Diuréticos Grupo #4. Resumen. Los fármacos diuréticos son, medicamentos que favorecen la diuresis por su acción sobre el contenido y el volumen de la orina excretada. Los diuréticos actúan fundamentalmente disminuyendo la reabsorción tubular de sodio; pero también pueden ejercer efectos sobre otros cationes, aniones y el ácido úrico. Los diuréticos son fármacos son muy útiles en diferentes procesos patológicos, como la HTA, la insuficiencia cardiaca, IRA, IRC, el síndrome nefrótico y la cirrosis hepática. hepática. Las acciones de los diuréticos están estrechamente relacionadas con los mecanismos de transporte, que se llevan a cabo en el túbulo renal, por lo que es necesario revisar brevemente los mecanismos de transporte tubular en cada uno de los segmentos de la nefrona.
Mecanismo de transporte tubular. La tasa de filtración glomerular en un adulto sano de 70 kg de peso es de 180L/día (125ml/min.) si se considera que en el hombre el volumen total del plasma es, en promedio, de casi 3 L., se deduce que en totalidad de ese volumen se filtra en los riñones unas 60 veces al día. Existen 2 vías posibles para el movimiento de reabsorción: La
paracelular: Que requiere de un gradiente electroquímico en dirección a esta y que las uniones intercelulares sean permeables a la la sustancia. La transcelular: En la que la sustancia reabsorbida debe de cruzar dos membranas (membrana luminal y la membrana basolateral) plasmáticas en su viaje desde la luz tubular hacia el liquido intersticial.
De forma simplista, el transporte de solutos puede ser activo, que requiere de energía metabólica y pasivo que no requiere de energía. El transporte activo denominado primario esta acoplado a la hidrólisis de ATP. El proceso proces o de transporte transport e activo más important i mportantee que se lleva a cabo en la nefrona es el acoplado a la bomba de Na+/K+-ATPasa, localizado en la membrana basolateral, que utiliza la mayor parte de oxigeno consumido por el riñón y permite a las nefronas reabsorber aproximadamente el 99% de Na+ filtrado. Las ATPasas, establecen gradientes iónicos a través de las membranas de las nefronas, y estos gradientes luego actúan como fuerza electromotriz para la secreción o la reabsorción de muchos otros solutos.
Túbulo
contorneado proximal.
Es el sitio de mayor reabsorción de Na+, Cl- y agua, alrededor del 65%. La reabsorción proximal de Na+, es principalmente un proceso activo primario efectuado por la bomba de Na+. El resultado del cambio de la concentración celular de Na+ y la pérdida de una carga positiva crea un gradiente gra diente electroquímico favorable favorable para la entrada entra da pasiva de Na+. Por este mecanismo a medida que entra Na+ en la célula, sale H+ a la luz tubular, el H+ impulsa a la reabsorción activa secundaria de bicarbonato filtrado, el H+ reacciona con el bicarbonato para formar H2CO3 que se disocia rápidamente en CO2 y agua por acción de la anhidrasa carbónica. El CO2 difunde a través del epitelio tubular, y dentro de la célula, vuelve de nuevo a sufrir la acción de la anhidrasa carbónica para formar H2CO3 que de nuevo se disocia en bicarbonato y H+.
Asa de Henle Por lo general se reabsorbe casi el 25% de Na+ y de Cl- filtrado y el 15% de agua filtrada. La rama descendente del asa de Henle no reabsorbe r eabsorbe Na+ o Cl-, pero reabsorbe agua. En contraste la rama ascendente asce ndente del asa de Henle reabsorbe reabsor be Na+ y Cl- pero prácticamente nada de agua. La rama ascendente gruesa del asa de Henle extrae Na+ por transporte activo al intersticio medular, pero es impermeable al agua, por lo que esta es incapaz de seguir osmóticamente el movimiento de Na+ y otros iones que lo acompañan. El resultado es que la osmolaridad del intersticio medular aumenta y la osmolaridad del fluido en las ramas ascendente asc endente disminuye. disminuye. El transporte activo a ctivo primario en la rama ascendente asc endente gruesa del asa de Henle es la bomba bomba de Na+ situada situa da en la membrana basolateral. La entrada de solutos a través tra vés de la membrana apical se realiza mediante cotransporte de Na+, Cl- y K+, siendo este un proceso eléctricamente neutro. Este transporte puede ser inhibido por por los diuréticos del asa como furosemida, bumetanida y piretanida. El fluido que entra en el asa de Henle es isotónico con respecto al plasma, pero después de atravesar el asa, el fluido que entra en el túbulo distal es hipotónico con respecto al plasma.
Túbulo
contorneado distal y colector
El filtrado que abandona el asa de Henle y pasa a la porción proximal del túbulo distal es hipotónico con respecto al plasma. A diferencia de los que ocurre en el túbulo proximal y el asa de Henle, la reabsorción de agua y electrolitos en el túbulo distal y el colector es mucho menor y variable. La reabsorción de Na+ alcanza el 5-10% del filtrado. Las células epiteliales del túbulo distal poseen en su membrana luminal un cotransportador Na+-Cl- que utiliza la energía originada por la bomba de Na+ de la membrana basolateral, que es la que crea el gradiente electroquímico para el Na+. Este segmento también contiene receptores para la hormona paratiroidea. parat iroidea. La PTH aumenta el
número de canales de calcio en la membrana luminal, por lo que facilita la difusión pasiva de calcio a la célula epitelial y, posteriormente, el paso a través de la membrana basolateral. El túbulo colector tiene dos tipos de células:
Las células principales: Participan en la reabsorción de Na+ y en la excreción de K+ Las células Intercaladas: Participan en la secreción de H+ y la reabsorción activa de K+.
La reabsorción de Na+ se encuentra bajo el control de mineralocorticoides aldosterona, y la absorción de agua, bajo el control de la ADH. La aldosterona aumenta la reabsorción de Na+ y promueve la expresión de K+. La ADH produce un aumento sostenido de la permeabilidad al agua en esta parte de la nefrona y permite su reabsorción pasiva. Esta Hormona es segregada por la glándula pituitaria posterior y se une a los receptores de la membrana basolateral conocido como V2.
Clasificación de los diuréticos.
Inhibidores Inhibidores de la Anhidrasa Carbónica. Diuréticos Osmóticos. Inhibidores Inhibidores del cotransportador Na+-K+-2ClInhibidores Inhibidores del cotransportador Na+-ClInhibidores de los canales de Na+ de la membrana epitelial Antagonistas de los receptores de mineralocorticoides.
Fármacos
de la Anhidrasa Carbónica.
Acetazolamida Mecanismo de acción La familia de la anhidrasa carbónica está constituida por al menos diez miembros con isoformas citosólicas e isoformas con con su unidad catalítica anclada en la superficie extracelular de la la membrana celular por ejemplo, la actividad de la Isoenzima Isoenzima citoplasmática tipo II en el Túbulo distal acelera a celera la formación de acido carbónico, la fuente principal de los iones Hidrogeno que es secretada en la luz del túbulo por el mecanismo de cotransporte cotra nsporte de Sodio, Hidrogeno, y Bicarbonato celular que reemplaza el Ion filtrado la isoenzima IV, que se encuentra en las membranas, deshidrata el ácido carbónico de la luz del túbulo, el cual procede de los Hidrógenos secretados y del Bicarbonato filtrado, por lo tanto los inhibidores inhibidores de la Anhidrasa carbónica, causan causa n un
aumento de la excreción excreción de Bicarbonato, Bicarbonato, acompañada también de Sodio, Potasio y Agua, que resultan en un aumento del flujo de orina básica de una acidosis metabólica moderada. moderada. A medida que descienden descienden los niveles de de Bicarbonato en sangre, sangre, disminuye el efecto de estos diuréticos, por lo que su acción a cción es autolimitante.
Efectos Adversos: Acidosis Metábolica Hiperclorémica, Fosfaturia, Hipercalciuria con producción de cálculos renales, Hipopotasemia Intensa y reacciones de Hipersensibilidad.
Aplicaciones Terapéuticas: y y y y
Principal indicación Glaucoma de ángulo abierto. a bierto. Edema Epilepsia. Corregir alcalosis metabólica.
ABSORCIÓN ORAL 100%
VIDA MEDIA (Horas) 6-9
VÍA DE ELIMINACIÓN Renal
DOSIS Dosis diurética: 250-1000mg/día Dosis Glaucoma: 250 ± 1500mg/día
Diuréticos Osmóticos: Manitol Mecanismo de Acción: Al extraer agua de los compartimientos intracelulares, los diuréticos osmóticos expanden el volumen de líquidos extracelular, aumentando la presión osmótica del plasma, disminuyendo la viscosidad sanguínea, la pérdida de agua se acompaña de natriuresis variable, debido a que la disminución de iones a nivel de la luz tubular genera un cambio en el gradiente de Na+ ocasionando un retorno de este hacia la luz. Los diuréticos osmóticos aumentan la excreción excreción urinaria de casi todos los electrolitos; + + 2+ 2+ entre ellos: Na , K ,Ca ,Mg ,Cl ,HCO3- y fosfato.
Efectos Adversos: y
y y
y
Incremento del volumen del líquido extracelular no debe utilizarse en ICC ya que puede producir edema agudo del pulmón. Hiponatremia. La urea puede causar trombosis o dolor si hay extravasación, y no se administra a pacientes con función hepática alterada al riesgo de incremento de las concentraciones sanguíneas de amoniaco. Tanto el manitol como la urea están contraindicados en la hemorragia intracraneal activa.
Aplicaciones Terapéuticas: y y
Glaucoma Disminución de la presión intraocular e intracraneal antes y después de una intervención oftálmica, neurocirugía.
VIA DE ADMINISTRACIÓN Intravenosa
SEMIVIDA PLASMÁTICA 15-20 Minutos
VIA DE ELIMINACIÓN Renal 90% excreción en la Orina 10% se reabsorbe en Túbulos Renales.
DOSIS 50-200 mg/dia
INHIBIDORES DEL SIMPOR TE DE Na+ K+ 2Cl2- (DIURE TICOS DE ASA, DIURÉTICOS DE LÍMITE ALTO) MECANISMO DE ACCIÓN Actúan de manera primaria en la rama ascendente gruesa, aumentan la liberación de solutos hacia afuera del asa de Henle. En esta rama el flujo de Na+, K+, Cl- desde la luz hacia la célula epitelial está mediado por un simportador de Na+, K+, 2Cl-, captura la energía en el gradiente electroquímico del Na+ establecido por la bomba del Na+ basolateral y brinda de K+ y Cl- hacia la célula, los inhibidores del simporte de Na+ K+ 2Cl2- se unen a un simportador de Na+ K+ 2Cl2- en la rama ascendente gruesa y bloquean bloquean su s u función lo que lleva el transporte de sal de este segmento de la nefrona a un paro virtual. Profundo incremento en la excreción urinaria de Na+ y Cl-; Ca++ y Mg++.
EFECTOS ADVERSOS y y y
Hiponatremia Disminución del líquido extracelular Relacionadas con: o Hipotensión Filtrado glomerular disminuido o Colapso circulatorio o
APLICACIONES TERAPÉUTICAS y y y
Edema cardíaco, hepático, renal Edema agudo de pulmón Hipertensión arterial con IRC avanzada
CONTRAINDICACIONES Deben evitarse en mujeres posmenopáusicas osteopénicas en quienes el aumento de la excreción de Ca++ puede tener tener efectos perjudiciales en el metabolismo óseo
FARMACOS FARMACO Furosemida Bumetanida
DISPONIBILIDAD VIDA MEDIA VIADE DOSIS ORAL (HORAS) ELIMINACIÓN 60% 1.5 65% Renal; 35% 20-240 Metabolismo mg/día 80%
Ácido etacrínico 100%
0.8
62% Renal, 38% 0.5±2.0 Metabolismo mg/día
1
67% Renal, 33% 50±250 Metabolismo. mg/día
TIACIDA (INHIBIDOR DEL COTRANSPORTADOR DE Na) Clorotiacida y y
Es de acción corta. Farmacocinética: o Semivida: 6-12 h. o Absorción via oral
Metabolismo en el hígado. o Excreción en el túbulo proximal. Mecanismo de acción: Inhiben la reabsorción de Na en principalmente en la porción distal del o túbulo contorneado distal. Tienen propiedad de inhibición de la anhidrasa carbónica. o Incidencia en la disfunción eréctil. Reacciones adversas: o vértigo, cefaleas, nauseas, vómitos, diarrea, fotosensibilidad. fotosensibilidad. Indicación: HTA o o edema Efectos secundarios: o Administración aguda aumenta el ac. Úrico y su administración a dministración crónica lo disminuye. o
y
y y
y
y
Inhibidores de los canales de Na del epitelio epit elio renal (diuréticos ahorradores de K) Amilorida (DYRENIUM) Mecanismo de acción Las células principales principales parte final de de los los los túbulos distales distales y en los conductos conductos colectores presentan en sus membranas membranas luminales canales epiteliales epiteliales de Na que que proporcionan la vía conductiva para la entrada de Na en la célula por el gradiente electroquímico creado por la bomba de sodio basolateral. Este voltaje transepitelial proporciona una importante fuerza impulsora en la secreción de K hacia la luz por medio de canales de K en la membrana luminal .
Efectos adversos: El efecto adverso más importante i mportante más peligroso de los de los inhibidores
VIA DE ADMINISTRACIÓN Oral
SEMIVIDA PLASMÁTICA 21 horas
VIA DE ELIMINACIÓN
DOSIS : 5 - 10mg/día, con frecuencia de 1 vez al día.
Antagonistas Antagonistas de los receptores de mineralocorticoides aldosterona; diuréticos ahorradores de K)
(Antagonistas de la
Espironoloactona (A LDACTONE) Mecanismo de acción: Las células epiteliales de la parte final de los túbulos distales y los conductos colectores contienen receptores de mineralocorticoides citológicos que muestran gran afinidad por la aldosterona. Este receptor es un miembro de la superfamilia de receptores de hormonas esteroides y tiroideas, vitamina D y retinoides. La aldosterona entra desde entra en las células células epiteliales desde la membrana membrana basolateral y se une a receptores de mineralocorticoides activando canales y bombas bombas de Na silenciosos que existen existen en la membrana celular ; alteraciones del ciclo en los canales y bombas de Na entre citosol y membrana.
Efectos adversos: Pueden causar hiperpotasemia que pone pone en peligro peligro la vida. De Hecho, Hecho, esta última es el principal riesgo de de los antagonistas de de mineralocorticoides.
VIA DE ADMINISTRACIÓN Oral
SEMIVIDA PLASMÁTICA 16 horas
VIA DE ELIMINACIÓN
DOSIS 25 - 400mg/día, con frecuencia de 1 a 4 veces al día
