TUGAS PENGGANTI MID
KIMIA MEDISINAL
ASAM NUKLEAT, PROTEIN, ENZIM, RESEPTOR SEBAGAI TARGET KERJA OBAT DAN
TRANDUKSI SIGNAL
OLEH :
NI'MA NURMAGFIRAH
70100111054
FARMASI B
DOSEN PENANGGUNG JAWAB :
NURSHALATI TAHAR, S.Farm., M.Si., Apt
JURUSAN FARMASI-FAKULTAS ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS ISLAM NEGERI (UIN) ALAUDDIN MAKASSAR
2014
ASAM NUKLEAT, PROTEIN DAN ENZIM
SEBAGAI TARGET KERJA OBAT
A. Asam Nukleat
Asam nukleat adalah suatu polimer nukleotida yang berperan dalam
pemindahan serta penyimpanan informasi genetik. Satu nukleotida
terdiri atas tiga bagian yaitu; cincin purin atau pirimidin, molekul
gula dengan lima atom C (pentosa) dan gugus fosfat. Berdasarkan bagian
tersebut, asam nukleotida terdiri atas asam deoksiribonukleat (DNA)
dan asam ribonukleat (RNA).
Suatu basa yang terikat pada satu gugus gula disebut nukleosida,
sedangkan nukleotida adalah satu nukleosida yang berikatan dengan
gugus fosfat. Di dalam molekul DNA atau RNA, nukleotida berikatan
dengan nukleotida lain melalui ikatan fosfodiester. Basa purin dan
pirimidin tidak berikatan secara kovalen satu sama lain, oleh karena
itu, suatu polinukleotida tersusun atas kerangka-kerangka gula-fosfat
yang berselang-seling dan mempunyai ujung 5'-P dan 3'-OH.
1. DNA sebagai Target Obat
Aksi obat terhadap DNA berdasarkan atas ;
a. Agen Interkalasi, memiliki mekanisme aksi berdasarkan atas ;
Penyisipan molekul planar ke dalam susunan basa di dalam heliks ganda
Perubahan molekul DNA sedemikian rupa sehingga DNA polimerase dapat
menyisipkan atau melewatkan satu atau lebih basa pada saat replikasi
Beberapa contoh agen interkalasi adalah proflavin, akridin
jingga, dan etidium bromida
b. Agen Alkilasi, dapat menyebabkan mutasi dengan mengubah basa
secara kimiawi sehingga basa akan berpasangan dengan basa tertentu
yang bukan basa komplementer normalnya, dengan ciri-ciri ;
mengandung gugus elektrofilik yang tinggi
dapat bertindak sebagai agen anti tumor
memiliki efek samping toksik
Sedangkan mekanisme aksinya berdasarkan ;
pembentukan ikatan kovalen terhadap gugus nukleofilik DNA
pencegahan replikasi dan transkripsi
c. Pemotongan rantai oleh Topoisomerase-II, mekanisme aksinya
berdasarkan atas ;
pemisahkan H dari DNA untuk menghasilkan radikal
reaksi antara radikal dengan oksigen yang menghasilkan
pemotongan rantai
penghambatan bleomisin pada perbaikan enzim
(mekanisme aksi pemotongan oleh Topoisomerase-II)
(pemotongan oleh Topoisomerase-II pada antibiotik)
2. RNA sebagai Target Obat
Aksi obat terhadap RNA berdasarkan atas ;
a. Terapi antisense pada aksi obat terhadap mRNA, memiliki
beberapa
keuntungan antara lain ;
berefek sama sebagai inhibitor enzim atau antagonis reseptor
sangat spesifik dimana oligonukleotida adalah 17 nukleotida
atau lebih
tingkat dosis lebih kecil diperlukan dibandingkan dengan
inhibitor atau antagonisme
potensi efek samping berkurang
sedangkan kerugian antara lain ;
menampilkan bagian mRNA yang seharusnya ditargetkan.
instabilitas dan polaritas oligonukleotida (farmakokinetik)
waktu hidup pendek oligonukleotida dan penyerapan malang
melintang membrane sel.
b. Dekstruksi RNA-siRNA
(pencampuran RNA-siRNA)
3. Obat Memblokade Asam Nukleat
Pemblokadean obat terhadap asam nukleat oleh enzim
inhibitor
yakni AZT yang terfosforilasi ke trifosfat dalam tubuh
dengan
mekanisme aksi ;
penghambat enzim viral (reverse transcriptase)
penghambat enzim viral (reverse transcriptase)
penambahan ke rantai DNA berkembang dan bertindak sebagai rantai
terminator
B. Protein
Berbagai obat mengadakan interaksi dengan plasma atau jaringan
protein atau dengan makromolekul yang lain seperti melanin dan DNA,
membentuk kompleks makromolekul obat. Formasi kompleks obat protein
disebut protein binding (pengikatan protein terhadap obat) merupakan
proses reversible (dapat balik) atau irreversible (tidak dapat balik).
1. Irreversible Drug-Protein Binding
Ikatan obat dengan protein yang tidak dapat balik
(irreversible drug-protein binding) umumnya merupakan hasil dari
aktifasi kimia obat, dimana kemudian mengadakan pengikatan yang kuat
terhadap protein atau makromolekul dengan ikatan kimia kovalen.
Pengikatan obat yang tidak dapat balik (irreversible)
ditemukan dalam waktu yang cukup lama dapat menyebabkan berbagai
jenis keracunan obat, seperti kasus karsinogenesis kimia, atau dalam
jangka waktu yang pendek, seperti dalam kasus obat dalam bentuk
perantara (intermediated) kimia yang reaktip, misalnya:
Hepatotoksisitas dari dosis tinggi acetaminophen, yang akan
membentuk metabolit antara (intermediated metabolite) reaktif yang
berinteraksi dengan protein hati.
2. Reversible Drug-Protein Binding
Umumnya obat akan berikatan atau membentuk kompleks
dengan protein melalui proses bolak balik (reversibel). Ikatan
obat-protein yang bolak balik menyatakan secara tidak langsung bahwa
obat mengikat protein dengan ikatan kimia yang lemah, misalnya;
ikatan hidrogen atau ikatan van deer waals. Asam amino yang menyusun
rantai protein mempunyai gugus hydroxyl, carboxyl, atau berbagai
tempat yang ada, untuk interaksi obat yang bolak balik. Obat dapat
mengikat berbagai komponen makromolekuler dalam darah, meliputi:
albumin, asam glycoprotein, lipoprotein, erythrocyte (RBC).
a. Albumin
Merupakan komponen terbesar dari plasma protein yang
berperanan dalam pengikatan obat yang bolak balik. Dalam tubuh,
albumin terdistribusi dalam plasma dan dalam cairan
ekstrasellular dan kulit, otot dan berbagai jaringan lain.
Banyak obat yang bersifat asam lemah (anionic)
berikatan dengan albumin dengan ikatan elektrostatik dan
hydrophobic. Obat yang bersifat asam lemah seperti: salisilat,
phenylbutazon, dan penicillin sangat cepat berikatan dengan
albumin. Namun, kekuatan dari pengikatan obat berbeda untuk
setiap obat.
b. Asam Glikoprotein
Merupakan globulin dengan berat molekul sekitar 4.000
d. Konsentrasi asam glycoprotein dalam plasma sangat rendah (0,4
sampai 1 %) dan terutama mengikat obat yang bersifat basa
(kationik) seperti propranolol, imipramine, dan lidocaine.
Globulin berpera dalam transpor berbagai bahan endogen seperti
corticosteroid. Globulin mempunyai kapasitas yang rendah tetapi
mempunyai affinitas yang tinggi untuk mengikat bahan endogen ini.
c. Lippoprotein
Lipoprotein adalah kompleks makromolekul dari lipid dan
protein, dan diklasifikasikan berdasarkan atas densitas dan
pemisahan dengan ultrasentrifuge. Istilah VLDL, LDL, dan HDL
adalah singkatan dari: very-low-density lipoprotein, low-density
lipoprotein, dan high-density lipoprotein. Lipoprotein berperan
untuk transpor plasma lipid dan mungkin berperan dalam pengikatan
obat bila tempat albumin telah jenuh.
d. Erythrocytes
Erythrocytes atau sel darah merah ( RBCs ), dapat
mengikat baik senyawa endogen dan eksogen. Kira kira 45% dari
volume darah merupakan RBCs. Phenytoin, pentobarbital, dan
amobarbital diketahui mempunyai rasio RBC/air plasma = 4 sampai
2, yang menunjukkan pengikatan istimewa dari obat pada
erythrocytes lebih dari air plasma. Penetrasi kedalam
erythrocytes tergantung pada konsentrasi bebas obat. Untuk
Phenytoin, level obat dalam RBC meningkat secara liner dengan
peningkatan konsentrasi obat bebas dalam plasma. Untuk hampir
pada semua obat peningkatan pengikatan obat pada albumin plasma
akan mengurangi konsentrasi obat dalam RBC. Namun,pengikatan obat
pada RBC umumnya tidak berpengaruh terhadap volume distribusi,
sebab obat selalu berikatan dengan albumin pada air plasma.
Meskipun phenytoin mempunyai affinitas yang besar untuk RBC,
hanya sekitar 25% dari konsentrasi obat dalam darah yang terdapat
pada sel darah, dan 75% terdapat dalam plasma sebab obat sangat
kuat berikatan dengan albumin. Untuk obat yang berikatan sangat
kuat dengan erythrocytes, maka hematocrit akan mempengaruhi
jumlah total obat dalam darah.
C. Enzim
Enzim merupakan protein yang berperan sebagai katalisator
berbagai reaksi kimia dan biokimia dalam tubuh. Obat dapat memproduksi
efek terhadap reaksi enzim, dengan cara: substrat analog, kompetisi
enzim (reversibel atau ireversibel) dan substrat palsu.
1. Substrat Analog
a. Pencocokan substrat, dengan cara;
situs aktif hampir bentuk yang benar untuk substrat
ikatan mengubah bentuk enzim (diinduksi)
ikatan dengan ketegangan obligasi dalam substrat
melibatkan ikatan antarmolekul antara fungsional kelompok dalam
substrat dan kelompok fungsional di situs aktif
b. Jenis ikatan substrat
2. Kompetisi Enzim (Inhibitor Kompetitif)
Molekul obat sebagai substrat analog yang beraksi sebagai
inhibitor
kompetitif bagi enzim.
a. Inhibitor Kompetitif Reversibel, dengan mekanisme aksi;
inhibitor reversibel mengikat ke situs aktif
obligasi antarmolekul terlibat dalam mengikat
reaksi yang terjadi pada inhibitor
penghambatan tergantung pada kekuatan inhibitor mengikat dan
konsentrasi inhibitor
substrat diblokir dari situs aktif
meningkatkan konsentrasi substrat membalikkan penghambatan
inhibitor menyerupai struktur substrat aktif
b. Inhibitor Non-Kompetitif Irreversibel, dengan
mekanisme aksi;
inhibitor ireversibel mengikat ke situs aktif
ikatan kovalen terbentuk antara obat dan enzim
substrat diblokir dari situs aktif
peningkatkan konsentrasi substrat tidak membalikkan
penghambatan
inhibitor menyerupai struktur substrat
c. Inhibitor Non-Kompetitif (Reversibel) mengikat ke
situs alosterik
dengan mekanisme aksi;
Obligasi antarmolekul terbentuk
pencocokan substrat berimbas pada pengubahan bentuk enzim
situs aktif terdistorsi dan tidak diakui oleh substrat
meningkatkan konsentrasi substrat tidak membalikkan
penghambatan
inhibitor tidak mirip dengan struktur substrat
enzim dengan alosentrik sering dijumpai pada awal biosintesis jalur.
enzim dikendalikan oleh produk akhir dari jalur
produk akhir mengikat ke situs alosterik dan enzim nonaktif
inhibitor mungkin memiliki struktur yang mirip dengan produk akhir
3. Substrat Palsu
Berinteraksi dengan enzim menghasilkan produk
yang salah
dan tidak berfungsi, misalnya;
a. 1. 5-Fluorourasil, menggantikan urasil dalam
biosintesis purin terbentuk nukleotida palsu "fradulent"
nucleotide fluoro deoxyuridine monophosphate (FDUMP) atau
tidak terbentuk 2'-deoxy-uridilat monophosphat (DUMP) tidak
membentuk timidilat (DTMP), penghambatan sintesis DNA,
penghambatan pertumbuhan dan pembelahan sel
b. Metotreksat, menggantikan folat dalam biosintesis
purin, penghambatan sintesis DNA, penghambatan pertumbuhan
dan pembelahan sel.
RESEPTOR SEBAGAI TARGET OBAT
DAN TRANSDUKSI SIGNAL
A. Reseptor Sebagai Target Obat
Reseptor merupakan komponen makromolekul sel (umumnya berupa
protein) yang erinteraksi dengan senyawa kimia endogen pembawa pesan
(hormon, neurotransmiter, mediator kimia dalam sistem imun, dan lain-
lain) untuk menghasilkan respon seluler. Obat bekerja dengan melibatkan
diri dalam interaksi antara senyawa kimia endogen dengan reseptor ini,
baik menstimulasi (agonis) maupun mencegah interaksi (antagonis). Tipe
reseptor antara lain; reseptor terhubung kanal ion, reseptor terhubung
enzim, reseptor terkopling protein G, reseptor reseptor nukleat, reseptor
nikotin muskarinik dan reseptro terhubung transkripsi gen.
1. Reseptor Kanal Ion
Reseptor ini berada di membran sel, disebut juga reseptor
ionotropik. Respon terjadi dalam hitungan milidetik. Kanal merupakan
bagian dari reseptor. Contoh: reseptor nikotinik, reseptor GABAA,
reseptor ionotropik glutamat dan reseptor 5-HT3
2. Reseptor terhubung Enzim
Reseptor terhubung enzim merupakan protein transmembran
dengan bagian besar ekstraseluler mengandung binding site untuk ligan
(contoh : faktor pertumbuhan, sitokin) dan bagian intraseluler
mempunyai aktivitas enzim (biasanya aktivitas tirosin kinase). Aktivasi
menginisiasi jalur intraseluler yang melibatkan tranduser sitosolik dan
nuklear, bahkan transkripsi gen. Reseptor sitokin mengaktifkan Jak
kinase, yang pada gilirannya mengaktifkan faktor transkripsi Stat, yang
kemudian mengaktifkan transkripsi gen.
Reseptor faktor pertumbuhan terdiri dari 2 reseptor, masing-
masing dengan satu sisi pengikatan untuk ligan. Agonis berikatan pada 2
reseptor menghasilkan kopling (dimerisasi). Tirosin kinase dalam masing-
masing reseptor saling memposforilasi satu sama lain. Protein penerima
(adapter) yang mengandung gugus –SH berikatan pada residu
terposforilasi dan mengaktifkan tiga jalur kinase. Kinase 3
memposforilasi berbagai faktor transkripsi, kemudian mengaktifkan
transkripsi gen untuk proliferasi dan diferensiasi.
3. Reseptor terkopling Protein G
GPCR, disebut juga reseptor metabotropik, berada di sel
membran dan responnya terjadi dalam hitungan detik. GPCR mempunyai
rantai polipeptida tunggal dengan 7 heliks transmembran. Tranduksi
sinyal terjadi dengan aktivasi bagian protein G yang kemudian
memodulasi/mengatur aktivitas enzim atau fungsi kanal.
4. Reseptor Nikotin Muskarinik
Reseptor ini ditemukan di otot skeletal, ganglion sistem saraf
simpatk dan parasimpatik, neuron sistem saraf pusat, dan sel non neural.
Mekanisme kerja reseptor ini ditunjukkan
Reseptor ini terdiri dari 5 subunit (yaitu subunit α1, β1,
γ atau ε, dan δ), yang melintasi membran, membentuk kanal polar (gambar
4a). Masing-masing sub unit terdiri dari 4 segmen transmembran, segmen ke-
2 (M2) membentuk kanal ion. Domain N-terminal ekstraseluler masing-masing
sub unit mengandung 2 residu sistein yang dipisahkan oleh 13 asam amino
membentuk ikatan disulfida yang membentuk loop, merupakan binding site
untuk agonis.
5. Reseptor terhubung Transkripsi Gen
Reseptor terhubung transkripsi gen disebut juga reseptor
nuklear (walaupun beberapa ada di sitosol, merupakan reseptor sitosolik
yang kemudian bermigrasi ke nukleus setelah berikatan dengan ligand,
seperti reseptor glukokortikoid). Contoh : reseptor kortikosteroid,
reseptor estrogen dan progestogen, reseptor vitamin D.
B. Transduksi Signal
Merupakan proses perubahan bentuk sinyal yang berurutan,
dari sinyal ekstraseluler sampai respon dalam komunikasi antar sel
1. Pengendalian Saluran Ion
Protein Reseptor merupakan bagian dari kompleks protein saluran
ion
Reseptor mengikat seorang utusan yang menyebabkan fit diinduksi
Saluran Ion dibuka atau ditutup
Kanal ion yang spesifik untuk ion tertentu (Na+, Ca2+, Cl -, K+)
Ion mengalir melintasi membran sel ke bawah gradien konsentrasi
Polarisasi atau depolarisasi membran saraf
Mengaktifasi atau menonaktifkan enzim katalis reaksi dalam tubuh
2. Pengendalian Saluran Ion
Reseptor mengikat utusan yang menyebabkan terinduksi
Membuka situs pengikatan untuk protein sinyal (G-protein)
mengikat G-Protein, yang stabil kemudian membaginya
o G-Protein subunit mengaktifkan membran terikat enzim
Mengikat alosterik situs pengikatan
Pencocokan hasil induksi dalam pembukaan situs aktif
o Reaksi intraseluler dikatalisis
3. Aktivasi Sisi Aktif Enzim
Protein berfungsi peran ganda - reseptor ditambah enzim
Reseptor mengikat utusan mengarah ke fit diinduksi
Protein mengalami perubahan bentuk dan membuka situs aktif
Reaksi katalisis dalam sel
