Terapi Imunoglobulin Intravena
Imunoglobulin intravena (IVIG) terbuat dari antibodi yang telah diambil dari 3000-10000 pendonor darah yang sehat . IVIG digunakan untuk mengobati berbagai gangguan autoimun, penyakit
idiopatik (penyakit tidak diketahui penyebabnya), dan infeksi. Imunoglobulin (Ig)
adalah molekul glikoprotein yang berfungsi sebagai antibodi. Selama respon imun, antibodi ini berada di peredaran darah, mendeteksi dan mengikat antigen (zat asing yang mampu merangsa ng respon imun). Contoh yang termasuk antigen adalah bakteri, virus, spora jamur, tungau, debu, bulu binatang, dan jamur. Saat antibodi melekat pada antigen, sel darah d arah putih dirangsang untuk menghancurkan antigen. Karena antibodi yang ada di peredaran darah, dianggap sebagai bagian dari sistem imun humoral. Produk immune globulin dari plasma manusia pertama kali digunakan pada tahun 1952 untuk mengobati kekurangan imunoglobulin ( IgG seperti defisiensi ). Awalnya, pengobatan diberikan secara intramuskular (disuntikkan ke dalam otot). Intravena (disuntikkan ke pembuluh darah) immune globulin terbukti efektif dalam autoimun Idiopatik Thrombocytopenic Purpura (ITP) pada tahun 1981. Metode ini lebih dipilih daripada suntikan intramuskular karena telah terbukti lebih efektif. Dengan memberikan antibodi terhadap pasien yang sistem kekebalannya melemah, IGIV dapat membantu mengurangi risiko infeksi. Pengobatan dapat membantu mencegah pasien dengan penyakit Kawasaki dari mengembangkan aneurisma arteri koroner (melemah dari arteri utama di jantung). IGIV juga dapat membantu meningkatkan jumlah trombosit pada pasien yang memiliki Idiopatik Trombositopenia Purpura (ITP). US Food and Drug Administration (FDA) telah menyetujui produk immunoglobulin untuk pengobatan imunodefisiensi primer, trombositopenia imun-dimediasi, penyakit Kawasaki, transplantasi sel induk hematopoietik (pada pasien yang berusia lebih dari 20 tahun), leukemia limfositik sel-B kronis, dan HIV pada anak-anak.
Produk immune globulin mengandung bahan steril, yang dimurnikan dari imunoglobulin G (IgG). Produk biasanya mengandung lebih dari 95% IgG yang telah dimodifikasi dan sedikit mengandung immunoglobulin A (IgA) atau immunoglobulin M (IgM). Antibodi IgG memiliki ukuran paling kecil, tapi merupakan antibody terbanyak dalam tubuh, jumlahnya 75-80% dari seluruh antibodi dalam tubuh. Antibodi tersebut berada pada seluruh cairan tubuh. Antibodi IgG dianggap sebagai antibodi yang paling penting untuk melawan infeksi bakteri dan virus, dan satu-satunya antibodi yang dapat melewati plasenta selama kehamilan. Antibodi IgA terutama ditemukan di hidung, bagian saluran napas, saluran pencernaan, telinga, mata, air liur, air mata dan vagina. Antibodi ini melindungi permukaan tubuh yang sering terkena organisme asing dan zat dari luar tubuh. Antibodi IgM berada dalam darah dan cairan getah bening, dan IgM adalah antibodi pertama yang diproduksi sebagai respon terhadap infeksi. Efek samping dari IVIG terjadi dalam waktu kurang dari lima persen pasien, menurut para peneliti. Efek samping yang umum biasanya terjadi segera setelah infus dan mungkin termasuk kemerahan pipi, sakit kepala, menggigil, pusing, keringat berlebih, kram kaki, rasa sakit dan nyeri di tempat suntikan, kelelahan, nyeri otot, nyeri punggung, mual, dan tekanan darah rendah. Karena IVIG yang dikumpulkan dari ribuan pendonor darah, secara teori bahwa virus atau bakteri dapat ditularkan dalam produk. Namun, sejak tahun 1985, semua produk yang diuji terbebas dari virus HIV dan hepatitis dan risiko tertular sangat rendah.
1. Pembuatan dan karakterisasi immunoglobulin intravena (IVIG)
Immunoglobulin intravena (IVIG) terbuat dari antibody yang telah diambil dari 3.000-10.000 donor darah yang sehat. Karakterisasi immunoglobulin intravena Produk cairan infus steril, dimurnikan immunoglobulin G (IgG). Mengandung lebih dari 95% IgG yang dimodifikasi dan hanya mengandung sebuah IgA atau IgM.
Pembuatan IVIG
Serum immunoglobulin intravena tersedia dalam pentuk fraksi alkohol yang diambil dari sediaan banyak pendonor yang sedah dalam masa pemulihan penyakit, baru saja divaksinasi atau pendonor dengan jumlah antibodi yang cukup. Serum protein dipisahkan dalam suhu dingin
dengan cara presipitasi dengan alkohol pada kekuatan ion dan pH rendah. Prosedur ini pertama kali dijelaskan oleh Cohen pda tahun 1944 dan sampai sekarang masih digunakan. Fraksi tersebut kemudian dipisahkan dari serum protein dan virus hepatitis. Fraksi serum terdiri dari ig G 95-99%. Selain Ig G tersedia juga Ig A, Ig M, Ig D, dan Ig E dalam serum tetapi bukan merupakan terapi yang signifikan karena konsentrasinya yang rendah dan masa paruh yang cepat. WHO menetapkan beberapa kriteria untuk produksi immunoglobulin intravena. Dalam prakteknya semua plasma dikrining untuk virus hepatitis B, HIV, dan tidak ada peningkatan enzim transaminase. Dalam sediaan yang dipasarkan diambil plasma dari 3000-6000 donor yang terdiri dari spectrum antibodi yang luas. Setiap sediaan harus mengandung antibodi yang cukup terhadap polio, campak, hepatitis B, dan difteri.
Sediaan
Sedian imunoglobulin intravena antara lain: -
Intragam P-CSL bioplasma. Sediaan steril, bebas dari immunoglobulin G, larutan 60mg/ml yang diambil dari donor Australia melalui Australian red cross blood service.
-
Intragam P hanya mengandung IgA dengan cairan pelarut 100mg/ml maltosa. Tersedia dalam 3g/50ml dan 12g/200ml.
-
Sandoglobulin NF liquid-CSL bioplasma, mengandung Ig G steril tanpa larutan. Sediaan terdiri dari 6g/50ml dan 12g/100ml.
-
Octagam-octapharma. Sediaan steril bebas larutan dari immunoglobulin G 60mg/ml yang diambil dari banyak donor. Tersedia dalam kemasan 1g/20ml vial dan 2,5g/50ml, 5g/100ml, dan 10g/200ml.
Penggunaan:
Produk immunoglobulin telah digunakan untuk pengobatan gangguan autoimun, penyakit idiopatik dan infeksi. Efek menguntungkan dari IVIG sebagai pencegahan infeksi pada pasien dengan sindrom imunodefisiensi primer (gangguan disebabkan oleh cacat genetik pada sistem imun). IVIG juga digunakan untuk pencegahan infeksi saluran pernafasan bawah, tetapi tidak untuk saluran pernafasan atas dan selain infeksi pernafasan pada pasien dengan CVID (Common
variable immune deficiency). Peneliti menemukan bahwa pasien CVID dengan respon infeksi lebih baik dioperasi dan mendapat perawatan. IVIG biasanya disalurkan secara intravena sekitar 2-4 jam sehari selama 2-7 hari. Pasien biasanya menerima dosis tunggal setiap 10-21 hari atau setiap 3-4 minggu, tergantung dari tipe dan kondisi tertentu. Pasien biasanya mulai terjadi respon setelah 8 hari pengobatan. Pengobatan secara terus-menerus membantu pasien menjaga tingkat kesehatan dari antibodi dalam darah, yang meningkatkan sistem imun.
Mekanisme kerja IVIG
Pada imunodefisiensi primer dan defisiensi antibody fungsional immunoglobulin intravena berfungsi sebagai terapi pengganti. Beberapa mekanisme kerja dari immunoglobulin intravena disebutkan sebagai berikut: 1. Blok reseptor Fc. Tambahan molekul IgG eksogen berikatan pada Fc reseptor sel target dan menghambat akses terhadap sel tersebut. Ini untuk mencegah antiplatelet dan antibodi lain berikatan dengan sel ini. 2. Aksi imunomodulator. Immunoglobulin intravena berikatan pada reseptor Fc dari limfosit T dan B yang dapat menghambat sintesis antibodi sel B dan atau meningkatkan aktivitas regulasi dari sel T helper atau supresor. Immunoglobulin mempengaruhi dalam produksi antibody dari sel B yaitu meningkatkan atau menurunkan produksi antibody, menetralisasi auto antibody dari patogen dan sel T super antigen, meningkatkan aktivasi dan fungsi dari sel T serta produksi CD4 sel T dari sitokin yang dimediasi oleh sel T helper 1 dan 2 serta mengontrol pertumbuhan sel. 3. Anti idiotype antibodi. Ikatan antigen dari molekul immunoglobulin disebut daerah idiotype. Bagian anti idiotype immunoglobulin intravena ini dapat menghambat produksi dari patogen auto antibodi. Penyakit autoimun diperkirakan adalah akibat adanya pemecahan
dari
jaringan
regulatori
antibodi.
Immunoglobulin
intravena
dapat
menyediakan defisiensi antibodi anti idiotype. 4. Anti inflamasi. Imunogloblulin intravena menurunkan produksi sitokin dan mediator inflamasi lain seperti monosit dan makrofag dan antagonis terhadap interleukin. Immunoglobulin intravena juga meningkatkan daya larut kompleks imun pada penyakit inflamasi sistemik. Immunoglobulin intravena secara kovalen berikatan dengan sel endotelial.
2. Aplikasi Klinis Imunodefisiensi primer
Imunodefisiensi primer merupakan penyakit kongenital dengan muncul gejala di kemudian
hari.
Penyakit
seperti
X-link
agama
globulinemia,
Common
Variable
Immunodeficiency (CVID) dan X link imunodefisiensi dengan hyperimunoglobulinemia M dan kombinasi imun defisiensi berat yang berhubungan dengan penurunan produksi dari semua kelas imunoglobulin semuanya merupakan indikasi mendapatkan terapi pengganti imunoglobulin intravena. X link agamaglobulinemia muncul pada laki laki. Gejala muncul kurang lebih pada usia 6 bulan ketika antibodi maternal dari ibu menghilang. Sering dijumpai infeksi berulang dengan
Hemofilus
Influenza
dan
Streptokokus
pneumonia.
Pemeriksaan
laboratorium
mengambarkan panhipogamaglobulinemia dan tidak adanya sel B. Terapi definitif terdiri dari penggantian imunoglubulin intravena. CVID biasanya muncul pada dekade kedua atau ketiga dalam kehidupan tapi juga dapat muncul kapan saja termasuk dalam masa neonatus dan anak anak dan mempengaruhi kedua jenis kelamin. Berhubungan dengan penurunan imunoglobulin semua sub kelas tetapi dengan jumlah normal dari sel B. Beberapa pasien dengan imunoglobulin normal tapi tidak mampu membuat antibodi spesifik setelah imunisasi dengan antigen seperti tetanus dan vaksin penumokokus atau setelah paparan infeksi virus saluran nafas. Disebut dengan defisiensi fungsional antibodi. Pasien seperti ini sering mengalami infeksi saluran nafas berulang meskipun sebagian besar dari mereka tidak ada penyakit yang mendasarinya. Efek seperti ini juga dapat dilihat pada Sindrom Wiscott – Aldrich dan Ataksia Telengiektasia. Kerentanan terhadap infeksi saluran nafas atas dan bawah terlihat juga pada defisiensi sub kelas IgG. Dimana meningkatnya kerentanan terhadap infeksi berhubungan dengan adanya gangguan terhadap produksi antibodi daripada defisiensi sub kelas Ig G. Defisiensi subkelas Ig G2 membuat rentan terhadap infeksi dengan bakteri polisakarida. Kondisi ini merupakan indikasi untuk penggantian dengan imunoglobulin intravena dan terapi diberikan pada pasien yang mengalami infeksi berulang dan gagal dengan terapi profilaksis antibiotik. Hipogamaglobulinemia transien dapat terlihat pada anak pada beberapa bulan pertama sampai tahun pertama kehidupan mereka. Meskipun kadar imunoglobulin mereka rendah tapi mereka dapat membuat antibodi yang cukup kuat untuk pertahanan tubuh melawan virus dan
toksoid tetanus. Kadar imunoglobulin akan menjadi normal kembali setelah usia 3 tahun. Hal ini disebabkan karena antibodi antipolisakarida akan diproduksi setelah usia 2 tahun. Karena imunoglobulin yang diberikan secara eksogen akan menghambat produksi imunoglobulin intrinsik maka imunoglobulin intravena diindikasikan bila terdapat gangguan pembentukan antibodi ditandai dengan rendahnya kadar imunoglobulin. Dosis 300 sampai 400 mg/kgBB dapat diberikan dengan interval sebulan dan setelah dosis keempat atau kelima kadar imunoglobulin dinilai kembali. Nilai 300 – 400 mg/dl dinilai sebagai kadar optimal meskipun beberapa rekomendasi menyatakan 500 – 600 mg/dl. Beberapa pasien memerlukan dosis lebih tinggi atau pemberian yang lebih sering dari imunoglobulin. Pasien baru terdiagnosis yang memerlukan terapi imunoglobulin intravena biasanya rentan terhadap infeksi. Bila infeksi akut atau kronik sudah membaik, imunoglobulin intravena sebaiknya diberikan dengan dosis 200 mg/kgBB. Dan kadar dari Ig G terus dimonitor secara teratur.
Imunodefisiensi Sekunder
Imunoglobulin intravena terbukti berhasil digunakan pada pasien yang menerima terapi imunosupresan seperti pada pasien setelah transplantasi sumsum tulang. Pada suatu penelitian multisenter buta acak terkendali dibandingkan pemberian dosis imunoglobulin 250 mg/kgBB atau 500 mg/kgBB setiap minggu selama 8 sampai 111 hari, dimana dengan dosis yang lebih tinggi terdapat pengurangan reaksi penolakan antara donor dan resipien dan belum ditemukan perbedaan bermakna pada pemberian kedua dosis ini dalam hal pencegaha n infeksi. Pada pasien ini kejadian sepsis, infeksi pneumonia intersisial sitomegalo virus dan penyakit antara donor dan resipien berkurang. Limfositik leukemia kronik serta keganasan sel B lainnya juga berhubungan dengan defisiensi imun humoral. Pemberian imunoglobulin intravena menurunkan kejadian infeksi bakterial pada pasien ini.
Infeksi Bakterial Neonatus
Sepsis neonatal muncul 2 sampai 5 dari 1000 kelahiran. Bayi prematur lebih rentan terhadap infeksi bakterial karena sebagian besar dari Ig G baru secara transplasental diturunkan kepada janin pada usia 4 – 6 minggu terakhir kehamilan. Neonatus ini biasanya rentan terhadap infeksi Streptokokus grup B (GBS), E.coli dan H.influenza B. Bakteri berkapsul ini membutuhkan antibodi untuk proses opsonisasi, fagositosis dan pembunuhan. GBS merupakan
penyebab utama sepsis neonatal dan meningitis. Beberapa penelitian menyebutkan bahwa pemberian imunoglobulin sebagai tambahan dari antibiotik dapat mencegah dan mengobati infeksi GBS pada neonatus. Imunoglobulin intravena dengan dosis 500 mg/kgBB dapat ditoleransi dnegan baik pada neonatus. Pada bayi prematur yang sangat kecil dapat diberikan dosis 750 mg/kgBB untuk mencapai dosis terapi dari Ig G dan dan perlu diulang selama 2 – 3 minggu. Imunoglobulin intravena terbukti efektif untuk mencegah infeksi awal pada neonatus dan menurunkan masa perawatan pada bayi prematur dan berat badan lahir sangat rendah, meskipun tidak
menurunkan
angka
kematian.
Beberapa
penelitian
telah
menunjukkan
bahwa
imunoglobulin intravena bermanfaat sebagai terapi tambahan dari antibiotik pada sepsis neonatal, penelitian terbaru menyatakan bahwa imunoglobulin intravena bermanfaat bagi bayi dengan berat lahir sangat rendah dengan kadar imunoglobulin rendah yang menderita sepsis sebagai alternatif terapi dibanding terapi invasif lain. Analisa perbandingan perlu dilakukan pada berbagai faktor resiko yang berbeda seperti kondisi ibu, berat lahir, usia kehamilan, ras, nutrisi, rawatan antenatal dan perinatal dan beberapa faktor lain. Sebagai tambahan perlu kebutuhan dosis dan sumber dari imunoglobulin intravena perlu dibandingkan. Sangat sulit untuk meenetukan manfaat dari imunoglobulin intravena pada infeksi neonatal bila penelitian serupa belum dilakukan.
Infeksi virus
Neonatus dengan resiko tinggi infeksi saluran nafas atas diberikan imunoglobulin intravena, sehingga mempunyai kadar antibodi yang cukup tinggi untuk melawan virus respiratory synctial pada beberapa penelitian multisenter. Tetapi belum ditemukan efek terapi penting imunoglobulin intravena pada infeksi melawan virus respiratory synctial dari penelitian multi senter ini.
Otitis Media (Radang Telinga Tengah)
Pada penelitian, pasien dengan defisiensi IG G2 imunoglobulin terapi diberikan pada anak dengan otitis media rekuren. Anak yang mendapat terapi imunoglobulin lebih jarang sakit daripada kelompok plasebo. Walaupun tidak terdapat perbedaan jumlah kejadian infeksi pada kedua kelompok.
Penyakit Auto Imun
Pada trombositopenia berat setelah pemberian imunoglobulin terapi terjadi peningkatan jumlah trombosit yang cukup signifikan. Pada penyakit ITP akut biasanya dapat sembuh sendiri dan tidak perlu terapi tetapi pada penyakit ITP kronik yang bertahan sampai lebih dari 6 bulan pemberian imunoglobulin dosis tinggi 0,5 – 1 gram/kgBB/ hari selama 2 hari direkomendasikan sebagai terapi. Dengan mekanisme kerja imunoglobulin intravena berkompetisi memblok Fc reseptor pada sel retikuloendotelial sehingga tidak terjadi destruksi terhadap sel platelet oleh sistem autoantibodi.
Penyakit Kawasaki
Penyakit Kawasaki ditandai dengan demam persisten selama lebih dari lima hari pada anak usia kurang dari 4 tahun disertai dengan demam berlangsung selama 5 hari atau lebih, kemerahan pada mata, tangan, kaki, mulut, dan lidah, ruam dan pembengkakan kelenjar di leher. Penyakit ini merupakan penyakit yang dapat sembuh sendiri tetapi aneurisma koroner merupakan komplikasi yang serius pada 25% pasien dan dapat mengantarkan pada kematian. Imunoglobulin intravena pertama kali digunakan oleh Furusho pada pasien dengan penyakit Kawasaki. Manfaat dari imunoglobulin intravena adalah mengurangi terjadinya aneurisma arteri koroner secara bermakna dengan cara mengurangi inflamasi yang terjadi. Telah ada sekitar 300 publikasi termasuk controlled trial dan Cochrane review untuk penggunaan IVIG pada Kawasaki. Rekomendasi penggunaan adalah 2 gram/kgBB imunoglobulin intravena sebagai dosis tunggal bersama dengan pemberian aspirin 80 – 1 mg/kgBB/ hari. Dosis ini sama efektif dengan pemebrian 400mg/kgBB/hari aspirin selama 4 hari. Dengan efek lebih cepat menurunkan demam, proses inflamasi, angka leukosit. Pada beberapa kasus anak mengalami demam setelah 24 jam masa pemulihan, pada kasus seperti ini dianjurkan untuk diberikan kembali dosis kedua imunoglobulin intravena oleh karena demam merupakan faktor resiko terjadinya aneurisma.
3. Adverse Reaction
Efek samping dari pemberian imunoglobulin terjadi pada 5% pasien. Efek samping yang muncul seperti nyeri kepala, menggigil, nyeri sendi, pusing, mual, lelah, nyeri otot, nyeri
punggung, peningkatan tekanan darah pada pasien dengan resiko hipertensi. Pasien dengan imunoglobulin defisiensi primer yang belum pernah mendapat imunoglobulin intravena mempunyai resiko lebih tinggi menderita efek samping dari pada pasien yang sudah sering mendapat terapi imunoglobulin teratur. Reaksi ringan dapat muncul setelah 30 menit pemberian imunoglobulin intravena dan berkurang setelah infus dihentikan. Meningitis aseptik akut dengan pleositosis dari cairan serebrospinal dapat muncul 48 – 72 jam setelah pemberian imunoglobulin. Gejala yang timbul dapat menghilang secara spontan atau dapat dikurangi dengan pemberian obat NSAID. Gejala dari efek samping ini tidak akan muncul pada pemberian imunoglobulin intravena berikutnya meskipun memak ai produk dari pabrik yang berbeda. Sangat jarang dijumpai reaksi anafilaktoid pada jam pertama pemberian imunoglobulin. Anafilaksis berhubungan dengan terjadinya sensitisasi Ig A pada pasien dengan defisiensi Ig A. Yang dapat dicegah dengan pemberian Imunoglobulin dengan kadar Ig A rendah meskipun keberadaan Ig G anti Ig A tidak selalu berhubungan dengan munculnya efek samping dari imunoglobulin. Pada pasien yang sudah tua dengan diabetes atau gangguan fungsi ginjal mempunyai resiko terjadi gagal ginjal oleh karena terdapat peningkatan serum kreatinin dua sampai lima hari setelah pemberian infus imunoglobulin. Gagal ginjal berhubungan dengan kerusakan tubular ginjal yang dirangsang oleh sukrosa dari sediaan imunoglobulin. Oleh karena itu disarankan perlunya monitor ketat fungsi ginjal pada pemberian imunogobulin. Faktor resiko terjadinya transmisi antigen asing melalui sediaan imunoglobulin intravena juga telah lama diteliti. Untuk memastikan keamanan, maka plasma donor imunoglobulin telah diskrining untuk penularan virus Hepatitis C, Hepatitis B, HIV.
Kesimpulan
Immunoglobulin intravena sejak pertama digunakan sebagai terapi pada pengobatan idiopatik trombositopeni purpura terdapat kemajuan pesat dari penggunaan immunoglobulin sebagai imunomodulator. Mekanisme kerjanya cukup kompleks termasuk modulasi dari reseptor Fc, terlibatnya aktivasi komplemen dan sitokin kompleks, meregulasi pertumbuhan sel dan efek terhadap aktivasi, diferensiasi dari sel T dan sel B. Efek terapi dari immunoglobulin yaitu mempertahankan keseimbangan system imun seperti pada orang normal. Immunoglobulin intravena bermanfaat untuk beberapa penyakit tetapi hanya
beberapa penyakit yang telah disetujui sebagai indikasi penggunaan immunoglobulin. Keseluruhan hasil dari konsensus standar terapi.
indikasi penggunaan immunoglobulin intravena sebagai
