Manejo de la hipnosis con midazolam en TIVA Dr. Juan José Capria
Desde la década del 50, con la llegada de las primeras benzodiazepinas, comienza una verdadera revolución en la terapéutica psicofarmacológica. El hecho de haber conseguido drogas sedantes con un gran margen de seguridad en comparación con los barbitúricos debido a sus amplios rangos terapéuticos para su utilización y la posibilidad de contar con fármacos de acción ansiolítica específica, determina un cambio radical en las 1 terapéuticas psiconeurológicas . La anestesiología moderna incluye a estas drogas en su arsenal terapéutico, fundamentalmente apuntando a la premedicación preoperatoria, donde sin lugar a dudas 2 ocupan un lugar de primera elección difícil de reemplazar . En este capítulo, trataremos en forma breve los conceptos generales de este grupo de drogas y sus indicaciones clásicas e intentaremos profundizar acerca de su empleo para el mantenimiento de la hipnosis en anestesia general en una de las variantes de la anestesia intravenosa total.
Características fisicoquímicas La mayoría de las BZD son muy liposolubles, sus moléculas forman cristales con facilidad (alta incidencia de tromboflebitis en los bolos intravenosos de diazepam), se comportan como bases y en general son alteradas con la luz. Como se disuelven mal en agua, deben emplearse solventes para su administración inyectable.
De las características antes mencionadas, la excepción es el midazolam. Por su estructura química particular, se comporta como muy hidrosoluble a pH ácido y a pH fisiológico se convierte en muy liposoluble. Esta diferencia con el resto del grupo, la transforman en la elegida para la práctica anestesiológica. Su formulación, con un pH menor de 3.5 permite su empleo por diferentes vías de administración sin inconvenientes. Ingresado en el organismo, su estructura cambia, tornándose muy lipofílica y atravesando rápidamente las barreras fisiológicas, llegando así a un rápido comienzo de acción a nivel 3 del sistema nervioso central . Es de esta BZD en particular sobre la que desarrollaremos en profundidad sus características y su forma de empleo, por poseer el mejor perfil para anestesiología.
Características Farmacocinéticas La absorción del midazolam es generalmente rápida y uniforme por cualquier vía de administración. En forma oral, se consigue una absorción importante, llegando a su concentración plasmática pico a los 45 minutos. Por vía intramuscular, se obtiene un pico
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máximo a los 30 minutos en forma predecible. La vía intranasal, muy empleada en pediatría, tiene un efecto máximo a los 20 minutos evitando el primer paso hepático, 4 aumentando de esta manera su efectividad . La utilización intravenosa esta muy bien estudiada. El modelo cinético más conocido, de Greenblatt, representa con moderada aproximación las concentraciones plasmáticas luego 5,6 de un bolo o una perin perinfusión fusión Por su comportamiento liposoluble, la fracción que permanece libre de la unión a las proteínas plasmáticas, atraviesa rápidamente las membranas biológicas, lo que conlleva a un a gran volumen de distribución que obliga a realizar una dosis de carga adecuada para conseguir una concentración efectiva en el sitio de efecto rápidamente. El pico plasmático se obtiene con la dosis de carga en 3 minutos pero el punto de equilibrio de efecto máximo, denominado así al momento en que se ocupan la mayor cantidad de receptores con esa dosis, se encuentra desplazado en el tiempo al minuto 10. Esta característica reviste mucha importancia dado que se deberá esperar este tiempo antes de decidir una reinyección para aumentar su efecto, caso contrario, se correrá el riesgo de sobredosificar al paciente con una alta probabilidad de depresión respiratoria o prolongación del efecto. Su metabolización depende de los complejos oxidativos microsomales participando dos isoenzimas, siendo la más importante la citocromo CYP3A4, transformándose en alfa-hidroximidazolam, molécula que posee actividad intrínseca 4 veces menor al 7,8 midazolam . Estos conceptos deben considerarse para la asociación de drogas que inhiban esta vía metabólica 9 por el riesgo de acumulación . En la práctica anestesiológica y con una buena estrategia de manejo, en cirugías menores a las 5 horas de duración, el fenómeno del 10,11 metabolito activo no reviste inconvenientes para su empleo .
Mecanismo de acción molecula r No existe en la biología molecular mecanismo tan estudiado como los fenómenos gabaérgicos del sistema nervioso central. El midazolam, como todas las benzodiazepinas, 12 actúa en sitios de acción específicos ubicados en el complejo receptor GABA neuronal . Su actividad se desarrolla al ocupar un sitio de fijación especial que se encuentra ubicado en la subunidad alfa del receptor GABA, provocando que la proteína moduladora de actividad inhibitoria del complejo, la gabamodulina, disminuya su efecto, generando una expresión gabaérgica mayor, haciendo que el cloro provoque la hiperpolarización 13, 14, 15 neuronal . Un concepto molecular a tener en cuenta muy importante es el comportamiento a este nivel de la unión BZD-receptor. La misma se mantiene durante aproximadamente 100 milisegundos en estabilidad adhesiva, para luego soltarse en la biofase. Al aumentar la concentración de moléculas de midazolam en relación a la dosis administrada, mayor será la intensidad del efecto inhibitorio buscado, pero el tiempo de unión no varía.
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Cuando en la biofase se encuentran moléculas de anestésicos inhalatorios (han sido estudiados isoflurano y halotano), la estabilidad adhesiva aumenta hasta diez veces en el tiempo, potenciándose su efecto y prolongándose su duración. Este fenómeno, que parecería ser voltaje dependiente, es el que explicaría el motivo por el cual cuando se utiliza midazolam en una anestesia balanceada con agentes volátiles, se retrasa el despertar de los pacientes y cuando se lo emplea en TIVA, la curva farmacocinética se respeta durante todo 16 el procedimiento . Una actividad mediada por otro tipo de unión molecular estaría dada por los receptores micromolares. Los mismos estarían relacionados con la inhibición de la entrada de calcio a la neurona y sólo se unen cuando las benzodiazepinas se encuentran en altas concentraciones. Para algunos autores, esto podría explicar sus efectos anticonvulsivantes pero también podría ser el motivo por el cual cuando se utiliza midazolam para el mantenimiento de la anestesia general en dosis importantes, el manejo del dolor postoperatorio se torna simple en la mayoría de los casos, atribuyéndose una actividad 17,18 relacionada con la plasticidad neuronal y de algún modo con la protección cerebral .
Manejo clínico actual del midazolam Midazolam en sedación “consciente”
Sin lugar a dudas es la indicación más frecuente a nivel mundial. Los desarrollos originales de la droga fueron precedidos de un sinnúmero de estudios clínicos para este 19. empleo Es necesario si aclarar la confusión del término consciente, error común para denominar una sedación con el paciente en vigilia, pero sin capacidad de generar memoria. Esto hace que los pacientes no tengan conciencia del evento. Recomendamos entonces utilizar el término sedación vigil. La gran variabilidad interindividual obliga a una titulación, pero esta se torna compleja dado que la vida media Ke0 es muy prolongada y su estado de equilibrio de 20 efecto máximo se obtiene, como se dijo, luego de los diez minutos de la inyección . La dosis en el adulto varía entre 0.03 y 0.1mg/Kg de peso real. La metodología de titulación deberá ser reglada ( ver abajo), comenzando con la dosis mínima recomendada, evaluar el grado clínico de sedación obtenida entre los 5 y los diez minutos de su administración y decidir una reinyección sólo luego de este tiempo, respondiendo a su curva farmacocinética. La concentraciones plasmáticas obtenidas oscilan entre 50 y 80 ng/ml de plasma durante el efecto máximo y las reinyecciónes para mantener el efecto deseado en el tiempo se deberán realizar cada 40 minutos aproximadamente, no superando el 50% de la dosis 21 efectiva decidida luego de la titulación . Debe considerarse que la edad es un factor modificador de la dosis del midazolam, aumentándose a casi el doble en los niños y disminuyéndose a la mitad en el anciano, 22,23 agregándose con esto cierto grado de dificultad en su manejo . Farmacodinámicamente, se deberá esperar una gran estabilidad hemodinámica, depresión respiratoria dosis dependiente, ansiólisis, sedación y amnesia. Esta última es independiente de la dosis administrada y del nivel de sedación obtenido. Pacientes donde no se evidencia niveles de depresión de la conciencia objetivos pueden presentar amnesia peri procedimiento importante y en otros casos muchos menos frecuentes, sujetos donde se
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obtienen sedaciones profundas, refieren ciertos recuerdos . Es probable que esta variabilidad obedezca a la intensidad del estímulo quirúrgico asociado. En estudios con modelos de interacción isobolográficos, se demuestra la interacción sinérgica del midazolam con los opioides e hipnóticos, potenciándose sus efectos 25 notablemente . Si bien la sedación, la amnesia y en alguna manera la analgesia se obtienen con menos del 40% de la dosis de cada una de las drogas asociadas, el techo de las ventanas terapéuticas de ambos grupos cae drásticamente en lo que a la depresión respiratoria se refiere. Aumentar la F iO2 durante su empleo y un riguroso monitoreo de la ventilación es de regla y merece suma atención.
Midazolam en inducción hipnótica Como co – inductor La sinergia de midazolam con inductores ultracortos está bien demostrada. Numerosos trabajos refieren la disminución de los requerimientos de propofol y pentotal sódico al asociarse a dosis moderadas de esta benzodiazepina. En los análisis isobolográficos, el desplazamiento de la curva resultante aclara este concepto en forma inmediata. En la práctica clínica, una dosis de 0.04 a 0.08 de midazolam por kilogramo de peso permite reducir a menos de la mitad las dosis de alguno de estos 26 inductores . El mecanismo mediante el cual se produce esto es exclusivamente farmacodinámico. A nivel del receptor al GABA, la unión con el midazolam, provoca un aumento significativo del ingreso de cloro a la neurona moduladora, lo que hace que la hiperpolarización sea mayor que con una sola droga. La farmacocinética no se encuentra alterada con esta asociación, lo que permite hacer previsible la evolución de las 27 concentraciones plasmáticas de cada una de ellas . Clínicamente, los efectos beneficiosos sobre el paciente dependen de la disminución de la dosis de propofol o pentotal para conseguir el plano adecuado para que durante la intubación endotraqueal se pueda minimizar el estímulo. Teniendo en cuenta que los dos inductores más frecuentemente empleados en anestesiología son depresores directos de la contractibilidad ventricular dosis dependiente, la disminución de la cantidad inyectada de éstos, permitirá inducciones más estables y seguras. La limitante de esta asociación se debe a que si la técnica empleada luego de la inducción es una anestesia general balanceada, la asociación del agente inhalado con el midazolam, puede demorar la recuperación, especialmente si el procedimiento es breve (de menos de 1 hora).
Midazolam como inductor Dadas las características farmacodinámicas de la droga, la convierten desde ese punto de vista en el inductor cercano al ideal. La estabilidad hemodinámica que posee, su gran poder amnésico, la vasodilatación coronaria que provoca y el hecho de contar con un 28 antagonista específico así lo demuestran . Pero uno de los inconvenientes que presenta por lo cual hasta ahora no se lo consideraba de primera elección, era la variabilidad interindividual de su respuesta, haciendo difícil determinar la dosis adecuada, dada la
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dificultad de titular su administración por lo prolongado de su latencia para llegar al efecto máximo. Considerando lo seductor de su perfil para esta indicación, el Grupo TIVA de Buenos Aires decide encarar la manera de hallar un método para determinar la dosis con cada paciente que consiga un adecuado nivel de hipnosis, evitando las dispersiones y diferentes niveles de sensibilidad de cada paciente a inducir. Luego de analizar cientos de concentraciones plasmáticas calculadas por ordenador de acuerdo al modelo de Greemblatt y los efectos provocados en la población analizada, se confeccionó un protocolo de estudio basado en una dosis de prueba de midazolam que permitiera deducir según la respuesta obtenida, los requerimientos totales para una adecuada inducción.
Figura 2. Prueba de sensibilidad a la BZD (midazolam) 3 mg seguidos de 11 mg, efecto máximo alos 14 min. Ventana terapéuticas relativas de sedación e hipnosis.
El resultado de este análisis determina que una dosis de 0.04mg/Kg de midazolam seguida de un tiempo de espera de 5 minutos, permiten evaluar el estado de conciencia 29 mediante la escala de Ramsay y decidir la dosis requerida para una inducción estable. La correlación fármaco-clínica permite evaluar al paciente luego de transcurrido el tiempo referido: con un Ramsay 2, la dosis requerida será de 0.20mg/Kg, con un Ramsay 3, 0.15mg/Kg y con un 4, sólo 0.10mg/Kg. De esta manera, se acota la dispersión de los resultados del efecto hemodinámico provocado por sobre o sub dosificaciones, consiguiéndose intubaciones estables con una asociación adecuada de analgésicos opioides para la misma. En nuestra experiencia al analizar las variables resultantes del comportamiento de la hemodinamia de nuestros pacientes a través del doble producto, se observa claramente que la comparación con un grupo control a una dosis estándar, se obtienen valores más próximos al basal con la prueba descrita.
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D O B LE
P R O D U C T O
Dif erenc erencia ia entre basal-post IOT con 0.15mg/ 0.15mg/ Kg
-1
y basal-postIOT con PSB con 0.10, 0.15, 0.20mg/Kg
-1
8000 6000 4000
grupo control 0.15mg/Kg
2000 0 -2000
0
10
20
30
grupo PSB
-4000 -6000 -8000
grupo Figura 3. Doble producto hemodinámico comparando un grupo con dosis estandarizada versus prueba de sensibilidad a benzodiazepinas.
Puesto que el problema del retraso del despertar, cuando a la inducción con midazolam le sigue una mantención de la anestesia general inhalatoria, no se presenta con las alternativas del manejo de la hipnosis con drogas intravenosas, su empleo como inductor puede ser tenido en cuenta con mayor frecuencia. La sinergia conseguida con opioides y propofol, demuestra la relatividad de los límites de las ventanas terapéuticas para estos componentes, disminuyéndose las dosis significativamente para estos componentes. Se deberá tener en cuenta este fenómeno para no sobredosificar (por ejemplo el propofol y 30, 31 el remifentanilo ) al encarar el manejo de un triple esquema con estas drogas.
Midazolam en el mantenimiento de la hipnosis Tal vez el concepto más revolucionario en las nuevas alternativas en la anestesia intravenosa total sea la posibilidad de emplear al midazolam para el mantenimiento de la hipnosis a lo largo de todo el procedimiento quirúrgico. La estrategia para ello esta basada en ciertas características particulares que presenta la asociación remifentanilo-midazolam. El remifentanilo es un opióide de acción ultracorta que por tener una vía de metabolización plasmática y tisular por esterasas inespecíficas lo convierten en una de las pocas drogas utilizar en anestesiología que posee una vida media insensible al contexto (al tiempo de duración de la infusión), cayendo la concentración plasmática a la mitad en aproximadamente 4 minutos luego de interrumpida su administración. La potenciación de su asociación con midazolam hace que a concentraciones plasmáticas de 8 a 12ng/ml de plasma, consiga que la concentración de midazolam de efecto sedante, se transforme en hipnótica, asegurando un adecuado manejo de la conciencia durante todo el procedimiento 32, 33 anestésico . También debe considerarse que la sedación y la hipnosis dependen en gran medida de la efectividad en el bloqueo del estímulo doloroso, evidenciándose durante la práctica clínica que un bloqueo adecuado del dolor intraoperatorio con dosis efectivas de opioide, disminuye significativamente los requerimientos de cualquier hipnótico empleado. Estos conceptos aplicados al manejo de las estrategias de diferentes técnicas de TIVA, permiten aplicar la sinergia en la asociación con midazolam.
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Para el manejo de la hipnosis con midazolam es imprescindible comenzar con la prueba de sensibilidad a la benzodiazepinas, para establecer las concentraciones plasmáticas requeridas para cada paciente. Con este dato y la dosis de carga adecuada, sólo habrá que mantenerla por arriba del piso de la ventana terapéutica definida. Esto se consigue de dos maneras: la más simple en cuanto a su manejo, es una infusión continua de midazolam que impida la caída de los valores plasmáticos de la inducción, que oscilara entre 120 y 300ng/ml de plasma. Con una velocidad de infusión de 2 ug/Kg/min esto se consigue durante las 2 primeras horas de cirugía, debiendo disminuir a 1.5ug/Kg/min para evitar fenómenos de acumulación. Esta opción es válida y aplicable sin inconvenientes en aquellos procedimientos donde la rapidez y precisión de la recuperación no son cruciales y puede existir la alternativa de una extubación diferida, en recuperación o en la sala de cuidados críticos, puesto que el cálculo de la concentración plasmática se torna dificultoso. El intraoperatorio transcurre sin depresión de la contractibilidad miocárdica puesto que la asociación midazolam - opioide no la provoca.
La utilización del midazolam más frecuentemente empleada para el mantenimiento de la hipnosis por el Grupo TIVA de Buenos Aires, está basada en su administración por bolos reglados. Estratégicamente empleados cada 40 minutos o cuando la tendencia de la presión arterial muestra un leve ascenso, se evidencia claramente un adecuado manejo de la hipnosis, sin fenómenos de acumulación, con concentraciones plasmáticas muy próximas al piso de su ventana terapéutica, alejando el mismo con un gran margen de seguridad, en la asociación de remifentanilo para esta técnica de TIVA. En resumen, para que el lector pueda aplicar esta asociación de midazolam y remifentanilo para la inducción y el mantenimiento de la anestesia general intravenosa, un cuadro o Guía adjunta (Tabla 1), permitirá una orientación práctica y simple que, luego de su participación indispensable en actividades docentes teórico prácticas para familiarizarse con las estrategias de su empleo, podrá llevar a cabo una técnica de anestesia intravenosa total sencilla, confiable, de fácil manejo y con un excelente control del stress intraoperatorio.
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Con esta técnica es posible extubar suavemente al paciente en quirófano para su traslado a la sala de despertar postoperatorio. Nota: El modelo Cinético bicompartamental para Midazolam de Greenblatt, ajustado a peso como covariable y utilizado en nuestra experiencia, para un paciente de 70 kg es: Vc 51,1 lt K10 0,0151 min-1 K12 0,0525 min-1 K21 0,0241 min-1 Ke0 0,1732 min-1
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