FORMES À LIBÉRATION MODULÉE
FORMES À LIBÉRATION MODULÉE 1. DÉFINITIONS 1.1 Type de libération libération et profils plasmatiques plasmatiques correspondants Formee à libé Form libérati ration on mod modifié ifiéee : Préparation dont la vitesse de libération du p.a est différente de celle d’une forme pharmaceutique à libération conventionnelle destinée à la même dose Les caractéristiques de durée ou de lieu de libération sont choisies en vue de remplir remplir des objectifs thérapeutiqu thérapeutiques es ou de convenance convenance qui ne sont pas atteints atteints par les formes conventionnelles (USP) Ex : Accélérée, différée, prolongée (retardée), séquentielle, contrôlée •
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1.2 Comprimés à libération libération modifiée modifiée •
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Cpr enrobés ou non qui sont préparés avec des excipients spéciaux, ou par des procédés particuliers, ou les deux, visant à modifier la vitesse, le lieu ou le moment de la libération de la ou des substances actives. Cpr à libération prolongée, retardée, séquentielle et gastro-résistants
2. PRÉPARATIONS À LIBÉRATION LIBÉRATION ACCÉLÉRÉE Aussi connu sous l’abréviation FDDF (fast dissolving drug formulation) Défini Défi niti tion on : Préparation dont la vitesse de libération du PA est plus rapide que celle d’une forme à libération conventionnelle destinée à la même voie Buts :
Compliance élevée : comprimé se dissout rapidement déjà dans la bouche sans prise de liquide => le PA passe rapidement dans la salive Niveau plasmatique plasmatique initial élevé et effet pharmacologique pharmacologique très rapide Prop Pr opri riét étés és : Dispersion solide: mélanges eutectiques, solutions solides, coprécipités, système vitreux Le plus souvent le PA est en solution solide (dispersion solide moléculaire dans une matrice amorphe polymérique avec une surface spécifique très élevée) La libération est contrôlée par : La vitesse de solubilisation La surface spécifique du polymère Le degré de cristallinité résiduelle du polymère Produit utilisés comme solvant solide : dextran, alginate, gomme arabique, PVP •
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FORMES À LIBÉRATION MODULÉE Prépar Prép arat atio ionn : une solution commune du PA et du polymère dans l’eau est soumise à lyophilisation directement dans son emballage final (blister). Il en résulte un squelette hautement poreux ce qui favorise la pénétration de l’eau.
3. PRÉPARATIONS AVEC UN EFFET EFFET RETARD (DIFFÉRÉ) (DIFFÉRÉ) Défi Dé fini niti tion on : Libère le PA à un moment différent qu’immédiatement après administration Pourqu Pou rquoi oi re retar tardé dé ? Sensibilité du PA (pH acide au niveau de l’estomac) Sensibilité de l’estomac Se référer au chapitre comprimés enrobés pour ces 2 cas • •
La libération s’effectue généralement selon une cinétique d’ordre 1. Si on observe une fenêtre d’absorption, il faut ralentir le passage du médicament au niveau de la fenêtre (ex : capsule flottante). Capsu Cap sule le flo flotta ttante nte : Préparation combinée Levodopa/bensérazide. Levodopa/bensérazide. L’absorption de levodopa levodopa se fait au niveau de l’estomac et des parties supérieures des intestins. La capsule se dissout au contact du suc gastrique. gastrique. L’HPMC forme un gel à l’extérieure et ralentit la pénétration pénétration de l’eau. La quan quantit titéé d’ai d’airr à l’intér intérie ieur uree de la mass massee de poud poudre re reste reste pend pendan antt long longte temp mpss pratiq pratiquem uement ent constant constante. e. La densité densité de cette cette masse semi-s semi-soli olide de doit être être et est nettem nettement ent inférieu inférieure re à la densité densité du conten contenuu de l’estoma l’estomac. c. La masse masse flotte donc pendant un temps prolongé grâce à l0huile végétale (ou agent hydrophobe) incorporé pour empêcher que l’air ne s’échappe. De plus, l’huile ralentit la pénétration pénétration de l’eau
4. PRÉPARATIONS À LIBÉRATION LIBÉRATION PROLONGÉE PROLONGÉE Définition: Form Formee qui qui perm permet et une une rédu réduct ctio ionn d’au d’au moin moinss deux deux fois fois de la fréq fréque uenc ncee d’admi a dmini nist stra rati tion on en comp compar arai aiso sonn d’un d’un médi médica came ment nt prés préseenté nté sous sous form formee conventionnelle (USP) Préparation dont la libération du PA est ralentie dans l’organisme grâce à une mode de fabrication approprié Buts : Ecartement des intervalles de la médication Diminution des pics plasmatique et augmentation/prolongement de l’effet Fait appel à des barrières de diffusion : en règle générale c’est la vitesse de diffusion qui contrôle la mise à disposition du médicament •
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FORMES À LIBÉRATION MODULÉE 4.1 Préparation MUPS MUPS (micro unit unit pellet system) system) Exemple : belok-ZOC (ZOC : Zero Order kinetic) •
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Le comprimé contient un grand nombre de pellet (=microgranules) d’un diamètre d’environ 0.5 mm qui sont incorporés dans d ans l’excipient qui forme le comprimé. Le comprimé est entouré d’un enrobage soluble. Les pellets sont rapidement libérés, mais une membrane polymérique enrobe chaque particule et contrôle la libération du PA. Il se forme une solution saturée à l’intérieur de la particule (en équilibre avec la forme non dissoute). A partir de cette solution, il y a libération quasi constante du PA. Le système s’épuise s’épuise après un laps de temps et la particule particule contient contient une solution solution non saturée avec un ralentissement de la libération
4.2 Préparation avec une libération biphasique biphasique ou multiphasique multiphasique En général : Composés de plusieurs couches : de préférence d’un noyau L et d’un couche extérieure S qui libère le principe actif Exemple Exemple : Adalate SL (Nifedipine (Nifedipine)) : phase S avec un coprécipité coprécipité de nifédipine nifédipine à l’état moléculaire, phase L avec cristaux de nifédipine •
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4.3 Systèmes basés basés sur la la pression osmotique Système Syst ème OROS : Oral osmotic osmot ic system Les comprimés sont entourés d’une membrane semi-perméable qui laisse passer l’eau mais pas les substances et qui est percée par un orifice. La péné pénétra tratio tionn d’ea d’eauu dans dans le noya noyauu osmo osmoti tiqu quee (+PA (+PA)) génè génère re une une pres pressio sionn osmotique permettant l’expulsion du PA à travers l’orifice à vitesse constante. Eléments de contrôle : nature de la membrane, taille de l’orifice, nature du noyau, solubilité du PA •
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Systèm Sys tèmee DUR DUROS OS : Réservoir à PA séparé d’un réservoir à élément osmotiquement actif par un piston. Le réservoir à élément actif est est entouré d’une membrane semi-perméable. semi-perméable. Le réservoir du PA possède un orifice. orif ice. La péné pénétra tratio tionn d’ea d’eauu dans dans le noya noyauu osmo osmoti tiqu quee (+PA (+PA)) génè génère re une une pres pressio sionn osmotique permettant l’expulsion du PA à travers l’orifice à vitesse constante. Eléments de contrôle : nature de la membrane, taille de l’orifice, nature du noyau, solubilité du PA •
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FORMES À LIBÉRATION MODULÉE 5. FORMES À LIBÉRATION LIBÉRATION PROLONGÉE PROLONGÉE : FORMES MATRICIELLES MATRICIELLES 5.1 Définition et propriétés •
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Un système matriciel est une dispersion moléculaire ou particulaire uniforme (hom (homog ogèn ène) e) d’un d’un PA dans dans un supp suppor ortt ou exci excipi pien entt (à oppo oppose serr aux aux form formes es réservoirs) Pour les systèmes matriciels destinés à prolonger et contrôler la libération le support est le plus souvent polymérique et résistant à la désagrégation. Ces systèmes sont potentiellement applicables à toutes les voies d’administration.
matrices es hydrop hydrophile hiles, s, inerte inertes, s, lipidiq lipidique ues, s, biodég biodégrad radab ables les Nature du supp Nature support ort : matric polymériques Etatt physi Eta phy sique quess du PA : Dispersion particulaire Dispersion moléculaire (PA soluble dans le véhicule) Dispersion particulaire et moléculaire (saturation du véhicule) • • •
Modific ation de volume ou de forme au cours du temps: Modification Absence de désagrégation (règle générale) Pas de modification de volume Augmentation de volume par gonflement (hydratation) Diminution de volume par érosion • • • •
Formes For mes di dive verse rsess : films, disques, cylindres, comprimés, microparticules Mécanis Méca nisme me de libé libérati ration on : diffusion, érosion, gonflement (limité ou illimité) Matrices hydrophiles : Gonflement illimité, libération par diffusion Gonflement limité, libération contrôlée par le gonflement Matrices inertes : libération par diffusion Matrices lipidiques : Libération par diffusion Libération par érosion de surface Matrices biodégradables polymériques •
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Ciné tiquee de libé Cinétiqu libérati ration on : dépend de la nature chimique, proportionnelle à t 1/2 (souvent) ordre zéro 5.2 Matrices lipidiques = matrices cireuses, hydrophobes, érodables, insolubles Inttérê In rêtt : Modulation aisée de la vitesse de libération Selon les excipients, influence fiable de variables biologiques sur la libération Pas d’action néfaste de l’humidité Nombreux excipients, formes galéniques • • • •
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FORMES À LIBÉRATION MODULÉE Incon Inc onvén vénie ients nts : Manque de reproductibilité des caractéristiques des excipients Stabilité, polymorphisme Réservés à des PA de bonne solubilité • • •
Princip Prin cipaux aux exci excipie pients nts : Glycérides : Ex : tristéarine, huile de coton hydrogénée, … Mécanisme : diffusion en milieu gastrique, érosion en milieu intestinal Acide gras : Ex : acides stéariques, laurique, … Mécanisme : diffusion en milieu gastrique, érosion en milieu intestinal Alcools gras : Ex : alcools stéarylique, … Mécanisme : diffusion en milieu gastrique et intestinal Esters divers : Ex : monostéarate de saccharose, … Mécanisme : diffusion en milieu gastrique et intestinal Cerides : Ex : cires blanches, … Mécanisme : diffusion en milieu gastrique et intestinal •
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Influence de paramètres de formulation formulatio n ou fabricati fabrication on sur la libérat libération ion : Force de compression : plus la compression c ompression est forte, plus la libération est lente Granulométrie : plus c’est fin, plus la libération est lente • •
5.3 Matrices hydrophiles Mélanges d’un ou plusieurs PA avec un agent gélifiant ou hydrocolloïde + additifs classiques de compression. Méca Mé cani nism smes es : Au premier contact de l’eau ou des fluides digestifs, une très petite fraction de la substance active peut être rapidement dissoute Puis l’hydratation et la gélification progressives entraînent la formation d’une couche polymérique visqueuse qui va peu à peu augmenter et former une matrice à partir de laquelle la substance médicamenteuse est libérée par diffusion après dissolution dans la masse gélifiée Le processus et la vitesse de la libération dépendent des caractéristiques physico-chimiques du comprimé et du p.a, de la nature du polymère et de sa concentration. Normalement la matrice hydratée traverse le tractus sans se désagréger •
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FORMES À LIBÉRATION MODULÉE Exci Ex cipi pien ents ts : a. Dérivé Dérivéss cellul cellulosi osiqu ques es : HEC, HEC, HPMC, HPMC, CMCNa, CMCNa, MC MC b. Polysa Polysaccha ccharid rides es non cellul cellulosi osiqu ques es : galact galactoma omanna nnanes nes,, agar-a agar-agr, gr, carrag carragahe aheen, en, gomme arabique, gomme de sterculia, alginates de K etNa c. Polymères de l’acide acrylique : carbopol Procédé Proc édéss de fabr fabrica ication tion : comprimés normaux Compression directe sans granulation Granulation par voie humide (éviter solution aqueuse) Caractère hygroscopique : éviter l’humidité lors de la fabrication et conservation • • •
Influence de paramètres paramètre s sur le temps de libération : Concentration agent gélifiant : ↓ vitesse de libération, ↑ temps de désagrégation Nature de l’agent gélifiant : modification vitesse de gélification et pénétration d’eau (p.ex : viscosité) Acidification des matrices hydrophiles par un acide organique : création d’un micro-pH facilitant la libération de substances peu solubles dans le milieu intestinal (augmente vitesse de libération) • •
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5.4 Matrices inertes = matrices insolubles = matrices plastiques Système Systè me consti constitué tué d’un d’un suppo support rt polymé polymériq rique ue inerte inerte (ni (ni érosio érosion, n, ni dissol dissoluti ution, on, ni gonfle gonflemen ment, t, ni digest digestion ion)) et poreu poreuxx (mais (mais non désagré désagrégea geable bles). s). C’est C’est la struct structure ure poreuse de la matrice qui contrôle la libération. Procédé Proc édé de fabri fabricati cation on : compression directe, sèche, humide Princip Prin cipaux aux poly polymèr mères es util utilisés isés : copolymère acrylique, silicone, ethylcellulose Processu Proc essuss de lib libérat ération ion : Pénétration par capillarité du fluide environnant Dissolution du PA Diffu Diffusi sion on du PA dans dans les les cana canalilicu cule less et les les empl emplac acem emen ents ts libé libéré réss par par les les substances dissoutes Indépendante des conditions externes physiologiques (si PA solubilité peu dépendante du pH) • • •
Cinétique de libération libé ration : Dépend de la diffusibilité (coefficient de diffusion), de la solubilité, de la concentration initiale du PA et de 2 paramètres se rapportant à la structure de la matrice ε et τ (porosité et tortuosité)
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