USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS
Las cef alosporinas Dr. M.Sc. Byron Núñez Freile
En el agua del mar de la costa de Cagliari (Cerdeña), en el año de 1948, Brotzu aisló al hongo Cephalosporium acremonium, de allí se obtuvieron tres antibióticos llamados: cef alosporinas P, N y C. De este último, se obtuvo el núcleo activo de la cef alosporina C; el ácido 7-amino cef alosporánico, del que por sustitución de sus cadenas laterales, se han aislado compuestos con mejor actividad antimicrobiana que la sustancia original. Estructura Química El ácido 7 amino cef alosporánico tiene poca actividad antimicrobiana, m as con la sustitución de uno o dos de sus radicales (R) se obtienen las cef alosporinas semisintéticas. Las cef amicinas (cefoxitina cefmetazol, cefotetán), son compuestos muy similares a las cef alosporinas, pero poseen un grupo metoxi en posición 7 del anillo cef alosporánico. Favor ver Figura 1.
Figura 1. Estructura química del anillo 7amino-cef alosporánico.
Al p arecer, las modificaciones en la posición 7 (R1) se acompañan de alteraciones de la actividad antibacteriana, en tanto que las sustituciones en la posición 3 (R2) se acompañan de cambios metabólicos y f armacocinéticos de las cef alosporinas. Estos compuestos son relativamente estables en medio ácido y resistentes a la acción de las penicilinasas cuya estabilidad aumenta con la adición de un grupo metoxi en la posición 7. . Clasificación Las cef alosporinas, son una gran v ariedad de antibióticos en los cuales se han planteado diversas cl asificaciones en base a su estructura química, características clínico-f armacológicas, resistencia a las beta-lactamasas o espectro antimicrobiano. Mas se ha aceptado la clasificación en generaciones, que usa un estándar de cobertura antimicrobiana. De esta manera se clasifica a las cef alosporinas en cuatro generaciones que las resumimos en la Tabla No 1. Mecanismo de Acción Las cef alosporinas y l as cef amicinas inhiben la síntesis de la pared bacteriana de mo do semejante como lo hacen las penicilinas. Favor referirse al módulo 4. Una particularidad determinada por la estructura química de las cef alosporinas de cuarta generación es la de ser un zwitterion (molécula sin carga iónica neta), que les permite pasar la membrana exterior de las b acterias gram negativas hasta 15 veces más rápido que las cef alosporinas de tercera generación ( carga iónica negativa)
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USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS
Oral
Parenteral
Primera Generación
Segunda Generación
Tercera Generación
Cefradina Cefadroxilo Cefalexina
Cefuroxima-axetil Cefaclor Cefprozil
Cefradina Cefaloridina* Cefalotina Cefapirina Cefazolina
Cefamandol* Cefmetazol* Cefonicid* Ceforadina* Cefotetán* Cefotiam* Cefoxitina* Cefuroxima
Cefetamet* Cefixima Cefpodoxima* Ceftibutén Cefmenoxima* Cefodizima* Cefoperazona* Cefotaxima Cefsulodina* Ceftazidima Ceftizoxima* Ceftriaxona Moxalactam*
Cuarta Generación
Cefepima Cefpiroma*
* No se comercializan en el Ecuador
Tabla No 1. Las cef alosporinas clasificadas en generaciones y agrupadas por su presentación oral o parenteral Espectro Antimicrobiano Las cef aloporinas, en su conjunto, tienen una cobertura muy amplia tanto para cocos Gram positivos, bacilos Gram negativos y microorganismos anaerobios. En relación a su espectro de acción en contra de los microorganismos Gram positivos, son más efectivas l as cef alosporinas de primera generación, ligeramente menor para las de segunda y escasa para las de tercera; recuperando s u acción contra estos gérmenes las de cuarta generación. A la inversa, en relación a su eficacia en contra los gérmenes Gram negativos, son las cef alosporinas de tercera y cuarta generación las más eficaces, disminuyendo su eficacia en las generaciones precedentes, siendo las de primera las menos eficaces. En relación a los gérmenes anaerobios, a modo general todas l as cef alosporinas, a excepción de las cef amicinas (cefoxitina, cefmetazol, cefotetán) que tienen una adecuada acción en contra de anaerobios, no son
eficaces contra estos microorganismos. Esta tendencia en la cobertura antimicrobiana se resume en la Figura No 2 .
Figura No 2. Espectro de acción antimicrobiano de las cef alosporinas.
Mecanismos de Resistencia Los mecanismos de resistencia son similares a los de las penicilinas: 1. Acción de las betalactamasas. 2. Alteración de las PBP. 33
USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS
3. Disminución de la permeabilidad. Mas es necesario añadir q ue las cef alosporinas mientras más nueva es su generación, la molécula es más estable a la acción de las beta-lactamasas, por lo que las cef alosporinas de primera generación son más sensible a la hidrólisis por las enzimas mencionadas. Farmacocinética Todas l as cef alosporinas son eliminadas por vía renal. La ceftriaxona y la cefoperazona se eliminan t ambién por vía biliar. Son metabolizadas me diante acetilación la cef alotina y la cefotaxima. En las tablas 2, 3 y 4 se resumen las principales características f armacocinéticas de las cef alosporinas comercializadas en el Ecuador. Efectos Secundarios Debido a que el sustrato de acción bacteriano no se halla presente en las células eucariotas, los efectos secundarios de las cef alosporinas son muy escasos. Se han descrito efectos locales por la administración parenteral como flebitis, miositis y gastritis luego de la administración IV, IM u OR respectivamente. Las reacciones de hipersensibilidad pueden ser importantes como exantemas, prurito, anafilaxia, fiebre, enfermedad del suero, adenopatías o eosinofilia. Puede existir hipersensibilidad cruzada con la penicilina entre un 3 al 7 %, por lo que no se recomienda su administración a pacientes que hayan tenido anafilaxia a la penicilina. Cef amandol, cefoperazona, cefmetazol y cefotetan p ueden desencadenar reacciones tipo disulfiram con la ingesta de alcohol o bloquear l a síntesis de protrombina o los f actores dependientes de vitamina K. Las cef alosporinas q ue se excretan por vía biliar pueden causar diar-
reas o la aparición de barro biliar. Indicaciones Terapéuticas Es muy amplio el grupo de indicaciones terapéuticas de las cef alosporinas, las que en su conjunto se utilizan p ara el tratamiento de las diversas enfermedades infecciosas. La mejor manera de sintetizar estas indicaciones, es a partir de su clasificación en generaciones: 1.- Cefalosporinas de Primera Generación. Se las recomienda en infecciones comunitarias de tipo respiratorio o ne umonías. Infecciones de piel y tejidos blandos. Infecciones de tracto urinario y pielonefritis. Infecciones ósteoarticulares y asociadas a prótesis o material de osteosíntesis. Son la mejor alternativa a las penicilinas isoxazólicas en el manejo de las estafilococcemias como en endocarditis, bacteriemia y sepsis . Por su vida media prolongada, la cef azolina se ha convertido en la cef alosporina de elección para la profilaxis quirúrgica. 2.- Cefalosporinas de Segunda Generación. Las in dicaciones son similares a las anteriores a excepción de la mejor cobertura que tiene las cef alosporinas de primera en relación a las infecciones provocadas por estafilococos sensibles a meticilina. Mas su recomendación predominante se sustenta en infecciones respiratorias altas y ba jas. Las cef amicinas como la cefoxitina se recomiendan en infecciones mixtas, aerobias y anaerobias. 3.- Cefalosporinas de Tercera generación. Se recomiendan en infecciones comunitarias graves y severas e infecciones intrahospitalarias provocadas por gérmenes multiresistentes. Se aconseja su 34
USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS
CEFALOSPORINAS CEFALOSPORIN AS DE PRIMERA GENERACION Cef alexina
Biodisponibili dad Pico Sérico Vida Media Fij ación Proteica Volumen de Distribución Met abolismo Elimin ación
Cefradina
Cef apirina
Cef alotina
Cef azolina
Cef ad adroxilo
-------180 mg/L (1 g IV) 1,8 h 80% 0,13 L/kg
90% 16 mg/L (0,5g OR) 1,2 h 20 % 0,31 L/kg
90% 18 mg/L (0,5g OR) 0,9 h 10% 0,25 L/kg
95% 17 mg/L (0,5g OR) 0,9 h 10% 0,25 L/kg
-------70 mg/L (1 g IV) 0,6 h 50% 0,2 L/kg
-------50 mg/L (1 g IV) 0,7 h 70% 0,26 L/kg
No
No
Renal 90%
Renal 90%
Hepático (desacetilación) Renal 60%
Hepático No No 30% Renal 70% Renal 95% Renal 90%
Tabla No 2. Características f armacocinéticas de las cef alosporinas de primera generación. CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GENERACION
Biodisponibilidad Pico Sérico Vida Media Fijación Proteica Volumen de Distribución Metabolismo Elimin ación
Cef aclor
Cefprozil
Cef uroxima
70% 13 mg/L (0,5g OR) 0,8 h 25% 0,30 L/kg Hidrólisis espontánea Renal 90%
90% 10 mg/L (0,5g OR) 1,3 h 40% 0,23 L/kg No Renal 70%
50%(axetil) 7 mg/L (0,5g OR) 1,4 5% 0,6 L/kg Intracelular 90%
Tabla No 3. Características f armacocinéticas de las cef alosporinas de segunda generación. CEFALOSPORINAS CEFALOSPORIN AS DE TERCERA GENERACION Biodisponibilidad Pico Sérico Vida Media Fijación Proteica Volumen de Distribución Metabolismo Eliminación
Ceftriaxona
Cefotaxima
Ceftazidima
Cefixima
Ceftibuteno
-----150 mg/L (1 g IV) 8h 90% 0,12 L/kg No Renal 50% Biliar 30%
------80 mg/L (1g IV) 1h 40% 0,30 L/kg Hepático 50 % Renal 80%
------80 mg/L (1 g IV) 1,8 h 20% 0,25 L/kg No Renal 85%
50% 4,5 mg/L (0,4 g OR) 2h 70% 0,11 L/kg No Renal 20%
90% 17 mg/L (0,4 g OR) 2,3 h 65% 0,25 L/kg Si 10 % Renal 70%
Tabla No 4. Características f armacocinéticas de las cef alosporinas de tercera generación. uso en meningitis bacteriana, ne umonía, pielonefritis, bacteremia, sepsis, neutropenia febril. Combinadas con nitroimidazoles o lincosamidas ofrecen una exce-
lente cobertura en infecciones por anaerobios como neumonía necrosante , abscesos intrabdominales y cerebrales. Por su vida media larga, la ceftriaxona se
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USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS
ha convertido en la cef alosporina de uso ambulatorio, disminuyendo los costos de la estancia hospitalaria. L a ceftazidima es muy efectiva en contra de infecciones por seudomonas así como, las ceftriaxona para salmonellas. 4.- Cefalosporinas de Cuarta generación. Estas son de uso exclusivo en el manejo de una gran variedad de infecciones intrahospitalarias, en las q ue otorgan una adecuada cobertura a gérmenes gram ne gativos multiresistentes. Cefepima, añade al espectro antimicrobiano previo, una mejoría en su indicación en contra de gérmenes Gram positivos como estafilococos sensible a meticilina.
Dosis y vías de administración Como se habrá visto, las cef alosporinas comprenden una amplia variedad de fármacos antimicrobianos que son comercializados en presentaciones orales y parenterales, por lo que resumimos en las tablas 6,7,8 y 9 sus principales dosificaciones, intervalos y vías de administración.
Interacciones Medicamentosas Son escasas las interacciones con otros fármacos. No se recomienda la administración conjunta con otros antibiótico ya que pueden ser antagónicos. La asociación terapéutica con aminoglucósidos es sinérgica. El probenecid disminuye el aclaración renal de to das las cef alosporinas a excepción de la ceftazidima y la cef aloridina.
CEFALOSPORINAS DE CUARTA GENERACION Cefepima Biodisponibilidad Pico Sérico Vida Media Fijación Proteica Volumen de Distribución Metabolismo Eliminación
------60mg/L (1g IV) 2h 20 % 0,22 L/kg Oxidación 10% Renal 85%
Tabla No 5. Características f armacocinéticas de las cef alosporinas de cuarta generación. 36
USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS
CEFALOSPORINAS DE PRIMERA GENERACION Antibiótico
Cefradina
adroxilo Cef ad
Cef alexin a
Cef alotin a
Cef apirin a
Cef azolin a
Grupo
Adultos Niños Insuficiencia Renal FG 10-50 FG < 10 Insuficiencia Hepática Adultos Niños Insuficiencia Renal FG 30-50 FG 10-30 FG < 10 Insuficiencia Hepática Adultos Niños Insuficiencia Renal FG 10-50 FG < 10 Insuficiencia Hepática Adultos Niños Insuficiencia Renal FG 30-50 FG 10-30 FG < 10 Insuficiencia Hepática Adultos Niños Insuficiencia Renal FG 10-50 FG < 10 Insuficiencia Hepática Adultos Niños Insuficiencia Renal FG 10-50 FG < 10 Insuficiencia Hepática
Dosis
Intervalo
Vía
0,5 –1 g 25-50 mg/kg/día
q 6-8 h q 6-8 h
IV - OR IV - OR
0,5 g 0,5 g No realizar modificaciones 0,5-1 g 30 mg/kg/día
q8h q 24 h
IV - OR
q 8-12 h q 8-12 h
OR OR
0,5 g 0,5 g 0,5 g No realizar modificaciones 0,5-1g 25-50 mg/kg/día
q 12 h q 24 h q 36 h
OR OR OR
q 6-8 h q 6-8h
OR OR
500 mg 500 mg No realizar modificaciones 1-2 g 75-125 mg/kg/día
q8h q 12 h
OR OR IV IV
1g 1g 1g No realizar modificaciones 1-2 g 40-80 mg/kg/día
q6h q8h q 12 h
IV IV IV
q 4-6 h q6h
IV IV
1g 1g No realizar modificaciones 1-2 g 50-100 mg/kg/día
q8h q 12h
IV IV
q8h q8h
IV IV
q 4 -6 h q 4 -6 h
1g q 12 h 1g q 24 h No realizar modificaciones
IV
Tabla 6. Dosis, intervalos y vías de administración de las cef alosporinas de primera generación. 37
USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS
CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GENERACION Antibiótico
Cef aclor
Cefprozil
Cef uroxima
Cef uroximaAxetil
Grupo
Adultos Niños Insuficiencia Renal FG < 10 Insuficiencia Hepática Adultos Niños Insuficiencia Renal FG 10-30 FG < 10 Insuficiencia Hepática Adultos Niños Insuficencia Renal FG 10-30 FG < 10 Insuficiencia Hepática Adultos Niños Insuficencia Renal FG 10-30 FG < 10 Insuficiencia Hepática
Dosis
Intervalo
Vía
0,5 – 1g 40mg/kg/día
q 6-8h q 6-8 h
OR OR
250 mg No realizar modificaciones 250 –500 mg 15-30 mg/kg/día
q 12 h
OR
q 8-12 h q 8-12 h
OR OR
500 mg 250 mg No realizar modificaciones 0,5-1 g 100-150 mg/kg/día
q 24h q 24 h
OR OR
q8 - 12h q8 - 12 h
IV IV
750 mg 750 mg No realizar modificaciones 250-500mg 30-40 mg/kg/día
q12h q24h
IV IV
q8 - 12h q8 - 12
OR OR
750 mg 750 mg No realizar modificaciones
q12h q24h
OR OR
Tabla 7. Dosis, intervalos y vías de administración de las cef alosporinas de segunda generación.
38
USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS
CEFALOSPORINAS DE TERCERA GENERACION Antibiótico Cefixima
Ceftriaxona
Cefotaxima
Ceftazidima
Ceftibuteno
Grupo Adultos Niños Insuficencia Renal FG < 10 Insuficiencia Hepática Adultos Niños Insuficiencia Renal Insuficiencia Hepática Adultos Niños Insuficencia Renal FG 10 -50 FG < 10 Insuficiencia Hepática Adultos Niños Insuficiencia Renal FG 30-50 FG 10-30 FG < 10 Insuficiencia Hepática Adultos Niños Insuficiencia Renal FG 30-50 FG < 30 Insuficiencia Hepática
Dosis
Intervalo
Vía
200-400 mg 8 mg/kg/día
q 8-12 h q 8-12 h
OR OR
200 mg No realizar modificaciones 1-2 g 50-100 mg/kg/día No realizar modificaciones No realizar modificaciones 1-2 g 50-180 mg/kg/día
q 24 h
OR
q 12-24 h q 12-24 h
IV-IM IV-IM
q 6- 8h q 6- 8h
IV IV
1-2 g 1g No realizar modificaciones 1-2 g 100-150 mg/kg/día
q8h q 12 h
IV IV
q8h q8h
IV IV
1g 1g 0,5 g No realizar modificaciones 200-400 mg 9 mg/kg/día
q 12 h q 24 h q 24 h
IV IV IV
q12-24 h q 24 h
OR OR
200 mg 100 mg No realizar modificaciones
q 24 h q 24 h
OR OR
Tabla 8. Dosis, intervalos y vías de administración de las cef alosporinas de tercera generación. CEFALOSPORINAS DE CUARTA GENERACION Antibiótico
Cefepima
Grupo
Adultos Niños Insuficencia Renal FG 10- 30 FG < 10 Insuficiencia Hepática
Dosis
Intervalo
Vía
1-2 g 100-150 mg/kg/día
q 8-12 h q8h
IV IV
1-2 g 0,5-1 g No realizar modificaciones
q 24 h q 24 h
IV IV
Tabla 9. Dosis, intervalos y vías de administración de las cef alosporinas de cuarta generación. 39
USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS Bergoglio R. Antibióticos. E d. Med. Panamericana. 1993.Buenos Aires. Ar gentina.
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40
USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS
e m i p e f e C G 4 s a n i r o p s o l a f e C G 3 s a n i r o p s o l
2 3 1
a m i d i z a t f e C
e n o x a i r t f e C
6
3
5 9 5 1 1 3
7
8 3 / 3
2
2 1 1
7
6
7
5 8 8 2 9 1 2 1 1
0 2
3
0
0
6 8 4 1
2 3
4 7 8 3 0 4 1 / 3 6
0
0
a
f e C
a m i x a t o f e C
6
a m i x o r u f e C 8
G 2 s a n i r o p s o l a f e C a n i l o z a f e C
3 1
G 1 s a n i r o p s o l a f e C
L B I
a m t c a b o z a T a n i l i c a r e p i P
4 2 6 1 1 2
a m t c a b l u S a n i l i c i p m A a n i l i c a x O s a c i l ó z a x o s I s a n i l i c i n e P a n i l i c i x o m A
s a n i l i c i n e p o n i m A
A I E C A J N N A A T E I T I R N E S I E C S T R E C R A O P E B D
0
6
6 2 4 6 1 1
4
6 6 3 1
7
7 7 4 1 5 7 3 2 4 4 1 2
2 2 3 3
5 2
9 / 0
6 8 2 6
* * * * 0 8 0 3 / 9
8 0 7
0
0
9 8
9 / 1
a ) i ) l s i e ( h i ) e c p s a a e e o s e i i t i p a a l a n s c i s s s a e i s l a e e n e e t o e o z s u u p n a a i c m n i i a n m n e e s i g i e e l i s i a a r i n a a l u g e m r c g s e n g c a a e o u o d u u t a a o a o a c u a l i s g s g n y a c n r a o p r n f c o e s h a a i o m r i a p p s s u e l r b ( l e i e o n l f o t u o i r p t s s s u u e r r c a m i r a c b a y o y e e t e a a o s u u u c c f r r s c x n m a g t ( t c r e e u c c c c r u a i l a a r n h l c c i a o p l t c i o e t c c c o p p u l l c t c c c h a a l m v l l s s a a e o p i o o o c h d o o c a a o c l e a a b b l o c c c l l l l e r p s s e o t o t o y l n n i l o o o m a b b c i e i e n y b o t o r i a u u o o t l t t o o o t h o r r r e s s g e e e e h d o m p p p h a e k e e e r t t p p u h n n n r g b b m m e e e r r a a t t t t c e e o o o l l r i i i r t r t r t e e a t t i n n n s l l r r a a e h c c u e s t S S S S S C E E E E K K M P P S S S S A A B P S H
4 0 0 2 y : h a p n a i r c i e m h T o l r a t i r ) i b e a l r o C g r c i o n a m a s i t n i y n c i R A C o m L t ( o r e t i s d i z o v u A i s G o a v d m r i o o n c s f n e o s t a n S A e e i e R t é h U r T p m a a a r l e s i d m t n a n a I r i . s e g s o o u l m r l n o c P i h a e p o o t r r o o d a m p e l t e r p p e a a e H s m d e a e o o l , r y 4 b o ó u 0 s S c . 0 d a s 2 a n o l n d i i o i c a v i ñ i i b A t c n o e - a P r c e C n o i m E e m i B i o t R t c n A o e a s s N n o e t l D a i é E n n r R c i p a t : m r r e e o t t o p t n n r I e i e r * r u E * e F * * * S
O M S I N A G R O O R C I M
Anexo: Tabla de Resistencia Bacteriana en el Ecuador 2004 41
USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS
a a d n i c i m n i l C a s a d i m s o c n i L
8 3 8 1 9 4 / 2 4 5
a n i c i m o c n a V s o d i t p é p o c i l G
8 3 / 0
0
0
5
a l o z a x o t e m f l u S m i r p o t e p i r T a s a d i m n o f l u S
0
a n í o t n a r u f o r t i N s o n a r u f o r t i N s o c i
m é n e p a b r a
C
8 3 / 1 2
m e n e p o r e M m e n e p i m I
9 7 1 6
6
8
7
8 1 5 5 3 8 0 5 3 4 6 4 4
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0 4 4 8
8 2 9 / / 8 3 1
4 0 8 3 8 / 1 1 4
4 0 0 2 y : h 3 0 3 a 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 p 1 1 2 n a i r c i e m h T o 4 l 8 r 3 a t 9 2 i i / ) / r 8 b 1 e a 5 l r o 2 C g r c i o n a m s i a t 8 n * i y n 3 4 3 1 7 / 0 c 1 2 6 A i R 9 C o m L ( t o r e t i s d i z o * v u A i 8 s G 9 9 3 4 9 0 2 4 5 0 8 7 0 0 2 0 0 2 0 0 o a 1 4 2 1 2 4 1 2 4 1 1 4 1 5 / v d 0 m r ´ i o o n c s f n e o s t a n S e A e 9 2 3 1 9 4 5 4 2 4 8 5 1 2 R t 8 0 é i e 1 5 2 1 6 2 1 2 1 1 1 2 2 1 5 h U r m T p a r a l a e s i d m t a n I a n r s e i 4 5 6 2 0 2 2 . 9 3 6 1 6 8 g s o 1 2 1 2 4 1 3 l m o u r l n o c P i h a e t o p r r d o o o a m p l t e e p e a r p a H e s m d e a e o l o , r b y 4 o ó u 0 s S c . 0 a d s a 2 a i ) i n o ) l s i i n e o d i l ( h i ) c v e ñ i c i a p s i a a e e o n b A t s e i i c t i p o a l e e a a n s c i s s s a a - a P r i s l e e n e e i t o e c o z s u u i p e n a a i c m n i e o a n m n C e e g i e a l s i i s i s e E n m a n a c u g r a i l e m n a g c i e m g r e u a d o a u B i o u t a a o o a c u a l o t i s g s g n y a c n r a o p r n f R t c n a c o e s h a i o m r i a p p s s u e l r b ( l i e e o i n A o e a l a c f o t u o i r p t c a s s s u u e r r r b a y o y e s s e t e a a m N n u u u c c f r r s c x n m a t ( o o s t c r e e u a e i c c c c r g u t l D a i l a a n r l c c a o p l t c i h o e t c c c o n p i u l l p é e i c c l o a a c E c c s p o o o o o t a a o h l r n a a e m v l l s h R c d l e e a a b b l c c c l l c b b c c l i p a m o l p r s s n o o i o o o n n l r t a i l t t o o t o : m e e a u u y y b o o o r i r t t t h o o t r r r e s i e e h d o m e o e s g e e t o p p p p h a e o t e t e t e h b b r t t m m r i p r t g n n k u n e p r e e e n i i r l l r a a t r t r t r t e a n t I e e l e o o i t t i n n n c s l r o r a a e h c c u e s t r e r * S S S S S C E E E E K K M P P S S S S A A B P S H u E * e * F * * S
a n i l c i c o n i M a n i l c i c a r t e T a n i c i m o r t i r E s o d i l ó r c a M a n i c a x o l f o r p i C s a n o l o n i u Q s o i s ó c u l g o n i m A
d
a a n i c i m t n e G a n i c a k i m A
A I E C A J N N A A T E I T I R N E S I E C S T R E C R A O P E B D
O M S I N A G R O O R C I M
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