Universitatea “Apollonia” din Iaşi Facultatea de Medicină Medicină Dentar ă
Benzodiazepinele Student : Zaharescu Iulian Specializarea : Medicină Dentară Anul : II Disciplină Disciplină : Farmacologie Prof. Dr. : Xenia Patras
BENZODIAZEPINELE
Istoric Benzodiazepinele reprezintă o familie de substanţe chimice care posedă, în grade diferite, proprietăţi anxiolitice, sedative, miorelaxante, anticonvulsivante, şi hipnotice. Din numărul mare în care au fost sintetizate singurele substanţe care au avut o activitate farmacologică şi clinică au fost derivaţii de 1, 4 benzodiazepina. benzodiazepina. Prima benzodiazepina clordiazepoxida a fost sintetizată în 1959, urmată de diazepam. Benzodiazepimele Benzodiazepimele sunt substanţe organice de sinteza care au comun nu cleul diazepinic. Cele mai multe şi introduse în terapeutică au nucleul benzodiazepinic de la care s -a dat numele grupei. Ulterior au fost introduse şi altele, denumirea corectă a grupului fiind diazepine. Din punct de vedere vedere chimic aparţin la patru mari grupe grupe , prima dintre aestea având 5 subgrupe (guentert 1984). 1. Derivaţi de 1,41,4- benzodiazep b enzodiazepine ine a ) Grupul 1 sau de tip diazepam: clordiazepoxid, clordiazepoxid, diazepam, N- desmetildiazepam, clorazepat, prazepam, halazepam, pinazepam, medazepam, flurazepam, fludiazepam. b ) Grupul 2, derivaţi de 3 -hidroxi-1,4-benzodiazepina: -hidroxi-1,4-benzodiazepina: oxazepam, lorazepam, lormetazepam, temazepamcamazepam temazepamcamazepam c ) Grupul 3, derivaţi de 77- nitro-1,4- benzodiazepine: nitrazepan, flunitrazepam, flunitrazepam, nimetazepam, clonazepam d ) Grupul 4 derivaţi 1,2 inelati de 1,4; 1,4; benzodiazepine, inelul fiind imidazolic (midazolam, loprazolam) sau tiazolic ( estazolam, alprazolam, triazolam) e ) Grupul 5 derivaţi 4,5 inelati oxazolo-1,4oxazolo-1,4- benzodiazepina: oxalolam, cloxazolam, haloxazolam, ketazolam. 2.Derivaţi de 1,51,5- benzodiazepina ( grupul 6): clobazam, triflubazam, 3. Derivaţi de 2,32,3- benzodiazepina ( grupul 7): tofisopam. 4. Derivaţi de tieno-1,4-diazepina: tieno-1,4-diazepina: a) grupul 8 sau de tip clotiazepam: clotiazepam, bentazepam. b) grupul 9 derivaţi de tieno-triazolo-1,4-diazepina tieno-triazolo-1,4-diazepina:brotizolam, :brotizolam, etizolam.
450 408.9
400 350 a r a l u c e l o M a s a M
300
382.5 326.2
284.7 299.8 270.8
250
321.2 286.71
308.765
200 150 100 50 0
M A P E Z A I D
D I X O P E Z A I D R O L C
C I D O S I D T A P E Z A R O L C
M A P E Z A D E M
M A P E Z A M O R B
M A P E Z A X O
M A P E Z A R O L
S1
N A L O Z A R P L A
M A P O S I F O T
Denumire Benzodiazepime
Structura Benzodiazepinele de interes terapeutic cuprind un nucleu benzenic condensat cu un heterociclu cu 7 atomi, dintre care 2 atomi de N in pozitiile 1 şi 4 (1 şi 5 sau 2 şi 3 pentru un număr mic de compuşi). Sunt caracteristici substituenţii 5 aril şi 7 Cl, CF3 sau NO2. H
CH
O N
O
N
N
N
Cl
O2N
Nitrazepam
Diazepam OH
NHCH H N
N
OK COOK
Cl
N
Clor diazepoxid diazepoxid
↓
Cl
N
Clor aze azepat dipotasic dipotasic
CH
O H N
N
OH
Cl
Medazepam
N
N
Cl
Oxazepam
O H N OH
Cl
N
Cl
Lorazepam
Farmacocinetica benzodiazepinelor Proprietăţile fizico-chimice şi farmacocinetice ale benzodiazepinelor influenţează într o mare măsură utilitatea lor clinică. Toate au în forma neionizată un coeficient de distribuţie lipide-apa înalt. Liposolubilitatea variază cu polaritatea şi electronegativitatea diferiţilor compuşi. DENUMIRE FORMULA MASA METABOLI BENZODIAZEPI CHIMICĂ MOLECULA SM NE RĂ DIAZEPAM C16H13ClN2 284,7 g/mol HEPATIC O CLORDIAZEPO C16H14C1N3 299,8 g/mol HEPATIC XID O CLORAZEPAT HEPATIC C16H11ClN2 408,9 g/mol DISODIC O MEDAZEPAM HEPATIC C16H15ClN2 270,8 g/mol BROMAZEPAM C16H10BrN3 326,2 g/mol HEPATIC O OXAZEPAM C15H11ClN2 286,71 g/mol HEPATIC O2 LORAZEPAM HEPATIC C15H10Cl2 N2 321,2 g/mol O2 ALPRAZOLAN TOFISOPAM
C17H13ClN4 C22H26 N2O4
308,765 g/mol HEPATIC 382,5g/mol HEPATIC
EXCREŢI A
RENAL
CALE ADMINIS TRARE ORAL, IM,IV,IR. ORAL, IM ORAL
RENAL RENAL
ORAL ORAL
RENAL
ORAL
RENAL
ORAL, IM,IV,IR, ID ORAL ORAL
RENAL RENAL
RENAL RENAL
Toate benzodiazepinele sunt absorbite complet, cu excepţia clorazepatului; acesta este rapid decarboxilat în sucul gastric la N-desmetildiazepam (nordazepam) care ulterior e absorbit în totalitate. Viteza absorbţiei diferă de la o substanţă la alta. Diazepamul, medazepamul, triazolamul şi altele se absorb în timp scurt, realizând concentraţie plasmatică maximă la 1-2 ore de la administrare orală, efectul lor apare rapid, ceea ce este avantajos în stări de anxietate acută sau pentru inducerea somnului, dar vârful plasmatic poate fi cauza de somnolenţă (nedorită, când se urmăreşte tranchilizarea). Pentru clordiazepoxid şi prazepam absorbţia este lentă, concentraţia plasmatică se obţine după circa 4 ore, ceea ce face ca efectul (după o singură doză) să se inst aleze lent. Oxazepamul, lorazepamul şi alte benzodiazepine se comportă intermediar.
Disponibilitatea pentru absorbţia din intestin poate varia şi în funcţie de calitatea substanţei active şi a formei farmaceutice. În cazul injectării i.m., absorbţia este lentă şi inegală. Injectarea i.v. realizează concentraţii plasmatice mari (care pot fi utile în scop anestezic; absorbţia rectală este foarte rapidă la copii mici, în condiţiile introducerii sub forma de soluţie). Benzodiazepinele se leagă în proporţie mare 85-99% de proteinele plasmatice. Gradul de fixare variază cu liposolubilitatea şi este de 70% pentru alprazolam, aproape 99% pentru diazepam; flurazepamul se leagă mai puţin. Deşi poate avea loc o competiţie pentru situsurile de fixare pe proteine, nu au fost raportate exemple clinice semnificative. Benzodiazepinele difuzează bine în creier, trec bariera placentară şi în lapte. Concentraţia în lichidul cefalorahidian (LCR) este aproximativ egală cu cea a medicamentului care circula liber prin plasma. Redistribuirea de la creier la alte ţesuturi este importantă pentru terminarea efectului. Redistribuirea se realizează mai rapid pentru medicamentele cu liposolubilitate crescută. În tratamentul pentru stare nocturnă, rata de redistribuţie poate avea uneori o importanţă mai mare asupra duratei efectelor la nivelul SNC decât rata de biotransformare (Dettli in Symposium, 1986 a). Astfel, diazepamul, care este foarte liposolubil, se distribuie şi redistribuie rapid, având efect rapid şi de durată relativ scurtă (deşi are un timp de înjumătăţire lung). În cazul tratamentului prelungit, procesul de redistribuire devine mai puţin important odată cu saturarea ţesuturilor, terminarea efectului depinzând în măsura mai mare de procesul de epurare. Lorazepamul, mai puţin lipofil, are o durată de acţiune prelungită, deoarece se redistribuie lent de la creier (deşi are un timp de înjumătăţire scurt). DENUMIRE BENZODIAZEPIME DIAZEPAM CLORDIAZEPOXID CLORAZEPAT DISODIC MEDAZEPAM BROMAZEPAM OXAZEPAM LORAZEPAM ALPRAZOLAN TOFISOPAM
SEMIVIATA
BIODISPONIBILITATE
20-100h 5-30h 48h 35-150h 10-20h 4-15h 10-20h 6-12h 6-8h
93% 100% 91% ? 84% 95,5% 85% 80-90 ?
Benzodiazepinele sunt metabolizate în principal în ficat. Majoritatea compuşilor suferă la început procese de oxidare microzomală, urmate de glucuronoconjugare; câteva benzodiazepine sunt metabolizate prin glucuronoconjugare de la inceput. N dezalchilarea şi hidroxilarea alifatică sub influenţa oxidazelor microzomale hepatice cu funcţie mixtă determină de multe ori formar ea de metaboliti activi, care pot avea timpul de înjumătăţire lung, prelungind efectul.
Medazepam
Temazepam
Diazepam Clordiazepoxid Clorazepat
Nordazepam
Oxazepam
Prazepam Fig. 3. Metabolizarea unor benzodiazepine cu formarea de metaboliti activi
Medazepamul, de exemplu, se transformă pe rând în diazepam, nordazepam şi oxazepam – toţi 3 metaboliţi activi. Deoarece metaboliţii activi generaţi suferă o biotransformare mai lentă decât compuşii de bază, durata de acţiune a multor benzodiazepine nu este relaţională cu timpul de înjumătăţire. De exemplu, timpul de înjumătăţire pentru flurazepam în plasmă este de 2 -3 ore. Pentru principalul său metabolit este de 50 de ore sau mai mult.
Metabolizarea benzodiazepinelor are loc în 3 stadii. Acestea sunt redate schematic în următorul tabel:
Clordiazepoxid (I)
Desmetilclordiazepoxid
Diaze am L
Compuşi N dezalchilaţi
Compuşi 3
Demoxepam (L)
Temozepam (I)
Nordazepam (L)
Oxaze am I
Cloraze at S Halozepam (S) Fluraze am S Quazepam (L)
Loraze am I
N hidroxietil flurazepam (S)
N dezalchil flurazepam
oxoqazepam
3 hidroxi derivat 2oxo3OH quazepam 3OH derivat
Estazolam I Triazolam S
α OH triazolam (S)
Alprazolam (I)
α OH alprazolam (S)
Midazolam S
α OH midazolam (S)
G L U C U R O N O C O N J U G A R E
Fig.4. Căile majore de metabolizare a câtorva benzodiazepine (Goodman & Gilman) [8] Timpul de înjumătăţire este notat în paranteză. S = timp scurt (timp de înjumătăţire mai mic de 6 ore) I = timp intermediar (timp de înjumătăţire = 6-24 ore) L = timp lung (timp de înjumătăţire mai mare de 24 de ore) Clorazepamul este un N dezalchilat compus şi este metabolizat în pp prin reducerea grupării NO2 la amina inactivă, urmată de acetilare. Pentru benzodiazepinele care au un substituent în poziţia 1 (sau 2) a inelului diazepinic, faza iniţială şi cea mai rapidă de metabolizare presupune modificarea şi/sau înlăturarea substituentului. Cu excepţia triazolamului, alprazolamului, estazolamului şi midazolamului, care conţin un inel triazolo sau imidazolo, compuşii rezultaţi sunt N dezalchilaţi. Ei sunt toţi biologic activi. Un astfel de compus este nordazepamul, un metabolit
major ce rezultă din biotransformarea diazepamului, clorazepatului, prazepam şi halozepam. De asemenea, se formează din demoxepam, un metabolit important al clordiazepoxidului. A doua etapă de metabolizare presupune hidroxilarea în poziţia 3 şi rezultă de asemenea compuşi activi (de exemplu oxazepam din nordazepam). A doua fază majoră a metabolismului este conjugarea compuşilor 3OH, în principal cu acidul glucuronic. Timpul de înjumătăţire al acestor reacţii este de 6 -12 ore şi compuşii sunt inactivi. Conjugarea este singura cale de metabolizare valabilă pentru oxazepam şi lorazepam. Triazolamul şi alprazolamul iniţială
sunt metabolizaţi în principal printr -o hidroxilare
a grupării metil de pe nucleul triazolo. Absenţa unui rest de Cl pe inelul C al
alprazolamului încetineşte această reacţie semnificativ. Compuşii rezultaţi, uneori denumiţi compuşi alfa hidroxilaţi, sunt activi dar sunt metabolizaţi foarte rapid, iniţial prin conjugare cu acidul glucuronic, de aceea nu se acumulează nivele apreciabile de metaboliţi activi. Comparativ cu alte substanţe fără inel triazolo, viteza de desfăşurare a reacţiilor este rapidă şi compuşii 3OH sunt rapid conjugaţi sau oxidaţi la derivaţi benzofenonici inainte de a fi excretaţi. Nitrazepamul, clorazepamul şi flunitrazepamul – compuşi 7 nitro substituiţi, sunt metabolizaţi prin reducere. Timpul de înjumătăţire al acestor reacţii este de 20 -40 de ore. Aminele rezultate sunt inactive şi sunt acetilate în grade diferite inainte de a fi excretate. Procesul de metabolizare este modificat la administrare de cimetidina şi contraceptive orale care inhibă N-dezalchilarea şi 3 hidroxilarea. De asemenea, procesul de metabolizare este încetinit la bătrâ ni, la nou-născuţi prematuri şi în bolile hepatice. Metabolizarea este mai rapidă la fumători. Aceste modificări sunt evidente pentru benzodiazepinele care sunt transformate de către oxidazele microzomale. Metabolizarea celor care sunt glucuronoconjugate este puţin influenţată. Eliminarea produşilor de metabolizare se face indeosebi pe cale renală. O parte din cantitatea administrată se elimină prin secreţia biliară, reabsorbindu -se din intestin. Intrarea în circuitul entero-hepatic explică apariţia celui de-al doilea vârf al concentraţiei, după câteva ore de la administrarea unor medicamente benzodiazepinice. Timpul de înjumătăţire plasmatic variază cu medicamentul. Unele benzodiazepine au timpul de înjumătăţire scurt, altele mediu sau lung, luând în considerare şi eventualii metaboliţi activi. Cele cu efect tranchilizant şi timp de înjumătăţire scurt – de exemplu clotriazepamul – trebuie administrate de multe ori, în 3-4 prize / zi. Dacă sunt hipnotice cum este cazul triazolamului (timpul de înjumătăţire scurt), administrate seara la culcare, nu provoaca sedare
reziduală diurnă. Benzodiazepinele cu timp de înjumătăţire lung realizează concentraţii plasmatice constante abia după o săptămână de tratament sau mai mult. Tranchilizantele care se comportă astfel – clordiazepoxid, medazepam şi altele – se administrează în primele zile fracţionat, dar după obţinerea concentraţiei constante, este de multe ori suficientă câte o singură doză seara. Hipnoticele aparţinând acestei categorii – flurazepam – pot provoca o sedare reziduală diurnă nedorită. La oprirea tratamentului prelungit sunt necesare mai multe zile sau săptămâni pentru spălarea organismului de moleculele active. Cinetica benzodiazepinelor este, în concluzie, complicată. Sunt importante atât procesul de distribuire şi redistribuire, cât şi cel de epurare metabolică. Timpul de înjumătăţire trebuie să ţină seama de medicamentul administrat şi de derivaţii activi care pot rezulta din metabolizare. Ciclul enterohepatic face tabloul farmacocinetic şi mai complex. Se pot produce interferenţe legate de autoinducţie enzimatică, de vârstă, de funcţionarea hepatică. Administrarea repetată determină acumularea compuşilor cu timp de înjumătăţire lung şi metaboliţilor activi. Concentraţiile plasmatice nu sunt riguros corelate cu efectele terapeutice. Concentraţiile care provoacă sedare marcată sunt apropiate de cele tranchilizante, de aceea chiar pentru benzodiazepinele cu timp de înjumătăţire lung, se recomandă fracţionarea dozei atunci când este necesară administrarea în timpul zilei, pentru a evita vârfurile plasmatice cu consecinţe sedative neplăcute.
Farmacologia benzodiazepinelor Benzodiazepinele au acţiune:
Acţiunea Substanţa Clordiazepoxid Diazepam Medazepam Nitrazepam
Anxiolitică
Sedativ – hipnotică
Miorelaxantă
Anticonvulsivantă
Inductoare – enzimatică
Anxiolitic
Sedativ
Hipnoinuctor
Miorelaxant
Anticonvulsivant
+++ ++ +++ +
++ +++ + +++
++ +++ + +++
+ +++ + +
+ +++ + +++
Acţiunea anxiolitică
Benzodiazepinele acţionează asupra unor receptori specifici din creier, situaţi la nivelul neuronilor, mai ales în scoarţa cerebrală, sistemul limbic şi în cerebel. Aceşti receptori sunt organizaţi probabil într -un complex supramolecular, împreună cu receptorii pentru acidul gamaaminobutiric (GABA) şi canalele membranare pentru ionii de clor. Mecanismul de acţiune al benzodiazepinelor constă predominant în potenţarea neurotransmiterii inhibitorii mediată prin GABA. Se ştie că membrana neuronală este impermeabilă pentru Cl. Aceşti ioni pot intra în celulă numai prin canale speciale. Deschiderea acestor canale este favorizată de legarea GABA la receptorii specifici din vecinătatea canalelor. Intrarea Cl în celulă o face mai puţin excitabilă. În acest fel, GABA acţionează ca un mediator inhibitor. GABA potenţează legarea benzodiazepinelor de membrana neuronală, iar benzodiazepinele potenţează legarea GABA de membrană. Benzodiazepinele singure nu deschid canale de clor şi nu inhibă neuronii. În prezenţa GABA, benzodiazepinele produc un flux mai mare de clor prin membrana neuronală, crescând frecvenţa deschiderii canalelor. Acest efect este rezultatul fixării benzodiazepinelor pe receptorii specifici, care sunt cuplaţi cu receptorii GABA şi cu canalele de clor într -un complex ionofor. Ca mecanism secundar, benzodiazepinele inhibă recaptarea adenozinei în neuroni şi glie. Adenozina eliberată de neuronii stimulaţi este inhibitoare a celulelor neuronale. La efectul tranchilizant ar putea contribui şi acţiunea antagonică specifică faţă de descărcările de colecistokinina în hipocamp. Receptorii benzodiazepinici se clasifică în 2 tipuri: Tip1 – responsabili de efectul anxiolitic Tip 2 – responsabili de sedare şi ataxie Demonstrarea receptorilor pentru benzodiazepina sugerează şi existenţa de liganzi endogeni: inozina, hipoxantina, nicotinamida cu afinitate slabă pentru aceşti receptori şi efecte de tip benzodiazepinic. În ultimul timp au fost studiate molecule noi cu structur ă diferită de cea benzodiazepinică
care
pot
influenţa
receptorii
benzodiazepinici:
agonist
(ca
şi
benzodiazepinele), agonist invers (provocând modificări conformaţionale care diminuează transmisia GABA-ergică, cu consecinţe anxiogene şi convulsivante) sau antagonist (prin
blocarea competitivă a receptorilor specifici, cu impiedicarea efectelor produse de benzodiazepine). Acţiune sedativ- hipnotică
Tranchilizantele au şi efect sedativ, care poate contribui la beneficiul terapeutic, dar care apare deseori ca nedorit. Sedarea este greu de deosebit de efectul anxiolitic. Ea poate fi decelată la doze mici, prin teste psihologice de fineţe, devenind relevantă clinic, în mod direct, la dozele mari. Efectul sedativ de deprimare psihomotorie cu caracter general, este caracteristic pentru benzodiazepinele hipnotice, fiind evident la doze mici. În cazul tranchilizantelor, sedarea este relevantă la doze mai mari decât cele uzuale. Tranchilizantele favorizează instalarea somnului şi sunt capabile să rezolve stările de insomnie, mai ales cele determinate de anxietate excesivă. Ele au avantajul că dereglează mai puţin decât hipnoticele modelul fiziologic de somn. Efectele benzodiazepinelor pe EEG sunt similare cu cele ale altor medicamente sedativhipnotice. Ritmul alfa este redus, dar apare un ritm rapid cu voltaj redus. Majoritatea benzodiazepinelor scad durata de inducere a somnului (în special când sunt administrate prima dată), diminuează numărul trezirilor şi timpul petrecut în stadiul 0 (un stadiu de somnolenţă). Stadiul 1 de instalare a somnului este scurtat şi există o reducere semnificativă a timpului din stadiile 3 şi 4 (somn cu unde lente). Majoritatea benzodiazepinelor cresc intervalul de la instalarea somnului la apariţia perioadelor REM (mişcări oculare rapide), iar perioadele REM sunt scurtate. În ciuda reducerii stadiului 4 şi a perioadelor REM, efectul global al administrării benzodiazepinelor este o creştere a timpului total de somn în special datorită prelungirii stadiului 2 (cea mai importantă componentă a somnului non REM). Efectul este mai important la persoanele care dorm puţin şi se trezesc repede. Vârfurile nocturne în concentraţiile hormonului de creştere, prolactinei şi a hormonului luteinizant în plasmă nu sunt afectate. În cazul unui consum cronic nocturn de benzodiazepine, efectele asupra diferitelor stadii ale somnului dispar în cateva nopţi. Când consumul este discontinuu, poate aparea un fenomen de “rebound” şi poate apărea o alungire marcată a perioadelor REM. Dacă dozele nu au fost excesive, pacienţii vor remarca o reducere a somnului, mai frecvent decît exacerbarea unei insomnii. Chiar dacă unele benzodiazepine determină în general un somn adânc şi odihnitor.
Acţiune miorelaxantă
Benzodiazepinele sunt capabile să relaxeze musculatura striată. Fenomenul este mai evident în condiţii de tensiune psihică, care de multe ori este însoţită de tensiune musculară. Efectul miorelaxant este mai puţin relevant clinic pentru dozele obişnuite în stările de hipertonie musculară de alte cauze. În condiţii clinice, relaxarea musculară apare numai la dozele mari care provoacă în oarecare măsură şi ataxie. Clonazepamul ar face o excepţie, permiţând relaxarea la doze care nu provoacă sedare. Miorelaxarea se datorează probabil deprimării controlului facilitator al sistemului reticular asupra măduvei motorii. Ataxia a fost pusă pe seama interesării cerebelului. Acţiune anticonvulsivantă
Toate benzodiazepinele cresc pragul la convulsii şi pot preveni sau opri convulsiile. Experimental, benzodiazepinele opresc accesele induse de pentilentetrazol sau picrotoxin, dar accesele determinate de stricnina sau şocuri electrice sunt oprite numai cu doze ce alterează semnificativ şi activitatea locomotorie. Clonazepamul, diazepamul au efect anitconvulsivant marcat, fiind utilizate terapeutic în acest scop. Ca mecanism, împiedicarea convulsiilor ar fi consecinţa deprimării procesului de difuzare subcorticală a descărcărilor convulsivante. Dezvoltarea toleranţei pentru efectele anticonvulsivante a limitat utilizarea benzodiazepinelor. Acţiune inductoare enzimatică
Benzodiazepinele au acţiune inductoare enzimatică slabă. Aceasta este puţin relevantă la om şi nu este relevantă clinic în interacţiuni medicamentoase. Pentru unele benzodiazepine, acţiunea autoinductoare enzimatică se manifestă prin favorizarea propriei metabolizări. Aceasta explică scăderea timpului de înjumătăţire şi a concentraţiilor plasmatice în condiţiile administrării repetate de clordiazepoxid, diazepam, medazepam.
Indicaţii
1) Sindrom anxios, anxietate fobică, crize de panică, reacţii acute la stres. Benzodiazepinele se pot utiliza singure sau, cel mai des, asociate cu psihoterapie. 2) Pavor nocturn, somnambulism 3) Tratamentul insomniilor Benzodiazepinele au înlocuit în mare parte barbituricele datorită influenţei reduse asupra profilului somnului. Tratamentul se face pe termen scurt, pentru a preveni toleranţa şi insomnia de rebound. 4) Afecţiuni medicale cu componenţă psihosomatică sau psihovegetativă: boala coronariană, boala ulceroasă, colopatii, astm bronşic, sindrom premenstrual, etc. 5) Pregătire preanestezică, preoperatorie, îngrijire postoperatorie. 6) Alcoolici – combaterea unor manifestări psihotoxice acute – delirium tremens, trăiri confuzionale şi onirice. 7) Stări convulsivante – tetanos, eclampsie, convulsii, unele forme de epilepsie. Contraindicaţii
Singura contraindicaţie a benzodiazepinelor este miastenia gravis, unde acestea pot înrăutăţi starea bolnavului prin acţiunea miorelaxantă. Sedarea impune prudenţa la sâşoferi, dispeceri şi, în general, cei care mânuiesc maşini de precizie sau periculoase. Tratamentul la bătrâni implică grija şi folosirea de doze mici. Este necesară atenţia la bolnavii cu insuficienşă hepatică, renală, insuficienţă respiratorie severă. Atenţie la persoanele cu stare de dependenţă medicamentoasă cu ante cedente. Se recomandă evitarea băuturilor alcoolice. Asocierea altor deprimante centrale trebuie făcută cu prudenţă şi în doze mici.
Reacţii adverse
1. Sedarea este efectul cel mai frecvent care poate însoţi efectul tranchilizant la dozele mari, sau urmează a doua zi somnului hipnotic. Ea se manifestă prin încetinire psihomotorie, întârzierea reflexelor, apatie, somnolenţă, chiar depresie. 2. Performanţele psihomotorii sunt micşorate, fenomenul fiind evident la doze mari, când se administrează compuşi cu durata lungă (acumulare) sau când se asociază bauturi alcoolice. Simptomele psihomotorii includ concentrare slabă, ataxie, încoordonare motorie, slăbiciune musculară, vertij şi confuzie mintală. Studiile efectelor psihomotorii arată că benzodiazepinele cresc timpul de reacţie, sporind riscul accidentelor de circulaţie la pacienţii care le utilizează. 3. Tulburările de memorie pot constitui un efect advers al benzodiazepinelor, deşi utilizarea midazolamului ca medicaţie preoperatorie, induce amnezia retrogradă, efect benefic. Scăderea atenţiei şi dificultăţi de orientare în spaţiu au fost de asemenea descrise. 4. Benzodiazepinele pot determina efecte paradoxale. De exemplu, Flurazepamul poate creşte ocazional incidenţa coşmarurilor, în special în prima săptămână de administrare şi uneori produce logoree, anxietate, instabilitate, tahicardie, hipersudoratie. În cazul folosirii unor benzodiazepine au fost raportate amnezie, euf orie, agitaţie, halucinaţii, comportament hipomaniacal. La unii pacienţi s-a observat dispariţia inhibiţiilor, la alţii ostilitate şi furie. Termenul general utilizat pentru a îngloba toate aceste efecte este de „reacţii dezinhibitorii”. Utilizarea acestor medicamente poate fi însoţită de paranoia, depresii, gânduri sinucigaşe. Incidenţa acestor efecte paradoxale este scăzută şi pare a fi în relaţie cu doza. Datorită incidenţei crescute a insomniei şi reacţiilor paradoxale, triazolamul a fost interzis în An glia. Ulterior, FDA a declarat ca triazolamul este sigur în doze de 0,125 – 0,25 mg. Alte efecte adverse relativ comune ale benzodiazepinelor sunt reprezentate de slăbiciune, cefalee, tulburări de vedere, vertij, greţuri şi vărsături, jenă epigastrică şi diaree. Mai pot surveni modificări de greutate datorate creşterii apetitului, diminuarea libidoului, tulburări menstruale. Uneori pot apărea dureri articulare.
Benzodiazepinele anticonvulsivante cresc uneori frecvenţa atacurilor la pacienţii cu epilepsie. În ciuda efectelor adverse descrise, benzodiazepinele sunt relativ sigure. Chiar doze foarte mari sunt rar fatale dacă nu se administrează concomitent şi alte medicamente. Deşi supradozarea de benzodiazepine determină foarte rar depresie cardio -vasculară şi respiratorie, doze terapeutice pot afecta respiraţia la pacienţi cu boli pulmonare cronice obstructive sau aspru obstructive. Pot apărea fenomene alergice, hepatotoxice sau reacţii hematologice dar incidenţa lor este foarte redusă. Aceste reacţii au fost asociate cu administrarea de triazolam şi flurazepam. Doze mari administrate înainte sau în timpul travaliului pot determina hipotermie, hipotonie şi o uşoară depresie respiratorie la nou născut. Abuzul la femeile însărcinate poate determina sindrom de abstinenţă la nou născut. Benzodiazepinele traversează placenta şi sunt clasificate în clasa D teratogene. Diazepamul produce malformaţii ca fisuri labio-palatine, fiind contraindicat în primul trimestru. Benzodiazepinele sunt excretate în laptele matern, fiind contraindicate la mamele care alaptează.
BENZODIAZEPINELE UTILIZATE FRECVENT ÎN TERAPIE Majoritatea benzodiazepinelor sunt utilizate ca tranchilizante. Sunt avantajoşi în acest scop compuşii cu efect antianxios puternic, cum sunt Diazepamul, Oxazepamul şi alţii, ca şi cei pentru care raportul între intensitatea efectului antianxios şi cea a efectului sedativ hipnotic este supraunitar la doze uzuale.
Diazepam P.F.: Diazepam, Valium, Seduxen Farmacocinetica: Diazepamul este foarte liposolubil. Se absoarbe digestiv repede şi aproape complet, realizând nivel plasmatic maxim la o oră de la administrarea orală. Se
leagă în proporţie de 98,7% de proteinele plasmatice. Se distribuie repede la creier, apoi se redistribuie la alte ţesuturi. Este practic metabolizat în totalitate în ficat, prin intervenţia sistemului oxidazic cu funcţie complexă, se transformă în N -desmetildiazepam sau nordazepam (pp. Metabolit), apoi în oxazepam, ambii activi biologic. Timpul de înjumătăţire prin distribuire este de 2,5 ore, prin epurare 43 de ore, iar pentru metaboliţi ajunge la 90 de ore. Metabolizarea mai înceată la bătrâni, nou-născuţi, insuficienţa hepatică. Alcoolul creşte absorbţia şi întârzie metabolizarea. Acţiune terapeutică:
Tranchilizant, sedativ, miorelaxant, antispastic uterin, slab parasimpatolitic
Indicaţii:
Tranchilizant
Pentru a combate anxietatea în nevroze şi psihoze, sau anxietatea care însoţeşte tulburările funcţionale sau anumite boli organice medicale şi chirurgicale. Rezultate bune se obţin în anxietatea cu insomnie, unde linişteşte bolnavul, favorizând în acelaşi timp somnul. Este indicat în pavor nocturn şi somnambulism. Efecte bune în cura de dezintoxicare a alcoolicilor.
Efect miorelaxant
În contracturi musculare şi stări spastice, spasme mu sculare în boli reumatice, traumatism, fracturi.
Efect anticonvulsivant
Util în stări convulsive, tetanos, stare de rău epileptic, iminenţă de avort, naştere prematură.
Folosit în chirurgie pentru pregatire preanestezică şi îngrijire postoperatorie.
Reacţii adverse
Somnolenţă, oboseală, ameţeli, slăbiciune musculară, uscăciunea gurii, constipaţie, tulburări de vedere, hipotensiune. Doze mari administrate timp îndelungat pot provoca dependenţă. Injectarea i.v. => deprimare respiratorie marcată.
Contraindicaţii: – Stăr i comatoase, colaps, miastenie, insuficienţă cardio-respiratorie, la bătrâni, cerebro-vasculari. – În primul trimestru de sarcină (risc de malformaţie), la sugari mai mici de o lună.
– Injectarea trebuie evitată în insuficienţa respiratorie, prudentă în ateroscleroza cerebrală. – Nu se administrează la şoferi, alte profesiuni care impun concentrare intensă. – Nu se asociază cu alcool, alte deprimante centrale Prezentare farmaceutică
Diazepam comprimate:
2 mg
10 mg
Diazepam fiole:
10 mg / 2 ml
Diazepam soluţie rectală:
5 mg / 2,5 ml
10 mg / 2,5 ml
Clordiazepoxid P.F.: Napoton, Librium, Elenium Farmacocinetica: Absorbţia este completă dar lentă. Timpul de înjumătăţire este mai scurt decât pentru Diazepam; în medie 10 ore, dar o parte din metaboliţi păstrează activitatea biologică şi au timp de înjumătăţire lung până la 90 de ore, ceea ce explică fenomenele de cumulare posibile în cursul tratamentelor cronice. Acţiune terapeutică:
Tranchilizant minor cu acţiune asupra anxietăţii şi manifestărilor ei s omatice:
diminuează iritabilitatea şi agresivitatea, nu provoacă obnubilare psihică şi nu determină modificări vegetative. Uşurează instalarea somnului fără a fi hipnotic şi nu diminuează activitatea intelectuală.
Deprima veriga centrală a activităţii motorii cu, efecte miorelaxante
Activ in disfuncţiile scheletale asociate cu tulburări afective. Nu influenţează spasmele musculare care au ca substrat o leziune organică.
Indicaţii:
Stări de anxietate şi tensiune psihică, psihonevroze, stări fobice, insomnie,
tulburări de comportament la copii;
Tulburări funcţionale digestive şi circulatorii, sindroame ginecologice, dermatoze
asociate cu o stare de încordare psihică sau având mecanism psihogen;
Torticolis, lumbago, sindroame radiculare, contracturi fără substrat organic;
Stări spastice de origine centrală la copii (tetraplegie);
Premedicaţia narcozei;
Etilism cronic.
Mod de administrare:
Adulţi 1 drajeu (10 mg) de 2-3 ori pe zi
Bătrâni ½ drajeuri de 1-2 ori pe zi
Indicaţii psihiatrice până la 6-12 drajeuri pe zi
Copii ½-2 drajeuri pe zi
Reacţii adverse:
Frecvenţa reacţiilor adverse este mică, dar după administrarea cronică se pot observa: – Somnolenţă, ataxie, letargie, sincopă; – Reacţii paradoxale: furie, agitaţie, ostilitate, fenomene de depersonalizare; – Er upţii cutanate, greţuri, ameţeli, cefalee, micşorarea potenţei sexuale. Utilizarea îndelungată a dozelor mari dă un fenomen de obişnuinţă şi dependenţă fizică. Oprirea bruscă a tratamentului îndelungat cu doze mari poate provoca sindrom de abstinenţă, uneori convulsii. Contraindicaţii:
Stări comatoase, colaps, insuficienţă pulmonară acută, deprimare respiratore,
miastenia gravis;
Prudenţă în sarcină şi alăptare, bătrâni, insuficienţă hepatică şi renală, insuficienţă
pulmonară cronică;
Prudenţă la şoferi, munci de coordonare: Nu se asociază cu alcool şi alte deprimante centrale, barbiturice, fenotiazinice,
IMAO, anitepileptice. Prezentare farmaceutică:
Napoton drajeuri:
10 mg
5 mg
Clorazepat dipotasic P.F.: Tranxene Farmacocinetică:
Se absoarbe din intestin ceva mai lent decât Diazepamul. Se transformă în desmetildiazepam, metabolit activ care are efect prelungit. Acţiune terapeutică:
Anxiolitic
benzodiazepinic,
sedativ
şi
anticonvulsivant. Indicaţii:
Tratamentul anxietăţii şi a manifestărilor neplăcute ce o însoţesc.
Mod de administrare:
Adulţi: 5-30 mg / zi Mai mult de 15 mg – în condiţii de spitalizare Vârstnici: diminuarea dozei. Reacţii adverse:
– somnolenţă, diminuarea vigilenţei, oboseală, goluri de memorie, senzaţie de beţie, slăbiciune musculară; – reacţii paradoxale: excitaţie, iritabilitate, agresivitate; – erupţii cutanate; – durata tratamentului max. 12 săptămâni, incluzând perioada de reducere a dozelor. La tratament îndelungat şi doze mari apare dependenţă psihică şi fizică. Întreruperea tratamentului poate fi însoţită de un fenomen de sevraj (insomnie, cefalee, agitaţie). Oprirea progresivă permite evitarea acestor două efecte. Contraindicaţii:
– miastenie, insuficienţă respiratorie severă, insuficienţă hepatică severă, alergie la benzodiazepine, sarcină, alăptare, insuficienţă renală; – nu se asociază cu băuturi alcoolice sau alte deprimante; – conducători auto (diminuarea vigilenţei, somnolenţă) Prezentare farmaceutică:
Tranxene capsule:
5 mg
10 mg
Medazepam P.F.: Medazepam, Eurozepam, Ansilan, Rudotel, Rusedal Farmacocinetică:
Are un timp de înjumătăţire scurt dar formează în organism metaboliţi cu timp de înjumătăţire lung. Acţiune terapeutică:
tranchilizant – în stări de agitaţie, agresiune şi
anxietate, frică şi teamă;
echilibrant neuro-vegetativ în reacţii fizice
declanşate de tensiuni psihice (tulburări psihosomatice şi psihovegetative ca insomnie, cefalee, dureri stomacale, tulburări cardiace);
acţiune sedativă centrală minimă. Efecte miorelaxante neînsemnate. Este util
pentru tratament ambulator, fiind caracterizat ca tranchilizant diurn Indicaţii:
sindroame psihice care implică tulburări neuro-vegetative primare de tip cardiac
(tahicardie, angoasa precordială), respirator (sindrom de hiperventilaţie, com presie toracică, crize dispneiforme) sau digestiv (inapetenţă, senzaţie de nod în gât, spasme, colon iritabil);
simptome psihotice din diferite boli: stări nevrotice anxioase cu iritabilitate,
nelinişte psihomotorie, agitaţie, tulburarea concentrării, stări de încordare psihică, senzaţie de supraîncărcare, nesiguranţă, incapacitate, frică, teamă.
Mod de administrare: 10 mg de 2-3 ori pe zi
Reacţii adverse:
În general toleranţă foarte bună – somnolenţă, oboseală, cefalee, confuzie, distonie, ameţeli, tulburări de vedere, scăderea libidoului; – în cazuri excepţionale; reacţie de hipersensibilitate (înroşirea pielii, erupţii, uscăciunea gurii, greaţă, diaree, scăderea tensiunii); – reacţii paradoxale ocazional: agitaţie, agresiune; – după 2 săptămâni de tratament se reduce treptat doza; – la oprirea tratamentului după un timp îndelungat => sindrom de abstinenţă (nelinişte, anxietate, insomnie) Contraindicaţii:
miastenia gravis, intoxicaţie acută cu alcool sau medicamente deprimante centrale,
dependenţă de alcool, droguri, hipersensibilitate la benzodiazepine;
sarcină, alaptare;
afecţiuni hepatice grave, deprimări respiratorii;
nu se asociază cu alcool, deprimante centrale – somnifere, analgezice, anestezice,
antidepresive, cimetidina. Prezentare farmaceutică:
Medazepam capsule 10 mg
Ansilan comprimate 10 mg Rudotel comprimate 10 mg Eurozepam capsule 10 mg
Bromazepam P.F.: Bromazepam, Calmepam, Lexotanil Farmacocinetica: Bromazepam este absorbit complet din tractul gastrointestinal, concentraţia plasmatică maximă este
atinsă între 1 şi 4 ore. Timpul de înjumătăţire variază între 17 şi 19 ore. Metabolizat în metaboliţi activi care sunt eliminaţi sub formă de glucuronoconjugaţi. Acţiune terapeutică:
Tranchilizant, sedativ, hipnotic, relaxant muscular, anticonvulsivant. Indicaţii:
– anxietate, stare tensionată şi agitaţie, isterie, ipohondrie, fobie; – controlul spasmului muscular; – sindrom de abstinenţă la alcoolici; – înaintea procedurilor chirurgicale minore; – insomnie datorată anxietăţii; – tulburări funcţionale ale aparatului cardio-vascular: pseudoangina pectorală, anxietate precordială, tahicardia şi hipertensiunea datorată unui status emotiv; – tulburări funcţionale ale aparatului respirator: dispnee şi hiperventilaţie – tulburări funcţionale gastro-intestinale: dureri epigastrice, sindrom de colon iritabil, colita ulcerativă; – neurodermite şi eczeme pe fond psihic.
Mod de administrare: 1,5-3 mg de 3 ori pe zi, maxim 18 mg / zi Reacţii adverse:
– ameţeală, sedare, instabilitate şi ataxie – pacienţii în vârstă sunt mai sensibili – dozare jumătate din doza adultului; – rar: dureri de cap, hipotensiune, tulburări gastro -intestinale, urticarie, modificări de libido, retenţie urinară; – izolat: discrazie sanguină şi icter; – amnezie retrogradă; – reacţii paradoxale: instabilitate, agresivitate, tulburări de comportament; – dependenţă fizică şi psihică chiar şi la doze terapeutice, cu sindrom de abstinenţă sau rebound la întreruperea tratamentului: insomnie, cefalee, anxietate severă, mialgii, tensiune musculară. Tratamentul trebuie întrerupt gradat. Contraindicaţii:
– aler gie, insuficienţă respiratorie, depresie respiratorie; – boli renale, hepatopatii; – sarcină şi ală ptare
– nu se va folosi singur pentru tratarea depresiei şi a anxietăţii asociate cu depresia => risc suicidar; – nu se asociaza cu: neuroleptice, tranchilizante, antidepresive, hipnotice, analgezice, anestezice, alcool; – afectează performanţele psihomotorii => atenţie la folosirea de către conducătorii auto Prezentare farmaceutică:
Bromazepam comprimate
1,5 mg
3 mg
Calmepam comprimate
1,5 mg
3 mg
Oxazepam P.F.: Oxazepam, Serox, Praxiten Farmacocinetica: Efect rapid şi de scurtă durată; timpul de înjumătăţire este scurt – în medie 7 ore. Calea metabolică principală este glucuronoconjugare. Metaboliţii sunt inactivi. Procesul de epurare este nemodificat la bătrâni şi la hepatici, care suportă bine medicamentul. Acţiune terapeutică:
Metabolit tranchilizantă, anticonvulsivant.
Indicaţii:
al
Diazepamului,
hipnotică,
moderat
cu
acţiune
miorelaxant
şi
Labilitate psihică, tensiune, nelinişte şi agitaţie moderată, la bolnavi cu fenomene neurovegetative funcţionale, tulburări emoţionale din boli psihosomatice, sindroame neurasteniforme, psihopaţi cu tulburări de comportament. Proprietăţile sale hipnotice îl fac recomandabil în special în însomniile pe fond anxio nevrotic. Se utilizează şi în sindrom de abstinenţă la alcoolici. Este de elecţie la bătrâni şi hepatici (bine suportat).
Mod de administrare: 30 mg la 24 de ore – efect tranchilizant 10-20 mg seara – efect hipnotic Reacţii adverse:
Oxazepamul este cel mai puţin toxic din seria benzodiazepinelor, reacţiile adverse fiind foarte rare. Excepţional apar totuşi: – ameţeală, cefalee, oboseală, hipertensiune; – stări de agitaţie (la unii bolnavi psihici); – tulburări neurologice, greaţă, edeme, erupţii cutanate, leucopenie, disfuncţii hepatice, diminuarea libidoului, tulburări menstruale; – tratamentul îndelungat poate crea dependenţă. Contraindicaţii:
– alergii; – sarcină; – copii mai mici de 6 ani; – stări comatoase, colaps, insuficienţă pulmonară, deprimare respiratorie, miastenie; – af ecţiuni hepatice, renale, discrazii sanguine; – nu se asociază cu alcool sau alte psihotrope deprimante centrale; – prudenţă la şoferi. Prezentare farmaceutică:
Oxazepam comprimate 10 mg.
Lorazepam P.F.: Lorans, Lorivan, Merlit
Farmacocinetică:
Are proprietăţi asemănătoare oxazepamului. Este metabolizat în principal prin glucuronoconjugare, rezultând metaboliţi inactivi. Timpul de înjumătăţire este scurt şi nemodificat de vârstă. Acţiune terapeutică:
Tranchilizant, caracteristică fiind potenţa mare. Indicaţii:
Nevroze anxioase, stări reactive, tulburări psihice în boli somatice şi psihosomatice.
Mod de administrare: 1-3 mg pe zi, seara, înainte de culcare. Reacţii adverse:
Hipersensibilizare la produs, greaţă, vomă, vertij. Contraindicaţii:
– alergii; – insuficienţă hepatică, renală; – sarcină şi alăptare. Prezentare farmaceutică:
Lorans capsule
1 mg
2,5 mg
Lorivan comprimate 1 mg
Merlit comprimate 2 mg.
Alprazolam P.F.: Alprazolam, Helex, Xanax, Frontin, Alprox Farmacocinetica: După administrare orală nivelul maxim de concentraţie plasmatică este atins la 1-2 ore de la administrare. Timpul de înjumătăţire este de 12-15 ore.
Alprazolamul este în mare parte oxidat. Metaboliţii principali au timpul de înjumătăţire de acelaşi ordin cu alprazolamul. Acţiune terapeutică:
Anxiolitic, sedativ, antidepresiv, antipanică. Efectul anxiolitic este realizat prin legarea de receptori benzodiazepinici, iar cel antidepresiv prin normalizarea activităţii beta -adrenoreceptorilor.
Indicaţii:
– stări anxioase (nevroza anxioasă) – simptomele care apar la aceşti pacienţi sunt: anxietate, stări de tensiune, agitaţie, insomnie, iritabilitate, hiperactivitate vegetativă, determinând o varietate de simptome de tip somatic; – depresie anxioasă – la aceşti pacienţi apar simultan simptome de anxietate şi depresie; – depresie nevrotică sau reactivă – aceşti pacienţi prezintă în primul rând o stare depresivă, lipsa totală de interes şi plăcere. Sunt prezente şi simptome de anxietate, agitaţie psihomotorie şi insomnie. Alte caracteristici includ modificări ale apetitului, ale greutăţii corporale, tulburări somatice, cognitive, scăderea energiei, sentimente de inutilitate, vinovăţie sau idei de suicid; – stări de anxietate, depresie anxioasă sau depresie asociată cu alte boli ca faza cronică a sindromului de abstinenţă la alcool sau afecţiuni organice şi funcţionale, în special anumite boli gastrointestinale, cardiovasculare sau dermatologice; – stări de panică. Xanax este indicat în tratamentul stărilor de panică care evoluează cu sau fără fobie. Este de asemenea indicat în blocarea sau atenuarea atacurilor de panică şi a fobiei la pacienţii care au agorafobie cu atacuri de panică.
Mod de administrare: Doza optimă de alprazolam trebuie individualizată în funcţie de severitatea simptomelor şi de răspunsul fiecărui pacient. La pacienţii care necesită doze mai mari, acestea trebuie crescute cu atenţie pentru a evita reacţiile adverse. Când sunt necesare doze mai mari, trebuie crescută mai întâi doza din cursul serii. În general, pacienţii care nu au primit anterior medicaţie psihotropă, vor necesita doze mai mici. Este recomandată folosirea
celor mai mici doze la bătrâni sau pacienţi debilitaţi, pentru a exclude posibilitatea dezvoltării suprasedării sau ataxiei.
Alprazolam
Doza la început
Doza uzuală
0,25-0,5 mg
0,5-4 mg / zi, doze fracţionate
tablete Anxietate
x3/zi
Depresie
0,5 mg x3/zi
1,5-4,5 mg/zi, doze fracţionate
Bolnavi în vârstă
0,25 mg x2-3/zi
0,5-0,75mg/zi, doze fracţionate
Afecţiuni legate de
0,5-1 mg seara,
Doza trebuie ajustată în funcţie
stări de panică
înainte de
de răspunsul pacientului
sau cu boli debilitante
culcare sau 0,5 mg x3/zi
Întreruperea tratamentului: doza trebuie redusă în mod gradat. Se recomandă ca doza să nu fie scăzută cu mai mult de 0,5 mg la fiecare 3 zile. Reacţii adverse:
– efectele adverse, dacă apar, sunt observate în general la începutul tratamentului şi dispar apoi sau la reducerea dozelor. Cel mai frecvent: somnambulie şi ameţeală. Mai puţin frecvente: tulburări de vedere, cefalee, depresie, insomnie, tremor, modificări de greutate, tulburări de memorie, tulburări de coordonare, diferite simptome gastro-intestinale şi manifestări vegetative;
– alte reacţii comune benzodiazepinelor: oboseală, slăbiciune musculară, modificări de libido, neregularităţi ale ciclului menstrual, incontinenta, retenţie de urină, afectarea funcţiei hepatice; – comportamentul paradoxal: iritabilitate, agresivitate, furie, agitaţie, ostilitate; – dependenţă psihică şi fizică; – sindrom de abstinenţă după scăderea rapidă sau întreruperea bruscă a tratamentului: de la euforie uşoară, insomnie, la crampe musculare, abdominale, vărsături, transpiraţie, tremor, convulsii. Simptomele pot apărea şi la întreruperea bruscă a dozelor terapeutice. Contraindicaţii:
– hipersensibilitate la benzodiazepine; – glaucom cu unghi închis; – miastenia gravis; – depresie bipolară, depresie cu manifestări psihotice, forme severe de depresie, depresie cu ideaţie suicidală; – la persoanele ce pot face uşor dependenţă: alcoolici, dependenţi de droguri; – copii mai mici de 18 ani; – sarcina şi ală ptarea – ca şi alte benzodiazepine, alprazolamul determină risc crescut de anomalii congenitale; – nu se asociază cu alte deprimante SNC, antihistaminice, anticonvulsivante, alcool; – conducătorii auto sau alte profesii ce necesită coordonare psihomotorie crescută.
Prezentare farmaceutică:
Alprazolam comprimate:
0,25 mg
0,5 mg
1 mg
Xanax comprimate:
0,25 mg
0,5 mg
1 mg
Helex comprimate.
0,25 mg
0,5 mg
1 mg
Tofisopam P.F.: Grandaxin Acţiune terapeutică:
Tofisopamul este un derivat de benzodiazepina care diferă de grupul benzodiazepinelor din punct de vedere al structurii chimice şi al proprietăţilor farmacologice. Agent anxiolitic eficace, care nu posedă efectul sedativ al benzodiazepinelor. Absenţa acţiunii musculo-relaxante – utilizare la pacienţii cu afecţiuni neuromusculare. Nu potenţează efectul alcoolului în doze terapeutice. Nu prezintă efect cardiodepresiv. Nu s-a înregistrat dependenţă nici măcar în terapia de lungă durată. Datorită proprietăţilor non-sedative, tofisopamul este un ideal agent anxiolitic de zi. Indicaţii:
– psihiatrie – tulburări vegetative, anxietate lipsită de motivaţie, oboseală, apatie, nevroză, depresie reactivă, neurastenie sexuală; – medicină internă – ameliorarea simptomelor nevrotice secundare care însoţesc boli primare de diverse etiologii (angină pectorală, pseudoangina); – ginecologie – pentru ameliorarea simptomelor produse de tulburările de climacteriu, în asociere cu agenţi hormonali sau în administrare unică;
– în cadrul simptomului de abstinenţă la alcoolici pentru a reduce simptomele vegetative şi agitaţia din stadiile de predelir şi delir; – neurologie – pentru tratamentul nevrozelor secundare ale pacienţilor cu miastenia gravis, miopatii, neuropatii, atrofie musculară, unde folosirea anxioliticelor musculo-relaxante este contraindicată.
Mod de administrare: Adulţi 1-2 tablete de 1-3 ori pe zi Reacţii adverse:
– greţuri, dureri epigastrice; – prurit, erupţii cutanate; – agitaţie extremă, hiperactivitate, agresivitate. Aceste simptome dispar de obicei cu reducerea dozelor. Tulburările de somn pot fi evitate prin administrarea ultimei doze mai devreme, înainte de ora 17. Contraindicaţii:
– psihopatii agresive; – hipersensibilitate la ingredienţi; – sarcină şi alăptare; – nu se asociază cu alte anxiolitice; – deşi tofisopam nu provoacă somnolenţă sau depresie şi nu afectează atenţia, totuşi dozele mari pot provoca agitaţie şi agresivitate – aşadar prudenţă la conducătorii auto.
Prezent are farmaceutică: Grandaxin tablete 50 mg
TOLERANŢA ŞI DEPENDENŢA LA BENZODIAZEPINE
Mecanisme generale Toleranţa
– Constă într -o sensibilitate redusă sau absenţa la unele acţiuni ale unui medicament Tipuri de toleranţă: – înnăscută (congenitală) – dobandită Toleranţa înnăscută poate fi: – de specie – de grup Toleranţa dobandită poate fi: – acută (tahifilaxie) – cronică (obişnuintă) Toleranţa acută
– diminuarea progresivă a intensităţii efectului, prin administrări repetate, la intervale scurte de timp – se instalează repede – poate fi completă (până la dispariţia efectului) – este reversibilă – este de scurtă durată după începerea tratamentului – mecanismul:
epuizarea (saturarea) unor receptori sau factori intermediari în mecanismul de acţiune;
desensibilizarea (down regulation).
Toleranţa cronică = obiş nuită
Constă în: – diminuarea treptată a unor efecte ale medicamentului, în urma administrării repetate; – obţinerea aceluiaşi efect cu doze mărite. Caracteristicile toleranţei cronice: – se instalează lent şi niciodată nu este completă; – este un fenomen reversibil;
– durata după întreruperea tratamentului este variabilă; – se instalează cu intensităţi diferite pentru diferitele efecte ale unui medicament. Din punct de vedere terapeutic consecinţa obişnuinţei este reprezentată de n ecesitatea măririi dozei pentru a obţine acelaşi efect. Mecanisme de instalare a obişnuinţei:
mecanism farmacocinetic: – diminuarea absorbţiei; – creşterea vitezei de metabolizare, prin instalarea inducţiei enzimatice – creşterea eliminării.
mecanism farmacodinamic: – desensibilizarea celulelor sau receptorilor (down regulation) manifestată prin „internalizarea” receptorilor în membrană.
Farmacodependenţa
Definiţia OMS: Farmacodependenţa este o stare psihică şi/sau caracterizată prin modificări de compor tament şi alte reacţii, incluzând nevoia de a lua substanţa continuu sau periodic pentru a resimţi efecte psihice sau a evita suferinţele privaţiunii. Factori ce condiţionează instalarea farmacodependenţei: – particularităţi şi antecedente individuale; – mediul socio-cultural; – substanţa
incriminată
(profil
farmacodinamic,
farmacocinetic
şi
farmacotoxicologic); – cantităţi consumate şi frecvenţa consumului; – căile de administrare. Tipurile de farmacodependenţă: – farmacodependenţă psihică; – farmacodependenţă fizică.
Farmacodependenţa psihică:
Este o stare ce constă în modificări de comportament şi o stare mentală particulară, cu necesitate psihică imperioasă de administrare continuuă sau periodică a substanţei, procurată prin orice mijloc, pentru a obţine o senzaţie de bine (euforie) sau pentru a înlătura disconfortul
psihic, în pofida faptului că indivizii respectivi ştiu că le dăunează sănătăţii, situaţiei familiale şi sociale, şi se expun la riscuri pentru procurare. Farmacodependenţă fizică:
Este o stare patologică, cauzată de administrarea repetată a unei substanţe, stare ce se evidenţiază numai la întreruperea administrării sau la reducerea importanţa a dozelor. Evidenţierea se face prin apariţia sindromului de abstinenţa manifestată prin simptome caracteristice psihice, vegetative şi somatice, opuse acţiunilor farmacodinamice ale substanţei. Farmacodependenţă fizică reclamă necesitatea continuării administrării substanţei, pentru a evita tulburările şi simptomele neplăcute şi uneori grave ale sindromului de abstinenţă. Toleranţa la benzodiazepine
Toleranţa la benzodiazepine rămâne încă un subiect de dispută. Toleranţa se dezvoltă totuşi în cazul administrării îndelungate de doze mari şi interesează în primul rând efectul anticonvulsivant, ceva mai târziu pe cel hipnotic-sedativ, în cele din urmă efectul antianxios. Când o benzodiazepină este luată pe o perioadă de câteva săptămâni, toleranţa este redusă şi nu există nici o dificultate în ceea ce priveşte oprirea medicaţiei când împrejurările nu mai justifică utilizarea lor. După câteva luni, procentul pacienţilor ce dezvoltă toleranţa creşte şi reducerea dozelor sau suprimarea medicaţiei produce simptome de abstinenţă. Poate fi dificil de a face deosebirea între sindromul de abstinenţă şi reapariţia simptomelor anxietăţii care au determinat prescrierea benzodiazepinelor de la început. Unii pacienţi îşi pot mări doza de-a lungul timpului pentru ca toleranţa se instalează cu siguranţa în cazul efectelor sedative. Mulţi pacienţi şi medicii lor susţin ca efec tele antianxioase se manifestă o perioadă îndelungată după instalarea toleranţei la efectele sedative. Mai mult, aceşti pacienţi continuuă să ia medicamentele ani de zile fără să -şi mărească doza. Pe de alta parte, sunt pacienţi care, fie nu scad doza atunci când stresul dispare, fie cresc progresiv doza fără un motiv aparent. Asociaţia Psihiatrilor Americani a studiat problema şi a publicat ghiduri de utilizare corectă a benzodiazepinelor. Folosirea intermitentă la apariţia simptomelor impiedică apariţ ia toleraţei şi este de aceea preferabilă consumului zilnic.
Pacienţii care au în antecedente abuzuri de alcool sau droguri sunt tentaţi sa folosească benzodiazepinele incorect şi abuzul de benzodiazepine urmează modelul celorlalte. Consumul nesupravegheat poate duce la administrarea unor cantităţi uriaşe şi la apariţia toleranţei pentru efectele sedative. S-au raportat cazuri de pacienţi care consumă peste 100 mg/zi Diazepam, fără a părea a fi sedaţi. Gradul de dezvoltare a toleranţei la efectele anxiolitice rămâne un subiect controversat. Dependenţa la benzodiazepine
Întrebuinţarea abuzivă a benzodiazepinelor se face în scopul realizării stării eufomanice, a stării de beţie benzodiazepinică prin consumul abuziv al substanţei care depăşeşte obişnuit 20-50 ori doza terapeutică. Treptat se va dezvolta toleranţa în organismul narcomanului. Ceea ce se constată, în sindromul de dependenţă, este creşterea tendinţei patologice la narcotizare, care atestă nevoia de euforizare, dar şi creşterea toleranţei faţă de substanţa ingerată. La narcomani care iau anxioliticul atât seara, cât şi ziua, treptat scade toleranţa faţă de substanţă, se epuizează capacităţile de apărare ale organismului faţă de dozele toxice şi atunci apare greaţa, voma, senzaţiile de vertij. Pe măsura ce reactivitatea scade, se constată şi o modificare calitativă a reactivităţii psihice, în sensul că toxicomanul devine irascibil, iritabil, apare fenomenul de oboseală musculară, tulburări motorii şi de memorie. Dependenţa fizică apare la doze şi intervale de timp diferite, în funcţie de medicamentul de care se abuzează, în raport cu doza terapeutică. Astfel, la ingestia de Librium în doza de 300-600 mg (doza terapeutică 5-25 mg), dependenţa survine în decurs de 60-180 de zile, Valium în doza de 80-120 mg (doza terapeutică 2-10 mg), în decurs de 42 de zile. Dependenţa fizică apare, s-ar părea, cel mai rapid, la întrebuinţarea abuzivă de Valium (Diazepam). Pe măsură ce se agravează dependenţa, reactivitatea neuropsihică a toxicomanului se exprimă prin lentoarea mişcării globilor oculari. Apare în locul hipotoniei iniţiale, hipertonie, instabilitate, disforie, agresivitate, se adâncesc nu numai tulburările memoriei de fixare, dar apar şi tulburări ale memoriei de evocare.
În stadiile mai avansate ale dependenţei benzodiazepinice, se accentuează caracterul compulsiv al căutării şi obţinerii substanţei toxicomanagene, apar stări de agitaţie psihomotorie, midriază, tremor fin, stare tensională ale diferitelor sisteme şi aparate.
CONCLUZII
1. Benzodiazepinele sunt astăzi printre cele mai utilizate medicamente. Consumul uriaş se explică în primul rând prin stresul care caracterizează viaţa contemporană, care depăşeşte cu mult limitele anxietăţii fiziologice. Putem afirma că trăim într -o „epocă a anxietăţii”. 2. Aceste substanţe au o largă utilizare terapeutică, fiind folosite în diferite afecţiuni neuropsihice însoţite de anxietate. Sunt de elecţie în tulburarea anxioasă generalizată , în reacţii acute la stres, tulburarea de stres posttraumatic, tul burări de adaptare. Mai puţin folosite în atacul de panică, fobii, tulburările obsesiv-compulsive. De asemenea pot fi eficace în tratamentul insomniei, pavor nocturn, afecţiuni medicale cu o componentă psihosomatică sau vegetativă: boală ulceroasă, colopatii, astm bronşic, sindrom premenstrual. Sunt indicate în pregătirea preanestezică şi postoperatorie, delirium tremens, stări convulsivante. 3. Toleranţa şi dependenţa la benzodiazepine constituie motive intemeiate pentru limitarea utilizării acestor substanţe prin eliberarea lor pe baza prescripţiei medicale. Cinetica benzodiazepinelor are o importanţă majoră în apariţia toleranţei şi dependenţei. Astfel, viteza absorbţiei are importanţă prin faptul că o absorbţie rapidă duce la un efect rapid. Astfel, Diazepamul, Medazapamul, Triazolamul, Alprazolamul, se absorb în timp scurt, realizând concentraţii plasmatice maxime la 1 -2 ore, cu efect rapid. Aceste benzodiazepine cu efect rapid sunt folosite pentru realizarea „beţiei benzodiazepinice”, fiind
folosite adesea cu alcoolul, pentru a obţine starea de “high”. Toxicomanii benzodiazepinici realizează episodic starea de beţie, fenomen care atestă deja dependenţa psihică. Timpul de înjumătăţire este deosebit de important. Benzodiazepinele cu timp de înjumătăţire lung ca Medazepamul, Clordiazepoxid, Diazepamul, produc cumularea în organism şi aceasta poate duce la creşterea dozei şi toleranţei faţă de anxiolitic. Astfel, toleranţa poate duce la o depăşire a dozelor terapeutice de 20-50 de ori. Dependenţa fizică se evidenţiază la oprirea bruscă a tratamentului, cu apariţia sindromului de abstinenţă. Sindromul de abstinenţă apare mai repede la benzodiazepinele cu durata scurtă de acţiune: Triazolam, Midazolam, Flurazepam, Oxazepam. Se manifestă prin insomnie, agitaţie, vărsături, depresie. 4. În baza celor expuse privind dependenţa, toleranţa, sevrajul determinate de folosirea cronică şi abuzivă a benzodiazepinelor, se impun măsuri stricte pentru limita rea consumului. 5. Refugiul în dependenţa toxicomanică, indiferent de motivaţiile subiective şi de tipul de personalitate, realizează un cerc vicios, cu caracter critic, în cursul căruia are loc degradarea personalităţii, ceea ce duce la perturbarea relaţiilor familiale, profesionale şi sociale.
BIBLIOGRAFIE
1. V. Chiriţă: "Psihofarmacologie - ghid terapeutic"- Edit. Fundaţiei Andrei Şaguna, Constanţa, 1996.
