TUGAS JOURNAL
Metformin: Metformin: Its emerging role in oncology
Tutor : dr. Adi Setyawan, Sp. OG, KFer
Oleh :
Dikodemus Ginting
G4A014064
Argo Mulyo
G4A01065
Mey Harsanti
G4A01066
KEMENTERIAN KEMENTERIAN PENDIDIKAN NASIONAL UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN PENDIDIKAN PROFESI KEDOKTERAN SMF OBSGYN RSUD PROF. DR MARGONO SOEKARJO PURWOKERTO
2014
LEMBAR PENGESAHAN
Metformin: Metformin: Its emerging role in oncology
Oleh : Dikodemus Ginting
G4A014064
Argo Mulyo
G4A01065
Mey Harsanti
G4A01066
Diajukan untuk memenuhi syarat mengikuti Kepanitraan Klinik Di bagian SMF OBSGYN RSUD Prof. Margono Soekardjo Purwokerto
Purwokerto,
Desember 2014
Mengetahui, Pembimbing
dr. Adi Setyawan, Sp. OG, KFer
Metformin: Its emerging role in oncology
Abstrak
Metformin dianggap, terdapat hubungannya dengan modifikasi gaya hidup, sebagai modalitas pengobatan lini pertama untuk diabetes mellitus tipe 2 (DM). Baru-baru ini, beberapa studi klinis telah melaporkan berkurangnya kejadian penyakit neoplastik DM tipe 2 pasien yang diobati dengan metformin, dibandingkan diet atau agen antidiabetik lainnya. Selain itu, penelitian in vitro mengungkapkan signifikan antiproliferatif dan efek proapoptotik metformin pada berbagai jenis kanker. Metformin bertindak dengan mengaktifkan AMPactivated protein kinase (AMPK), pemeran utama dalam regulasi energi homeostasis. Selain
itu,
dengan
mengaktifkan
AMPK,
metformin
juga
menghambat mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) yang mengakibatkan penurunan proliferasi sel kanker. Seiring dengan itu, metformin menginduksi aktivasi LKb1 (serin/treonin kinase 11), tumor gen supresor, yang diperlukan untuk fosforilasi dan aktivasi AMPK. Dorongan data eksperimental baru ini mendukung efek anti-kanker, metformin sangat memerlukan studi klinis lebih lanjut untuk menetapkan penggunaannya sebagai terapi sinergis yang menargetkan jalur sinyal AMPK / mTOR.
Kata Kunci: Kanker payudara, terapi kanker, kanker usus besar, diabetes, Glioma, metformin.
PENDAHULUAN
Menurut pernyataan Consensus Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes, metformin dan penyesuaian gaya hidup, terapi lini pertama untuk diabetes mellitus tipe 2 (DM). Selain itu, DM tipe 2 dan resistensi insulin yang berhubungan dengan peningkatan risiko perkembangan kanker, pada payudara, kolorektal, prostat dan kanker pankreas yang paling sering dilaporkan. Baru-baru ini, sejumlah besar penelitian observasional telah dipublikasikan, melaporkan kejadian penurunan penyakit neoplastik pada pasien diabetes yang diobati dengan metformin. Tujuan dari telaah ini adalah untuk meninjau data yang berkaitan metformin dengan kanker dan kemungkinan mekanisme yang terlibat. Prospek metformin sebagai modalitas pengobatan alternatif dalam berbagai bentuk kanker serta peran potensial dalam pencegahan onkologi juga diuraikan.
Data epidemiologi berkaitan metformin untuk terapi kanker
Evans et al pada tahun 2005 melaporkan bahwa, dari 11.876 pasien yang baru didiagnosis DM tipe 2, 923 dirawat di rumah sakit dengan kanker ganas yang terjadi selama periode pengamatan (1993-2001). Terapi metformin dikaitkan dengan penurunan risiko kanker dalam kelompok pasien (odds rasio untuk setiap paparan metformin adalah 0,79). Pada saat yang sama, diamati efek perlindungan yang lebih besar dengan meningkatnya durasi dari paparan metformin serta dengan jumlah resep. Tidak lama kemudian (2006), Bowker et al dilaporkan bahwa pada kohort 10.309 orang didiagnosis dengan jenis DM tipe 2 dan diikuti selama sekitar 5
tahun, mereka yang terpajan sulfonilurea atau insulin eksogen secara bermakna lebih mungkin untuk meninggal karena terkait kanker dibandingkan subyek terkena metformin. Angka kematian kanker pada kelompok metformin adalah sekitar dua pertiga dari pada kelompok sulfonylurea. Selain itu, risiko kematian bahkan lebih besar paparan insulin terkait kanker (90% peningkatan relatif) dibandingkan paparan sulfonylurea (30% peningkatan relatif). Dalam sebuah laporan baru-baru ini (2009) oleh Libby et al , pengobatan metformin dikaitkan dengan penurunan risiko kanker. Dalam studi mereka, s ekitar 4000 pasien diabetes yang diobati dengan metformin dan 4000 pasien yang diobati dengan terapi lain (pembanding) dianalisis. Kanker didiagnosis pada 7,3% dari pengguna metformin dibandingkan dengan 11,6% dari pembanding. Rata-rata waktu untuk diagnosis kanker adalah 3,5 tahun untuk pengguna metformin dibandingkan dengan 2,6 tahun untuk pembanding. Selain itu, pengguna metformin berada pada risiko yang lebih rendah untuk kematian secara keseluruhan dan kematian terkait kanker dibandingkan pembanding. Secara khusus, 3,0% dari pengguna metformin meninggal karena kanker dibandingkan dengan 6,1% dari pembanding. Hal itu sebelumnya menyarankan bahwa sulfonilurea
(dan
insulin)
meningkatkan
tingkat
sirkulasi
insulin
dan
hiperinsulinemia yang dapat meningkatkan karsinogenesis. Masalah tambahan, yang bagaimanapun tidak fokus dalam ulasan ini, laporan baru-baru ini menunjukkan bahwa terapi dengan analog insulin dikaitkan dengan peningkatan risiko untuk kanker. Sekitar 20% dari wanita usia reproduksi memiliki ovarium polikistik pada USG scan, sementara hingga 10% memiliki gejala yang konsisten dengan
diagnosis sindrom ovarium polikistik (PCOS). Karena resistensi insulin dan hiperinsulinemia akibat faktor etiologi yang penting untuk pengembangan PCOS, metformin telah direkomendasikan sebagai pengobatan pilihan pertama dalam pengelolaan gangguan reproduksi yang disebabkan oleh PCOS. Obesitas, hiperandrogenisme, infertilitas, hiperinsulinemia dan peningkatan kadar faktor pertumbuhan, yang sering terjadi di PCOS, juga faktor diketahui terkait dengan pengembangan kanker payudara. Namun, penelitian yang meneliti hubungan antara PCOS dan kanker payudara tidak selalu mengidentifikasi peningkatan risiko secara signifikan Pada bagian pertama dari studi ini, risiko relatif 1,5 dihitung untuk kanker payudara pada kelompok wanita dengan anovulasi kronis, namun ini tidak signifikan secara statistik. Dalam suatu studi prospektif, besar dalam kelompok lebih dari 30.000 perempuan, penyakit payudara jinak dilaporkan 1,8 kali lebih sering pada wanita dengan PCOS dibandingkan dengan kontrol, meskipun ada peningkatan kemungkinan untuk pengembangan kanker payudara ditemukan. Baru-baru ini, melalui serangkaian 786 wanita dengan PCOS di Inggris, angka kematian standar dihitung (SMR) telah menunjukkan peningkatan SMR untuk kanker payudara pada pasien PCOS dibandingkan dengan kontrol, dengan kanker payudara pada kenyataannya sebagai penyebab utama kematian dalam kelompok ini. Sementara hubungan antara PCOS dan karsinoma payudara belum dapat dikonfirmasi, peningkatan risiko karsinoma endometrium pada wanita dengan PCOS hampir pasti. Selain itu, meskipun telah berspekulasi bahwa wanita dengan PCOS mungkin berisiko lebih tinggi untuk terjadinya karsinoma ovarium, hasil
studi yang dilakukan sampai saat ini bertentangan, sebagian besar dari mereka memiliki desain studi palsu. Mengingat bahwa peran metformin dalam pencegahan DM tipe 2 serta dalam pengobatan sindrom ovarium polikistik baru-baru ini ditetapkan, hal itu akan menarik khusus untuk menentukan apakah terapi metformin diterapkan pada pasien PCOS berhubungan dengan penurunan risiko kanker pada perempuan dibandingkan dengan bentuk lain dari terapi (PPR kontrasepsi oral, antiandrogen).
Metformin pada kanker: mekanisme yang mungkin terlibat
Seperti yang disebutkan sebelumnya, metformin direkomendasikan sebagai terapi lini pertama untuk DM tipe 2 dan akibatnya yang paling sering digunakan obat dalam pengobatan penyakit ini. Meskipun mekanisme utama aksi metformin adalah pengurangan produksi glukosa hepatik, perbaikan dalam fungsi perifer, aksi insulin dan sel-β, penurunan li polisis dalam adiposit dan penyerapan glukosa usus juga telah ditunjukkan. Dasar molekuler yang mendasari efek klinis ini telah dievaluasi dalam in vivo dan in vitro dan telah menunjukkan bahwa metformin (dalam konsentrasi yang relevan secara klinis) disebabkan penekanan rantai pernapasan mitokondria, peningkatan aktivitas kinase tirosin reseptor insulin, stimulasi translokasi GLUT 4 transporter membran plasma dan aktivasi AMPK. Laporan terbaru menunjukkan bahwa metformin bisa menjadi agen potensial untuk pencegahan dan pengobatan penyakit neoplastik dan sistem AMPK diusulkan sebagai titik target utama untuk tindakan metformin. AMPK adalah sensor energi intraseluler yang diaktifkan dengan meningkatkan AMP dan bertindak dengan beralih pada jalur katabolik ATP
menghasilkan sementara menon-aktifkan proses yang membutuhkan ATP. Hal ini dalam bentuk tidak aktif kecuali terfosforilasi oleh kinase hulu di treonin residu (Thr-172), sebagai tanggapan terhadap tekanan seluler yang menguras tingkat energi sel serta meningkatkan AMP/rasio ATP (kekurangan glukosa, hipoksia, stres hiperosmotik, iskemia jaringan, otot kontraksi/olahraga). Kemampuan AMPK untuk langsung merasakan energi sel menjadikan hal itu mampu memastikan bahwa pembelahan sel, merupakan proses yang sangat memakan energi, hasil hanya jika sel-sel memiliki sumber daya yang cukup metabolisme untuk mendukung proses ini. Aktivasi AMPK mengembalikan tingkat energi selular oleh stimulasi proses katabolik seperti penyerapan glukosa dan/atau glikolisis dan oksidasi asam lemak. Kegiatan anti neoplastik metformin melalui sistem AMPK diprakarsai oleh aktivasi AMPK dalam kondisi stres metabolik normal, yaitu olahraga atau kontraksi otot rangka. Olahraga memicu penyerapan glukosa-AMPK
terkait
dengan
otot
rangka
secara
insulin
independen,
memfosforilasi dan menghambat glikogen sintase dan meningkatkan oksidasi asam lemak. Uji klinis acak telah mengungkapkan penurunan kejadian kekambuhan usus besar dan kanker payudara pada pasien yang melakukan olahraga
jangka
panjang.
Karena
olahraga
jangka
panjang
tampaknya
meningkatkan kadar AMPK, mungkin hipotesis bahwa bisa berkurangnya kekambuhan kanker tersebut untuk beberapa derajat, dimediasi oleh aksi AMPK dalam menghambat pertumbuhan sel. Tumor supresor gen-LKB-1 adalah salah satu faktor penting untuk aktivasi AMPK melalui olahraga dan pemberian metformin. LKB-1 adalah kinase hulu jalur AMPK dan bertanggung jawab untuk fosforilasi dari Thr-172 dan aktivasi
AMPK. AMPK tidak dapat diaktifkan dengan metformin analog di sel mamalia yang tidak memiliki ekspresi LKB-1. Pada tikus kekurangan ekspresi LKB-1, mengurangi aktivitas AMPK di hati diamati serta kurangnya penurunan glukosa darah dengan metformin. Dalam sindrom Peutz-Jeghers (PJS), ditandai dengan beberapa polip pencernaan dan meningkatkan risiko keganasan epitel, termasuk kanker payudara, yang LKB-1 gen bermutasi. Mutasi menyebabkan aktivasi jalur sinyal Wnt, menunjukkan peran sinyal Wnt dalam patogenesis neoplasma gastrointestinal di PJS. Kaskade sinyal Wnt/β-catenin merupakan jalur transduksi sinyal penting dalam kanker pada manusia; overaktivasi dari jalur ini ditunjukkan dalam beberapa bentuk tumor (glioma, payudara dan kanker usus besar). Aktivasi sistem AMPK oleh metformin menghambat pertumbuhan sel tumor melalui tiga jalur yang berbeda dengan cara-jaringan tergantung; penghambatan MTOR (mTOR) dan sintesis asam lemak (FAS), serta stimulasi sumbu p53/p21 (Gambar 1).
mTOR
adalah
serin-treonin
kinase
protein
yang
dimiliki
oleh
phosphoinositide 3-kinase (PI3K)-kinase terkait (PIKK) keluarga. Hal ini terintegrasi dalam dua kompleks multiprotein, TORC1 dan TORC2, dan diatur oleh sinyal ekstraseluler (insulin dan faktor pertumbuhan insulin-like) dan intraseluler (nutrisi, asam amino, glukosa), yang penting untuk pertumbuhan sel. Faktor pertumbuhan dan nutrisi meningkatkan fungsi mTORC1, diikuti oleh peningkatan fosforilasi ribosom S6 kinase (S6K), regulator terjemahan protein, sedangkan peran kunci dari mTORC2 adalah fosforilasi dari Akt/PKB. mTORC1 terdiri dari mTOR, raptor (protein terkait peraturan mTOR) dan mLST8, sementara mTORC2 terdiri dari mTOR, Rictor (rapamycin pendamping sensitif dari mTOR), Sin-1 dan mLST8. mTORC1 diatur oleh nutrisi dan PI3K/Akt sinyal melalui fosforilasi protein TSC2. Selain sinyal faktor pertumbuhan, kompleks TSC1-TSC2 mengatur aktivitas mTOR. Fosforilasi TSC2 oleh PI3K/Akt menyebabkan penghambatan TSC2 dan aktivasi mTORC1 berikutnya. Dengan tidak adanya pertumbuhan mempromosikan rangsangan, TSC2 mengikat TSC1 untuk membentuk kompleks penekan tumor, yang diberikannya aktivitas pertumbuhan penghambatan melalui penekanan mTOR. mTOR diatur dalam banyak sel-sel kanker sebagai akibat dari perubahan genetik atau aktivasi menyimpang dari komponen PI3K /Akt, yang menyebabkan disregulasi proliferasi sel, pertumbuhan, diferensiasi dan kelangsungan hidup. Aktivasi menyimpang dari jalur ini dalam sel kanker payudara adalah melalui stimulasi reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR), reseptor estrogen (ER), insulin dan reseptor IGF1 menyebabkan proliferasi sel dan perkembangan kanker. Implikasi klinis aktivasi mTOR berasal dari pengamatan bahwa kanker payudara
invasif overexpressive di mTOR memiliki risiko tiga kali lebih besar dari kekambuhan dan bebas penyakit pendek bertahan hidup. Penelitian eksperimental dengan metformin pada sel-sel epitel menunjukkan bahwa metformin, melalui aktivasi jalur AMPK, mengurangi proliferasi sel sebagai konsekuensi dari pengurangan aktivasi mTOR, inaktivasi S6K dan pengurangan umum terjemahan mRNA dan sintesis protein. Aktivasi AMPK menekan aktivasi mTOR disebabkan oleh faktor-faktor pertumbuhan dan asam amino secara langsung atau tidak langsung melalui TSC2. Rapamycin dan analog yang menunjukkan aktivitas antineoplastik dan sekarang digunakan secara klinis dalam pengobatan karsinoma sel ginjal. Efek antiproliferatif dari rapamycin merupakan konsekuensi dari penghambatan mTOR, tetapi terbatas dalam besarnya karena hambatan simultan tergantung mTOR umpan balik, yang menyebabkan peningkatan sinyal melalui IRS-1 yang mengakibatkan
peningkatan
aktivasi
AKT.
Peningkatan
aktivasi
AKT
merangsang jalur kelangsungan hidup sel dan menghambat apoptosis. Metformin juga menghambat aktivasi mTOR, tetapi pada saat yang sama phosphorylates yang Ser 789 situs penghambatan IRS-1 melalui aktivasi AMPK dan dengan demikian mengurangi aktivasi AKT. Temuan ini menunjukkan efek antineoplastik lebih kuat (antiproliferatif + induksi apoptosis) metformin dibandingkan dengan rapamycin. Sebuah model kedua menunjukkan efek anti-kanker yang mungkin metformin melalui jalur AMPK adalah penghambatan sintesis asam lemak. Sintesis asam lemak meningkat pada banyak sel-sel kanker, khususnya kanker payudara, sebagai akibat dari ekspresi tinggi asam lemak sintase (FAS), kunci
enzim untuk sintesis asam lemak. Tingginya kadar FAS berhubungan dengan fenotipe ganas payudara dan kanker ovarium, sedangkan penghambatan FAS menekan proliferasi kanker dan menginduksi kematian sel melalui apoptosis. Aktivasi AMPK melalui metformin menyebabkan penekanan FAS ekspresi gen dan inaktivasi asetil-CoA karboksilase (ACC). Hal ini menyebabkan penurunan lipogenesis dan sintesis produk ACC malonil-CoA menghasilkan peningkatan oksidasi asam lemak. Hal ini mengurangi ekspresi FAS dan ACC menghasilkan penekanan proliferasi sel kanker prostat. Akhirnya,
disarankan
bahwa
aktivasi
AMPK
mempromosikan
kelangsungan hidup bioenergetically menekankan sel stroma, sebagian melalui aktivasi p53. p53 merupakan penekan tumor yang sering bermutasi pada kanker. Menanggapi stres genotoksik, p53 menginduksi respon transkripsi yang dapat mengakibatkan penangkapan siklus sel atau apoptosis. Pada saat yang sama, p53 menunjukkan peran prosurvival dalam sel metabolik terganggu oleh kekurangan glukosa. Aktivasi tergantung AMPK p53 memungkinkan sel untuk menangkap proliferasi mereka sampai glukosa dipulihkan oleh pengalihan metabolisme untuk meningkatkan β-oksidasi asam lemak dan penyerapan glukosa ekstraseluler. Selain itu, p53, yang memainkan peran penting dalam autophagy, proses yang memungkinkan sel untuk bertahan hidup selama kurang nutrisi ekstraseluler, juga dapat diaktifkan dengan metformin melalui jalur AMPK. Mekanisme Terlibat Dalam Tumor Khusus
Glioma Glioma adalah tumor neuroectodermal sangat agresif dan merupakan keganasan primer yang paling umum dalam sistem saraf pusat manusia. Mereka dapat
disembuhkan dalam banyak kasus dan ketahanannya terhadap apoptosis diduga berkontribusi terhadap perlawanan kemoterapi dan radiasi. Sel motilitas rupanya memberikan kontribusi untuk fenotipe invasif glioma ganas, sedangkan gangguan dengan hasil motilitas sel dalam peningkatan kerentanan glioma apoptosis. Baru baru ini menunjukkan bahwa metformin dapat menghambat migrasi vitro sel glioma ganas. Secara bersamaan, itu menunjukkan bahwa sel-sel glioma mengekspresikan AMPKα1 dan AMPKα2 dan berkurangnya aktivasi farmakologi pertumbuhan sel glioma AMPK. Kami telah menunjukkan bahwa metformin memberikan sebuah aksi antikanker tergantung kepadatan sel ganda terwujud baik sebagai penangkapan siklus sel atau kematian apoptosis tergantung caspase di low-density atau kepadatan tinggi sel glioma. Dalam sel glioma low-density, metformin menghambat peningkatan jumlah sel glioma dengan cara yang tergantung dosis dan konsentrasi tertinggi obat (8mm) benar-benar diblokir proliferasi sel glioma. Proporsi sel dalam G0/G1 fase siklus sel meningkat secara signifikan dalam budaya glioma metformin diobati, ini menunjukkan bahwa antiglioma tersebut efek metformin terutama konsekuensi dari penangkapan siklus sel. Efek antiproliferatif ini adalah reversibel: setelah penarikan obat, kapasitas sel glioma kembali proliferasi. Secara bersamaan, dalam sel glioma konfluen setelah 48 jam inkubasi dengan metformin, jumlah awal sel glioma berkurang menjadi <30% dari nilai kontrol. Dalam kelompok ini sel glioma, metformin diinduksi aktivasi dari jalur AMPK melalui aktivasi hilir anggota keluarga MAPK JNK. Aktivasi ini menyebabkan membran mitokondria depolarisasi dan rilis berikutnya dari molekul kecil seperti sitokrom c yang mengaktifkan kaskade caspase dan apoptosis. Keruntuhan membran mitokondria menghasilkan ROS, menyediakan
mekanisme umpan balik positif dan menyebabkan lebih lanjut mitokondria dan cedera sel. Temuan menarik adalah bahwa penghapusan glukosa dari media kultur sel mengurangi kapasitas proapoptotik metformin, hal ini lebih lanjut menyarankan bahwa produk glikolitik daripada kekurangan glukosa karena glikolisis berlebihan berkontribusi terhadap kematian sel glioma diinduksi metformin. Dalam kedua kepadatan dan konfluen sel glioma rendah, astrosit utama benar-benar tahan terhadap efek antiproliferatif dan apoptosis metfor min. Pada saat yang sama, dilaporkan bahwa penghambatan farmakologi aktivitas AMPK mungkin berpotensi berguna dalam pengobatan beberapa jenis kanker. Xenograf tumor kurang AMPK kehilangan kemampuan mereka untuk tumbuh dalam lingkungan hipoksia, dan sel-sel PC12 pheochromocytoma transfected dengan AMPK negatif yang dominan mengalami apoptosis pada glukosa perampasan. Senyawa C (pyrrazolopyrinidine derivate) adalah inhibitor ATP-kompetitif selektif AMPK yang menginduksi apoptosis di lini sel myeloma dengan tidak adanya stres. Oleh karena itu kami mengevaluasi efek penghambatan AMPK di jalur sel glioma manusia (U251) menggunakan senyawa C. Senyawa C menurun baik jumlah sel dan aktivitas dehidrogenase mitokondria dengan cara yang tergantung dosis. Ada perubahan yang cukup besar dalam perlakuan morfologi sel, menunjukkan kematian sel. Bahkan, paparan untuk senyawa C siklus sel yang diinduksi penangkapan di G2/M fase dan dikaitkan dengan peningkatan jumlah apoptosis, sel hypodiploid dengan DNA terfragmentasi (subG0/G1). Apoptosis sel U251 diperlakukan dimediasi oleh aktivasi caspases, termasuk caspase-3 dan caspase-8. Ketika sel-sel glioma diperlakukan dengan senyawa C dan metformin sendiri atau dalam kombinasi, senyawa C mengurangi
aktivasi AMPK sebesar 30%, sedangkan metformin nyata ditambah aktivasi AMPK dan senyawa-benar dicegah C-induced penghambatan aktivasi AMPK. Hasil yang serupa diamati ketika kita menggunakan aktivator AMPK lain, AICAR. Secara bersama-sama, dalam penghambatan dan stimulasi aktivitas AMPK vitro menyarankan peran penting untuk sistem ini dalam evaluasi pengobatan di masa depan kemungkinan glioma. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memastikan mana dari proses ini memiliki potensi besar dan kemanjuran dalam penghambatan proliferasi dan induksi apoptosis sel glioma.
Kanker payudara
Studi
epidemiologis
selama
dekade
terakhir
telah
menunjukkan
peningkatan risiko perkembangan kanker payudara pada pasien dengan DM tipe 2. Cohort dan studi kasus kontrol menunjukkan bahwa DM tipe 2 meningkatkan risiko relatif (RR) kanker payudara sebesar 10 sampai 20%. Insulin dan IGF-1 reseptor relatif di mana-mana pada kanker payudara dari semua subtipe dan pasien dengan kadar insulin yang tinggi telah hasil yang buruk, menunjukkan bahwa insulin dan terkait sinyal induksi ligan sangat terkait dengan karsinogenesis payudara. Sel MCF-7 kanker payudara yang dibuktikan responsif terhadap insulin dan faktor pertumbuhan seperti insulin. Inkubasi sel-sel ini dengan metformin diinduksi, aktivasi AMPK tergantung secara dosis. Aktivasi AMPK dikaitkan dengan penghambatan jalur mTOR dan penurunan fosforilasi dari S6K. Penghambatan AMPK menggunakan siRNA diblokir efek antiproliferatif
metformin, yang menyiratkan bahwa metformin diberikannya penghambatan pertumbuhan sel secara langsung dan hanya melalui jalur AMPK. Suatu hal yang penting dalam konteks efek metformin pada kanker payudara triple negative (TN) kanker payudara (juga disebut basal), yang terdiri dari sel-sel tanpa ekspresi reseptor steroid [ER dan progesteron (PR)] serta dari tirosin kinase reseptor Her-2, sementara mengekspresikan dengan EGFR. Data epidemiologis menunjukkan bahwa kanker TN adalah lebih sering pada wanita pra dan pasca menopause dengan rasio dan tubuh pinggang-pinggul indeks massa tinggi, mungkin menandakan hidup bersama hiperinsulinemia dan efek terapi positif metformin. Selain itu, sinyal kelainan jalur umum dilaporkan dalam jenis kanker payudara yang terlibat p21- dimediasi sinyal sel dan G1-S pos pemeriksaan kontrol yang lebih lanjut mungkin menunjukkan peran terapi metformin dalam kelompok pasien kanker payudara. Dalam sebuah penelitian yang komprehensif oleh Liu B et. al , sel-sel kanker payudara TN ditemukan untuk menjadi ultra-sensitif terhadap pengobatan metformin, sehingga menunjuk ke potensi obat ini dalam pengobatan masa depan kanker payudara. Salah satu komponen in vitro penelitian ini mengungkapkan bahwa metformin menghambat proliferasi sel di semua sel diuji TN kanker payudara (4 jenis) dengan cara yang tergantung dosis. Masalah mencolok adalah bahwa penghambatan ini diperoleh pada konsentrasi yang berada dalam jangkauan terapi untuk pasien yang memakai metformin untuk DM tipe 2. Hal ini, penghambatan proliferasi dikaitkan dengan penangkapan siklus dalam fase G1, peningkatan persentase sel dalam fase S dan pengurangan pecahan sel di fase G1 dan G2/M bersama dengan pengurangan cyclin D1 dan tingkat cyclin E. Selain itu, sub-G1 puncak diverifikasi,
menunjukkan induksi apoptosis. Evaluasi lebih lanjut mengungkapkan bahwa metformin menginduksi apoptosis pada sel kanker payudara TN menggunakan kedua ekstrinsik (beroperasi melalui caspase-8) dan intrinsik (beroperasi melalui caspase-9) jalur kaskade caspase. Dalam studi lain, tikus yang diobati metformin menunjukkan pertumbuhan signifikan lebih lambat dari tumor dan kelangsungan hidup lebih lama dengan tumor kurang dari 2 cm. Analisis imunohistokimia menegaskan indeks Ki67 rendah metformin diobati dibandingkan dengan tikus kontrol. Alimova et al mengevaluasi efek metformin pada Sel-sel kanker payudara dengan menggunakan subtipe yang paling umum dari kanker payudara manusia: luminal A (ER +, erbB2-), luminal B (ER +, erbB2-) dan Her2 / erbB2 (ER-, erbB2 +). Di semua lini sel dipelajari, metformin diinduksi penghambatan yang signifikan pertumbuhan secara tergantung dosis serta penghambatan pembentukan koloni, baik melalui mekanisme apoptosis-independen. Efek ini berhubungan dengan penurunan yang signifikan baik cyclin D1 dan E2F1, protein yang mempromosikan G1-S terjemahan siklus sel. Pada saat yang sama, metformin disebabkan perubahan tirosin reseptor kinase signaling, penurunan ekspresi protein erbB2 dan aktivasi mitogen-activated protein kinase (MAPK). Efek ini juga tergantung dosis dan itu jelas pada konsentrasi metformin yang berada dalam kisaran terapi untuk pasien dengan jenis 2 DM (6-30M). Sebagian besar jalur sel kanker payudara sensitif terhadap metformin diinduksi hambatan pertumbuhan tetapi tidak semua. Tidak ada korelasi antara kepekaan terhadap metformin dan status diketahui ekspresi ER, p53 mutasi atau amplifikasi Her-2.
Perbedaan antara garis sel kanker payudara berkaitan dengan respon mereka terhadap pengobatan metformin juga dilaporkan oleh Phoenix et al . Mereka menemukan bahwa efek metformin itu berbeda-beda terkait dengan baik reseptor estrogen positif atau negatif: sel ER-negatif tidak sesensitif adalah ER positif. Bahkan, sel ER-positif mengalami hambatan pertumbuhan lengkap, sementara sel-sel ER-negatif hanya penghambatan parsial. Studi ini menciptakan dasar yang sangat baik untuk memulai studi klinis dengan metfomin sebagai kemopreventif dan agen terapi pada wanita dengan kanker payudara. Baru-baru ini, Jiralerspong et al melaporkan tiga kali lipat lebih besar respon patologis lengkap pada pasien diabetes dengan tumor payudara mengambil metformin dan menjalani kemoterapi neoadjuvant dibandingkan dengan pasien diabetes dengan tumor payudara tidak mengambil metformin. Selanjutnya, Garcia dan Tisman telah memberikan penjelasan tambahan untuk meningkatkan patologis respons lengkap ini, yaitu bahwa pemberian metformin kronis dikaitkan dengan kekurangan vitamin B12 yang dikenal untuk meningkatkan toksisitas jaringan pada pasien yang menerima kemoterapi adjuvan dengan methotrexate atau setelah N2O anestesi.
Colon Kanker
Sumbangan kemungkinan jalur AMPK dalam pengobatan kanker usus besar
juga
telah
dijelaskan.
Disarankan
bahwa
selenium
dan
EGCG
(epigallocatechin-3-gallate, salah satu utama senyawa teh hijau), melalui generasi ROS, mengaktifkan jalur AMPK, yang kemudian abrogates ekspresi COX-2 serta produksi COX-2 dan Prostaglandin E2 dalam sel-sel kanker. Aktivasi jalur
AMPK dengan selenium dan EGCG memimpin in vitro dan in vivo pada sel kanker penghambatan apoptosis juga untuk pengurangan tumor xenogaft padat. Selain itu, pengobatan kombinasi menggunakan selenium/EGCG bersama-sama dengan agen kemoterapi standar nyata mengurangi viabilitas sel tumor dibandingkan dengan pengobatan dengan 5-FU atau Etoposide sendirian. Hal ini mengingat bahwa efek tersebut ditunjukkan dalam HT-29 kanker usus kemotahan cells. Kemungkinan masuknya AMPK dalam pengobatan antikanker kanker usus besar yang ditunjukkan dalam kanker usus besar p53-kekurangan penting sel. Pengobatan sistematis dengan metformin, melalui aktivasi AMPK, menghambat pertumbuhan tumor pada sel kanker usus besar p53-kekurangan vivo, sementara tidak ada efek pada sel kanker p53-positif. Analisis lebih lanjut dari jaringan tumor diobati dengan metformin menunjukkan kelompok sel apoptosis pada sel p53-kekurangan, terutama di daerah-daerah perbatasan yang berada di bawah batasan gizi, sedangkan mikroskop elektron tidak menunjukkan peningkatan dalam sel autophagosome-positif. Sebaliknya, p53 sel positif menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam autophagosomes dalam sel gizi dirampas. Berspekulasi bahwa p53, selain perannya sebagai penekan tumor, memainkan peran prosurvival dalam sel metabolik terganggu oleh keterbatasan glukosa. Aktivasi p53 oleh kekurangan glukosa tergantung-AMPK, menyebabkan oksidasi beta asam lemak, menangkap ekstraseluler glukosa dan induksi autophagy. Baru baru ini, autophagy dilaporkan menjadi faktor penting kelangsungan hidup sel-sel tumor di tengah tumor. Kehilangan p53 mengganggu kemampuan sel kanker untuk merespon perubahan metabolik yang disebabkan oleh metformin dan untuk bertahan hidup dalam kondisi kekurangan gizi. Pengobatan dengan metformin
menginduksi apoptosis in vivo dalam jenis sel kanker yang biasanya resisten terhadap bentuk-bentuk yang ada kemoterapi atau radioterapi.
Metformin dan Farmakogenomik
Efek antiproliferatif dan proapoptotic metformin pada penelitian in vitro diamati pada konsentrasi yang biasanya terlihat pada pasien diabetes diobati dengan metformin (sekitar 1,5 gram per hari). Namun, ada variasi antar-individu dalam respon obat dan peran enzim dan transporter metabolisme obat mulai membentuk fokus penelitian ini. Polimorfisme genetik telah diidentifikasi dalam kebanyakan protein transportasi dan banyak dari mereka sekarang diakui sebagai kontributor yang signifikan untuk variasi antar-individu dalam efek obat. Serapan metformin dalam hati kebanyakan terjadi oleh OCTs (transporter kation organik, transporter pada membran sinusoidal), sedangkan penghabisan yang difasilitasi oleh multidrug dan toksin extrusion1 (MATE1) 0,79. Ada kadar glukosa dan insulin secara signifikan lebih tinggi selama OGTT pada sukarelawan sehat dengan pengurangan fungsi polimorfisme Oct1 dibandingkan dengan relawan yang sehat dengan mengacu Oct1 alel (setelah pengobatan metformin). Selain itu, ada yang berkurang secara signifikan akumulasi hati dan respon terapi metformin pada tikus dengan Oct1. Temuan ini menunjukkan bahwa Oct1 menengahi langkah pertama dalam jalur respon metformin dan bahwa variasi genetik di Oct1 dapat memodulasi respons terhadap metformin dalam manusia. Selain itu, identifikasi OCT3, transporter novel metformin, meningkatkan kemungkinan bahwa variasi genetik di Oct1 saja mungkin tidak cukup untuk menghasilkan dalam menanggapi penurunan metformin pada beberapa pasien. OCT3 dapat
berkontribusi untuk penyerapan metformin hati ketika Oct1 secara fungsional akhirnya, ekspresi Oct1 tertinggi kedua pada ginjal, yang lima kali lipat lebih tinggi daripada di usus kecil. Sebagai metformin adalah kation organik hidrofilik yang dieliminasi oleh ginjal di lebih dari 98% dari dosis yang diserap, polimorfisme Oct1 mungkin memainkan peran klinis yang signifikan dalam efek terapi metformin. Tzvetkov et al menganalisis polimorfisme genetik di Oct1, OCT2 dan OCT3 dan pengaruhnya terhadap metformin clearance. Mereka menemukan bahwa polimorfisme Oct1 menginduksi reasorbsi rendah atau tidak ada metformin pada tubulus distal menyebabkan peningkatan ekskresi metformin, hal ini mungkin akuntansi untuk variasi 10% dari metformin clearance.
PERSPEKTIF
In vitro dan in vivo sangat menyarankan bahwa metformin bisa menjadi terapi adjuvant yang berharga dalam pengobatan kanker. Perlu dicatat bahwa efek antineoplastik metformin diamati pada konsentrasi terapeutik dicapai pada pasien dengan diabetes tipe 2 dan bahwa efek ini diamati pada sel-sel kanker yang berasal dari jaringan yang berbeda: sistem saraf, payudara, usus besar dan prostat (Tabel 1). Kemungkinan besar, selama beberapa tahun ke depan penelitian dasar lebih lanjut dan studi lebih klinis akan mendukung, atau menolak, hipotesis bahwa metformin memiliki peran penting sebagai agen antineoplastik.
Gr ants of f ell owshi p supports
This work was supported by the Serbian Ministry of Science (project number 145067).
