1.INTRODUCCION La fiebre
hemorrágica
boliviana (FHB),
es
una enfermedad
infecciosa
viral zoonótica de Bolivia ocasionada por el virus Machupo. La enfermedad se la reporto por primera vez en Bolivia en 1959 en la provincia Mamoré de Beni. El primer virus fue aislado el 18 de mayo de 1963, como consecuencia de la inoculación en hamsters recién nacidos. Es una enfermedad febril febril aguda que dura de 7 a 15 días. Su comienzo es gradual, con fiebre, malestar general, cefaleas, y dolor muscular y articular, seguidos de postración. Pueden surgir petequias y equimosis acompañadas de eritema en la cara, el cuello y la parte superior del tórax. Las infecciones graves ocasionan epistáxis, hematemesis, melena, hematuria y hemorragia gingival;
es frecuente que surjan encefalopatía, temblores intencionales intencionales y disminución
profunda de los reflejos. reflejos. La bradicardia y la hipotensión con choque clínico clínico son signos comunes, la leucopenia y la trombocitopenia son características. Se observa albuminuria moderada, con muchos cilindros celulares y granulosos, así como células epiteliales vacuoladas en la orina. El cuadro puede reaparecer. La tasa de mortalidad es estimada del 5 a 30 %. Debido a su patogenicidad, el virus Machupo requiere Bioseguridad Nivel Cuatro, el máximo posible.
Los varios tipos de fiebres hemorrágicas provocadas por el género Arenavirus (al cual pertenece el virus machupo) llevan el nombre de la zona adonde la enfermedad es prevalente. Existen varios tipos en Argentina, Brasil, Bolivia y Venezuela y en África la más importante es la Fiebre de Lassa, localidad en Nigeria adonde fue diagnosticada la primera vez: es prevalente en África Occidental y Central. El vector es vector es el Calomys callosus , un roedor nativo roedor nativo del norte de Bolivia. Los ratones infectados son asintomáticos y expelen virus en sus excreciones, infectándose de ellos los humanos. La evidencia de transmisión persona-persona del virus Machupo existe pero es muy raro.
Una vacuna se está desarrollando para el virus Junín que causa la fiebre hemorrágica argentina la cual ha mostrado evidencia de reactividad cruzada al virus Machupo y puede ser una efectiva profilaxis para las poblaciones en alto riesgo de infección.
2. AGENTE CAUSANTE El agente etiológico de la fiebre hemorrágica boliviana es el Virus Machupo el cual es miembro de la Familia Arenaviridae caracterizados por poseer un genoma lineal de ARN de cadena simple, esta familia consta de un solo géner o: los Arenavirus. Los Arenavirus se puedeN dividir en dos serogropos, que se diferencian genéticamente y por la distribución geográfica. Cuando el virus se clasifica "Viejo Mundo" esto significa que se encontró en el Hemisferio del Este en sitios como Europa, Asia y África. Cuando se encuentra en el Hemisferio Occidental, en sitios como Argentina, Bolivia, Venezuela, Brasil y los Estados Unidos, se clasifica “el Nuevo mundo”.
Lymphocytic choriomeningitis (LCM) el virus es único Arenavirus para existir en ambas áreas, pero se clasifica como un virus de Viejo Mundo. COMPLEJO
VIRUS
LCMV-LASSA
(VIEJO COMPLEJO VIRUS DE TACARIBE (EL NUEVO
MUNDO)
MUNDO)
Virus de Gbagroube
Virus de Amapari
Virus de Ippy
Virus de Chapare
Virus de Kodoko
Virus de Flexal
Virus de Lassa
Virus de Guanarito
Virus de Lujo
Virus de Junin
Virus de Luna
Virus de Latino
Virus de Lymphocytic choriomeningitis
Virus de Machupo
Virus del Paseo merino
Virus de Oliveros
Virus de Menekre
Virus de Paraná
Virus de Mobala
Virus de Pichinde
Virus de Mopeia
Virus de Pirital
Virus de Sabiá
Virus de Tacaribe
Virus de Tamiami
Virus de Whitewater Arroyo
3. HUÉSPED El virus Machupo, agente etiológico de la fiebre hemorrágica boliviana, tiene como reservorio a los ratones peri domésticos Calomys callosus (laucha campestre) que forman parte de la familia Cricetidae, se encuentran en los llanos del departamento del Beni, Santa Cruz, hasta San Luis de Cáceres de la vecina República del Brasil. Sin embargo, pese a esta amplia distribución, se ha encontrado el virus solamente en los Calomys Callosus del departamento del Beni, se ignoran las razones por las que no se generaliza la infección en los Calomys de otras regiones. Los Calomys contraen la enfermedad siendo recién nacidos y ya en la época de lactancia se vuelven eliminadores de virus durante toda su vida por la orina y la saliva; en sangre hay una viremia permanente sin provocar mayores molestias a los portadores. Cuando el Calomys adquiere la enfermedad en edad adulta puede adquirir inmunidad por lo que, después de un breve periodo en el cual eliminan virus, estos desaparecen posteriormente. La infección de roedores es asintomática, con la eliminación del virus en la orina. Las infecciones en humanos se cree que se producen tras la exposición al virus en la orina de roedores en forma de aerosol. Un brote nosocomial de FHB en Cochabamba en 1971, sugirió que también puede ocurrir la transmisión por vía parenteral.
4. ESTRUCTURA DEL VIRUS Son virus esféricos o también pleomorfos con envoltura lipidica tienen un diámetro de 50 a 300 nm (promedio de 120 nm), los ribosomas adquiridos de las células que los hospedan situados en el interior del virus dan su aspecto característico de arena bajo microscopia electrónica.
Otra característica morfológica son las espigas de 6 a 10 nm de longitud que se encuentran en la superficie de las partículas virales, estas espigas se las conoce como “spikes” , “projections” o “surface projections”.
Los viriones contienen una nucleocapside con cuentas con dos moléculas circulares monocatenarias de ARN (S Y L) y una trascriptasa. La Cadena L (largo) es un ARN de sentido negativo que codifica una polimerasa. La Cadena S (corto) codifica una nucleoproteína (proteína N) y glicoproteínas aunque es de doble sentido. Mientras que el ARNm de la proteína N se transcribe directamente a partir de la cadena S de doble sentido, el ARNm de la glicoproteína se transcribe a partir de un molde completo del genoma. En consecuencia las glicoproteínas se elaboran como proteínas tardías tras la replicación del genoma. El virus machupo posee una composición simple de proteínas estructurales:
Proteína no glicosilada (NP) la cual es una nucleoproteína unida al ARN viral.
Glicoproteínas G1 (actúa con los receptores virales) Y G2 (contiene sitios involucrados en la fusión de la membrana parra la penetración del virus a la celula) cuya función está asociada a la formación de la membrana del virón.
Ambas contiene antígenos responsables sde la inducción de anticuerpos neutralizantes.
5.
REPLICACION DEL VIRUS
Su estrategia de replicación no se entiende completamente, se sabe que las nuevas partículas virales, denominadas virones, se crean en el citoplasma y adquieren su envoltura al abandonar por gemación la membrana plasmática de la célula anfitriona. El rango mas distintivo de la replicación del virus machupo es su capacidad de producir altos títulos de progenie viral con una perturbación mínima de los procesos célula-hospedero, además su ciclo de replicación es lento en comparación con otros virus de cadena negativa.
Provocan con facilidad infecciones persistentes. Esto puede ser el resultado de la transcripción ineficaz de los genes de las glicoproteínas y por tanto de un ensamblaje deficiente de viriones
6. PATOGENIA La patogénesis de la enfermedad parece inducir una replicación inicial en el sitio de la infección, seguido del inicio de la infección que progresara a múltiples órganos, especialmente al sistema retículoendotelial. La infección humana se produce cuando una persona entra en contacto con las excreciones o materiales contaminados con las secreciones de un roedor infectado, como la ingestión de alimentos contaminados o por contacto directo de la abrasión o piel lesionada con excrementos de roedores. La infección también puede ocurrir por la inhalación de pequeñas partículas manchadas con orina o saliva de roedores (transmisión por aerosol). Los linfonodos hiliares son un sitio importante del crecimiento del virus, así como los pulmones y otros órganos parenquimatosos, independientemente de la ruta de infección los macrófagos son identificados como una celula temprana y prominentemente involucrada. Al ser capaces de infectar los macrófagos (células del sistema inmunológico que normalmente protegen al organismo frente a las infecciones). posiblemente desencadenan la secreción de los mediadores del daño celular y vascular. Los macrófagos transportan los virus en el torrente sanguíneo y los distribuyen a los tejidos y órganos más sensibles a la infección. Estos virus, entre los que se encuentra el virus del Machupo, se unen a las células tomándose del receptor de transferrina, que es una proteína que regula la ingesta celular de hierro. El receptor de transferrina es una molécula con forma de mariposa que consiste en tres partes. El nuevo estudio de Harrison y Abraham muestra que una proteína de superficie del virus del Machupo, se adhiere al extremo del dominio apical. Cuando la infección se disemina otros tipos adicionales de células, alcanzan igual prominencia. Teniendo en cuanta la extensión a diferentes células del cuerpo los cambios patológicos son relativamente sutiles comparada con una franca necrosis pequeña.
La destrucción tisular esta significativamente exacerbada por los efectos citopatologicos inducidos por los linfocitos T. La infección persistente de los roedores es el resultado de una infección neonatal y de la inducción de la tolerancia inmunológica. El periodo de incubación de la infecciones por arenavirus es de 10 a 14 días promedio.
7.
PATOLOGIA
El modo por el que este virus provoca patología en el hombre es el siguiente:
Daño vascular originado bien por la invasión directa de las células endoteliales por el virus , bien por la acción del complemento y determinadas citocinas, asi como por el depósito de inmunocomplejos.
Desregulación de la coagulación caracterizada por la presencia de trombocitopenia, función plaquetaria anormal, desajustes en la producción hepática de factores de coagulación y la producción hepática de factores de coagulación y la presencia de coagulación intravascular diseminada (CID).
Desajuste inmunológico que provoca la inhibición
de la respuesta inmunitaria
permitiendo así una replicación viral incontrolada.
Daño celular directo en determinados órganos debido bien a la acción del virus o la respuesta inflamatoria de huésped.
La replicación de los arenavirus ocurre totalmente en el citoplasma de la célula y la maduración final del virus es por gemación desde la membrana plasmática.
8.
ENFERMEDAD CLINICA
Algunos virus causan una infección grave, generalmente mortal, caracterizada por una fiebre hemorrágica, sangrado generalizado y fallo de varios órganos. A continuación veremos la sintomatología correspondiente: En una primera etapa se observa:
Fiebre alta, cefalea
Hiperemia conjuntival
Mialgias y raquialgias
Nauseas y vomitos
Leuco y trombocitopenia
Además de fiebre y dolores musculares intensos, la fiebre hemorrágica suele provocar enrojecimiento de los ojos, el rostro y la parte superior del cuerpo. El paciente puede sufrir vómitos, diarrea y edema (hinchazón debida a la acumulación de líquidos en los espacios tisulares) generalizado leve. También son comunes las hemorragias (petequias, epistaxis, gingivorragias, melenas y metrorragias). A medida que avanza la infección, la sangre va perdiendo la capacidad de coagularse. Las paredes de los capilares (los vasos sanguíneos más pequeños) se deterioran y empiezan a perder sangre (hemorragia o pérdida excesiva de sangre). El volumen de sangre en circulación disminuye y a veces se produce un choque, caracterizado por extremidades pálidas y frías, pulso rápido y débil e hipotensión. A los 4 a 6 días se observa:
Hipotensión
Alteraciones neurologicas: Temblores arrítmicos de manos y lengua
Dificultad para la deglución
Convulsiones
Finalmente delirios y coma. Tambien se puede observar:
Alteraciones en la marcha (andar como ebrio con pasos cortos inestables).
Trombopatía capilar general.
Enormes masas de coágulos encontradas en las autopsias en las venas abdominales (vena cava y mesentéricas).
Hemoconcentración
proteinuria
Hipotonía muscular
Insomnio, la somnolencia y la inquietud
9. DIAGNOSTICO DE LABORATORIO El virus machuco debe ser manipulado con precaución en laboratorios BSL-4 Aunque el aislamiento a partir de suero ha sido ampliamente utilizado, el aislamiento a partir de sangre periférica resulta ligeramente más sensible. El virus puede durante la fase aguda febril tan temprano como el segundo dia de comienzo de la enfermedad hasta 10 y 12 días mas tarde, por inoculación en cultivos celulares (vero, BHK21) o en ratones o hamsters lactantes. Se considera el cultivo de células una vía más sencilla y segura cuando se realiza en condiciones BSL-4 En casos fatales el vaso constituye una fuente útil para el aislamiento del virus, aunque puede realizarse igualmente a partir de nódulos linfáticos, hígado riñones y otros órganos; el cerebro constituye una fuente poco útil para el aislamiento aunque puede ser empleada particularmente en casos atípicos. En
orina
y
secreciones
faríngeas
también
se
pueden
detectar.
Las pruebas diagnósticas para la detección del genoma viral se realizan mediante cultivo de virus y la utilización de la técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR). También en el diagnóstico de las fiebres hemorrágicas se realizan técnicas serológicas de titulación de anticuerpos específicos y detección de antígeno mediante ensayo inmunoenzimático, o mediante pruebas serológicas, como captura de la IgM por ELISA, o bien por detección de anticuerpos neutralizantes o elevación de sus títulos por ELISA o inmunofluorescencia indirecta.
9.1 Diagnóstico diferencial con otras fiebres hemorrágicas virales Puede establecerse utilizando los siguientes criterios:
Historia epidemiológica,
Signos y síntomas iniciales
Alteraciones hematológicas.
Se consideran diagnósticos diferenciales otras fiebres hemorrágicas,tales como: dengue, paludismo, fiebre amarilla, hepatitis B y C, leptospirosis, fiebre tifoidea, fiebre hemorrágica con síndrome renal, hantavirus, mononucleosis infecciosa, ricketsias, borrelia, meningococo, discrasias sanguíneas, entre otras.
10. INMUNIDAD La respuesta inmune a los arenavirus puede ser protectora o destructiva o las dos. La respuesta celular es fácilmente mediada y parece ser un mecanismo fundamental en la recuperación y la inmunopatologia. Los anticuerpos son realmente menos prominentes que en otras enfermedades, pero deben ser importantes en la protección. La ocurrencia de una respuesta efectiva está muy relacionada con la recuperación clínica del paciente y el cese de la vírema. En este sentido se ha comprobado que el virus Junín deprime las inmunidades humoral y mediada por células. La incapacidad de iniciar esta última se vincula a casos fatales por esta fiebre hemorrágica. Se plantea que de no ser por la depresión la inmunidad humoral inducida regularmente por el virus junin y el virus interrelacionado de Machupo la infección en humanos no seria más que una enfermedad leve Y mediada por células
11. TRATAMIENTO El tratamiento específico para hemorragias por arenavirus es ribavirina, utilizada sola o en combinación con la administración de sueros hiperinmunes, pero el mismo debe ir acompañado por terapia de soporte intensivo. Además, debe vigilarse cuidadosamente por las complicaciones de origen bacteriano. La ribavirina también conocida como virazole es un nucleósido sintético en el que la base nitrogenada es la tiazolcarboximida, que actúa como antiviral. La ribavirina se puede administrar por vía oral, tópica e inhalatoria. La dosis no toxica suele de de 1,2 g/dia via oral. La ribavirina inhibe in vitro el crecimiento de virus tanto de ADN como ARN, tales como mixovirus, paramixovirus, arenavirus, bunyavirus, virus del herpes, adenovirus y poxivirus.
Mecanismos de acción
La
ribavirina
sufre
un
proceso
de fosforilación en
las células infectadas
utilizando enzimas tisulares como la adenosin cinasa. La ribavirina monofosfato inhibe la síntesis de guanosín monofosfato, reduciendo sus niveles intracelulares. La ribavirina trifosfato inhibe la enzima mRNA-guanililtransferasa inhibiendo la síntesis de ARN mensajero vírico y también ARN polimerasa. A altas concentraciones in vitro también inhibe la transcriptasa inversa del VIH.
Reacciones Adversas La
ribavirina
puede
producir anemia
macrocítica,
alteraciones
neurológicas
y
gastrointestinales. Por vía inhalatoria puede producir irritación conjuntival y erupciones cutáneas. Por vía intravenosa: anemia, aumento de la bilirrubina, hierro y ácido úrico. El uso de ribavirina está asociado con defectos congénitos. por su capacidad teratogénica. Por lo tanto, No se recomienda Su uso durante el embarazo, además las mujeres en edad fértil que se prescriben ribavirina se aconseja el uso de métodos anticonceptivos.
Para el caso de fiebres hemorrágicas las inyecciones intramusculares y las drogas tales como la aspirina que pueden interferir con la coagulación o la función de las plaquetas están contraindicadas. La hidratación no se recomiendo debido a la posibilidad de un posible edema pulmonar en el paciente.
12. PREVENCION Y CONTROL Este virus, no tiene forma de prevención primaria, no existe vacuno ni remedio alguno. En la actualidad, existe un programa de prevención sobre la propagación del virus Mapucho: “PROGRAMA NACIONAL DE VIGILANCIA Y CONTROL DE LA FIEBRE HEMORRAGICA EN BOLIVIA”, que se realiza en torno a distintos puntos:
a) Vigilancia y control de roedores (captura y eliminación). b) Educación sanitaria c) Detección y diagnostico oportunos de casos sospechosos de FHB. d) Tratamiento oportuno.
Con el objetivo de evitar la proliferación de la especia roedora transmisora del virus (C. callosus), se tiene la medida de la introducción de felinos domésticos en zonas endémicas, además de la prohibición de caza contra felinos salvajes. Cuando se atiende a pacientes con fiebre hemorrágica hay que llevar guantes, gorro y protectores oculares. El control de estas enfermedades debe darse principalmente, por el control de las poblaciones de roedores, en zonas rurales y agrícolas donde esta fiebre hemorrágica ocasiona brotes, aunque no siempre es posible realizar el control. Sin embargo, recalcar que para el control, se utilizan raticidas y plaguicidas como floridos, pero que pueden llegar a causar una mutación genética del virus, pudiendo aumentar su agresividad.
13. EPIDEMIOLOGIA La mayoría de los arenavirus, con excepción de los virus causantes de la CML, se encuentran en las zonas tropicales de Africa y Sudamérica. Infectan específicamente roedores, En estos animales es es habitual una infección crónica asintomática que provoca una viremia crónica, y la diseminación a lo largo de un periodo prolongado del virus en su saliva, orina y heces. La Fiebre Hemorrágica Boliviana tuvo ocurrencia ocasional y se puede aseverar históricamente 3 causas que han determinado la ocurrencia de casos:
La caza indiscriminada de felinos que se produjo en los años sesenta que tuvo como consecuencia la multiplicación acelerada de roedores, simultáneamente al crecimiento de las malezas en las proximidades domiciliarias que coadyuvó a su convivencia.
Inundaciones que se producen en época de lluvias, difíciles de controlar
Quema de pastizales que realizan los ganaderos en la zona afectada, que aparte de contaminar el ambiente provocan el éxodo de los roedores hacia las viviendas, incrementando él factor de riesgo de transmitir la Fiebre Hemorrágica a los pobladores de aquellas.
La vía de transmisión a través de inhalación de gotas respiratorias, consumo de alimentos contaminados y contactos con fómites; sin descartarse que pueda haber una transmisión persona enferma a persona sana a través de la sangre, orina, heces, saliva. El virus de la fiebre de Lassa se transmite de una persona a otra por contacto con las secreciones infectadas o con liquidos corporales, pero el virus que causa la CML u otras fiebres hemorrágicas rara vez se transmite de esta forma.
14. HISTORIA EPIDEMIOLOGICA El primer caso registrado ocurrió a principios de 1959 en San Joaquín, provincia Mamoré del Departamento del Beni. Durante 1960 se informó que habían ocurrido 21 casos entre Julio y Diciembre en la misma localidad y 107 casos con 44 muertos en Orobayaya Provincia Itenez del mismo departamento entre 1960 y 1962. Posteriormente entre 1963 y 1964 se presentó otro brote de importancia en San Joaquín, con internación de 778 personas sospechosas de ser portadoras de la enfermedad, se examinaron 336 pares de sueros, de los cuáles 282 (84%) mostraron anticuerpos por fijación del complemento al virus Machupo, lo cuál induce a pensar que 653 personas fueron hospitalizadas por fiebre hemorrágica; la tasa de letalidad fue del 20% (122 Y 653). Durante 1963 la curva epidémica culminó durante los meses de Marzo y Junio; en Enero de 1964 comenzó a aumentar y alcanzó su nivel más alto en Marzo hasta principios de Mayo, donde existe una caída brusca de la curva a cero a fines de julio por las actividades de control instauradas. En 1968 en la Cayoba Provincia de Iténez, 6 casos; en 1969, 6 casos en San Joaquín; en 1970, en Magdalena y San Joaquín (100% de letalidad en todos ellos). En 1971 se suceden 5 casos en la ciudad de Cochabamba a causa de un paciente enfermo de la provincia de Yacuma (Beni) mueren 4 (80% letalidad). En 1982 se observó una importante dispersión del vector (Calomys callosus) a causa de una inundación en las provincias de Yacuma, Mamoré é Iténez, que obliga al reservorio buscar otras localidades más altas en las provincias de Iténez, Mamoré, Cercado y Marbán; en 1990, la construcción de una carretera a Santa Cruz favorece aún más la dispersión.
Se cree que las inundaciones de 1992 pueden haber contribuido también al desplazamiento del vector a nuevas zonas. En 1993, en el mes de marzo se produce otro caso en Bolpebra (Prov. Mamoré), confirmado por laboratorio, el cual fallece. Para efectuar la vigilancia y control epidemiológicos de la FHB se reinician actividades del programa. En 1994, se produce un caso sospechoso en Marzo con un fallecimiento a principios de Abril y un rebrote intempestivo de FHB a partir del mes de Julio, con ocurrencia de 8 casos, en la provincia Iténez del Beni, con el caso índice que sobrevive de una familia con 6 fallecidos; teniendo una tasa de letalidad de 78%; el caso se infectó en la Estancia Campo Alegre aledaña a la localidad de Magdalena. En el 2000 ocurrió un caso en Huacaraje, Beni que falleció. La zona endemoepidémica se encuentra situada en el departamento del Beni, en una altitud de 500 m.s.n.m. y con un grado higroscópico oscilante entre 75 y 80%, perteneciente a los llanos meso térmicos de Bolivia, con una temperatura entre 25 a 35 grados centígrados. (ANEXOS 1) Jessyca Castaño, profesional médico del CNE, señaló que la enfermedad se presentó por primera vez con nueve casos en Beni, en 1994. En 2004 rebrotó con seis, en 2007 con dos, igual que en 2008. En 2009 llegó a tres y en 2010 a tres, mismo número que en 2011. El rebrote de 2012 tiene preocupadas a las autoridades por los casos confirmados, que han llegado
a
ocho,
de
los
cuales
cuatro
terminaron
en
muerte.
Los casos registrados se encuentran en los municipios de San Ramón, Magdalena, San Joaquín y Huacaraje, pero la preocupación de las autoridades es que las ratas que portan la fiebre hemorrágica avanzan hacia Trinidad, la capital de Beni.