Pokok Bahasan 4
FARMAKODINAMIK
Indah Purwaningsih, M.Farm, Apt 1
Definisi Studi tentang pengaruh obat terhadap jaringan
tubuh. Farmakodinamika mempelajari efek obat terhadap fisiologi dan biokimia berbagai organ tubuh serta mekanisme kerja obat tersebut didalam tubuh.
2
Cakupan Farmakodinamika : 1. Mekanisme Kerja Obat 2. Hubungan antara struktur dan aktivitas 3. Hubungan antara dosis obat dengan respon
3
1.Mekanisme Kerja Obat Pada permulaan abad ke-20, Ehrlich & Langley
menyatakan bahwa suatu obat harus berinteraksi dengan suatu receptive substance (reseptor) pada jaringan untuk menghasilkan efek pada jaringan tersebut. Clark (1937) menyatakan bahwa molekul berikatan dengan reseptor-reseptor dengan kecepatan yang proporsional dengan konsentrasi obat dalam larutan dan jumlah reseptor bebas.
4
Berdasarkan penelitian dilaboratorium, Clark
berpendapat bahwa jumlah reseptor yang diikat oleh obat menentukan besarnya respon jaringan terhadap obat. Bila 50% dari seluruh reseptor ditempati obat, maka terjadi respon yang besarnya 50% dari respon maksimal. Respon maksimal bisa dicapai bila seluruh reseptor diikat obat. Teori ini disebut teori “occupancy” dari Clark.
5
Mekanisme Obat ada 2 : 1. Aksi Non Spesifik, yaitu mekanisme aksi obat yang
didasarkan sifat fisika kimiawi yang sederhana, misalnya berdasarkan osmolaritas, massa fisis, adsorpsi, rasa, sifat asam basa, melapisi membran mukosa. 2. Aksi Spesifik, yaitu mekanisme aksi obat yang melibatkan interaksi dengan komponen spesifik organisme seperti reseptor, enzim, komponen genetik.
6
RESEPTOR Reseptor adalah setiap molekul target yang harus diikat
oleh obat supaya obat tersebut dapat menghasilkan efeknya yang spesifik atau dengan kata lain reseptor adalah tempat kerja obat (site of action).
Obat + Reseptor Komplek Obat-Reseptor Efek Ligan
Mekanisme Kunci dan Gembok
7
Aktivitas suatu obat merupakan hasil dari : 1. Afinitas : Kemampuan untuk mengikat reseptor.
2. Aktivitas Intrinsik (Efikasi) : Kemampuan suatu
obat untuk menimbulkan suatu efek.
Agonis Penuh Antagonis Agonis Parsial 8
3 TIPE LIGAN : 1. Agonis Penuh : bila obat tersebut dapat menimbulkan
respon maksimal walaupun tidak semua reseptor diduduki, karena agonis penuh memiliki efikasi yang tinggi. 2. Antagonis : bila obat tidak menimbulkan efek apa-apa karena efikasi antagonis adalah NOL dan hanya mempunyai afinitas kepada reseptor saja. 3. Agonis Parsial : bila obat memiliki efikasi yang rendah dan memiliki sifat-sifat yang terletak diantara agonis penuh dan antagonis obat-obat yang memiliki efikasi rendah dapat menghasilkan suatu respon yang kurang dari maksimal walaupun hampir semua reseptor diikatnya. 9
Agonis dan Antagonis
10
Reseptor dibagi menjadi 4 Kelompok : Reseptor Kanal Ion Merupakan suatu reseptor membran yang langsung
terhubung oleh suatu kanal ion. Contoh : reseptor asetilkolin nikotinik, reseptor GABA A dan reseptor glutamat. Reseptor yang tergandeng dengan Protein G Reseptor ini merupakan reseptor membran yang tergandeng dengan sistem efektor yang disebut protein G. Contoh : reseptor asetilkolin muskarinik, reseptor adrenergik, reseptor histamin, reseptor dopaminergik dan reseptor serotonin. 11
Reseptor yang terkait dengan aktivitas Kinase Merupakan reseptor yang memiliki aktivitas kinase
dalam transduksi sinyalnya dan berada dimembran. Contoh : reseptor sitokin, reseptor growth factor dan reseptor insulin. Reseptor Inti Berbeda dengan 3 kelompok reseptor diatas yang berlokasi di membran sel, reseptor ini berada di dalam sitoplasmik atau nukleus. Aksinya langsung mengatur transkripsi gen yang menentukan sintesis protein tertentu. Contoh : reseptor steroid, reseptor estrogen dan reseptor PPARγ. 12
Sekresi Insulin Glukosa masuk kedalam sel beta
pankreas dengan bantuan GLUT 2. Glukosa yg masuk diubah menjadi energi dalam bentuk ATP. Meningkatnya jumlah ATP dalam sel akan memblokade kanal kalium, sehingga kalium tdk bs keluar. Kanal Kalsium terbuka dan kalsium masuk kedalam sel berkontraksi insulin keluar ke aliran darah. 13
Mekanisme Kerja Insulin Insulin yang lepas kemudian
terikat pada reseptor insulin. Kompleks insulin-reseptor
ini akan mengaktifkan signal dibawahnya “Insulin Signaling” merangsang GLUT 4 bergerak ke membran plasma untuk mengambil glukosa dari darah terjadi penurunan kadar glukosa darah. 14
Antagonisme Obat Antagonisme obat adalah suatu keadaan ketika efek
dari satu obat menjadi berkurang atau hilang sama sekali yang disebabkan oleh keberadaan satu obat lainnya. Menurut mekanisme terjadinya, antagonisme dapat diklasifikasikan menjadi 5 macam : 1. Antagonisme Kimiawi 2. Antagonisme Farmakokinetik 3. Antagonisme dengan Blokade Reseptor 4. Antagonisme Non-Kompetitif 5. Antagonisme Fisiologik 15
1. Antagonisme Kimiawi Terjadi ketika dua obat bergabung sehingga efek
obat yang aktif menjadi hilang. Contoh : inaktifasi logam-logam berat atau untuk penanganan keracunan logam berat dengan cara pemberian suatu “Chelating Agent” atau senyawa pembentuk khelat/kompleks, misal dimercaprol yang mengikat erat ion-ion logam tersebut membentuk suatu kompleks tidak aktif.
16
2.Antagonisme Farmakokinetika Antagonisme farmakokinetika menjelaskan keadaan-
keadaan dengan obat-obat antagonisme secara efektif mengurangi konsentrasi obat aktif pada tempat kerjanya. Hal ini bisa terjadi dengan cara : 1. Meningkatkan metabolisme obat aktif pengurangan efek antikoagulan warfarin dengan meningkatkan metabolismenya di hepar dengan fenobarbital. 2. Mengurangi kecepatan absorpsi obat aktif di saluran cerna atau meningkatkan kecepatan ekskresi pemberian Na-bikarbonat untuk alkalinisasi urine pada keracunan fenobarbital. 17
3. Antagonisme dengan Blokade Reseptor Antagonisme Kompetitif Reversibel Antagonisme terjadi antara agonis dan antagonis
yang berkompetisi untuk menduduki reseptor yang sama dimana antagonis mengikat tempat ikatan agonis pada reseptornya secara reversibel dimana jumlah reseptor yang diduduki antagonis kompetitif dapat dikurangi dengan cara meningkatkan konsentrasi agonis. Diperlukan dosis agonis yang lebih tinggi untuk memperoleh efek yang sama. Contoh : antagonisme oleh atropin terhadap asetilkolin pada reseptor kolinergik muskarinik. 18
Antagonisme Kompetitif yang Irreversible Agonis dan antagonis menduduki reseptor yang
sama, namun antagonis membentuk suatu ikatan yang kuat dengan reseptor sehingga sangat sulit untuk lepas dari reseptor jumlah reseptor yang inaktif meningkat karena diduduki oleh antagonis pada saat agonis diberikan. Pada kondisi ini, berapapun besarnya konsentrasi agonis yang diberikan efek akhirnya akan tetap karena terjadi inaktivasi total dari reseptor oleh antagonis. Contoh : antagonisme fenoksibenzamin terhadap noradrenalin pada alfa adrenoreseptor. 19
4. Antagonisme Non-Kompetitif Antagonisme ini adalah suatu keadaan ketika obat
antagonis memblokade suatu tempat tertentu dari rangkaian kejadian yang diperlukan untuk menghasilkan respon suatu agonis. Contoh : verapamil dan nifedipin akan memblokade kanal kalsium sehingga akan menghambat kontraksi otot polos yang disebabkan obat-obat lain.
20
5. Antagonisme Fisiologik Antagonisme fisiologik digunakan untuk menerangkan
interaksi dari dua obat yang mempunyai efek yang berlawanan didalam tubuh dan cenderung meniadakan satu sama lain. Hal ini disebabkan karena dua obat tersebut bekerja pada 2 macam reseptor yang berbeda dan menghasilkan efek yang saling berlawanan. Contoh : adrenalin meningkatkan tekanan arteri sedangkan histamin menurunkan tekanan arteri atau insulin meningkatkan menurunkan kadar glukosa darah sedangkan glukagon meningkatkan kadar glukosa darah. 21
Desensitisasi, Takifilaksis, Toleransi dan Resistensi Obat Saat suatu obat diberikan secara berulang, efek obat
tersebut seringkali menurun seiring dengan waktu. Jika penurunan efek terjadi secara cepat (dalam beberapa menit), hal ini disebut takifilaksis atau desensitisasi. Sedangkan Toleransi menunjukkan penurunan respon yang lebih lambat (dalam beberapa hari atau minggu) pada penggunaan obat yang berulang-ulang, sehingga diperlukan dosis yang lebih tinggi untuk menghasilkan efek yang sama. Resistensi obat merupakan istilah yang digunakan pada hilangnya efektivitas antibiotika terhadap suatu bakteri. 22
2.Hubungan Struktur dan Aktivitas Afinitas dan aktivitas intrinsik obat berhubungan erat
dengan struktur kimia obat tersebut. Adanya modifikasi struktur molekul obat akan mempengaruhi efek farmakologinya.
23
3. Hubungan antara Dosis Obat dan Respon
Pada umumnya adanya peningkatan dosis obat yang diberikan, akan diikuti dengan terjadinya peningkatan respon.
“Dosis berbanding lurus dengan respon” 24
INDEKS TERAPEUTIK Indeks terapeutik suatu obat adalah
rasio dari dosis yang menghasilkan toksisitas dengan dosis yang menghasilkan suatu respon yang efektif dan diinginkan secara klinik dalam suatu populasi individu. Jadi, Indeks terapeutik merupakan
suatu ukuran keamanan obat karena nilai yang besar menunjukkan bahwa terdapat suatu batas yang luas/lebar diantara dosis-dosis yang efektif dan dosis-dosis yang toksik. 25
Faktor-faktor yang mempengaruhi Hubungan Dosis dan Efek Obat (Respon) Pengaruh Umur Terutama terkait dengan fungsi ginjal dan hati. Fungsi Ginjal neonatus hanya kira-kira 20% dari
orang dewasa. Mulai dari usia 20 tahun keatas, fungsi ginjal turun perlahan-lahan menjadi berkurang 25% pada usia 50 tahun dan 50% pada usia 75 tahun. Metabolisme obat pada neonatus belum berkembang seperti orang dewasa dan aktivitas enzim di hati menurun perlahan-lahan dengan bertambahnya umur. 26
Faktor Genetik Berdasarkan penemuan dari penelitian yang
dilakukan pada kembar identik dan kembar nonidentik, diketahui bahwa faktor genetik berperan dalam menentukan metabolisme obat dalam tubuh. Contoh : eliminasi isoniazid tergantung pada asetilasi yang melibatkan enzim asetil-CoA dan enzim asetiltransferase. Populasi manusia dibagi mejadi asetilator cepat dan asetilator lambat yang ditentukan oleh suatu gen yang berkaitan dengan aktivitas asetiltransferase.
27
Reaksi Idiosinkrasi Suatu efek obat yang secara kualitatif berbeda dari
biasanya (abnormal) dan umumnya berbahaya, yang terjadi pada sebagian kecil individu. Biasanya idiosinkrasi disebabkan oleh kelainan genetik. Contoh : primakuin (obat antimalaria) yang umumnya aman bagi kebanyakan penderita, namun pada 5-10% laki-laki kulit hitam , menyebabkan hemolisis eritrosit sehingga menimbulkan anemia berat defisiensi enzim glukosa-6-fosfat dehidrogenase mencegah hemolisis. 28
Interaksi Obat
Pemberian suatu obat (Obat A) dapat mengubah aksi dari suatu obat lainnya (Obat B) dengan cara : Mengubah aksi farmakologik obat B tanpa mengubah konsentrasi obat B pada tempat kerjanya Interaksi Farmakodinamika. Mengubah aksi farmakologik obat B dengan mengubah konsentrasi obat B pada tempat kerjanya Interaksi Farmakokinetika.
29
Contoh : Interaksi Farmakodinamika
Obat antibakteri yang bersifat bakteriostatik berfungsi mencegah pembelahan sel-sel bakteri. Obat-obat bakterisid berfungsi membunuh bakteri ketika proses membelah diri. Jadi, obat-obat bakterisid akan tidak efektif bila diberikan bersamaan dengan obat bakteriostatik. Interaksi Farmakokinetika - Interaksi terutama terjadi pada obat-obat yang berkompetisi untuk berikatan dengan protein plasma. - Interaksi juga disebabkan oleh adanya induksi atau inhibisi enzim. 30
Plasebo Pada mulanya suatu plasebo adalah suatu
formulasi senyawa yang tidak aktif secara farmakologik dan diberikan kepada penderita hanya untuk menyenangkan. Namun, sekarang plasebo terbagi menjadi 2 : 1. Plasebo Inert : tidak mengandung senyawa aktif secara farmakologik. 2. Plasebo Aktif : mengandung persenyawaan yang memiliki aktivitas farmakologik.
31
Plasebo Inert Digunakan untuk kontrol terhadap pengobatan yang
sesungguhnya dalam suatu uji klinis dengan tujuan mengurangi faktor bias subjektif. Diberikan pada pasien yang mengeluhkan rasa nyeri secara berlebihan/dibesar-besarkan plasebo inert dapat menghilangkan rasa nyeri 20-40% penderita dengan keluhan rasa nyeri. Plasebo Aktif Pada saat mengakhiri suatu kunjungan pasien, kadangkadang dokter meresepkan suatu obat yang tidak ada hubungannya dengan keluhan penderita, misal : menuliskan resep sediaan vitamin dengan menjelaskan kepada pasien bahwa itu adalah obat penguat tubuh. 32
TERIMA KASIH
33
