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TEMA 5: ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS EN DOSIS MÚLTIPLES 1. Administración por vía intravenosa rápida 1.1. Ecuación de la curva de niveles plasmáticos 1.2. Ecuaciones particulares 1.3. Concentración plasmática media en el estado de equilibrio estacionario 1.4. Tiempo necesario para conseguir la meseta terapéutica 1.5. Acumulación 1.6. Fluctuación 1.7. Estimación de los parámetros farmacocinéticos 2. Administración por vía extravasal 2.1. Situaciones particulares 2.2. Concentración plasmática media en el estado de equilibrio estacionario 2.3. Acumulación 2.4. Fluctuación 2.5. Ecuaciones simplificadas 2.5.1. Ecuación general para la meseta 2.5.2. Ecuación para el cálculo de Cmin 2.5.3. Ecuación para el cálculo de Cmax 2.5.4. Acumulación 2.5.5. Fluctuación 3. Establecer un régimen de dosificación 3.1. Administración por vía intravenosa rápida 3.1.1. Cálculo del intervalo de dosificación 3.1.2. Cálculo de la dosis de mantenimiento 3.1.3. Cálculo de la dosis de choque 3.2. Administración por vía extravascular 3.2.1. Cálculo del intervalo de dosificación 3.2.2. Administración por vía extravascular: cálculo de la dosis de mantenimiento 3.2.3. Administración por vía extravascular: cálculo de la dosis de choque 3.3. Establecimiento de regímenes posológicos basados en el valor de λC 3.3.1. Administración por vía intravenosa rápida 3.3.2. Administración por vía extravasal
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Habitualmente los fármacos se administran en dosis múltiples, o lo que es lo mismo, en un régimen de dosificación. Hasta ahora hemos estudiado la cinética de los fármacos que son administrados en una única dosis. Ahora estudiaremos las administraciones múltiples (sobre todo del modelo monocompartimental).
TEMA 5: ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS EN DOSIS MÚLTIPLES El objetivo de administrar un fármaco en dosis múltiples es el mismo que el de la administración por infusión endovenosa: conseguir un nivel de fármaco en el organismo y mantenerlo durante un tiempo para que ejerza su efecto terapéutico. Dicho de otro modo: conseguir niveles eficaces en el organismo capaces de ejercer la acción terapéutica deseada. Al administrar un fármaco en dosis múltiples lo que conseguimos son franjas de niveles (en el monocompartimental conseguíamos una única Cee, que se obtenía en la meseta, aquí puede haber varias y su nomenclatura es diferente). Supongamos que administramos una dosis D1 y a un tiempo t (cuando todavía hay niveles de la primera dosis), se administra una segunda dosis D2. Administramos D3, D4... hasta alcanzar una meseta que está delimitada por dos concentraciones, una superior o máxima (Cmax) y otra inferior o mínima (Cmin).
Es importante que al administrar una nueva dosis, haya aún concentración de la anterior puesto que si no, no se acumula el fármaco en el tiempo. Lógicamente Cmax estará situada por debajo de la concentración tóxica (CT) y Cmin por encima de la concentración mínima eficaz (CME): En los regímenes de dosificación hay una serie de valores que hay que considerar, éstos son los valores farmacocinéticos y los farmacológicos. ● Los valores farmacocinéticos a considerar son 4: la concentración máxima, la concentración mínima (estos dos constituyen la franja de concentraciones en la que nos queremos mover), las dosis de mantenimiento (dosis administradas) y el intervalo de tiempo que hay entre cada dosis (intervalo de dosificación. También denominado por la letra griega tau). ● Los valores farmacológicos que hay que considerar son 2: la concentración tóxica y la 2
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concentración mínima eficaz. La meseta se situará entre estos dos valores. Estudiamos la administración por dos vías: intravenosa rápida y extravasal. Este estudio se hará con datos de nivel plasmático en fármacos monocompartimentales.
1. Administración por vía intravenosa rápida Tras la administración de una dosis D1, se alcanzará un intervalo de concentración que estará entre C1max y C1min. La administración de una segunda dosis D2 (cuando aún hay niveles de D1) genera una concentración C2max que será mayor que C1max puesto que la concentración se va acumulando. Una nueva dosis D3 generará un C3max que será superior a C2max... así sucesivamente hasta que se consigue una meseta terapéutica que está entre un Cmax y un Cmin
1.1. Ecuación de la curva de niveles plasmáticos Vamos a estudiar la ecuación de la curva de niveles plasmáticos tras las administración por vía intravenosa rápida de un fármaco monocompartimental en dosis múltiples. Esta ecuación nos permite conocer los niveles plasmáticos tras la administración de la dosis que sea. Recordando la ecuación que nos permite calcular la concentración cuando se administra una única dosis: 𝐶 = 𝐶0 · 𝐶−𝐶·𝐶 Esta ecuación se reescribe de esta manera: 𝐶 𝐶 = · 𝐶−𝐶·𝐶 𝐶 Para transformar esta ecuación de tal forma que podamos predecir las concentraciones plasmáticas a distintos tiempos en una administración en dosis múltiples, tenemos que multiplicar la ecuación por el FACTOR DE DOSIFICACIÓN MÚLTIPLE, que tiene, de forma general, este valor:
1−𝐶−𝐶·𝐶·𝐶 1−𝐶−𝐶·𝐶 Cada término exponencial (𝐶−𝐶·𝐶 y derivados) correspondiente a la curva de niveles 1−𝐶−𝐶·𝐶·𝐶 plasmáticos de administración por dosis única se multiplica por: −𝐶·𝐶
1−𝐶
𝜆 es la constante de velocidad que está asociada a la exponencial: en este caso concreto (administración por vía intravenosa): 𝜆 = 𝐶 La ecuación que nos queda es la siguiente:
𝐶 1 − 𝐶−𝐶·𝐶·𝐶 −𝐶·𝐶 𝐶= ·[ ] · 𝐶 𝐶 1 − 𝐶−𝐶·𝐶 C se representa como Cn haciendo referencia a n dosis administradas; D es la dosis de mantenimiento; V es el volumen aparente de distribución del fármaco; n es el número de dosis administradas hasta el instante que muestreemos (el que se considere); k es la constante de velocidad de eliminación del fármaco; 𝜏(tau) es el intervalo de dosificación; la t pequeña es el tiempo transcurrido desde la administración de la última dosis que se haya dado hasta el instante que estemos considerando (si damos 7 dosis y nos dicen cuál es la C plasmática a las 39h, sería el tiempo desde que se administró la 7a dosis hasta las 39h) 3
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Este tiempo t puede oscilar entre 0 y tau: suponemos el intervalo entre D2 y D3. Si nos preguntan calcular una concentración X que esté entre esos 2 intervalos de dosis, pues será el tiempo que transcurre desde D2 hasta que se alcanza la concentración X que buscamos. Tiempo 0 es el momento en que administramos D2 y no D1 (ojo!).
1.2. Ecuaciones particulares La ecuación general es:
𝐶 1 − 𝐶−𝐶·𝐶·𝐶 𝐶𝐶 = · [ ] · 𝐶−𝐶·𝐶 −𝐶·𝐶 𝐶 1−𝐶 Cuando n tiende a infinito, el exponente del numerador del corchete será 0 y podemos reescribir la ecuación de la siguiente manera:
𝐶 1 𝐶∞ = · [ ] · 𝐶−𝐶·𝐶 −𝐶·𝐶 𝐶 1−𝐶 Hemos particularizado la expresión general y esta nueva ecuación nos permite conocer cualquier concentración en la meseta (es una ecuación general pero es para la meseta). Se diferencia de la otra porque el subíndice es infinito (𝐶∞ ) en vez de n (𝐶𝐶 ) Ahora estudiamos cómo calcularíamos como si no se alcanza:
𝐶∞ , 𝐶𝐶𝐶𝐶 𝐶 𝐶𝐶𝐶𝐶
tanto si se alcanza la meseta
Situaciones: ● Concentraciones que se den antes del estado de equilibrio estacionario (antes de alcanzar la meseta), tenemos 3 situaciones: 1. Cuando t=0, podremos conocer cualquier máximo después de administrar la dosis correspondiente. Esto nos permite calcular cualquier máximo antes de la meseta. Denominamos la concentración calculada después de cada dosis, de forma general, como (Cn)max y la ecuación quedaría:
(𝐶𝑛 )𝑚𝑎𝑥
𝐷 1 − 𝑒 −𝑛·𝑘·𝜏 = ·[ ] 𝑉 1 − 𝑒 −𝑘·𝜏
Como t=0, el término 𝐶−𝐶·𝐶 se hace 1 y desaparece. 2. Cuando t=tau. Estaríamos calculando los mínimos antes de la meseta. De forma general denominamos a esta concentración: (Cn)min
(𝐶𝐶 )𝐶𝐶𝐶
𝐶 1 − 𝐶−𝐶·𝐶·𝐶 = ·[ ] · 𝐶−𝐶·𝐶 −𝐶·𝐶 𝐶 1−𝐶
Se ha sustituido t por 𝜏 3. Si t≠0≠tau. Estaríamos calculando la concentración entre el intervalo 0 y tau la ecuación correspondiente se quedaría tal cual:
𝐶 1 − 𝐶−𝐶·𝐶·𝐶 𝐶𝐶 = · [ ] · 𝐶−𝐶·𝐶 −𝐶·𝐶 𝐶 1−𝐶 4
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Concentraciones en el estado de equilibrio estacionario (una vez alcanzada la meseta terapéutica) 1. Cuando t=0. Estamos calculando Cmax y solo hay uno, que va a ser el mismo siempre. La ecuación correspondiente sería:
𝐶𝐶𝐶𝐶
𝐶 1 = ·[ ] 𝐶 1 − 𝐶−𝐶·𝐶
Observar que ya no se pone infinito sino Cmax 2. Si t=tau estamos calculando el mínimo de la meseta (Cmin). La ecuación general quedaría:
𝐶𝐶𝐶𝐶 = 3. Cuando t≠0≠tau
𝐶∞ =
𝐶 1 −𝐶·𝐶 ·[ ] · 𝐶 𝐶 1 − 𝐶−𝐶·𝐶
𝐶 1 −𝐶·𝐶 ·[ ] · 𝐶 𝐶 1 − 𝐶−𝐶·𝐶
Las ecuaciones difieren en que, si estamos en el estado de equilibrio estacionario, como n es infinito, el numerador del corchete se hace 1. El resto de la ecuación es igual tanto si se alcanza la meseta como si no. Otro detalle es que en las concentraciones calculadas cuando no se alcanza la meseta, siempre aparece el subíndice n, esto es así porque n nunca es infinito puesto que el número de dosis administradas son siempre cuantificables: nos pueden pedir calcular la concentración máxima (Cmax) después de haber administrado 7 dosis (n=7), para este caso concreto la simbología sería: (C7)max
1.3. Concentración plasmática media en el estado de equilibrio estacionario Hay una concentración peculiar en la meseta que se llama concentración plasmática media en el estado de equilibrio estacionario y se denomina C-media (𝐶). Esta concentración se define como la concentración en el estado de equilibrio estacionario que multiplicada por el intervalo de dosificación, nos proporciona un valor igual al área bajo la curva de niveles plasmáticos durante un intervalo de dosificación en el estado de equilibrio estacionario. Es decir, que 𝐶 · 𝐶nos da un valor que es el área encerrada por 𝜏. Pero ojo que esto solo es calculable en la meseta. Nos servirá para establecer regímenes de dosificación en determinadas situaciones. Para distinguir este área, que es diferente a la total, del resto de áreas la denominamos como (𝐶𝐶𝐶)𝐶 0
(𝐶𝐶𝐶)𝐶 0 =𝐶·𝐶
(La 𝐶 NO es la media aritmética entre Cmax y Cmin ) Cálculo de 𝐶: 𝐶
(𝐶𝐶𝐶)𝐶 0 =∫
𝐶·𝐶
0
A partir de las concentraciones plasmáticas que nos da la ecuación de la curva:
𝐶∞ =
𝐶 1 · [ ] · 𝐶−𝐶·𝐶 −𝐶·𝐶 𝐶 1−𝐶
Integramos entre 0 y 𝜏esta ecuación:
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𝐶
(𝐶𝐶𝐶)𝐶 0 =∫
0
𝐶∞ · 𝐶𝐶 =
Podemos igualar dos ecuaciones:
𝐶·𝐶=
𝐶 𝐶𝐶
𝐶 𝐶𝐶
𝐶 𝐶= 𝐶𝐶 · 𝐶
Si se modifica el volumen no se modificará la 𝐶 A igualdad de dosis (si la dosis única es igual a la que se administra en dosis múltiples), el área bajo la curva de 0 a infinito será igual al área encerrada entre 0 y 𝜏
∞ 𝐶𝐶 𝐶ú𝐶𝐶𝐶𝐶 = 𝐶𝐶ú𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶 →(𝐶𝐶𝐶)𝐶 0 = (𝐶𝐶𝐶)0 Ej1: Se administra un fármaco monocompartimental por vía intravenosa rápida en una dosis única (a una determinada dosis) y se obtiene un área bajo la curva de nivel plasmático de 1200 µg/mL. ¿Se puede predecir la concentración media en el estado de equilibrio estacionario si ese fármaco se administra en dosis múltiples (pero esta dosis es igual a la administrada en monodosis) en un intervalo de dosificación de 12h? Si. 1200/12=100µg/mL·h. Dividiendo el área entre 12 (que es el intervalo de dosificación) podremos predecir la concentración media siempre y cuando la dosis administrada en dosis múltiples sea igual a la administrada en monodosis. Ej2: El cociente entre la dosis y el intervalo es lo que denominamos velocidad de dosificación. Si se modifica la velocidad de dosificación ¿Se modificará la concentración media en el estado de equilibrio estacionario? Sí puesto que depende proporcionalmente:
𝐶
𝐶 = 𝐶𝐶·𝐶 =
𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶ó𝐶 𝐶𝐶
*La expresión matemática correcta para la velocidad de dosificación sería: 𝐶𝐶/𝐶𝐶. Como cualquier otra velocidad, es lo que varía la cantidad (dD) con respecto al tiempo (𝐶𝐶) **Para una misma velocidad de dosificación, la concentración media no varía (el aclaramiento sólo varía si lo hacen las variables fisiológicas)
1.4. Tiempo necesario para conseguir la meseta terapéutica ¿De qué depende el tiempo para conseguir la meseta terapéutica? La consecución de la meseta dependía de la semivida en fármacos administrados en monodosis. En perfusión hablábamos de una fracción de meseta que venía dada por este cociente:
𝐶 1 𝐶 =1−( ) 𝐶𝐶𝐶 2 Siendo n el número de semividas biológicas transcurridas desde el momento que administramos: 6
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𝐶 𝐶= 𝐶½ En dosis múltiples podemos llegar a una fracción similar:
(𝐶𝐶 )𝐶𝐶𝐶 𝐶𝐶𝐶𝐶
, a esta fracción algunos
libros la denominan fee; nosotros nos referimos a esta fracción como cociente. (𝐶𝐶 )𝐶𝐶𝐶sería cualquier máximo fuera de la meseta y 𝐶𝐶𝐶𝐶 cualquier maximo en la meseta. Sustituimos (𝐶𝐶 )𝐶𝐶𝐶 y 𝐶𝐶𝐶𝐶 por sus valores equivalentes y simplificamos D, V, los denominadores y nos queda:
𝐶𝐶𝐶 = 1 − 𝐶−𝐶·𝐶·𝐶 Sustituimos k por
𝐶𝐶2 𝐶½
𝐶𝐶𝐶 = 1 − 𝐶
−𝐶·
𝐶𝐶2 ·𝐶 𝐶½ 1
𝐶−𝐶𝐶2es 2
𝐶𝐶𝐶
1 𝐶·𝐶 = 1 − ( ) 𝐶½ 2
En el numerador del exponente queda 𝐶 · 𝐶 y será el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta el instante que se esté considerando (si el intervalo es cada dos horas y el número de dosis son 5, pues 5x2=10) Si ese valor de tiempo transcurrido lo dividimos entre la semivida biológica:
𝐶·𝐶 𝐶½
será el
número de semividas biológicas transcurridas desde el inicio del tratamiento. Por tanto el tiempo de consecución de la meseta depende de la semivida,
1.5. Acumulación Cuando un fármaco se administra en dosis múltiples se acumula en el organismo hasta que se consigue el estado de equilibrio estacionario. La acumulación se mide de varias formas: relacionando la concentración máxima alcanzada en la primera dosis y la concentración máxima en la meseta. Habitualmente se calcula con el máximo pero también se puede calcular con el mínimo (la vemos con el mínimo). La acumulación (R) mide la intensidad con la que el fármaco se acumula y la vamos a medir de esta forma:
𝐶=
𝐶𝐶𝐶𝐶 𝐶1𝐶𝐶𝐶
R es el índice de acumulación o factor de acumulación. C1max es en definitiva D/V (puesto que para n=1, se simplifica el cociente). Si hacemos el cociente (Cmax/C1max) nos queda que:
1
𝐶 = 1−𝐶−𝐶·𝐶 Por tanto el índice de acumulación depende de la constante de velocidad del fármaco y del intervalo de dosificación. Al denominador solamente, se le conoce como factor de pérdida y a 𝐶−𝐶·𝐶se le denomina factor de persistencia. La acumulación depende de k y tau. Si tau aumenta, el factor de persistencia disminuye, a su vez el factor de pérdida aumenta y esto significa que el factor de acumulación disminuye. Si por 7
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el contrario administramos el fármaco en intervalos más cortos (tau disminuye), el factor de persistencia aumenta, el factor de pérdida disminuye y el factor de acumulación aumenta. Para un mismo intervalo de dosificación: conforme el fármaco se elimina de forma más rápida (k aumenta) el factor de persistencia disminuye, el factor de pérdida aumenta y el factor de acumulación disminuye. Si por el contrario disminuye la velocidad de eliminación del fármaco, el factor de persistencia aumenta, el factor de pérdida disminuye y el factor de acumulación aumenta. R también la podemos expresar en función de la semivida
1
𝐶= 1−
𝐶𝐶2 ( )·𝐶 𝐶½ 𝐶
1 𝐶= 𝐶 1 𝐶½ 1−( ) 2 Si tau = t½ , R siempre vale 2.
La acumulación, además de expresarla como R, se puede expresar como R’. 𝐶′ =
𝐶 𝐶
𝐶: cantidad media en el organismo en estado de equilibrio estacionario. 𝐶=𝐶·𝐶 Por otra parte
𝐶=
𝐶 𝐶𝐶 · 𝐶
𝐶𝐶 = 𝐶 · 𝐶 Sustituyendo las dos expresiones anteriores en la primera:
𝐶=
𝐶·𝐶 𝐶·𝐶·𝐶
Podemos simplificar el volumen. Llevamos esta expresión a la primera de R’:
𝐶′ =
1 𝐶·𝐶
Esta expresión también podemos ponerla en función de la semivida biológica:
1 𝐶′ = 𝐶𝐶2 𝐶· 𝐶½ 1 𝐶′ = 𝐶𝐶2 𝐶· 𝐶½ 1 𝐶½ 𝐶′ = · 𝐶𝐶2 𝐶 8
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𝐶½ 𝐶 𝐶𝐶 𝐶½ = 𝐶 → 𝐶′ = 1.44 𝐶′ = 1.44 ·
1.6. Fluctuación Por fluctuación entendemos la cercania o lejania de Cmax y Cmin en la meseta (importante que sea en la meseta). De una forma vulgar sería cuánta distancia hay entre Cmax y Cmin. La fluctuación se puede expresar de 3 maneras:
1. 𝐶𝐶𝐶𝐶 − 𝐶𝐶𝐶𝐶 2.
𝐶𝐶𝐶𝐶 −𝐶𝐶𝐶𝐶 𝐶𝐶𝐶𝐶
· 100
𝐶𝐶𝐶 3. 𝐶 𝐶 𝐶𝐶𝐶
¿Cuál de estas tres formas es la mejor para el cálculo de la fluctuación? Lo vemos con un ejemplo: Dos fármacos (A y B): Fármaco A: Cmax=10; Cmin=4; Cmax-Cmin = 6 Fármaco B: Cmax=100; Cmin=94; Cmax-Cmin= 6 Cálculo de la fluctuación por el método 1: Si representamos gráficamente los 2 fármacos, para el A, la fluctuación debería ser mucho mayor que para el B (porque se ve en la gráfica que Cmax y Cmin están más alejados el uno del otro para el fármaco A que para el B) y esto no es así puesto que los dos tienen el mismo valor de fluctuación (si la calculamos matemáticamente). Por tanto esta forma de expresar la fluctuación no refleja la realidad y debemos descartarla. Cálculo de la fluctuación por el método 2: Si tomamos el segundo ejemplo de cálculo de la fluctuación: para A el cociente sería 60% y para B el 6%. Esta forma refleja mucho mejor la realidad (es la utilizada). Si el valor es pequeño, decimos que hay poca fluctuación; si es grande la fluctuación también lo será. Cálculo de la fluctuación por el método 3: Si utilizamos el 3er método: el cociente para A sería 2.5 y para el B 1.06. Si el cociente se acerca a 1 habrá menor fluctuación y cuanto más se aleje de 1 mayor será la fluctuación. Pedaleo sobre la fluctuación: el concepto de fluctuación se entiende fácilmente si se ve gráficamente. Imagina que tienes 2 papel din-A4 y pretendes dibujar una gráfica en cada uno. En uno de ellos haces una escala (en el eje Y) que va de 0 a 10 y en el otro una escala de 0 a 100.000.000. Ahora en cada una de esas gráficas vas a “dibujar” dos puntos: 1. En la que tiene escala de 0 a 10 pones un punto en el 9 y otro en el 10. 2. En la que tiene escala de 0 a 100.000.000 pones un punto en el 99.999.999 y otro en el 100.000.000. Ahora coge una regla y mide la distancia que hay entre los dos puntos para las dos gráficas: en la primera si que vas a poder medir cuántos centímetros hay desde el punto 9 al 10 pero en la segunda es prácticamente imposible de cuantificar (pero no porque sean muy altos sino porque es como si estuviéramos midiendo la distancia entre 9,9999999 y 10; esto con regla no se puede 9
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medir) En las dos escalas necesitas sumar un 1 al menor de los dos puntos para alcanzar el máximo valor de la gráfica pero en la primera, la distancia real (en centímetros) que hay hasta llegar al máximo valor (10) es mucho mayor que en la segunda. El máximo de la gráfica es Cmax y el punto con una unidad menos es Cmin. Las fluctuaciones serían mayores en la gráfica 1 porque hay mayor distancia física de Cmin (9) a Cmax (10) ¿De qué depende la fluctuación? A partir de Cmax/Cmin, sustituimos por sus correspondientes valores y nos queda:
𝐶𝐶𝐶𝐶 = 1 𝐶𝐶𝐶𝐶 𝐶−𝐶·𝐶
Podemos expresarla en función de la semivida:
𝐶 𝐶𝐶𝐶𝐶 𝐶 =2 ½ 𝐶𝐶𝐶𝐶
𝐶𝐶 𝐶½ = 𝐶 → 𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶ó𝐶 = 2 A partir de la segunda expresión:
𝐶𝐶𝐶𝐶 −𝐶𝐶𝐶𝐶 , 𝐶𝐶𝐶𝐶
𝐶 1 Nosotros sabemos que 𝐶𝐶𝐶 = −𝐶·𝐶 𝐶𝐶𝐶𝐶 𝐶
𝐶
Le damos la vuelta y tenemos que: 𝐶𝐶𝐶𝐶 𝐶𝐶𝐶
𝐶
podemos reescribir esto de otra forma: 1 − 𝐶𝐶𝐶𝐶. 𝐶𝐶𝐶
= 𝐶−𝐶·𝐶
𝐶𝐶𝐶𝐶 − 𝐶𝐶𝐶𝐶 = 1 − 𝐶−𝐶·𝐶 𝐶𝐶𝐶𝐶
Ponemos la ecuación en función de la semivida:
𝐶𝐶𝐶𝐶 − 𝐶𝐶𝐶𝐶 1 𝐶 = 1 − ( )𝐶½ 𝐶𝐶𝐶𝐶 2 Relación que existe entre fluctuación y acumulación
1
● 𝐶 = 1−𝐶−𝐶·𝐶
●
𝐶𝐶𝐶𝐶 −𝐶𝐶𝐶𝐶 𝐶𝐶𝐶𝐶
= 1 − 𝐶−𝐶·𝐶 1
La relación es INVERSA, es decir: 𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶ó𝐶 = 𝐶; cuanto mayor es la acumulación, menor es la fluctuación. Para un determinado fármaco se ha visto que si aumenta tau, disminuye R (y aumentará la fluctuación) y si disminuye tau, aumenta R (y la fluctuación disminuye) Para un mismo intervalo de dosificación, si aumenta k, disminuye R (y la fluctuación aumenta); conforme disminuye k, aumenta R (y la fluctuación disminuye) Cuestiones: ● ¿Una modificación de V, obligará a modificar la D para obtener las mismas Cmax y Cmin? Sí puesto que ambos dependen del volumen (inversamente proporcional) y además 10
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en el exponente, en forma de k (si cambia V, cambia k) ● ¿Una modificación de V, obligará a modificar la D para obtener la misma 𝐶? NO, 𝐶 no depende de V, depende del aclaramiento y de la velocidad de dosificación. ● ¿Una modificación del Cl, obligará a modificar la D para obtener las mismas Cmax y Cmin? Si, dependen del aclaramiento (en el exponente del denominador en forma de k). Una modificación del aclaramiento variará la k. ● ¿Una modificación de Cl, obligará a modificar la D para obtener la misma 𝐶? Sí, puesto que depende del aclaramiento (inversamente proporcional). En resumen: todos los parámetros primarios afectan a Cmax, Cmin y 𝐶 a excepción del volumen, que no afecta a 𝐶
1.7. Estimación de los parámetros farmacocinéticos En dosis múltiples también podemos calcular parámetros farmacocinéticos: atendiendo a los datos plasmáticos de un intervalo concreto (entre D5 y D6) o en los datos plasmáticos del último intervalo (cuando dejamos de administrar dosis). Cálculo de parámetros al final de la curva (después de la última dosis / cesamos el tratamiento) La ecuación plasmática en la meseta viene dada por:
𝐶 1 𝐶∞ = · [ ] · 𝐶−𝐶·𝐶 −𝐶·𝐶 𝐶 1−𝐶 𝐶∞ = 𝐶 · 𝐶−𝐶·𝐶 Esta ecuación es monoexponencial. Si tomamos los logaritmos, vemos una recta cuya pendiente es −
𝐶 2.303
y su ecuación correspondiente:
𝐶𝐶𝐶𝐶∞ = 𝐶𝐶𝐶𝐶 − 𝐶=
𝐶 2.303
·𝐶
𝐶 1 ·[ ] 𝐶 1 − 𝐶−𝐶·𝐶
Despejamos el volumen de esta ecuación
𝐶=
𝐶 1 ·[ ] 𝐶 1 − 𝐶−𝐶·𝐶
2. Administración por vía extravasal Las expresiones matemáticas para la administración extravasal son bastante complicadas. El perfil de la curva es diferente puesto que hay proceso de absorción. Los niveles empiezan aumentando hasta C1max y disminuyen hasta C1min (donde se administra una segunda dosis, D2). Esto se repite a lo largo de la gráfica. Observar cómo, a diferencia del bolus, los picos son más redondeados (ver gráfica adi) El sumatorio de todas las dosis decíamos que era el factor de dosificación múltiple. Este factor multiplicaba a cada uno de los términos de la curva: para el caso de la administración extravasal, el factor multiplicará en dos sitios puesto que la función de Bateman (usada en monodosis) tiene dos términos. Lambda toma el valor que tome el término de la ecuación de bateman, es decir, si el término de la expresión de bateman es k, lambda valdrá k; por el contrario si el factor que multiplica al término de la ecuación de Bateman está en función de k a, lambda 11
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valdrá ka.
t oscila entre 0 y tau. Esta ecuación nos permite calcular cualquier concentración plasmática, mínimos o máximos independientemente de si están o no en la meseta. Es una forma general que podemos particularizar para diferentes situaciones.
2.1. Situaciones particulares ●
●
Cuando se alcanza el equilibrio (n es suficientemente largo como para que los exponentes tiendan a 0).
■
Cálculo de Cmax en el equilibrio: esta concentración se calcula a un tiempo que será (tmax)ee
■
Cálculo de Cmin en el equilibrio: esta concentración se calcula a un tiempo que será tau
Cuando NO se alcanza el equilibrio ■ Cálculo de (Cn)max: (Cn)max se dará a un tiempo tmax, por tanto cuando t=tmax la expresión que nos queda es:
■
Si queremos calcular (Cn)min, consideramos que t=tau
(tmax)ee: El máximo de una curva se calcula derivando 𝐶𝐶∞ /𝐶𝐶. En el máximo la derivada se hace 0. Si administramos un fármaco en dosis única y en dosis múltiple, se alcanzará antes la meseta en el fármaco administrado en monodosis, es decir, (tmax)ee<
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¿De qué depende el tiempo necesario para alcanzar el estado de equilibrio estacionario? En la vía intravenosa administrada en monodosis planteábamos una fracción que era fee; en dosis múltiples esta fracción tiene un valor diferente:
2.2. Concentración plasmática media en el estado de equilibrio estacionario Es aquella concentración en el estado de equilibrio estacionario que multiplicada por el intervalo de dosificación, da lugar a un valor igual al área bajo la curva de niveles plasmáticos durante un intervalo de dosificación en ese estado. 𝐶 · 𝐶 = (𝐶𝐶𝐶)𝐶 0 Pasamos tau al otro miembro dividiendo: (𝐶𝐶𝐶)𝐶 0 𝐶= 𝐶 𝐶·𝐶 El área entre 0 y tau será la integral de la concentración entre 0 y tau de 𝐶∞ que será 𝐶𝐶 𝐶·𝐶 (𝐶𝐶𝐶)𝐶 0 = 𝐶𝐶 Por tanto:
𝐶=
𝐶·𝐶 𝐶𝐶 · 𝐶
2.3. Acumulación 𝐶′ =
𝐶=
𝐶=
𝐶 𝐶
𝐶 𝐶
𝐶·𝐶 𝐶𝐶 · 𝐶
𝐶𝐶 = 𝐶 · 𝐶
𝐶·𝐶 𝐶·𝐶 𝐶 𝐶′ = 𝐶·𝐶 𝐶=
𝐶=
𝐶𝐶𝐶𝐶 (𝐶1 )𝐶𝐶𝐶 13
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2.4. Fluctuación Para un determinado fármaco administrado en 3 formas de dosificación distintas (3 extravasales; cada una con su constante), conforme la k a es mayor, las fluctuaciones son mayores. Cuanto más lentamente se absorbe un fármaco, tanto menor son las fluctuaciones. ¿Qué vía de administración va a provocar mayores fluctuaciones? Si administramos un fármaco a diferentes vías, la intravenosa será la que más fluctuaciones genere (porque ka es infinita). La vía intravenosa no se usa en dosis múltiples por este problema con las fluctuaciones.
2.5. Ecuaciones simplificadas Las ecuaciones en farmacocinética clínica se simplifican lo máximo posible. Para simplificar todas las ecuaciones anteriores hay que asumir dos cosas: 1. En primer lugar: cada dosis de mantenimiento se administra en la fase postabsortiva de la dosis anterior (pero cuando todavía hay niveles de fármaco puesto que de lo contrario no se acumularía el fármaco en el organismo) 2. En segundo lugar: que ka sea mucho mayor que k (curva convencional). A partir de la ecuación general:
En la ecuación general, 𝐶−𝐶𝐶·𝐶 se va a hacer 0 más rápidamente que 𝐶−𝐶·𝐶 y todo el término desaparece. Por otro lado podemos despreciar k frente a k a en la resta del denominador y podemos simplificar ka, de tal manera que la ecuación resultante es:
𝐶 · 𝐶 1 − 𝐶−𝐶·𝐶·𝐶 −𝐶·𝐶 𝐶𝐶 = ·[ ] · 𝐶 𝐶 1−𝐶−𝐶·𝐶 2.5.1. Ecuación general para la meseta
𝐶∞ =
𝐶·𝐶 1 ·[ ] · 𝐶−𝐶·𝐶 −𝐶·𝐶 𝐶 1−𝐶
2.5.2. Ecuación para el cálculo de Cmin
𝐶𝐶𝐶𝐶
𝐶·𝐶 1 = ·[ ] · 𝐶−𝐶·𝐶 −𝐶·𝐶 𝐶 1−𝐶
2.5.3. Ecuación para el cálculo de Cmax
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𝐶𝐶𝐶𝐶 =
𝐶·𝐶 1 ·[ ] · 𝐶−𝐶·(𝐶𝐶𝐶𝐶)𝐶𝐶 −𝐶·𝐶 𝐶 1−𝐶 Si ka es >> que k, entonces (tmax)ee tiende a 0
𝐶𝐶𝐶𝐶 =
𝐶·𝐶 1 ·[ ] 𝐶 1 − 𝐶−𝐶·𝐶
¿De qué dependerá el tiempo necesario para alcanzar la meseta? Cuanto mayor sea ka en relación a k:
𝐶𝐶𝐶 =
(𝐶𝐶 )𝐶𝐶𝐶 𝐶𝐶𝐶𝐶
Si ka>>k, entonces:
𝐶𝐶𝐶 = 1 − 𝐶−𝐶·𝐶·𝐶 2.5.4. Acumulación
Si ka>>k, entonces:
𝐶=
1 1 − 𝐶−𝐶··𝐶
2.5.5. Fluctuación
Si ka>>k, entonces:
𝐶𝐶𝐶𝐶 = 1 𝐶𝐶𝐶𝐶 𝐶−𝐶·𝐶
Respecto a todos los valores que hemos visto de C, Cmin, Cmax, fluctuación, acumulacicón, etc. ¿Estos valores son reales en la práctica? En realidad son menores que los calculados porque ka tiene un valor X que estamos despreciando. Modificación de parámetros. 15
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Cl↓
V↑
F↓
tau↑
Cmax
↑
↓
↓
↓
Cmin
↑
↑
↓
↓
Cmedia
↑
↔
↓
↓
3. Establecer un régimen de dosificación ¿Qué es lo que tenemos que tener en cuenta para establecer un régimen de dosificación? Tenemos que conocer el intervalo de dosificación al cual tenemos que administrar el fármaco, la dosis de mantenimiento (D) y también en los casos que interese (fármacos con semivida larga) podemos contemplar la administración de una dosis de choque (D*). Estos 3 puntos son claves para establecer el régimen de dosificación que estará comprendido entre una franja que contempla Cmax y Cmiin
3.1. Administración por vía intravenosa rápida 3.1.1. Cálculo del intervalo de dosificación Recordando las expresión de Cmax y Cmin en la meseta para un fármaco monocompartimental:
𝐶
1
𝐶𝐶𝐶𝐶 = 𝐶 · [1−𝐶−𝐶·𝐶] · 𝐶−𝐶·𝐶 𝐶 1 𝐶𝐶𝐶𝐶 = · [ ] 𝐶 1 − 𝐶−𝐶·𝐶 𝐶𝐶𝐶𝐶 = 𝐶𝐶𝐶𝐶 · 𝐶−𝐶·𝐶 𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶 = 𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶 − 𝐶 · 𝐶 𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶 − 𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶 𝜏= 𝐶 El logaritmo de la diferencia es el logaritmo del cociente
𝐶𝐶(𝐶𝐶𝐶𝐶) 𝐶𝐶𝐶𝐶 𝜏= 𝐶
Expresamos tau en función de la semivida biológica 𝜏
= 1.44 · 𝐶½ · 𝐶𝐶(𝐶𝐶𝐶𝐶) 𝐶𝐶𝐶𝐶
3.1.2. Cálculo de la dosis de mantenimiento
𝐶𝐶𝐶𝐶 =
𝐶 1 ·[ ] 𝐶 1 − 𝐶−𝐶·𝐶
Despejamos la D de esta ecuación 16
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𝐶 = 𝐶 · 𝐶𝐶𝐶𝐶 · (1 − 𝐶−𝐶·𝐶 ) 𝐶 = 𝐶 · (𝐶𝐶𝐶𝐶 − 𝐶𝐶𝐶𝐶 · 𝐶−𝐶·𝐶 ) 𝐶 = 𝐶 · (𝐶𝐶𝐶𝐶 − 𝐶𝐶𝐶𝐶 ) 𝐶 = 𝐶 · (𝐶𝐶𝐶𝐶 − 𝐶𝐶𝐶𝐶 ) 3.1.3. Cálculo de la dosis de choque No es administrar un bolus simultáneo a la perfusión sino que aumentamos la primera dosis de tal manera que las concentraciones estén comprendidas entre el intervalo Cmax y Cmin de la meseta. Es decir que C1max debe ser igual a Cmax y que C1min sea igual a Cmin
(𝐶1 )𝐶𝐶𝐶
𝐶 1 − 𝐶−𝐶·𝐶 = ·[ ] 𝐶 1 − 𝐶−𝐶·𝐶 Simplificamos
(𝐶1 )𝐶𝐶𝐶 =
𝐶 𝐶
Por otro lado
𝐶∗ (𝐶1 )𝐶𝐶𝐶 = 𝐶 𝐶 1 𝐶∗ = · ( )·𝐶 𝐶 1 − 𝐶−𝐶·𝐶 𝐶 ∗ 𝐶 = 1 − 𝐶−𝐶·𝐶 Cuando tau=semivida
𝐶∗ = 2 · 𝐶 3.2. Administración por vía extravascular 3.2.1. Cálculo del intervalo de dosificación Fórmulas de Cmax y Cmin:
𝐶
1
𝐶𝐶𝐶𝐶 = 𝐶 · [1−𝐶−𝐶·𝐶] · 𝐶−𝐶·𝐶 𝐶 1 ·[ ] 𝐶 1 − 𝐶−𝐶·𝐶 𝐶𝐶𝐶𝐶 = 𝐶𝐶𝐶𝐶 · 𝐶−𝐶·𝐶 𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶 = 𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶 − 𝐶 · 𝐶 𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶 − 𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶 𝜏= 𝐶 𝐶𝐶𝐶𝐶 =
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3.2.2. Administración por vía extravascular: cálculo de la dosis de mantenimiento Fórmula de Cmax:
𝐶·𝐶 1 𝐶𝐶𝐶𝐶 = ·[ ] 𝐶 1 − 𝐶−𝐶·𝐶 𝐶 · 𝐶𝐶𝐶𝐶 · (1 − 𝐶−𝐶·𝐶 ) 𝐶= 𝐶 𝐶 𝐶 = · (𝐶𝐶𝐶𝐶 − 𝐶𝐶𝐶𝐶 · 𝐶−𝐶·𝐶 ) 𝐶 𝐶 𝐶 = · (𝐶𝐶𝐶𝐶 − 𝐶𝐶𝐶𝐶 ) 𝐶 𝐶 𝐶 = · (𝐶𝐶𝐶𝐶 − 𝐶𝐶𝐶𝐶 ) 𝐶 3.2.3. Administración por vía extravascular: cálculo de la dosis de choque Decimos que C1min debe ser igual a Cmin Para n=1
𝐶 · 𝐶 1 − 𝐶−𝐶·𝐶 (𝐶1 )𝐶𝐶𝐶 = ·[ ] · 𝐶−𝐶·𝐶 −𝐶·𝐶 𝐶 1−𝐶 𝐶 · 𝐶∗ 𝐶1𝐶𝐶𝐶 = · 𝐶−𝐶·𝐶 𝐶 𝐶·𝐶 1 −𝐶·𝐶 𝐶𝐶𝐶𝐶 = ·( ) · 𝐶 𝐶 1 − 𝐶−𝐶·𝐶 Igualamos, simplificamos y despejamos D*
𝐶 𝐶 = =𝐶·𝐶 1 − 𝐶−𝐶·𝐶 ∗
3.3. Establecimiento de regímenes posológicos basados en el valor de 𝐶 No siempre es aconsejable usar 𝐶 pero se utiliza cuando los fármacos tienen una constante de velocidad de eliminación baja (y por tanto una semivida biológica larga). Cuando k disminuye, la semivida aumenta, la acumulación aumenta y las fluctuaciones disminuyen. Únicamente usamos 𝐶 si las fluctuaciones son pequeñas. Si el fármaco tiene fluctuaciones grandes, puede ser que algunos valores de concentración se salgan de la ventana terapéutica (tendremos concentraciones tóxicas e ineficaces). 3.3.1. Administración por vía intravenosa rápida
𝐶=
𝐶 𝐶𝐶 · 𝐶
La velocidad de dosificación es el cociente entre la dosis y el intervalo de dosificación, 18
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para la vía de administración intravenosa rápida equivaldría a:
𝐶 = 𝐶 · 𝐶𝐶 𝐶
3.3.2. Administración por vía extravasal
𝐶=
𝐶·𝐶 𝐶𝐶 · 𝐶
La velocidad de dosificación es el cociente entre la dosis y el intervalo de dosificación, para la vía de administración extravasal equivaldría a:
𝐶 𝐶 · 𝐶𝐶 = 𝐶 𝐶
𝐶 no cambia si cambia la velocidad, pero sí cambiará Cmax y Cmin puesto que el intervalo de dosificación se modifica. Los intervalos que se utilizan en intervalo de dosificación son divisores de 24h (2, 3, 4, 6, 8, 12)
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