DISPENSING SEDIAAN FARMASI (20-25%) Outline:
Signa Perhitungan dosis dan adjustment dose Perhitungan kebutuhan sediaan dalam compounding DRP BUD SIGNA Aturan penggunaan: Kelompok Cara minum obat
Waktu minum obat
Interval minum obat
Keterangan
Signa a.c d.c p.c a.p h.v/n
Kepanjangan Ante coenam Durante coenam Post coenam Ante prandium Hora vespertina/nocte Hora somni Hora matutina Semel de die
Arti Sebelum makan Pada saat makan Setelah makan Setelah sarapan pagi Malam hari
Dua kali sehari Tiga kali sehari Empat kali sehari Bila perlu
u.p
Bis de die Ter de die Quarter de die Si necesse sit/ si opus sit/ signa pro re nata Usus propius
u.c
Usus cognitus
i.m.m
In manus medici
h.s. h.m. S. dd b.dd t.dd q.dd s.o.s/s.n.s/s.prn
Gtt guttae Takaran C cochlear c.p Cochlear parvum cth Cochlear theae Sumber: Informasi Seputar Obat, Volume 50, tahun 2016
Waktu tidur Pagi hari Sekali sehari
Untuk dipakai sendiri (biasanya oleh dokter) Pemakaian telah diketahui Serahkan kepada dokter (untuk aplikasi khusus oleh dokter) Tetes Sendok makan (15 ml) Sendok bubur (8 ml) Sendok the (5 ml)
DISPENSING SEDIAAN FARMASI (20-25%) Outline:
Signa Perhitungan dosis dan adjustment dose Perhitungan kebutuhan sediaan dalam compounding DRP BUD SIGNA Aturan penggunaan: Kelompok Cara minum obat
Waktu minum obat
Interval minum obat
Keterangan
Signa a.c d.c p.c a.p h.v/n
Kepanjangan Ante coenam Durante coenam Post coenam Ante prandium Hora vespertina/nocte Hora somni Hora matutina Semel de die
Arti Sebelum makan Pada saat makan Setelah makan Setelah sarapan pagi Malam hari
Dua kali sehari Tiga kali sehari Empat kali sehari Bila perlu
u.p
Bis de die Ter de die Quarter de die Si necesse sit/ si opus sit/ signa pro re nata Usus propius
u.c
Usus cognitus
i.m.m
In manus medici
h.s. h.m. S. dd b.dd t.dd q.dd s.o.s/s.n.s/s.prn
Gtt guttae Takaran C cochlear c.p Cochlear parvum cth Cochlear theae Sumber: Informasi Seputar Obat, Volume 50, tahun 2016
Waktu tidur Pagi hari Sekali sehari
Untuk dipakai sendiri (biasanya oleh dokter) Pemakaian telah diketahui Serahkan kepada dokter (untuk aplikasi khusus oleh dokter) Tetes Sendok makan (15 ml) Sendok bubur (8 ml) Sendok the (5 ml)
Aturan peracikan: Kelompok Instruksi
Keterangan darurat
Signa m.f Aa p.aeq a.d q.s ad.libit d.t.d
Kepanjangan Misce fac Ana partes aequales ad Quantum satis Ad libitum Dos tales doses
d.i.d
Da in dimidio
cito
cito
p.i.m Periculum in mora Sumber: Informasi Seputar Obat, Volume 50, tahun 2016
Arti Campur dan buatlah Masing-masing Sampai secukupnya sesukanya Berikan dalam dosis demikian Berikan setengahnya (jumlah sediaan, bukan dosis) Segera Berbahaya jika ditunda
Aturan lokasi penggunaan: Kelompok Telinga
Signa Kepanjangan a.d Auris dextrae a.l Auris laevae Mata i.o.d/ o.d In oculo dextro i.o.s/ o.s In oculo sinistro Keterangan Us. Ext./ u.e Usus externum Loc.dol Locus dolens Rute i.v Intravena i.m Intra muscular p.o Peroral s.c subkutan Sumber:Informasi Seputar Obat, Volume 50, tahun 2016
Arti Telinga kanan Telinga kiri Mata kanan Mata kiri Pemakaian luar Untuk bagian yang nyeri Pembuluh darah Jaringan otot Melalui mulut Dibawah kulit
Bentuk Sediaan: Signa Kepanjangan Ampl ampula Aurist auristillae Bol boli Caps. capsule Collut collutio Garg Gargarisma Fl flesh Sumber: Informasi Seputar Obat, Volume 50, tahun 2016
Arti Ampul Obat tetes telinga Pil besar Kapsul Obat cuci mulut Obat kumur botol
PERHITUNGAN & ADJUSTMEN & ADJUSTMENT T DOSE Perhitungan Perhitunga n dosis: *digunakan jika tidak terdapat informasi dosis spesifik KETERANGAN
RUMUS
Clarck, berdasarkan berat badan anak
Dosis anak = berat badan x dosis dewasa 150
Berdasarkan BSA (body (body Surface Area ), ), Crawford-Terry-Rourke BSA =
Dosis anak = BSA (m 2) x dosis dewasa 1,73 m2
Young, anak 1-8 tahun
Dosis anak = umur (tahun) x dosis dewasa Umur (th) + 12
Cowling, anak usia 8-12 tahun
Dosis anak = umur (tahun) + 1 x dosis dewasa 24
Dilling, anak usia lebih besar dari 8 tahun
Dosis anak = umur (tahun) x dosis dewasa 20
Fried, untuk bayi
Dosis bayi = umur (bulan) x dosis dewasa 150
Perhitungan sediaan injeksi Faktor tetes; (1ml=20 tetes/menit)
jml tetesan/menit = jumlah kebutuhan cairan x faktor tetes waktu (jam) x 60 menit
× 3600 ) √ ((
Sumber: Math for the pharmacy technician, McGraw-Hill, 2010
Kondisi pasien khusus: Kondisi Neonates (newborn)
Deskripsi -
Geriatric
-
Sistem belum berkembang pH lambung lebih rendah kulit lebih tipis liver masih berkembang sirkulasi ke otot rendah sistem mulai menurun kemampuannya vaskuler dan kulit menjadi rapuh penurunan fungsi liver dan ginjal sirkulasi buruk
Sumber: Math for the pharmacy technician, McGraw-Hill, 2010
Perhitungan klirens Metode Cockcroft-Gault Pria : 140 - umur (tahun) x BB (kg) 72 x SrCr (mg/dL) Wanita : 0,85 x CrCl (pria) Sumber: http://pio.binfar.depkes.go.id/PIOPdf/PEDOMAN_GERIATRI_1.pdf Sumber: http://pio.binfar.depkes.go.id/PIOPdf/PEDOMAN_GERIATRI_1.pdf
PERHITUNGAN & ADJUSTMENT DOSE Informasi kebutuhan sediaan dalam compounding: a. d.t.d = informasi yang menunjukkan bahwa dosis untuk masing-masing sediaan sesuai dengan jumlah yang tercantum di resep b. tanpa d.t.d = dosis yang tercantum dalam resep, digunakan untuk total jumlah sediaan (dosis dibagi jumlah sediaan) c. rumus perhitungan kebutuhan sediaan: jumlah dosis per sediaan x jumlah total sediaan yang dibutuhkan potensi dosis sediaan yang tersedia CONTOH ADJUSMENT DOSIS DAN COMPOUNDING : Dosis parasetamol anak usia 2 tahun, BB 12 kg 3 bln – 1 thn : 60 – 120 mg – 1 – 5 thn : 120 – 250 mg – 6 – 12 thn : 250 – 500 mg (maksimum 4 dosis / 24 jam) Kebutuhan tablet parasetamol - Sediaan parasetamol yang tersedia 500 mg tablet - Parasetamol yang dibutuhkan= 120 x 10 (total pulveres) = 500 mg - Sediaan parasetamol = 2,4 tablet ~ 3 tablet. - Kebutuhan parasetamol
DRUG RELATED PROBLEM (DRP)
OBAT RASIONAL Tepat pasien
POIN DRP Salah pasien
Tepat indikasi
Obat tanpa indikasi Indikasi tanpa obat
Tepat obat
Salah pemilihan obat Duplikasi
Tepat dosis Tepat rute penggunaan
Dosis terlalu tinggi Dosis terlalu rendah Salah pemilihan rute sediaan
Informasi efek samping Informasi interaksi obat
Adanya efek samping mayor Ada interaksi mayor obat
Keterangan dan tatalaksana Memastikan informasi pasien dengan tepat; nama, usia, jenis kelamin, tanggal lahir Menilai kebutuhan obat pasien dari gejala dan diagnosa yang telah di tegakkan oleh dokter Analisis farmakoterapi terhadap kondisi pasien dan diagnosa Satu indikasi, dua obat atau lebih. Analisa dengan komprehensif, apakah duplikasi, atau kebutuhan kombinasi sinergis. Mengacu pada literasi dan kondisi pasien
Memperhatikan kondisi dan kebutuhan pasien, darurat, tingkat kesadaran, kondisi organ vital Monitoring efek samping obat Analisa komprehensif mengenai keputusan pemilihan obat dengan interaksi, pengaturan jadwal minum obat (interaksi farmakokonetik), monitoring efek interaksi, atau penggantian obat (interaksi farmakodinamik)
Prinsip interaksi obat: Interaksi Farmakokinetik Interaksi yang memengaruhi proses ADME (Absorbsi, Distribusi, Metabolisme, Eksresi)
Mekanisme absorbsi
Distribusi
Metabolisme
Efek interaksi Efek perubahan pH pada saluran cerna Adsorpsi, kelasi, pembentukan kompleks Perubahan motilitas saluran cerna Pendesakan obat (ikatan protein)
Penginduksi enzim
Penginhibisi enzim
Contoh disebabkan oleh obat reduksi produksi HCl (h2 bloker, PPI) Arang aktif, pectin, kaolin – senyawa yang bersifat adsorben Obat yang memengaruhi kecepatan pengosongan lambung Adanya kompetisi antara obat terhadap protein, salah satu akan meningkat jumlah fraksi bebasnya. Contoh; terhadap warfarin Salah satu obat akan mengalami penurunan kadar karena tingkat metabolisme yang lebih cepat; barbiturate, karbamazepin, fenitoin, rifampisin Salah satu obat akan mengalami peningkatan kadar; fluoksetin, ketokonazol, metronidazole, siprofloksasin.
Eksresi
Perubahan pH urin
Perubahan eksresi tubulus ginjal aktif
Farmakodinamik Interaksi kompetisi terhadap reseptor
Aditif Sinergis
Obat dengan target aksi yang sama, memberikan efek yang sama.
Antagonis
Obat satu dan lainnya mengurangi efek obat selainnya.
Efek reseptor tidak langsung
Saling memengaruhi efek reseptor, meliputi sirkulasi fisiologis dan biokimia
Gangguan cairan dan elektrolit
Interaksi akibat gangguan keseimbangan elektrolit
Pada pH tinggi, obat asam lemah terionisasi, tidak tereabsorpsi dalam tubulus, ter-eksresi Obat yang menggunakan sistem transport aktif yang sama dalam tubulus ginjal dapat bersaing satu sama lain untuk eksresi Menyebabkan hasil efek yang lebih besar, hingga efek toksik. Contoh; antihistamin, benzodiazepin, klonidin, fenotiazin Menyebabkan hasil efek yang lebih kecil-hilang, contoh; beta agonis, salbutamol, dengan beta bloker propranolol. Contoh; betabloker dapat memperpanjang lamanya kondisi hipoglikemia karena menghambat mekanisme kompensasi pemecahan glikogen Hipokalemia yang terjadi memengaruhi peningkatan kardiotoksik dari digoksin
BEYOND USE DATE (BUD) BUD batas waktu penggunaan produk obat setelah diracik/disiapkan atau setelah kemasan primernya dibuka/dirusak. Sediaan Non aqueous dan solid formation
Oral mengandung air Topikal/dermal mengandung semisolid Tetes mata/ telinga tube Tetes mata minidose Sirup kering injeksi insulin multidose
Sumber: USP dan Kemenkes
air,
BUD Dibuat dari sediaan obat jadi Tidak lebih dari 25% dari waktu kadaluarsa masing-masing bahan atau 6 bulan dari waktu peracikan, manapun yang lebih dahulu tercapai.*Dibuat dari zat aktif Tidak lebih dari dari waktu kadaluarsa masingmasing bahan atau 6 bulan dari waktu peracikan, manapun yang lebih dahulu tercapai. Tidak lebih dari 14 hari saat disimpan dalam suhu dingin 2-8 C Tidak lebih dari 30 hari 28 hari setelah pertama kali dibuka 3x24 jam setelah pertama kali dibuka 7 -14 hari setelah diencerkan 28 hari setelah digunakan pertama kali di simp an di suhu ruangan. Dan 60 hari jika dalam suhu kulkas (2-8 C)
FORMULASI – PEMBUATAN SEDIAAN FARMASI (10-15%) Outline:
Eksipien dan Fungsinya Sediaan Farmasi Sediaan Steril dan Sitostatika Tonisitas
BCS Analisis Senyawa Produksi Industri
Eksipien dan Fungsinya Eksipien Diluent (pengisi) Binder (pengikat)
Desintegran (penghancur) Anti-frictional agent
Wetting agent Basis Supposutoria
Jenis Turunan selulosa; avicel PH- MCC, amilum, sukrosa, dekstrosa, mannitol, kalium sulfat/karbonat Turunan selulosa; avicel, polimer selulosa; NaCMC, HPC, HPMC, gelatin, gom alam, tragakan, pektin, amilum, PEG, Na Alginat, Magnesium, Alumunium Silikat, povidone, kopovolidon. Croscarmellose, Crospovidon, Amprotab, Primogel, Ac-disol, asam alginat. Magnesium stearate, amilum, talcum, silikon dioksida
Gliserin, propilen glikol, PEG Minyak sintetik
PEG; macrogol, carbowax Glisero, gelatin
Surfaktan; tween, span, turunan selulosa Basis Semisolid
Hidrokarbon; parafin, vaseline kuning, vaseline putih.
Keterangan Menambah bobot, agar dapat dikempa menjadi tablet Memberi daya adhesi pada massa serbuk saat granulasi dan kempa, menambah daya kohesi yang telah ada pada bahan pengisi Meningkatkan daya disolusi tablet Lubrikan; mengurangi friksi antara permukaan dinding/tepi dengan dye selama kompresi. Glidan; meningkatkan fluiditas massa, menambah daya alir. Anti adheren; mencegah sticking permukaan tablet dengan punch atas/bawah. Sebagai zat pendispersi Tidak mudah tengik, absorbsi air dan emulsifikasi lebih baik, tidak perlu lubrikan Tidak perlu disimpan dikulkas. Dapat menyebabkan iritasi, higroskopis, dapat tumbuh mikroba Untuk obat obatan yang larut dalam lemak dan air. Sifat inert, turunan minyak bumi, sulit tercuci oleh air dan tidak terabsorbsi oleh kulit
Basis serap; lanolin, lanolin anhidrat Basis larut air; PEG Preservatif/ pengawet Softener Antioksidan
Surfaktan
Emulgator
Gelling agent
Amonium kuartener, formaldehid (untuk topikal), asam sorbit, asam benzoat, paraben, alkohol. Parafin cair Butylated Hydroxynisole (BHA), Butylated Hydroxytoluene (BHT), propil galat, tokoferol Nonionik; ester polietilen, kationik; benzalkonium klorida, anionik; natrium dodesil sulfat. Lanolin, Span (sorbitan ester) ; W/O emulsifying agent Tween (polisorbat), metil selulosa, akasia, tragakan; O/W emulsifying agent Tragakan, turunan selulosa, alginat, pektin, gelatin, povidone,
Sifat hidrofil, menyerap kelebihan air pada kulit. Larut dalam air, dapat dicuci, tidak mengiritasi Ditambahakan untuk mencegah kerusakan akibat bakteri/fungi. Membuat sediaan lebih lembut Mencegah oksidasi
Menurunkan permukaan
tegangan
Memiliki komponen lipofilik dan hidrofilik
Hidrokoloid yang memberikan konsistensi tiksotropik pada gel
Sediaan Farmasi Padat/Solid Sediaan padat contohnya adalah serbuk, granul, tablet, dan kapsul. Sediaan Serbuk
Granul/pil/boli
Tablet
Kapsul
Keterangan Terdapat dua jenis, pulvis (tidak terbagi), dan pulveres (terbagi). Syarat sediaan serbuk; kering, homogen, halus dan mudah mengalir (free flowing). Ukuran: 10 mm – 1 micron Pil berbentuk bulat dengan berat sekitar 100-500 mg, mengandung satu atau lebih zat aktif. Sediaan padat bulat dengan masaa < 100 mg dikenal dengan istilah granul, sedangkan yang lebih dari 500 mg dikenal dengan istilah boli (untuk hewan ternak). Sediaan padat yang kompak, mengandung satu atau lebih zat aktif, mempunyai bentuk tertentu, biasanya pipih bundar, yang dibuat melalui proses pengempaan atau pencetakan. Adanya cangkang yang terbuat dari gelatin atau selulosa, yang digunakan untuk mewadahi sejumlah serbuk zat aktif atau cairan obat
Metode Pembuatan Tablet: Jenis sediaan
Metode pembuatan
Keterangan
Tablet
Granulasi Basah
Senyawa aktif tahan air dan panas, sifat alir jelek, dilakukan pembuatan massa dengan pengikat, dikeringkan lalu diayak.
Granulasi Kering
Senyawa aktif tidak tahan panas dan air, sifat alir jelek, dilakukan kempa dengan bahan pengisi lalu dihancurkan dan diayak
Kempa Langsung
Senyawa aktif tidak tahan panas dan air, sifat alir baik.
Masalah dan Solusi terkait Pembuatan Sediaan Padat: Masalah Kondisi Lengket pada cetakan Melekat pada die dan sulit dikeluarkan, bunyi keras pada mesin, sisi tablet menjadi kasar Sticking dan Picking Permukaan tablet terlihat ada goresan, bentuk tablet berlekuk-lekuk
Capping
Bagian atas tablet terpisah dari bagian utamanya
Chipping/Cracking
Tablet rusak di bagian tepi
Solusi Meningkatakan antiadheren dan lubrikan, penggantian lubrikan Menurunkan ukuran granul, Mengganti lubrikan, bersihkan, Salut permukaan punch dengan minyak mineral Tambahkan pengikat kering, Regranulasi, Menurunkan jumlah lubrikan. Poles permukaan punch dan die, Perkecil ukuran granul, Tambahkan pengikat kering, Kurangi jumlah fines
Semipadat/Semisolid Sediaan semipadat contohnya adalah salep, krim, pasta dan gel. Sediaan Salep Krim
Ciri Khas Fase minyak lebih besar, basis anhidrat, memungkinkan penetrasi optimal. Krim o/w, w/o, sediaan opaque (tidak tembus cahaya). Kadar padatan lebih rendah dibanding pasta Pasta Kandungan zat padat > 70%, basis yang digunakan anhidrat atau larut air. Memiliki sifat adsorben yang tinggi, biasa digunakan sebagai lapisan kulit yang rusak. Lebih tahan air. Gel Komposisi air >70%, transparan, basis hidrofilik/hidrofobik. Gel memiliki penetrasi yang tinggi. Supposutoria Sediaan padat yang dapat meleleh pada suhu tubuh, basis yang digunakan yang memiliki titik lebur di suhu tubuh, dan tidak meleleh di suhu ruang. th Sumber: RPS 18 , Loyd, Scoville, FI V.
Metode Pembuatan: Jenis sediaan
Metode pembuatan
Keterangan
Salep
Metode pelelehan
Zat pembawa dan zat berkhasiat dilelehkan bersama dan diaduk sampai membentuk fasa yang homogen Zat yang tidak larut dicampur dengan sedikit basis yang akan dipakai atau dengan salah satu zat pembantu, kemudian dilanjutkan dengan penambahan sisa basis. Dibuat dalam cawan porselen, salep yang mengandung air tidak ikut dilelehkan, diambil bagian lemaknya, kemudian air ditambahkan terakhir. Bila masa salep mengandung air dan obatnya dapat larut dalam air yang tersedia, maka obatnya dilarutkan dulu dalam air dan dicampur dengan basis salep yang dapat menyerap air Semua atau beberapa komponen dari sediaan krim yang harus dicarikan dicampurkan menjadi satu sehingga komponen – komponen tersebut akan melebur, kemudian didinginkan dan diaduk konstan hingga mengental Untuk tipe krim minyak dalam air (W/O). digunakan
Metode triturasi
Metode peleburan
Metode pelarutan air
Krim
Metode peleburan
Metode emulsifikasi
surfaktan untuk mengurangi tegangan permukaan. Pasta
Metode
Komponen dicampur bersama, hingga homogen
pencampuran Metode peleburan
Beberapa komponen dicampur, dan dileburkan, kemudian
didinginkan
sambil
diaduk
hingga
homogen, komponen yang belum dileburkan di campur ketika campuran pasta sudah dingin Gel
Metode
tanpa
pemanasan Metode
Campur bahan pada keadaan dingin, sehingga terdispersi dan homogen.
dengan
pemanasan
Mencampur beberapa bagian ke dalam air panas (mengembangkan), kemudian di aduk homogen, ditambahkan komponen lain, perlahan tidak boleh terbentuk gelembung udara.
Supposutoria
Manual
Untuk preparasi dalam jumlah sedikit
Kompresi
Menggunakan alat kompresi, untuk preparasi jumlah lebih banyak
Penuangan
Menggunakan cetakan krom/nikel
Mesin otomatis
Preparasi sediaan 3500-6000
Masalah dan Solusi terkait Pembuatan Sediaan : Sediaan
Masalah
Keterangan/ Solusi
Supposutoria
Mengandung air
Mempercepat oksidasi lemak. preservatif Gunakan basis yang kompatibel
Higroskopisitas Viskositas Kerapuhan Volume kontraksi Ketengikan Salep
Ketengikan; perubahan
Ditambahkan
Saat meleleh, viskositas perlu diperhatikan. Gunakan alumunium monostearat 2%. Penambahan castor oil, tween/ gliserin. Adanya lubang, diatasi dengan penuangan berlebih Ditambahkan antioksidan dari golongan fenol (hidrokinon) Antioksidan
bau dan konsistensi Terbentuk kristal
Krim
Pemisahan kedua fase
Gel
Syneresis/bleeding
Swelling Sedimentasi
Pendinginan yang terlalu cepat dapat menyebabkan sediaan menjadi keras karena terbentuk banyak kristal yang berukuran kecil, sedangkan pendinginan yang terlalu lambat akan menghasilkan sedikit kristal sehingga produk menjadi lembek Bila larutan berair tidak sama temperaturnya dengan leburan lemak, maka beberapa lilin akan menjadi padat, sehingga terjadi pemisahan antara fase lemak dengan fase cair. Gel mengerut secara alamiah, cairan pembawa keluar dari matriks. Disebabkan oleh adanya struktur gel (persentase formulasi gelling agent) kurang. Gel menyerap cairan, sehingga volume gel bertambah. Gael terpisah terhadap fase padatnya
Cair/Liqud Sediaan cair contohnya adalah larutan, suspensi dan emulsi. Sediaan Larutan Suspensi
Emulsi
Ciri Khas Mengandung satu atau lebih jenis obat dalam pelarut (dengan zat pelarut yang sesuai) dan digunakan sebagai obat dalam atau obat luar. Mengandung obat padat, tidak melarut dan terdispersikan sempurna dalam cairan pembawa, atau sediaan padat terdiri dari obat dalam bentuk serbuk sangat halus, dengan atau tanpa zat tambahan yang akan terdispersikan sempurna dalam cairan pembawa yang ditetapkan Mengandung dua zat yang tidak tercampur, biasanya air dan minyak, dimana cairan yang satu terdispersi menjadi butiran-butiran kecil dalam cairan yang lain.
Metode pembuatan sediaan liquid: Jenis sediaan
Metode pembuatan
Keterangan
Emulsi
Gom basah
Membuat mucilago yang kental dengan sedikit air dan fase minyak demi sedikit. *digunakan terutama jika emulgator merupakan cairan/ yang harus dilarutkan terlebih dahulu
Gom kering
4:2:1 (minyak, air, gom), dicampur, kemudian ditambahkan sisa air dan bahan lainnya. *jika
terdapat
komponen
alkohol,
maka
diberikan terakhir (karena alkohol merusak emulsi) HLB
Berhubungan surfaktan
dengan
mengenal
keseimbangan
HLB
sifat-sifat sifat
(
molekul
relatif
dari
Hydrophiel-Lyphopiel
Balance ). Suspensi
Dispersi
Ditambahkan bahan oral kedalam mucilage yang telah terbentuk, kemudian diencerkan
Presipitasi
Zat terdispersi dilarutkan dalam pelarut organik, dilarutkan dengan larutan pensuspensi dalam air, terbentuk endapan halus.
Larutan
Suhu
Pencampuran zat terlarut dengan bantuan suhu
Mekanik
Pencampuran mekanik
zat terlarut dengan bantuan
(pengadukan,
atau
penggerusan
menjadi metode lebih kecil)
Masalah dan solusi terkait pembuatan sediaan: Masalah
Keterangan
Solusi
Creaming
Terpisahnya emulsi menjadi dua lapisan,
Dikocok kembali perlahan
bersifat reversibel Koalesen dan
Pecahnya emulsi, sifatnya irreversibel
cracking Inversi fase
Penambahan emulgator/surfaktan yang cocok.
Berubahnya tipe emulsi W/O menjadi O/W, sifatnya irreversibel
Flokulasi
Berkumpulnya beberapa tetesan minyak tetapi tidak membentuk tetesan minyak baru yang lebih besar seperti pada peristiwa
coalescence
mengakibatkan
distribusinya
hingga dalam
emulsi tidak merata
Masalah Sediaan Liquid
Uji disolusi dan Uji Stabilitas Uji Disolusi
Lazimnya
menggunakan 2 tipe apparatus untuk uji sediaan padat, yaitu
apparatus tipe I (basket/keranjang) dan apparatus tipe II (paddle/dayung), dasar pemilihan apparatus umumnya merujuk pada kompendial.
Kriteria Penerimaan Untuk Uji Disolusi Tahap
Sampel Uji
S1
6
Kriteria Penerimaan Tiap unit tidak kurang dari Q+5% Rata-rata dari 12 unit (S 1+S2) adalah sama dengan
S2
Ditambah 6
atau lebih dari Q dan tidak boleh ada satupun unit yang kurang dari Q-15% Rata-rata dari 24 unit (S 1+S2+S3) adalah sama dengan
S3
Ditambah 12
atau lebih dari Q dan tidak lebih dari 2 unit yang kurang dari Q-15% serta tidak boleh ada satupun unit yang kurang dari Q-25%
Kondisi Penyimpanan Selama Uji Stabilitas Menurut ICH Kondisi
Jenis
Kondisi
Lama Waktu Uji
Long term
25ºC/60% RH
12 bulan
Intermediate*
30ºC/65% RH
6 bulan
Accelerated
40ºC/70% RH
6 bulan
Lemari
Long term
5ºC/Ambient
12 bulan
Pendingin
Accelerated
25ºC/60% RH
6 bulan
Freezer
Long term
-20ºC/Ambient
12 bulan
Penyimpanan Suhu Kamar
Keterangan:
Suhu Chamber diatur terkontrol ±2ºC, dan kelembaban relatif diatur terkontrol ±5%
(*) Pengujian dilakukan jika terdapat perubahan signifikan pada suhu 40ºC/70% RH
Suatu data hasil pengujian stabilitas dipercepat dikatakan berubah secara signifikan jika memenuhi beberapa kriteria dibawah ini. Zat Aktif
Perubahan signifikan ditetapkan atas dasar jika tidak terpenuhinya spesifikasi yang seharusnya 1.Terjadi perubahan potensi sebesar 5% dari nilai awal 2.Produk degradasi ditemukan dalam jumlah yang melebihi batasan penerimaan
Sediaan Obat
3.Tidak memenuhi kriteria penerimaan dalam uji penampilan dan fisik sediaan (seperti warna, pemisahan fase, caking, dan lain-lain) 4.pH melebihi kriteria penerimaan 5.Disolusi melebihi kriteria penerimaan untuk 12 sampel uji
Pengujian dipercepat (accelerated ) umumnya digunakan untuk memprediksi tanggal kadaluwarsa guna kepentingan registrasi, sedangkan uji jangka panjang (long term) dimaksudkan untuk menentukan shelf-life sesungguhnya dari sediaan.
EVALUASI SEDIAAN Evaluasi Laju Alir
Sediaan Tablet
Homogenitas
Tablet Krim, Pasta, Gel
Kadar Zat Aktif
Tablet, Pasta
Organoleptik
Bentuk dan ukuran
Tablet Suppositoria, Krim, Salep, Pasta, Gel Tablet
Kekerasan
Tablet Suppositoria
Friabilitas
Tablet
Disintegrasi
Tablet
Melting range test
Suppositoria
Liquefaction time Dialisis
Suppositoria Suppositoria
Evaluasi pH Viskositas
Krim, Pasta Salep, Pasta, Gel.
Daya pelepasan obat
Salep
Kebocoran
Salep, Pasta
Stabilitas Fisik
Pasta
Parameter Aliran serbuk/granul baik 10 g serbuk/granul dalam 1 detik. Kadar zat aktif pada berbagai titik relatif sama (simpangan baku relatif <2%). Oleskan gel pada kaca objek menunjukkan homogenitas Melakukan sampling pada beberapa titik tergantung zat aktif Warna homogen, tidak ada binitk-bintik atau noda, bau sesuai spesifikasi (bau khas bahan, tidak ada bau yang tidak sesuai), rasa sesuai spesifikasi Diameter tablet tidak lebih dari 3 kali dan tidak kurang dari 1 1/3 tebal tablet Bobot tablet sampai 300 mg: 4 – 7 kg/cm2. Bobot tablet 400 – 700 mg: 7 – 12 kg/cm2. Dihitung berdasarkan beban yang dibutuhkan untuk menghancurkan suppositoria. Suppo hancur dalam 20 detik beban tidak ditambahkan Suppo hancur 20-40 detik ½ beban ditambahkan Suppo hancur >40 detik beban diperhitungkan seluruhnya Mengukur daya tahan permukaan tablet terhadap gesekan alat yang berputar (friability tester) < 1% Tidak kurang dari 16 dari 18 tablet uji harus hancur sempurna. tidak lebih 2 suppo berbeda dengan berat rata-rata > 5%, dan tidak ada satu suppo yang berbeda dengan rata-rata > 10% Waktu Pelunakan tidak lebih dari 30 menit Menggunakan tube dialisis. Seperti tercantum dalam uji dialisis umumnya, Sesuai dengan spesifikasi Viscometer Angka pembacaan x faktor koreksi = sesuai spesfikasi. Bahan aktif dinyatakan mudah lepas dari sediaan apabila waktu tunggu semakin kecil tergantung eksipian dan jenis cairac penerima Kebocoran 1 tube ulangi pada 20 tube lain. Memenuhi syarat jika kebocoran tidak lebih 1 dari 30 tube. Tidak terjadi pemisahan
Sediaan steril dan sitostatika Kelengkapan Personil dan Penanganan Kegawat Daruratan Sediaan Injeksi steril non sitostatika -
Prosedur personil Menggunakan APD Melakukan dekontaminasi dan desinfeksi Menghidupkan LAF Menyiapkan kantong buangan sampah Melakukan desinfeksi sarung tangan Gunakan APD Menyalakan BSC 5 menit sebelum digunakan Melakukan dekontaminasi dan desinfeksi BCS Menyiapkan kantong sampah khusus Melakukan desinfeksi sarung tangan
-
Injeksi steril sitostatika
-
-
Penanganan kegawat-daruratan
- Jika ada tumpahan gunakan spill kit kemoterapi
dan lakukan tindak sesuai prosedur KULIT - Bilas dengan air hangat - Cuci dengan sabun - Seka area dengan klorin 5% (jika kulit tidak sobek) - Seka dengan h202 3% (jika kulit sobek) - Catat jenis obat dan siapkan antidotum MATA - Bilas di air mengalir, rendam dengan air hangat selama 5 menit - Cuci mata terbuka dengan NaCl 0,9% TERTUSUK JARUM - Tarik kembali plunger - Jika perlu gunakan spuit barum jarum bersih untuk menarik obat yang kemungkinan terinjeksi - Bilas bagian tertusuk dengan air hangat, cuci bersih dengan sabun. - Catat jenis obat, dan berapa banyak terinjeksi
Persyaratan Ruang: Ruang Ruang persiapan
Ruang cuci tangan dan ruang ganti pakaian Ruang antara Ruang steril
Keterangan Administrasi, penyiapan bahan obat memakai APD
Syarat ruang
alat,
dan
Ruang batas antara non steril dan steril - Jumlah partikel berukuran 0,5 mikron tidak lebih dari 350.000 partikel - Jumlah jasad renik tidak lebih dari 100 per meter2 - Suhu 18 – 22°C - Kelembaban 35 – 50% - Di lengkapi High Efficiency Particulate Air (HEPA) Filter
Pass box
tempat masuk dan keluarnya alat kesehatan dan bahan obat sebelum dan sesudah dilakukan pencampuran.
- Tekanan udara di dalam ruang lebih positif dari pada tekanan udara di luar ruangan (non sitostatika) - Tekanan udara di dalam ruang lebih negatif dari pada tekanan udara di luar ruangan (sitostatika). - terletak di antara ruang persiapan dan ruang steril. - Airlock
TONISITAS Metode Penentuan : Metode
Keterangan
Rumus
Metode
Didefinisikan sebagai suatu faktor
Metode Wells:
Ekuivalensi
yang dikonversikan terhadap sejumlah
L = dan E =
NaCl
tertentu zat terlarut terhadap jumlah
Keterangan:
NaCl yang memberikan efek osmotik
L = turunnya titik beku molal
yang sama
I = turunnya titik beku akibat zat
terlarut C= konsentrasi molal zat terlarut E= ekuivalensi NaCl M= berat molekul zat
Dapat digunakan untuk menentukan nilai E dan ∆T f
Metode Liso
E=
dan ∆Tf =
× ×
Keterangan: E = ekuvalensi NaCl Liso= harga tetapan (non elektrolit 1.86,
elektrolit
lemah
2.0,
univalen 3.4 M = berat molekul zat ∆Tf = penurunan titik beku m = berat zat terlarut (g) V = volume larutan (mL) Metode
Jika
konsentrasi
Penurunan Titik
maka a = 0
Beku
Metode
tidak
dinyatakan,
Metode I W=
penghitungan
tonisitas
dengan mengetahui data titik beku suatu senyawa
,−
Keterangan: W = jumlah (g) bahan pembantu isotonis dalam 100 mL larutan a = turunanya titik beku air akibat zat terlarut,
dihitung
memperbanyak larutan 1% b/v
nilai
dengan untuk
b = turunnya titik beku air yang dihasilkan oleh 1% b/v bahan pembantu isotonis Metode II Tb =
××× ×
Keterangan: Tb = turunnya titik beku larutan teradap pelarut murninya K= turunnya titik beku pelarut dalam molar (konstanta krioskopik air 1,86 yang menunjukkan turunnya titik beku 1 mol zat terlarut dalam 1000 g cairan) m = zat yang ditimbang n = jumlah ion M = berat molekul zat terlarut L = massa pelarut (g)
Contoh Perhitungan Tonisitas: R/Ranitidin HCl
27,9
mg
Na2HPO4 anhidrat 0,98
mg
KH2PO4
1,5
mg
Aqua Pro Inj ad
1
mL
Metode Ekuivalensi NaCl A. Penentuan nilai E x% Ranitidin HCl 27,9 mg/mL = 2,79 g/100 mL = 2,79% ≡ 3%, maka E 3% = 0,16
ℎ ×0,98 ℎ 4,5, ×0,98
Na2HPO4 anhidrat 0,98 mg/mL = =
= 1,1 mg/mL = 0,11 g/100 mL = 0,11% ≡ 0,5%, maka E0,5% = 0,44
KH2PO4 = 1,5 mg/mL = 0,15 g/100 mL = 0,15% ≡ 0,5%, maka E0,5% = 0,48 Zat
E
Kesetaraan NaCl
Ranitidin HCl
0,16
0,4464
Na2HPO4
0,44
0,0484
KH2PO4
0,48
0,0720
B. Perhitungan jumlah NaCl yang ditambahkan NaCl yang ditambahkan agar isotonis adalah: ∑NaCl = 0,9 – (0,4464 + 0,0484 + 00720)
= 0,3332 g/100 mL = 3,3 mg/mL Metode Penurunan Titik Beku (∆T f )
×∆ %
∆ %
C (%)
0,1
2,79
0,279
Na2HPO4
0,24
0,11
0,0264
KH2PO4
0,25
0,15
0,0375
Zat Ranitidin HCl
Jumlah
C
0,3429 ≡ 0,34
∆Tf isotonis = 0,52 Agar isotonis, maka ∆T f menjadi = 0,52 – 0,34 = 0,18
Setara dengan NaCl =
,,52 ×0,9%
= 0,31 g/100 mL = 3,1 mg/mL Jadi NaCl yang ditambahkan agar larutan menjadi isotonis adalah 3,1 mg/mL
BCS (Biopharmaceutical Classification System) Kelas BCS
Rate Limiting Step
Solusi Menambahkan bahan
I (kelarutan besar, permeabilitas tinggi)
Kecepatan disolusi
untuk mempercepat disolusi Menambahkan bahan
II (kelarutan kecil, pemeabilitas tinggi)
Kelarutan senyawa
yang dapat meningkatkan kelarutan senyawa Menambahkan
Permeabilitas III (kelarutan tinggi, permeabilitas rendah)
permeability enhancer
senyawa
pada formulasi
Tidak diketahui IV (kelarutan rendah, permeabilitas rendah)
(tidak ada
-
hubungan antara in vitro dan in vivo)
Analisis Senyawa Metode analisis sederhana Metode Gravimetri
Titrasi Bebas Air
Prinsip
Keterangan
Perbedaan bobot tetap saat
Umumnya pada analisis kadar abu dan
ditimbang
susut pengeringan
Reaksi asam basa yang dapat diganggu oleh adanya air
Analisis asam dan basa lemah
Reaksi diazotasi menimbulkan
Analisis nitrit dan senyawa turunan
perubahan warna
sulfanilamid
Nitrimetri Reaksi kompleks antara EDTA Kompleksometri
sehingga menimbulkan warna
Titrasi Redoks
Reaksi redoks dalam larutan
Titrasi
Kelarutan senyawa hasil reaksi yang
Pengendapan
mudah mengendap
Asidi-alkalimetri
Reaksi asam basa yang tidak diganggu air
Analisis logam valensi 2 dan 3 Analisis serimetri (Ce), permanganometri, iodo-iodimetri Analisis argentometri untuk kadar NaCl
Analisis basa dan asam kuat
Metode Analisis Instrumen Metode
Prinsip
Keterangan
Penyerapan spektrum
Digunakan untuk analisis senyawa
Spektrofotometri
gelombang cahaya
kuantitatif. Panjang gelombang UV 190-
UV/Vis
elektromagnetik oleh senyawa
380 nm, larutan yang dianalisis harus
dalam larutan
jernih.
Vibrasi, rotasi, dan translasi. Spektrofotometri
Untuk senyawa yang memiliki
IR
gugus fungsi dan kovalen tunggal
Digunakan untuk analisis kualitatif, identifikasi gugus fungsi, dan kuantitatif pada Spektro- FTIR
Berdasarkan penguapan larutan sampel, kemudian Spektrofotometri
logam yang terkandung
Digunakan untuk menganalisis logam
SAA
didalamnya diubah menjadi
berat golongan IA dan II A.
atom bebas. Atom mengabsorpsi radiasi cahaya Dapat digunakan fase normal (fase gerak Kromatografi Lapis Tipis
Pemisahan berdasarkan polaritas senyawa dan ikatan pada fase gerak
Pemisahan berdasarkan Kromatografi Gas
perbedaan titik didih dan
nonpolar dan fase diam polar) atau fase terbalik (fase gerak polar dan fase diam nonpolar) Apabila senyawa yang akan dianalisis susah menguap dilakukan derivatisasi menggunakan senyawa tertentu agar
volatilitas senyawa mudah menguap Pemisahan berdasarkan KCKT (HPLC)
polaritas senyawa dan ikatan pada fase gerak
Dapat digunakan fase normal (fase gerak nonpolar dan fase diam polar) atau fase terbalik (fase gerak polar dan fase diam nonpolar)
Elektroforesis
Pemisahan berdasarkan
Biasanya digunakan pada analisis asam
muatan listrik senyawa dan
amino dan protein
ukuran molekul
Perhitungan dalam Analisis Instrumental Contoh 1 Lima larutan baku obat X (Mr = 288,4 g/mol) diukur absorbansinya pada spektrofotometer-UV dengan panjang gelombang maksimum 285 nm terhadap blanko etanol. Hasil pengujiannya dapat dilihat pada tabel berikut. Konsentrasi (ppm)
Absorbansi
2,5
0,140
5
0,281
7,5
0,421
10
0,562
12,5
0,697
Tentukan nilai 285 nm !
%
dan absorptivitas molar ( ) dari obat X pada panjang gelombang
Jawab: Penentuan nilai
%
Misalnya digunakan larutan baku dengan konsentrasi 10 ppm 10 ppm = 0,001 g/100 mL = 0,001% b/v Karena a =
% ××
(dengan a = absorbansi; b = tebal kuvet; c = konsentrasi)
Maka, 0,562 =
%
% ×1×0,001
= 562
Penentuan nilai
Dengan merujuk pada persamaan yang sama, yakni a =
% ××
, nilai dapat
ditentukan, namun konsentrasi harus dibuat dalam satuan molar bukan %b/v, sehingga: 10 ppm = 10 mg/L = 0,01 g/L
, maka M = 2,,4/ / Molar , Dengan persamaan a = ××, maka 0,562 = × 2,4 ×1, sehingga
×
Karena M = n V dan n =
= 16208,08 ≡ 16208
Contoh 2 Sebanyak 100 mg sampel yang mengandung parasetamol dilarutkan dalam etanol hingga 100 mL. Setelah itu diambil 10 mL dan diencerkan hingga 100 mL pada labu takar. Larutan tersebut kemudian diukur serapannya pada spektrofotometer dan diperoleh A = 0,465. Berapakah kadar parasetamol tersebut jika diketahui persamaan kurva bakunya adalah y = 0,013x + 0,096? Jawab: y = 0,013x + 0,096 0,465 = 0,013x + 0,096 x = 28,38 ppm = 28,38 mg/L
× × ×100% 2, / × × , ×100% % Kadar = % Kadar =
% Kadar = 28,38% Contoh 3 Sebanyak 500 mg sampel yang mengandung vitamin C dilarutkan dalam 250 mL pelarut yang sesuai sehingga diperoleh larutan stok 2000 ppm. Setelah itu dilakukan
pengenceran
bertingkat
dengan
pengenceran
pertama
dilakukan
dengan
mengambil 2 mL dan diencerkan hingga 100 mL, setelah itu 25 mL dari hasil pengenceran pertama diencerkan kembali hingga 100 mL pada labu takar. Larutan tersebut kemudian diukur serapannya pada spektrofotometer dan diperoleh A = 0,506. Berapakah kadar vitamin C tersebut jika diketahui persamaan kurva bakunya adalah y = 0,0379x – 0,0312? Jawab: y = 0,0379x – 0,0312 0,506 = 0,0379x – 0,0312 x = 14,17 ppm
× × ×100% 4,7 /5×2 × , ×100% % Kadar = % Kadar =
% Kadar = 56,68%
PRODUKSI Uji klinis - Pra klinis Perbedaan Definisi
Lingkup Pengujian
Uji Pra Klinis Klinis Pengujian yang dilakukan pada hewan Pengujian khasiat pada manusia uji untuk meneliti sifat untuk memastikan efektivitas, farmakodinamik, farmakokinetik, keamanan dan efek samping farmasetik dan efek toksik suatu yang muncul akibat suatu senyawa baru. senyawa. 1. Uji Farmakodinamik: 1. Uji Klinik Fase I Mengetahui kesesuaian efek Meneliti Toksisitas farmakologi. Dilakukan secara in Keamanan –Tolerabilitas vivo dan in vitro obat. 2. Uji Farmakokinetik: Dilakukan pada sukarelawan Mengetahui ADME sehat menentukan Merancang dosis dan aturan pakai besarnya dosis tunggal yang 3. Uji Farmasetika dapat diterima (MTD). Uji kesesuaian farmasetika dari segi 2. Uji Klinik Fase II formulasi, standarisasi, stabilitas Pada sekelompok kecil hingga pemilihan bentuk sediaan sukarelawan sakit melihat dan cara penggunaan. efek farmakologik/efek terapi 4. Uji Toksikologi obat. Mengetahui keamanan dan Diteliti juga eliminasi dan toksisitas zat. metabolisme obat. 3. Uji Klinik Fase III Memastikan khasiat, aman dan efektif sekelompok besar sukarelawan sakit. 4. Uji Klinik Fase IV Paska Pemasaran (Post Marketing Drug Surveillance)
Bioavalibilitas/Bioekivalensi (BA/BE) Diferensiasi Bioavailibilitas Bioekivalensi Definisi Persentase dan kecepatan Dua produk obat disebut bioekivalen zat aktif mencapai/ jika keduanya mempunyai ekivalensi tersedia dalam sirkulasi farmaseutik atau merupakan sistemik dalam bentuk alternatif farmaseutik dan pada utuh/aktif setelah pemberian pemberian dengan dosis moral yang produk obat tersebut. sama akan menghasilkan Diukur dari kadarnya dalam biovailabilitas yang sebanding darah terhadap waktu atau sehingga efeknya akan sama, dalam dari ekskresinya dalam urin. hal efikasi maupun keamanan. Parameter
Bioavailabilitas absolut: bila dibandingkan dengan sediaan intravena yang bioavailabilitasnya 100%. Bioavailabilitas relatif: bila dibandingkan dengan sediaan bukan intravena.
Faktor kemiripan (F2) : 50-100 -> menunjukkan kesamaan atau ekivalensi ke 2 kurva, yang berarti kemiripan profil disolusi ke 2 produk. * Jika produk “ Copy” dan produk pembanding memiliki disolusi yang sangat cepat (> 85 % melarut dalam waktu < 15 menit dalam ke-3 media dengan metode uji yang dianjurkan), perbandingan profil disolusi tidak diperlukan.
Produk obat yang memerlukan uji ekivalensi in vivo: 1. Produk obat oral lepas cepatyang bekerja sistemik, jika memenuhi satu atau lebih kriteria berikut ini : A. Obat-obat untuk kondisi yang serius yang memerlukan respon terapi yang pasti (critical use drugs), misal: antituberkulosis, antiretroviral, antibakteri, antihipertensi, antiangina, obat gagal jantung, antiepilepsi, antiasma. B. Batas keamanan/ indeks terapi yang sempit; kurva doses-respons yang curam, misal: digoksin, antiaritmia, antikoagulan, obat-obat sitostatik, litium, feniton, siklosporin, sulfonilurea, teofilin. C. Terbukti ada masalah bioavailabilitas atau bioinekivalensi dengan obat yang bersangkutan atau obat-obat dengan struktur kimia atau formulasi yang mirip (tidak berhubungan dengan masalah disolusi,) misal: - absorpsi bervariasi atau tidak lengkap; - eliminasi presistemik yang tinggi; - farmakokinetik nonlinear; - sifat-sifat fisiokimia yang tidak menguntungkan (misal: kelarutan rendah, permeabilitas rendah, tidak stabil, dsb.) D. Eksipien dan proses pembuatannya diketahui mempengaruhi bioekivalensi 2. Produk obat non-oral dan non –parenteral yang didesain untuk bekerja sistemik,misal : sediaan transdermal, supositoria, permen nikotin, gel
testosteron dan kontraseptif bawah kulit, 3. Produk obat lepas lambat atau termodifikasi yang bekerja sistemik. 4. Produk kombinasi tetapuntuk bekerja sistemik, yang paling sedikit salah satu zat aktifnya memerlukan studi in vivo. 5. Produk obat bukan larutan bukan untuk penggunaan non sistemik (oral nasal, okular, dermal, rektal, vaginal, dsb), dan dimaksudkan untuk bekerja lokal (tidak untuk diabsorpsi sistemik). Untuk produk demikian, bioekivalensi harus ditunjukkan dengan studi klinik atau farmakodinamik, dermatofarmakokinetik komparatif dan / atau studi in vitro. Pada kasuskasus terte ntu, pengukuran kadar obat dalam darah masih diperlukan dengan alasan keamanan untuk melihat adanya absorpsi yang tidak diinginkan. Semua tablet oral wajib melakukan uji ekivalensi in vitro. Produk obat yang tidak memerlukan uji ekivalensi: 1. Produk obat “ copy” untuk penggunaan intravena sebagai larutan dalam air yang mengandung zat aktif yang sama dalam kadar molar yang sama dengan produk pembanding. 2. Produk obat “copy” untuk penggunaan parenteral yang lain (misal: intramuskular, subkutan) sebagai larutan dalam air dan mengandung zat aktif yang sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien yang sama atau mirip (similar) dalam kadar yang sebanding seperti dalam produk pembanding. 3. Produk obat” copy” berupa larutan untuk penggunaan oral(termasuk sirup), eliksir, tingtur atau bentuk larutan lain tetapi bukan suspensi), yang mengandung zat aktif dalam kadar molar yang sama dengan produk pembanding, dan hanya mengandung eksipien yang diketahui tidak mempunyai efek terhadap transit atau permeabilitas dalam saluran cerna dan dengan demikian terhadap absorpsi atau stabilitas zat aktif dalam saluran cerna. 4. Produk obat “copy” berupa bubuk untuk dilarutkan 5. Produk obat “ copy” berupa gas 6. Produk obat “copy” berupa sediaan obat mata atau telinga sebagai larutan dalam air dan mengandung zat (-zat) aktif yang samadalam kadar molar yang sama dan eksipien yang praktis sama dalam kadar yang sebanding. 7. Produk obat “copy” berupa sediaan obat topika l sebagai larutan dalam air 8. Produk obat “copy” berupa larutan untuk aerosal atau produk inhalasi nebulizer atau semprot hidung, yang digunakan dengan atau tanpa alat. (Sumber: PEDOMAN UJI BIOEKIVALENSI, BPOM).
In Proccess Control pengawasan yang dilakukan selama proses produksi sebelum proses produksi selesai dilakukan. Tujuan mencegah produksi obat yang tidak memenuhi spesifikasi Fungsi
monitoring
dan bila perlu untuk menyesuaikan proses produksi agar
memenuhi spesifikasi pemeriksaan produk jadi. Pengawasan
mengambil
sample
mengadakan
pemeriksaan dan pengujian
terhadap produk yang dihasilkan pada tahap-tahap tertentu dari proses pengolahan. Pengawasan dilaksanakan oleh 2 pihak, yaitu : 1. Bagian produksi
menjamin bahwa mesin dan peralatan produksi serta proses
yang digunakan akan menghasilkan produk yang memenuhi spesifikasi yang ditetapkan. 2. Bagian pengawasan mutu
meyakinkan
bahwa produk yang dihasilkan pada
tahap tertentu telah memenuhi spesifikasi yang ditetapkan sebelum dilanjutkan proses berikutnya. Bagian pengawasan mutu menentukan apakah tahap lanjutan dari proses pengolahan dapat dilaksanakan berdasarkan hasil pengujian yang dilakukan. Skema kontrol proses produksi
Berikut proses produksi dan IPC dari berbagai jenis sediaan:
Pemastian kualitas produksi: Kebersihan Ruang Pembuatan Obat Nonoperasional
Operasional
Jumlah maksimum partikel/m3 yang diperbolehkan
Kelas
≥ 0,5 µm
≥ 5 µm
≥ 0,5 µm
≥ 5 µm
A
3.520
20
3.520
20
B
3.520
29
3.520
20
C
352.000
2.900
3.520.000
29.000
D
3.520.000
29.000
-
-
E
3.520.000
29.000
-
-
Rekomendasi dalam Pembuatan Sediaan Kelas
Sebutan
Suhu (ºC)
Humiditas (%)
Keterangan - Pengelolaan
dan
pengisian
aseptis A
Under LAF
16-25
45-55
- Pengisian salep mata, bubuk dan suspensi steril - Lingkungan
B
Steril
16-25
45-55
latar
belakang
kelas A dan untuk pengolahan dan pengisian aseptis - Pembuatan larutan bila ada
C
Steril
16-25
45-55
resiko - Pengisian produk non-aseptis
D
Bersih
20-27
40-60
- Pembuatan obat steril dengan sterilisasi akhir - Ruang
E
Umum
20-27
Maks 70
pengolahan
dan
pengemasan primer obat nonsteril, pembuatan salep kecuali salep mata
E
Khusus
20-27
Maks 40
- Pengolahan bahan higroskopis (e.g Effervescent )
Spesifikasi dan Persyaratan Alat dalam Formulasi:
INDUSTRI
Validasi Validasi merupakan tindakan pembuktian dengan cara yang sesuai bahwa tiap bahan, prosedur, kegiatan, sistem, perlengkapan, atau mekanisme yang digunakan dalam produksi dan pengawasan akan senantiasa mencapai hasil yang diharapkan. Validasi yang dikenal adalah validasi metode analisis, validasi proses, dan validasi pembersihan. Kualifikasi dilakukan sebelum validasi. A. Validasi Proses Tindakan pembuktian yang di dokumentasikan bahwa proses yang dilakukan dalam batas parameter yang ditetapkan dapat bekerja secara efektif dan memberi hasil yang dapat terulang untuk menghasilkan produk jadi yang memenuhi spesifikasi dan atribut mutu yang ditetapkan sebelumnya. Validasi proses dapat dibedakan atas validasi prospektif, konkuren dan retrospektif. 1) Validasi Prospektif Validasi yang dilakukan sebelum pelaksanaan produksi rutin dari produk yang akan dipasarkan. 2) Validasi Konkuren Validasi yang dilakukan pada saat pembuatan rutin produk untuk dijual 3) Validasi Retrospektif Validasi dari suatu proses untuk suatu produk yang telah dipasarkan berdasarkan akumulasi data produksi, pengujian, dan pengendalian bets. B. Validasi Metode Analisis Tindakan pembuktian bahwa semua metode tetap yang digunakan sesuai dengan tujuan penggunaannya dan selalu memberikan hasil yang dapat dipercaya. Validasi metode analisis umumnya dilakukan terhadap empat jenis, yaitu uji identifikasi, uji kuantitatif kandungan impuritas, uji batas impuritas, dan uji kuantitatif zat aktif dalam sampel bahan aktif obat atau obat atau komponen tertentu dalam obat.
Parameter Validasi
Identifikasi
Pengujian
Penetapan
Impuritas
Kadar - Disolusi
Kuantitaitf
Batas
-
+
-
+
Ripitabilitas
-
+
-
+
Presisi Int
-
+
-
+3
Spesifisitas1
+
+
+
+
LOD
-
-2
+
-
LOQ
-
+
-
-
Linearitas
-
+
-
+
Rentang
-
+
-
+
Akurasi
- Kandungan
Presisi
(-) Tidak dipersyaratkan (+) Dipersyaratkan (1) Kekurangan spesifisitas dari salah satu prosedur analisis dapat dikompensasikan dengan prosedur analisis yang lain yang dapat menunjang (2) Hanya dilakukan pada kasus tertentu (3) Dalam hal telah dilakukan tes reprodusibilitas, maka presisi intermediet tidak dipersyaratkan C. Validasi Pembersihan Tindakan pembuktian bahwa prosedur yang telah ditetapkan untuk membersihkan suatu peralatan pengolahan, hingga pengemasan primer mampu membersihkan sisa bahan aktif obat dan zat pembersih yang digunakan untuk proses pencucian dan juga dapat mengendalikan cemaran mikroba pada tingkat yang dapat diterima. Metode pembersihan meliputi metode apus (swab ), metode pembilasan terakhir (rinse ), dan metode dengan plasebo.
Kualifikasi Kualifikasi merupakan proses pembuktian secara tertulis berdasarkan data yang menunjukkan kelayakan suatu peralatan, fasilitas, sistem penunjuang sesuai dengan spesifikasi yang telah ditetapkan. Tahapan kualifikasi ada empat, yaitu : DQ a. Kualifikasi Desain (DQ)
IQ
OQ
PQ
Kualifikasi yang dilakukan pertama kali dalam
melakukan validasi fasilitas, peralatan atau sistem yang baru. b. Kualifikasi Instalasi (IQ)
Kualifikasi
dilakukan terhadap fasilitas, sistem dan
peralatan baru atau yang dimodifikasi, mencakup :
Instalasi peralatan, pipa dan sarana penunjang hendaklah sesuai dengan spesifikasi dan gambar teknik yang didesain.
Pengumpulan dan penyusunan dokumen pengoperasian dan perawatan peralatan dari pemasok.
Ketentuan dan persyaratan kalibrasi.
Verifikasi bahan konstruksi.
c. Kualifikasi Operasional (OQ) Kualifikasi operasional dilakukan setelah kualifikasi instalasi selesai dilaksanakan, dikaji dan disetujui. Kualifikasi operasional hendaklah mencakup:
Kalibrasi
Prosedur pengoperasian dan pembersihan
Pelatihan operator dan ketentuan perawatan preventif.
d. Kualifikasi Kinerja (PQ)
Menjamin dan mendokumentasikan bahwa sistem
atau peralatan yang telah diinstalasi beroperasi sesuai dengan spesifikasi yang diinginkan.
Fungsi bagian (struktural) industri farmasi
Struktur Tipe B
Struktur Tipe C
Struktur Tipe D
Berdasarkan Peraturan Pemerintah Nomor 51 tahun 2009 tentang Pekerjaan Kefarmasian, Industri Farmasi minimal harus memiliki 3 orang Apoteker yang masing-masing menempati posisi sebagai kepala bagian Produksi, manager Pengawasan Mutu (QC) dan manager Pemastian Mutu (QA). Sedangkan berdasarkan Permenkes RI Nomor 6 tahun 2012 tentang Industri Usaha Obat Tradisional, Industri Obat Tradisional (IOT) dan Industri Ekstrak Bahan Alam (IEBA) minimal memiliki 1 orang apoteker sebagai penanggung jawab.
Kepala Bagian Produksi Produksi hendaklah diberi kewenangan dan tanggung jawab penuh dalam produksi obat, termasuk: 1. memastikan bahwa obat diproduksi dan disimpan sesuai prosedur agar memenuhi persyaratan mutu yang ditetapkan; 2. memberikan persetujuan petunjuk kerja yang terkait dengan produksi dan memastikan bahwa petunjuk kerja diterapkan secara tepat; 3. memastikan bahwa catatan produksi telah dievaluasi dan ditandatangani oleh kepala bagian Produksi sebelum diserahkan kepada kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu); 4. memeriksa pemeliharaan bangunan dan fasilitas serta peralatan di bagian produksi; 5. memastikan bahwa validasi yang sesuai telah dilaksanakan; dan 6. memastikan bahwa pelatihan awal dan berkesinambungan bagi personil di departemennya dilaksanakan dan diterapkan sesuai kebutuhan. Kepala QC Kepala bagian Pengawasan Mutu hendaklah diberi kewenangan dan tanggung jawab penuh dalam pengawasan mutu, termasuk: 1. menyetujui atau menolak bahan awal, bahan pengemas, produk antara, produk ruahan dan produk jadi; 2. memastikan bahwa seluruh pengujian yang diperlukan telah dilaksanakan; 3. memberi persetujuan terhadap spesifikasi, petunjuk kerja pengambilan sampel, metode pengujian dan prosedur pengawasan mutu lain; 4. memberi persetujuan dan memantau semua analisis berdasarkan kontrak; 5. memeriksa pemeliharaan bangunan dan fasilitas serta peralatan di bagian pengawasan mutu; 6. memastikan bahwa validasi yang sesuai telah dilaksanakan; dan 7. memastikan bahwa pelatihan awal dan berkesinambungan bagi personil di departemennya dilaksanakan dan diterapkan sesuai kebutuhan. Kepala QA Kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) hendaklah diberi kewenangan dan tanggung jawab penuh untuk melaksanakan tugas yang berhubungan dengan sistem mutu/ pemastian mutu, termasuk: 1. memastikan penerapan (dan, bila diperlukan, membentuk) sistem mutu; 2. ikut serta dalam atau memprakarsai pembentukan manual mutu perusahaan; 3. memprakarsai dan mengawasi audit internal atau inspeksi diri berkala; 4. melakukan pengawasan terhadap fungsi bagian Pengawasan Mutu; 5. memprakarsai dan berpartisipasi dalam pelaksanaan audit eksternal (audit terhadap pemasok);
6. memprakarsai dan berpartisipasi dalam program validasi; 7. memastikan pemenuhan persyaratan teknik atau peraturan Badan Pengawas Obat dan Makanan (Badan POM) yang berkaitan dengan mutu produk jadi; 8. mengevaluasi/mengkaji catatan bets; dan 9. meluluskan atau menolak produk jadi untuk penjualan dengan mempertimbangkan semua faktor terkait. (Penerapan Pedoman Cara Pembuatan Obat Yang Baik, 2012). Alur penanganan keluhan: Tiap keluhan hendaklah diselidiki dan dievaluasi secara menyeluruh dan mendalam serta mencakup: 1. pengkajian seluruh informasi mengenai laporan atau keluhan; 2. inspeksi atau pengujian sampel obat yang dikeluhkan dan diterima serta, bila perlu, pengujian sampel pertinggal dari bets yang sama; dan 3. pengkajian semua data dan dokumentasi termasuk catatan bets, catatan distribusi dan laporan pengujian dari produk yang dikeluhkan atau dilaporkan. Tindak lanjut hasil evaluasi dan penelitian dapat berupa tindakan perbaikan antara lain: 1. 2. 3. 4.
perubahan formula (eksipien, komposisi, bentuk sediaan); perubahan prosedur pembuatan; perubahan bahan pengemas; dan perubahan kondisi penyimpanan.
(POPP CPOB 2012, Jilid I).
