3
Dihydropyridines and Other Calcium Antagonists ศ ภนม ม ต ทฆช ฆชณหเถ ณหเถยร ยร พ .บ ., ด. (เภสัชว ัชวทยา ทยา) ., วท. ด
บทนา
ส า ม า ร ถ แ บ ง voltage-gated calcium channels ออกเปน 4 ชนดยอย ดังแสดงไว ในตารางท 1 1 ยากล ม calcium antagonists ท จ ะ กลาวถงในบทน มผลกั น L type voltagegated calcium channels โ ด ย ม ผ ล ต อ ดอ นน นนอยมาก อยมาก calcium channel ชนดอ
โดยทั โดย ทั วไปก ไ ปกลไ ลไกก กการน ารนา Ca เขาส ส 2 วธ เซลลมมอย อ ย 2 ธหลั หลักดั กดังน งน 1. ก า ร น า Ca ผ าน า น voltagegated calcium channels ซ งเปนทางผ นทางผานท านท จะเป ด เม เม อ membrane potential เปล ย น แปลงไปทางบวกมากข น (depolarized) 2. การน า Ca ผ า นโดยแลกกับ Na (Na -Ca exchange) (ด หั ว ข อ ใน บ ท “Drugs therapy “Cardiac glycosides” ในบ of congestive heart failure” ประกอบ) นอกจากน ยงเช งั เช อว าน านา จะม การน การ นา Ca ผ า น receptor-operated calcium channels (ROCs) ซ งเปนทางผานท น ท จะเปด เม เม อม ligands ligands มากระต นท receptor receptor แตยัง เปนท ถกเถ กเ ถยงกันวา ROCs น มอย จรงหร ห รอ ไ ม อ ย าง ไร ก ต าม ย าก า ก ลล ม calcium ะก ลา วถ งต งต อไป อไ ป เปนยาท ยาท antagonists ท จ ะกล อ อ ก ฤ ท ธ ธ จจ า เ พ า ะ ต อ voltage-gated calcium channels เทานั านั น จากการศ ก ษาทาง electrophysiology และค ณ สมบัต ท างเภสัชว ท ยา 2+
2+
2+
+
+
2+
CALCIUM ANTAGONISTS
โครงสรางทางเคม างทางเคม
สามารถแบ ง ชน ด ของยากล ม calcium antagonists ตามส ต รโครงสร า ง ทางเคมดัดังน งน 1. ก ล ม dihydropyridines เ ช น
2+
nifedipine, nicardipine, felodipine, amlodipine
และ nimodipine เปนต นตน 2. ก ล ม phenylalkylamines เช น
verapamil 3.
ก ล ม benzothiazepines เ ช น
diltiazem
ตารางท 1 1 การแบงชน งชนดของ ดของ voltage-gated calcium channels [ ดัดัดแปลงจาก ดแปลงจาก Katzung BG, Chatterjee K . และ Vaghy PL. PL . ] Blockers ชนด ตาแหน าแหนงท งท พบ พบ คณสมบั ณสมบัตต L Calcium antagonists กลามเน ามเน อหั อหัวใจและกล วใจและกลามเน ามเน อ Long, large, high threshold เรยบ ยบ T SA/AV node และ Purkinje Short, small, low threshold amiloride, flunarizine,
2
4
cells
tetramethrin, octanol
N
Neurons
Short, high threshold
P
Cerebellar Purkinje neurons
Long, high threshold
34
ω-conotoxin-GVIA ω-conotoxin-MVIIC
ม ผ ล กั น L type voltagegated calcium channels ซ ง เป น calcium channels ชนดท มอย มากท หัวใจและกลาม เน อ เร ย บ ทั งน nifedipine และยากล ม dihydropyridines สามารถจั บ กั บ calcium channels ใน ต าแ ห น งท แ ต ก ต างจ าก verapamil และ diltiazem นอกจากน ก าร จับของยากล มน กับ calcium channels ยัง มลักษณะเปน stereoselective เน อ งจาก (R )- แ ล ะ (S )-enantiomers ข อ ง ย า ม affinity และ potency ท แตกตางกัน การกั น calcium channel ของยา กล มน เปนไปตามแบบแผนเดยวกับการกั น sodium channel ของยาชาเฉพาะท (local anesthetic drugs) กล า วค อ ยาออกฤทธ กั น channel จากทางผวดานในของเย อห ม เซลล (ด หัวข อ “State-dependence ion channel block” ใ น บ ท “Drugs used in
Pharmacokinetics
antagonists
ยากล ม น ใ หท างรับ ประทานได (สาหรับ verapamil และ diltiazem สามารถ ใหทางหลอดเลอ ดด าไดดวย) ม first pass metabolism สง และจับกับ plasma protein ไ ด ด ส า ห รั บ ค ณ ส ม บั ต ท า ง pharmacokinetics ของยาแต ล ะชน ด ได แสดงไวใน ตารางท 2 จะเหนวา ยาบาง ช น ด (เช น nifedipine, verapamil แ ล ะ diltiazem) ม half-life ท คอ นขางสั นและตอง ใหยาวันละหลายครั ง (ตารางท 3) ปจจบัน จ ง น ย มใชแบบ slow release เพ อ ล ด จานวนครั งของการรับประทานตอวัน สวน calcium antagonists ชนดใหมม half-life ท ยาวข น
กลไกการออกฤทธ
ดังไดกลาวแลววา ยากล ม calcium
ตารางท 2 Pharmacokinetics ข อ ง calcium antagonists บางชนด [ ดัดแปลงจาก Katzung BG, 2
Chatterjee K . ]
ยา
Plasma F*
ยากล ม Dihydropyridines
Onset of action (
รปแบบท ใช)
Amlodipine
65-90%
ไมมขอ มล
Felodipine
15-20%
2-5
Nicardipine
35%
20
Nifedipine
45-70%
Nimodipine
13%
ยากล มอ น
Diltiazem
40-65%
หมายเหต
half-life
ชั วโมง)
(
30-50
ชั วโมง (รับประทาน)
11-16
นาท (รับประทาน)
2-4
นาท หรอรับ (อมใตล น ประทาน)
5-20
4
ไมมขอ มล
1-2
นาท (IV), >30 นาท (รับ ประทาน)
<3
จับกับ plasma protein ไดมาก กวา 90%, ถกเปล ยนแปลงในราง กายไดมาก จับกับ plasma protein ไดมาก กวา 99%, ถกเปล ยนแปลงในราง กายไดมาก จับกับ plasma protein ได ประมาณ 95%, ถกเปล ยนแปลง ในรางกายไดมาก จับกับ plasma protein ได ประมาณ 90%, เปล ยนเปน acid lactate, 80% ของยาและ metabolites ถกขับถายทางไต ถกเปล ยนแปลงในรางกายไดมาก
3-4
นาท (IV), 6 30 นาท (รับ ประทาน) *Oral bioavailability, IV= การใชยาทางหลอดเลอดดา (intravenous route) Verapamil
20-35%
<1.5
35
จับกับ plasma protein ได 7080%, ถก deacylated ไดมาก, ยาและ metabolites ถกขับออก ทางอจจาระ จับกับ plasma protein ได ประมาณ 90%, 70% ถกขับถาย ทางไต, 15% ทางทางเดนอาหาร
ตารางท 3 Vascular selectivity, ขอบงช และผลขางเคยงของ calcium antagonists บางชนด [ ดัดแปลงจาก 2
Katzung BG, Chatterjee K . ]
ยา
Vascular selectivity
1
จานวนครั งของ การใหยาตอวัน
ขอบงช
ยากล ม Dihydropyridines Amlodipine
++
Angina, hypertension
Felodipine
5.4
Hypertension
Nicardipine
17.0
Angina, hypertension
วันละครั ง วันละครั ง ทก 8 ชั วโมง
Nifedipine
3.1
Angina, hypertension,
ทก 8 ชั วโมง
migraine, cardiomyopathy,
ผลขางเคยง ปวดศรษะ, บวม ปวดศรษะ, วงเวยน ปวดศรษะ, วงเวยน, หนาแดง, บวม ความดันเลอดต า, วงเวยน, คล นไส, หนาแดง, ทองผก, บวม
Reynaud’s phenomenon Nimodipine
++
ทก 4 ชั วโมง
ปวดศรษะ, ทองเสย
ทก 6 ชั วโมง
ความดันเลอดต า, วงเวยน, หัวใจเตนชา
hemorrhage, migraine
ยากล มอ น Diltiazem
Subarachnoid
0.3
Angina, hypertension, Reynaud’s phenomenon
ความดันเลอดต า, กด การทางานของหัวใจ, arrhythmias, migraine, cardiomyopathy) heart failure, บวม ตัวเลขในตารางแสดงอัตราสวนของ vascular potency เม อเทยบกับ cardiac potency, ตัวเลขมากแสดงวา ยาขยายหลอดเลอดไดดก วากดการทางานของหัวใจ, ++หมายถงมผลขยายหลอดเลอดอยางมากเม อเทยบ กับผลกดหัวใจ Verapamil
1
1.3
Angina, hypertension,
ประกอบ ) และมผล ต อ channel ใ น ภ า ว ะ ท membrane potential เปล ยนแปลงไปทางบวกมากข น (depolarized) จ ง ม ผ ลลด transmembrane calcium influx และทาใหความเขมขนของ Ca ภายในเซลลลดลง เปนเหตใหเกดผล ตออวัยวะตางๆ ตามมา (ดหัวขอ “ ฤทธ ทาง เภสัชวทยา” ประกอบ) เน องจากยากล มน มผลตอ calcium channels ชนดอ น (T, N, P type) นอยมาก จ ง ท า ให ย าม ผ ลรบกวนการท า งานของ neurons และ secretory glands น อ ยกว า ผลตอระบบหัวใจและหลอดเลอด อยางไรก ตาม เน อ งจากท SA และ AV nodes เปน บรเวณท พ บ T type calcium channel ได ดังนั น จง มก ารน ายาท ก ั น ไดทั ง T และ L type calcium channels (เช น mibefranil) มาใชรักษาโรคของระบบหัวใจและหลอด
ทก 8 ชั วโมง
เลอด แตเน องจากยาชนดน มพษ ตอหัวใจจง ถกผ ผลตถอนการจาหนายในท สด
cardiac arrhythmias”
ฤทธ ทางเภสัชวทยา
ผลต อ กล า มเน อ เร ย บของ หลอดเลอด เน องจากความตงตัวในสภาวะปกต (normal resting tone) และการหดตั ว ของ กลามเน อเรยบเกอบทกชนดข นอย กับความ เขมขนของ Ca ในเซลลท น าเขาเซลลโดย ผานเย อ ห ม เซลล ดังนั น การกั น calcium channel ด ว ยยากล ม น จ ง มผ ลลดการน า Ca เขาส เ ซลล ส ง ผลให ก ล า มเน อ เร ย บ คลายตัว พบวากลามเน อเร ยบของหลอด เลอดมความไวตอยากล มน มากท สด แตก พบการคลายตัวของกลามเน อเรยบท หลอด ลม (bronchiole) ระบบทางเดนอาหาร รวม ถงมดลกได อยางไรกตาม ยากล มน มฤทธ 1.
2+
2+
2+
36
ตารางท 4 Hemodynamic effects ของ calcium antagonists [ ดัดแปลงจาก Vaghy PL. ] 4
ฤทธ ขยายหลอดเลอด หลอดเลอดสวนปลาย Coronary vessels
Nifedipine
Diltiazem
Verapamil
+++
+
++
+++
++
++
↑* ↓ ↓ อัตราการเตนของหัวใจ ↓↓ ↓↓ ผลโดยตรงตอ SA node กดนอยมาก ผลโดยตรงตอ AV node ไมมผล ↓ ↓↓ การบบตัวของกลามเน อหัวใจ ↓ ↓↓ [/] +, ++, +++ หมายถง ผลนอย ปานกลาง และมาก ตามลาดับ, ↓ หมายถง ผลกดการทางาน *อัตราการเตนของหัวใจเพ มข นจาก reflex tachycardia [/] มผลโดยรวมในทางลดการบบตัวของกลามเน อหัวใจ อยางไรกตาม ผลจากการกระต น baroreceptor reflex อาจ สามารถถวงดลฤทธ กดการบบตัวของกลามเน อหัวใจ ทาใหการบบตัวของกลามเน อหัวใจไมเปล ยนแปลงหรออาจ เพ มข นเลกนอย
ขยายหลอดเลอดดาไดนอยกวา arterioles จงพบ postural hypotension ได ไมบอ ย ยากล ม น ม vascular selectivity แตกตางกัน โดยกล ม dihydropyridines จะ ม vascular selectivity ส ง กว า verapamil และ diltiazem (ตารางท 3 และ 4) แสดง วายากล ม dihydropyridines มฤทธ ขยาย หลอดเลอดเดนชัดกวาฤทธ กดการทา งาน ของหัวใจ สวน verapamil และ diltiazem ม ฤทธ กดการทา งานของหัว ใจเด น ชัดกวา ฤทธ ขยายหลอดเล อด อยางไรกตาม ยา กล ม dihydropyridines กอาจมผลตอหลอด เลอดในตาแหนงตางๆ แตกตางกันไป เชน nimodipine เป น ยาชน ด ท อา งว า ม ค วาม จาเพาะตอหลอดเลอดในสมองมากกวายา ชนดอ น ยากล มน มฤ ทธ ลดความดันเลอดได โดยส ว นหน ง เป น ผลจากการลด total peripheral resistance (TPR) นอกจากน ยัง ม ผ ลลด coronary vasospasm ใน variant angina ได (ดหัวขอ “Calcium antagonists” ในบท “Antianginal drugs” ประกอบ) 2. ผลตอหัวใจ 2.1 ผลตอ SA และ AV nodes เ น อ ง จ า ก SA node impulse generation และ AV conduction ข นอย กับ calcium-dependent action potentials ดัง นั น calcium antagonists จงมผลลดอัตรา การเต น ของหัวใจ แตเน อ งจากยากล ม
มผลกด SA/AV node ได น อ ยกว า verapamil และ diltiazem (ตา รางท 4) นอกจากน ฤทธ ขยายหลอดเลอด arterioles ยังทาใหความดันเลอดลดลงจนม ผลกระต น การท างานของ baroreceptor reflex จ ง ท า ให อั ต ราการเต น ของหั ว ใจม แ น ว โน ม เพ ม ข น ไ ด เม อ ใชย า ก ล ม dihydropyridines (โดยทั ว ไปการท า งาน ของ reflex จะสามารถเอาชนะผลในการกด SA/AV nodes ของยากล ม dihydropyridines ได) โดยสรป การใชย า verapamil และ diltiazem มผลทาใหอัตราการเต นของหัวใจ ลดลง ในขณะท ย ากล ม dihydropyridines (เช น nifedipine) ม ผ ลเพ ม อัต ราก ารเต น ของหัวใจจาก reflex tachycardia (ตาราง ท 4) ดังนั นจ งสามารถนา verapamil หรอ diltiazem มาใชรักษา cardiac arrhythmias แบบ supraventricular tachycardia และใช ลดอัตราการเตนของ ventricle (ventricular response) ใน atrial flutter หรอ fibrillation ได 2.2 ผลต อ การบ บ ตั ว ของกล า ม เน อหัวใจ เน อ งจากขบวนการ excitationcontraction coupling ท ท า ให เก ด การบ บ ตัวของกลามเน อ หัวใจข น อย กับ การน า Ca ผานเขาส เซลล ดังนั นการกั นการน า Ca ผ า นเข า ส เ ซลลก ลา มเน อ หัวใจด วย dihydropyridines
2+ 2+
37
ยากล ม น จง ทา ใหหัวใจบ บ ตัวเบาลง (ตา รางท 4) อน ง การท ยากล ม dihydropyridines มผลกดการทางานของหัวใจไดนอย (เม อ เท ย บกับ verapamil และ diltiazem) ร ว ม กับ ม ผ ล เพ ม ก า ร ท าง า น ข อ ง sympathetic nervous system ผ า น ท า ง baroreceptor reflex (ด ข อ 2.1 ประกอบ ) คณสมบัตดังกลาวทาใหยากล ม น มผลลด การบบตัวของกลามเน อหัวใจไดนอยกวา verapamil หรอ diltiazem แมวายากล ม dihydropyridines ท ออกฤทธ ส ัน (เชน nifedipine) อาจมผลโดย รวมในทางลดการบบตัวของกลามเน อหัวใจ แตเน องจากยาน สามารถกระต นการทางาน ของ baroreceptor reflex ซ ง อาจถ ว งด ล ฤทธ กดการบบตัวของกลามเน อหัวใจ ทาให การบบตัวของกลามเน อหัว ใจไม เปล ย น แปลงหรออาจเพ ม ข นเลก นอย อยางไรก ตาม โดยทั ว ไปไม แ นะน า ใหใชย ากล ม calcium antagonists (ยกเว น felodopine แ ล ะ amlodipine) ใ น congestive heart failure เน องจากอาจเกด อันตรายจากฤทธ กดการทางานของหัวใจโดยตรง 3. ผลตอกลามเน อลาย การยับยั งการน า Ca เขาส เ ซลล ดวยยากล ม น มผ ลต อกลามเน อลายนอ ย มาก เน องจากการหดตัวของกลามเน อลาย โด ย ข บ วน ก า ร excitation-contraction coupling อาศัย Ca ท ส ะสมภายในเซลล เปนหลัก 4. ผลตอหลอดเลอดสมอง Nimodipine เปนยากล ม dihydropyridines ท ม affinity ส ง ต อ หลอดเล อ ด ส ม อ ง แ ล ะ ม ผ ล ล ด morbidity จ า ก vasospasm ท เก ดภายหลัง subarachnoid
ผลอ นๆ ดังไดกลาวมาแลววา ยากล มน มผล รบกวนต อ stimulus-secretion coupling ของ secretory glands และปลายประสาท นอยมากเม อเทยบกับผลตอระบบหัวใจและ หลอดเลอด อยางไรกตาม มการศกษาท แสดงวา verapamil สามารถยับยั งการหลั ง insulin ในมนษยได แตตองใชขนาดยาท สง กว า ขนาดปกต ท ใช รักษ าโรคหัว ใจและ หลอดเลอด จากการศกษาในหลอดทดลอง (in vitro) พบว า ยากล ม น อ าจม ผ ลรบกวน ั มผลลด platelet aggregation นอกจากน ยง การเก ด atheromatous lesions ใน สัต ว ทดลอง แตจากการศกษาทางคลนกไมพบ วายาน มผ ลต อการแข งตัวของเล อด และ atherosclerosis ในมนษยแตอยางใด นอกจากน ยังพบว า verapamil รวม ทั ง calcium antagonists ชน ด อ น ม ผ ล ยับยั ง glycoprotein P170 (ซ งทาหนาท ขน สงยาหลายชนดออกจากเซลล และสัมพันธ กับการเกดภาวะด อยาเคมบ าบัดของเซลล มะเรง) จากการศกษาในหลอดทดลองพบ วา verapamil มผลทาใหเซลลมะเรงท ด อ ยากลับมาตอบสนองตอยาเคมบาบัดไดบาง สวน นอกจากน ก ารศ ก ษาทางคล น ก ยัง แสดงถงผลท คลายคลงกันเม อนามาใชในผ ปวยมะเรง 5.
2+
2+
ประโยชนทางคลนก
ประโยชนทางคลนกของยากล ม น สรปไว ในตารางท 3 โดยมรายละเอยดดังน 1. Coronary Heart Disease 1.1 Variant Angina
เปนอาการเจบอก อันเน อ งจาก vasospasm ของ coronary artery พบวาผลในการปองกันอาการเจ บอก ใน variant angina ของยากล ม น เก ด จาก ความสามารถในการขยาย coronary artery ม า ก ก ว า ผ ล จ า ก ก า ร เป ล ย น แ ป ล ง hemodynamics ของระบบไหลเว ย นเล อ ด สวนปลาย จากการศกษาพบวา nifedipine มประสทธภาพเทาเทยบกับ verapamil Variant angina
hemorrhage
แมวาจะมหลักฐานจากการศกษา ใ น สัต วท ด ล อ ง ท แ ส ด งว า calcium antagonists อาจมผลลดความเสยหายของ สมองท เก ด จ าก ก าร thromboembolic ลักฐานท แสดงวายากล ม stroke แตยังไมมห น ใหประโยชนเม อนาใช ในมนษย 38
สวน d i l t i a z e m , n i c a r d i p i n e , f e l o d i p i n e แ ล ะ a m l o d i p i n e ก ม ป ระโยชน เชนกัน
เชน heparin) เพ อระงับอาการปวด และให aspirin (ท ม ผ ลลด platelet aggregation) เพ อลดอัตราตาย โดยทั วไปหามใช calcium antagonists ชนด immediate release และ short-acting ใ น ภ า ว ะ น ส ว น ก า ร ใ ช calcium antagonists ชน ด อ น (นอกจาก ชนดท หามใช) ไมมผลลดอัตราตายไดอยาง ชัดเจน ยกเวนในกรณท unstable angina เกดจาก vasospasm เปนหลัก (
1.2 Classic Angina
เปนอาการเจบอก อั น เน อ ง จ า ก atherosclerosis ข อ ง coronary artery พบว า ผลในการป อ งกัน อาการเจ บ อกใน classic angina ของยา กล ม น เ ก ด จากความสามารถในการลด myocardial oxygen demand เ ป น ห ลัก เน องจากตัวแปรดังกลา วสามารถประเมน ท างออม ไดจ าก “double product” ซ ง ค า นวณได จ าก systolic blood pressure คณกับอัตราการเตนของหัวใจ ดังนั น ยา กล ม น จ งม ผ ลลด double product (ความ ตองการ oxygen ของหัวใจ ) ไดจากการลด ความดันเลอด (ซ งแปรผันตามคา cardiac output และ TPR) และ /หร อ ลดอั ต ราการ เตนของหัวใจ (แลวแตชนดของยา) อ ย าง ไร ก ต าม ม รา ย งา น ว า nifedipine โด ย เฉ พ าะช น ด immediate release และ short-acting อาจกระต นใหผ ปวย classic angina เกดอาการเจบอกได (ด หั ว ข อ “ ผ ลขางเค ย งและพ ษ จากยา ” ประกอบ) ผลเสยดังกลาวพบไดนอยเม อใช verapamil, diltiazem ร ว ม ถ ง ย า ก ล ม dihydropyridines แบบ slow release หร อ long-acting อย า งไรก ต าม การใช ย ากล ม dihydropyridines ร ว มกับ beta blockers (ชน ด ท ไ ม ม intrinsic sympathomimetics activity, ISA) อ าจ ก อ ให เก ด ผ ล ด ต อ hemodynamics หลายประการท คลายคลง กับการใชยากล ม organic nitrates รวมกับ beta-blockers (ดหัวขอ “Calcium antagonists” ในบท “ Antianginal drugs” ประกอบ ) ในขณะท การใช verapamil หรอ diltiazem ร ว มกับ beta blockers ชน ด ท ไม ม ISA อาจเกดผลเสยจากการกดการบบตัวและ อัตราการเตนของหัวใจอยางมาก Classic angina
1.4 Myocardial infarction
ไม มห ลักฐานแสดงว ายากล ม น ม ประโยชนหร อ ช ว ยลดอัตราตายจาก myocardial infarction ในทางตรงกันขาม ม รายงานจากหลายการศ ก ษาท แ สดงว า nifedipine ชน ด immediate release และ short-acting ม ผ ลเพ มอัต ราตายเม อ ใชใ น ขนาดสง (ดหัวขอ “ ผลขางเคยงและพษจาก ยา ” ประกอบ ) อย า งไรก ต าม ใน non-Q myocardial infarction พ บ ว า diltiazem อาจมผลลดความถ ข องอาการเจบ อกหลัง เก ด กล า มเน อ หัว ใจตาย (postinfarction angina) ได 2. Hypertension
ทั ง verapamil, diltiazem แ ล ะ nifedipine (รวมถ ง ยากล ม dihydropyridines) ตางกมป ระสทธภาพในการลดความ ดันเลอดเทาเทยมกัน แต nifedipine มผล ขยายหลอดเลอด (ลด TPR) มากกวาผลกด หัวใจ (เม อ เท ย บ กับ verapamil แ ล ะ diltiazem) ส ง ผลให ค วามดันเล อ ดลดลง อยางมาก และทาใหรางกายมการชดเชย โดยเกด reflex tachycardia อยางไรกตาม แมวายาจะมผลกดการบบตัวของกลามเน อ หัวใจ แตการเพ ม อัตราการเตน ของหัวใจ จาก reflex ดังกลาว จะสงผลใหผ ปวยท ได รับยากล ม น ยังคง cardiac output ไดเท า เดมหรออาจเพ มจากเดมเลกนอย สวนฤทธ ลดความดันเล อ ดของ verapamil และ diltiazem เกดจากการท หัวใจบบตัวเบาและ ชาลงเปนหลัก รวมกับการขยายหลอดเลอด (ลด TPR) (ดหัวขอ “Calcium antagonists” ใ น บ ท “Drug therapy of hypertenson” ประกอบ)
1.3 Unstable Angina
การรักษาทางยาสาหรับ unstable angina ประกอบดวย การให organic nitrates, beta-blockers แ ล ะ anticoagulant 39
ขนาดยาท ใชลดความดันเลอ ดของ ยากล ม น เ ป น ขนาดเด ย วกับ ท ใชรัก ษา อาการเจบอกจาก angina อยางไรกตาม ม การศกษาทางระบาดวทยาบางรายงานท แสดงว า การใช nifedipine ชน ด shortacting ใน hypertension อ าจ ม ผ ล เพ ม ความเส ย งต อการเก ด myocardial infarction หรอเพ มอัตราตายได ดังนั นในปจจบัน จงแนะนาใหใช calcium antagonists ชนด slow release หรอ long-acting ในการควบ คมความดันเลอด เน องจากสามารถควบคม ความดันเล อดไดคงท และเหมาะสาหรับการ ใชระยะยาวมากกวา
เหลาน มักไมรนแรงและอาจดข นไดเม อเวลา ผานไปหรอเม อปรับขนาดยาลดลง นอกจากน ยังม รายงานวา ยากล ม dihydropyridines โดยเฉพาะชน ด immediate release และ short-acting อาจกระต น ใหผ ป ว ย coronary heart disease เก ด ภาวะหัวใจขาดเลอดมากข น หรออาจเพ ม อัตราตายในผ ป วย myocardial infarction ปรากฎการณน น า จะเปนผลมาจาก 1. ยาอาจทาใหเกดภาวะความดัน เล อ ดลดต า เก น ไป ส ง ผลให coronary perfusion ลดลง 2. ยาม ผ ลขยาย coronary artery บรเวณกลามเน อหัวใจท ไ มข าดเล อดรว ม ดวย ท า ให เ ก ด การด ง เล อ ดจากบร เ วณ กลามเน อหัวใจขาดเลอ ดไปส บ รเวณท ไ ม ขาดเลอด (coronary steal phenomenon) 3. ยาม ผ ลเพ ม ค วาม ตองก าร oxygen ของหัวใจ อั น เน อ งมาจากการ กระต น baroreceptor reflex ท ท า ใหก าร ทางานของ sympathetic nervous system และอัตราการเตนของหัวใจเพ มข น (reflex
3. Cardiac Arrhythmias
ดังได ก ล า วมาแล ว ว า verapamil ห ร อ diltiazem ม ผ ล รัก ษ า cardiac arrhythmias แบบ supraventricular tachycardia (SVT) และใชลดอัตราการเตนของ ventricle (ventricular response) ใน atrial flutter หรอ fibrillation ได 4. ภาวะ / โรคอ นๆ นอกเหนอจากประโยชนทางคลนก ท ไดกลา วมาขางตน ยากล มน อาจนามาใช รั ก ษ า hypertrophic cardiomyopathy, migraine และ Raynaund’s phenomenon ซ งจะไมขอกลาวรายละเอยดในท น
tachycardia)
อยางไรกตาม หากตองการใชยา กล ม dihydropyridines เพ อรักษา coronary heart disease แนะน า ว า ควรเล อ กใช ย า แ บ บ slow release ห ร อ long-acting เพราะเกดผลขางเคยงตอหัวใจไดนอ ยและผ ป ว ยน า จะทนยาได ด ก ว า การใช ย าชน ด immediate release และ short-acting นอก จากน การใช calcium antagonists ชนดท ม ผลขยายหลอดเลอดแดงสวนปลายไดนอย แ ล ะ ไ ม เ ก ด reflex tachycardia เ ช น verapamil หรอ diltiazem กอาจเปนอกทาง เลอกหน ง ท ส ามารถหลก เล ย งการกระต น ภาวะหัวใจขาดเลอดดังกลาวได ส ว น verapamil อาจก อ ใหเก ด
ผลขางเคยงและพษจากยา
ผลขางเคยงและพษจากยากล ม น แสดงไว ในตารางท 3 โดยผลขางเคยงท พบ ไดบ อย เม อใชย า calcium antagonists (โดยเฉพาะกล ม dihydropyridines) เปนผล มาจากหลอดเลอดขยายมากเกนไป ทาให เกดอาการวงเวยน , ความดันเลอดต า, ปวด ศรษะ, หนาแดง และคล นไส นอกจากน การ กั นการนา Ca ผานเขากลามเน อเรยบของ ร ะ บ บ ท า ง เด น อ า ห า ร ข อ ง calcium antagonists เก อ บท ก ชน ด ยั ง อาจท า ให ทองผก สวนผลจากการลดความดันเลอด อาจทาใหไตตอบสนองชดเชยโดยดดซมน า และ Na+ กลับเขาส รางกายมากข น เปนผล ให เ ก ด peripheral edema ผลข า งเค ย ง 2+
bradycardia, AV
block, transient
ห ร อ ท า ใ ห อ า ก า ร ข อ ง congestive heart failure ก า เร บ ดังนั น จง หามใชยา verapamil (โดยเฉพาะอยา งย ง ทางหลอดเลอดดา) ในผ ปวยท ม ความผด ปกตเก ยวกับการทางานของ ventricle หรอ asystole
40
ตลอดจนในภาวะท systolic blood pressure ต ากวา 90 mmHg และยัง หามใช verapamil ทางหลอดเลอดดารวม กับ beta blockers เพราะจะทาใหการนาไฟ ฟาผาน AV node และ/หรอ การทางานของ ventricle ถ ก กดจนอาจเป น อันตรายได นอกจากน verapamil ยังอาจทาใหความ เข ม ข น ของ digoxin ใน plasma เพ ม ข น และอาจเสรมฤทธ กดการนาไฟฟาผา น AV node ในกรณท ใช ยาสองชนดน รว มกัน
สาหรับผลขางเคยงของ diltiazem นั น พบได เม อ ใชใ นขนาดส ง อาการปวด ศรษะ, หนาแดง และความดันเลอดต าเป น ผลมาจากฤทธ ขยายหลอดเลอดท มากเกน ไป สวนฤทธ กดการนาไฟฟาผาน AV node อาจทาใหเกด bradycardia หรอ AV block ได
SA/AV node
บรรณานกรม 1. Benowitz NL. Antihypertensive agents. In: Katzung BG, editor. Basic & clinical pharmacology. 8th ed. New York: The McGraw-Hill Companies, Inc; 2001. p.155-80. 2. Katzung BG, Chatterjee K. Vasodilators & the treatment of angina pectoris. In: Katzung BG, editor. Basic & clinical pharmacology. 8th ed. New York: The McGrawHill Companies, Inc; 2001. p.181-99. 3. Kerins DM, Robertson RM, Robertson D. Drugs used for the treatment of myocardial ischemia. In: Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG, editors. Goodman & Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. 10th ed. New York: The McGraw-Hill Companies, Inc; 2001. p.843-70. 4. Vaghy PL. Calcium antagonists. In: Brody TM, Larner J, Minneman KP, editors. Human pharmacology: molecular to clinical. 3rd ed. New York: Mosby-Year Book, Inc; 1998. p.203-14.
41
