LOS PROTOONCOGENES Y SU FUNCIÓN. GENES SUPRESORES DEL CÁNCER AGENTES CARCINOGENICOS Dr. Walter Espino Saavedra Médico Anatomopatólogo Universidad Universid ad San Martin Mart in de Porres-Filial Norte 2014
En condiciones fisiológicas, la proliferación proliferación celular puede determinarse fácilmente en los siguientes pasos: La unión de un factor de crecimiento (FC) a su receptor especifico Activación transitoria y limitada del receptor de FC Transmisión de la señal transducida hasta el núcleo (segundos mensajeros o moléculas de transducción) Inducción y activación de factores de reguladores nucleares que inician la transcripción del ADN Entrada y progresión de la célula en el ciclo celular dando lugar a la división celular
En condiciones fisiológicas, la proliferación proliferación celular puede determinarse fácilmente en los siguientes pasos: La unión de un factor de crecimiento (FC) a su receptor especifico Activación transitoria y limitada del receptor de FC Transmisión de la señal transducida hasta el núcleo (segundos mensajeros o moléculas de transducción) Inducción y activación de factores de reguladores nucleares que inician la transcripción del ADN Entrada y progresión de la célula en el ciclo celular dando lugar a la división celular
En esta etapa la célula duplica su material genético para pasarle una copia completa del genoma a cada una de sus células hijas.
Entre la fase S y M de cada ciclo hay dos fases denominadas intervalo en las cuales la célula esta muy activa metabolicamente, lo cual le permite incrementar su tamaño (aumentando el número de proteínas y organelos), de lo contrario las células se harían más pequeñas con cada división. • • • • •
En la base de la carcinogénica subyace un daño genético (o mutación) no letal
Un tumor se forma por la expansión clonal de una única célula precursora que ha sufrido daño genético (es decir los tumores son monoclonales)
BASE MOLECULAR DEL CANCER
Las principales dianas del daño genético son cuatro clases de genes reguladores normales: a) Los protooncogenes b) Los promotores del crecimiento c) Los genes supresores tumorales d) Inhibidores del crecimiento La carcinogénica es un proceso en múltiples pasos (tanto fenotípico como genético), resultante de la acumulación de mutaciones múltiples.
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7 CAMBIOS FUNDAMENTALES DE LA FISIOLOGIA CELULAR QUE JUNTOS DETERMINAN EL FENOTIPO MALIGNO:
Autosuficiencia en las señales de crecimiento Insensibilidad a las señales inhibitorias
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Evasión de la apoptosis
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Potencial replicativo ilimitado
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Angiogenia mantenida
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Capacidad para invadir y metastatizar
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Defectos en la reparación del ADN
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Se cree de forma general que la aparición de mutaciones en los genes relacionados con cáncer está condicionada por: La robustez de la maquinaria de reparación del ADN Mecanismos de protección (apoptosis y la senescencia)
PROTOONCOGENES,ONCOGENES Y ONCOPROTEINAS •
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Los ONCOGENES son los genes que promueven el crecimiento celular autonomo en la celulas cancerosas. Sus homologos celulares no mutados se denominan
PROTOONCOGENES.
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Los productos de los oncogenes se llaman
ONCOPROTEINAS •
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Las oncoproteinas se asemejan a los productos normales de los protooncogenes. Pero las oncoproteinas a menudo están desprovistas de elementos reguladores internos importantes y su producción no depende de factores de crecimiento ni de otras señales externas.
FACTORES DE CRECIMIENTO RECEPTORES DE FACTORES DE CRECIMIENTO
ONCOGENES
PROTEINAS TRANSDUCTORAS DE LA SEÑAL ALTERACIONES DE LA TIROSINA CINASAS SIN RECEPTOR
FACTORES DE TRANSCRIPCION REGULADORES DEL CICLO CELULAR
TGF-ALFA RET Receptor de factor de crecimiento epidérmico ERBB1,ERBB2
RAS
ABL-BCR JAK2
MYC
CICLINAS CDK
Factores de crecimiento •
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Las celulas normales requieren la estimulación de FC para proliferar Normalmente con una accion paracrina Las células cancerígenas tienen una acción autocrina. A veces el gen del FC no esta alterado, sino es una oncoproteina que estimula al FC(ejm RAS) Al haber mayor proliferación hay mas riesgo de mutaciones espontaneas.
Receptores de FC •
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Varios oncogenes codifican receptores de FC Proteínas de transmembrana son un tipo de receptor FC: Un dominio externo de unión de ligando Un dominio citoplasmático para tirosina cinasa Los receptores mutantes liberan señales mitogenicas continuas a la celula,incluso en ausencia de FC. –
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El protooncogen RET es un receptor tirosina cinasa
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Mas frecuente es la sobreexpresión de formas normales de los receptores de FC (ejm. Receptor de factor de crecimiento epidérmico) ERBB1 se sobreexpresa en un 80% de los carcinomas de células escamosas de pulmón,≥50% de los glioblastomas,80-100% de los tumores de cabeza y cuello El gen ERBB2 (her-2/neu) esta amplificado en un 25% de canceres de mama y adenocarcinomas de ovario,pulmon, estomago, glándulas salivales. –
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PROTEINAS TRANSDUCTORAS DE LA SEÑAL •
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Estas se encuentran en la capa interna de la membrana plasmática Familia RAS de proteínas que se unen a la guanosina trifosfato (GTP) (proteínas G) Los genes RAS son tres en el genoma humano: –
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HRAS KRAS NRAS
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La mutación puntual de los genes de la familia RAS es la anomalía aislada más frecuente de los protooncogenes 15-20% de todos los tumores contienen versiones mutadas de las proteínas RAS Los carcinomas de colon y páncreas tienen mutaciones de KRAS Los tumores de vejiga tienen mutaciones HRAS Los tumores hematopoyéticos portan mutaciones NRAS
ALTERACIONES DE LA TIROSINA CINASAS SIN RECEPTOR •
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Existen tirosina cinasas ligadas a receptor y tirosina cinasas no ligadas a receptor que intervienen en la vía de transducción que regulan el crecimiento celular. Debido a translocaciones o reordenamiento (ejm:cromosoma filadelfia t(9,22))
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En otros casos las mutaciones anulan la funcion reguladora que mantienen la enzima bajo control. Ejm:trastornos mieloproliferativos como la Policitemia Vera y la mielofibrosis primaria se asocian a mutaciones puntuales de activadores de tirosina cinasa JAK2.
FACTORES DE TRANSCRIPCION •
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Todas las vias de transduccion conducen al nucleo. MYC,MYB,JUN,FOS,REL son oncogenes cuyos productos son factores de transcripción que regulan la expresion de genes promotores del crecimiento como LAS
CICLINAS.
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El protooncogen MYC se expresa en todas las celulas eucarioticas. Son genes de respuesta inmediata cuando la reciben una señal para dividirse. MYC esta implicado en la carcinogenia mediante genes activadores de proliferación. El protooncogen MYC contiene dominios diferentes que codifican las actividades promotoras del crecimiento y apoptosis. No se sabe si la apoptosis inducida por el MYC se da in vivo.
CICLINAS Y CINASAS DEPENDIENTE DE CICLINA •
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El resultado de todos los estimulos promotores del crecimiento es la entrada de células quiescentes en el ciclo celular. El ciclo celular esta orquestada por CINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS (CDK) que se activan al unirse a las ciclinas. Se han identificado mas de 15 ciclinas.
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Las ciclinas D,E,A,B aparecen secuencialmente durante el ciclo celular y se unen a una o mas CDK El ciclo celular es como una carrera de relevos.
Los contratiempos que afectan la expresión de ciclina D o CDK4 parecen constituir un fenomeno frecuente en la transformación neoplasica. Los genes de ciclina D se sobreexpresan en muchos cánceres:mama,esófago,híg ado,linfomas
Los genes de ciclina D se sobreexpresan en muchos cánceres:mama,esófago, hígado, linfomas
La amplificación del gen CDK4 aparece en melanomas,sarcomas y glioblastomas.
Las ciclinas
activan a las CDK Las CDKI inhiben
a las CDK
CIP/WAF
P21 (CDKN1A) P27 (CDKN1B) P57 (CDKN1C)
Inhibe en forma extensa a las CDK
CDKI
INK4
P15 (CDKN2B) P16 (CDKN2A) P18 (CDKN2C) P19 (CDKN2D)
Tienen efectos selectivos sobre la ciclina D/CDK4 Y La cilcina D/CDK6
La delección o inactivación adquirida de P16 se observa en el 75% de los carcinoma pancreaticos,40-70% de los glioblastomas,el 50% de los canceres esófagicos,20-70% de las LLA y 20% de carcinomas pulmonares de células
Punto de control G1/S • • • • •
Punto de control G2/M • •
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Monitoriza la finalización de la replicación del ADN Comprueba si la celula puede iniciar la mitoisi de forma segura Es importante en celula expuestas a radiacion ionizante (se detienen en este punto)
G0 Se evalua si hay daño en el ADN. Si hay daño en el ADN se repara Si no se puede reparar se induce a la apoptosis Esta mediada principalmente por P53 que induce al inhibidor del ciclo celular p21.
GENES SUPRESORES TUMORALES (GST) •
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El fracaso en la inhibición del crecimiento es una de las alteraciones fundamentales en el proceso de la carcinogenia. Los oncogenes promueven la proliferación celular Los genes supresores tumorales frenan la proliferación celular.
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El gen RB es el primer y prototipo de GST
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Asociado al retinoblastoma
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60% de los retinoblastomas son esporadicos. 40% de los retinoblastomas es de rasgo autosomico dominante. Su importancia se encuentra en su imposición en G1 o G2 Hipotesis de Kinudson: oncogenia en dos golpes
UN GOLPE
UN GOLPE
UN GOLPE
UN GOLPE
P53 GUARDIAN DEL GENOMA • •
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Se localiza en el cromosoma 17 Es la diana mas frecuente para alteración genética en tumores humanos. El gen es TP53 y la proteína P53 Impide la propagación de células genéticamente dañadas La proteína E6 del PVH puede unirse a p53 y promover su degradación.
Activación de la detención transitoria del ciclo celular (quiescencia)
P53 frustra la transformación neoplásica mediante tres mecanismos:
Inducción de una detención permanente del ciclo celular (senescencia)
Desencadenamiento de la muerte celular programada (apoptosis)
La molecula mdm2 esta unida al p53
Cuando el p53 sufre modificaciones se libera de mdm2 y el p53 adquiere propiedades de transcripción que: a)causan detencion del ciclo celular. b)apoptosis
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El p53 activa la transcripción de la familia mir34 de los ARNmi Estos ARNmi impiden la traducción Si se bloquea la respuesta de los mir34 se altera la respuesta del p53 Las dianas del mir34 son genes proliferativos como las ciclinas y genes antiapoptoticos como el bcl2.
GADD45 ( g r o w t h a r r e s t and DNA damage detención del crecimiento
Via de la APC/Beta-catenina •
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Los genes de la poliposis adenomatosa familiar del colon (APC)(5q21) Son genes que regulan negativamente señales que promueven el crecimiento. Deben perderse ambas copias del gen APC para que se produzca el tumor. 70-80% de los carcinomas colorectales no familiares y de los adenomas esporadicos tambien muestran una perdida del gen APC
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La via de señal WNT tiene un papel importante en el control del destino celular,adhesión y la polaridad celular durante el desarrollo embrionario. B-catenina induce la proliferación celular. En ausencia de la señal WNT , APC causa degradación de bcatenina evitando su acumulación en el citoplasma
APC mutado o ausente
INK4A/ARF
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Via TFG-B
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PTEN
Otros genes supresores:
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NF1
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NF2
WT1
Potente inhibidor de la proliferación
Actúa como supresor tumoral al servir como freno en vía promotora de la supervivencia y el crecimiento Neurofibromatosis tipo 1 Neurofibromas benignos numerosos y gliomas del nervio optico. Neurofibromina ,es el producto del gen NF1 regula la transducción atraves del ras Neurofibromatosis tipo 2 Schwanomas benignos bialterales del nervio acustico Neurofibromina 2 o merlina ,es el producto del gen NF2
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VHL
CDKIp16/INK4a,relacionado con las ciclinas P14/ARF,inhibe el mdm2
Gen Von Hippel lindau del cromosoma 3 Carcinoma de celulas renales,feocromocitoma,quistes renales herditarios.
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WT1 localizado en el cromosoma 11p Tumor de wilms
Patched (PTCH 1 y 2)
CARCINOGENIA •
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La carcinogénesis estudia las causas y el proceso de transformación de la célula normal en célula neoplasica. Llamamos carcinógeno a todo elemento asociado a un riesgo aumentado de desarrollo de cáncer.
LA INICIACION: •
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Células expuestas a una dosis suficiente de un agente cancerígeno La célula iniciada se altera y haciéndola potencialmente capaz de dar lugar a un tumor La iniciación sola no es suficiente para la formación de un tumor
MUTACIONES: •
Causa daño permanente del ADN
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Rapida e irreversible
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Tiene memoria
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Se puede producir tumor tiempo despues de la exposicion al iniciador.
PROMOTORES •
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Pueden inducir tumores en celulas iniciadas pero no son oncogenos por si mismos NO aparecen tumores cuando el agente promotor se aplica antes,en lugar de despues,del agente iniciador.
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No afectan el ADN
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Son reversibles
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Intensifican la proliferación de celulas iniciadas Contribuyen al desarrollo de mas mutaciones
CARCINOGENIA QUMICA
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Todos los carcinógenos químicos iniciadores son electrófilos (tienen átomos deficitarios en e-) muy reactivos que pueden reaccionar con localizaciones nucleofilicas (ricas en e-) de la célula.
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Pueden causar la muerte celular
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Dianas:
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ADN
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ARN
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PROTEINAS
La iniciación inflige un daño no letal en el ADN, que no puede repararse. La célula dañada pasa las lesiones de ADN a sus hijas.
No requieren conversión metabólica para hacerse cancerígenos. La mayoría son carcinógenos débiles (quimioterapicos) El riesgo de cáncer inducido es bajo, pero !CUIDADO¡ •
AGENTES DE ACCION DIRECTA
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Las sustancias químicas que causan iniciación se clasifican en:
Requieren conversión metabólica Los mas potentes son los hidrocarburos policiclicos presentes en los combustibles fósiles. Benzopireno producto de la combustión del tabaco. Los hidrocarburos policiclicos también pueden producirse a partir de la grasa animales (asado,ahumados) Los productos activos en los Hidrocarburos son EPOXIDOS que forman aductos (productos de adicción) covalentes con moléculas de la células (ADN,ARN,proteinas) Aminas aromáticas y colorantes azoicos • •
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AGENTES DE ACCION INDIRECTA
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La mayoría de los carcinógenos químicos requieren activación metabólica. Otras vías metabólicas pueden conducir a su inactivación. REACTIVIDAD INHERENTE DE SU DERIVADO ELECTROFILICO
La potencia cancerígena de una sustancia química está determinada por:
EQUILIBRIO ENTRE LA ACTIVACIÓN METABOLICA Y LAS REACCIONES DE IANCTIVACIÓN
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La mayor parte de los carcinógenos son metabolizados por las monooxigenasas dependientes del citocromo p450. Su actividad varia entre diferentes individuos (polimorfismo genético de la enzimas). La edad, el sexo y el estado nutricional también determinan el riesgo de cáncer.
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El ADN es la diana principal para los carcinógenos químicos. Pero no existe un una alteración simple ni única asociada con la iniciación de la carcinogénesis química. Cualquier gen puede ser la diana ONCOGENES y SUPRESORES TUMORALES (RAS y p53) son dianas importantes Aflatoxina B1 Producida por el aspergillus
Produce mutaciones en el gen p53
Carcinoma hepatocelular
Las mutaciones del p53 son menos frecuentes en los carcinoma hepatocelulares donde no hay contaminación aflatoxina
INICIACION Y PROMOCIÓN DE LA CARCINOGENIA QUIMICA •
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Las alteraciones del ADN son los primeros pasos esenciales en el proceso de iniciación. Para que el cambio sea heredable,la plantilla de ADN dañado debe replicarse. Para que se produzca la iniciación ,las celulas alteradas deben sufrir al menos un ciclo de proliferación para el cambio en el ADN se haga fijo.
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Los agentes que no causan mutacion,pero estimulan la division de las celulas mutadas,se conocen como PROMOTORES. La carcinogenicidad de algunos iniciadores aumenta por la administración posterior de promotores(esteres de forbol,hormonas, fenoles, fármacos) Los promotores conduce la proliferación y expansión clonal de las celulas iniciadas(mutadas)
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El proceso de promoción tumoral incluye múltiples pasos: 1. Proliferación de células preneoplasicas 2. Conversión maligna 3. Progresión tumoral(depende de cambios en las células tumorales y en el estroma tumoral)
CARCINOGENIA POR RADIACIÓN •
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La energía radiante (RUV,radiación ionizante electromagnética y en partículas) es un carcinógeno bien establecido. La contribución a la carga humana total del cáncer es pequeña. Presenta un periodo de latencia y un efecto acumulativo.
RAYOS ULTRAVIOLETA •
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Incidencia alta de cáncer de piel El grado de riesgo depende Del tipo de RUV Intensidad de la exposición Cantidad del manto protector Los canceres de piel no melanomatosos se asocian con la exposición acumulativa total a la RUV Los melanomas se asocian a la exposición intermitente intensa de RUV (baños de sol) –
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La porción de UV del espectro solar: a) UVA (320-400 nm) b) UVB (280-320 nm) c) UVC (200-280 nm) Se cree que los UVB es responsable de la inducción de canceres cutáneos. UVC es un mutageno potente pero es filtrado por el O3
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La carcinogenicidad de la luz UVB se atribuye a su formación de dímeros de pirimidina en el ADN. Este tipo de daño del ADN es reparado por la
vía de reparación de escisión de nucleótidos. •
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La escisión de nucleótidos implica => 30 proteínas. Xerodermia pigmentosa
RAYOS IONIZANTE •
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Las radiaciones electromagnéticas (rayos X,rayos gamma) y en partículas (alfa, beta, protones, neutrones) son cancerígenas Las leucemias mieloides aguda y crónica están frecuentemente asociado a radiación. Le sigue el cáncer de tiroides (solo en jóvenes) Mama,pulmon,glandulas salivales en grado intermedio La piel, el hueso, el apto digestivo son relativamente resistentes
CARCINOGENIA MICROBIANA VIRUS ARN ONCÓGENOS Virus de la leucemia de células T humano tipo 1 (HTLV-1). • • • •
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Es un retrovirus Causa una forma de leucemia/linfoma de celulas T Tiene tropismo por las celulas T CD4+ Transmision sexual,productos sanguineos y lactancia La leucemia se desarrolla solo en el 3-5% de los individuos infectados (luego de un periodo de latencia de 40 a 60 años)
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Mecanismos para la leucemogenia ¿? La integración virica es aleatoria Presenta moleculas gag,pol, env como otro retrovirus pero el problema parece ser la molecula Tax Este gen tax tiene que ver: –
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Con la replicacion virica Inactiva al inhibidor del ciclo celular p16/INK4a. Refuerza la activación de ciclina D1 Activa NF-kB,un factor de transcripción que regula varios genes (antiapoptoticos/supervivencia) Interfiere en la reparación del ADN
INFECCIÓN POR HTVL-1
Debido a los efectos del Tax sobre proliferación celular
CAUSA EXPANSIÓN DE UNA POBLACIÓN DE CELULAR POLICLONAL NO MALIGNA
LAS CELULAS T TIENEN UN RIESGO AUMENTADO DE MUTACIONES E INESTABILIDAD GENOMICA INDUCIDAS POR EL TAX
ESTA INESTABILIDAD PERMITE LA ACUMULACIÓN DE MUTACIONES Y ANOMALIAS CROMOSOMICAS
SURGE UNA POBLACION DE CELULAS T MONOCLONAL
VIRUS ADN ONCÓGENOS •
Se han identificado: –
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Papiloma virus humano (PVH) Virus Epstein-Barr (VEB) Virus de la hepatitis B (VHB) Virus herpes humano 8 (Sarcoma de Kaposi) Poliomavirus de células de merkel
VIRUS DEL PAPILOMA VIRUS • •
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70 tipos de PVH 1,2,4,7 causan papilomas escamosos benignos 16,18 se asocian a cancer (cervix,anogenital) 20% de los canceres orofaringeo se asocia a PVH Las verrugas genitales se asocia con PVH 6,11 de bajo potencial maligno. En los cancer el genoma del PVH se integra en el genoma anfitrion La integración virica es aleatoria
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El potencial oncógenico del PVH esta relacionado con dos genes viricos E6 y E7. E6+E7 interaccionan con diversas proteinas reguladoras del crecimiento codificadas por protooncogenes y genes supresores tumorales.
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La proteina E7 : –
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Se une a la proteina RB y desplaza los fatores de transcripción EF2 promoviendo la progresión a traves del ciclo celular. Inactiva los CDKI,p21 y p27 Se unen a las ciclinas E y A, las inactivan
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La proteina E6 tiene efectos complementarios E6 se une y promueve la degradación de p53 y BAX,miembro proapoptotico. El gen p53 es polimorfico La variante p53 arg 72 es mas susceptible a cancer. –
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INACTIVAN SUPRESORES TUMORALES
ACTIVAN CICLINAS
LOS PVH DE ALTO RIESGO EXPRESAN PROTEINAS ONCÓGENAS
INHIBEN LA
APOPTOSIS
SE OPONEN A LA SENESCENCIA CELULAR
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Ademas de factores geneticos tambien hay factores ambientales: –
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Tabaquismo Infecciones microbianas coexistentes
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Deficiencias dieteticas
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Cambios hormonales
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Factores inmunologicos
VIRUS DE EPSTEIN-BARR •
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Herpes virus Se asocia: –
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Forma africana de linfoma de burkitt Linfoma de celulas B en individuos inmunodeprimidos Linfoma de hodgkin Carcinomas nasofaringeos y algunos gastricos Formas raras de linfomas de celulas T y de celulas NK
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VEB infecta a los linfocitos B y celulas epiteliales de la orofaringe Usa el receptor CD21 para fijarse a las células B e infectarlas. La infección de las células B es latente(no replicación, no muerte celular) Celulas B infectadas son inmortalizadas
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Un gen del VEB :la proteina 1 latente de membrana (LMP-1) actua como oncogen –
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LMP-1 se comporta como un CD40 (crecimiento de celulas B) LMP-1 activa promueve la supervivencia y proliferación de celulas B LMP-1 evita la apoptosis activando el BCL-2
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Otro gen del VEB es el EBNA-2,que activa varios genes del anfitrion (ciclina D y la familia de protooncogenes src)
El VEB tiene una citocina la vIL-10, impide que las celulas T activen a los macrofagos
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Las personas inmunologicamente inmunologicamente normales es controlada facilmente y permanece asintomatico asintomatico o presenta un proceso autolimitado de mononucleosis infecciosa. infecciosa. La evasion inmunologica parece ser un paso clave en la oncogenia relacionada con VEB.
VIRUS DE LA HEPATITIS B Y C •
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70-85% de carcinomas hepatocelulares hepatocelulares se deben a VHB (ADN) o VHC(ARN) Mecanismos oncogenicos ¿? Los genomas del VHB y VHC no codifican oncoproteinas Los efectos oncogenicos del VHB y VHC son multifactoriales multifactoriales La inflamacion cronica parece ser el efecto dominante. Aunque tambien tienen genes asociados a la oncogenia oncogenia (HBx)
INFECCIÓN POR VHB o VHC
Factores de crecimiento,citocinas, quimiocinas
PROLIFERACION COMPENSADORA COMPENSADORA DE HEPATOCITOS Activación de la via NF-KB en los hepatocitos en respuesta a mediadores derivados de las celulas inmunitarias activadas.
LA ACTIVACIÓN DE LA VIA NF-KB EN LOS HEPATOCITOS HEPATOCITOS BLOQUEA LA APOPTOSIS APOPTOSI S
HEPATOCITOS HEPATOCITOS ACUMULAN MUTACIONES Y ANOMALIAS CROMOSOMICAS
SURGE UNA POBLACION DE CELULAS MONOCLONAL
HELICOBACTER PYLORI •
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Implicado en la genesis de adenocarcinoma y linfomas gastricos. Su oncogenia es similar al VHB Proliferación celular en el seno de inflamación cronica
Gastritis cronica Atrofia gastrica Metaplasia intestinal Displasia Cancer
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El proceso lleva decadas y se presenta solo en el 3% de los infectados Tambien tienen genes asociados a la oncogenia (gen A asociado a citotoxina,CagA) El CagA penetra en las celulas epiteliales
