adhesión celular en la inflamación y la metástasis

Instituto Tecnologico De Tijuana Perspectiva humana Reyes Ramírez Valeria

Fecha de entrega: 8 de octubre de 2014

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El papel de la adhesión celular en la inflamación y la metástasis La inflamación es una de las reacciones primarias a la infección. Si una parte del cuerpo se contamina con bacterias, como podría ocurrir después de una herida punzante en la piel, el sitio de la lesión se con- vierte en un magneto para diversos leucocitos. Se estimula a estos últimos (glóbulos blancos), que en condiciones normales permanecen en la sangre, para que crucen la capa endotelial que recubre las venas más pequeñas (vénulas) en la región y entren al tejido. Una vez en el tejido, los leucocitos se mueven hacia los microorganismos invasores como respuesta a las señales químicas e ingieren a los microbios. a Aunque la inflamación es una reacción protectora, también tiene efectos colaterales adversos, como la fiebre, aumento de volumen local por la acumulación de líquido, enrojecimiento y dolor. También es posible que la inflamación se active en forma inadecuada. Por ejemplo, puede haber daño en los tejidos del corazón o el cerebro cuando el flujo sanguíneo a estos órganos se bloquea durante un infarto del miocardio o un episodio vascular cerebral. Cuando se restaura el flujo sanguíneo al órgano, los leucocitos circulantes pueden atacar el tejido dañado, lo que produce un trastorno conocido como daño por reperfusión. Una reacción inflamatoria exagerada también puede ocasionar asma, síndrome de choque tóxico y síndrome de insuficiencia respiratoria. Se realiza una investigación intensa sobre preguntas relacionadas con estos trastornos: ¿cómo confluyen los leucocitos en los sitios de inflamación?, ¿por qué son capaces de detener su flujo en la corriente sanguínea y adherirse a las paredes vasculares?, ¿cómo penetran las paredes de los vasos?, ¿cómo pueden bloquearse algunos efectos colaterales negativos de la inflamación sin interferir con los aspectos benéficos de la reacción? Las respuestas a las preguntas sobre la inflamación se enfocaron en tres tipos de moléculas para adhesión celular: selectinas, integrinas y proteínas de la súper familia de inmunoglobulinas. vénulas se vuelven más adhesivas para los neutrófilos circulantes, un tipo de leucocito fagocítico que lleva a cabo un ataque rápido e inespecífico a los patógenos invasores. Este cambio en la adhesión lo media una presentación transitoria de selectinas P y E en las superficies de las células endoteliales activadas en el área dañada . Cuando los neutrófilos encuentran las selectinas, forman adhesiones transitorias que reducen de manera drástica su movimiento por el vaso. En esta etapa puede verse que los neutrófilos “ruedan” con lentitud sobre la pared vascular. Varias compañías biotecnológicas intentan desarrollar fármacos antiinflamatorios que interfieran con la unión de los ligandos con las selectinas E y



que compiten con los carbohidratos ligandos en las superficies de los neutrófilos. Cuando los neutrófilos interactúan con el endotelio inflamado de la vénula, un proceso de activación (desencadenado por varios agentes, incluido el factor activador plaquetario liberado por el endotelio) produce un aumento de la actividad de unión de ciertas integrinas ( αLβ2 y αMβ2) que ya están situadas en la superficie de los neutrófilos ( paso 3). Después, las integrinas activadas se unen con gran afinidad con las moléculas de la IgSF ( ICAM) en la superficie de las células endoteliales, lo que hace que los neutrófilos detengan su rodamiento y se adhieran con firmeza a la pared vascular (paso 4). Los neutrófilos unidos cambian de forma y se exprimen entre las células endoteliales adyacentes para entrar al tejido dañado . Los neutrófilos invasores parecen capaces de separar las uniones adherentes que constituyen la principal barrera entre las células de la pared vascular. Esta cascada de fenómenos, que incluye varios tipos diferentes de moléculas de adhesión celular, asegura que la unión de las células sanguíneas a las paredes de los vasos sanguíneos y la penetración posterior ocurra sólo en sitios en los que se necesita la invasión leucocitaria. La importancia de las integrinas en la reacción inflamatoria se demuestra en una rara enfermedad llamada deficiencia de adhesión leucocitaria (DAL). Las personas con este padecimiento son incapaces de producir las subunidades β 2 como parte de varias integrinas leucocitarias. Como resultado, los leucocitos de estas personas carecen de la capacidad para adherirse a la capa endotelial de las vénulas, un paso necesario para su salida de la corriente sanguínea. Estos individuos sufren infecciones bacterianas repetidas que ponen en riesgo su vida. La mejor forma de tratar esta anormalidad es el trasplante de médula ósea, el cual suministra al paciente las células primordiales capaces de formar leucocitos normales. El cáncer es una enfermedad en la que las células escapan de los mecanismos normales de control del crecimiento del cuerpo y proliferan sin regulación. Si las células malignas permanecieran en una sola masa, como ocurre a menudo en algunos tipos de cáncer cutáneo o cáncer tiroideo, casi todos los tumores malignos serían fáciles de curar mediante la extirpación quirúrgica del tejido enfermo. Sin embargo, la mayor parte de las tumoraciones malignas generan células capaces de salir del tumor primario y entrar a la corriente sanguínea o conductos linfáticos, lo que inicia el crecimiento de tumores secundarios en otras partes del cuerpo. La diseminación de un tumor dentro del cuerpo se conoce como metástasis y es la razón por la que el cáncer es una anomalía devastadora. Se cree que las células metastásicas (células cancerosas que pueden iniciar el desarrollo de tumores secundarios) tienen propiedades especiales en la superficie celular que no comparten la mayoría de las otras células del tumor mediante



las proteínas y proteoglucanos que obstaculizan la migración de las células cancerosas. Además, la escisión de determinadas proteínas de la ECM por las MMP produce fragmentos proteínicos activos que actúan otra vez de regreso en las células cancerosas estimulando su proliferación y carácter invasor. Los cambios de las cifras y tipos de varias moléculas de adhesión celular, y por tanto de la capacidad de las células para adherirse a otras células o a las matrices extracelulares, también se refirieron en la promoción de las metástasis. Los principales estudios en esta área se han concentrado en la caderina E, que es la molécula de adhesión celular predominante de las uniones adherentes que mantienen las células epiteliales en una lámina cohesiva. La pérdida de la caderina E de las células epiteliales normales, como ocurre durante el desarrollo embrionario, se vincula con la conversión de las células en un fenotipo mesenquimatoso, más móvil , muy similar al de la mayor parte de las células cancerosas. Las investigaciones con diversos tumores de células epiteliales (p. ej., de mama, próstata y colon) confirman que estas células malignas tienen concentraciones muy reducidas de caderina E; a menor nivel de expresión de caderina E, mayor potencial metastásico de la célula. A la inversa, cuando se obliga a las células malignas a expresar copias adicionales del gen para caderina E, las células pierden capacidad para producir tumores cuando se les inyecta en animales. Se cree que la presencia de caderina E favorece la adhesión de las células entre sí y suprime la dispersión de células neoplásicas a sitios distantes. También es posible que la caderina E inhiba las vías de señalización celular que conducen a la invasión hística y metástasis. La relevancia de la caderina E resulta re sulta evidente a partir de un estudio de una familia de nativos de Nueva Zelanda en la que 25 de sus miembros tuvo cáncer gástrico en un periodo de 30 años. El análisis del DNA de los integrantes de la familia reveló que las personas susceptibles tenían mutaciones en el gen que codifica la caderina E.

adhesión celular en la inflamación y la metástasis

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