BFFK Biofarmasi Sediaan Obat Yang Diberikan Secara Opthalmic

Makalah Biofarmasetika dan Farmakokinetika I

A. Anatomi dan fisiologi mata

Mata manusia secara umum terbagi atas segmen anterior dan posterior. Segmen anterior yaitu kornea, konjungtiva, iris, badan siliari, cairan humor, dan lensa. Sedangkan bagian posterior yaitu sclera, koroid, retina dan humor viterous. Kornea merupakan membran transparan multilayer multilayer yang terletak paling luar pada bagian mata, tidak disuplai darah darah dan mendapatkan nutrisi yang diperoleh dari humor aquos dan kapiler limbal. Kornea manusia terdiri atas 5 lapisan, yaitu corneal epitelium, membran bowman, stroma, membran descemet, endotelium. Humor aquor merupakan cairan yang terdapat pada segmen anterior pada mata, merupakan sumber nutrisi terbesar untuk lensa dan kornea. Iris merupakan bagian berwarna dari mata, terdiri atas sel epitel berpigmen dan otot sirkular. Bagian tengan dari iris adalah pupil. Sfingter iris dan otot dilator membantu dalam menyesuaikan ukuran pupil yang mengatur jumlah cahaya yang masuk ke mata badan siliari, otot berbentuk cincin yang menempel pada iris terdiri dari otot siliari. Kontraksi dan relaksasi dari otot ciliary mengontrol bentuk lensa. Lensa adalah unit kristal dan fleksibel yang terdiri dari lapisan jaringan tertutup dalam kapsul. konjungtiva adalah membran mukosa yang melapisi bagian dalam kelopak mata yang jelas dan menyebar dari permukaan anterior sclera hingga limbu s. Hal ini memfasilitasi pelumasan mata karena adanya mukus dan tear film. Sclera adalah selubung putih sekitar bola mata dan disebut " bagian putih mata ". Ini bertindak sebagai perisai utama untuk melindungi organ internal. Sclera ini disandingkan dengan jaringan vaskular dikenal sebagai koroid, yang terdapat di antara retina dan sclera. Koroid menyediakan nutrisi ke sel-sel fotoreseptor di retina. Retina adalah sensori multilayer,jaringan sensitif terhadap cahaya yang melapisi bagian dalam mata, berisi jutaan fotoreseptor atau elemen fotosensitif yang menangkap cahaya caha ya dan mengkonversi nya menjadi impuls listrik. Impuls ini menjalar di sepanjang saraf optik ke otak , di mana mereka diubah menjadi gambar. Humor vitreous adalah zat seperti jelly atau matriks matriks hidrogel , didistribusikan antara retina dan lensa. Mata adalah struktur bola dengan dinding terdiri dari tiga lapisan; bagian terluar sclera, bagian tengah lapisan koroid, ciliary tubuh dan iris dan bagian dalam saraf lapisan jaringan retina. Sclera adalah lapisan berserat keras yang melindungi jaringan dalam pada mata bagian putih kecuali area transparan pada bagian depan dan kornea memungkinkan cahaya untuk masuk ke mata. 1 Biofarmasi Sediaan Obat yang Diberikan Secara Opthalmik


Lapisan koroid, terletak di sclera, mengandung banyak pembuluh darah yang dimodifikasi pada depan mata sebagai iris berpigmen bagian berwarna dari mata (biru, hijau, coklat, cokelat, atau abu-abu).

1. Struktur kornea

Kornea terletak pada bagian depan mata yang menyampaikan gambar ke bagian belakang sistem saraf. Kornea dewasa memiliki radius sekitar 7-8mm yang mencakup sekitar seperenam dari total luas permukaan bola mata yang merupakan jaringan pembuluh darah yang menyediakan men yediakan nutrisi n utrisi dan oksigen yang dipasok melalui cairan lakrimal dan cairan hmor dan juga dari pembuluh darah yang terletak diantara kornea dan sklera. Kornea terdiri dari 5 lapisan, yaitu epitel, bowman, stroma, membran descemet, dan endotelium, yang merupakan jalur utama permeasi obat pada mata. Epitel terbuat dari 5 hingga lapisan sel. Epitel skuamosa (5-6 lapisan sel) dengan ketebalan sekitar 50-100 um dan waktu turnover sekitar satu lapisan sel setiap hari. Sel-sel basal dikemas dengan tight junction untuk membentuk tidak hanh ya penghalang yang efektif untuk partikel debu dan kebanyakan mikroorganisme, dan juga untuk penyerapan obat. jalur transelular atau paracellular adalah jalur utama untuk absorbsi 2 Biofarmasi Sediaan Obat yang Diberikan Secara Opthalmik


obat di epitel kornea. Obat lipofilik memilih rute transelular sedangkan yang hidrofilik memilih jalur paracellular untuk penetrasi (difusi pasif atau difusi melalui intraseluler pada sel). Membran Bowman adalah lembar homogen acellular dengan tebal 8 – 14 μm yang terletak di antara membran basal epitel d an stroma. Stroma, atau substania propria, mengandung air sekitar 85% dan sekitar 200-250 lamellae kolagen. 2. Konjungtiva

Konjungtiva melindungi mata dan juga terlibat dalam pembentukan dan pemeliharaan precorneal tear film. Konjungtiva adalah membran transparan tipis terletak pada permukaan bagian dalam kelopak mata. Molekul-molekul sampai 20.000 Da bisa menyeberangi conjuctiva, sementara kornea membatasi masuknya molekul yang berukuran lebih besar dari 5000 Da.

a. Sistem drainase nasolacrimal

Sistem drainase Nasolachrymal terdiri dari tiga bagian; sistem sekresi, sistem distributif dan sistem ekskresi. Bagian sekresi terdiri dari kelenjar lakrimal yang mensekresikan air mata, menyebar di permukaan okular oleh kelopak mata dengan adanya kedipan. Sistem sekresi dirangsang oleh kedipan dan perubahan suhu karena adanya evaporasi air mata dan refluks secretors yang memiliki saraf parasimpatis eferen yang kemudian disekresikan sebagai respon pengaruh emosional, misalnya keadaan menangis.Sistem distributif terdiri dari kelopak mata dan meniskus air mata yang menyebarkan air mata di atas permukaan okular dengan berkedip, sehingga mencegah kering pada mata.

Bagian ekskretoris dari sistem drainase Nasolachrymal terdiri dari puncta lakrimal, bagian superior, bagian inferior dan kanalikuli; kantung air mata, dan saluran nasochrymal. Pada manusia, dua puncta adalah bukaan dari kanikuli lakrimal yang terletak di tempat yang tinggi dikenal sebagai papilla lakrimal.

3 Biofarmasi Sediaan Obat yang Diberikan Secara Opthalmik


air mata dalam jumlah besar akan terabsorbsi oleh mebran mukosa, dan hanya sebagian yang mencapai rongga hidung. A.1 Anatomi dan Fisiologi Kelopak Mata

Kelopak mata atau sering disebut palpebra mempunyai fungsi melindungi bola mata dari trauma, serta mengeluarkan sekresi kelenjarnya yang membentuk film air mata di depan kornea. Kelopak mata merupakan pelindung mata yang paling baik dengan membasahi mata dan melakukan penutupan mata bila terjadi rangsangan dari luar. Kelopak mempunyai lapis kulit yang tipis pada bagian depan sedangkan di bagian belakang ditutupi selaput lendir tarsus yang disebut konjungtiva tarsal. Pada kelopak mata terdapat beberapa bagian antara lain; kelenjar sebasea, kelenjar keringat atau kelenjar Moll, kelenjar zeis pada pangkal rambut bulu mata, serta kelenjar Meibom pada tarsus. Kelopak mata bisa terjadi kelainan yaitu lagoftalmos (mata tidak menutup bola mata), ptosis (kelopak mata tidak bisa dibuka). A.2 Anatomi dan Fisiologi Sistem Lakrimalis

Sistem sekresi air mata atau lakrimal terletak di daerah temporal bola mata. Sistem ekskresi mulai pada pungtum lakrimalis, kanalikuli lakrimal, sakus lakrimal yang terletak di bagian depan rongga orbita, air mata dari duktus lakrimal akan mengalir ke dalam rongga hidung di dalam meatus inferior. A.3 Anatomi dan Fisiologi Konjungtiva

Konjungtiva atau selaput lendir mata adalah membran yang menutupi sklera dan kelopak bagian

belakang.

Konjungtiva mengandung kelenjar musin yang bersifat

membasahi bola mata terutama kornea dihasilkan oleh sel Goblet. Terdapat tiga bagian konjungtiva

yaitu ; konjungtiva

tarsal yang menutup tarsus, konjungtiva bulbi

membungkus bulbi okuli serta menutupi sklera, dan konjungtiva

forniks

sebagai

tempat peralihan konjungtiva tarsal dengan konjungtiva bulbi.



A.3 Anatomi dan Fisiologi Bola Mata a. Sklera

Sklera merupakan jaringan ikat yang kenyal dan memberikan bentuk pada mata serta bagian putih pada bola mata yang bersama kornea sebagai pembungkus dan pelindung

isi

bola

mata. Kekakuan tertentu pada sklera mempengaruhi tekanan

bola mata. b. Kornea

Merupakan selaput bening mata dan bagian terdepan dari sklera yang bersifat transparan sehingga memudahkan sinar masuk ke dalam bola mata. Kornea berperan meneruskan dan memfokuskan cahaya ke dalam bola mata. Pembiasan terkuat dilakukan oleh kornea, dimana 40 dioptri dari 50 dioptri pembiasan sinar masuk kornea dilakukan oleh kornea. Kornea terdiri dari beberapa lapis jaringan yang menutup bola mata bagian depan yaitu epitel, membran bowman, stroma, membran descement dan endotel. Saraf sensoris yang mempersarafi kornea yaitu saraf siliar longus, saraf nasosiliar, saraf ke V saraf siliar longus berjalan suprakoroid

yang

masuk ke dalam stroma kornea menembus membran Bowman dan melepaskan selubung Schwannya. c. Bilik-bilik dalam mata

Bola mata mempunyai 2 bilik yaitu, bilik mata depan yang merupakan ruangan dibatasi oleh kornea, iris, lensa dan pupil serta berisi humor aquos yang membawa makanan untuk jaringan mata sebelah depan. Kemudian bilik mata belakang yang paling sempit pada mata. d. Humor Aquos

Humor aquos atau cairan mata merupakan bagian dari mata yang dihasilkan oleh badan siliar masuk ke bilik mata melalui pupil serta makanan

dan

oksigen

berfungsi

memberikan

untuk mempertahankan kornea dan lensa.



e. Uvea

Uvea merupakan lapis vaskuler di dalam bola mata yang banyak mengandung pembuluh darah yaitu ; iris, badan siliar, koroid. Iris atau selaput pelangi mempunyai kemampuan mengatur secara otomatis masuknya sinar ke dalam bola mata. Badan siliar mengandung

otot

untuk

melakukan

akomodasi

sehingga

lensa dapat

mencembung dan merupakan susunan otot melingkar dan mempunyai sistem ekskresi di belakang limbus. Koroid itu sendiri lapis tengah pembungkus bola mata yang banyak mengandung pembuluh darah dan memberikan makan lapis luar retina. f. Pupil

Pupil pada anak-anak pupil berukuran kecil karena belum berkembangnya saraf simpatis. Orang dewasa ukuran pupil sedang, dan orang tua p upil mengecil akibat rasa silau yang dibangkitkan oleh lensa yang sklerosis. Pada waktu tidur pupil mengalami pengecilan akibat dari berkurangnya rangsangan simpatis dan kurang rangsangan hambatan miosis. Mengecilnya pupil berfungsi untuk mencegah aberasi kromatis pada akomodasi. g. Retina

Retina

atau

reseptor dan

selaput

akan

jala

meneruskan

merupakan rangsangan

bagian

mata

yang mengandung

cahaya yang diterimanya berupa

bayangan. Dalam retina terdapat makula lutea atau bintik kuning yang merupakan bagian kecil dari retina dan area sensitif paling rentan pada siang hari. B. Saraf yang ada di mata

1. Saraf optikus, membawa gel. Saraf yang dihasilkan didalam retina ke otak. 2. Saraf Lakrimalis, merangsang pembentukan air mata oleh kelenjar air mata. 3. Saraf lainnya, menghantarkan sensasi ke bag. Mata yang lain dan mrangsang otot pada tulang orbita.



C. Pembuluh darah yang melewati bagian mata

Arteri opthalmika dan arteri retinalis menyalurkan darah ke mata kiri dan mata kanan, sedangkan darah dari mata dibawa oleh vena opthalmika dan vena retinalis. Pembuluh darah ini masuk dan keluar melalui mata bagian belakang. Arteri inilah juga yang akan menyalurkan darah ke cabang arteri lainnya : 1. Arteri retina sentralis, 2. Arteri lakrimalis, 3. Arteri siliaris posterior longa dan brevis, atau 4. Arteri palpebralis. (J Hogan, michael. 1949) D. Karakteristik Organ Mata

Kornea tidak mempunyai pembuluh darah tetapi banyak mengandung akan ujung saraf. Ketika sediaan topikal diberikan untuk mata, akan terpapar pertama kali oleh kornea dan konjungtiva, mewakili hambatan utama untuk penetrasi obat. Epitelium dan endotelium dari kornea banyak mengandung lipid, sehingga menjadi penghalang untuk senyawa yang larut dalam air. Stroma adalah lapisan hidrofilik mengandung 70% sampai 80% air, menjadi penghalang untuk senyawa yang tidak larut dalam air. Sklera mengandung banyak pembuluh darah yang mensuplai darah ke jaringan anterior pada mata. Konjungtiva dan permukaan kornea dilumasi oleh sebuah lapisan cairan yang disekresikan oleh kelenjar air mata dan konjungtiva. Kelenjar lakrimal menghasilkan cairan yang disebut dengan air mata. Kelenjar sebaceous menghasilkan cairan berminyak yang akan tersebar dilapisan mata. E. Penggunaan Obat dengan Rute Melalui Mata

Dibandingkan dengan pemberian obat rute yang lain,penghantaran obat melalui mata harus mengatasi tantangan penting yang ditimbulkan oleh berbagai hambatan okular. Banyak hambatan yang terkait dengan anatomi dan fisiologi mata membuatnya menjadi tantangan untuk memberikan dosis yang tepat pada tempat yang sesuai. Kemajuan yang signifikan telah dibuat untuk mengoptimalkan penghantaran obat yang terlokalisasi pada mata, sehingga rute 7 Biofarmasi Sediaan Obat yang Diberikan Secara Opthalmik


yang sekarang terkait dengan teknik pemberian obat yang sangat canggih. Beberapa teknologi ini unik untuk mata dan banyak juga ditemukan di rute pengiriman lainnya. Bioavailabilitas sistem pengiriman obat mata tradisional seperti tetes mata sangat buruk karena mata dilindungi oleh serangkaian mekanisme pertahanan yang kompleks yang membuatnya sulit untuk mencapai konsentrasi obat yang efektif dalam area target mata. Anatomi dan fisiologi mata adalah salah satu sistem yang paling kompleks dan unik dalam tubuh manusia. Lachrymasi, drainase efektif oleh sistem nasolakrimalis, bagian dalam dan luar barrier blood retinal, impermeabilitas kornea, dan ketidakmampuan struktur non-kornea lainnya untuk menyerap Senyawa membuat mata sangat tahan terhadap zat-zat asing. Meskipun hambatan-hambatan ini membuat mata terlindungi dari invasi senyawa asing, patogen dan partikulat yang membahayakan mata, tapi dilain hal ini merupakan tantangan untuk sistem penghantaranobat melalui mata. F. Mekanisme Umum Perpindahan Obat Melalui Kornea Mata 1. Tingkat Organ

Rate-limiting membrane untuk kebanyakkan obat adalah epithelium kornea yang beraksi ganda sebagai penghalang (barrier) untuk penetrasi dan sebagai reservoir untuk obat. The rate-limiting barrier untuk kebanyakan obat tampaknya berada pada lapisan dua sel bagian atas dari epithelium. Stroma adalah rate-limiting untuk obat-obat yang sangat larut lemak (Malhorta and Majumdar, 2001). 2. Tingkat Sel

Molekul-molekul kecil, contohnya seperti : air, metanol, etanol, propanol, dan butanol, mudah melintasi kornea diasumsikan melalui pori-pori berair. Konstanta permeabilitas mereka sangat besar. Senyawa larut air melintasi kornea melalui rute paraselular. Konstanta permeabilitas adalah konstanta partisi paling kecil. Peptida, ion-ion, dan senyawa muatan lainnya tampaknya berpenetrasi ke kornea melalui rute paraselular. Zat-zat yang memiliki kelarutan ganda lebih mudah melintasi kornea. Zat-zat larut lemak mudah melewati membran selular yang membatasi. Mereka tidak bisa berpenetrasi dalam proporsi konsentrasi mereka(Malhorta and Majumdar, 2001). 8 Biofarmasi Sediaan Obat yang Diberikan Secara Opthalmik


G. Faktor-faktor formulasi yang mempengaruhi proses biofarmasetik sediaan optalmik 1. Faktor Fisiologi

Hilangnya obat dari area precorneal adalah efek dari drainase sekresi air mata, absorpsi non-korneal, dan kecepatan proses absorpsi korneal. Secara kolektif proses ini menyebabkan waktu kontak kornea yang khas sekitar 2-4 menit pada manusia, untuk memberikan larutan dan bioavailbilitas ocular kurang dari 10% (Malhorta and Majumdar, 2001). a. Faktor Prekorneal

Faktor prekorneal yang menyebabkan hilangnya obat adalah : 1. Pergantian air mata yang normal Air mata mencuci dengan kecepatan kira-kira 16% permenit, kecuali selama periode tidur atau selama anastesi. Volume normal air mata hanya 7 mikroliter, jadi obat yang menghilang besar (Malhorta and Majumdar, 2001). 2. Drainase larutan yang diberikan Area prekorneal bisa menampung kira-kira 30 mikroliter, termasuk air mata pada saat mata tidak berkedip. Volume berkurang menjadi 10 mikroliter ketika mata berkedip. Oleh karena itu, kelebihan volume yang diberikan baik tumpahan atau kecepatan saluran dari mata ke saluran nasokrimal dengan absorpsi ke dalam sirkulasi sistemik. Drainase dari larutan yang diberikan jauh dari mata adalah penyebab hilangnya obat dan karenanya mempengaruhi aktivitas biologis obat pada mata. Kecepatan drainase berhubungan dengan volume larutan obat yang diberikan dan peningkatan seiring dengan meningkatnya volume. Kecepatan drainase dari volume yang diberikan meningkatkan kecepatan sebanding dengan volume cairan pada mata lebih dari volume normal lakrimal. Kecepatan drainase 100 kali lebih cepat dari kecepatan absorpsi (Malhorta and Majumdar, 2001).

3. Pengikatan protein Air mata umumnya mengandung 0.7% protein dan level protein meningkat dengan adanya infeksi atau inflamasi. Tidak seperti darah, dimana kompleks protein-obat berlanjut ke sirkulasi, air mata digantikan secara cepat jadi 9 Biofarmasi Sediaan Obat yang Diberikan Secara Opthalmik


memindahkan kedua bentuk bebas dan terikat dari obat (Malhorta and Majumda r, 2001).

4. Absorpsi obat tidak produktif Setelah pemberian, obat diabsorpsi ke dalam kornea dan konjungtiva. Luas area konjungtiva 17 kali dari luas kornea dengan 2-30 kali permeabilitas yang lebih besar terhadap banyak obat. Semua jaringan absorpsi yang lain dirasakan sebagai kehilangan yang tidak produktif ketika target jaringan adalah bagian dalam mata (Malhorta and Majumdar, 2001). b. Faktor Membran

Faktor membran termasuk area yang tersedia untuk absorpsi, ketebalan, porosity,

dan

tortuosity

(sifat

berliku-liku)

kornea

dan

kesimbangan

lipofilik/hidrofilik. Kornea terdiri dari tiga lapisan yaitu epithelium, stroma, dan endothelium (Malhorta and Majumdar, 2001).

1. Epithelium Studi permeabilitas pada kornea mengindikasikan lapisan paling luar dari epithelium sebagai yang menentukan penilaian utama barrier (penghalang) untuk penetrasi untuk obat larut air dan larut lemak. Karena epithelium larut lemak, porositas yang rendah dan secara relatif tortuositas dan ketebalan tinggi, penetrasi obat yang cepat harus memiliki koefisien partisi lebih dari 1 untuk mencapai kecepatan penetrasi. Walaupun epithelium dan endothelium adalah lipofilik, pengukuran permeabilitas air dari tiap lapisan mengindikasikan endothelium lebih permeable 2.7 kali dari epithelium (Malhorta and Majumdar, 2001).

2. Endhothelium Penetrasi non elektrolit melalui endothelium terjadi secara utama melalui ruang intraseluler (Malhorta and Majumdar, 2001). 10 Biofarmasi Sediaan Obat yang Diberikan Secara Opthalmik


3. Stroma Stroma pada dasarnya merupakan aseluler, hidrofilik, porositas tinggi, dan tortuosity yang rendah tapi karena ini merupakan 90% dari ketebalan kornea, stroma signifikan pada kontribusi keseuruhan terhadap resistensi. Epithelium sebagai penentu penilaian barrier untuk senyawa hidrofilik dan stroma untuk senyawa lipofilik. Ketika nilai absolut dibandingkan senyawa lipofilik ditemukan memiliki koefisien permeabilitas yang lebih besar (Malhorta and Majumdar, 2001). Penetrasi kornea dapat ditingkatkan dengan cara :

a. Penyesuaian keasaman sehingga pH sediaan memungkinkan untuk menghasilkan partikel tidak terionisasi secara optimal. b. Penggabungan peningkat absorbansi ke dalam komposisi sediaan. c. Produksi prodrug atau pasangan ion. (Masteikova. Et al. 2004). Karena dual kemampuan untuk mengakhiri aktivitas farmakologi obat inheren aktif dan untuk mengubah obat aktif untuk menjadi gugus aktif mereka, metabolisme obat di mata merupakan aspek aksi obat yang penting. Obat yang mengalami degradasi secara oksidasi atau reduksi sedikit dimetabolisme di mata dibandingkan dengan obat yang didegradasi secara hidrolisis (Malhorta and Majumdar, 2001) 2. Faktor Fisiokimia

Faktor fisiokimia adalah penentu terbesar untuk difusi pasif melintasi kornea.

a. Koefisien partisi

Koefisien partisi adalah parameter untuk menentukan status yang cepat dari potensi penetrasi obat ke membran biologis yang berbeda. Korelasi hubungan koefisien partisi dengan

permeabilitas

membantu

untuk

mendesain

obat-obat

opthalmik

yang

permeabilitasnya optimal. Obat yang hdirofilik (log koefisien partisi < 0), epithelium memberikan persentase yang besae dari resistensi ke penetrasi kornea. Untuk obat lipofilik dengan log koefisien partisi 1.6-2.5, stroma berkontribusi dengan persentase 11 Biofarmasi Sediaan Obat yang Diberikan Secara Opthalmik


yang signifikan terhadap resistensi. Keseimbangan lipofilik/hidrofilik yang optimal pada struktur molekul dari penetrant harus dicapai untuk menghasilkan efek penetrasi yang cepat melalui barrier lipofilik dan hidrofilik di kornea (Malhorta and Majumdar, 2 001).

b. Kelarutan

Kecepatan penetrasi maksimum dicapai oleh permeating obat k e kornea adalah faktor multiplikatif dari koefisien permeabilitas dan kelarutan air mata. Jika kelarutan obat rendah, konsentrasinya pada lapisan air mata perkorneal mungkin dibatasi dan oleh karena itu kecepatan absorpsi mungkin tidak cukup tinggi untuk mencapai konsentrasi yang adekuat untuk aktivitas terapetik (Malhorta and Majumdar, 2001).

c. Konstanta Ionisasi

pKa dari obat-obat yang dapat terionisasi adalah faktor penting pada penetrasi korneal. Derajat ionisasi mempengaruhi luas difusi yang melewati membran. Banyak obat-obatan adalah asam dan basa lemah dan oleh karena itu sebagian terionisasi pada pH fisiologis. Rata-rata pH air mata adalah 7.2 dan pKa dari obat sekitar 1 atau 2 dari nilai tersebut, penetrasi kornea akan lebih karena proporsi yang besar dari dosis yang diadministrasikan akan dalam bentuk tidak terionisasi. Bentuk ionisasi dari obat sedikit larut lemak, jika fraksi ini terlalu besar, kecepatan penetrasi kornea mungkin tidak cukup untuk menghasilkan efek terapeutik pada mata (Malhorta and Majumdar, 2001).

d. Berat Molekul

Berat molekul berhubungan dengan kekuatan difusional aktif selama permeasi korneal. Untuk molekul kecil, koefisien difusi berhubungan terbalik dengan akar kuadrat dari berat molekul. Molekul besar, koefisien difusi berhubungan terbalik dengan akar pangkat tiga dari berat molekul. Perubahan berat molekul menunjukkan hubungan terbalik terhadap permeabilitas (Malhorta and Majumdar, 2001).



e. Pengikatan Melanin

Kehadiran melanin dapat mengubah disposisi obat mata. Interaksi dengan pigmen ini dapat mengubah ketersediaan obat bebas di tempat yang ditargetkan. Sehingga pengikatan melanin akan menurunkan aktivitas farmakologis. Melanin dalam jaringan okular terdapat pada uvea dan RPE. Melanin mengikat radikal bebas dan obat dengan elektrostatik dan ikatan van der waals atau dengan transfer muatan sederhana. Dapat disimpulkan bahwa semua obat lipofilik mengikat melanin. Obat yang terikat dengan melanin biasanya tidak bisa berikatan dengan reseptor sehingga memerlukan pemberian dosis yang lebih besar. Keberadaan melanin dalam koroid dan RPE mempengaruhi tingkat penyerapan obat ke dalam retina dan vitreous transscleral atau pemberian obat sistemik (Gaundana. Et al. 2010). C. Faktor Formulasi 1. Konsentrasi

Peningkat penetrasi kornea bisa dicapai dengan peningkatan konsent rasi larutan obat, untuk meningkatkan hasil terapi. Peningkatan konsentrasi akan menghasilkan larutan yang hipertonis, yang berpotensi tidak nyaman dan bisa menginduksi peningkatan lakrimasi yang bisa mempercepat kecepatan drainase dan men gurang persentase absorpsi (Malhorta and Majumdar, 2011).

2. Tonisitas

Tonisitas adalah kemampuan larutan untuk memvariasikan ukuran dan bentuk sel dengan mengubah jumlah air dalam sel. (James, 2008)



Tonisitas adalah istilah yang sering dipertukarkan dengan osmolaritas dan osmolalitas. Sebenarnya, tonisitas menggambarkan efek dari larutan terhadap volume sel. Larutan isotonik tidak mempunyai efek terhadap volume sel, sedangkan larutan hipotonik dan hipertonik akan meningkatkan dan menurunkan volume sel. Larutan dengan tekanan osmotic lebih rendah daripada cairan tubu(0,9% larutan NaCl) disebut hipotonik. Sedangkan, larutan dengan tekanan osmotik yang lebih besar dari cairan fisiologis disebut hipertonik. Larutan hipertonik yang ditambahkan ke dalam system tubuh cendrung akan menarik air dari jaringan tubuh dan membawanya ke dalam larutan, dalam usaha mengencerkan dan membentuk keseimbangan konsentrasi. Suatu injeksi hipertonik dapat menyebabkan sel darah menciut pada alirannya, pada mata larutan akan menarik air menuju tempat di mana larutan tadi dikenakan. Sebaliknya, bila larutan hipotonik mungkin menimbulkan hemolisis sel darah merah, atau lintasan air dari tempat pemakaian obat mata melalui jaringan pada mata. Batas-batas isotonisitas suatu larutan untuk mata berupa natrium klorida atau ekuivalensinya berkisar antara 0,6-2,0% tanpa rasa tidak nyaman pada mata. NaCl tidak 14 Biofarmasi Sediaan Obat yang Diberikan Secara Opthalmik


dapat dipakai untuk membentuk tekanan osmotic dalam larutan. Asam borat dengan konsentrasi 1,9% membentuk tekanan osmotic yang sama dengan yang dibentuk oleh 0,9% NaCl. Semua zat terlarut dalam larutan untuk mata, melarut termasuk bahan-bahan pembantu, bahan aktif dan penunjang tekanan osmotic dari larutan. (Ansel,1989). Contoh larutan Isotonik : Atropin Sulfat, asam borat, klorobutanol (hidrat), dan lain nya. 3. Surfaktan (Surface Active Agent)

Surfaktan merupakan suatu molekul yang sekaligus memiliki gugus hidrofilik dan gugus lipofilik sehingga dapat mempersatukan campuran yang terdiri dari air dan minyak. Surfaktan adalah bahan aktif permukaan. Aktifitas surfaktan diperoleh karena sifat ganda dari molekulnya. Molekul surfaktan memiliki bagian polar yang suka akan a ir (hidrofilik) dan bagian non polar yang suka akan minyak/lemak (lipofilik). Bagian polar molekul surfaktan dapat bermuatan positif, negatif atau netral. Sifat rangkap ini yang menyebabkan surfaktan dapat diadsorbsi pada antar muka udara-air, minyak-air dan zat padat-air, membentuk lapisan tunggal dimana gugus hidrofilik berada pada fase air dan rantai hidrokarbon ke udara, dalam kontak dengan zat padat ataupun terendam dalam fase minyak. Umumnya bagian non polar (lipofilik) adalah merupakan rantai alkil yang panjang, sementara bagian yang polar (hidrofilik) mengandung gugus hidroksil. (Jatmika, 1998)

Klasifikasi surfaktan berdasarkan muatannya dibagi menjadi empat golongan yaitu: 

Surfaktan anionik yaitu surfaktan yang bagian alkilnya terikat pada suatu anion. Contohnya adalah garam alkana sulfonat, garam olefin sulfonat, garam sulfonat asam lemak rantai panjang.



Surfaktan kationik yaitu surfaktan yang bagian alkiln ya terikat pada suatu kation. Contohnya garam alkil trimethil ammonium, garam dialkil-dimethil ammonium dan garam alkil dimethil benzil ammonium.



Surfaktan nonionik yaitu surfaktan yang bagian alkilnya tidak bermuatan. Contohnya ester gliserin asam lemak, ester sorbitan asam lemak, ester sukrosa asam lemak, polietilena alkil amina, glukamina, alkil poliglukosida, mono alkanol amina, dialkanol amina dan alkil amina oksida. 15

Biofarmasi Sediaan Obat yang Diberikan Secara Opthalmik




Surfaktan amfoter yaitu surfaktan yang bagian alkilnya mempun yai muatan positif dan negatif. Contohnya surfaktan yang mengandung asam amino, betain, fosfobetain.

Sediaan optalmik menggunakan surfaktan nonionic 

Surfaktan nonionic

Lebih banyak dipilih karena resiko toksiknya rendah. Jumlah surfaktan yang digunakan dalam formulasi harus ditentukan dengan baik karena jika jumlahnya terlalu banyak akan menyebabkan iritasi, akan terjadi foming selama proses manufaktur dan saat produk dikocok, dan terjadi interaksi dengan eksipien lain. Contoh: ester gliserin asam lemak, ester sorbiton asam lemak, ester sukrosa asam lemak. Penambahan surfaktan dalam formula akan menambah kecepatan pelarutan bahan obatnya.

Sifat dari surfaktan adalah menambah kelarutan senyawa organic dalam system berair, hal ini dikarenakan adanya efek pembahasan dan solubilisasi senyawa dalam misel dari surfaktan.

Faktor yang mempengaruhi efektivitas surfaktan dalam membantu pelarutan obat dalam media air : a. Struktur surfaktan : makin besar bagian hidrofobik dari surfaktan , maka makin besar pengaruhnya tehadap kelarutan obat dalam air b. Suhu : pelarutan meningkat dengan kenaikan suhu c. Elektrolit d. Senyawa organik

4. Ukuran partikel

Peningkatan ukuran partikel pada suspensions ophthalmic akan meningkatkan bioavaibilitas. Kekurangan: pada ukuran partikel > 10 µm(diameter) menyebabkan rasa tidak nyaman dan peningkatan sekresi air mata. (Lorenzo et al, 2006 ; Ali et al, 2006; Wilson et al, 2001). 16 Biofarmasi Sediaan Obat yang Diberikan Secara Opthalmik


a. Mikroemulsi Mikroemulsi adalah disperse air dan minyak yang difasilitasi oleh kombinasi oleh surfaktan dan kosurfaktan dengan cara mengurangi tegangan antar muka. Ditandai dengan stabilitas termodinamika yang tinggi, ukuran tetesan kecil(sekitar 100nm) dan penampilan yang jelas. Penampilan transaparan, ukuran berkisar dari 100-1000 angstrom. Dimanfaatkan untuk meningkatkan peresapan dikornea. Formulasi ini memberikan pelepasan obat diperpanjang sehingga mengurangi frekuensi pemberian obat.

b. Nanosuspensi Didefinisikan sebagai koloid submicron yang kelarutannya buruk tergantung dari media disperse dan dapat distabilkan oleh surfaktan. Nanosuspensi terdiri dari pembawa koloid seperti resin polimer yang inert di alam. Di gunakan untuk membantu meningkatkan kelarutan obat dan juga bioavaibilitasnya. Tidak seperti mikroemulsi, nanosuspensi ini non iritasi.

c. Nanopartikel Didefinisikan sebagai partikel dengan diameter kurang dari 1 µm terdiri dari biodegradable atau non polimer terurai secara hayati, lipid, fosfolipid atau logam. Penyerapan dan distribusi nanopartikel tergantung pada ukurannya.

5. Bentuk sediaan

a. Larutan Larutan yang steril ditujukan untuk mata. Selain steril, preparat tersebut memerlukan kewaspadaan seperti agen antimikroba, osmolaritas, buffer, viskositas, dan kemasan yang tepat. Waktu kontak larutan ophtalmik topical meningkat dengan formulasi viskositas hingga 20 cp (sentipose). Kenaikan lebih lanjut mengakibatkan robek dan reflex berkedip untuk mendapatkan kembali viskositas asli dari cairan lakrimal (1,05-5,97 cp). Poli sintesis, seperti polivinil alcohol(PVA), polivinil pirolidon(PVP), polietilen glikol(PEG), asam poliakrilat(PAA) dan turunan selulosa 17 Biofarmasi Sediaan Obat yang Diberikan Secara Opthalmik


bias digunakan sebagai peningkat viskositas karena kompatibilitas fisiologis dan sifat fisikokimia yang memuaskan.

b. Suspensi Obat mata Suspensi obat mata digunakan lebih sedikit daripada larutan. Suspense optalmik digunakan untuk meningkatkan waktu kontak kornea sehingga memberikan kerja lepas lambat yang lebih lama. Suspensi di perlukan ketika bahan aktif tidak larut dalam pembawa yang diinginkan atau tidak stabil dalam bentuk larutan.

Suspensi obat mata harus mempunyai cirri-ciri sterilitas yang sama yang dimiliki oleh larutan yaitu terhadap pengawetan, isotonisitas, pendaparan, viskositas dan pengemasan. Suspense obat mata harus mempunyai kualitas sedemikian rupa, sehingga partikel yang disuspensikan tidak menggumpal menjadi satu jika disimpan. Suspensi harus dikocok sebelum dipakai dan partikel-partikelnya harus menyebar merata ke seluruh pembawa. Suspensi untuk mata dikemas dalam wadah dengan jenis penetes yang sama dengan yang dipakai pada larutan untuk mata.

Contoh : suspense steril untuk mata Tetrasiklin HCl 1% dalam plastibase 50W dan minyak mineral ringan, Suspensi untuk Mata Deksametason untuk permukaan mata dari adrenokortikal steroid deksametason(0,1%), Suspensi steril untuk Mata Prednisolon Asetat dan Sulfasetamid Natrium digunakan bila kombinasi zat antiinflamasi dan antiinfeksi dianggap perlu.

c. Salep Mata Dasar salep untuk salep mata harus tidak mengiritasi mata dan harus memungkinkan difusi bahan obat ke seluruh mata yang dibasahi karena sekresi cairan mata. Dasar salep harus bertitik lebur mendekati suhu tubuh. Contoh dasar salep mata yaitu: sampuran dari petrolatum dan cairan petrolatum(minyak mineral).

Keuntungan utama suatu salep untuk mata adalah penambah waktu hubungan antara obat dengan mata. Waktu kontak antara obat dengan mata, dua sampai empat 18 Biofarmasi Sediaan Obat yang Diberikan Secara Opthalmik


kali lebih besar dipakai salep dibandingkan jika dipakai larutan garam. Kekurangan adalah kaburnya pandangan yang terjadi begitu dasar salep meleleh dan menyebar melalui lensa mata. Contoh: salep Mata Atropin Sulfat, Salep Mata Kloramfenikol, salep Mata Klortetrasiklin HCl, salep mata deksametason Na Fosfat, dan lainn ya.

d. Emulsi Umumnya dibuat dengan melarutkan atau mendispersikan bahan aktif ke dalam fase minyak, menambah emulsifying yang cocok. Setiap fase biasanya disterilkan sebelum atau selama pengisian ke wadah. Bentuk sediaan yang dihasilkan harus mengandung tetesan minyak kecil dan seragam.

Kelarutan air yang terbatas dari zat obat adalah alasan untuk mengmbangjan emulsi mata. Zat obat ditambahkan ke tahap di mana ia dapat larut pada awal proses manukatur, atau ditambahkan setelah emulsi dibuat dengan proses disperse yang cocok.

e. Gel Terdiri dari polimer mukoadhesif untuk mata. Polimer ini memperpanjang waktu kontak obat dengan jaringan biologi sehingga meningkatkan bioavaibilitas ocular. Polimer memainkan peran penting dalam kinetika pelepasan obat dari bentuk sediaan. Contoh: karboksimetilselulosa, karbopol, polycarbophil, dan natrium alginate.

f. Sisipan pada Mata (Ophthaalmic Inserts) Suatu macam alat dengan system OCUSERT (Alza Pharmaceuticals). Unit inserts dirancang supaya siap melepaskan jumlah obat yang telah ditetapkan dan diperhitungkan sebelumnya, sehingga kemungkinan pengurangan pemakaian dosis oleh sipasien, menjamin pengobatan waktu malam, dan menyajikan cara yang lebih dapat di terima oleh pasien.



6. Sterilisasi dan Penggunaan Pengawet

Sediaan optalmik harus steril dan bila mungkin ditambahkan pengawet yang cocok untuk menjamin sterilitas selama pemakaian. Larutan untuk mata yang dimaksudkan untuk digunakan selama operasi atau pada mata yang terkena trauma, umumnya tidak mengandung bahan pengawet, karena hal ini menyebabkan iritasi pada jaringan di dalam mata. Larutan ini biasanya dikemas dalam wadah untuk dosis tunggal dan semua larutan yang tidak dipakai harus dibuang. (Ansel,H. 1989).

Larutan untuk mata disterilkan dengan uap air mengalir dalam otoklaf. Metode ini mahal, memakan waktu dan boros. Cara lain, yaitu metode saringan bakteri. Saringan bakteri digunakan untuk menghindari pemakaian panas. Sterilisasi dengan saringan bakteri tidak dapat menjamin seperti otoklaf. Sterilisasi dengan filtrasi , pembuatan larutan steril dengan melewatkan melalui syringe tetap dengan penyaring mikroba(atas bantuan Millipore Corporation). Cara lain , yaitu Menambahkan zat kimia obat untuk menghilangkan kuman yg dimasukkan kedalam air destilasi yg mendidih atau botol pada air destilasi steril yg komersial atau larutan isotonik yg mengandung garam atau dididihkan atau larutan baffer steril. Pengawet yang digunakan harus kompatibel dengan zat aktif dan zat tambahan yang lain.

Jenis pengawet yang biasa digunakan: Klorbutanol 0,5% , Benzalkonium klorida 0,013%, Benzetonium klorida 0,01%, fenilmerkuri asetat 0,004%, fenilmerkuri nitrat 0,004%, timerosal 0,01%. (Ansel,1989).

Syarat pengawet dalam sediaan optalmik: a. Harus efektif b. Tidak berinteraksi dengan bahan aktif atau bahan pembantu lainnya c. Tidak iritan terhadap mata d. Tidak toksik (Ansel,1989)



7. Pendaparan (pH)

Dapar mungkin digunakan dalam suatu larutan untuk mata karena salah satu atau semua alasan, yaitu: 1. untuk mengurangi ketidaknyamanan pasien, 2. Untuk menjamin kestabilan obat, 3. Untuk mengawasi aktivitas terapeutik bahan obat. (Ansel,1989)

pH air mata normal 7,4 memiliki suatu kemampuan dapar. Pemakaian suatu larutan yang mengandung obat pada mata merangsang aliran air mata mencoba menetralkan setiap kelebihan ion hydrogen atau hidroksil yang dikenakan pada mata bersama larutan. Kebanyakan obat yang digunakan untuk mata seperti garam-garam alkaloid adalah asam lemah dan kemampuan daparnya juga lemah. Kerja mendapar air mata mampu menetralkan larutan untuk mata, dengan demikian dapat mencegah tanda-tanda ketidaknyamanan. (Ansel,1989).

Beberapa obat seperti pilokarpin hidroklorida dan epineprin barbiturat sangat bersifat asam dan melemahkan sapar dari cairan mata. Untuk kenyamanan, suatu larutan mata harus mempunyai pH yang sama dengan pH cairan mata.

USP menyediakan formula-formula untuk pembuatan larutan dapar, yaitu: Ansel,1989) a. Pembawa Asam Borat. pH dibawah 5,0. Dibuat dengan melarutkan 1,9 gr asam borat ke dalam air yang sukup untuk mendapatkan 100 mL larutan. Pembawa ini cocok untuk garam yang larut dalam air dari zat obat: benoksinat, kokain, dibukain, fenilefrin, pilokarpin, piperokain, prokain, proparakain, tetrakain, dan seng.

b. Pembawa Fosfat Isotonik Pembawa ini disesuaikan untuk tonisitas dan pH berkisar antara 5,9-8,0. Dibuat dengan menggunakan dua larutan persediaan, satu mengandung 8,0 gr mononatrium difosfat(NaHPO4)/ L dan lainnya mengandung 9,47 gr dinatrium monofosfat(Na2HPO4)/L, sedangkan beratnya sebagai anhidrat.



8. Agen peningkat viskositas

Viskositas adalah ukuran yang menyatakan kekentalan suatu cairan atau fluida. Kekentalan merupakan sifat cairan yang berhubungan erat dengan hambata n untuk mengalir. Cairan yang mengalir cepat memiliki nilai viskositas kecil. Cairan yang mengalir lambat, viskositasnya besar. Jadi viskositas tidak lain menentukan kecepatan mengalirnya suatu cairan.

Agen peningkat viskositas digunakan untuk memperpanjang kontak waktu mata, sehingga mengurangi tingkat pengeringan dan meningkatkan bioavaibilitas obat. Manfaat lainnya dari bahan pengental yaitu efek pelumas. Untuk mengetahui viskositas di uji dengan metode viskometer kapiler, metode rotasi Rheometer dan viscometer rolling ball.

Untuk menaikkan viskositas ditambahkan metilselulosa sehingga menambah efektivitas terapinya. Pada umumnya, meltilselulosa tipe 4000 cps viskositas dipergunakan dalam konsentrasi 0,25%, dan tipe 25 cps pada konsentrasi 1%. Hidroksipropil metilselulosa dan pilovinil alcohol digunakan sebagai pengental pada larutan untuk mata. Kadang-kadang larutan metilseluloasa 1% tanpa obat dipakai sebagai pengganti air mata. Viskositas untuk sediaan mata berkisar 15-25 cp. (Ansel,1989)

Polimer sintesis peningkat viskositas: a. Polivinilalkohol (PVA) b. Polivinilpirolidin (PVP) c. Polietilen glikol (PEG) d. Asam poliakrilat (PAA)

9. Waktu kontak (tipe Eye Ophthalmic solution)

Waktu kontak - Kornea optimal pada viskositas formula 20(eP). Kenaikan viskositas selanjutnya: Reflex mengeluarkan air mata dan berkedip untuk mendapatkan kembali viskositas asli dari cairan lakrimal(1,05-5,97 ep).



Peningkatan viskositas yang sesuai akan meningkatkan waktu kontak, bioavaibilitas tinggi dan dosis obat terpenuhi, efek obat lebih tahan lama, frekuensi pemberian obat dapat direduksi, sehingga kenyamanan dalam pengobatan akan tercapai. H. Evaluasi Sediaan Opthalmic

Prosedur dan kriteria penerimaan untuk menguji sediaan ophtalmik dibagi menjadi dua kategori: 1. Tes Kualitas Produk Obat (Tes Universal) a. Deskripsi

Penjelasan kualitatif dari produk obat merupakan bagian dari spesifikasi pembuatan produk. Kriteria penerimaan harus berisi ; penampilan akhir yang diterima, termasuk kejernihan dan warna, bentuk sediaan, dan kemasan. Jika ada perubahan warna selama penyimpanan, Mungkin diperlukan prosedur kuantitatif.

b. Identifikasi

Tes Identifikasi harus menentukan identitas obat atau obat yang ada dalam produk obat dan harus dapat membedakan antara senyawa struktur terkait dengan yang kemungkinan akan ada. Tes identitas harus spesifik untuk bahan obat (misalnya, spektroskopi inframerah). Prosedur identifikasi yang paling sering digunakan untuk bahan obat yang terkandung dalam bentuk sediaan farmasi adalah dengan menggunakan kromatografi dengan perbandingan dengan standar yang sesuai.

c. Assay

Sebuah tes yang menunjukkan spesifik dan stabilitas harus digunakan untuk menentukan kekuatan (content) dari produk obat. Misal dalam kasus ketika penggunaan tes nonspesifik-assay dibenarkan, prosedur analitis pendukung lainnya harus digunakan untuk mencapai spesifisitas keseluruhan. Sebuah prosedur spesifik harus digunakan bila ada bukti terdapat gangguan eksipien dengan uji assay spesifik.



d. Ketidakjernihan

Proses ketidakjernihan, sintetis dengan produk, dan anorganik & organic tak jernih lainnya mungkin ada dalam zat obat dan eksipien yang digunakan dalam pembuatan produk obat. Ketidakjernihan ini dikendalikan oleh zat obat dan eksipien monograf kompendial. Kotoran organik yang berasal dari degradasi zat obat dalam produk obat dan yang timbul selama proses pembuatan produk obat harus dipantau.

e. pH

pH dan kapasitas dapar sediaan ophthalmic dapat berefek den gan keawetan sediaan, karena stabilitas yang paling umum digunakan obat tetes mata sebagian besar dikendalikan oleh pH lingkungan. Selain efek stabilitas, pH penyesuaian dapat mempengaruhi kenyamanan, keamanan, dan aktivitas dari produk. Iritasi mata biasanya disertai dengan peningkatan sekresi cairan air mata sebagai mekanisme pertahanan untuk mengembalikan kondisi fisiologis normal. Oleh karena itu, di samping k etidaknyamanan, produk yang menghasilkan iritasi akan cenderung terbilas dari mata, dan karenanya kerugian lebih besar dari obat dapat terjadi dengan kemungkinan pengurangan respon terapi.

Air mata normal memiliki pH sekitar 7,4, tetapi bervariasi; misalnya, air mata yang lebih asam pada pemakai lensa kontak. Air mata memiliki beberapa kapasitas buffer. Masuknya produk obat ke dalam mata merangsang aliran air mata, yang menetralisir hidrogen atau ion hidroksil berlebih dimasukkan. Larutan hyperosmotic intraokular dapat menimbulkan beberapa pengeringan sementara pada jaringan ruang anterior sedangkan larutan hipotonik intraokuler dapat menyebabkan edema yang dapat menyeb abkan kornea berkabut.

Biasanya, tindakan penyangga dari air mata yang mampu menetralkan produk topikal yang diaplikasikan dan dengan demikian mampu mencegah ketidaknyamanan. Untuk kenyamanan maksimal, sediaan ophthalmic harus memiliki pH yang sama dengan cairan lacrimalis. Namun, hal ini tidak memungkinkan secara farmasi karena pada pH 7,4 banyak obat yang tidak larut dalam air. pH yang memungkinkan aktivitas terbesar juga 24 Biofarmasi Sediaan Obat yang Diberikan Secara Opthalmik


mungkin terjadi pada pH di mana obat ini paling tidak stabil. Untuk alasan ini maka dibutuhkan buffer, Jika buffer digunakan, kapasitas obat tersebut dikendalikan menjadi serendah mungkin, sehingga memungkinkan air mata untuk membawa pH mata kembali ke kisaran fisiologis. Efek buffer pada tonisitas juga harus diperhitungkan dan menjadi alasan lain bahwa produk ophthalmic biasanya hanya menggunakan buffer ringan.

f. Osmolaritas

Dalam

memformulasikan

sediaan

ophthalmic

,

sangat

penting

untuk

mempertimbangkan sterilitas, stabilitas, dan pengawet, namun tidak membahayakan untuk memperoleh larutan tepat isotonik.

g. Partikulat dan Benda asing

Partikel dapat berasal dari bahan baku serta pecahan kaca yang dihasilkan dari pemutusan gelas ampul. Semua sediaan ophthalmic termasuk larutan, suspensi, emulsi dan implan yang dimaksudkan untuk injeksi ophth almic harus diperiksa sedapat mungkin untuk diamati keberadaan benda asing dan partikulat.

Sediaan Ophthalmic, termasuk larutan, suspensi, emulsi dan implan, serta pengemasannya harus dikembangkan dan diproduksi dengan cara yang dirancang khusus untuk menyingkirkan materi partikulat asing yang terlihat dan untuk meminimalkan kandungan partikulat asing yang tak terlihat. Wadah untuk penggunaan ophthalmic harus dievaluasi untuk kebersihan dan terbukti bebas dari partikel keras seperti logam atau kaca.

h. Sterilitas dan pengawet antimikroba

Setiap produk ophthalmic harus diproduksi dalam kondisi tervalidasi untuk membuat itu steril dalam wadah akhir untuk masa penyimpanan produk. Semua sediaan ophthalmic harus steril ketika disalurkan, dan bila memungkinkan, bahan pengawet yang sesuai harus ditambahkan untuk memastikan sterilitas selama digunakan. Sediaan Ophthalmic yang dimaksudkan untuk digunakan selama operasi atau dalam mata yang mengalami trauma umumnya tidak mengandung bahan pengawet karena dapat



mengiritasi jaringan dalam mata. Sediaan ini biasanya dikemas dalam wadah dosis tunggal dan bahan yang tidak terpakai akan dibuang.

Prosedur sterilisasi yang digunakan akan tergantung pada sifat dari bentuk sediaan. Metode yang paling banyak digunakan untuk mencapai produk steril adalah: sterilisasi uap (autoklaf), sterilisasi panas kering, sterilisasi gas, sterilisasi dengan radiasi pengion, sterilisasi dengan penyaringan, dan pengolahan aseptik.

Kombinasi dari dua atau lebih dari enam metode ini secara rutin digunakan untuk produk ophthalmic yang dikemas dalam wadah plastik. Meskipun lebih baik untuk mensterilkan ophthalmics dalam wadah akhir mereka dengan autoklaf, metode ini dapat mengahalangi ketidakstabilan termal dari formulasi. Sebagai alternatif, prosedur sterilisasi

lain

seperti

filter

bakteri

atau

radiasi

dapat

digunakan,

asalkan

kompatibilitasnya dengan formulasinya telah diteliti.

i. Bakteri Endotoksin

Semua produk obat ophthalmic injeksi harus dipersiapkan dengan cara yang dirancang untuk meminimalkan endotoksin bakteri

j. Keseragaman Unit Dosis

Tes ini berlaku untuk bentuk sediaan yang dikemas dalam satu unit kontainer. Keseragaman unit dosis biasanya ditunjukkan oleh salah satu dari dua prosedur: keseragaman konten atau variasi berat

k. Tempat penyimpanan

Bentuk sediaan semipadat seperti salep, lotion, krim, dan emulsi dapat menunjukkan pemisahan fisik selama proses manufaktur dan / atau selama masa penyimpanan. Untuk memastikan integritas dari produk obat, adalah penting untuk mengevaluasi keseragaman produk jadi selama umur simpan yang ditetapkan. Selain itu kemasan harus ditutup atau disegel sedemikian rupa untuk mencegah kontaminasi atau hilangnya isi. Validasi 26 Biofarmasi Sediaan Obat yang Diberikan Secara Opthalmik


integritas wadah harus menunjukkan tidak ada penetrasi dari kontaminasi mikroba atau kotoran kimia atau fisik. 2. Pengujian Kualitas Produk Obat (Tes Spesifik) a. Viskositas

Dalam pembuatan larutan ophthalmic sering ditambahkan zat pen gental yang sesuai untuk meningkatkan viskositas. Meskipun mengurangi tegangan permukaan secara signifikan, namun manfaat utamanya adalah untuk meningkatkan waktu kontak pada mata, sehingga mengurangi tingkat drainase dan meningkatkan bioavailabilitas obat. Manfaat sekunder sebagian besar zat pengental adalah efek lubrican. Sejumlah penelitian telah

menunjukkan

bahwa

meningkatkan

viskositas

produk

ophthalmic

akan

meningkatkan waktu kontak dan efek farmakologis, tapi ada sebuah tahapan yang tercapai setelah kenaikan lebih lanjut dalam viskositas menghasilkan hanya sedikit atau tidak ada peningkatan efek. Letak tahapan tersebut pada obat dan tergantung formulasi. Viskositas untuk larutan ophthalmic dianggap optimal di kisaran 15 -25 cp

b. Content dari Antioksidant

Stabilisator adalah bahan yang ditambahkan ke formulasi untuk menurunkan laju dekomposisi obat yang ada dalam produk. Antioksidan adalah stabilisator utama yang ditambahkan ke dalam beberapa produk ophthalmic, terutama yang mengandung epinefrin dan obat oxidizable lainnya. Jika antioksidan terdapat dalam produk obat, tes untuk jumlah konten harus dibuat kecuali degradasi oksidatif dapat dideteksi dengan metode tes yang lain seperti tes pengotor. Kriteria penerimaan kadar antioksidan harus dibuat. Hal ini harus didasarkan pada tingkat antioksidan yang diperlukan untuk menjaga stabilitas produk pada semua tahap selama penggunaan yang diusulkan dan umur simpan.

c. Kemampuan resuspensi / redispersi

Sebuah aspek penting dari setiap suspensi adalah kemampuan untuk resuspensi partikel dengan mudah sebelum dipakaikan di mata dan memastikan dosis seragam tersampaikan. 27 Biofarmasi Sediaan Obat yang Diberikan Secara Opthalmik


Kemampuan resuspensi / redispersi suspensi pun harus dievaluasi di selama umur simpan produk. d. Ukuran partikel dan ukuran partikel terdistribusi

Potensi untuk setiap perubahan ukuran partikel suspensi oftalmik dan emulsi perlu dievaluasi melalui pengujian stabilitas.

e. Ukuran tetesan

Volume tetesan tergantung pada sifat fisikokimia formulasi, khususnya tegangan permukaan, desain dan geometri lubang pengeluaran, dan sudut di mana lubang pengeluaran dalam kaitannya dengan permukaan yang menerima tetesan tersebut (dalam hal ini, mata). Kontrol manufaktur harus dilakukan untuk memberikan ukuran tetesan yang seragam di selama umur simpan produk. Ukuran drop biasanya bisa berkisar 20-70 µL.

f. Penambahan Bahan

Sensitivitas jaringan intraokular menempatkan pembatasan tertentu pada bentuk sediaan intraokular. Secara umum, sediaan yang menggabungkan bahan-bahan yang lebih sedikit dalam larutan yang seimbang akan memiliki lebih sedikit kemungkinan inkompatibilitas jaringan. Pemilihan bahan aktif tertentu dan konsentrasi didasarkan bukan hanya pada kompatibilitas fisik dan kimia tetapi juga pada biokompatibilitas dengan jaringan ocular.

Beberapa agen yang biasa digunakan dalam obat topikal okular hanya dapat digunakan secukupnya atau tidak sama sekali untuk penggunaan intraokular, serta pH dan kapasitas penyangga harus diperhitungkan. Zat penstabil obat seperti antioksidan dan agen pengkhelat harus digunakan dengan hati-hati dan harus digunakan dalam jumlah yang benar-benar minim hanya bila diperlukan. Penggunaan surfaktan sangat dibatasi dalam memformulasikan produk ophthalmic. Penggunaan bahan-bahan yang tidak perlu harus dihindari, dan penggunaan bahan-bahan semata-mata untuk memberikan warna, bau, atau rasa adalah dilarang. 28 Biofarmasi Sediaan Obat yang Diberikan Secara Opthalmik


DAFTAR PUSTAKA

Ansel,H. 1989. Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi, edisi keempat. Penerjemah: farida Ibrahim. Jakarta : UI-Press. Hal 541-557. Ansel HC- Introduction to Pharmaceutical dosage form. 4th ed. Philadelphia: Lea & Febiger, 1985 : 321-336. Dale S. Aldrich, dkk. 2013. Ophthalmic Preparations. Vol 39. Gaudana, Ripal. Et al. The American Association of Pharmaceutical Scientist Journal. Ocular Drug Delivery. Vol 12. No. 3. September 2010. James, Joyce. dkk. 2008. Prinsip-prinsip Sains untuk Keperawatan. Jakarta: Erlangga Medical Series. Lorenzo CA, Hiratani H, Concherio A. Contact lens for drug delivery. Achieving sustained release with novel systems. Am J Drug Deliv. 2006; 4(3): 131-151. 1: 329-354. Malhorta, Manjusha and D. K. Majumdar. Indian Journal of Experimental Biology. Permeation Through Cornea. Vol. 39. January 2001, pp. 11-24. Michael J. Hogan, M.D. 1949. The Preparation and Sterilization of Ophthalmic Solution. Vol 71. San Francisco. R, Masteikova. Et al. Biological Availbility of Opthalmic Drugs. 1. Increasing Drug Permeability in The Cornea.2004. Mar;53(2):73-9. Syamsuni. 2006. Farmasetika Dasar dan Hitungan Farmasi. Jakarta : EGC


BFFK Biofarmasi Sediaan Obat Yang Diberikan Secara Opthalmic

Recommend Documents