Gen normal yang tidak bermutasi dan memiliki fungsi mengatur pertumbuhan dan diferensiasi sel normal disebut proto-onkogen. Pada proses diferensiasi sel normal terdapat dua kelompok gen yang memegang peranan penting yakni gen yang memicu proses diferensiasi yang disebut dengan protoonkogen dan gen yang menghambat proses diferensiasi disebut anti-onkogen. Gen yang rusak karena telah mengalami mutasi disebut onkogen yang akan menyebabkan sel akan bertumbuh dengan liar tanpa dapat dikendalikan sehingga disebut sel kanker. Pertumbuhan tumor diawali oleh satu sel yang terus tumbuh dengan perkembangannya yang tidak terkendali dan mendesak jaringan sehat disekitarnya. Mekanisme pertumbuhan sel tumor sama dengan mekanisme pertumbuhan sel baru pada basic aggregation model. Ada empat mekanisme genetic utama yabg diduga berperan dalam pertumbuhan neoplasma dalam tubuh manusia : 1. Ekspresi gen yang menghasilkan produk yang berfungsi tidak semestinya dimana pada keadaan normal dapat menstimulasi pertumbuhan. Gen ini disebut onkogen dan berfungsi dalam keadaan dominan.
2. Hilangnya aktivitas gen yang pada keadaan normal menghasilkan produk yang menghambat pertumbuhan sel. Gen ini disebut tumor suppressor gen atau anti onkogen. Gen ini jarang berfungsi dalam keadaan dominan untuk menghasilkan tumor jinak tetapi umumnya bekerja dalam keadaan resesif untuk menghasilkan tumor ganas. 3. Over ekspresi gen yang dalam keadaan normal menghasilkan produk yang mencegah kematian sel yang normal. 4. Hilangnya aktivitas produk gen yang dalam keadaan normal akan memperbaiki kerusakan DNA
Ada 3 faktor yang mempengaruhi pertumbuhan tumor, yaitu : a. Kinetik pertumbuhan tumor b. Angiogenesis sel tumor c. Progresif dan heterogenitas tumor \
A. KINETIKA PERTUMBUHAN TUMOR Adalah lama waktu yang diperluka oleh suatu sel yang bertransformasi untuk membentuk massa tumor yang jelas secara klinis. Kinetika pertumbuhan sel tumor diperngaruhi oleh 3 variabel, yaitu : -
Waktu kelipatan sel tumor, siklus sel ( G0, G1, S, G2 dan M ) dikendalikan oleh TP53, Rb, dan siklin. Pada sel tumor, terdapat kelainan pada TP53, Rb, dan siklin, maka sel tumor lebih siap memasuki siklus sel. Jadi pada tumor yang kurang berdiferensiasi akan tumbuh lebih cepat. Tetapi waktu yang diperlukan untuk pembelahan pada sel tumor tetap sama atau bahkan lebih lama dari sel normal.\
-
Fraksi pertumbuhan, adalah jumlah populasi sel tumor yang berada pada kutub replikatif ( proliferative ). Sel transformasi akan terus membelah dan sel tumor berada pada kutub replikatif. Jika sel tumor tumbuh terus menerus maka sel tumor akan meninggalkan kutub proliferative dengan cara berdiferensiasi atau masuk ke fase G0 atau bisa juga mati
-
Produksi dan kehilangan sel tumor, progresifitas dan derajat pertumbuhan tumor ditentukan oleh selisih jumlah sel tumor yang diproduksi lebih dari sel yang mati. Fraksi pertumbuhan tumor tinggi, maka jumlah sel yang diproduksi lebih dari sel yang mati dan begitu sebaliknya. Sehingga tumor tumbuh lebih cepat. Tumor yang fraksi pertumbuhannya tinggi sangat sensitive terhadap obat kemoterapi sedangkan yang rendah seperti kanker kolon relative resisten terhadap obat kemoterapi. Bila waktu pada pembelahan sel panjang majka lebih banyak mitosis yang terlihat pada waktu tertentu
B. ANGIOGENESIS TUMOR\ Adalah pasokan darah terhadap suatu jaringan tumor. Pembesaran tumor bergantung pada bertambahnya jumlah pembuluh darah untuk pasokan darah. Angiogenesis diperlukan oleh tumor ganas untuk bermatastasis melalui pembuluh darah atau pembuluh limfe. Neovaskularisasi atau pembentukan pembuluh darah baru mempunyai 2 pengaruh pada pertumbuhan tumor, yaitu : -
Perfusi pasokan makanan dan oksigen serta sel-sel endotel yang baru terbentuk. Untuk merangsang pertumbuhan tumor denga mensekresi factor pertumbuhan misalnya bFGF ( basic fibroblast growth factor ) dan VEFG ( vascular endothelial growth factor )
Angiogenesis tumor dikendalikan oleh keseimbangan bFGF dan VEFG dan juga oleh penghambat angiogenesis itu sendiri yaitu Thrombospodin dan Angiostatin. Produksi Thrombospodin diatur oleh gen TP53. Apabila TP53 hilang atau terkena mutasi, kerja angiogenesis akan meningkat. Jika angiogenesis meningkat kemungkinan sel tumor akan masuk pembuluh darah dan menyebar ke bagian tubuh yang lain
C. PROGRESIF DAN HETEROGONITAS SEL TUMOR Pada tumor sangat ganas, sel tumor berasal dari monoclonal ( satu macam ) dan dengan berjalannya waktu mereka menjadi heterogen ( bermacam-macam ). Pada tingkat progresif tumor dan heterogonitas sebagai akibat dari mutasi multiple yang terkumpul dan saling tidak bergantung pada sel yang berbeda sehingga menurunkan subklonal dengan sifat yang berbeda. Sela yang mengalami transformasi mempunyai sifat genetic yang tidak stabil. Ketidakstabilan ini sebagai akibat dari hilangnya TP53 “guardian genom” dan dapat juga karena mutasi genetic. Karena factor diatas mengakibatkan sel-sel tumor menjadi mudah terkena mutasi spontan selama ekspansi klonal ( penambahan isi pada permukaan ).
