Universidad del Zulia Facultad de Medicina Escuela de Medicina Departamento de Ciencias fisiológicas Cátedra de Farmacología Dr. Javier De La Hera Junio de 2011
Ansiolíticos
Teorías de la ansiedad Aparentemente diversas estructuras del sistema límbico, principalmente el complejo septo-hipocámpico (en gran parte de naturaleza colinérgica) constituyen un sistema de alarma que es activado por percepciones evaluadas (acertada o erróneamente) como amenazantes sobre la base de condicionamientos cognitivos o por una alteración primaria en el funcionamiento de dichas estructuras. Presuntamente su activación originaría ansiedad, mientras que los fármacos ansiolíticos reducirían la actividad del sistema. Por otro lado la activación del núcleo central de la amígdala originaría alteraciones conductuales, somáticas y vegetativas propias de los estados de ansiedad y miedo, dadas sus proyecciones al hipotálamo, sustancia gris central, locus coeruleus, núcleos del rafe, núcleos vagales, etc. La teoría cognitiva de Aarón Beck sugiere que la ansiedad es una respuesta a la percepción errónea de peligro, debida a una permanente distorsión en el procesamiento de la información La teoría psicoanalítica propone que los síntomas de la ansiedad provienen de conflictos inconscientes y no resueltos entre impulsos para obtener gratificación libidinosa o agresiva y el reconocimiento del Ego del daño externo que podría resultar de dicha gratificación La teoría genética propone la existencia de un patrón familiar, de mayor tendencia a presentar el trastorno. Teoría biológica: Las estructuras límbicas incluido el sistema septo-hipocámpico, son reguladas por aferencias de naturaleza noradrenérgica, serotoninérgica y dopaminérgicas procedentes de los núcleos del tronco encefálico: El sistema noradrenérgico, proveniente del locus coeruleus, proyecta ampliamente a la corteza cerebral y diversas zonas el sistema límbico. Se presume que funciona como un sistema de alerta general y alarma cuya activación promovería un incremento del estado de atención y vigilia. Datos experimentales sugieren que en los estados de ansiedad y particularmente en los trastornos de pánico, existe liberación excesiva y paroxística de Norepinefrina a consecuencia de una disfunción de los receptores 2 adrenérgicos
2 inhibidores. Corroborando esta teoría observamos que drogas como Clonidina (agonista 2) tiene acciones ansiolíticas, mientras que los antagonistas 2 como Yohimbina tienen propiedades ansiógenas. El sistema serotonérgico proviene de los núcleos del rafe del tronco encefálico, de donde surgen proyecciones a diversas áreas neocorticales y estructuras límbicas como el complejo septo-hipocámpico. Así observamos que la reducción de la transmisión serotoninérgica por maniobras farmacológicas tales como interacción con los receptores 5HT1A por Buspirona o inhibición de la recaptación de serotonina por Fluoxetina, origina acciones ansiolíticas. La utilidad de la buspirona en el manejo de la ansiedad y la eficacia de los inhibidores de la recaptación de serotonina en los trastornos obsesivos-compulsivos y en el pánico sugieren una disfunción del sistema serotonérgico como sustrato neurobiológico de dichas patologías. GABA es el principal neurotransmisor inhibidor del SNC y regula los sistemas adrenérgico y serotonérgico, implicados en las bases biológicas de los trastornos de ansiedad. El sistema GABAérgico parece tener un importante papel en la bbgénesis de la ansiedad dada la eficacia ansiolítica de las benzodiacepinas, moduladores alostéricos del receptor GABAA. Se ha propuesto que los trastornos de ansiedad podrían ser consecuencia de anomalías estructurales del receptor GABAA y/o la existencia de sustancias endógenas ansiógenas como el péptido inhibidor de la unión del Diazepam y la Colecistoquinina. Clasificación de los Ansiolíticos Fármaco ansiolítico es aquel que alivia o suprime el síntoma ansiedad sin producir sedación o sueño a) Benzodiacepinas. b) Agonistas parciales de los receptores 5HT1A: Buspirona, Ipsapirona, Gepirona, Tiaspirona y Tandospirona. c) Antidepresivos: Principalmente los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina ISRS y Venlafaxina. d) Antiepilépticos: Tiagabina y Pregabalin. e) Otros: Antihistamínicos, neurolépticos, así como bloqueadores alfa dos y beta adrenérgicos. Benzodiacepinas Sitio de acción ansiolítica: Las benzodiacepinas actúan primariamente a nivel del Sistema límbico y dentro de este, el Hipocampo y la Amígdala más específicamente. Estas drogas incrementan el efecto inhibitorio del GABA, originándose el efecto ansiolítico por acción directa sobre estas estructuras límbicas, o indirectamente inhibiendo la actividad serotonérgica de los Núcleos del Rafe que proyectan hacia la Amígdala y el Hipocampo.
3 Efecto ansiolítico Alivian la tensión subjetiva, pero más eficazmente los síntomas objetivos tales como sudoración, taquicardia, molestias digestivas, etc. Por el contrario los antidepresivos y azaperonas tienen más efectos beneficiosos sobre los componentes psíquicos de la ansiedad que sobre los físicos. Son útiles en los estados de ansiedad generalizada (Preferiblemente en tratamientos de corta duración) siendo menos eficaces en los trastornos de pánico e ineficaces en los trastornos fóbicos, así como en la ansiedad de tipo no neurótico como la presente en la esquizofrenia y la depresión. Una excepción es el Alprazolam que tiene utilidad en el tratamiento de los trastornos de pánico y otras formas depresivas de ansiedad. Acción relajante muscular Ocurre como consecuencia del incremento de la acción inhibidora GABAérgica en el SNC a varios niveles: Médula espinal (inhibición presináptica), formación reticular activadora descendente del tronco encefálico, ganglios basales y cerebelo. Las dosis a las cuales se observa relajación muscular, también producen sedación, lo que puede limitar su utilidad como relajantes musculares. Acción anticonvulsiva y antiepiléptica Administradas por vía endovenosa (Diazepam, Lorazepam y Midazolam) tienen acción anticonvulsiva general, frente a convulsiones de diversa etiología (Epilepsia, toxinas bacterianas, síndrome de abstinencia, estimulantes del SNC como Pentilenotetrazol, etc.) Algunas benzodiacepinas como Clonazepam, Nitrazepam, Lorazepam y Diazepam son eficaces en determinados tipos de epilepsia, concretamente en las ausencias (Clonazepam y Nitrazepam) y para revertir el estado epiléptico (Diazepam, Lorazepam y Midazolam) donde son tan eficaces como los barbitúricos, pero por tener un índice terapéutico mayor, su empleo es bastante más seguro. Inducción del sueño Aumentan el tiempo total de sueño y su eficiencia. Con relación a las etapas del sueño, provocan una reducción importante de las etapas 3 y 4 (sueño de ondas lentas) con incremento significativo de la latencia para la aparición del primer período MOR o REM La administración prolongada de las benzodiacepinas conduce a tolerancia al efecto hipnótico después de 1-2 meses de iniciado el tratamiento. Otras acciones Depresión respiratoria aguda y apnea, cuando se administran rápidamente por vía endovenosa. A dosis hipnóticas, en pacientes sanos, los cambios en el patrón respiratorio, son comparables a los que ocurren durante el sueño fisiológico. Hipotensión y reducción del gasto cardíaco en pacientes con problemas tales como estados hipovolémicos ó insuficiencia cardíaca congestiva. Mecanismo de acción Las benzodiacepinas se unen a un sitio específico (receptor benzodiacepínico) en la interfase entre las subunidades alfa y gamma 2, en el complejo macromolecular, receptor GABAA. Como resultado de esta interacción ocurre una modulación alostérica en el complejo, incrementando las acciones inhibitorias de GABA al
4 aumentar la frecuencia de apertura del canal de iones de cloruro en respuesta al GABA. Características farmacocinéticas Absorción: Todas las benzodiacepinas se absorben bien por vía oral, dependiendo la rapidez de absorción de su grado de liposolubilidad. Por vía oral las que se absorben más rápidamente son Triazolam, Diazepam y Nordiazepam. Puesto que todas las benzodiacepinas son suficientemente liposolubles, atraviesan fácilmente la barrera hemato-encefálica, por lo que el comienzo del efecto y el tiempo en alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmax), dependen de su velocidad de absorción. El Clorazepato, que es una pro-droga, se descarboxila rápidamente en el jugo gástrico, por hidrólisis ácida hasta N-desmetil-diazepam (Nordiazepam o Nordazepam) el cual se absorbe por completo y rápidamente siendo el responsable de las acciones farmacológicas del Clorazepato. Diazepam y Clordiazepóxido en parte se transforman también en dicho metabolito activo, en el estómago. Algunas benzodiacepinas como Flurazepam sufren un extenso metabolito presistémico o primer paso hepático, por lo que sus acciones farmacológicas se deben principalmente a sus metabolitos activos Existen preparados comerciales para la administración parenteral de Clordiazepóxido, Midazolam, Diazepam y Lorazepam. A partir de su administración intramuscular, Diazepam y Clorazepato presentan una absorción errática y lenta. Solamente Midazolam y Lorazepam se absorben rápidamente al ser administradas por vía intramuscular, porque son mucho más hidrosolubles. Distribución: Una vez que llegan al torrente sanguíneo, se unen en elevada proporción a las proteínas plasmáticas, entre un 70% para Alprazolam y un 99% para Diazepam, siendo las concentraciones en líquido cefalorraquídeo aproximadamente igual a la concentración de droga libre en plasma. Las benzodiacepinas sufren un proceso de distribución desde el compartimiento central hacia tejidos bien irrigados como el SNC y luego hacia compartimientos periféricos (músculo o tejido graso) siguiendo un modelo bicompartimental, o de tres compartimientos las de mayor solubilidad en lípidos, como Midazolam o Diazepam, ocurriendo una rápida captación en el cerebro y órganos con gran perfusión después de la administración EV ( oral, si es un compuesto de absorción rápida) seguida de redistribución a los tejidos menos perfundidos, especialmente músculo y tejido adiposo, acumulándose en el tejido adiposo de donde se liberan más lentamente. La eliminación de las benzodiacepinas ocurre mediante metabolismo hepático que puede dividirse en dos fases: Fase I: Incluye las reacciones de oxidación microsomal: N-desalquilación, hidroxilación alifática y nitroreducción. Muchos de los metabolitos que se originan son activos y tienen una vida media de eliminación más prolongada que la droga original o droga madre, lo que
5 prolonga la duración de sus acciones farmacológicas. Tenemos como ejemplo el Flurazepam, utilizado comúnmente como hipnótico, que teniendo una vida media de 3 horas, es oxidado por enzimas hepáticas a tres metabolitos activos, cuyas vidas medias de eliminación van de 30 a 100 horas, lo que puede dar lugar a depresión residual (sedación) durante el día y posibilidad de acumulación con el uso continuo. Otro ejemplo es el Desmetildiazepam con una vida media de 40 horas, es un metabolito activo de Clordiazepóxido, Diazepam y Clorazepato, siendo además biotransformado a Oxazepam, el cual también es un metabolito activo. Sin embargo otras benzodiacepinas como Triazolam, Alprazolam y Midazolam de vida media corta y que son -hidroxiladas, sus metabolitos activos pasan rápidamente a la fase II del metabolismo hepático, por lo que tienen una duración de acción corta y no tienden a acumularse con el uso continuado ni a dar lugar a depresión residual. Fase II: Comprende reacciones de conjugación con ácido glucurónico o con sulfato originando compuestos inactivos que se excretan por la orina. Se metabolizan directamente por conjugación con ácido glucurónico: Lorazepam, Oxazepam y Temazepam. Las reacciones de oxidación (fase I) pueden ser alteradas por factores como la edad, enfermedad hepática e inhibidores metabólicos tales como Cimetidina, estrógenos, Omeprazol, etc., mientras que las reacciones de conjugación ( fase II ) son menos susceptibles de ser alteradas por dichos factores. Por lo tanto, tenemos que en pacientes con alteraciones del funcionamiento hepático, ancianos, o aquellos que reciben drogas inhibidoras del metabolismo oxidativo hepático, es preferible indicar benzodiacepinas que se eliminan por conjugación con ácido glucurónico o las que se eliminan rápidamente como Triazolam y Midazolam Clasificación De acuerdo a la duración de su acción se clasifican en: Benzodiacepinas de acción ultracorta y corta Menor de 6 horas Benzodiacepinas de acción intermedia Entre 6 y 24 horas Benzodiacepinas de acción prolongada Mayor de 24 horas Esta clasificación se basa en el valor de la vida media de eliminación de estas drogas y/o la de sus metabolitos activos. Sin embargo también se debe tomar en cuenta que la duración de un efecto determinado, depende del tiempo durante el cual la concentración del fármaco está por encima de un valor umbral y este se encuentra fuertemente condicionado por el fenómeno de redistribución, especialmente cuando consideramos el caso de una sola dosis endovenosa de una benzodiacepina muy liposoluble. En el caso de las benzodiacepinas con elevada liposolubilidad, como Diazepam y Midazolam, especialmente al ser administradas por vía endovenosa, presentan una fase inicial de distribución muy rápida y luego de una dosis única, las concentraciones plasmáticas caen hasta 10 veces durante los primeros 30
6 minutos. En este caso no hay correlación entre la semivida de eliminación y la duración del efecto. Por otro lado, durante los tratamientos continuados, la semivida condiciona el intervalo entre las dosis y el tiempo que debe transcurrir hasta obtener el estado estacionario. Con las benzodiacepinas de acción prolongada como el Diazepam, la actividad ansiolítica será creciente hasta que se alcance el estado estacionario luego de varios días de administración, pero existe el peligro de acumulación y si el incremento de los niveles plasmáticos es excesivo, aparecerán otros efectos como sedación, sueño, ataxia, etc. Clasificación química: Compuestos 2-ceto: En su gran mayoría son oxidados a metabolitos activos y tienen vidas medias prolongadas (>20 horas). Estos incluyen a Diazepam, Clordiazepoxido, Clorazepato, Clonazepam y Prazepam. Compuestos 3-hidroxy: Oxazepam y Lorazepam, son conjugados, excretados en la orina y con medias vidas de 12 horas aproximadamente. Triazolo-benzodiacepinas: Alprazolam y Triazolam son oxidados vía la enzima citocromo P4503A4, con vidas medias de 11-16 horas y 1,5-5,5 horas respectivamente. Reacciones adversas: -Depresión SNC: Sedación, somnolencia, incoordinación motora, incapacidad de coordinar movimientos finos, incremento en el tiempo de reacción y alteración de la capacidad para conducir vehículos, son las reacciones adversas más frecuentes. Se deben generalmente a desajustes en la dosis, en relación con el efecto que se desea obtener, principalmente con las benzodiacepinas de acción prolongada, por acumulación de la droga o sus metabolitos activos. -Amnesia anterógrada, especialmente de lo aprendido o vivido en las primeras 3 horas luego de la ingesta, por alteración de los procesos de consolidación y almacenamiento. Esto ocurre especialmente con las benzodiacepinas más potentes como Midazolam y Lorazepam. -Reacciones paradójicas: Signos y síntomas de hiper-excitabilidad, ansiedad, agitación, confusión, amnesia anterógrada, alteraciones afectivas (pánico o depresión), problemas de conducta (agresión) y sonambulismo. Esto se presenta más frecuentemente con las benzodiacepinas de acción corta, como Triazolam. -Posible deterioro de la capacidad de aprender nueva información de manera significativa, sobre todo si implica esfuerzo en el proceso cognoscitivo. -Estados de confusión en ancianos -Reacciones de desinhibición o descontrol: Conducta agresiva u hostil, euforia, inquietud, alucinaciones, conducta hipomaníaca, paranoia, depresión, ideación suicida, etc. -Fenómenos ansiosos de “rebote” al cesar el efecto del fármaco, especialmente con las benzodiacepinas de acción corta como Triazolam. -Hipotensión y depresión respiratoria al ser administradas rápidamente por vía endovenosa. Sin embargo su capacidad de producir depresión letal del SNC es pequeña si no se asocian a otros depresores del SNC como alcohol, opiodes, etc.
7 -Exacerbación de los problemas respiratorios en pacientes con enfermedad pulmonar crónica o apnea y trastornos respiratorios asociados al sueño. -Acción teratógena en forma de labio leporino, por lo que es prudente evitar su administración los primeros tres meses de embarazo. La de mayor riesgo es alprazolam con 0,7% de incidencia contra 0.06% en la población general. Tolerancia y dependencia: Se desarrolla tolerancia a los efectos ansiolítico, sedante, hipnótico y antiepiléptico, lo que parece relacionarse con una regulación en menos de los receptores benzodiacepínicos. El desarrollo de tolerancia se traduce en la necesidad de incrementar la dosis para seguir obteniendo el mismo efecto, siendo esta tolerancia cruzada con la del etanol y otros hipnóticos-sedantes. Las benzodiacepinas son frecuentemente utilizadas compulsivamente, al igual que otros hipnóticos-sedantes, por sus efectos considerados deseables, tales como alivio de la ansiedad, euforia e inducción del sueño, lo que conduciría al desarrollo de tolerancia y dependencia física. La dependencia física se traduce en la necesidad de continua administración del fármaco para prevenir un síndrome de supresión o abstinencia a estas drogas, el cual se caracteriza por ansiedad, insomnio, excitabilidad creciente del SNC, e inclusive convulsiones, dependiendo la gravedad de los síntomas, de los fármacos específicos, la magnitud de las dosis utilizadas y de lo prolongado del uso. Aproximadamente el 35% de los pacientes tratados con benzodiacepinas durante más de cuatro semanas, desarrollan cierto grado de dependencia física. Las benzodiacepinas que presentan mayor potencial de fármacodependencia son las de mayor potencia y vida media de eliminación más corta (Menor latencia y mayor severidad del síndrome). La prescripción de dosis bajas en forma intermitente, minimiza el problema. Se recomienda, de todas formas, no prolongar más allá de cuatro semanas, el tratamiento en casos de insomnio. Aunque se desarrolla más lentamente tolerancia al efecto ansiolítico, parece que su eficacia como ansiolíticos, desaparece tras cuatro meses de tratamiento continuo. Estudios clínicos sugieren además que el uso prolongado de estos fármacos durante años, puede agravar el estado ansioso. Interacciones Sinergismo con otros depresores del SNC como alcohol, barbitúricos, antidepresivos, antihistamínicos, opiodes, etc. Cimetidina, Etanol, Disulfiram y anticonceptivos orales inhiben el metabolismo oxidativo de las benzodiacepinas. Fenitoina, Rifampicina y Fenobarbital inducen dicho metabolismo.
8
Principales benzodiazepinas utilizadas en nuestro país Tmax T1/2 (Horas) (Horas) De acción corta Midazolam (Doricum) Triazolam (Somese)
0,3
1,3-3,1
1,2
2,2
Comentarios
Usos clínicos
Muy liposoluble Rápida inactivación Elevado Vd: 50,2 l/Kg Rápido inicio de acción Rápida inactivación Fenómeno de rebote
Premedicación anestésica y transoperatoria
Ansiedad asociada a depresión Estados de pánico
Insomnio
De acción intermedia Alprazolam (Tafil) Bromazepam (Lexotanil) Flunitrazepam (Rophinol) Lorazepam (Ativan) Nitrazepam (Mogadon)
1-2
6-20
1
10-20
Síntomas de abstinencia severos Rápida absorción oral Metabolitos activos
1
15-30
Metabolitos activos
1-2
9-22
Metabolismo por conjugación
1
18-31
Metabolitos activos
Oxazepam (Vuscobras) Temazepam (Levanxene) De acción prolongada
2-4
4-13
2-3
8-12
Insomnio Insomnio Ansiedad Estado epiléptico Antiepiléptico Insomnio
Metabolismo por conjugación Combinado con Trastornos de ansiedad anticolinérgico Absorción oral lenta Metabolismo por conjugación Insomnio
9 Clobasam
1-4
9-30
Metabolito activo principal Trastornos de ansiedad responsable de sus acciones Antiepiléptico Clonazepam 1-3 20-40 Metabolito inactivo Antiepiléptico Absorción vía rectal (pequeño mal) (Rivotril) Clorazepato 0,9 24-60 Prodroga Trastornos de ansiedad T1/2 de metabolito activo (Tranxene) Somnolencia diurna Clordiazepóxido 1-4 6-28 Primera en salir al mercado Ansiedad (Librium) Combinación con Abstinencia del alcohol (Librax) anticolinérgico Diazepam Benzodiazepina prototipo Ansiedad (Valium) 1-2 20-100 T1/2 de metabolitos activos Estado epiléptico (Talema) Absorción vía rectal Relajación muscular Muy liposoluble M. preanestésica Flurazepam 1 51-100 T1/2 de metabolitos activos (Fluralema) Sedación diurna Insomnio Tmax : Tiempo en alcanzar la concentración plasmática máxima en horas T1/2 : Vida media de eliminación
(Frisium)
Usos terapéuticos -Alivio de la ansiedad. La inmediatez de la respuesta es la principal ventaja de las benzodiacepinas en comparación con otros ansiolíticos como Buspirona o los antidepresivos. Sin embargo, para algunos autores, su uso debe limitarse a cortos períodos de tiempo, por el potencial desarrollo de fármacodependencia. Con las benzodiacepinas de acción corta o intermedia hay menos riesgo de sedación y acumulación, pero habría que administrarlas 2 o 3 veces al día, si se quiere mantener el efecto ansiolítico y evitar el “rebote”. Con las de acción prolongada es suficiente una sola dosis diaria, necesitándose de 6-10 días para alcanzar el estado estacionario. -Inducción del sueño o hipnosis. Generalmente a dosis algo mas elevadas que las necesarias para obtener un efecto ansiolítico, se utilizan para inducir el sueño -Tratamiento de la epilepsia y estados convulsivos En el tratamiento de las convulsiones de diversa etiología incluyendo el estado epiléptico, una de las mas utilizadas es el Diazepam por vía endovenosa, ya que dada su alta liposolubilidad, alcanza rápidamente altas concentraciones en el SNC; pero por la misma razón, descienden con rapidez, siendo necesario repetir las dosis (con la consiguiente acumulación del Diazepam y/o sus metabolitos activos) o administrar otros fármacos como Fenobarbital o Fenitoína. Lorazepam administrado por vía endovenosa, es en la opinión de algunos autores, más eficaz que Diazepam y además con una duración de acción más prolongada. En el tratamiento del pequeño mal se utilizan Clonazepam, Clobazam, Nitrazepam y otras, limitando el desarrollo de tolerancia al efecto antiepiléptico, su utilidad clínica. -Relajación muscular. El Diazepam es la benzodiacepina con efectiva acción relajante muscular. Es de utilidad en pacientes con espasmo muscular de casi cualquier etiología, inclusive por traumatismo muscular local.
10 Invariablemente ocurre sedación como efecto colateral, en las dosis requeridas para reducir el tono muscular de manera significativa. El sitio de acción del Diazepam, en la reducción de la espasticidad, es la médula espinal. El Diazepam es de utilidad también en las distonías y discinecias tanto idiopáticas como iatrogénicas. -Supresión o abstinencia del Etanol y otros sedantes-hipnóticos. En estos casos se prefieren benzodiacepinas de acción prolongada, en dosis progresivamente decrecientes para atenuar y suprimir el síndrome de abstinencia a dichas drogas. -Terapia coadyuvante Dado que la ansiedad es causa de alteraciones autonómicas y endocrinas (con repercusiones cardiovasculares, digestivas, endocrinas y ginecológicas) y viceversa, hay la tendencia a recurrir en forma exagerada al uso de los ansiolíticos. La adición sistemática de ansiolíticos en el tratamiento de la hipertensión, úlcera gástrica y cardiopatía isquémica, no se justifica y mucho menos la asociación de psicofármacos en un mismo preparado comercial con el antiácido, antianginoso o antihipertensivo.
Antagonistas de las Benzodiazepinas Flumazenil (Ro151788) (Lanexat®) Antagoniza de manera competitiva la unión y los efectos alostéricos de la benzodiacepinas y otros ligandos del receptor benzodiacepínico, como Zolpidem y las Beta-carbolinas. En realidad se trata de un agonista parcial, con alta afinidad por el receptor BDZ y mínima actividad intrínseca, que conduce a efectos anticonvulsivos modestos a dosis elevadas. Farmacocinética: Aunque se absorbe bien por vía oral, sufre un extenso metabolismo de primer paso, por lo que la biodisponibilidad por vía oral no alcanza el 25%. Se comercializa solo para administración parenteral en ampollas de 0,5 mg/5 ml. Administrado por vía endovenosa, su latencia de acción es breve con un Tmax de 5-10 minutos y una vida media de eliminación corta, menor de 1 hora, por su rápido metabolismo hepático, por lo que la duración de su efecto no llega a las 4 horas, persistiendo generalmente solo durante 30-60 minutos. Indicaciones terapéuticas: Sobredosis de benzodiacepinas y reversión de los efectos sedantes de dichos fármacos, cuando se administran durante la anestesia general o procedimientos diagnósticos o terapéuticos. Como las benzodiacepinas tienen mayor duración de acción, es común que la sedación recurra, lo cual hace necesaria la administración repetida del Flumazenil. La falta de respuesta a la administración de 3mg de Flumazenil, sugiere con firmeza que la causa principal de la sedación no es una benzodiacepina. Generalmente 1mg de Flumazenil por vía endovenosa, es suficiente para abolir los efectos de dosis terapéuticas de las benzodiacepinas. Ha demostrado utilidad en el tratamiento de la encefalopatía en pacientes con insuficiencia hepática. Efectos adversos Agitación, confusión, mareos y náuseas. Síndrome de abstinencia intenso en pacientes que han desarrollado dependencia a las
11 benzodiacepinas. Convulsiones y arritmias cardíacas en pacientes que han ingerido benzodiacepinas con antidepresivos tricíclicos. Azapironas: Buspirona, Ipsapirona, Gepirona, Tiaspirona y Tandospirona. La Buspirona (Buscar®, Dalpas®) alivia la ansiedad o disforia de intensidad moderada, sin las propiedades hipnóticas, anticonvulsivas o relajantes musculares de las benzodiacepinas y sin inducir el desarrollo de tolerancia y dependencia física, además de no presentar tolerancia cruzada con las benzodiacepinas u otros hipnóticos-sedantes. Produce menos deterioro psicomotor que el Diazepam, no afectando la ejecución de destrezas como el conducir vehículos y no potencia los efectos depresores sobre el SNC de los hipnóticos-sedantes, etanol o antidepresivos. Tampoco altera la memoria, ni provoca trastornos cognoscitivos. En contraste con las benzodiacepinas, los efectos de la buspirona tardan hasta 2 semanas en instaurarse, lo cual es valorado como un inconveniente por algunos pacientes, y sin embargo permite que este fármaco sea adecuado para estados de ansiedad indiferenciados. Tanto Buspirona como los antidepresivos (ISRS y Venlafaxina) permiten un mejor resultado, principalmente a largo plazo en el manejo de los pacientes con desorden de ansiedad generalizada e inclusive a corto plazo, en comparación con las benzodiacepinas. La respuesta a la Buspirona se reduce en aquellos pacientes que han sido tratados recientemente con benzodiacepinas, debido a los efectos colaterales del retiro de las benzodiacepinas. Mecanismo de acción Creada originalmente como un neuroléptico con débil actividad antidopaminérgica, en vivo, el bloqueo dopaminérgico es muy limitado. Aunque el mecanismo de la acción ansiolítica de estos fármacos no está aclarado, la hipótesis más aceptada sugiere que la actividad farmacológica de estos compuestos se debe a su interacción con los receptores serotoninérgicos 5-HT1A. Funcionalmente la Buspirona y sus derivados se comportan como agonistas parciales del receptor 5-HT1A, pero su efecto final sobre la transmisión serotoninérgica no está aclarado por completo. Son agonistas de los autorreceptores 5-HT1A y su interacción con estos receptores disminuyen la actividad de las neuronas serotoninérgicas del rafe dorsal y de la síntesis y liberación de serotonina. Estos fármacos también interactúan con los receptores 5-HT1A postsinápticos, tanto como agonistas, como antagonistas. El balance global entre efectos facilitadores e inhibidores sobre la transmisión de 5-HT, podría variar en las diferentes áreas cerebrales. La Buspirona, por su acción presináptica, disminuye la influencia de las neuronas 5-HT del rafe sobre el sistema septo-hipocámpico y amígdala. También inhibe directamente la actividad del hipocampo, debido a su interacción con receptores
12 5-HT1A postsinápticos. Sin embargo como el efecto ansiolítico de los agonistas parciales 5-HT1A, se desarrolla gradualmente a lo largo de semanas, parece que se requiere de una modulación crónica de los receptores 5-HT, para que se manifieste la actividad terapéutica. Se ha propuesto que el antagonismo sostenido de la acción serotoninérgica permitiría la adaptación (regulación hacia arriba) del número de receptores presinápticos y regulación hacia abajo de los receptores 5-HT2 en la corteza cerebral. Igualmente se propone que el tratamiento a largo plazo regula en menos los receptores beta-adrenérgicos-1 de manera similar a lo que ocurre con los antidepresivos. Las azapironas tienen también interacciones moderadas con los sistemas dopaminérgico y noradrenérgico cerebrales, con tendencia a incrementar el recambio de ambas catecolaminas, tal vez por acciones en los autorreceptores. Un metabolito activo de Buspirona y Gepirona es la 1-(2-pirimidil)-piperazina (1p-p), el cual bloquea los adrenorreceptores 2 y alcanza concentraciones mayores que el fármaco precursor en el SNC.
Farmacocinética La Buspirona se absorbe rápidamente cuando se administra por vía oral (Tmax: 30-60 minutos) con un importante metabolismo de primer paso que reduce su biodisponibilidad (5%). Tiene una alta unión a proteínas plasmáticas (95%). La vida media de eliminación es de 2-4 horas. Reacciones adversas e interacciones Mareos, vértigo, cefalea, sudoración, taquicardia, etc. Miosis dependiente de la dosis. Por encima de 20 mg diarios pueden aparecer síntomas disfóricos que pueden llevar a abandono del tratamiento. Reacciones hipertensivas cuando se asocia a inhibidores de la MAO. Pueden agravar el síndrome de abstinencia a benzodiacepinas, probablemente por las acciones facilitadoras adrenérgicas. Incrementa los niveles plasmáticos de haloperidol. Indicaciones terapéuticas Ansiedad generalizada de gravedad limitada. Buspirona debe indicarse en pacientes con historia de fármacodependencia, o en quienes los antidepresivos no son efectivos o están contraindicados. Carece de eficacia en casos de ansiedad graves con ataques de pánico. Algunos autores sostienen que a dosis menores de 30mg/día, buspirona no es más efectiva que un placebo. Los pacientes tratados con benzodiacepinas tienen el doble de recurrencia de los síntomas de ansiedad o necesitan más tratamiento ansiolítico que los tratados con Buspirona o Venlafaxina.
13 Aproximadamente un 50% de los pacientes tratados exitosamente con benzodiacepinas o Buspirona recaerán al suspender la terapia a los 6 meses.
Antidepresivos Actualmente se consideran de elección en el tratamiento de los trastornos de ansiedad tanto cuando el paciente presenta, depresión como comorbilidad, como cuando no la presentan, siendo las benzodiacepinas de ayuda durante la fase aguda, al inicio del tratamiento con estos fármacos. Se consideran drogas de primera línea en el tratamiento del desorden de ansiedad generalizada, trastornos de pánico, desorden de ansiedad social o fobias sociales, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos de estrés post-traumático, bulimia nerviosa, anorexia nerviosa y trastornos del control de los impulsos (cleptomanía, ludopatía, tricotilomanía) Están aprobados por la FDA para el tratamiento del síndrome de ansiedad generalizada los antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) Sertralina, Paroxetina y Escitalopram así como el inhibidor dual de captación de serotonina y norepinefrina Venlafaxina, en vista de su eficacia establecida, la alta co-morbilidad de depresión con dicho desorden, la carencia de potencial de abuso y fármacodependencia, así como el presentar efectos colaterales más tolerables. Ventajas de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina: Alivian los síntomas de ansiedad y tienen efectos benéficos en la depresión mayor, con mínimo riesgo cardiovascular. Mayor eficacia terapéutica a medio y largo plazo. Ausencia de potencial adictivo. Ausencia de efecto sedante para la mayoría de ellos. Desventajas: Prolongada latencia de acción, alto costo, efectos sexuales adversos e interacciones medicamentosas. Ventajas de las benzodiacepinas: Alivian los síntomas de ansiedad, rápido comienzo de acción, bajos costos, alta aceptación por los pacientes y pueden ser utilizadas para tratar exacerbaciones agudas de los síntomas de ansiedad. Desventajas: No son recomendables para tratamientos prolongados, no alivian los síntomas depresivos, pudiendo inclusive exacerbarlos, provocan deterioro psicomotor y cognitivo, potencial de abuso y desarrollo de tolerancia, alivio primordialmente de los síntomas somáticos y finalmente se requieren múltiples dosis diariamente. Venlafaxina (Efexor ®), agente de vida media corta, es eficaz en el tratamiento de los trastornos de ansiedad a largo plazo (6 meses), con mayor eficacia sobre los síntomas psíquicos de la ansiedad. Provoca nauseas, cefalea, trastornos del sueño, vértigo, disfunción sexual y elevación de la presión sanguínea diastólica, dosis dependiente en un 13% de los pacientes. Otros antidepresivos: Nefazodona (ISRS y antagonista de receptores 5HT2A) y Mirtazapina (Incrementa la transmisión NA y 5HT por bloqueo de receptores presinápticos 5HT2A y α2, así como importante bloqueo de receptores H1) también son utilizados en los desordenes de ansiedad. Los antidepresivos tricíclicos (Doxapina, Imipramina) están asociados con múltiples efectos adversos: Hipotensión ortostática, efectos anticolinérgicos,
14 sedación, disminución de la velocidad de conducción cardíaca, aumento de peso y toxicidad en sobredosis. Con los inhibidores de la MAO, se imponen múltiples restricciones de alimentos e interacciones medicamentosas. En los trastornos de pánico el antidepresivo tricíclico Imipramina ha sido de elección hasta que recientemente han demostrado una similar eficacia los ISRS (En dosis superiores a las utilizadas en el tratamiento de la depresión) con un mejor perfil de seguridad y efectos colaterales. Aprobados por la FDA los ISRS Fluoxetina, Paroxetina y Sertralina. Pendiente para aprobación Citalopram Tanto con los antidepresivos tricíclicos como con los ISRS, dado que tienen 3-8 semanas de latencia de acción, es posible que al comienzo incrementen la ansiedad, por lo que es conveniente iniciar el tratamiento con dosis bajas de Imipramina y asociarla (Los ISRS también) con las benzodiacepinas Alprazolam Clonazepam o Lorazepam. Por otro lado no se ha descrito desarrollo de tolerancia al efecto ansiolítico de los antidepresivos tricíclicos o de los ISRS tras tratamientos prolongados; aunque si se describe un cuadro de abstinencia cuando se suspende bruscamente el tratamiento con ISRS que desaparece espontáneamente en semanas. En los trastornos obsesivos-compulsivos las mejores respuestas se obtienen con Clorimipramina y con los ISRS a dosis mayores que las antidepresivas. ISRS aprobados por la FDA: Fluoxetina, Paroxetina, Sertralina y Fluvoxamina. Los inhibidores de la MAO están siendo desplazados como drogas de elección en el tratamiento de la fobia social por los ISRS a dosis elevadas, debido a sus ventajas en cuanto a seguridad y tolerabilidad. ISRS aprobados por la FDA: Paroxetina, Sertralina y Venlafaxina.
Antiepilépticos que incrementan la transmisión gabaérgica: Tiagabina inhibidor selectivo de la recaptación de GABA es útil como ansiolítico en dosis muchos menores que las utilizadas en el tratamiento de la epilepsia. Así mismo ha demostrado ser una promesa en el tratamiento del síndrome de ansiedad generalizada, desorden de estrés post-traumático, trastorno de pánico Pregabalin estructuralmente relacionado con Gabapentin, aparentemente es un modulador presináptico de la liberación de neurotransmisores excitatorios, uniendose selectivamente a la subunidad alfa2-delta de los canales de calcio, voltaje dependientes. Bloqueadores beta y alfa dos adrenérgicos Propranolol y Atenolol, así como Clonidina, pueden modificar la expresión autonómica de las fobias situacionales, como la ansiedad por las presentaciones en público. No obstante no han demostrado ser eficaces para controlar trastornos severos de ansiedad.
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Antihistamínicos como Hidroxicina, tienen efecto ansiolítico pero a dosis elevadas producen intensa sedación. Neurolépticos: A dosis bajas tienen efecto ansiolítico; pero dados sus importantes efectos secundarios (Trastornos extrapiramidales, discinesias tardías, trastornos endocrinos, etc.) deben restringirse a pacientes cuya ansiedad forma parte de un cuadro esquizofrénico, o que no respondan a otra medicación.
