CONTROL DE CALIDAD PARA PREPARADOS ESTÉRILES
CONTROL DE CALIDAD A PREPARADOS LÍQUIDOS ESTÉRILES Control en proceso de preparados estériles.
Control de calidad a preparados inyectables de gran
volumen. Control de calidad a preparados inyectables de
pequeño volumen.
CLASIFICACIÓN DE MEDICAMENTOS ESTÉRILES SOLUCIONES
SUSPENSIONES EMULSIONES
LÍQUIDOS
HETERODISPERSOS
SEMISÓLIDOS
UNGÜENTOS Y GELES INSERTOS OFTÁLMICOS
SÓLIDOS
POLVO PARA RECONSTITUIR INSERTOS OFTÁLMICOS
DISPOSITIVOS INTRAUTERINOS SISTEMAS DISPOSITIVOS OCULARES TERAPÉUTICOS IMPLANTES
INYECTABLES Son formas de dosificación farmacéuticas estériles y libre de pirógenos para ser inyectadas por vía: intravenosa (IV) intracutánea (IC): subcutánea e intradérmica intramuscular (IM) intratecal (IT): intrarraquídea, epidural, intra-articular
INYECTABLES Es una preparación para administración parenteral, para
reconstituir o diluir antes de su administración (USP). Son soluciones, suspensiones o emulsiones estériles
que contienen uno o más fármacos, preparados por disolución o suspensión del(os) principio(s) activo(s) y otros aditivos en agua para inyección o en un líquido no acuoso o en una mezcla de líquidos miscibles, envasado en recipientes adecuados que se destinan para ser introducidos al organismo vía parenteral.
IMPORTANCIA DE LOS INYECTABLES Cuando se necesita la acción inmediata de un
medicamento, se logra por la acción intravenosa. La respuesta terapéutica de un medicamento se
controla más parenteral.
fácilmente
con
su
administración
Se administran de estas formas cuando no es posible
por vía oral por inconsciencia del paciente o falta de cooperación del paciente o por la inactivación o falta de absorción en el tracto intestinal.
DESVENTAJAS DE LOS INYECTABLES Esta forma tiene requerimientos de asepsia, el riesgo
de toxicidad tisular por irritación local, el factor dolor real o psicológico y la dificultad de corregir un error que pueda cometerse. Las
inyecciones destinadas a la administración intraocular, intraespinal, intracisternal e intratecal requieren los estándares de pureza más altos por la sensibilidad de los tejidos a las sustancias irritantes y tóxicas.
CONTROL EN PROCESO DE PREPARADOS ESTÉRILES AMPOLLA O VIAL EN SOLUCIÓN FASE
CONTROLES
Producción de agua libre de pirógenos
Análisis de agua
Preparación de la solución
Características organolépticas, pH, osmolaridad, valoración.
Filtración estéril
Control de membrana.
Envasado y sellado
Control de llenado y sellado.
Esterilización final
Características organolépticas, pH, valoración, esterilidad, control de endotoxinas, osmolaridad.
INYECTABLES SEGÚN USP Inyectables de gran volumen (LVIs): Inyecciones de dosis única para administración intravenosa y empacadas en envases rotulados con más de 100 mL.
Inyectables de pequeño volumen (SVIs): Se aplica a una inyección que es empacada en envases rotulados con un contenido de 100 mL o menos.
GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002 LÍQUIDOS ESTÉRILES PRODUCTOS PARENTERALES EN SOLUCIÓN, SUSPENSIÓN Y EMULSIÓN, SOLUCIONES PARA IRRIGACIÓN, OFTÁLMICAS Y OTICAS CUANDO SE REQUIERA 1. ROTULACIÓN 1.1 Nombre Comercial y Genérico 1.2 Número del Registro Sanitario 1.3 Laboratorio fabricante y titular del registro 1.4 Número de lote 1.5 Fecha de expiración 1.6 Forma farmacéutica 1.7 Formulación del producto
1.8 Volumen rotulado del producto 1.9 Gotas contenidas en un mililitro (cuando se requiera) 1.10 Condiciones de almacenamiento (cuando se requiera) 1.11 Vía de administración (I.M., I.V., subcutánea, de infusión intravenosa y otras) 1.12 Contraindicaciones 1.13 Leyenda venta bajo fórmula médica u odontológica o venta libre, según el caso 1.14 Precio máximo de venta al público 1.15 Leyenda “manténgase fuera del alcance de los niños” 2. DESCRIPCION DEL TIPO DE EMPAQUE 2.1 Tipo de envase 2.2 Tipo de cierre 2.3 Tipo de empaque secundario
ANÁLISIS AL PRODUCTO TERMINADO PRODUCTOS PARENTERALES EN SOLUCIÓN, SUSPENSIÓN Y EMULSIÓN, SOLUCIONES PARA IRRIGACIÓN, OFTÁLMICAS Y ÓTICAS (CUANDO SE REQUIERE) 3. ENSAYOS FÍSICOS Y QUÍMICOS 3.1 Hermeticidad del cierre 3.2 Características organolépticas (aspecto, color, olor y otros) 3.3 Volumen y variación de volumen 3.4 Partículas extrañas 3.5 pH 3.6 Limpidez (soluciones) 3.7 Uniformidad y tamaño de partículas (suspensiones y emulsiones)
3.8 Redispersión (suspensiones) 3.9 Densidad 3.10 Análisis cualitativo de principio(s) activo(s) 3.11 Análisis cuantitativo de principio(s) activo(s) 3.12 Productos de degradación (si se requiere) 3.13 Sustancias relacionadas (si se requiere) 3.14 Impurezas (si se requiere) 4. ENSAYOS BIOLÓGICOS 4.1. Esterilidad
4.2. Pirógenos 4.3. Valoración biológica (si se requiere) 4.4. Toxicidad o inocuidad (si se requiere
4.5. Límite de endotoxinas (si se requiere) 4.6. Efectividad del agente antimicrobiano (si se requiere).
ANÁLISIS AL PRODUCTO TERMINADO LÍQUIDOS ESTÉRILES
1. ROTULACIÓN: Todos los requisitos Vía de administración (IM, IV, subcutánea, infusión intravenosa). 2. ENSAYOS FÍSICOS Y QUÍMICOS 2.1 HERMETICIDAD DEL CIERRE Por inmersión en azul de metileno: sometiendo las ampollas a presión o en vacío durante un tiempo determinado.
2.2 CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS Aspecto, color, olor y otros.
VOLUMEN Y VARIACIÓN DE VOLUMEN EXCESO RECOMENDADO EN EL VOLUMEN DE LLENADO CANTIDAD ROTULADA
VOLUMEN EN EXCESO RECOMENDADO LIQUIDOS MÓVILES
LÍQUIDOS VISCOSOS
0.5 mL
0.10 mL
0.12 mL
1.0 mL
0.10 mL
0.15 mL
2.0 mL
0.15 mL
0.25 mL
5.0 mL
0.30 mL
0.50 mL
10.0 mL
0.50 mL
0.70 mL
20.0 mL
0.60 mL
0.90 mL
30.0 mL
0.80 mL
1.20 mL
2%
3%
50.0 mL o más
ANÁLISIS AL PRODUCTO TERMINADO 2.3 PARTÍCULAS EXTRAÑAS Se realiza por inspección visual.
Limpidez (soluciones): Ausencia de partículas (vidrio, carbonización, precipitación, caucho, plástico, fibras de celulosa).
ANÁLISIS AL PRODUCTO TERMINADO 2.4 pH
El pH de los líquidos del organismo: 7,3 – 7,4 El pH del preparado garantiza: La estabilidad. Puede evitar la sensación de dolor, la irritación y la
necrosis. Puede evitarse el crecimiento microbiano. Garantiza la actividad farmacológica.
ANÁLISIS AL PRODUCTO TERMINADO 2.5 UNIFORMIDAD Y TAMAÑO DE LAS PARTÍCULAS En suspensiones y emulsiones Redispersión En suspensiones.
2.6 IDENTIFICACIÓN DE PRINCIPIOS ACTIVOS 2.7 VALORACIÓN DE LOS PRINCIPIOS ACTIVOS 2.8 PRODUCTOS DE DEGRADACIÓN (SI SE REQUIERE)
2.9 SUSTANCIAS RELACIONADAS (SI SE REQUIERE) 2.10 IMPUREZAS (SI SE REQUIERE)
ANÁLISIS AL PRODUCTO TERMINADO ENSAYOS BIOLÓGICOS Prueba de esterilidad: ausencia de microorganismos
viables en el producto. Pirógenos. Valoración biológica (si se requiere). Toxicidad o inocuidad (si se requiere). Efectividad del agente antimicrobiano (si se requiere).
OBJETIVO DE LA PRUEBA DE ESTERILIDAD Comprobar que la materia prima, el líquido de enjuague o el producto terminado no muestran la presencia de microorganismos viables.
MUESTREO Muestra
Análisis
Resultado
LOTE Inicio
Parte media
Final
Los contaminantes no están distribuidos de manera homogénea en el producto.
PROCEDIMIENTO DE MUESTREO PARA LA PRUEBA DE ESTERILIDAD Cantidad de envases a ser ensayados NÚMERO DE UNIDADES EN EL LOTE (parenterales) No más de 100 envases
Más de 100 pero no más de 500 envases Más de 500 unidades
NÚMERO DE UNIDADES A SER ENSAYADAS 10% o 4 envases (lo que resulte mayor).
10 envases 2% o 20 envases (lo que resulte menor).
2% o 10 envases (lo que Parenterales de gran volumen resulte menor).
PROCEDIMIENTO DE MUESTREO PARA LA PRUEBA DE ESTERILIDAD Cantidad de envases a ser ensayados NÚMERO DE UNIDADES EN EL NÚMERO DE UNIDADES LOTE (antibióticos sólidos) A SER ENSAYADAS
Envasados farmacéuticos a granel (< 5g)
20 envases
Envasados farmacéuticos a granel (≥5g)
6 envases
PRUEBA DE ESTERILIDAD MEDIOS DE CULTIVO Cultivo y aislamiento de anaerobios estrictos, facultativos y microaerófilos
Cultivo desde aerobios, facultativos hasta las más exigentes, hongos.
Medio fluído tioglicolato
Caldo tripticasa soya (CASO®)
PRUEBA DE APTITUD DEL MEDIO Prueba de Aptitud del Medio Medio adecuado = no presenta ningún crecimiento
Prueba de Promoción del crecimiento Medio adecuado = si se produce crecimiento de microorganismos
PRUEBA DE ESTERILIDAD CEPAS DE MICROORGANISMOS PARA LA PRUEBA DE PROMOCIÓN DEL CRECIMIENTO Y LA PRUEBA DE VALIDACIÓN BACTERIAS AEROBIAS
REFERENCIA DE LA CEPA
Staphylococcus aureus
ATCC 6538
Bacillus subtilis
ATCC 6633
Pseudomonas aeruginosa
ATCC 9027
BACTERIA ANAEROBIA Clostridium sporogenes
ATCC 19404, ATCC 11437
HONGOS Candida albicans
ATCC 10231
Aspergillus niger
ATCC 16404
PRUEBA DE ESTERILIDAD 2- PROMOCIÓN DEL CRECIMIENTO Clostridium sporogenes Medio fluido de tioglicolato Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus aureus Incubar durante 3 días a 32.5 ± 2.5°C Medio digerido de caseína y soya (CASO)
Aspergillus niger (hasta 5 días) Bacillus subtilis (hasta 3 días) Candida albicans (hasta 5 días)
Incubar durante 5 días a 22.5° ± 2.5°C Criterio de aceptación: los medios son adecuados si hay un crecimiento claramente visible de los microorganismos.
PRUEBA DE ESTERILIDAD PRUEBA DE ADECUACIÓN DEL MÉTODO (VALIDACIÓN)
Objetivo Demostrar la validez del método de prueba usado para recuperar un pequeño número de microorganismos en presencia del producto. MÉTODOS PARA LA PRUEBA DE ESTERILIDAD Método de filtración por membrana:
Se transfiere el contenido de cada envase a la membrana.
MÉTODO DE FILTRACIÓN POR MEMBRANA Membrana (d=50 mm) de tamaño de poro 0,45 µm.
Filtros de nitrato de celulosa: Para soluciones acuosas,
aceitosas o débilmente alcohólicas. Filtros de acetato de celulosa: Para soluciones fuertemente
alcohólicas. Requiere de fluidos para lavar la membrana. Número de enjuagues: entre 3 y 5 con líquidos de dilución y
lavado estériles. Los diluyentes pueden contener sustancias neutralizantes
adecuadas y sustancias inactivantes apropiadas. Ej: en el caso de los antibióticos -lactamasa (penicilinas y cefalosporinas).
PRUEBA DE ESTERILIDAD PRUEBA DE ADECUACIÓN DEL MÉTODO (VALIDACIÓN) Esta validación se lleva a cabo: 1. Cuando la prueba de esterilidad tiene que realizarse en
un producto nuevo. 2. Siempre que haya un cambio en las condiciones
experimentales de la prueba. La validación se puede hacer de manera simultanea con la prueba de esterilidad en el producto a examinar.
PRUEBA DE ESTERILIDAD PRUEBA DE ADECUACIÓN DEL MÉTODO (VALIDACIÓN) ¿Cómo? Se adicionan los microorganismos viables certificados establecidos por la USP al medio que contiene el producto, si es por el método directo; o a la membrana después de pasar el producto si es el método de filtración. Criterio de aceptación Si se presenta un crecimiento del microorganismo claramente visible y comparable con el del control positivo, sin producto, se concluye que el producto no posee actividad antimicrobiana bajo las condiciones de prueba y que esta actividad ha sido satisfactoriamente eliminada.
PRUEBA DE ADECUACIÓN DEL MÉTODO (VALIDACIÓN) ¿Qué sucede si no ocurre crecimiento comparable al del control sin producto (control positivo)?
El producto tiene propiedades antimicrobianas.
Repetir la prueba de validación modificando las condiciones con el fin de eliminar la actividad antimicrobiana.
PRUEBA DE ESTERILIDAD INSTALACIONES
PERSONAL: ENTRENADO Minimizar riesgos de contaminación (muestreo adecuado del área de trabajo y realización de controles apropiados).
PRUEBA DE ESTERILIDAD PRUEBA DE ESTERILIDAD PARA EL PRODUCTO A EXAMINAR Técnica de filtración por membrana. Técnica de inoculación directa del medio de cultivo.
TÉCNICA DE INOCULACIÓN DIRECTA DEL MEDIO DE CULTIVO Preparación de los envases y cierres. Cantidad de contenido adecuado, que no sobrepase el
10% del volumen del medio.
PRUEBA DE ESTERILIDAD Cantidad de contenido del envase en cada medio para inoculación directa Volumen (mL) por envase
Volumen (mL) mínimo a usar
Volumen (mL) mínimo medio
Líquidos distintos a antibióticos Menos de 1 mL
El contenido total de cada envase.
15
Entre 1 y 40 mL
La mitad del contenido de cada envase, pero no menos de 1 mL.
40
Más de 40 y no más de 100 mL.
20 mL.
80
Mayor de 100 mL
10% del contenido, pero no menos de 20 mL.
200
PRUEBA DE ESTERILIDAD TÉCNICA DE INOCULACIÓN DIRECTA DEL MEDIO DE CULTIVO (cont.) Mezclar contenido envases con el medio de cultivo. Siempre realizar el control negativo.
Incubación Caldo tioglicolato: 32.5 ± 2.5°C, 14 días. Caldo CASOY®: temperatura ambiente (22.5 ± 2.5°C)
durante 14 días.
PRUEBA DE ESTERILIDAD TÉCNICA DE INOCULACIÓN DIRECTA DEL MEDIO DE CULTIVO (Cont.) Observación Observar diariamente
Evidencia de crecimiento
Interpretación
No se hallan evidencias del crecimiento microbiano
El producto cumple con la prueba de esterilidad
PRUEBA DE ESTERILIDAD TÉCNICA DE INOCULACIÓN DIRECTA DEL MEDIO DE CULTIVO (Cont.) Interpretación Se hallan evidencias del crecimiento microbiano y se confirma microbiológicamente.
El producto NO cumple con la prueba de esterilidad
PRUEBA DE ESTERILIDAD TÉCNICA DE INOCULACIÓN DIRECTA DEL MEDIO DE CULTIVO (Cont.) Interpretación La prueba se considera inválida cuando: • Se produce crecimiento microbiano en el control negativo. • Los datos de monitoreo biológico de las instalaciones para las pruebas demuestran falla. • Una revisión del procedimiento analítico realizado durante la prueba revela falla. • Al aislar las especies microbianas, estas provienen de fallas con respecto al material o la técnica.
PRUEBA DE ESTERILIDAD TÉCNICA DE INOCULACIÓN DIRECTA DEL MEDIO DE CULTIVO (Cont.) Interpretación La prueba se considera inválida
Repetir la prueba original con el mismo número de unidades
PRUEBA DE ESTERILIDAD TÉCNICA DE INOCULACIÓN DIRECTA DEL MEDIO DE CULTIVO (Cont.) Interpretación No se hallan evidencias del crecimiento microbiano en la prueba repetida
El producto cumple con la prueba de esterilidad
PRUEBA DE ESTERILIDAD TÉCNICA DE INOCULACIÓN DIRECTA DEL MEDIO DE CULTIVO (Cont.) Interpretación Se hallan evidencias del crecimiento microbiano en la prueba repetida
El producto no cumple con la prueba de esterilidad
GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002 DEFECTOS EN EL MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO CATEGORIA DEL DEFECTO DEFECTO CRITICO MAYOR MENOR
GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002 DEFECTOS EN EL MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO CATEGORIA DEL DEFECTO DEFECTO CRITICO MAYOR MENOR
GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002 DEFECTOS EN EL MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO CATEGORIA DEL DEFECTO DEFECTO CRITICO MAYOR MENOR
GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002 DEFECTOS EN EL MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO CATEGORIA DEL DEFECTO DEFECTO CRITICO MAYOR MENOR
GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002 DEFECTOS EN EL MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO CATEGORIA DEL DEFECTO DEFECTO CRITICO MAYOR MENOR
GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002 DEFECTOS EN LA FORMA FARMACÉUTICA
GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002 DEFECTOS EN LA FORMA FARMACÉUTICA
GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002 DEFECTOS EN LA FORMA FARMACÉUTICA
GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002 NIVEL DE ACEPTABILIDAD PARA CADA DEFECTO: DEFECTO CRITICO El producto se acepta con cero (0) defectos críticos. Cuando hay algún defecto crítico el producto es calificado como no aceptable. DEFECTO MAYOR Se condiciona la aceptación hasta nueva inspección del producto. DEFECTO MENOR Se acepta con todos los defectos menores, informando al fabricante para su corrección y realizando una nueva inspección del producto.
GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002 ROTULACION DEL ENVASE DE LOS MEDICAMENTOS EN
VOLUMEN MENOR A 5 mL La finalidad de esta norma es establecer la información mínima que debe llevar un envase de un volumen menor a 5 mL: Todo envase debe llevar impreso: nombre del producto, formulación del producto, número de registro, número de lote, fecha de expiración y vía de administración. Nivel de aceptabilidad
La ausencia total o parcial de esta información se considera defecto crítico.
BIBLIOGRAFÍA GENNARO, AR.
Remington: Ciencia y Práctica de la Farmacia. 2003. Editorial Médica Panamericana. Buenos Aires. Pág 933 HALLS, N. Microbiological Contamination Control in Pharmaceutical Clean Rooms. 2004. CRC Press. Sue Horwood Publishing. USA. Pág. 4 Merck Microbiology Manual. 12th ed. 2005. Merck KGaA. Darmstadt. Pág 688 y 475. MOLDENHAUER, J., SUTTON, S.W. Towards and improved sterility test. PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology. 2004. Vol 58 (6): 284-286. THERAPEUTIC GOODS ADMINISTRATION. TGA Guidelines for sterility testing of therapeutic goods. 2002. Commonwealth Department of Health and Ageing. United States Pharmacopeia (USP). 32 Ed. First Supplement 2009. U.S. Pharmacopeial Convention, Inc. Rockville, MD. Pag 3934. Manual de Normas Técnicas de Calidad-Guía Técnica de Análisis2002.
