CAPÍTULO 75 – 75 – HORMÔNIOS HORMÔNIOS HIPOFISÁRIOS E SEU CONTROLE PELO HIPOTÁLAMO 1. A HIPÓFISE E SUA RELAÇÃO COM O HIPOTÁLAMO 1.1. A HIPÓFISE TEM DUAS PORÇÕES DISTINTAS – DISTINTAS – OS OS LOBOS ANTERIOR E POSTERIOR Fig 75-1 e 75-2
A hipófise, também chamada de pituitária, é glândula pequena, situada na sela túrcica, cavidade óssea localizada na base do cérebro e que se liga ao hipotálamo pelo pedúnculo hipofisário. A hipófise anterior é conhecida como adeno-hipófise e a hipófise posterior, como neuro-hipófise. Entre essas duas partes, existe pequena zona, relativamente avascular, chamada parte intermédia. A origem da hipófise anterior (epitélio faríngeo) explica a natureza epitelioide de suas células, e a origem da porção posterior da hipófise (tecido neural) explica a presença de grande número de células de tipo glial nessa glândula. Os hormônios da região anterior da hipófise desempenham papéis importantes no controle das funções metabólicas do organismo: Hormônio do crescimento: promove o crescimento de todo o organismo, afetando a formação de proteínas, a multiplicação e a diferenciação celular. Adrenocorticotropina (corticotropina): controla a secreção de alguns dos hormônios adrenocorticais que afetam o metabolismo da glicose, das proteínas e das gorduras. Hormônio estimulante da tireoide (tireotropina): controla a secreção da tiroxina e da tri-iodotironina pela glândula tireoide, e esses hormônios controlam a velocidade das reações químicas intracelulares no organismo. Prolactina: promove o desenvolvimanto da glândula mamária e a produção do leite. Hormônio folículo-estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH): controlam o crescimento dos ovários e dos testículos, bem como suas atividades hormonais e reprodutivas. Os dois hormônios secretados pela hipófise posterior desempenham d esempenham outros papéis: Hormônio antidiurético (ADH) (Vasopressina): controla a excreção da água na urina, ajudando a controlar a quantidade da água nos líquidos do organismo. Ocitocina: auxilia na ejeção de leite pelas glândulas mamárias para o mamilo, durante a sucção e desempena papel de auxílio durante o parto no final da gestação. 1.2. A HIPÓFISE ANTERIOR CONTÉM TIPOS CELULARES DIFERENTES QUE SINTETIZAM E SECRETAM HORMÔNIOS
Somatotropos: GH, somatotropina, hormônio do crescimento humano (hGH). Corticotropos: ACTH, adrenocorticotropina, corticotropina. Tireotropos: TSH (hormônio estimulante da tireoide), tireotropina. Gonadotropos: hormônios gonadotrópicos, LH (hormônio luteinizante), FSH (hormônio folículo-estimulante). Lactotropos: prolactina (PRL). Em torno de 30% a 40% das células da hipófise são somatotrópicas e cerca de 20% são corticotrópicas. Cada um dos outros tipos celulares corresponde a cerca de 3% a 5% do total; no entanto, eles secretam hormônios potentes. Fig 75-3 e Tab 75-1 1.3. OS HORMÔNIOS DA HIPÓFISE POSTERIOR SÃO SINTETIZADOS POR CORPOS CELULARES NO HIPOTÁLAMO
Os corpos das células que secretam os hormônios da hipófise posterior estão localizados nos núcleos supraópticos e paraventriculares do hipotálamo. Os hormônios são transportados do axoplasma das fibras nervosas dos neurônios que seguem do hipotálamo para a hipófise posterior. 2. O HIPOTÁLAMO CONTROLA A SECREÇÃO HIPOFISÁRIA Fig 75-4
A secreção efetuada pela região posterior da hipófise é controlada por sinais neurais que têm origem no hipotálamo. A secreção da região anterior da hipófise é controlada por hormônios liberadores e hormônios (ou fatores) hipotalâmicos inibidores, secretados pelo hipotálamo e levados para a região anterior da hipófise por minúsculos vasos sanguíneos, os vasos porta hipotalâmico-hipofisários. Na hipófise anterior, esses hormônios (liberadores e inibidores) agem sobre as células glandulares, de modo a controlar sua secreção. O hipotálamo recebe sinais vindos de diversas fontes. É centro coletor de informações relativas ao bem-estar interno do organismo, e grande parte dessa informação é utilizada utilizada para controlar as secreções secreções dos vários hormônios hipofisários, hipofisários, globalmente importantes. 2.1. VASOS SANGUÍNEOS PORTA HIPOTALÂMICO-HIPOFISÁRIOS DA HIPÓFISE ANTERIOR Fig 75-4
A hipófise anterior é uma glândula muito vascularizada, com capilares sinusoides em grande número, entre as células glandulares. A porção mais inferior do hipotálamo (eminência mediana) se liga inferiormente ao pedúnculo hipofisário. Pequenas artérias penetram na eminência mediana, e, então, pequenos vasos retornam para sua superfície, unindo-se para formar os vasos sanguíneos porta hipotalâmico-hipofisários. Esses vasos seguem para baixo, ao longo do pedúnculo hipofisário, para desembocar nos sinusoides da hipófise anterior. 2.2. OS HORMÔNIOS HIPOTALÂMICOS LIBERADORES E INIBIDORES SÃO SECRETADOS NA EMINÊNCIA MEDIANA
Neurônios especiais no hipotálamo, que sintetizam e secretam os hormônios liberadores e os hormônios inibidores, têm origem e m diversas áreas do hipotálamo, e enviam fibras nervosas para a eminência mediana e para o tuber cinereum , a extensão do tecido hipotalâmico no pedúnculo hipofisário. A função das terminações dessas fibras consiste, principalmente, na secreção de hormônios liberadores ou inibidores hipotalâmicos, nos líquidos teciduais. Esses hormônios são imediatamente captados pelo sistema porta hipotalâmico-hipofisário e levados, diretamente, para os sinusoides da hipófise anterior. 2.3. OS HORMÔNIOS LIBERADORES E INIBIDORES DO HIPOTÁLAMO CONTROLAM A SECREÇÃO DA HIPÓFISE ANTERIOR
A função dos hormônios de liberação e inibição é a de controlar a secreção dos hormônios da hipófise anterior. Os principais hormônios liberadores e inibidores hipotalâmicos são: hormônio liberador de tireotropina (TRH), hormônio liberador de corticotropina (CRH),
hormônio liberador do hormônio do crescimento (GHRH), hormônio inibidor do hormônio do crescimento (GHIH ou somatostatina), hormônio liberador de gonadotropina (GnRH), hormônio inibidor da prolactina (PIH). Tab 75-2 2.4. ÁREAS ESPECÍFICAS NO HIPOTÁLAMO CONTROLAM A SECREÇÃO DE HORMÔNIOS LIBERADORES E INIBIDORES HIPOTALÂMICOS ESPECÍFICOS
Todos ou a maioria dos hormônios hipotalâmicos são secretados pelas terminações nervosas da eminência mediana, antes de serem transportados para a hipófise anterior. Os corpos neuronais que dão origem a essas terminações nervosas estão localizados em áreas discretas do hipotálamo. 3. FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO
O hormônio do crescimento, ao contrário dos outros hormônios, não age por meio de glândula-alvo, mas exerce seus efeitos, diretamente, sobre todos ou quase todos os tecidos do organismo. 3.1. O HORMÔNIO DO CRESCIMENTO PROMOVE O CRESCIMENTO DE DIVERSOS TECIDOS DO ORGANISMO Fig 75-5
Provoca o crescimento de quase todos os tecidos do corpo que são capazes de crescer. Promove não só o aumento de tamanho das células, mas também o aumento do número de mitoses, promovendo sua multiplicação e diferenciação específica de alguns tipos celulares. 3.2. O HORMÔNIO DO CRESCIMENTO APRESENTA DIVERSOS EFEITOS METABÓLICOS
Aumento da síntese de proteínas, na maioria das células do corpo; aumento da mobilização dos ácidos graxos do tecido adiposo, aumento do nível de ácidos graxos no sangue e aumento da utilização dos ácidos graxos como fonte de energia; redução da utilização da glicose pelo organismo (aumenta a quantidade de proteína no corpo, utiliza as reservas de gorduras e conserva os carboidratos). 3.2.1. O HORMÔNIO DO CRESCIMENTO PROMOVE A DEPOSIÇÃO DE PROTEÍNAS NOS TECIDOS
Aumento do transporte de aminoácidos através das membranas celulares: o controle do transporte dos aminoácidos é similar ao efeito da insulina sobre o controle do transporte da glicose. Aumento da tradução do RNA para provocar a síntese de proteínas pelos ribossomos: mesmo quando as concentrações de aminoácidos não estão elevadas nas células, o hormônio do crescimento continua a aumentar a tradução do RNA. Aumento da transcrição nuclear do DNA para formar RNA: isso promove maior síntese proteica e o crescimento se houver energia, aminoácidos, vitaminas e outros requisitos para o crescimento. Redução do catabolismo das proteínas e dos aminoácidos: motivo provável para isso é que o hormônio do crescimento também mobiliza grande quantidade de ácidos graxos livres do tecido adiposo e esses são utilizados para fornecer a maior parte da energia para as células do organismo, agindo, assim, como potente “poupador de proteínas”.
3.2.2. O HORMÔNIO DO CRESCIMENTO AUMENTA A UTILIZAÇÃO DAS GORDURAS COMO FONTE DE ENERGIA
Libera os ácidos graxos do tecido adiposo, aumentando, assim, a sua concentração nos líquidos orgânicos. Nos tecidos do organismo, o hormônio do crescimento aumenta a conversão de ácidos graxos em acetilcoenzima A (acetil-CoA) e sua utilização como fonte de energia. A capacidade do hormônio do crescimento em promover a utilização das gorduras, junto com seu efeito anabólico proteico, leva a aumento da massa corporal magra. Efeito “cetogênico” do hormônio do crescimento em excesso: Sob a influência de quantidade excessiva de hormônio do crescimento, a mobilização das gorduras do tecido adiposo fica eventualmente tão acentuada, que grande quantidade de ácido acetoacético é formada pelo fígado e liberada nos líquidos orgânicos (cetose). Também provoca, muitas vezes, a deposição de gordura no fígado. 3.2.3. O HORMÔNIO DO CRESCIMENTO REDUZ A UTILIZAÇÃO DOS CARBOIDRATOS
O hormônio do crescimento provoca diversos efeitos que influenciam o metabolismo dos carboidratos: diminuição da captação da glicose pelos tecidos; aumento da produção de glicose pelo fígado; e aumento da secreção de insulina. Cada uma dessas alterações resulta da “resistência à insulina”, induzida pelo hormônio do crescimento, que atenua as ações da insulina (a insulina estim ula a captação e a utilização da glicose pelos músculos esqueléticos e pelo tecido adiposo e inibe a gliconeogênese pelo fígado). Isso leva a aumento compensatório da secreção de insulina. Por esses motivos, os efeitos do hormônio do crescimento são chamados de diabetogênicos. Os aumentos induzidos pelo hormônio do crescimento nas concentrações séricas dos ácidos graxos, provavelmente, contribuem para a deficiência das ações da insulina sobre a utilização da glicose pelos tecidos. Necessidade de insulina e de carboidratos para a ação promotora do crescimento do hormônio do crescimento: O hormônio do crescimento não é capaz de induzir crescimento em animais desprovidos de pâncreas; também não induz o crescimento se carboidratos forem excluídos da dieta. A necessidade parcial de carboidratos e de insulina é para fornecer a energia necessária ao metabolismo do crescimento. A capacidade da insulina de aumentar o transporte de alguns aminoácidos para as células é especialmente importante. 3.3. O HORMÔNIO DO CRESCIMENTO ESTIMULA O CRESCIMENTO DAS CARTILAGENS E DOS OSSOS
Isso resulta de efeitos múltiplos do hormônio do crescimento sobre os ossos: aumento da deposição de proteínas pelas células osteogênicas e condrocíticas, que causam o crescimento ósseo; aumento da reprodução dessas células; e efeito específico de conversão de condrócitos em células osteogênicas, causando, assim, a deposição de osso novo. Em resposta ao estímulo do hormônio do crescimento, os ossos longos crescem em comprimento, nas cartilagens epifisárias, onde as epífises estão separadas das partes longas. Esse crescimento provoca primeiro a deposição de nova cartilagem, seguida por sua conversão em osso novo, empurrando as epífises cada vez mais para longe. Ao mesmo tempo, a cartilagem epifisária passa por consumo progressivo ( ao final da adolescência, quase não resta cartilagem epifisária para permitir crescimento adicional do osso). Ocorre o fechamento das epífises em cada uma de suas extremidades. Os osteoblastos (no periósteo ósseo) depositam osso novo nas superfícies do osso mais antigo. Ao mesmo tempo, os osteoclastos removem o osso antigo. Quando a taxa de deposição é maior do que a de reabsorção, a espessura do osso aumenta. O hormônio do crescimento age como forte estimulador dos osteoblastos
3.4. O HORMÔNIO DO CRESCIMENTO EXERCE GRANDE PARTE DE SEUS EFEITOS ATRAVÉS DE SUBSTÂNCIAS INTERMEDIÁRIAS CHAMADAS DE “SOMATOMEDINAS” (TAMBÉM CHAMADAS DE “FATORES DE CRESCIMENTO SEMELHANTES À INSULINA” - IGFs)
O hormônio do crescimento leva o fígado a formar diversas proteínas pequenas, chamadas de somatomedinas, que apresentam o efeito potente de aumentar todos os aspectos do crescimento ósseo. A mais importante é a somatomedina C (IGF-1). Alguns tipos de nanismo resultam de baixa concentração de somatomedina, embora a concentração plasmática de hormônio do crescimento possa estar normal ou elevada. Foi postulado que todos, ou a maioria dos efeitos do hormônio do crescimento resulta da somatomedina C e das outras somatomedinas, em vez dos efeitos diretos do hormônio do crescimento sobre os ossos e os outros tecidos periféricos. É também possível que o hormônio do crescimento propriamente dito seja diretamente responsável pelo aumento do crescimento em alguns tecidos, e que o mecanismo da somatomedina seja meio alternativo para aumentar o crescimento, mas nem sempre como fator necessário. 3.4.1. CURTA DURAÇÃO DA AÇÃO DO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO, MAS AÇÃO PROLONGADA DA SOMATOMEDINA C
O hormônio do crescimento só tem ligação fraca com as proteínas plasmáticas no sangue. Ele é rapidamente liberado para os tecidos. Em contraste, a somatomedina C tem ligação forte com uma proteína transportadora no sangue que também é produzida em resposta ao hormônio do crescimento. Como resultado, a somatomedina C só é liberada lentamente do sangue para os tecidos. Isso prolonga enormemente os efeitos promotores do crescimento dos surtos de secreção do hormônio do crescimento. Fig 75-6 3.5. REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO Fig 75-6 e 75-7 e Tab 75-3
Após a adolescência, a secreção do hormônio do crescimento diminui lentamente com o passar dos anos. O padrão da secreção do hormônio do crescimento é pulsátil, aumentando e diminuindo. Fatores que estimulam sua secreção: jejum, especialmente com deficiência grave de proteínas; hipoglicemia ou baixa concentração de ácidos graxos no sangue; exercício; excitação; trauma; e grelina (hormônio secretado pelo estômago antes das refeições). O hormônio do crescimento também aumenta, caracteristicamente, durante as 2 primeiras horas de sono profundo. Sob condições agudas, a hipoglicemia é estimulante bem mais potente da secreção do hormônio do crescimento do que redução aguda da ingestão de proteínas. Em condições crônicas, a secreção do hormônio do crescimento parece apresentar maior correlação com o grau de depleção de proteínas celulares do que com o grau de insuficiência de glicose. Sob condições graves de desnutrição proteica, a ingestão, isoladamente, de quantidades adequadas de calorias não é capaz de corrigir o excesso de produção do hormônio do crescimento. A deficiência proteica também deve ser corrigida para que a concentração do hormônio do crescimento retorne ao normal. 3.5.1. O PAPEL DO HORMÔNIO LIBERADOR DO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO E DA SOMATOSTATINA NO CONTROLE DA SECREÇÃO DO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO
A secreção do hormônio do crescimento é controlada por dois fatores secretados no hipotálamo e então transportados para a hipófise anterior pelos vasos porta hipotalâmico-hipofisários: o hormônio liberador do hormônio do crescimento (GHRH), e o hormônio inibidor do hormônio do crescimento (somatostatina). A região do hipotálamo onde ocorre a origem da secreção GHRH é o núcleo ventromedial (mesma área do hipotálamo sensível à concentração da glicose no sangue, levando à saciedade nos estados hiperglicêmicos, e à sensação de fome, nos estados hipoglicêmicos). A secreção da somatostatina é controlada por outras áreas próximas no hipotálamo. Os sinais hipotalâmicos representando as emoções, estresses e traumas são capazes de afetar o controle hipotalâmico da secreção do hormônio do crescimento. A maior parte do controle da secreção do hormônio do crescimento é, provavelmente, mediada pelo GHRH, em vez do hormônio inibidor somatostatina. O GHRH estimula a secreção do hormônio do crescimento ao se ligar a receptores de membrana celular específicos, nas superfícies externas das células do hormônio de crescimento, na hipófise. Os receptores ativam o sistema da adenilil ciclase na membrana celular, aumentando o nível intracelular de AMPc. O efeito a curto prazo é o aumento do transporte do íon cálcio para a célula. Isso leva à fusão das vesículas secretoras do hormônio do crescimento com a membrana celular e à liberação do hormônio para o sangue. O efeito a longo prazo é o aumento da transcrição, no núcleo, dos genes responsáveis pela estimulação da síntese do hormônio do crescimento. A secreção do hormônio do crescimento está sujeita a controle de feedback negativo típico. Devido à secreção extrema do hormônio do crescimento durante o jejum e ao seu efeito importante a longo prazo para promover a síntese de proteínas e crescimento tecidual, é possível propor que a deficiência nutricional ou excesso da necessidade de proteínas nos tecidos aumenta a secreção do hormônio do crescimento. O hormônio do crescimento promove a síntese de novas proteínas, ao mesmo tempo em que conserva as proteínas já existentes nas células. 4. HIPÓFISE POSTERIOR E SUA RELAÇÃO COM O HIPOTÁLAMO Fig 75-9
A hipófise posterior (neuro-hipófise) é composta, principalmente, por células semelhantes às células gliais, chamadas de pituícitos. Os pituícitos não secretam hormônios; eles agem como estrutura de suporte para grande número de fibras nervosas terminais e terminações nervosas de tratos nervosos que se originam nos núcleos supraóptico e paraventricular do hipotálamo. Esses tratos chegam à neurohipófise pelo pedúnculo hipofisário. As terminações se localizam na superfície dos capilares, onde secretam dois hormônios hipofisários posteriores: o hormônio antidiurético (ADH ou Vasopressina) e ocitocina. Os hormônios são inicialmente sintetizados nos corpos celulares dos núcleos supraóptico e parave ntricular e, então, transportados em associação às proteínas “transportadoras” (neurofisinas) para as terminações nervosas na hipófise posterior. Tanto a neurofisina quanto o hormônio são secretados juntos e eles têm apenas ligação frouxa entre si. O ADH é formado primariamente nos núcleos supraópticos, enquanto a ocitocina é formada primariamente nos núcleos paraventriculares. Quando os impulsos nervosos são transmitidos para baixo, ao longo das fibras dos núcleos supraóptico ou paraventricular, o hormônio é imediatamente liberado dos grânulos secretores nas terminações nervosas por meio do mecanismo secretor usual da exocitose e captado pelos capilares adjacentes. 4.1. FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DO HORMÔNIO ANTIDIURÉTICO
Na ausência de ADH, os túbulos e ductos coletores ficam quase impermeáveis à água, o que impede sua reabsorção significativa e, consequentemente, permite perda extrema de água na urina, causando, também, diluição extrema da urina. No lado interno da membrana das células epiteliais tubulares dos ductos coletores existe grande número d e vesículas especiais que apresentam poros muito permeáveis à água (aquaporinas). Quando o ADH age sobre a célula, em primeiro lugar, ele se associa aos receptores de membrana que ativam a adenilil ciclase, levando à formação de AMPc no citoplasma das células tubulares. Isso leva à fosforilação dos elementos nas
vesículas especiais, o que faz com que as vesículas se insiram nas membranas celulares apicais, fornecendo muitas áreas de alta permeabilidade à água. A água, então, é absorvida nos túbulos e ductos coletores, conservando àgua no corpo e produzindo urin a muito concentrada. 4.2. REGULAÇÃO DA PRODUÇÃO DO HORMÔNIO ANTIDIURÉTICO
O aumento da osmolalidade do líquido extracelular estimula a secreção de hormônio antidiurético: Em algum ponto do hipotálamo, ou próximo a ele, existem receptores neuronais modificados chamados de osmorreceptores. Quando o líquido extracelular fica muito concentrado, a água é retirada, por osmose, das células osmorreceptoras, reduzindo seu tamanho e iniciando sinalização nervosa apropriada no hipotálamo, para levar à secreção adicional de ADH. Inversamente, quando o líquido extracelular fica muito diluído, a água é movida, por osmose, na direção oposta, para a célula, e isso reduz o sinal para a secreção de ADH. 4.3. O BAIXO VOLUME SANGUÍNEO E A BAIXA PRESSÃO SANGUÍNEA ESTIMULAM A SECREÇÃO DO ADH – OS EFEITOS VASOCONSTRITORES DO ADH
Ao mesmo tempo em que concentrações minúsculas de ADH levam ao aumento da conservação de água pelos rins, concentrações mais elevadas de ADH apresentam potente efeito de vasoconstrição sobre as arteríolas do corpo e, portanto, de aumentar a pressão arterial (vasopressina). Receptores de distensão (barorreceptores) são excitados pelo enchimento excessivo. Quando esses receptores são excitados, eles enviam sinais para o cérebro para inibir a secreção de ADH. Inversamente, quando os receptores não são excitados, com resultado de um enchimento insuficiente ocorre aumento acentuado da secreção do ADH. 4.4. HORMÔNIO OCITÓCICO 4.4.1. A OCITOCINA PROVOCA CONTRAÇÃO DO ÚTERO GRÁVIDO
O hormônio ocitocina estimula poderosamente a contração do útero grávido, especialmente no final da gestação. No animal hipofisectomizado, a duração do trabalho de parto é prolongada. A quantidade de ocitocina no plasma aumenta durante o trabalho de parto. O estímulo do colo uterino em animal gestante desencadeia a liberação de sinais neurais que se dirigem para o hipotálamo e causam aumento da secreção da ocitocina. 4.4.2. A OCITOCINA AUXILIA NA EJEÇÃO DO LEITE PELAS GLÂNDULAS MAMÁRIAS
O estímulo da sucção sobre o mamilo provoca a transmissão de sinais por nervos sensoriais para os neurônios ocitocinérgicos nos núcleos paraventricular e supraóptico no hipotálamo, o que leva à liberação da ocitocina pela hipófise posterior. A ocitocina é transportada pelo sangue para as mamas, onde provoca a contração das células mioepteliais que formam malha em volta dos alvéolos das glândulas mamárias. Em menos de 1 minuto depois do começo da sucção, o leite começa a fluir, mecanismo chamado de ejeção do leite ou descida do leite.
