ABSENCE SEIZURE 1. Definisi Kejang Kejang absans absans merupak merupakan an salah salah satu bentuk dari epilepsi epilepsi umum ( generalized generalized seizure). seizure). Ditandai dengan hilangnya kesadaran selama beberapa saat, dan kemudian kembali seperti biasa. Kejang absans terjadi pada epilepsi general idiopatik atau simptomatik
(1)
. Epilepsi sendiri berarti
sekelo sekelomp mpok ok gang ganggu guan an kronis kronis yang yang ditan ditandai dai deng dengan an kejan kejang g yang yang berula berulang ng dan dan tak terdu terduga ga.. Sedangka Sedangkan n kejang kejang ( seizure) seizure) merupaka merupakan n manifest manifestasi asi dari dari disfungs disfungsii sementar sementara a pada pada otak yang disebabkan oleh hipersinkronisasi yang abnormal pada pelepasan arus listrik di neuron kortikal yang bisa melakukan limitasi dengan sendirinya ( self limited ) (2) (3).
2. Epidemiologi Epidemiologi 3 – 4% gangguan kejang merupakan absence seizure. seizure . Di Amerika Serikat, dari 100.000 orang, terjadi 2 – 8 kasus kejang absans. Dua pertiga dari penderita adalah perempuan. Penderita kebanyakan merupakan anak kecil yang berusia 4 – 8 tahun, dengan onset puncak pada usia 6 -7 tahun (1). Kejang Kejang absans absans tidak menimbu menimbulkan lkan kematia kematian n secara secara langsung langsung,, melainka melainkan n penyakit penyakit yang mendasari-nyalah yang mengakibatkan kematian, kecuali pada seseorang yang mengalami kejang absans saat berkendara (1).
3. Etiologi Absence seizure merupakan merupakan kelompok epilepsi umum idiopatik. Tentu saja penyebabnya penyebabnya bukan karena adanya kerusakan struktural pada otak dan sifatnya idiopatik. Namun kini para peneliti melakukan pendekatan secara genetik. Pasien dengan epilepsi absans anak (childhood absence epilepsy epilepsy)) dapat dapat memiliki memiliki riwayat riwayat keluarg keluarga a yang menurun menurun secara secara autosoma autosomall dominan dominantt
(4)
genetik yang terjadi dapat menimbulkan gangguan pada kanal ion, terutama kanal T-kalsium
. Mutasi Mutasi
(5)
.
4. Patofisiologi Patofisiologi Salah satu mekanisme patofisiologi pada kejang general adalah interaksi thalamokortikal yang dapat mendasari typical absence typical absence seizure. seizure. Sirkuit thalamokortikal merupakan penghubung utama antara sistem sensoris perifer dan korteks serebri. Sirkuit ini berperan sebagai regulator keadaan otak seperti kesadaran dan kesiagaan serta tidur NREM tahap 3 dan 4, yang mana merupakan tanda khas dari dari
osila osilasi si
sirku sirkuit it
thalam thalamoc ocor orti tica cal. l.
Sirk Sirkui uitt
thal thalam amok okor orti tika kall
memi memili liki ki
ritm ritme e
osil osilat ator orii
dengan periode eksitasi dan penghambatan penghambatan yang relatif meningkat sehingga menghasilkan menghasilkan osilasi thalamokortikal dapat terdeteksi. Rangkaian sirkuit terdiri atas neuron piramidal nonkorteks, neuron relay thalamus, dan neuron dalam nukleus retikularis pada thalamus. Pada saat terjadi serangan, ritme sirkuit thalamokortikal berubah menjadi gelombang paku atau spike-wave discharge (SWD) (4). Selama Selama terjadi terjadi seranga serangan, n, fungsi fungsi normal normal dari dari jalur jalur thalamok thalamokorti ortikal kal tergang terganggu gu sehingg sehingga a menyebabkan menyebabkan munculnya munculnya spike-wave discharge. discharge . Voltage-gated calcium channel ber peran penting dalam proses timbulnya spike-wave discharge pada manusia. Voltage-gated calcium channel adalah
mediator kunci pada masuknya kalsium ke dalam neuron sebagai respon atas terjadinya depolarisasi membran. Sistem saraf manusia memiliki beberapa jenis kanal kalsium. Diantaranya adalah low voltage-activated calcium channel (contohnya T-type channel ), dan high voltage-activated (HVA) calcium channel. Kanal LVA diaktifkan oleh depolarisasi kecil dan merupakan kontributor rangsangan neuronal, sedangkan kanal HVA membutuhkan depolarisasi membran yang lebih besar untuk membuka. (4) T-type channel berperan penting pada osilasi pada neuron relay thalamus, yang dapat meningkatkan aktifitas sinkronisasi pada neuron piramidal neokortikal. Kunci dari osilasi tersebut adalah ambang batas bawah kanal kalsium yang tidak tetap, yang dikenal juga sebagai arus Tkalsium. Percobaan pada binatang coba, penghambatan dari nukleus retikular thalamus mengontrol aktifitas saraf-saraf relay thalamus. Saraf-saraf nukleus retikular thalamus merupakan inhibitori dan berisi gamma aminobutyric acid (GABA) sebagai neurotransmiter utamanya. Neurotransmiter itu meregulasi aktifasi dari kanal T-kalsium
(4)
.
Kanal T-calcium memiliki 3 keadaan fungsional: terbuka, tertutup, dan tidak aktif. Kalsium masuk ke sel ketika kanal T-kalsium terbuka. Beberapa saat setelah tertutup, kanal itu tidak dapat terbuka lagi sampai mencapai keadaan inaktifasi. Neuron relay thalamus memiliki reseptor GABA-B pada badan sel dan menerima aktifasi tonus oleh keluarnya GABA dari nukleus retikularis thalamus menuju neuron relay thalamus. Hasilnya, terjadi hiperpolarisasi yang mengubah keadaan kanal Tkalsium menjadi aktif, sehingga menyebabkan kanal T-calcium terbuka dan tersinkronisasi setiap 100 milidetik (6). Pada absence seizure, terjadi mutasi genetik pada kanal kalsium tipe T, dimana terjadi peningkatan aktifitas kanal kalsium tipe T itu. Peningkatan aktifitas tersebut menyebabkan meningkatkan burst-mode firing pada thalamus dan meningkatkan aktifitas osilasi pada sistem thalamokortikal. Akibatnya, terjadi fase tidur non-REM yang sebenarnya merupakan aktifitas fisiologis dari sistem thalamokortikal pada saat manusia sedang tidur. Namun pada kejadian ini, fase non-REM terjadi pada saat pasien sedang sadar penuh. Hal ini mungkin bisa menjelaskan klinis dari absence seizure dimana pasien menjadi tidak sadar atau “bengong” pada saat sedang sadar penuh
(4)
.
Temuan di beberapa hewan coba untuk peneitian absence seizure, telah menunjukkan bahwa antagonis reseptor GABA-B mensupresi kejang absans, sedangkan agonis GABA-B memperburuk kejang. Antikonvulsan yang mencegah absence seizure, seperti valproic acid dan ethosuximide, mensupresi arus T-calcium sehingga kanalnya tertutup
(4)
.
5. Klasifikasi Secara umum, kejang dapat dibagi menjadi 2 kategori besar, yaitu kejang fokal (parsial) yang hanya melibatkan suatu bagian kecil dari otak pada satu hemisfer saja, dan yang kedua adalah kejang umum (general), yang melibatkan kedua hemisfer otak. Sindrom epilepsi umum dapat dibedakan lagi menjadi epilepsi umum simptomatik dan idiopatik. Pada epilepsi umum idiopatik, dapat ditemukan jenis kejang absans. Kejang absans terdiri dari tiga macam, yaitu typical absence seizure dan atypical absence seizures. Sedangkan typical absence dibedakan lagi menjadi tiga, yaitu simple dan complex (5).
Klasifikasi kejang
I.
Typical Absence Seizures A. Simple: impairment of consciousness only B. Complex 1. With mild clonic components 2.With changes in tone Klasifikasi Absence Seizure
6. Tanda dan Gejala Klinis Typical absence seizures memiliki ciri khusus seperti hilangnya fungsi mental, khususnya hilangnya perhatian, respons terhadap lingkungan sekitar, serta hilangnya memori saat kejang terjadi. Kejang berlangsung sangat mendadak, tanpa adanya aura, dan terjadi beberapa detik sampai lebih dari 1 menit. Aktifitas yang sedang berlangsung tiba-tiba terhenti, ekspresi wajah anak juga berubah dan terlihat seperti patung. Pada typical absence seizure tipe simple, pasien seperti memandang ke tempat yang jauh tanpa ada gerakan. Saat kejang berakhir, pasien segera melanjutkan aktifitas yang tadi sempat terhenti. Kelelahan pada fase postictal tidak terjadi, namun pasien terkadang merasa bingung karena mereka seperti melewatkan waktu beberapa saat ( time loss). Time loss inilah yang bisa menjadi petunjuk bahwa telah terjadi kejang absans. Pada typical absence tipe complex,
automatism sering terjadi, seperti menjilat bibir, mengunyah, menggaruk, atau meraba-raba pakaian. Semakin panjang kejang, maka automatism akan hampir pasti terjadi. Atypical absence seizure merupakan absans dengan onset yang munculnya perlahan dan tidak mendadak. Namun kejang yang terjadi berlangsung lebih lama daripada typical absence seizure dan jarang didapatkan automatism seperti pada typical absence seizure (5).
7. Diagnosis Anamnesa Untuk mengetahui apa yang terjadi pada pasien, kita harus mengetahui keadaan yang terjadi pada saat serangan. Dokter harus mengetahui kejang apa yang paling sering terjadi pada anak-anak. Selain itu dokter harus mewawancarai saksi mata (keluarga, kerabat) agar mengetahui kondisi pasien ketika serangan. Hasil yang dokter peroleh dari anamnesa akan menjadi acuan dan dasar pemeriksaan yang akan dilakukan, baik itu pemeriksaan fisik maupun pemeriksaan penunjang. Selain itu, anamnesa juga bisa menjadi dasar pemberian terapi pada pasien. Pemeriksaan Fisik Temuan fisik dan neurologi pada anak dengan kejang absans masih dalam batas normal. Dengan menyuruh pasien bernafas dengan pola hiperventilasi selama 3 – 5 menit dapat menyebabkan kejang absans. Prosedur ini dapat dengan mudah dilakukan
(1)
.
Pada pemeriksaan klinis, typical absence seizure muncul dengan terhentinya bicara pasien secara tiba-tiba dan hamya berlangsung singkat. Pasien tidak memiliki gejala awal atau fase postictal, dan bila mereka sedang melakukan aktifitas motorik yang besar seperti berjalan, mereka dapat berhenti dan berdiri tanpa adanya gerakan, dan kemudian mereka dapat melanjutkan jalannya kembali. Anak-anak tidak merespon apapun di sekitarnya selama kejang dan tidak memiliki ingatan akan apa yang telah terjadi selama serangan. Mereka secara umum tidak sadar bahwa kejang sudah terjadi
(1).
Atypical absence seizure yang terjadi pada pasien dengan epilepsi simptomatik general biasanya berlangsung lebih lama daripada typical absence, dan onset serta resolusinya selalu gradual. Pada epilepsi simptomatik general, temuan fisik dan neurologi bisa abnormal, sesuai dengan gangguan yang mendasari. Pemeriksaan fisik dapat menimbulkan dugaan penyakit genetik, seperti gangguan neurokutaneus (misalnya tuberous sclerosis) atau gangguan metabolisme sejak lahir. Pemeriksaan neurologis dapat menunjukkan tanda-tanda keterlambatan pertumbuhan atau tandatanda yang lebih spesifik, seperti parese spastik pada cerebral palsy
(1)
.
Pemeriksaan laboratorium Ketika mengevaluasi anak dengan tatapan kosong, tes laboratorium yang diindikasikan adalah tes untuk mengevaluasi abnormalitas metabolit atau adanya ingesti obat atau toksik (terutama pada anak yang lebih tua). Apabila diperoleh riwayat yang jelas tentang sifat episodik serangan, maka EEG bisa diagnostik dan tes laboratorium tidak perlu dilakukan. Saat mengevaluasi anak dengan keterlambatan pertumbuhan dan jika pada EEG didapatkan atypical absence, maka pemeriksaan untuk penyebab yang mendasari sangat dibutuhkan
(1)
.
Pemeriksaan Neuroimaging Temuan neuroimaging pada epilepsi idiopatik adalah normal, namun neuroimaging tidak diindikasikan jika ada pola typical . Neuroimaging sering dilakukan pada anak dengan kejang tonik klonik general untuk menyingkirkan penyebab struktural pada kejang. Hasil normal pada temuan neuroimaging membantu diagnosa epilepsi idiopatik. Untuk epilepsi cryptogenik general dan simptomatik general, neuroimaging dapat membantu diagnosa pada semua gangguan struktural yang mendasari. MRI lebih sensitif untuk beberapa kelainan anatomis tertentu dibandingkan dengan CT scan. Electroencephalography (EEG) Satu-satunya test diagnostik untuk kejang absans adalah EEG. Pada anak dengan kejang absans, rekaman EEG rutin ketika anak terjaga sering patogmonis. Semburan frontal dominan, gelombang paku 3 Hz yang tergeneralisasi nampak saat kejang. Pada sindrom dengan kejang absans yang jarang (juvenile absence epilepsy atau juvenile myoclonic epilepsy), rekaman saat terjaga bisa normal, rekaman saat terjaga dan tidur mungkin juga diperlukan.
EEG typical absence seizure dengan aliran gelombang paku 3 HZ
EEG pada typical absence memiliki aktifitas latar belakang yang normal. Pada typical absence seizure dapat ditemukan gelombang paku 3Hz. Frekuensinya sering lebih cepat pada saat onset dengan sedikit perlambatan pada fase akhirnya. Onset dan fase akhir dari kejang ini bersifat mendadak, dan tidak ditemukan perlambatan pada EEG postictal. Hiperventilasi juga sering memicu kejang absans dan harus menjadi bagian rutin dalam pelaksanaan EEG pada anak. Atypical absence seizure ditandai dengan gelombang paku paroksimal lambat, biasanya 2,5Hz. Onsetnya sangat sulit untuk dipahami, dan perlambatan EEG postictal dapat dijumpai. EEG pada atypical absence seizure dapat dijumpai ketidaknormalan pada aktifitas latar belakangnya. Korelasi klinis antara kompleks gelombang paku yang tergeneralisasi dengan klinis kejang tidak jelas seperti yang ada pada typical absence seizure. Gelombang paku yang lambat dapat muncul sebagai pola interictal seperti pada sindroma Lennox-Gastout
Aliran gelombang paku lambat (2,5 HZ). Ini merupakan pola interictal pada anak dengan kejang dan keterlambatan pertumbuhan.
8. Diagnosis Banding Absence seizure memiliki beberapa diagnosis banding:
1. Attention Deficit Hyperactivity Disorder ( ADHD) 2. Complex Partial Seizures 3. Confusional States and Acute Memory Disorders 4. Febrile Seizures 5. First Pediatric Seizure 6. Migraine 7. Psychogenic Nonepileptic Seizures 8. Reflex Epilepsy 9. Shuddering Attacks 10. Status Epileptikus Kejang absans dapat rancu dengan kejang parsial kompleks, terutama pada kasus kejang memanjang dengan automatism, tabel di bawah ini dapat membantu untuk membedakan kejang absans dengan parsial kompleks, serta membantu membedakan antara typical absence dan atypical absence
(1)
.
Perbedaan antara typical absence seizure dengan complex partial seizure
Perbedaan antara typical absence seizure dan atypical absence seizure
9. Komplikasi Beberapa orang yang memiliki absence seizure, selanjutnya akan mengalami kejang tonik klonik atau grand mal. Selain itu, bisa saja pada pasien absence seizure dapat mengalami kesulitan belajar dan mengalami absence status epileptikus
(1) (7)
.
10. Terapi Terapi terutama menggunakan sodium valproate atau ethosuximide, yang memiliki efikasi yang sama untuk mengontrol kejang pada 75% pasien. Monoterapi dengan Lamotrigine
kurang
efektif jika dilihat dari pasien yang bebas kejang hanya kurang dari 50%. Bila monoterapi gagal atau terjadi efek samping, penggantian dengan obat yang lain menjadi alternatif. Menambahkan lamotrigine dosis kecil pada sodium valproat dapat menjadi kombinasi yang bagus untuk kasus resistensi. Namun sebuah penelitian menegaskan bahwa ethosuximide dan valproic acid merupakan obat yang paling efektif dibandingkan dengan lamotrigine pada terapi kejang absans pada anak
(8)
Ethosuximide (ESM) adalah garam kristal bewarna putih yang larut dalam air dan alkohol. Obat ini memberikan blokade yang tergantung pada tegangan dari nilai ambang-batas tegangan kalsium tipe T pada thalamus. Blokade itu merupakan mekanisme kerja dalam menghentikan proses kejang absans. Obat ini juga meningkatkan GABA post-sinaps, namun hal itu nampaknya tidak berperan dalam proses anti-epilepsi. Penggunaan obat ini sangatlah terbatas karena hanya digunakan untuk terapi absence seizure. Ethosuximide tidak memiliki efek samping yang serius
(9)
.
Valproate (VPA) merupakan obat yang paling sering digunakan untuk kejang absans. Mekanisme kerjanya masih belum jelas. VPA banyak mempengaruhi reseptor GABA-A, dan mekanisme inilah yang diduga menjadi efek antiepilepsi utama. VPA meningkatkan konsentrasi GABA sinaptosomal dengan aktifasi enzim sintesa GABA asam glutamat dekarboksilase. Selain itu juga menghambat katabolisme GABA transaminase. Pada area hipokampal, VPA menurunkan ambang batas konduktansi kalsium dan potassium. Obat ini telah dilaporkan memiliki potensi teratogenik
(9)
.
11. Prognosis •
Kebanyakan pasien berespon positif atau sembuh total pada medikasi yang tepat, dan kirakira dua pertiga pasien mengalami penurunan intensitas kejang pada masa pubertas. Faktor positif untuk kesembuhan termasuk berkurangnya kejang tonus klonus, tidak ada riwayat pada keluarga, dan tidak ada riwayat status epileptikus nonkonvulsif general
(1) (8)
(8)
•
Jika kognisi dan status tidak normal, prognosisnya buruk
•
Pasien yang kemungkinan memiliki resiko untuk terjadinya rekurensi walaupun pengobatan sudah dihentikan: o
o
o
o
Frekuensi kejang yang tinggi sebelum pengobatan Abnormalitas neurologis Retardasi mental Abnormalitas EEG yang terus menerus
(10)
12. Algoritma Berikut ini merupakan algoritma diagnosa penyakit epilepsi beserta pengobatannya.
Algoritma diagnosa penyakit epilepsi beserta pengobatannya
(11)
13. Ringkasan Kejang absans merupakan salah satu bentuk dari epilepsi umum, dan termasuk dalam kelompok kejang umum idiopatik. Saat serangan, pasien mengalami gangguan kesadaran mendadak yang berlangsung selama beberapa detik. Selama itu pula, aktifitas motorik terhenti dan pasien diam tanpa reaksi, mata pasien memandang jauh ke depan dan terkadang mengalami automatisme. Setelah itu pasien sadar dan langsung melakukan aktifitas seperti biasa. Bangkitan disebabkan oleh hipersinkronisasi arus listrik di neuron kortikal yang sifatnya selflimited. Absence seizure dialami oleh 2-8 orang dari populasi yang berjumlah 100.000 orang, dan 34% kejadian kejang merupakan absence seizure. Kejang ini tidak menimbulkan kematian secara langsung. Kematian terjadi sebagai akibat dari penyakit yang mendasarinya. Penyebab absence seizure yang sudah diketahui berasal dari masalah genetik yang berimbas pada gangguan kanal ion yang ada di sistem saraf pusat. Gangguan kanal ion tersebut mengakibatkan terjadinya sinkronisasi abnormal pada sistem thalamokortikal sehingga terjadi bangkitan yang nampak jelas pada EEG dengan munculnya gelombang paku atau spike wave. Ethosuximide dan valproate merupakan obat lini depan untuk mengobati kejang absans. Kebanyakan pasien berespon positif terhadap terapi yang diberikan.
14. Pertanyaan 1.
Pada absence seizure, kromosom apa yang mengalami mutasi genetik? •
Pada kromosom 20q dan 8q
(4)
.
2. Apa faktor risiko untuk absence seizure? •
Faktor risiko yang paling kuat adalah faktor genetik. Sedangkan beberapa menyebutkan adanya korelasi antara gangguan metabolisme yang didapatkan sejak
lahir. Selain itu, retardasi mental dan keterlambatan pertumbuhan bisa menjadi faktor risiko terjadinya absence seizure 3.
(4).
Apakah perlu untuk membatasi aktifitas anak-anak yang menderita absence seizure? Tidak ada aktifitas yang dilarang, selama aktifitas itu tidak berbahaya ketika pasien
•
kejang. Aktifitas seperti renang harus benar-benar di bawah pengawasan
4. Apa indikasi dilakukannya pemeriksaan EEG?
5.
•
Membantu penegakan diagnosa epilepsi
•
Menentukan prognosis pada kasus tertentu
•
Pertimbangan dalam penghentian obat anti epilepsi
•
Membantu dalam menentukan letak fokus
•
Bila ada perubahan bentuk bangkitan dari bangkitan sebelumnya
Berapa dosis ESM dan VPA yang dibutuhkan untuk terapi absence seizure? ESM
•
Pada anak-anak: o
Dosis inisiasi: 10 – 15 mg/kgBB/hari
o
Dosis maintenance: 20 – 40 mg/kgBB/hari
Pada dewasa: o
Dosis inisiasi: 250 mg
o
Dosis maintenance: 750 – 2000mg/hari
VPA
•
Pada anak-anak
o
o
Initial: →
20 mg/kg/day (anak < 20 kg);
→
40 mg/kg/day (anak > 20 kg)
Maintenance: →
Anak < 20 kg: 20–30 mg/kg/hari
→
Anak > 20 kg: 20–40 mg/kg/day
Pada dewasa o
Initial: 200–500 mg/day
o
Maintenance:500–3000 mg/day
(9)
(1)
.
15. Daftar Pustaka
1. Segan, Scott. Absence Seizure. Medscape Reference. [Online] April 27, 2011. [Cited: June 12, 2011.] http://emedicine.medscape.com/article/1183858overview. 2. Longmore, Murray, et al. Oxford Handbook of Clinical Medicine 8th ed. Oxford : Oxford University Press, 2010. 3. Browne, Thomas R and Holmes, Gregory L. Handbook of Epilepsy. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins, 2008. 4. Voltage-Gated Calcium Channels and Idiopathic Generalized Epilepsies. Khosravani, Houman and Zamponi, Gerald W. 86, Calgary : Physiological Reviews, 2006. 5. Samuels, Martin A. Manual of Neurologic Therapeutics, 7th Edition. Boston : Lippincott Williams & Wilkins, 2004. 6. Panayiotopoulos, C P. Typical Absence Seizures. ILAE. [Online] March 31, 2005. [Cited: June 13, 2011.] http://www.ilaeepilepsy.org/Visitors/Centre/ctf/typical _ absence.cfm. 7. Mayo Clinic. Absence seizure (petit mal seizure). Mayo Clinic. [Online] June 23, 2009. [Cited: June 14, 2011.] http://www.mayoclinic.com/health/petit-malseizure/DS00216. 8. Roth, Julie L. Status Epilepticus. Medscape Reference. [Online] May 26, 2011. [Cited: June 13, 2011.] http://emedicine.medscape.com/article/1164462overview#showall. 9. Shorvon, Simon D. Handbook of Epilepsy Treatment: Forms, Causes and Therapy in Children and Adults, 2nd ed. Massachusetts : Blackwell Publishing, 2005. 10. Rolak, Loren A. Neurology Secrets. Philadelphia : Mosby, Inc, 2010. 11. The New Antiepileptic Drugs: Clinical Application. LaRoche, Suzette M and Helmers, Sandra L. 5, s.l. : JAMA, 2004, Vol. 291. 12. Mazzoni, Pietro, Pearson, Toni Shih and Rowland, Lewis P. Epilepsy. [book auth.] Pietro Mazzoni, Toni Shih Pearson and Lewis P. Rowland. Merritt's Neurology Handbook, 2nd Edition. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins (LWW), 2006.
13. Panayiotopoulos, C P. Absence Status Epilepticus. International League Against Epilepsy. [Online] January 18, 2005. [Cited: June 13, 2011.] http://www.ilae-epilepsy.org/Visitors/Centre/ctf/absence _status.cfm.
