ANDROGEN, ANTIANDROGEN dan METABOLIK STEROID 1. ANDOGEN 1.1 Kimia dan Biosintesis Androgen ialah hormon steroid yang rumus kimianya berciri 19 atom C dengan inti steroid. Androgen dan proandrogen disintesis oleh testis, ovarium dan korteks adrenal laki – laki dan perempuan. Pada laki – laki, testis terutama mensekresi testosteron, sedangkan lebih dari 2/ proandr proandrogen ogen yang yang ada di seluru seluruh h tubuh tubuh disekr disekresi esi oleh oleh kortek korteks s adrenal adrenal.. !onver !onversi si proandr proandrogen ogen men"ad men"adii men"ad men"adii testost testostero eron n ber"al ber"alan an lambat lambat sehingga sehingga secara secara #ungsio #ungsional nal androgen yang dihasilkan korteks adrenal kecil artinya. !adar testosteron dalam plasma relati# tinggi pada masa kehidupan laki – laki $ pada masa embrio se%aktu sedang ter"adi di#erensiasi #enotip, pada masa neonatus dan pada masa de%asa. Pada saat pubertas oleh sebab yang belum diketahui, gonadotropin yang disintesis hipo#isis diproduksi dalam "umlah yang cukup besar sehingga ter"adi perangsangan produksi testosteron dalam testis. !adar plasma testosteron memperlihatkan irama harian dengan kadar tertinggi di pagi hari, maupun irama bulanan. &teroidogenesis dalam testis ter"adi dalam sel leydig atas pengaruh luteini'ing hormone ()*+ yang "uga disebut hormon C&* (inters (interstit titial ial cell cell stimul stimulati ating ng hormon hormone+, e+, suatu suatu hormon hormon gonadotr gonadotropi opin n yang yang disekr disekresi esi oleh oleh hipo#isis anterior. Akti#itas steroidogenik )* diperntarai oleh perangsangan siklik A-P dan sintesis kalmodulin. *ormon pemacu #olicel (&* #ollicle stimulating hormone+ yang "uga diproduksi oleh hipos#is anterior, ber#ungsi merangsang spermatogenesis. !adar tinggi testosteron plasma menghambat sekresi )* dan sedikit menghambat &*. stradiol, stradiol, yang yang diproduksi diproduksi terstis terstis maupun maupun yang merupaka merupakan n hasil hasil konversi konversi androgen di "aringan peri#er, merupakan penghambat sekresi )* dan &* dengan potensi yang lebih kuat dibadiing testosteron. &edangkan inhibin, suatu peptida yang dihasilkan oleh sel &ertoli dalam tubulus semini#erus "uga ber#ungsi menghambat sekresi &*. Androgen sintetik yang tidak tidak mengal mengalami ami aromat aromatisa isasi si men"ad men"adii estrog estrogen en misalny misalnya a oksandr oksandrolo olon n dan mester mesterolo olon, n, kura kurang ng meng mengham hamba batt sekr sekres esii gonado gonadotr tropi opin n diba dibandi ndingk ngkan an denga dengan n testo testost ster eron on yang yang mengalami aromatisasi. Pada perempuan normal, ovarium dan korteks adrenal mensekresi testosteron dalam "umlah relati# kecil. &ebaliknya sekresi utamanya ialah proandrogen yang di"aringan peri#er akan diubah diubah men"ad men"adii testost testostero eron. n. &ekres &ekresii androgen androgen oleh oleh korteks korteks adrenal adrenal berada berada diba%a diba%ah h rangsangan AC0*, sedangkan sekresi oleh ovarium dipengaruhi oleh )*. !adar androgen dalam plasma meninggi pada pertengahan sklus, sedangkan kadar androstenedion yang merupakan produk adrenal ber#luktuasi sesuai dengan kadar kortisol yaitu irama sirkadian (circcadian rhythm+. ebera eberapa pa modi#i modi#ikas kasii kimia kimia%i %i telah telah dapat dapat dilaku dilakukan kan terhada terhadap p moleku molekull androge androgen n dengan dengan tu"uan antara lain memperlambat proses katabolisme dan memperkuat potensi adrogenik.
1.2 FAAL dan FARMAKODINAMIK Pada masa embrional (1213 minggu+ #ungsinya ialah pembentukan #enotip laki – laki4 pada masa neonatus (2bulan+ diduga #ungsinya ialah organisasi dan penandaan susunan sara# pusat pusat dalam dalam hal tingkah tingkah laku(be laku(behav havior ior++ dan #ungsi #ungsi seksua seksuall laki laki – laki4 laki4 pada pubertas pubertas
#ungsinya ialah mengubah anak laki – laki men"adi de%asa, baik dalam pertumbuhan dan perkembangan tulang rangka dan otot maupun karakter seksnya. Pada masa prapubertas, androgen dalam "umlah kecil yang disekresi oleh testis dan korteks adrenal cukup untuk mencegah sekresi gonadotropin melalui mekanisme loloh balik. Pada saat pubertas ter"adi penurunan sensiti#itas terhadap mekanisme loloh balik sehingga gonadotropin disekresi dalam "umlah yang cukup dan ter"adi pembesaran testis. &egera setelah itu penis dan skrotum tumbuh, begitu pula rambut rambut pubis sebagai ciri seks sekunder laki – laki. ersamaan itu #ungsi anabolik androgen merangsang pertumbuhan badan4 kulit4 rambut diketiak, tubuh, dan ekstremitas4 pertumbuhan laring dan pita4 pada akhirnya pertumbuhan langitudinal tubuh berakhir dengan penutupan epi#isis tulang pan"ang. Pada laki – laki androgen diperlukan untuk memperrtahankan #ungsi testis, vesikula seminalis, prostat, epididimis, dan mempertahankan ciri kelamin sekunder serta kemampuan seksual. Androgen "uga dibutuhkan untuk spermatogenesis serta pematangan sperma dalam epididimis. Pada perempuan androgen ber#ungsi merangsang pertumbuhan rambut pubis dan mungkin menimbulkan libido. Pada masa menopause aandrogen merupakan sumber estrogen terbesar. Androgen "uga merupakan #aktor eritropoetik le%at perangsangan pembentukan eritropoetin di dalam gin"al. #ek #armakodinamik androgen mirip e#ek #isiologisnya. 0erhadap testis androgen bere#ek langsung. Pemberian androgen mengakibatkan respons yang bi#asik. 5osis rendah mengakibatkan atro#i testis dan penuruna #ungsi terstis karena menghambat sekresi gonadotropin, sehingga tidak diproduksi testosteron endogen. 5osis besar tidak menyebabkan atro#i maupun penurunan #ungsi testis, karena kadar testosteron eksogen cukup besar untuk menun"ang kebutuhan testis meskipun sekresi gonadotropin dan androgen endogen dihambat. Anabolik steroid "uga dapat menyebabkan penurunan spermatogenesis. #ek anabolik pada pemberian androgen terlhat lebih "elas pada hipogonadisme, pada perempuan dan anak laki – laki sebelum pubertas. Pemberian androgen yang melebihi kebutuhan #isiologis tidak akan menambah pertumbuhan otot melebihi pertumbuhan yang disebabkan oleh kadar normal androgen pada laki – laki. Pemberian androgen pada masa anak dan rema"a merangsang penutupan epi#ise tulang secara prematur sehingga individu men"adi pendek. Pemberian androgen pada perempuan yang #ungsi hormonnya normal akan menimbulkan perubahan seperti yang terlihat pada anak laki – laki masa pubertas. Perubahan ini disebut e#ek maskulinisasi (virilisasi+. !arena testosteron dalam sirkulasi dapat diubah menda"i 67dihidrotestosteron dan estradiol, maka e#ek akhir androgen merupakan gabungan e#ek testosteron, dihidrotestosteron dan estradiol.
1.3 MEKANISME KERJA
0estosteron bebas dari plasma masuk ke sel target dengan cara di#usi. 5i prostat dan vesikula seminalis, 98 testosteron diubah oleh en'im 6 7reduktase men"adi dihidrotestosteron (5*0+ yang lebih akti# dan ber#ungsi sebagai mediator intrasel hormon tersebut. 5e#isiensi en'ym reduktase tersebut dapat mengakibatkan pseudoherma#roditisme, karena testosteron yang disekresi dalam "umlah normal tidak diubah men"adi 5*0 sehingga genitalia eksterna laki – laki tidak berkembang. 0idak semua "aringan target memerlukan perubahan testosteron men"adi 5*0. 0estosteron dan 5*0 berperan sebagai androgen akti# intrasel tergantung "aringan targetnya, misalnya pada perangsangan pertumbuhan #olikel rambut, 5*0 lebih berperan daripada testosteron. 0estosteron dan 5*0 berikatan dengan reseptor di sitoplasma, kemudian kompleks steroid reseptor ini mengalami modi#ikasi dan translokasi ke dalam nukleus da berikatan dengan tempat ikatan spesi#ik (spesi#ik binding sites+ pada kromosom. *al ini menyebabkan aktivitas :;A polimerase meningkat diikiuti peningkatan sintesis :;A spesi#ik dan selan"utnya peningkatan sintesis protein.
1. FARMAKOKINETIK 0estosteron dalam pelarut minyak yang disuntikkan, diabsorbsi sangat cepat, segera dimetabolisme dihepar dan di eksresi sehingga e#eknya lemah. 0estosteron dalam bentuk ester bersi#at kurang polar dibandingkan bentuk bebasnya, sehingga dalam pelarut minyak suntikan intramuskular akan diabsorbsi lebih lambat dan masa ker"anya akan lebih pan"ang. 0estosteron dalam plasma 93 terikat protein, yaitu testosteronestradiol binding globulin (0<+ atau se= hormone binding globulin (&*<+ dan albumin. 0estosteron menurunkan sintesis 0<, sementara estrogen meningkatkannya, sehingga kadar globulin tersebut pada perempuan dua kali lebiih tinggi dibanding laki – laki. 0estosteron diinaktivasi terutama dihepar men"adi androstenedion, androsteron dan etiokolanolon. 0estosteron melalui proses aromatisasi dapat men"adi estradiol di "aringan di luar kelen"ar yaitu "aringan lemak, otak, otot, paru dan gin"al. ksresi 98 melaui urin, > melalui tin"a dalam bentuk asal, metabolit dan konyugat. *anya 8 dan 1?ketosteroid yang dieksresi melalui urin, antara lain androsteron dan etiokolanolon, berasal dari metabolisme steroid testis, sebagian besar berasal dari metabolisme steroid adrenal. 5engan demikian kadar 1?ketosteroid urin tidak menggambarkan "umlah sekresi androgen oleh testis tetapi terutama oleh korteks aderenal. Androgen sintetik "uga mengakami metabolisme tetapi lebih lambat sehingga %aktu paruhnya lebih pa"ang. ksresi androgen sintetik dapat berupa bentuk asal atau metabolitnya.
1.! SEDIAAN DAN INDIKASI Te"a#i s$%tit$si
ndikasi utama androgen ialah sebagai terapi pengganti pada de#isiensi androgen yaitu pada hipogonadisme dan hipopituitarisme. *asil subtitusi yang paling baik didapat dengan pemberian sediaan suntikan -. 5osis yang diperlukan perhari paling sedikit 18 mg testosteron, ini bisa didapat dengan pemberian testosteron propionat 26 mg tiga kali seminggu. entuk ester ker"a pan"ang dapat diberikan tiap 2 minggu sebesar 288 mg. 0erapi "angka pan"ang dengan dosis diatas biasanya dapat mencapai e#ek maskulinisasi penuh bila diberikan cukup dini kasusnya, dian"urkan pemberian terapi "angka pan"ang dengan menggunakan ester testosteron misalnya sipionat atau enantat - selama > bulan – 1 tahun setengah dosis penun"ang dan dilan"utkan dengan dosis penun"ang sekitar 288 mg tiap dua minggu. iasanya perkembangan seksualnya sepenuhnya tercapai dalam 2 tahun. 5erivat 1?7alkil tidak dipakai untuk terapi subtitusi karena menyebabkan insidens kelainan hepar yang sangat tinggi. Pemberian androgen pada hipogonadisme men"elang masa pubertas, menimbulkan pubertas normal. ila disertai de#isiensi hormon pertumbuhan (<*+, maka harus disertai pemberian <*. Pada gagal testis pascapubertas terapi subtitusi yang adekuat mengembalikan akti#itas normal. #ek utama androgen pada keadaan ini ialah terhadap libido, volume e"akulat, tanda seks sekunder, hemoglobin, retensi nitrogen dan pertumbuhan tulang.
E&e' ana%o(i' Pada hipogonadisme pemberian testosteron menyebabkan imbangan nitrogen positi#, retensi natrium, kalium, klorida dan penambahan berat badan. Pemberian androgen pada hipogonadisme menyebabkan pembesaran otot dan penambahan berat badan. &emua hormon anabolik dapat dipakai untuk terapi subtitusi androgen dan semua dapat menimbulkan maskulinisasi bila dosis dan lama pengobatan cukup
Anemia "e&"a'te" 0estosteron merangsang pembentukan eritropoetin, si#at ini "uga dimiliki oleh sediaan androgen lainnya, karena itu androgen dipakai untuk pengobatan re#rakter.
)dem an*ione$"oti' +e"edite" &teroid 1?7alkil e#ek untuk pengobatan udem angioneurolitik herediter. &teroid 1?7alkil menyebabkan peningkatan kadar plasma glikoprotein yang disintesis dihepar, termasuk beberapa #aktor pembekuan dan inhibitor komplemen,
Ka"sinoma mama Androgen digunakan untuk terapi paliati# karsinoma mama metastasis pada perempuan, kemungkinan ker"anya melalui si#at antiestrogen.
Osteo#o"osis Androgen hanya berman#aat untuk osteoporosis yang disebabkan oleh de#isiensi androgen.
In&e"ti(itas
Pada in#ertilitas akibat hipogonadisme sekunder diperlukan gonadotropin untuk merangsang dan mempertahankan spermatogenesis.
Ke(ainan *ene'o(o*is Androgen dahulu digunakan untuk kelainan genekologis misalnya perdarahan uterus, dismenore dan menopause, tetapi saat ini pilihan "atuh pada estrogen, dan atau progetis
1. EFEK SAM-ING DAN INTERAKSI OBAT Mas'$(inasi Pada perempuan, semua sediaan androgen bere#ek maskulinisasi.
Feminisasi #ek samping ginekomastia cenderung ter"adi pada laki – laki, terutama yang ada gangguan hepar. *al ini mungkin berhubungan dengan aromatisasi androgen men"adi estrogen, sebab pemberian ester testosteron meningkatkan kadar estrogen plasma pada laki – laki.
-en*+am%atan s#e"mato*enesis Androgen diperlukan untuk spermatogenesis, tetapi penggunaan androgen dosis rendah "angka pan"ang "ustru dapat menghambat spermatogenesis.
i#e"#(asia #"ostat Pada laki – laki usia lan"ut, androgen dapat merangsang pembesaran prostat karena hiperplasia4 hal ini menyebabkan obstruksi.
Gan**$an #e"t$m%$+an Androgen mempercepat penutupan epi#isis sehingga mungkin anak tidak akan mencapai tinggi badan yang seharusnya.
)dem Pemberian androgen dosis besar pada pengobatan neoplasma menimbulkan udem yang disebabkan oleh retensi air dan elektrolit.
I'te"$s -etiltestosteron merupakan androgen yang pertama diketahui dapat menimbukan hepatitis kolestatik. kterus "arang ter"adi dan reversibel bila obat dihentikan. ila timbul ikterus hal itu disebabkan statis empedu dalam kapiler biliar tanpa kerusakan sel.
i#e"'a(semia *iperkalsemia dapat timbul pada perempuan penderita karsinoma payudara yang di obati dengan androgen
Inte"a'si o%at
1?7alkil androgen meningkatkan e#ek antikoagulan oral (kumarin dan indandion+ sehingga perlu penurunan dosis antikoagulan untuk mencegah ter"adinya perdarahan,
2. ANTIANDROGEN Anti androgen ialah 'at yang menghambat sintesis, sekresi atau ker"a androgen. 0u"uannya untuk pengobatan karsinoma prostat atau keadaan lain yang berhubungan dengan kadar testosteron yang berlebihan baik pada laki – laki maupun perempuan dan anak – anak.
Est"o*en -erupakan antiandrogen alami. #ek estrogen oada "aringan target berla%anan dengan e#ek androgen, selain itu estrogen "uga merupaka penghambat kuat sekresi gonadotropin sehingga menghambat sekresi testosteron.
-"o*este"on -erupakan antiandrogen lemah. eberapa derivat progesteron dengan gugus 1,27 metilene misalnya sproteron asetat merupan antiandrogen yang paling kuat.
K(o"madinon asetat Analog siproteron digunakan pada karsnoma prostat dengan dosis 188 mg/hari
F($tamid alah suatu anti androgen yang bukan steroid sehingga tidak memperlihatkan aktivitas hormon. !er"anya mungkin melalui perubahan in vivo men"adi 2hidroksi#lutamid dan mengakibatkan regresi organ – organ yang dipengaruhi testosteron misalnya prostat dan vesikula seminalis.
A/aste"oid alahsediaan penghambat kompetiti# en'im 67reduktase yang akti# secara oral. @bat ini menurunkan kadar 5*0 plasma dan prostat tanpa peningkatan )* atau testosteron dan sedang dicoba penggunaannya pada hiperplasia prostat "inak. eberapa obat misalnya spironolakton dan simetidin "uga memperlihatkan #ek anti androgen sebagai e#ek sampingnya.
3. KONTRASE-SI -RIA #ek androgen didasarkan atas hambatan sekresi &* dan )* yang diikuti hambatan spermatogenesis dan produksi testosteron endogen. Progesteron atau estrogen, %alaupun menghambat spermatogenesis dan produksi testosteron, selalu menimbulkan penurunan libido, sehingga sebagai obat tunggal tidak mungkin digunakan untuk kontrasepsi laki – laki
!ombinasi testosteron dengan progesteron atau kombinasi testosteron dengan estrogen mungkin dapat diterima dan digunakan sebagi kontrasepsi hormonal laki – laki. 5alam hal ini progesteron atau estrogen ber#ungsi sebagai penghambat sekresi &* dan )*, sedangkan testosteron ber#ungsi mempertahankan libido dan ciri seks sekunder serta #ungsi organ kelamin laki – laki. 5isamping hormon steroid tersebut diatas agonis maupun antagonis gonadotropin relesing hormon (
