Catabolismo De Sustratos Diferentes A La Glucosa Diversos tipos de azúcares diferentes a la glucosa se encuentran en la naturaleza y pueden ingresar a la célula para ser metabolizados o almacenados. La mayoría de ellos son hexosas o pentosas, predominando las primeras. Cada uno de estos azúcares tiene vías específicas que los incorporan a la vía glucolítica. La fosforilación de las hexosas se realiza mediante enzimas catalizadoras de la transferencia irreversible del fosfato del ATP a una hexosa. Existe 2 tipos de enzimas; un tipo es el de la hexoquinasa, hexoquinasa, por ejemplo, la hexoquinasa del hígado fosforila la fructosa, la manosa y la glucosa. El otro tipo está constituido por diferentes quinasas, específicas para cada hexosa, glucoquinasa, galactoquinasa, galactoquinasa, etc. La glucoquinasa tiene una K m (constante de michaelis) de alrededor de 10 mM para la glucosa (180 mg Por 100 ml), valor fisiológico de la concentración de glucosa en sangre de la vena porta y las células hepáticas, libremente permeables a la glucosa. En Esta situación, la velocidad con la que la glucoquinasa fosforila a la glucosa se ajusta automáticamente a los cambios en la concentración de la glucosa circulante. El producto final, la glucosa 6-fosfato, no inhibe a la glucoquinasa, a diferencia de lo observado con la hexoquinasa. La actividad de glucoquinasa disminuye marcadamente en los hepatocitos en el ayuno o la diabetes, es decir, cuando no hay carbohidratos o no pueden aprovecharse, y sube nueva mente al administrar alimentos o insulina. La conversión de la galactosa 1-fosfato (proveniente de la fosforilación de la galactosa por la galactoquinosa y el ATP) en glucosa 6-fosfato y viceversa sigue una vía más compleja. Ciertos individuos no pueden metabolizar la galactosa y sufren enfermedades hereditarias, galactosemias hereditarias, galactosemias,, debido a deficiencias de alguna de las tres enzimas mencionadas antes, lo que provoca aumento de la galactosa 1-fosfato y otros metabolitos en el hígado, el ojo y el cerebro, causan ictericia, cataratas y retraso mental.
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Metabolismo del etanol El etanol se origina como un producto final de la fermentación en las levaduras. El hombre no forma etanol como un intermediario de su metabolismo, pero sí tiene una enorme capacidad de oxidarlo, a pesar de no constituir un alimento regular de la dieta en los humanos. La mayoría de la población no ingiere etanol y de ninguna manera se requiere para mantener un adecuado estado de salud. Casi todos los tejidos disponen de enzimas con capacidad de oxidar el etanol; sin embargo, al ser consumido en exceso, el hígado es el principal órgano que lo oxida. Se han descrito 3 sistemas enzimáticos que oxidan el etanol y que producen acetaldehído: el de la deshidrogenasa alcohólica, el sistema microsomal de oxidación del etanol (M.E.O.S. Por sus siglas en ingles) y el de la catalasa. Es suficiente el contenido de alcohol de una cerveza, vista en unos minutos para convertir toda la poza de NAD+ (nicotinamida adenina dinucleótido) presente en el
citosol del hepatocito en NADH (Nicotinamida adenina dinucleótido en su forma reducida) y comprometer por casi una hora las reacciones citosólicas que requieran de NADH; así se observa que, en condiciones experimentales apropiadas el etanol inhibe la glucolisis y la gluconeogénesis. Son varias razones por las que esto sucede. En primer lugar, el número de moles de etanol en una cerveza es varias veces mayor al número de moles de NAD+ contenido en el citosol del hepatocito. En segundo lugar, la membrana celular y la mitocondrial son impermeables al NADH, por lo que esta molécula, como tal, no puede atravesar la membrana mitocondrial y ser oxidada en su sistema de la cadena respiratoria.
Como Resultado del agotamiento de la poza de NAD+ en el citosol del hepatocito, también se limita a la velocidad de oxidación del propio etanol. Si se ingiere una segunda, y peor, una tercera cerveza cuando aún no se ha oxidado todo el etanol de la primera, lo que ocurre es que se eleva la concentración del etanol en sangre y se eleva más a medida que se ingiere más, con lo que se modifica el comportamiento del
individuo, por varias horas en función de la cantidad de bebida, pudiendo llegar, incluso, a la muerte.
Metabolismo del Glicerol En el tejido adiposo el glicerol, en forma de glicerofosfato, se obtiene exclusivamente a partir de la dihidroxiacetona, intermediario de la glucolisis por una reducción catalizada por el glicerofosfato deshidrogenasa y el concurso de NADH. En este tejido el glicerol fosfato se utiliza primordialmente en la síntesis de triacilgliceridos. A su vez, la hidrólisis de los triacilgliceridos almacenados en el tejido adiposo da origen a los ácidos grasos y glicerol, sin el fosfato. El destino de este glicerol es salir del tejido adiposo para su uso en otros tejidos, ya que el adiposo carece de la quinasa que pueda fosforilarlo. Tanto el hígado como el corazón disponen de una gliceroquinasa que en presencia de ATP convierte el glicerol, proveniente del tejido adiposo, el glicerofosfato. Además ambos tejidos tienen la dotación enzimática para formar el glicerofosfato a partir de la glucosa a través de la glucolisis y el glicerofosfato deshidrogenasa. Pero es el hígado el tejido en el que el glicerofosfato puede seguir mayor número de diferentes rutas metabólicas. Una de ellas es la síntesis de lípidos. Otra es la conversión de la dihidroxiacetona fosfato, puede continuar la ruta oxidativa de la glucolisis o bien puede convertirse en glucosa.
Lanzadera
Se le da este nombre al sistema que usa la célula hepática de los mamíferos para convertir al NADH del citosol del hepatocito en NAD+. Dicho de otro modo trata del mecanismo molecular por medio del cual el NADH se desprende de su equivalente reductor, el hidruro (H:) que acarrea. Se trata de un sistema que opera continuamente, que es indispensable para mantener el equilibro metabólico entre las diferentes vías ubicadas en el citosol del hepatocito. Su velocidad es la adecuada para ajustar las vías metabólicas normalmente presentes en el hígado. Sólo la ingestión desordenada de metabolitos no formados por el hígado, como puede ser el etanol, ocasiona alteración en el equilibrio metabólico e inhibición no deseada de ciertas enzimas y vías completas. A más del mecanismo mencionado para el glicerofosfato, se han descrito otros sistemas lanzadera. Estos sistemas tienen en común las siguientes características:
Vía colateral de oxidación de la glucosa: ciclo de las pentosas
Otra vía degradativa de la glucosa es el ciclo de las pentosas o vía oxidativa directa, presente en el cistosol celular. Es independiente de las mitocondrias y tiene una finalidad distinta a la de la obtención de energía: proporciona pentosas y en él se generan equivalentes reductores de forma de NADPH, para usarlos en los procesos biosinteticos. En la siguiente figura se observa la doble actividad de este ciclo, en reacción a la dirección como trabaja. Por un lado, a partir de la glucosa 6-fosfato, y el sentido del movimiento de las manecillas del reloj, el ciclo pasa por fosfogluconato, pentosas, etc., hasta regenerar la glucosa 6-fosfato. Si funciona en el sentido inverso a las manecillas del reloj y, en este caso a partir de fructosa 6-fosfato, forma las pentosas, en cuyo caso esta vía metabólica no regenera el metabolito inicial, pues el ciclo se interrumpe en el paso oxidativo de descarboxilación, que sólo funciona en la primera dirección.
Pasos oxidativos
La glucosa entra al ciclo como glucosa 6-fosfato, en dos pasos se oxida, pierde dos pares de hidrogeno y se descarboxila para ribulosa 5 fosfato (imagen anterior). El aceptor se los hidruros H-, en ambos paso, el NADP+, que se convierte en NADPH. En los glóbulos rojos, por ejemplo, el NADPH generado en la reacción anterior se emplea para formar glutatión reducido, necesario para mantener la integridad de su membrana; la baja de glutatión reducido llega a causar hemolisis en personas sensibles al medicamento anti-palúdico primaquina.
Las sustancias liberadas con el ciclo son variables; cuando éste funciona en su camino oxidativo, se libera CO2; en tal caso, al realizarse de las deshidrogenaciones, se desprende de NADPH, sustancia clave para los procesos de síntesis de ácidos grasos, colesterol, etc. Además, se liberan las pentosas, indispensables para a síntesis de nucleótidos, coenzimas y otros compuestos.
Balance del ciclo Con el ciclo funcionando a toda su capacidad en el sentido oxidativo, cada vuelta del ciclo implica la salida de una molécula de CO 2, de un par de protones (H+) y de un par de hidruros (H-), los cuales, aun cuando transitoria mente pasan por el NADP + para formar NADPH, al ser utilizados con otros fines (formación de ácidos grasos, por ejemplo), terminarán por ser desprendidos de los metabolitos y llevados por la cadena oxidativa hasta la formación de H2O. Por lo tanto se necesitan 6 vueltas del ciclo para liberar 6CO2 y 24 H, 12 protones y 12 hidruros, que formaran 12 H2O, menos 6 que se gastan en el ciclo C6H12O6 + 6 O2
6 CO2 + 6 H2O
Como estas transformaciones se llevan a cabo con los metabolitos fosforilados, la igualdad se preserva, excepto una molécula de H2O utilizada en la formación del fosfato liberado: Hexosa P + 6O2
6 CO2 + 5 H2O + HO P
Regulación Las dos reacciones de deshidrogenación de ciclo tienen su constante de equilibrio fuertemente desplazada hacia la oxidación de los sustratos, lo que las hace reacciones prácticamente irreversibles en las condiciones prevalentes en la célula. Coincide en la regulación de ciclo en las mismas reacciones el hecho de que compitan por el sitio activo de la enzima el NADP+ y el NADPH, por lo que la relación de ambas coenzimas, NADP+/NADPH, es decisiva para definir la proporción de glucosa 6fosfato a través de esta vía. En otras palabras, al crecer la poza de NADP + se favorecerá la oxidación de la glucosa 6-fosfato a través del ciclo de las pentosas; dicha oxidación irá disminuyendo paulatinamente a medida que se forme más NADPH. A su vez, el uso del NADPH con fines biosinteticos generará más NADP+, con lo que se reactivara el flujo de carbohidratos por esta vía.
