tiene múltiples funciones. Este órgano produce sustancias vasodilatadoras y vasoconstrictoras que están en equilibrio en condiciones normales. Sin embargo, en la disfunción endotelial existe un desbalance entre las sustancias vasoconstrictoras y vasodilatadoras, existiendo un daño en la vasodilatación dependiente del endotelio debida principalmente a la disminución de la disponibilidad de ON y al incremento de los niveles de Ang II.55 Por lo tanto, la Ang II es capaz de producir disfunción endotelial a través de diferentes vías, tales como incrementando el estrés oxidativo y mediante su acción proliferativa y protrombótica. La Ang II además estimula la producción de radicales libres, endotelina, moléculas de adhesión celular, citoquinas, y el inhibidor del activador del plasminógeno -1, el cual interfiere con la acción del ON.54,56,57 Asimismo, es importante tener en cuenta que la regulación de la función endotelial, es llevada a cabo por diferentes sustancias; y en este sentido el ON, prostaglandinas, bradiquinina (BK) y Ang 1-7 tienen acciones que se oponen a la de Ang II y de la endotelina.58 Debemos destacar que la Ang 1-7 promueve la liberación de ON y prostaglandinas, potencia los efectos de la BK, inhibe el estrés oxidativo, la agregación plaquetaria y la trombosis, lo cual podría restablecer la función endotelial. Adicionalmente la Ang 1-7 puede antagonizar los efectos de la Ang II no sólo por la estimulación de vasodilatadores, sino a través de la inhibición del receptor AT1; ya que el receptor Mas (receptor que se ha descrito para la Ang 1-7) actúa como antagonista fisiológico del receptor AT1.59,60 Por otra parte, se ha descrito que la disfunción endotelial puede contribuir al inicio y progresión de la aterosclerosis; varios estudios han reportado que la disfunción endotelial representa un predictor independiente de eventos cardiovasculares.55 Asimismo, diferentes estudios clínicos y experimentales muestran que los inhibidores de ECA y ARA II mejoran la disfunción endotelial, lo cual puede ser debido al incremento en los niveles de BK, disminución de Ang II, y al incremento de la Ang 1-7.55,61,62 De igual modo, se ha sugerido que la Ang II promueve la aterosclerosis, ya que modula los efectos de la lipoproteína de baja densidad oxidada (LDLox) sobre la función de las CE; ya que se ha demostrado 626


en las CE que la Ang II por medio de los receptores AT1 estimula la captación de LDLox, incrementa la producción de ERO, la apoptosis, y promueve el incremento de la expresión de receptores a LDLox parecido a lectina (LOX-1), el cual es un receptor endotelial para la LDLox que media la respuesta inducida por la LDLox; por lo que la activación de esta vía, estimula la producción de ERO y MAPK. Asimismo, la LDLox incrementa la expresión de receptores AT1. Por otra parte, se ha observado que la Ang II incrementa la expresión del inhibidor del activador de plasminógeno tipo 1, del factor de crecimiento vascular endotelial, activa el factor nuclear kappa beta (NF-κ B), este último induce la producción de moléculas de adhesión celular y citoquinas, las cuales juegan un papel muy importante en la progresión y desarrollo de la aterosclerosis.54,63,64 Angiotensina II y resistencia a la insulina

En cuanto a la resistencia a la Insulina, la Ang II puede causar resistencia a la insulina, ya que la infusión de Ang II ha demostrado inducir resistencia a la esta hormona glucoreguladora, mientras que el bloqueo del SRA mejora la sensibilidad a la insulina.65 El mecanismo por el cual la Ang II causa resistencia a la insulina, es por modulación de la acción de la insulina, inhibiendo la vía del fosfatidil inositol y estimulando la vía de las MAPK,66,67 lo cual conduce a una disminución del transporte de glucosa, menor estimulación de la ONse, estimulación del crecimiento celular, incremento en la expresión de la proteína quimioatrayente de monocitos tipo 1, molécula de adhesión intracelular tipo 1.66 Por otra parte, en la Diabetes mellitus, se ha observado que el SRA renal está activado, encontrando elevados niveles de Ang II tisular, lo cual puede desencadenar la nefropatía diabética, una de las principales causas de enfermedad renal terminal; por su parte, el bloqueo del SRA podría reducir los niveles tisulares de Ang II con efectos beneficiosos sobre la función cardiovascular y renal.68 La asociación de la diabetes mellitus con la hipertensión, retinopatía, nefropatía, y enfermedad cardiovascular tiene implicado el SRA en la iniciación y progresión de estos desórdenes; esto ha sido demostrado en diferentes estudios clínicos en los que la inhibición del SRA ha demostrado disminuir la incidencia de complicaciones vasculares en pa627


cientes con diabetes;69,70 estas mejorías parecen ser resultado de un efecto protector sobre el músculo esquelético y los islotes pancreáticos; y además del incremento en la sensibilidad de la insulina, asociado con una disminución del tamaño de los adipocitos.66 Por lo tanto, la Ang II está involucrada en patologías como hipertensión, aterosclerosis, insuficiencia cardíaca, resistencia a la insulina, y la enfermedad crónica renal; ya que la Ang II a nivel de las células endoteliales y las células cardíacas es capaz de promover un conjunto de eventos como la producción de especies reactivas de oxígeno, inflamación, activación plaquetaria, vasoreactividad alterada, migración, crecimiento, fibrosis e hipertrofia de las células cardíacas. La mejoria clínica después del tratamiento con iECA y ARA II confirman y reafirman la importancia de la Ang II en la patogénesis de estas enfermedades.51,71,72

Conclusiones

E

l SRA clásicamente ha sido considerado como un sistema endocrino cuyo metabolito activo, la Ang II es producida por una cascada de reacciones enzimáticas de hidrólisis del angiotensinógeno de origen hepático. La renina hidroliza al angiotensinógeno para formar Ang I, que por acción de la ECA, es transformado a Ang II. Este sistema ha experimentado substanciales cambios conceptuales; ya que el SRA no sólo se lo considera como un regulador del balance hidro electrolítico del organismo; sino que desempeña un papel fundamental en muchas situaciones fisiológicas y está involucrada en cambios patológicos cardiovasculares y renales. La Ang II ejerce variados efectos, algunos de ellos parecidos a las citoquinas, a través del receptor AT1, estimulando varias vías de señalización, activando varios receptores de factores de crecimiento, promoviendo la formación de ERO y otras respuestas proinflamatorias. Asimismo, la Ang II a través de los receptores AT1 es capaz de modular las acciones de la insulina, y en este sentido la Ang II puede activar la vía de las MAPK conllevando un incremento en la fosforilación de sustrato de insulina tipo – 1, disminuyendo la actividad de la PI3K, llevando a la disfunción endotelial, la cual es mejorada con la administración de bloqueantes del receptor AT1. INFORMED Vol. 11, Nº 12, 2009



Además, la activación del receptor AT1 estimula la producción de ERO, incrementa la expresión de moléculas de adhesión celular, endotelina y el inhibidor del activador del plasminógeno -1; por lo que existen múltiples mecanismos por los cuales el SRA contribuye a la resistencia a la insulina y a la disfunción endotelial. Asimismo, es importante tener en cuenta que el bloqueo del SRA puede ser abordado de dos maneras, inhibiendo la formación de Ang II, mediante el uso de iECA, o inhibiendo las acciones de la misma, mediante el uso de agentes ARA II (específicamente bloqueantes del receptor AT1). En este sentido el empleo de estos agentes farmacológicos ha demostrado tener efectos beneficiosos en diferentes complicaciones cardiovasculares y renales, por lo que se demuestra el papel que tiene la Ang II en estas patologías.

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