Aplicações terapêuticas da dieta cetogênica em doenças psiquiátricas e neurológicas humano s na literatura médica - Estudos em humanos
Gabriel Pavani Patriota Lucas Caseri Câmara 2018
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Aplicações terapêuticas da dieta cetogênica em doenças psiquiátricas e neurológicas
Autor:
Gabriel Pavani Patriota Graduando em medicina pela faculdade de ciências médicas de santos (6º ano médico ) – FCMS-UNILUS . Habilitado em medicina biomolecular ( 2014-2015 ) pela Associação Brasileira de medicina Biomolecular. Curso da Epidemiology: The Basic Science of Public Health (The University of North Carolina at Chapel Hill). Curso Cochrane Brazil de revisão sistemática (2017). Autor de artigos em anais de congressos nacionais, internacionais e revistas nacionais
Colaborador:
Lucas Caseri Câmara Médico formado pela Faculdade de Ciências Médicas de Santos (2004), especialista em Medicina do Exercício e do Esporte (SBMEE) e em Medicina Física e Reabilitação (UNIFESP). Doutorando em Saúde Baseada em Evidências - UNIFESP. Professor Universitário (UNIP - Pós Graduação em Metabolismo e Bioquímica) e palestrante em eventos eventos nacionais e internacionais.
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Índice:
1.0 A dieta cetogênica (pg. 5)
1.1 Quais são os Alimentos básicos envolvidos na dieta cetogênica? (pg.5)
2.0 Corpos cetônicos : Como eles funcionam? Conceitos de Bioquímica (pg. 7)
3.0 Corpos cetônicos e controle da epilepsia : Um exemplo de como a dieta funciona no cérebro (pg. 9)
4.0 Esquizofrenia: casos na literatura científica (pg. 12)
5.0 Autismo: estudos com dieta cetogênica (pg. 13)
6.0 Depressão Bipolar: estudos com dieta (pg.15)
7.0 Como ela atua no humor? (pg. 17)
8.0 Enxaqueca e dieta cetogênica (pg. 18)
9.0 Doença de Alzheimer: estudo em humanos (pg. 20)
10.0 Referências científicas (pg. 22)
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Objetivos do livro:
O objetivo principal desta obra é informativo, apresentando os resultados dos estudos da literatura médica em relação ao uso da dieta cetogênica em doenças neurológicas e psiquiátricas. O livro tem caráter descritivo, com informações sobre os mecanismos de atuação da dieta cetogênica nos diferentes processos patológicos. Ao final, para aprofundamento dos estudos, o leitor ainda poderá contar com quase 50 referências científicas sobre o assunto.
Nota: Os autores e colaboradores declaram não haver conflitos de interesse
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1.0 A dieta cetogênica:
A dieta cetogênica é uma dieta com característica de ser rica em gordura e baixa em carboidratos que foi desenvolvida anteriormente como forma de tratamento para epilepsia. O alvo terapêutico da dieta é mimetizar o estado metabólico de jejum por reduzir a glicose em jejum e aumentar a concentração de corpos cetônicos 1. Corpos cetônicos são moléculas pequenas (contendo 4 carbonos apenas, e 3 no caso da acetona), que podem ser utilizados como forma de fonte de energia, por exemplo os neurônios e o coração. coração. Este fator, torna-se extremamente útil em situações situações de escassez escassez de glicose, como o estado de jejum prolongado. Em condições normais de dieta (que contenha mais carboidratos), o cérebro usa glicose como fonte de energia; em contraste, durante as condições de jejum, os corpos cetônicos são usados como a fonte predominante de energia pelo organismo 1. Portanto, o principal mecanismo para o resultado terapêutico nas doenças do sistema nervoso central é a troca de fonte energética de carboidratos por gordura 1. A dieta cetogênica é considerada um tratamento potencial para diversos transtornos, incluindo epilepsia, depressão doença de Alzheimer, câncer e diabetes.
1.1 Quais são os alimentos básicos envolvidos na dieta cetogênica?
Esta dieta é definida mais mais pelo que "não" pode ser ser ingerido, em vez do que que pode ser ingerido. Embora os detalhes possam variar dependendo do tipo específico da dieta tida como cetogênica, há um grande foco em utilizar alimentos não processados, consistindo principalmente em: nozes, sementes cruas, ovos, peixes, carnes de animais não transformados, produtos lácteos, vegetais verdes e gorduras vegetais naturais de abacates, cocos e azeitonas 15 . Na dieta temos incluso refeições como omeletes, bifes, salmão ou frango, sempre acompanhado de grandes quantidades de vegetais e um consumo de água abundante. Componentes da dieta cetogênica e alguns exemplos são fornecidos abaixo nas Tabelas 1.1 e 1.2 , no entanto, é recomendado a busca por fontes de informação que contenham as características nutricionais de alimentos (baixos em
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carboidratos e alto em gorduras), para possibilidade ou não de inclusão, e também a variação dos alimentos preservando a característica cetogênica:
Tabela 1.1 - Tipos e exemplos de alimentos que podem compor uma dieta cetogênica O que pode ser utilizado?
Exemplos:
Nozes e sementes
Amêndoas, nozes, sementes de abóbora, sementes de chia, etc.
Manteiga
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Queijos não processados
-
Abacate
-
Carne:
Carne vermelha, bife, presunto, bacon, frango fran go e peru.
Óleos
Azeite extra virgem, óleo de coco e óleo de abacate.
Ovos
-
Vegetais com baixo
Folhas verdes, legumes, etc
carboidrato
Tabela 1.2 - Tipos e exemplos de alimentos que não devem fazer parte da dieta cetogênica Alimentos que não devem ser utilizados na dieta cetogênica 1. Cereais e produtos feitos a partir de grãos (arroz, trigo, centeio, aveia, cevada, quinoa, massas, cereais, pizza) 2. Legumes e feijão 3. Vegetais ricos em amido e tubérculos (ervilhas, milho, batatas e inhame) 4. Frutas com alto teor de carboidratos; frutas secas (bananas, maçãs e laranjas) 5. Gorduras e óleos refinados; óleo vegetal 6. Açúcar 7. Álcool
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2.0 Corpos cetônicos : Como eles funcionam? Conceitos de Bioquímica
Após alguns dias de jejum ou de uma dieta com um teor muito reduzido de carboidratos as reservas de glicose do corpo tornam-se insuficientes, quer para o fornecimento de glicose ao cérebro, quer para a produção de oxaloacetato para oxidação normal da gordura no ciclo de Krebs. A glicose forma-se a partir de duas fontes: aminoácidos glicogênicos (glutamina e alanina) e do glicerol liberados via lise de triglicerídeos11. Na primeira fonte, os aminoácidos liberados pelo músculo são desaminados ou transaminados em !-cetoglutarato e piruvato, respectivamente, convertidos em oxaloacetato, e depois em glicose. A importância da segunda fonte, ou seja, o glicerol, aumenta progressivamente durante a condição de cetose do organismo. Nos primeiros dias de uma dieta cetogênica, a principal fonte de glicose se deve a neoglicogênese a partir de aminoácidos (AA), à medida que os dias passam, a contribuição dos AA diminui, enquanto aumenta a quantidade de glicose proveniente do glicerol. O SNC (sistema nervoso central) não pode usar ácidos graxos como fonte de energia (pois estes não atravessam a barreira hematoencefálica), portanto, a glicose é normalmente o único combustível para o cérebro humano12. Assim sendo, o SNC precisa de uma fonte de energia alternativa. O corpo humano metaboliza os depósitos de gordura (lipólise) e os ácidos gordos livres, através da "-oxidação, dando lugar aos diferentes corpos cetônicos : acetoacetato, "hidroxibutirato
e acetona. acetona. Este Este processo processo é chamado de cetogênese, cetogênese, e ocorre
principalmente na matriz mitocondrial no fígado. O aumento da presença de corpos cetônicos no sangue e a sua eliminação através da urina causam cetonemia e cetonúria, respetivamente. A acetona, sendo um composto muito volátil, é eliminada principalmente através da respiração nos pulmões (de onde provém um odor de respiração característico, o "respiro frutado" clássico ). Em condições normais, a concentração de corpos cetônicos é muito baixa (<0,3mmol/L) em comparação com a glicose (aproximadamente 4 mmol/L). Os corpo cetônicos começam a ser utilizados como fonte de energia pelo SNC quando atingem uma concentração de cerca de 4 mmol/L . Durante a cetose fisiológica, a cetonemia atinge níveis máximos de 7 a 8 mmol/L sem alteração no pH sanguíneo, (
enquanto que na cetoacidose diabética descontrolada pode exceder 20 mmol/L com uma redução concomitante do pH do sangue 7. Os níveis sanguíneos de corpos cetônicos em pessoas saudáveis mesmo realizando dieta cetogênica, em geral, não excedem 8 mmol/L, precisamente porque o SNC usa, com eficiência, essas moléculas como fonte de energia ao invés de glicose. -X-
)
3.0 Corpos cetônicos e controle da epilepsia : Um exemplo de como a dieta funciona no cérebro
O jejum foi historicamente a única terapêutica para epilepsia eficaz usada na antiguidade, referida já no Corpus hippocraticum e posteriormente nos evangelhos. Contudo, só no princípio do século XX que houve comprovação cientifica do seu efeito terapêutico como intervenção. A primeira descrição é feita em 1911 por Guelpa e Marie na França . Alguns anos mais tarde, nos Estados Unidos, Geelin publica uma série de quase 30 doentes submetidos a 20 dias de jejum, baseando-se nas observações do osteopata Dr. Conklin. O sucesso deste trabalho foi base para que o tratamento fosse implantado no famoso Johns Hopkins Hospital . Sob condições de jejum, os corpos cetônicos podem servir como fonte de energia para as células, sendo o principal mecanismo de ação da dieta cetogênica no controle da frequência de convulsões em pacientes com epilepsia
6,8
.
Corpos cetônicos causam mudanças na concentração ao nível do SNC de neurotransmissores como GABA (neurotransmissor inibitório) e Glutamato (neurotransmissor excitatório)6. Foi sugerido que as cetonas são capazes de competir com cloreto no transportador de glutamato vesicular, diminuindo o seu conteúdo e, consequentemente, a transmissão glutamatérgica 7. Além disso, altas concentrações de acetoacetato (> 10 mmol/L) demonstram inibir os canais de cálcio dependentes de tensão em células piramidais do hipocampo, hipocampo, resultando em redução da excitabilidade no hipocampo 8. Assim, a mudança de glicose para cetonas como fonte de energia resulta em uma hiperpolarização de neurônios e uma redução na excitabilidade neuronal. Diversos estudos têm sugerido que a cetose pode aumentar a estabilidade neural e os níveis de GABA nos terminais nervosos tanto de forma direta como indireta 13,14,15. A Tabela 3.1 apresenta de forma sumarizada os mecanismos envolvidos na adoção de uma dieta cetogênica.
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Tabela 3.1 - Resumo dos mecanismos envolvendo a dieta cetogênica Resumo dos Mecanismos da dieta cetogênica 1. Aumento de liberação de GABA (neurotransmissor inibitório) 2. Diminuição do Glutamato (neurotransmissor (neurotransmissor excitatório) 3. Redução da Excitabilidade do Hipocampo 4. Redução da inflamação 5. Estímulo da biogênese mitocondrial 6. Aumento de expressão do factor neurotrófico neurotrófico cerebral (BDNF)
Estudos clínicos envolvendo seres humanos 9,10 sobre os efeitos das dietas cetogênicas em pacientes com distúrbios mitocondriais relatam melhorias significantes no controle das crises. Esse efeito pode ser parcialmente devido a uma ação do ácido decanóico no receptor, ativado por proliferador peroxisomal # (PPAR #)11,12 resultando em aumento da função mitocondrial ao estimular a biogênese mitocondrial, e aumentar a atividade do complexo mitocondrial I. A dieta também pode influenciar a plasticidade neuronal modificando os circuitos neurais e as propriedades celulares para normalizar a função. A disfunção mitocondrial pode ser relevante em alguns transtornos mentais, incluindo esquizofrenia, TEA (transtornos do espectro autista) e TDAH (transtorno de déficit de atenção e hiperatividade), enquanto as melhorias observadas na ansiedade, depressão e transtorno bipolar podem estar estar relacionadas a alterações da concentração concentração dos dos neurotransmissores neurotransmissores 32. Os efeitos neuronais diretos induzidos pela dieta podem implicar a modulação de canais de potássio sensíveis ao ATP (KATP), uma maior neurotransmissão purinérgica (adenosina) e GABAérgica, um aumento de expressão do fator neurotrófico cerebral (BDNF), como consequência da restrição glicolítica, da atenuação da neuroinflamação, bem como uma expansão das reservas bioenergéticas e a estabilização do potencial de membrana neuronal devido a uma melhor função mitocondrial 12,13. A eficiência da dieta cetogênica aplicada a epilepsia foi cientificamente confirmada em diversas revisões sistemáticas da literatura e meta análises 29,30,31. A
Tabela 3.2 apresenta um resumo das principais indicações da adoção de uma dieta cetogênica em epilepsia:
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Tabela 3.2 - Indicações principais da dieta cetogênica em epilepsia Principais indicações da dieta cetogênica em epilepsia - Epilepsia de difícil controle - Espasmos infantis - Síndrome de West - Síndrome de Lennox-Gastaut
Uma recente revisão sistemática da literatura (publicada no Epilepsia Open, 2018) analisou diversos estudos científicos publicados envolvendo a dieta cetogênica em pacientes adultos com epilepsia. Os resultados desta meta-análise documentaram que em pacientes com epilepsia intratável, após a dieta 13% ficaram livre li vre de convulsão, 53% tiveram redução de mais de 50% nas convulsões, e 27% menos de 50% de redução no total de convulsões. Efeitos indesejáveis da dieta forma considerados leves, e dentre eles, a perda de peso, aumento de colesterol total a lipoproteína de baixa densidade (LDL) foram os mais frequentes. Por fim, os autores colocam que a dieta cetogênica para a epilepsia refratária em adultos é um tratamento bem tolerado e que seus efeitos colaterais são aceitáveis [43] . A literatura aponta que, baseado em revisões sistemáticas, os resultados encontrados nos estudos foram índices de redução das convulsões de até 85% após o tratamento com a dieta
[44].
No ano passado, o site Medscape publicou dados de um
estudo apresentado no American Epilepsy Society (AES) 71st Annual Meeting (2017) (2017) que coloca esta intervenção como tão eficaz como a calosotomia do corpo caloso e a estimulação do nervo vago, na redução das convulsões e na melhora de outros resultados, em crianças que não respondem aos medicamentos
[45]
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4.0 Esquizofrenia: casos na literatura científica
Em um estudo de 1965, o efeito terapêutico da dieta cetogênica foi testado em 10 mulheres com esquizofrenia. Todas as participantes tinham um prognóstico ruim, e não eram sensíveis ao tratamento no momento. As terapias usuais permaneceram durante toda a duração da dieta, incluindo farmacoterapia e terapia eletroconvulsiva. A Beckomberga Rating Scale16 foi
administrada as pacientes três vezes durante o período
da dieta (aos 2 dias, 2 semanas e 1 semana após a descontinuação da dieta), e como resultado houve uma diminuição estatisticamente significante na sintomatologia após 2 semanas do estabelecimento da dieta. No entanto este foi um estudo pequeno, mal controlado, as relações lipídicas/não lipídicas não foram bem detalhadas, e por fim, também não foi afirmado se se os níveis de cetona foram medidos medidos ao longo do estudo. Uma consideração adicional e importante é que o estudo em questão foi realizado em 1965, antes do advento dos antipsicóticos atípicos e seus efeitos colaterais metabólicos16. Em um relato de caso uma paciente esquizofrênica de 70 anos com sobrepeso, a dieta foi iniciada como sugestão de tratamento médico. A paciente permaneceu em dieta cetogênica por 12 meses, e supostamente não teve recorrências de alucinações auditivas ou visuais, além da perdeu peso associada. A paciente relatou comer principalmente proteínas magras e vegetais com baixo teor de carboidrato (a relação lipídica: não lipídica não estava listada), a cetose não foi confirmada e talvez não tenha sido estabelecida devido à falta de gorduras alimentares listadas; portanto, este relato de caso é de valor indeterminado 17. A Tabela 4.1 apresenta um resumo das evidências científicas encontradas, provindas de estudos em humanos.
Tabela 4.1 - Sumário dos estudos em humanos da dieta cetogênica em esquizofrenia REFERÊNCIA
DOENÇA
POPULAÇAO
TEMPO
NÚMERO 16
ESQUIZOFRENIA
10 MULHERES
2 SEMANAS
RESULTADO MELHORA SIGNIFICATIVA DA SINTOMATOLOGIA SEM RECO RECORR RR NCI NCIA A DE
NÚMERO 17
ESQUIZOFRENIA
1 MULHER
12 SEMANAS
ALUCINAÇÃO VISUAL E AUDITIVA
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5.0 Autismo: estudos com dieta cetogênica
O papel da dieta cetogênica como adjuvante terapêutica no autismo foi examinado anteriormente em um estudo piloto envolvendo 30 crianças, com medidas de cetonas urinárias como forma de acompanhamento dietético. A dieta (30% de energia a partir do óleo de MCT, 30% de creme fresco, 11% de gordura saturada, 19% de carboidratos e 10% de proteína) foi administrada por 6 meses por período de 4 semanas intervalado com 2 semanas sem dieta. Do total da amostra que iniciou o estudo, 40% não cumpriram corretamente as orientações ou não toleraram a dieta. No restante (60%), duas crianças apresentaram melhoras significativas na Escala de Avaliação de Autismo na Infância, enquanto as demais apresentaram apenas melhora de leve a moderada. Assim como observado em pacientes com epilepsia, após o término do período de realização da dieta, os benefícios clínicos persistiram, o que levanta questões intrigantes sobre os efeitos dietéticos na plasticidade cerebral 18. Em um relato de caso de uma criança com autismo e epilepsia associados, após a não resposta ao tratamento padrão, como medida alternativa, foi iniciado a dieta cetogênica com terapia anticonvulsivante adjunta, de forma que o paciente se mantivesse em cetose. Após o início da dieta, diversos benefícios se seguiram, incluindo a resolução da obesidade mórbida (perda acentuada de peso) e a melhora das características cognitivas e comportamentais decorrentes do transtorno. Após alguns anos em dieta cetogênica, a pontuação do paciente na Escala de Classificação de Autismo Infantil diminuiu de 49 para 17, uma mudança de classificação de autismo severo para não-autista, e o QI aumentou em 70 pontos. Ainda, após quatorze meses do início da dieta cetogênica, o paciente apresentava-se livre de crises convulsivas 19. Por fim, um recente estudo publicado em 2017 envolveu 15 crianças autistas recebendo dieta cetogênica como terapêutica. Nos 10 pacientes que seguiram adequadamente o plano alimentar, houve uma melhora clinicamente significativa nos sintomas do autismo após o recebimento da dieta, evidenciada pelos melhores escores de autismo (CARS, p <0,001) e ATEC (p <0,003). Quanto ao grau da Escala de Avaliação do Autismo na Infância ( CARS) antes do início da dieta, não foram encontrados casos leves de autismo em comparação com 4 após o final da dieta. Antes do início da dieta, 6 casos foram classificados como moderados, em comparação com !$
apenas 2 após o final da dieta. Foi classificado como grave 9 pacientes antes do início da dieta, em comparação com apenas 4 pacientes após o término da dieta. Em relação às subescalas da ATEC (Checklist de Avaliação do Tratamento do Autismo), houve melhora estatisticamente significante na fala (p <0,004), sociabilidade (p <0,034) e consciência cognitiva (p = 0,0001). Ainda, os problemas comportamentais avaliados no estudo diminuíram, porém sem significância estatística 26. A Tabela 5.1 apresenta um resumo das evidências científicas encontradas, provindas de estudos em humanos.
Tabela 5.1 - Sumário dos estudos em humanos da dieta cetogênica em autismo
REFERÊNCIA
DOENÇA
NÚMERO DE
TEMPO
RESULTADO
6 MESES ( COM
40% DE DE N O ADER ADER NCI NCIA A A DIETA DIETA.. DUAS DUAS CRIANÇ CRIANÇAS AS
INTERVALO DE 4
MOSTRARAM MELHORIAS SIGNIFICATIVAS NA ESCALA
SEMANAS SOB A
DE AVALIAÇÃO DO AUTISMO INFANTIL
DIETA E DUAS
, ENQUANTO O RESTO MOSTROU LEVE A MODERADA
SEMANAS SEM A
MELHORA CLÍNICA
PACIENTES
NÚMERO 18
AUTISMO
30 CRIANÇAS
DIETA) PONTUA PON TUAÇ Ç O NA ESCA ESCALA LA DE AVA AVALIA LIAÇ Ç O DE AUTI AUTISMO SMO
NÚMERO 19
AUTISMO
1 CRIANÇA
7 ANOS
INFANTIL DIMINUIU DE 49 PARA 17 (AUTISMO GRAVE PARA NÃO AUTISTA)
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6.0 Depressão Bipolar: estudos com dieta
Em um estudo de relato de caso de duas mulheres com transtorno bipolar tipo II, que realizaram a dieta cetogênica por período prolongado, as pacientes mantiveram a cetose por um período de 2 e 3 anos, respectivamente. As mulheres relataram estabilização do humor, que excedeu a melhora da medicação, bem como melhora geral em sua condição depressiva. Ambas as mulheres toleraram bem a dieta com poucos ou nenhum efeito colateral relatado. A dieta não foi especificada no primeiro caso, mas no segundo foi estimada em torno de 70% de gordura, 22% de proteína e 8% de carboidratos
[20]
. Por fim, ambas as pacientes foram capazes de descontinuar os
medicamentos estabilizadores do humor e permanecerem estáveis com a dieta cetogênica como a única intervenção terapêutica. Em um outro estudo de relato de caso, uma mulher com transtorno bipolar resistente ao tratamento utilizou a dieta cetogênica como intervenção terapêutica (razão lipídica: não lipídica 4: 1) e não apresentou melhoras clínicas. Deve-se notar, como potenciais falhas metodológicas do estudo de caso, que não foram detectadas cetonas urinárias, o tipo de transtorno bipolar não foi listado (tipo I ou tipo II) e a duração do tratamento foi limitada a 1 mês 21. A Tabela 6.1 apresenta um resumo das evidências científicas encontradas, provindas de estudos estudos em humanos. humanos.
Tabela 6.1 - Sumário dos estudos em humanos da dieta cetogênica em depressão bipolar REFERÊNCIA
DOENÇA
NÚMERO DE
TEMPO
RESULTADO
2 OU 3 ANOS DE DIETA
COM A DIETA
PACIENTES
NÚMERO 20
DEPRESSÃO BIPOLAR
2 MULHERES
NENHUMA MELHORA DOS NÚMERO 21
DEPRESSÃO BIPOLAR
1 MULHER
1 MÊS
SINTOMAS.
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Há Benefício para para o sono?
Um outro mediador possível dos efeitos benéficos da dieta cetogênica nos distúrbios mentais é o efeito no sono. Em um estudo envolvendo 18 crianças com diagnóstico de epilepsia resistente ao tratamento, após 3 meses de adoção da dieta cetogênica, houve redução do sono com melhora qualitativa do mesmo, observado pela preservação do sono de ondas lentas, aumento do sono de movimento rápido dos olhos (REM) e diminuição no estágio 2 do sono 33.
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7.0 Como ela atua no humor?
A excitabilidade neuronal alterada devido ao aumento dos níveis de sódio intracelular secundário a uma anormalidade da bomba de sódio é um dos possíveis fatores na fisiopatologia dos transtornos bipolares . Estudos de PET-Scan mostraram redução no metabolismo da glicose globalmente, e em certas áreas do cérebro em distúrbios afetivos. Os três possíveis mecanismos pelos quais a dieta cetogênica ajuda a estabilizar o humor são: a) Transtornos convulsivos e Transtornos bipolares compartilham modalidades de tratamento semelhantes. O lítio é conhecido por ser um bom estabilizador de humor e tem propriedades anticonvulsivantes leves, enquanto o ácido valpróico e a carbamazepina têm bons efeitos anticonvulsivantes e também são usados como estabilizadores de humor . Esses anticonvulsivantes reduzem o sódio intracelular, atuando direta ou indiretamente nos canais de sódio dependentes de voltagem, teoricamente contribuindo para a estabilização do humor . Da mesma forma, a cetose causa um estado de acidose diminuindo o pH do sangue. É postulado que, para neutralizar isso, os prótons extracelulares são trocados por sódio intracelular. Isso seria esperado ter efeitos estabilizadores de humor. b) O ambiente ácido extracelular criado pela dieta cetogênica também ajuda a reduzir a excitabilidade neuronal e os neurotransmissores excitatórios. c) Estudos de imagem espectroscópica mostram que a dieta cetogênica melhora o metabolismo energético global no cérebro, alterando a fonte de combustível do cérebro de glicose para corpos cetônicos 22-25.
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8.0 Enxaqueca e dieta cetogênica
A enxaqueca é um distúrbio primário do equilíbrio excitatório-inibitório cerebral que leva à ativação periódica e à sensibilização da via da dor. Nos pacientes com enxaqueca o cérebro é hipometabólico, como revelado pela baixa fosfocreatina, aumento do difosfato de adenosina e diminuição do potencial de fosforilação. Evidências experimentais indicam que a dieta cetogênica pode agir favoravelmente em diferentes estágios da fisiopatologia da enxaqueca, restaurando o metabolismo e a excitabilidade do cérebro e neutralizando os mecanismos de neuroinflamação e oxidação27,28. A enxaqueca clinicamente é uma doença que tem como principal sintoma a cefaléia. A cefaléia da enxaqueca tem algumas características especiais como a periodicidade das crises, que podem ser esparsas, quinzenais, semanais, e até mesmo diárias. Em maioria a dor é em apenas um dos lados da cabeça, mas podendo ocorrer nos dois lados, apresentando-se na forma de uma dor de caráter quase sempre pulsátil. Frequentemente é de forte intensidade levando o paciente a procurar o serviço de emergência. Alguns pacientes apresentam a chamada "aura pré-crise" (espécie de alteração visual que antecede a crise de enxaqueca ou ocorre logo l ogo no início da crise). Em um estudo publicado em 2018 envolvendo a dieta cetogênica, dezoito %!
pacientes com cefaléia em salvas crônica (refratária, resistentes a drogas) foram submetidos a dieta cetogênica por 12 semanas (Modified Atkins Diet, MAD), e a melhora clínica foi avaliada em termos de resposta do número de crises (redução de $50%
dos ataque de dor). Dos 18 pacientes com cefaléia crônica avaliados, 15 foram
considerados respondedores da dieta (11 tiveram uma resolução completa da cefaleia e 4 tiveram uma redução da dor de cabeça de pelo menos 50% em termos do número médio mensal de ataques de dor durante a dieta). O número médio de ataques mensais para cada paciente na linha de base foi de 108,71 (DP = 81,71); no final do terceiro mês de dieta reduziu-se para 31,44 (DP = 84,61). A Tabela 8.1 apresenta um resumo das evidências científicas encontradas, provindas de estudos estudos em humanos. humanos.
!)
Tabela 8.1 - Sumário dos estudos em humanos da dieta cetogênica em enxaqueca AUTOR
TIPO DE ESTUDO
[referência]
NÚMERO DE
RESULTADOS.
PACIENTES
SCHNABEL [35]
SERIE DE CASO
23
MELHORA EM 39 % DOS CASOS
STRAHLMAN STRAHL MAN [36]
RELATO DE CASO
1
MELHORA MELHO RA TOTAL DA DOENÇ DOENÇA A MESMO AP S RETIRADA DA DIETA
KOSSOFF KOSSO FF [37]
S RIE DE CASO
8
SEM EFEITO SOBRE A DOENÇA DOENÇA..
URBIZU [38]
RELATO DE CASO
2
REDUÇ O DA INTEN INTENSIDADE SIDADE DA DOENÇA
DI LORENZO [39]
RELATO DE CASO
2
DESAPARECIMENTO TRANSITÓRIO DA ENXAQUECA 3 DIAS APÓS O INÍCIO DA DIETA.
DI LORENZ LORENZO O [40]
PROSPECTIVO PROSP ECTIVO
96
MELHORIA MELHO RIA SIGNI SIGNIFICATI FICATIVA VA NA FREQU NCIA DE ATAQUE, DIAS DE DOR DE CABEÇA E USO DE ANALGÉSICOS DURANTE O 1º MÊS (P <0,0001) SEGUIDO DE UMA MODESTA PIORA DURANTE A DIETA DE TRANSIÇÃO SUBSEQUENTE
DI LORENZ LORENZO O [41]
PROSPECTIVO PROSP ECTIVO
18
MELHORIA MELHO RIA SIGNIF SIGNIFICATIV ICATIVA A NA FREQU NCIA E DURAÇÃO DO ATAQUE (P < 0.001); NORMALIZAÇÃO DOS HABITUAIS POTENCIAL EVOCADO VISUAL E POTENCIAIS EVOCADOS SOMATO-SENSORIAIS (P < 0.01) INTERNAMENTE REDUZIDOS
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9.0 Doença de Alzheimer: estudo em humanos
Estudos apontam que a captação de glicose cerebral encontra-se diminuída em pacientes com diagnóstico de doença de Alzheimer (DA). A questão chave é se o declínio cognitivo poderia ser adiado caso este defeito na fonte de energia cerebral for pelo menos parcialmente corrigido ou evitado desde o início da doença. Os corpos cetônicos "-hidroxibutirato e acetoacetato, são os principais combustíveis fisiológicos alternativos do cérebro ao uso da glicose e possibilidade de atuação terapêutica para esta doença. Em um estudo recente, vinte e três idosos com comprometimento cognitivo leve foram aleatoriamente distribuídos para uma dieta rica em carboidratos ou muito baixa em carboidratos, e a cetose com objetivo terapêutico foi induzida por uma dieta muito baixa em carboidratos . Após o período de intervenção de 6 semanas, observou-se um
%$desempenho melhor da memória verbal nos participantes que receberam a dieta com baixo teor de carboidratos . Alterações na ingestão de calorias, nível de insulina e peso
%$não foram correlacionados com o desempenho da memória para toda a amostra, embora uma tendência em direção a uma relação moderada entre a insulina e a memória foi observada dentro do grupo de baixo carboidrato . Os níveis de cetona foram
%$ positivamente correlacionados correlacionados com o desempenho da da memória . Esses achados indicam
%$que uma dieta com muito pouco carboidrato pode melhorar a função da memória em idosos com maior risco de DA. O mecanismo de ação subjacente a essa mudança cognitiva ainda precisa ser melhor estabelecido. Em estudo de relato de caso, uma paciente de 57 anos com comprometimento cognitivo leve seguindo a dieta cetogênica por de três semanas, atingiu a cetose fisiológica a 1,1 mg / dL, medida pelo medidor de cetona Abbott Precision Xtra (faixa normal de 0,5-2,0 mg / dL). Os triglicerídeos dosados diminuíram em quase 50% na quarta semana da intervenção. A pontuação do MoCA aumentou 26% em relação à linha de base; 22/30 a 30/30 (faixa normal 26-30). A melhoria na memória foi estatisticamente significativa e clinicamente relevante para este caso. As melhorias significativas nos biomarcadores da síndrome metabólica também foram importantes e merecem destaque, uma vez que a relação triglicérides / HDL e VLDL está diretamente correlacionada com o aumento do metabolismo cerebral e marcadas reduções no #+
declínio cognitivo . A Tabela 9.1 apresenta um resumo das evidências científicas %#
encontradas, provindas de estudos em humanos.
Tabela 9.1 - Sumário de estudos (em andamento) em humanos, de adoção de estratégia que envolvem corpos cetônicos para doença de Alzheimer
NÚMERO DE
DOENÇA DA
PAÍS DO
DATA ESPERADA
REGISTRO DO
POPULAÇÃO
ESTUDO
PARA TÉRMINO
ESTUDO.
ESTUDADA
NCT02912936
NOME DO ESTUDO
A MEDIUM-CHAIN TRIGLYCERIDE
DO ESTUDO
ALZHEIMER
CANADA
FEVEREIRO DE 2018
MEDIUM-CHAIN TRIGLYCERIDES
ALZHEIMER E
CANADA
JULHO DE 2017
AND BRAIN METABOLISM IN
PESSOAS IDOSAS
ALZHEIMER’S DISEASE
SAUDÁVEIS.
PROOF OF MECHANISM OF A NEW
ADULTS WITH MILD
CANADA
JULHO DE 2018
KETOGENIC SUPPLEMENT USING
COGNITIVE
DUAL TRACER PET
IMPAIRMENT
INTERVENTION FOR PATIENTS WITH ALZHEIMER’S DISEASE
NCT02709356
NCT02551419
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10.0 Referências científicas
1. Augustin K, Khabbush A, Williams S, Eaton S, Orford M, Cross JH, Heales SJR,Walker MC, Williams RSB. Mechanisms of action for the medium-chain triglycerideketogenic triglycerideketogenic diet in neurological and metabolic disorders. Lancet Neurol. 2018Jan;17(1):84-93. doi: 10.1016/S1474-4422(17)30408-8. Epub 2017 Dec 16. Review.PubMed PMID: 29263011. 2. Schonfeld P, Wojtczak L. Short- and medium-chain fatty acids in energy metabolism: the cellular perspective. perspectiv e. J Lipid Res 2016; 20 16; 57: 943–54. 943 –54. 3. Wlaz P, Socala K, Nieoczym D, et al. Acute anticonvulsant effects of capric acid in seizure tests in mice. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry Psychiatry 2015; 57: 110–16. 26 4. Wlaz P, Socala K, Nieoczym D, et al. Anticonvulsant profile of caprylic acid, a main constituent of the medium-chain triglyceride triglyceride (MCT) ketogenic diet, in mice. Neuropharmacology 2012; 62: 1882–89. 5. White H, Venkatesh B. Clinical review: ketones and brain injury. Crit Care 2011; 15: 219. 6. Lutas A, Yellen G. The ketogenic diet: metabolic influences on brain excitability and epilepsy. Trends Neurosci 2013; 2 013; 36: 32–40. 32 –40. 7. Juge N, Gray JA, Omote H, et al. Metabolic control of vesicular glutamate transport and release. Neuron 2010; 20 10; 68: 99–112 99– 112 8. Kadowaki A, Sada N, Juge N, Wakasa A, Moriyama Y, Inoue T. Neuronal inhibition and seizure suppression by acetoacetate and its analog, 2-phenylbutyrate. Epilepsia Epilepsia 2017; 58: 845–57 12. Freeman J, Veggiotti P, Lanzi G, Tagliabue A, Perucca E; Institute of Neurology IRCCS C. Mondino Foundation. The ketogenic diet: from molecular mechanisms to clinical effects. Epilepsy Res. 2006; 68(2): 145-80 13. Kossoff EH. More fat and fewer seizures: dietary therapies for epilepsy. Lancet Neurol 2004; 2:41520. 14. Stafsfrom CE, Spencer S. The ketogenic diet: a therapy in search of an explanation. Neurology 2000;54:282-3. 15. Prasad AN, Stafsfrom CF, Holmes GL. Alternative epilepsy therapies: the ketogenic diet, immunoglobulins, and steroids. Epilepsia 1996; 37(Suppl. 1):S81-S95 16. Pacheco A, Easterling W, Pryer M. A pilot study of the ketogenic diet in schizophrenia. Am J Psychiatry (1965) 121(11):1110–1.10.1176/ajp.121. 121(11):1110–1.10.1176/ajp.121.11.1110 11.1110 17. Kraft BD, Westman EC. Schizophrenia, gluten, and low-carbohydrate, ketogenic diets: a case report and review of the literature. Nutr Metab (2009) 6(1):1.10.1186/1743-7075-6-10 6(1):1.10.1186/1743-7075-6-10
##
18. Evangeliou A, Vlachonikolis I, Mihailidou H, Spilioti M, Skarpalezou A, Makaronas N, et al. Application of a ketogenic diet in children with autistic behavior: pilot study. J Child Neurol (2003) 18(2):113–8.10.1177/08830738030180020501 19. Herbert MR, Buckley JA. Autism and dietary therapy case report and review of the literature. J Child Neurol (2013) (20 13) 28(8):975–82.10 28(8):97 5–82.10.1177/088 .1177/0883073813 3073813488668 488668 22. Baxter L. P., Phelps M. E., Mazziotta J. C. et al. Cerebral metabolic rates for glucose in mood disorders: studies with positron emission tomography and fluorodeoxyglucose F18. Arch Gen Psychiatry 1985; 42: 441±447. 23. Erwin C. W., Gerber D. J., Morrison S. D., James J. F. Lithium carbonate and convulsive disorders. Arch Gen Psychiatry 1973; : 646±648. 24. Shukla S., Mukherjee S., Decina P. Lithium in the treatment of bipolar disorders associated with epilepsy: an open study. J Clin Psychopharmacol 1988; 8: 210±204. 25. Dsouza A, Haque S, Aggarwal R. The influence of ketogenic diets on moodstability in bipolar disorder. Asian J Psychiatr. 2017 Oct 28. pii:S1876-2018(17)30618-4. doi: 10.1016/j.ajp.2017.10.024. [Epub ahead of print]PubMed PMID: 29169915. 26. El-Rashidy O, El-Baz F, El-Gendy Y, Khalaf R, Reda D, Saad K. Ketogenic diet versus gluten free casein free diet in autistic children: a case-control study. Metab Brain Dis. 2017 Dec;32(6):1935-1941. doi: 10.1007/s11011-017-0088-z. 10.1007/s11011-017-0088-z. Epub 2017 Aug 14. PubMed PMID: 28808808. 27. Vecchia D, Pietrobon D (2008) Migraine: a disorder of brain excitatory–inhibitory balance? Trends Neurosci 8:507–520 8 :507–520 28. Montagna P, Cortelli P, Monari L et al (2004) 31P-magnetic resonance spectroscopy in migraine without aura. Neurology 44(4):666–669 29. Lefevre F, Aronson N. Ketogenic diet for the treatment of refractory epilepsy in children: a systematic review of efficacy. Pediatrics (2000) 105(4):e46–46. doi:10.1542/peds.105.4.e46 30. Henderson CB, Filloux FM, Alder SC, Lyon JL, Caplin DA. Efficacy of the ketogenic diet as a treatment
option
for
epilepsy:
meta-analysis.
J
Child
Neurol
(2006)
21(3):193–8.
doi:10.2310/7010.2006.00044 doi:10.2310/7010.2006.00044 9. 31. Levy RG, Cooper PN, Giri P, Weston J. Ketogenic diet and other dietary treatments for epilepsy. Cochrane Database Syst Rev (2012) 14(3):CD001903. doi:10.1002/14651858.CD001903.pub2 doi:10.1002/14651858.CD001903.pub2 32. Stafstrom CE, Rho JM. The ketogenic diet as a treatment paradigm for diverse neurological disorders. Front Pharmacol (2012) 3:59. doi:10.3389/ fphar.2012.00059 33. Hallböök T, Lundgren J, Rosén I. Ketogenic diet improves sleep quality in children with therapyresistant epilepsy. Epilepsia (2007) 48(1):59–65. doi:10.1111/j.1528-1167.2006.00834 doi:10.1111/j.1528-1167.2006.00834.x .x
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34. R. Krikorian, M.D. Shidler, K. Dangelo, S.C. Couch, S.C. Benoit, D.J. Clegg Dietary ketosis enhances memory in mild cognitive impairment Neurobiol. Aging, 33 (2012) 425. e19-27 35. Schnabel TG (1928) An experience with a ketogenic dietary in migraine. Ann Intern Med 2:341–347 36. Strahlman RS (2006) Can ketosis help migraine sufferers? sufferers? Headache 46:182 37. Urbizu A, Cuenca-Leo ´n E, Raspall-Chaure M et al (2010) Paroxysmal exercise-induced dyskinesia, writer’s cramp, migraine with aura and absence epilepsy in twin brothers with a novel SLC2A1 missense mutation. J Neurol Sci 295(1–2):110–113 38. Di Lorenzo C, Curra ` A, Sirianni G et al (2013) Diet transiently improves migraine in twin sisters: possible role ro le of ketogenesis? ketogen esis? Funct Neurol N eurol 28(4):305–308 28(4):3 05–308 39. Kossoff EH, Huffman J, Turner Z, Gladstein J (2010) Use of the modi%ed Atkins diet for adolescents with chronic daily headache. Cephalalgia 30(8):1014–1016 40. Di Lorenzo C, Coppola G, Sirianni G et al (2015) Migraine improvement during short lasting ketogenesis: a proof-of-concept study. Eur J Neurol 22(1):170–177 41. Di Lorenzo C, Coppola G, Bracaglia M et al (2016) Cortical functional correlates of responsiveness to short-lasting preventive intervention with ketogenic diet in migraine: a multimodal evoked potentials study. J Headache Pain 17:58. doi:10.1186/ s10194-016-065c10-9 42. Dahlgren K, Gibas KJ. Ketogenic diet, high intensity interval training training (HIIT) and memory training in the treatment of mild cognitive impairment: A case study.Diabetes Metab Syndr. 2018 Apr 11. pii: S1871-4021(18)30116-4.doi:10.1016/j.dsx.2018.04.031. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 29678606. 43. Liu H, Yang Y, Wang Y, Tang H, Zhang F, Zhang Y, Zhao Y. Ketogenic diet for treatment of intractable epilepsy in adults: A meta-analysis of observational studies. Epilepsia Open. 2018 Feb 19;3(1):9-17. doi: 10.1002/epi4.12098. eCollection 2018 Mar. Review. PubMed PMID: 29588983; PubMed Central PMCID: PMC5839310. 44. Martin K, Jackson CF, Levy RG, Cooper PN. Ketogenic diet and other dietary treatments for epilepsy.
Cochrane
Database
Syst
Rev.
2016
Feb
9;2:CD001903.
doi:
10.1002/14651858.CD001903.pub3. 10.1002/14651858.CD001903.pub3. Review. PubMed PMID: 26859528. 45. Anderson P. More Good News for Ketogenic Diet in Epilepsy. Dezembro, 2017. Disponível em: https://www.medscape.com/ https://www.medscape.com/viewarticl viewarticle/889558 e/889558
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