KATABOLISME KATABOLISME LIPID Aktivasi Asam Lemak
Triasilgliserol Triasi Triasilgl lgliser iserol ol memega memegang ng perana peranan n yang yang sangat sangat pentin penting g dalam dalam menghasilkan energi pada hewan. Senyawa ini mengandung energi tertinggi dan disimpan dalam sel sebagai butir-butir lemak yang disimpan dalam jumlah amat besar di dalam jaringan adiposa. Dalam bab ini, kita akan mengamati lintas metabolik dan energi yang akan dihasilkan bilamana asam lemak kaya energi ini, dioksidasi menjadi karbon dioksida dan air pada jaringan hewan. Kita juga akan melihat bahwa oksidasi asam lemak melalui lintas akhir yang juga dilalui oleh oksidasi karbohidat, yaitu siklus asam sitrat. Aktivasi dan oksidasi asam lemak di dalam mitokondria Asam lemak diaktifkan dan dioksidasi didalam mitokondria karena hampir semua asam lemak dari jaringan hewan mempunyai jumlah atom karbon genap. genap. Seperti Seperti perob perobaan aan yang yang dilaku dilakukan kan oleh oleh Knoop Knoop pada pada oksida oksidasi si asam lemak-fenil yang diberikan kepada kelini. !ugus fenil disubstitusi pada atom karbon karbon , atau atom karbon metil ujung. "antai karbon genap asam lemak -fenil selalu menghasilkan asam fenil asetat, dan rantai karbon ganjil asam-fenil selalu menghasilkan asam ben#oat sebagai produk akhir yang dikeluarkan di dalam urin. Dari hasil ini, beliau menyimpulkan bahwa reaksi oksidatif dimulai dari atom karbon karbon , diikuti diikuti oleh penguraian penguraian berturut-turut berturut-turut potongan potongan $-karbon $-karbon dari rantai karbon, mungkin sebagai asetat, yang dioksidasi menjadi %& $ dan '$&. Sisa Sisa moleku molekull tidak tidak dioksi dioksidas dasii lebih lebih lanjut lanjut dan karena karenanya nya,, dikelu dikeluark arkan an dari dari tubuh. Albert (ehninger (ehninger mengemukakan mengemukakan bahwa AT) AT) diperlukan diperlukan untuk untuk mengaktifkan asam lemak pada gugus karboksilnya oleh suatu reaksi en#imatik. *egi *egitu tu pula pula deng dengan an pene peneli litia tian n yang yang dila dilaku kuka kan n oleh oleh +eod +eodor or (ynen (ynen yang yang meng mengem emuk ukak akan an bahw bahwaa akti aktiva vasi si asam asam lemak lemak yang yang berg bergan antu tung ng pada pada AT) melibat melibatkan kan esterifi esterifikas kasii en#ima en#imatik tik gugus gugus karbok karboksil sil dengan dengan gugus gugus tiol tiol dari dari
koen#im koen#im A dan bahwa bahwa semua semua senyawa senyawa antara antara selanju selanjutny tnyaa didalam didalam urutan urutan oksidasi asam lemak adalah tioster dari koen#im A. Asam lemak masuk ke dalam mitokondria melalui proses transport tiga tahap.
Asam lemak dipindahkan ke dalam sitosol dari dua sumber, yaitu asam lemak bebas bebas yang yang diperol diperoleh eh melalui melalui darah darah yang yang terikat terikat oleh oleh albumi albumin n serum. Senyawa ini dibebaskan dan menembus membran sel, masuk kedalam sitosol sitosol.. Sumber Sumber yang yang kedua kedua adalah adalah pemeah pemeahan an triasil triasilgli glisero seroll sel oleh oleh kerja kerja lipa lipase. se. Asam lemak lemak beba bebass di dalam dalam sito sitoso soll tida tidak k dapa dapatt melal melalui ui memb membran ran miokondria begitu saja, namun harus mengalami rangkaian ketiga proses reaksi en#imatik untk memasuki matriks mitokondria tempat oksidasi asam lemak. Tahap pertama dikatalisa oleh en#im yang terdapat pada membran luar mitokondria, asil Ko-A sintetase, yang melangsungkan reaksi "%&&' AT) KoA-S' -S'
"-%-S-KoA A/) )) i
0 & Ket 1
"%&&' 2 asam lemak berantai panjang ))i
2 pirofosfat anorganik
)ada )ada reaksi reaksi ini, ini, terbent terbentuk uk suatu suatu ikatan ikatan tioeste tioesterr dianta diantara ra gugus gugus karboksil asam lemak dan gugus gugus tiol koen#im A, menghasilkan menghasilkan asil lemak KoA gam gamba barr 03-$ 03-$4 4 bers bersam amaa aan n deng dengan an itu, itu, AT) meng mengal alam amii peng pengur urai aian an mengha menghasilk silkan an A/) A/) dan pirofo pirofosfat sfat organi organik. k. 5ni merupa merupakan kan reaksi reaksi berkai berkaitan tan energi energi yang dihasilkan dari penguraian penguraian AT AT) menjadi menjadi A/) A/) dan firofosfat firofosfat pada sisi aktif yang digunakan untuk membuat tioester baru. Asil lemak Ko-A, seperti asetil Ko-A merupakan senyawa kaya energi 1 hidrolisinya menjadi asam lemak bebas dan KoA-S'. )irofosfat yang terbentuk pada reaksi aktivasi ini selanjutnya dapat dihidrolisis oleh en#im kedua, anorganik anorganik pirofosfatase 1 )irofosfat '$& $ +osfat
$
Karena hidrolisis pirofosfat didalam sel utuh berjalan jauh kearah sempurna, hal ini enderung menarik reaksi aktivasi sebelumnya 0
jauh
kesebelah kanan, mengarah ke pembentukan asil lemak Ko-A. "eaksi keseluruhannya yaitu jumlah reaksi 0 dan $ adalah1 Asam lemak AT) KoA-S'asil lemak-S-KoA A/) $) i 6ster asil lemak Ko-A tersebut tidak dapat menembus dinding dalam mitkondria, tetapi en#im karnitin asil transferase I yang terdapat pada pada dinding luar dari membran dalam ini mengkatalisis reaksi kedua pada proses masuknya asam lemak1 Asil lemak-S-KoA karnitin asil lemak 7 karnitin Ko-A-S' 6ster asam lemak karnitin sekarang menembus melalui membran dalam, menuju bagian matriks
mitokondria. )erhatikan bahwa asil lemak-
karnitin merupakan ester oksigen, dan asil lemak Ko-A merupakan suatu tioester. Kartinin gambar 03-8 kebanyakan terdapat terdapat di jaringan hewan dan tanaman. *eberapa organisme tingkat rendah, misalnya aing tidak dapat membuat senyawa tersebut, sehingga memerlukannya dalam bentuk yang sudah disintesa di dalam dietnya. /anusia punya karnitin dari lisin. )ada tahap ketiga dan terakhir, proses masuknya gugus asil lemak seara en#imatis ialah dengan memindahkan asil dari karnitin menuju Ko-A didalam mitokondria oleh asil karnitin transferase 55 4 en#im tersebut terletak pada permukaan sebelah dalam dari membran dalam, tempat en# im ini membuat kembali asil lemak Ko-A dan membebaskan ke dalam matriks1 Asil
lemak-karnitin
KoA-S'
asil
lemak
7S-KoA
Karnitin
9 :alaupun proses tiga tahap untuk memindahkan asam lemak kedalam mitokondria
ini mungkin kelihatannya tidak perlu sedemikian
kompleks, proses ini menyebabkan kumpulan KoA sitosol dan intramitokondia terpisah karena keduanya berbeda fungsinya. Kumpulan KoA mitokondria digunakan dalam degradasi oksidatif piruvat, asam lemak, dan beberapa asam amino. Sedangkan KoA sitosol dimanfaatkan dalam biosintesis asam lemak.
5ngat kembali bahwa AT) sitosol dan intramitokondria juga dipisahkan oleh membran dalam mitokondria. Terdapat dua hal yang penting. 6n#im pertama di dalam proses pemasukan asam lemak karnitin asiltransferase 5, merupakan en#im pengatur, dan mengontrol keepatan oksidasi asam lemak nantinya. Asil lemak-KoA siap untuk melakukan oksidasi komponen asam lemak oleh serangkaian en#im spesifik di dalam matriks mitokondria. Tahap Pertama Oksidasi Asam Lemak
Setelah asam lemak memasuki mitokondria, oksidasi asam lemak terjadi dalam dua tahap utama. )ada tahap pertama, asam lemak mengalami pelepasan unit $ karbon berturut-turut seara oksidatif, mulai dari ujung karboksil rantai asam lemak, dengan berulang-ulang melewati rangkaian en#im yang melepaskan satu unit asetil $-karbon pada satu kali proses, dalam bentuk asetil-KoA. )ada tahp kedua oksidasi asam lemak, residu asetil dari asetil-KoA dioksidasi menjadi %& $ dan '$& melalui siklus asam sitrat atau badan keton. Kedua tahap oksidasi asam lemak mengakibatkan aliran atom hydrogen atau eletron yang bersangkutan melalui transport eletron pada mitokondria menjadi oksigen. ;ang berkaitan dengan aliran eletron ini adalah fosforilasi oksidatif AD) menjadi AT).
Tahap Dehidrogenasi )ertama Setelah ester asil lemak-KoA jenuh masuk ke dalam matriks, molekul tersebut mengalami dehidrogenase en#imatik pada atom karbon = dan > untuk membentuk ikatan ganda pada rantai karbon, menghasilkan suatu trans-∆2-enoil-KoA sebagai produk, dalam tahap yang dikatalisa oleh dehidrogenase asil-KoA. )ada reaksi ini, atom hydrogen yang dilepaskan dari asil lemak-KoA dipindahkan ke +AD, yang merupakan gugus
protestik yang terikat kuat pada dehidrogenase asil-KoA. "eaksi yang terjadi aalah sebagai berikut 1 Asil lemak-S-KoA 6-+AD trans-∆2-enoil-KoA + 6-+AD' $ Tahap 'idrasi )ada tahap kedua dari siklus oksidasi asam lemak, air ditambahkan kepada ikatan ganda trans-∆2-enoil-KoA membentuk 3-hidroksiasil-KoA, yang dikatalisis oleh enoil-KoA hidratase. trans-∆2-enoil-KoA '$& 3-hidroksiasil-KoA Tahap Dehidrogenase Kedua )ada
tahap
ketiga,
3-hidroksiasil-KoA
dihidrogenasi
untuk
membentuk 3-ketoasil-KoA oleh kerja 3-hidroksiasil-KoA dehidrogenase, dan ?AD bertindak sebagai penerima eletron spesifik. ?AD' yang terbentuk di dalam reaksi ini lalu memberikan ekuivalen pereduksinya ke ?AD' dehidrogenase pada rantai respirasi. 3-hidroksiasil-KoA-S-KoA ?AD 3-ketoasil-KoA ?AD' ' Tahap )emotongan Tahap keempat sekaligus terakhir dari siklus oksidasi asam lemak dikatalisis oleh asetil-KoA asetiltransferase lebih dikenal sebagai tiolase yang melangsungkan reaksi 3-ketoasil-KoA dengan molekul dari KoA-S' bebas untuk membebaskan potongan $ karbon karboksilat dari asam lemak asalnya, sebagai asetil-KoA. Dan produk sisanya, yaitu ester KoA dari asam lemak semula yang sekarang diperkeil dengan dua atom karbon. 3-ketoasil-KoAKoA-S' asil lemak S-KoA yang diperpendek AsetilKoA
Tahap Kedua (Siklus Krebs dan Transfer Elektrn!
Suatu senyawa yang terdiri dari empat karbon yaitu oksaloasetat berkondensasi dengan suatu senyawa dua atom karbon Asetil Ko-A membentuk sitrat dengan enam karbon, di mana asetil Ko-A memberikah gugus asetil nya kepada senyawa 8-karbon oksaloasetat yang nantinya akan membentuk senyawa @karbon sitrat. Kemudian sitrat diubah menjadi isositrat yang juga merupakan molekul @ karbon. 5somer sitrat ini isositrat mengalami dekarboksilasi oksidatif dan juga melepaskan %& $ menjadi senyawa dengan mempunyai -karbon yaitu = 7 ketoglutarat. Senyawa ini kemudian mengalami dekarboksilasi oksidatif lagi menjadi suksinat dengan mempunyai 8 atom karbon. Setelah itu, Suksinat akan diubah kembali menjadi oksaloasetat yang akan memulai kembali siklus asam sitrat dengan melalui tiga langkah yaitu oksidasi, dehidrasi dan oksidasi lagi. Dua atom karbon masuk kedalam daur sebagai unit asetil dan dua atom karbon keluar dari daur dalam bentuk %& $, sehingga dipastikan akan terjadi reaksi oksidasi-reduksi di dalam daur asam sitrat. )ada oksidasi yang pertama suksinat akan diubah menjadi +umarat, kemudian fumarat akan diubah menjadi malat melalui hidrasi, setelah itu malat akan diubah menjadi oksaloasetat dengan oksidasi. )ada kenyataannya, ada empat reaksi oksidasi-reduksi. Tiga ion hibrida @ elektron dipindahkan kepada tiga molekul ?AD, sedangkan sepasang atom hidrogen dua elektron dipindahkan kepada molekul +lavin Adenin Dinukleotida +AD. )embawa elektron ini akan menghasilkan sembilan molekul Adenosin Trifosfat AT) bila dioksidasi oleh & $ di dalam rantai pernafasan. Di samping itu terbentuk pula satu senyawa fosfat berenergi tinggi dalam setiap satu putaran siklus asam sitrat.
Karena oksaloasetat akan digunakan terus pada setiap siklus, maka oksaloasetat tidak akan dikeluarkan dari siklus asam sitrat. Seara teoritis, satu molekul oksaloastetat sudah ukup untuk melakukan oksidasi gugus asetil dalam jumlah yang banyak atau tidak terbatas.
*erikut adalah gambaran umum dari proses siklusBdaur asam sitrat krebs 1
Siklus diatas adalah gambaran umum tentang siklus asam sitrat. Cntuk selanjutnya akan di bahas reaksi-reaksi yang terjadi di dalam siklus asam sitrat tersebut. Siklus asam sitrat mempunyai atau terdiri dari 3 tahap, tahap-tahap tersebut adalah sebagai berikut 1 Pembentukan sitrat leh kndensasi Asetil K"A den#an Oksalasetat
"eaksi pertama pada siklus asam sitrat adalah pembentukan sitrat. )embentukan sitrat ini adalah proses kondensasi asetil Ko-A dengan oksaloasetat dan sitrat sintetase sebagai katalisnya. Karbon metil ada gugus asetil pada asetil Ko-A akan berkondensasi dengan gugus karbonil pada oksaloasetat dan seara serentak ikatan tioester akan dipeah untuk membebaskan koen#im A bebas. )ada awalnya oksaloasetat berkondensasi dengan asetil Ko-A dan membentuk sitril Ko-A. Kemudian nanti sitril Ko-A ini akan mengalami hidrolisis dan membentuk sitrat serta Ko-A. 'idrolisis sitril Ko-A menarik keseluruhan reaksi ke arah sintesis sitrat. "eaksinya adalah sebagai berikut 1 Asetil %oA &ksaloasetat '$&
Sitrat %oA-S' '
KoA-S' yang dihasilkan dalam rekasi di atas akan bebas bereaksi berpartisipasi dalam dekarboksilasi oksidatif molekul piruvat yang lain untuk menghasilkan molekul asetil KoA yang lain dan selanjutnya akan masuk kedalam siklus. Sitril Ko-A di sini merupakan senyawa antara. /olekul ini
dibentuk pada sisi aktif en#im. Kemudian dengan segera terhidrolisis menghasilkan KoA-S' dan sitrat, yang kemudian akan dilepaskan dari sisi aktif. Sitrat sintetase merupakan en#im pengatur. Dalam berbagai jenis sel, reaksi yang dikatalis merupakan tahap pembatas keepatan pada siklus asam sitrat. Pembentukan Issitrat dari sitrat den#an sen$a%a antara sis"aknitat
)ada reaksi ini sitrat mengalami isomerisasi untuk mengubah @ unit atom
karbon
mengalami
dekarboksilasi
oksidatif.
5somerisasi
sitrat
berlangsung melalui dua tahap yakni dehidrasi dan juga hidrasi. "eaksi yang digambarkan adalah sebagai berikut 1
Sitrat
Sis-Akonitat
5sositrat
Dalam pembentukan isositrat ini katalis yang berperan di dalamnya adalah enzim akonitase. 6n#im ini adalah en#im yang agak kompleks. 6n#im akonitase mengandung besi dan juga sulfur yang labil terhadap asam. 6mpat atom besinya membentuk kompleks dengan empat sulfida inorganik dan empat atom sulfur sistein. "umpun +e-S berperan dalam dehidrasi dan hidrasi substrat yang diikatnya. Pembentukan & ' ket#lutarat dari issitrat $an# men#alami dehidr#enasi melalui sen$a%a antara ksalsuksinat
)ada tahap ini isositrat mengalami dehidrogenasi yang membentuk = 7 ketoglutarat. 6n#im yang mengkatalis pada reaksi ini adalah enzim isositrat dihidrogenase. Ada dua jenis isositrat dehidrogenase yaitu 1 /emerlukan ?AD ?AD ini akan menangkap elektron.
penerima elektron. 'anya saja bedanya adalah ?AD) ini yang dihasilkan bukan ?AD' akan tetapi ?AD)'. *erikut adalah reaksi pembentukan = 7 ketoglutarat dari isositrat 1
5sositrat ?AD ?AD)
= 7 ketoglutarat %&$
?AD' ?AD)' )ada reaksi pembentukan = 7 ketoglutarat diatas memerlukan senyawa antara yaitu oksalosuksinat. &ksalosuksinat adalah suatu > 7 keto yang tidak stabil. )ada saat terikat dengan en#im, ia melepaskan %&$, membentuk = 7 ketoglutarat. Keepatan pembentukan = 7 ketoglutarat ini penting dalam penentuan keepatan daur keseluruhan. Pembentukan Suksinil K"A dari & ' ket#lutarat melalui dekarbksilasi ksidatif
)ada tahap ini, = 7 ketoglutarat mengalami dekarboksilasi oksidatif. 'ampir sama dengan pembentukan asam sitrat menjadi = 7 ketoglutarat, pembentukan suksinil Ko-A ini dibentuk melalui dekarboksilasi oksidatif dan membentuk suksinil Ko-A. )embentukan suksinil Ko-A dari = 7 ketoglutarat tertuang dalam reaksi berikut 1
= 7 ketoglutarat ?AD %oA
Suksinil %oA %& $ ?AD'
"eaksi diatas dapat terjadi dengan adanya bantuan dari katalis kompleksα – ketoglutarat dehidrogenase. Kompleks en#im ini mengandung 9 maam en#im. :alaupun mirip dengan pembentukan = 7 ketoglutarat tadi akan tetapi ada perbedaan yang penting yaitupada sistem α – ketoglutarat dehidrogenase tidak memiliki mekanisme pengaturan yang sedemikian teliti seperti kompleks piruvat dehidrogenase. Pembentukan suksinat dari suksinil K"A
)embentukan suksinat dari suksinil Ko-A memerlukan katalis suksinil Ko-A sintetase. Suksinil Ko-A tidak akan kehilangan Ko-A nya melalui hidrolisis sederhana yang akan membuang energi bebas tetapi sebaliknya
suksinil Ko-A melangsungkan reaksi berkaitan yang menyimpan energi yaitu pemeahan ikatan tioster yang terjadi bersamaan dengan fosforilasi guanosin difosfat !D) menjadi guanosin trifosfat !T). "eaksinya adalah sebagai berikut 1
Suksinil S-%oA )i !D)
Suksinat !T) %oA-S'
"eaksi ini merupakan satu-satunya reaksi di dalam siklus asam sitrat yang langsung menghasilkan senyawa fosfat energi tinggi. !T) sendiri digunakan sebagai donor fosfat pada sintesis protein dan juga proses transduksi. !T) yang dibentuk oleh sintetase suksinil Ko-A lalu dapat memberikan gugus fosfat terminal kepada AD) membentuk AT) dengan dibantu nukleosida difosfokinase. !T) AD)
!D) AT)
Pembentukan Oksalasetat kembali
"eaksi senyawa 8 karbon merupakan tahap yang terakhir dari daur asam sitrat. Suksinat akan diubah menjadi oksaloasetat melalui 9 langkah yaitu oksidasi, hidrasi dan oksidasi lagi. Pembentukan )umarat dari Suksinat melalui prses dehidr#enasi
+umarat dibentuk melalui proses dehidrogenase atau oksidasi dari suksinat. Dalam reaksi pada tahap ini digunakan en#im suksinat dehidrigenase yang mengandung flavin adenin nukleotida yang terikat seara kovalen. Sebagai akseptor hidrogen digunakan +AD, bukan ?AD. ?AD digunakan pada oksidasi-reduksi yang lainnya di dalam daur asam sitrat. +AD digunakan dalam reaksi ini karena perubahan energi bebas tidak menukupi untuk mereduksi ?AD. +AD hampir selalu menjadi akseptor elektron dalam reaksi oksidasi yang memindahkan dua atom hidrogen dari suatu substrat. *erikut adalah reaksi nya 1
Suksinat 6-+AD
+umarat 6-+AD'$
+AD'$ yang dihasilkan melalui oksidasi suksinat tidak terpisah dari en#im. 5ni jelas berbeda dari ?AD' yang terbentuk pad reaksi oksidasireduksi yang lain. Pembentukan malat dari hasil hidrasi fumarat
"eaksi pembentukan malat ini dikatalisis oleh fumarat hidratase atau yang biasa disebut fumarase. 6n#im ini bersifat sangat spesifik. 6n#im ini menghidrase ikatan ganda trans pada fumarat. Akan tetapi en#im ini tidak bekerja pada maleat yaitu isomer sisi dari fumarat. *erikut adalah reaksi pembentukan malat oleh hidrasi fumarat 1
+umarat '$&
/alat
Pembentukan ksalasetat melalui dehidr#enase atau ksidasi malat
)embentukan oksaloasetat ini adalah merupakan reaksi terakhir pada siklus asam sitrat. /alat akan teroksidasi menjadi oksaloasetat dengan menggunakan katalis malat dhidrogenase. )ada reaksi ini dibutuhkan juga ?AD yang nanti akan mengikat ' menjadi ?AD'.
/alat ?AD
&ksaloasetat ?AD' '
T*A+SPO* ELEKT*O+
?AD' dan +AD' $ yang terbentuk pada siklus asam sitrat merupakan molekul tinggi karena masing-masing molekul tersebut mempunyai sepasang elektron yang mempunyai potensial transfer yang tinggi. Apabila elektronelektron ini dilepaskan atau diberikan kepada oksigen molekular, maka akibatnya adalah sejumlah besar energi bebas akan dilepaskan. Sehingga dari energi bebas yang dilepaskan ini akan dapat menghasilkan AT). +osforilasi oksidatif adalah proses pembentukan AT) akibat transfer
elektron dari ?AD' ataupun +AD'$ kepada &$ melalui serangkaian pengemban elektron. )roses ini merupakan sumber utama pembentukan AT) pada organisme aerob. Sebagai ontoh adalah fosforilasi oksidatif menghasilkan $@ dari 9 AT) yang terbentuk pada oksidasi sempurna glukosa menjadi %& $dan '$&. +osforilasi oksidatif terjadi di dalam membran dalam mitokondria, yaitu matriks. )ada intinya transpor elektron melewati 9 tahap kompleks yaitu ?AD'-E reduktase ?AD' dehidrogenase, sitokrom reduktase dan juga sitokrom oksidase. )ada masing-masing tahap tersebut akan menghasilkan ion '. Ada beberapa maam jenis gugus pembawa elektron yang semuanya berikatan dengan protein. !ugus-gugus tersebut adalah nikotinamida adenin dinukleotida ?AD yang aktif dengan berbagai dehidrogenase, flavin mononukleotida +/?, uikuinon E atau sering disebut Koenzim ! yaitu senyawa kuinon isoprenoid yang larut di dalam lemak dan berfungsi dalam bentuk ikatannya dengan satu atau lebih protein, pusat esi-sulfur +e-S, sitokrom dan juga tembaga pada sitokrom aa3. )embawa-pembawa elektron tersebut larut di dalam air dan tertanam di dalam membran sebelah dalam mitokondria. Seara garis besar dalam transfer elektron, elektron dibawa dari ?AD' dehidrogenase ke sitokrom reduktase. Kompleks kedua pada rantai oleh uikinon tereduksi E. Cbikinon juga membawa elektron dari +AD' $
ke
sitokrom reduktase. Kemudian setelah itu elektron dibawa ke sitokrom oksidasi oleh sitokrom %. Kemudian yang terakhir adalah elektron dipindahkan dari sitokrom oksidase menuju & $.
*erikut adalah tahapan-tahapan di dalam transport elektron 1 6lektron di bawa dari ?AD' ke ?AD'-E reduktase ?AD' dehidrogenase 6lektron dari ?AD' masuk pada ?AD'-E reduktaseB?AD'
dehidrogenase. )ada reaksi ini gugus prostetik yang terikat kuat pada ?AD' dehidrogenase menjadi tereduksi.
!ugus prostetik ini
adalah flavin
mononukleotida +/? yang mengandung suatu molekul vitamin * $ atau rioflavin. +/? ini akan tereduksi menjadi +/? $. *erikut adalah reaksi mereduksinya +/? menjadi +/?' $ 1 ?AD' ' +/?
?AD +/?'$
6lektron kemudian ditransfer dari +/?' $ ke serangkaian rumpun elerang-esi +e-S yaitu jenis gugus prostetik yang lain dari ?AD'-E reduktase ?AD' dehidrogenase. "umpun +e-S dalam protein besi belerang disebut juga protein ukan hem berperan sangat penting dalam banyak reaksi reduksi di dalam sistem biologis. Tahap ini akan membuang ' . 6lektron dari ?AD' dehidrogenase dibawa ke uikuinon "!# atau koenzim ! Selanjutnya adalah +e-S mengangkut elektron dari gugus prostetik +/?'$ menuju ke uikuinon"!# atau yang sering juga disebut koenzim !. E merupakan turunan kinon dengan ekor isoprenoid yang panjang. Cbikuinon selanjutnya mengalami reduksi menjadi uikuinol "!$ 2 # dengan senyawa antara dengan dihasilkannya kembali bentuk radikal eas anion semikinon "! #
teroksidasi ?AD' dehidrogenase% *erikut adalah reaksinya 1 +/?'$ E
+/? E'$
Aliran elektron dari ?AD' ke E' $ melalui ?AD' dehidrogenase menyebabkan terpompanya 8 ' ke sisi sitosol membran dalam mitokondria. /olekul ubikuinon tidak hanya mengumpulkan elektron dari ?AD' tetapi juga +AD'$ yang sebagai ontohnya adalah +AD'$ sebagai hasil dari suksinat dehidrogenase di dalam siklus asam sitrat. 6n#im ini merupakan bagian dari kompleks suksinat ! reduktase. *erbeda dengan ?AD' dehidrogenase, kompleks suksinat ! reduktase dan en#im lain yang mentransfer elektron dari +AD'$ ke E tidak memompa proton karena perubahan energi bebas dari reaksi yang dikatalisnya keil. Akibatnya adalah jumlah AT) yang dihasilkan pada oksidasi +AD'$ lebih sedikit dibandingkan daripada melalui ?AD'. 6lektron dari ubikuinon E dibawa ke Sitokrom & melalui sitokrom reduktase
Sitokrom adalah protein yang mengandung besi yang berfungsi untuk memindahkan elektron dan berwarna merah atau oklat. !olongan ini merupakan protein heme. Sitokrom reduktase mengandung dua jenis sitokrom yang dinamai sitokrom dan sitokrom & '. Sitokrom b yang terdapat dua bentuk menerima elektron dari ubikuinon dan memindahkannya ke sitokrom 0, kemudian elektron yang diterimanya akan dipindahkannya ke sitokrom . )ada tahap ini, juga akan terbentuk ' . 6lektron dipindahkan dari sitokrom reduktaseke sitokrom oksidase sitokrom aa3yang langsung akan didistribusikan ke & $ Tahap ini adalah tahapan terakhir di mana transfer elektron berjalan. Sitokrom oksidase berperan di dalam pengkatalisa elektron yang nanti akan dipindahkan ke &$.. Sitokrom aa9 berbeda dari sitokrom lain, protein ini mengandung dua molekul hem a yang terikat kuat. )ada tahap sitokrom oksidase ini juga akan terbentuk ' . Setelah komponen sitokrom a menerima elektron dari sitokrom dan tereduksi menjadi bentuk +e55, molekul ini memberikan elektronnya ke a 9. Kemudian sitokrom a 9 tereduksi lalu memberikan elektronnya kepada & $. 5ni adalah tahap yang penting di dalam transport elektron, karena keempat elektron harus diberikan hampir bersamaan kepada & $ untuk menghasilkan ' $& dengan mengambil 8' dari medium air. Dari semua anggota rantai transport elektron, hanya sitokrom aa9 yang dapat bereaksi langsung dengan oksigen. Pembentukan ATP
Tahap berkaitan
yg Tahap
yangAT)
berkaitan
dengan ?AD 9 dengan +AD $ AT) Asil-KoA dehidrogenase
AT) F
08
9-'idroksiasil-KoA dehidrogenase
F
$0
5sositrat dehidrogenase
3
$8
=-ketoglutarat dehidrogenase
3
$8
Suksinil-KoA ϯ sintetase
3 3
Suksinat dehidrogenase /alat dehidrogenase
3
0@ $8 090
Aktivasi Asam (emak
-$
Total AT) yang terbentuk
0$G
Tabel di atas merupakan perinian jumlah AT) yang terbentuk pada oksidasi asam palmitat yang memiliki 0@ karbon. Setiap dalam satu ?AD terdapat 9 AT) dan dalam satu +AD terdapat $ AT). Setiap oksidasi Asam palmitat mengalami F kali tahap >-oksidasi yang menghasilkan 3 Asetil-KoA dan 9 AT). Setiap satu Asetil-KoA yang mengalami tahapan selanjutnya, yaitu siklus Krebs, akan menghasilkan 0$ AT), karena terdapat 3 Asetil-KoA maka didapat G@ AT). Sehingga total AT) yang dihasilkan dari dua tahap tersebut adalah 090 AT). ?amun, dalam proses mengaktivasi asam lemak diperlukan $ AT) sehingga total AT) yang tersisa adalah 0$G AT). Oksidasi Asam Lemak Tidak ,enuh
Crutan oksidasi yang baru saja dijelaskan memberikan ringkasan lintas yang dilalui oleh asam lemak jenuh, yaitu asam lemak yang memiliki hanya satu ikatan tunggal pada rantai karbonnya. Akan tetapi, kebanyakan asam lemak yang ditemukan pada hewan dan tumbuhan bersifat tidak jenuh karena memiliki satu atau lebih ikatan ganda. !olongan ini memiliki konfigurasi sis, dan ikatan ganda tersebut biasanya tidak berada pada letak spesifik di rantai asam lemak yang dapat
dikatalisa oleh en#im hidratase enoil-KoA en#im yang biasanya mengkatalisis reaksi pertambahan air dengan ikatan ganda H $-enoil-KoA yang dihasilkan selama oksidasi > asam lemak. Akan tetapi, melalui kerja dua en#im pembantu, siklus oksidasi asam lemak yang dijelaskan sebelumnya dapat juga mengoksidasi asam lemak tidak jenuh yang biasa dimanfaatkan oleh sel sebagai bahan bakar. Kerja kedua en#im ini, yang satu suatu isomerase dan yang lain sebagai reduktase% /isalnya pada oksidasi asam oleat, suatu asam lemak tidak jenuh yang terdiri dari 03 karbon yang banyak dijumpai, yang ikatan ganda sis-nya terdapat diantara karbon no. G dan 0 ditunjukkan oleh H G. )roses masuknya asam oleat kedalam mitokondria sama dengan proses masuknya asam lemak lain seara normal, yaitu1 Di luar membran luar mitokondria, terjadi pengubahan asam oleat menjadi oleil KoA yang reaksinya dikatalisa oleh en#im asil-KoA sintetase yang terdapat pada membran luar mitokondria dengan membutuhkan AT). Di luar membran dalam mitokondria, terjadi pengubahan oleil KoA menjadi oleil karnitin yang reaksinya dikatalisa oleh en#im karnitin asiltransferase 5 yang terdapat pada dinding luar dari membran dalam mitokondria. Di dalam matriks mitokondria, terjadi pengubahan oleil karnitin menjadi oleil KoA yang reaksinya dikatalisa oleh en#im asilkarnitin transferase 55 yang terdapat pada permukaan sebelah dalam dari membran dalam mitokondria.
/olekul oleil-KoA lalu memasuki tiga kali putaran molekul siklus oksidasi asam lemak tahap pertama dehidrogenasi, tahap kedua hidrasi, tahap ketiga dehidrogenasi kedua, dan tahap keempat pemotongan, menghasilkan 9 molekul asetil-KoA dan ester-KoA asam lemak tidak jenuh 0$ karbon, dengan ikatan ganda sis-nya diantara karbon no. 9 dan 8. )roduk ini tidak dapat dikatalisis oleh en#im selanjutnya pada siklus asam lemak normal, yaitu hidratase enoil-KoA yang bekerja hanya terhadap ikatan ganda trans. ?amun demikian, dengan kerja satu diantara dua en#im pembantu, yaitu isomerase enoil-KoA, sis-H9-enoil KoA diisomerasi menjadi trans-H $-enoil-KoA.
Trans-H$-enoil KoA merupakan substrat normal bagi enoil KoA hidratase, yang lalu mengubahnya menjadi (-9-hidroksiasil KoA yang bersangkutan. )roduk ini sekarang dikatalis oleh en#im-en#im lainnya pada siklus asam lemak, menghasilkan asetil-KoA dan asam lemak jenuh 0 karbon sebagai ester KoA nya. Senyawa yang terakhir ini mengalami 8 kali putaran lagi melalui siklus normal asam lemak, menghasilkan asetil-KoA lainnya, sehingga dihasilkan G asetil-KoA dari 0 molekul asam oleat 03 karbon. 6n#im pembantu lainnya, reduktase diperlukan untuk oksidasi banyak asam lemak tidak jenuh. /isalnya pada oksidasi asam linoleat dengan 03 karbon yang memiliki $ ikatan ganda sis, satu diantara karbon no. G dan 0 H G dan yang lain diantara karbon no. 0$ dan 09 H 0$. (inoleil-KoA mengalami 9 kali putaran melalui urutan oksidasi asam lemak baku yang telah kita kenal, menghasilkan 9 molekul asetil-KoA dan ester KoA asam lemak tidak jenuh 0$ karbon dengan ikatan ganda sis siantara karbon no. 9 dan 8 seperti dalam hal oleil-KoA, dan ikatan ganda sis lainnya diantara karbon no. @ dan F. 5katan ganda sis pada H 9 lalu diisomerisasi oleh isomerase enoil-KoA menjadi trans-H$-enoil-KoA dengan menghasilkan satu molekul asetil-KoA, yang selanjutnya mengalami reaksi normal oksidatif. Asil KoA yang dihasilkan dari empat kali putaran daur oksidasi sebelumnya mengandung ikatan rangkap rangkap sis - H 8. Dehidrogenase pada jenis ini oleh asil Koa dehidrogenase menghasilkan #at antara $,8-dienoil yang bukan substrat bagi en#im berikutnya pada jalur oksidasi normal. Kendala ini dapat diatasi oleh $,8-dienoil-KoA reduktase, suatu en#im yang menggunakan ?AD' untuk mereduksi #at antara $,8 - dienoil menjadi enoil-KoA-sis-H 9 dan ester KoA asam lemak tidak jenuh 0 karbon dengan ikatan ganda sis diantara karbon no. 9 dan 8. /olekul ini lalu dioksidasi seperti proses yang telah kita kenal dengan empat kali putaran lagi. 'asil keseluruhannya adalah bahwa asam linoleat diubah menjadi G asetil-KoA dengan bantuan $ en#im pembantu.
Keseluruhan asetil-KoA yang dihasilkan dari oksidasi asam lemak tidak jenuh dengan membutuhkan dua tahap en#imatik tambahan ini selanjutnya masuk ke siklus asam sitrat atau siklus krebs. Oksidasi Asam Lemak Berkarbn -an.il Asam lemak berkarbn #an.il biasanya terdapat di beberapa tanaman
dan beberapa organisme laut. )ada sapi juga terdapat sebagian besar senyawa asam propionat berkarbon tiga, selama fermentasi di dalam rumen. Senyawa propionat yang terbentuk diserap ke dalam darah dan dioksidasi oleh hati dan jaringan lain. Asam lemak berkarbon ganjil berantai panjang, dioksidasi oleh lintas yang sama seperti asam lemak berkarbon genap, dimulai pada ujung karboksil rantai ini. Akan tetapi, substrat bagi putaran terakhir rangkaian oksidasi asam lemak adalah asil lemak-KoA, komponen asam lemaknya memiliki atom karbon. *ilamana molekul ini teroksidasi dan lambat laun diuraikan, produknya adalah asetil KoA dan )ropionil KoA. )ropionil-KoA diturunkan dari tiga atom karbon terakhir asam lemak berantai karbon panjang dengan jumlah karbon ganjil. /olekul Aseti-KoA tentulah dioksidasi melalui siklus asam sitrat, tetapi )ropionil-KoA ang dirunkan asam lemak berkarbon ganjil dan sumber-sumber lain yang masuk ke dalam lintas en#imatik yang agag menyimpang. )ropionil-KoA dikarboksilasi menjadi menjadi stereoisomer
D
molekul
metilmalonil-KoA
gambar
03-00
oleh
en#im
mengandung biotin yang dinamakan karoksilase propionil-KoA . pada reaksi ini, bikarbonat menjadi pemula gugus karboksil yang baru dan AT) memberikan energi yang diperlukan untuk membentuk ikatan kovalen baru melalui pemotongan pirofosfatnya, menghasilkan A/) dan )irofosfat1 )ropionil-KoA AT) %& $ D- A/) ))i
/g$ juga diperlukan dalam reaksi ini. D-metilmalonil-KoA yang dibentuk ini lalu mengalami epimerasi en#imatik membentuk stereoisomer (lainnya oleh kerja metilmalonil
epimerase. (-metilmalonil-KoA sekarang
mengalami penyusunan intramolekular yang paling aneh penyusunan kembali
membentuk suksinil-KoA , yang dikatalis oleh metil-malonil-KoA mutase, yang memrlukan deoksiadenosilkoalamin sebagai Koen#im. /olekul ini merupakan bentik Koen#im dari vitamin *0$ atau kobalamin. (-/etilmalonil-KoA suksinil-KoA Suksinil Ko-A tentulah merupakan suatu senyawa atas siklus asam sitrat dan akhirnya berubah menjadi oksaloasetat. Crutan metabolik dari )ropionil-KoA menjadi Suksinil-KoA ini mungkin kelihatannya seperti ara yang sulit untuk menghasilkan perubahan keseluruhan ini. Seseorang mungkin mengira bahwa suksinil-KoA dapat dibuat dengan melekatkan %&$ kepada karbon no.9 dari bagian asam propionat pada molekul propionil Ko-A. Sebaliknya, sel telah memilih menempatkan %&$ pada atom karbon $ dan pada sisi yang IsalahJ. Setelah epimerase menempatkan %&$ pada atom karbon $ dan pada sisi yang IbenarJ yaitu membentuk (-metilmalonilKoA kelihatannya akan ukup sederhana untuk memindahkan gugus karboksil dan karbon $ ke karbon $ pada gugus propionil ini lihat gambar diatas. Sebaliknya, malahan gugus-%&-S-KoA yang demikian besar itulah yang dipindahkan, dengan bantuan koen#im deoksiadenosilkobalamin yang kompleks. Di sini, kembali kita dapat menganggap bahwa sel telah belajar menyelesaikan problem kimiawi yang sulit dengan jalan berputar. "eaksi mutase metilmelonil-KoA merupakan reaksi yang luar biasa. "eaksi ini terdiri atas pertukaran gugus-%&-S-KoA pada atom karbon $ pada gugus propionil asal dari metilmelonil-KoA, bagi suatu atom ' pada atom karbon 9. 5ni adalah salah satu reaksi en#imatik yang relatif jarang di biologi. Disini terjadi pertukaran gugus alkil
atau alkkkil tersubstitusi dengan atom hidrogen pada
karbon berikutnya. 6n#im yang mengkatalisis yang aneh ini semuanya mengandung -deoksiadenosil-kobalamin. 5ngat kembali bahwa penyerapan vitamin *0$ pada usus menyebabkan penyakit anemi pernisiosa. Ternyata metilmalonil-KoA merupak senyawa antara, bukan hanya di dalam oksidasi asam lemak dengan karbon ganjil, tetapi juga di dalam degradasi oksidsi ketiga asam amino.
;aitu1 metionin, valin dan isoleusin. *eberapa penyimapangan genetik di dalam metabolisme metil malonil K&A telah ditemukan pada manusia L, terutama bayi. Di antaranya, kerusakan pada mutase metilmalonil-KoA yang bersifat yang bersifat menurun, menyebabkan metil malonil KoA tidak dapat diubah memenjadi suksinilKoA. Akibatnya asam metil mametilmelanoat tidak dapat dimetabolisme lebih lanjut, dan munul dalam jumlah besar di dalam darah dan urin, menyebabkan penurunan p' darah. Keadaan ini disebut metilmalonat asidemia dapat diatasi pada beberapa penderita yang menyuntikkan sejumlah besar Mitamin * 0$, karena kerusakan genetik ini
mengakibatkan menurunnya keepatan reaksi en#imatik
yang mengubah vitamin * 0$ menjadi bentuk koen#im aktifnya. Tetapi pada penderita kelompok lain dari metimalonat KoA tidak dapat diatasi oleh pemberian vitamin *0$4 dalam hal ini penyakit ini dapat mematikan. Oksidasi Badan Ketn
*adan ketonBketon bodies adalah hasil dari oksidasi asam lemak yang terjadi di dalam hepar, merupakan senyawa yang dibentuk dari asetoasetat dan D-ᵦ hidroksi butirat, bersama-sama aseton. Asetoasetat dan D-ᵦ hidroksi butirat tidak dioksidasi lanjut di dalam hati, tetapi diangkut oleh darah menuju jaringan perifer
Aseton merupakan senyawa yang mudah menguap, terdapat dalam jumlah banyak di dalam darah. Asetoasetat dan D- ᵦ hidroksi butirat yang dihasilkan dari reaksi kemudian berdifusi ke luar dari sel hati menuju aliran darah dan diangkut ke jaringan perifer. &tot jantung dan korteks ginjal lebih memilih, dalam hal ini diartikan akan lebih efisien jika menggunakan asetoasetat sebagai sumber energi dari pada glukosa. Sebaliknya glukosa merupakan bahan bakar utama bagi otak dan sel darah merah pada orang bergi#i baik dengan diet seimbang. Akan tetapi otak dapat beradaptasi menggunakan asetoasetat dalam keadaaan kelaparan dan diabetes. )ada kelaparan F N bahan bakar yang diperlukan oleh otak didapat dari asetoasetat. *erikut ini merupakan jalur pengubahan badan keton menjadi asetil-
KoA1 )ada jaringan perifer D-ᵦ hidroksi butirat dioksidasi menjadi asetoasetat oleh D-ᵦ hidroksi butirat dehidrogenase4
Asetoasetat yang terbentuk kemudian diaktifkan, membentuk ester KoA nya, dengan memindahkan KoA-nya dari suksinil KoA, yang merupakan senyawa antara pada siklus asam sitrat. "eaksi ini terjadi oleh aktivitas katalitik 9-ketoasilKoA transferase
Asetoasetil-S-KoA yang terbentuk kemudian diuraikan oleh tiolase menjadi asetil-KoA.
Seara keseluruhan proses pengubahan badan keton menjadi asetil-KoA seperti berikut1
Asetil KoA yang dihasilkan lalu memasuki siklus asam sitrat untuk menyempurnakkan oksidasinya dalam jaringan perifer. Asetoasetat yang larut dalam air dapat dianggap sebagai bentuk unit asetil KoA yang dapat diangkut dengan mudah. Asam lemak dilepaskan oleh jaringan adiposa dan diubah menjadi unit-unit asetil oleh hati, yang kemudian mengeluarkannya sebagai asetoasetat. Asetoasetat memiliki peran pengaturan, kadar asetoasetat yang tinggi dalam darah menandakan berlimpahnya unit asetil yang menyebabkan berkurangnya laju lipolisis di jaringan adiposa.
'al yang menentukan lintasan yang dilalui asetil-KoA di dalam mitokondria hati adalah tersedianya oksaloasetat untuk memulai masuknya asetilKoA ke dalam siklus asam sitrat.
(ehninger, Albert. 0G3$. (asar-dasar )iokimia.
MAKALA/ BIOKIMIA KATABOLISME LIPID
Disusun oleh 1 Kelompok $ ?adiya :ahyu %iptasari 0098$80F Khim;atul ?gu#um Siti Kaswati Dewi ?ilam Tyas
0098$8009 0098$800 0098$80$3
%intia "isma
0098$8098
)endidikan *iologi Subsidi
,0*0SA+ PE+DIDIKA+ BIOLO-I )AK0LTAS MATEMATIKA DA+ ILM0 PE+-ETA/0A+ ALAM 0+I1E*SITAS +E-E*I 2O-2AKA*TA 3453
