Terapéuti...Corregida Doc

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TERAPÉUTICA MÉDICA DR. IGNACI ACIO GARC ARCÍA PEIMBERT

2013

UNIVER UNIVERSID SIDA A D VERA VERA CRUZANA

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Esta obra está dedicada a mis hijas  ALMA  AL MA CL AUDIA y MARÍA MA RÍA DANIEL A, Quienes con su amor iluminan mi vida, favorecen mi superación profesional y docente

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CONTENIDO TEMAS

PÁGINA

1.1.- Defi Defini nici cion ones es y cara caract cter erís ístic ticas as gene genera rale less de tera terapé péut utic ica a médi médica ca -------

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2.- Tratam Tratamien iento to de las infec infeccio ciones nes bact bacteri eriana anass de vías vías aére aéreas as supe superio riore ress e inferio inferiore ress --------------------------------------------------------------

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3.- Tratam Tratamien iento to de infec infeccio ciones nes bact bacteri eriana anass intest intestina inales les y de vías vías urinar urinarias ias ----------------------------------------------------------------------------------

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4.4.- Trat Tratam amie ient nto o de de inf infec ecci cion ones es por por gon gonoc ococ oco o -----------------------------------------------------

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5.- Tratam Tratamien iento to de infe infecc ccion iones es oftál oftálmic micas as y Dermat Dermatoló ológic gicas as ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

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6.- Tratam Tratamien iento to de la tuberc tuberculo ulosis sis -------------------------------------------------------------------------------------- 39 7.7.- Trat Tratam amie ient nto o de algu alguna nass infe infecc ccio ione ness vira virale less ----------------------------------------------------8.- Tratam Tratamien iento to de las las micos micosis is super superfic ficial iales es y Profun Profundas das -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

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9.- Tratam Tratamien iento to con antiam antiamibi ibiano anoss -------------------------------------------------------------------------------------- 66 10.10.- Tratam Tratamien iento to con antihelm antihelmínt íntico icoss ------------------------------------------------------------------------------------- 71 11.11.- Tratam Tratamien iento to del hipoti hipotiroi roidis dismo mo ----------------------------------------------------------------------------------------- 75 12.- Tratamient Tratamiento o del hipertiroid hipertiroidismo ismo ------------------------------------------------------------------------------------------------ 78 13.- Tratamient Tratamiento o del hipoestroge hipoestrogenismo nismo ----------------------------------------------------------------------------------------- 83 14.- Tratamiento de reemplazo reemplazo por por insuficiencia insuficiencia Testicular Testicular ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 88 15.15.- Tratam Tratamien iento to con corticoe corticoester steroid oides es ---------------------------------------------------------------------------------- 97 16.- Tratamiento de la Diabetes Diabetes tipo 1 ------------------------------------------------------------- ------------------------------106 --------106 17.- Tratamient Tratamiento o de la Diabetes Diabetes tipo 2 --------------------------------------------------------------------------------------------- 116 18.- Tratamiento de la Hipercolesterolemia y otras dislipidemias ---------------------------------------------------------------------127 19.- Tratamient Tratamiento o con anticoagu anticoagulante lantess ----------------------------------------------------------------------------------------------- 135 20.- Tratamient Tratamiento o con antiinfl antiinflamato amatorios rios ------------------------------------------------------------------------------------------ 144 21.- Tratamient Tratamiento o con vitamin vitaminas as ----------------------------------------------------------------------------------------------------------- 150

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1. DEFINICIÓNES Y CARACTERÍSTICAS DE TERAPÉUTICA MÉDICA

La Terapéutica Médica es la rama de la medicina que estudia la aplicación de los medicamentos en la curación de las enfermedades, a las que se llegó mediante un diagnóstico clínico acertado, del cual dependerá su congruencia terapéutica. También podemos definir la Terapéutica como “El Arte de curar las enfermedades y mejorar la calidad de vida de los pacientes”. Por lo antes mencionado, este proceso involucra la participación del médico, la respuesta del paciente bien informado y la colaboración de la familia, contribuyendo con el seguimiento de las indicaciones médicas, para elevar la calidad de vida, en lo referente a la salud de su cuerpo, su mente y su núcleo familiar. La terapéutica es considerada también, la rama terminal del “Aprendizaje de la Clínica”, la cual incluye las siguientes áreas: Relación médico-paciente, en la que la amabilidad e interés en la atención al paciente se interrelaciona con la respuesta amable del paciente al ver la forma en que es tratado por el médico. Recolección de información, a través del interrogatorio, la exploración física, exámenes de laboratorio y gabinete, así como, la búsqueda bibliográfica intencionada en relación a la enfermedad, Razonamiento diagnóstico que corresponde a la habilidad para integrar un diagnóstico. Decisión terapéutica, lo que comprende un tratamiento oportuno, eficaz, prescribiendo medicamentos de primera elección y adecuados a las características del paciente, así como, racional, relacionado con la patología, que el razonamiento del diagnóstico indica). La Farmacología y la Terapéutica se interrelacionan, para lograr una prescripción de máxima efectividad. La Terapéutica Médica se relaciona con las materias básicas Morfológicas (Anatomía), Fisiológicas (Fisiología, Bioquímica y Farmacología), además de las Clínicas Médicas y Quirúrgicas. Podemos considerar diferentes tipos de terapéutica médica de las enfermedades, tales como Tratamiento Preventivo (empleo de vacunas); Tratamiento Etiológico (Dirigido a suprimir la causa que desencadena la enfermedad); Tratamiento Sindromático Dirigido a corregir alteraciones que se dan en algunas patologías, como los Estados de Choque en lo que a la función cardíaca se refiere, a los cambios en la volemia, o en relación al calibre de las arteriolas y su repercusión en la microcirculación y Tratamientos Sintomáticos únicamente corrigen síntomas, pero no curan las enfermedades. Varias enfermedades requieren de tratamientos no farmacológicos, lo que comprende: tipos especiales de alimentación, posturas específicas, factores

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que pueden influir positivamente o negativamente sobre el paciente, o la enfermedad, o en ambos, tales como, la amplia iluminación u el ruido excesivo. De acuerdo a la selección de medicamentos, podemos considerar: los fármacos de primera elección, que serían los más recomendables en el tratamiento de enfermedades específicas; los fármacos de segunda elección serían medicamentos recomendables en pacientes en los que existe alguna contraindicación para el empleo de los de primera elección y los fármacos de tercera elección serían medicamentos que se podrían indicar cuando las contraindicaciones o efectos indeseables impiden la prescripción de los de primera o segunda elección.. OBJETIVO GENERAL

Identificar los medicamentos que se prescriben en las enfermedades más frecuentes en la Consulta Externa de la Medicina General, considerando, sus acciones farmacológicas, el mecanismo de acción, su farmacocinética, sus efectos indeseables y contraindicaciones, así como sus indicaciones terapéuticas. TRATAMIENTO CON ANTIBIÓTICOS

Los antibióticos son substancias que proceden de microorganismos, como hongos, bacterias o actinomicetas y que provocan la muerte o suprimen el crecimiento de otros microorganismos. Se diferencian de los quimioterápicos, en que éstos son de origen sintético, aunque también son capaces de causar la muerte bacteriana o impedir su crecimiento. Tanto los antibióticos como los quimioterápicos, se les denominan Antimicrobianos. BACTERIAS GRAM POSITIVAS Y NEGATIVAS

Se denominan bacterias Gram positivas a aquellas bacterias que se tiñen de azul oscuro o violeta por la tinción de Gram: de aquí el nombre de "Grampositivas" o también "grampositivas". Esta característica Química está íntimamente ligada a la estructura de la envoltura celular por lo que refleja un tipo natural de or ganización bacteriana. La envoltura celular de las bacterias Gram-positivas comprende la membrana citoplasmática y una pared celular  compuesta por una gruesa capa de peptidoglucano, que rodea a la anterior. La pared celular se une a la membrana citoplasmática mediante moléculas de ácido lipoteicoico. La capa de peptidoglicano confiere una gr an resistencia a estas bacterias y es la responsable  de retener el tinte dur ante la tinción de Gram. A difer encia de las Gram-negativas, las Gram-positivas  no presentan una segunda membrana lipídica externa a la par ed celular y esta pared es mucho más gruesa. Incluyen especies tanto móviles (vía flagelos) como inmóviles con forma de bacilo (Bacillus, Clostridium, Corynebacterium, Lactobacillus, Listeria) o coco (Staphylococcus, Streptococcus); con gruesas paredes celulares o sin ellas (Mycoplasma). Algunas especies son fotosintéticas, pero la mayoría son heterótrofas. Muchas de estas bacterias

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forman endosporas en condiciones desfavorables. Realmente, no todas las bacterias del grupo son Gram-positivas (no se tiñen por la aplicación de ese método), pero se incluyen aquí por su similitud molecular con otras bacterias Gram-positivas.

Estructura: Bacterias Gram-positivas Bacillus anthracis (bastones púrpuras) en una muestra de fluido cerebroespinal. Las otras células son leucocitos. La célula bacteriana está rodeada por una envoltura que, observada al microscopio electrónico, se presenta como  una capa gruesa y homogénea, denominada pared celular. Luego en sección (corte) se o bserva una estructura semejante a dos líneas paralelas separando una capa menos densa; esto corresponde a la membrana plasmática. Entre la membrana plasmática y la pared celular se encuentra el periplasma o espacio periplasmático. En el interior de la membrana plasmática se encuentra el citoplasma que está constituido por una disolución acuosa, el citosol, en el cual se encuentran ribosomas y otros agregados de macromoléculas, y en el centr o se ubica la zona menos densa llamada nucleoide, que contiene una madeja  de hebras difícil de resolver (distinguir) y cuyo principal componente es el ADN. La pared externa de la envoltura celular de una bacteria Gram positiva tiene como base química fundamental el peptidoglicano, que es un polímero de N-acetil-2-Dglucosamina, unido en orientación ß-1,4 con N-acetil murámico, a éste se agregan por el grupo lactilo cuatro o más aminoácidos. Esta molécula se polimeriza gran cantidad de veces, de modo que se forma una malla especial, llamada sáculo de mureína. Dicho compuesto es de vital importancia para conservar la forma y darle rigidez a la célula bacteriana (si este compuesto no existiese, la célula reventaría debido a su gran potencial osmótico). Las siguientes características están presentes generalmente en una bacteria Grampositiva:

∑ ∑ ∑

∑ ∑

Membrana citoplasmática. Capa gr uesa de peptidoglicano.  Ácidos teicoicos y lipoteicoicos, que sirven como agentes quelantes y en ciertos tipos de adherencia. Polisacáridos de la cápsula. Si algún flagelo está presente, este contiene dos anillos como soporte en oposición a los cuatro que existen en bacterias Gram-negativas porque las bacterias Gram-positivas tienen solamente una capa membranal.

Tanto las bacterias Gram-positivas como las Gram-negativas pueden presentar una capa superficial cr istalina denominada capa S. En las bacterias Gramnegativas, la capa S está unida directamente a la membrana externa. En las bacterias Gram-positivas, la capa S está unida a la capa de péptidoglicano. Es único a las bacterias Gram-positivas la presencia de ácidos teicoicos en la pared celular. Algunos ácidos teicoicos particulares, los ácidos lipoteicoicos, tienen un componente lipídico y pueden asistir en el anclaje del péptidoglicano, en tanto el componente lipídico sea integrado en la membrana.

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Filogenia de las bacteri as Gram-positivas  Árbol f ilogenético de los seres vivos considerando que las bacterias Grampositivas (Posibacteria) se han originado a partir de las Gram-negativas (Negibacteria). Se reconocen dos filos principales de bacterias Gram-positivas. Uno de ellos es Firmicutes, que incluye muchos géneros bien conocidos tales como Bacillus, Listeria, Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus, y Clostridium. Este filo se ha expandido con la introducción de los Mollicutes, bacterias similares a Mycoplasma que pierden las paredes celulares y no pueden ser teñidas por el método de  Gram, pero son derivadas de tales for mas. El otr o filo es Actinobacteria, que incluye algunas de las bacterias más típicas de vida terrestre, desempeñando un importante papel en la descomposición de materia orgánica. Éstas y los Firmicutes son referidos, respectivamente, como grupos de G+C alto y bajo, basándose en el contenido de guanosina y la citosina en su ADN. Se  denominan bacterias Gram negativas a aquellas bacterias que NO se tiñen de azul oscuro o violeta por la tinción de Gram, y lo hacen de un color rosado tenue: de ahí el nombre de "Gram-negativas" o también "gramnegativas".1 Esta característica está íntimamente ligada a la estructura de la envoltura celular, por lo que refleja un tipo natural de organización bacteriana. Son uno de los principales grupos de bacterias y cuando se tratan como taxón se utiliza también el nombre de Negibacteria.2 Las restantes son las bacterias Gram positivas. Las bacterias Gram-negativas presentan dos membranas lipídicas entre las que se localiza una fina par ed celular de peptidoglicano, mientras que las bacterias Gram-positivas presentan sólo una membrana lipídica y la pared de peptiglicano es mucho más gruesa. Al ser la pared fina, no retiene el colorante durante la tinción de Gram. Muchas especies de bacterias Gram-negativas causan enfermedades. Los cocos Gramnegativos causan la gonorrea (Neisseria gonorrhoeae), meningitis (Neisseria meningitidis) y síntomas r espiratorios (Moraxella catarrhalis), entre otros. Los bacilos Gram-negativos incluyen un gran número de especies. Algunos de ellos causan  principalmente enfer medades respiratorias (Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae , Legionella pneumophila, Pseudomonas aeruginosa), enfermedades urinarias (Escherichia coli, Proteus mirabilis, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens) y enfermedades gastrointestinales (Helicobacter pylori, Salmonella enteritidis, Salmonella typhi). Otros están asociadas a infecciones nosocomiales ( Acinetobacter baumanii).

Estructura: La envoltura celular de las bacterias Gram-negativas está compuesta por una membrana citoplasmática (membrana interna), una pared celular delgada de peptidoglicano, que rodea  a la anterior, y una membrana externa que recubre la pared celular de estas bacterias.4 Entre la membrana citoplasmática interna y la membrana externa se localiza el espacio periplásmico relleno de una sustancia denominada periplasma, la cual contiene enzimas importantes para la nutrición en estas bacterias.

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La membrana externa contiene diversas proteínas, siendo una de ellas las porinas o canales pr oteicos que permiten el paso de ciertas sustancias. También presenta unas estructuras llamadas lipopolisacáridos (LPS), formadas por tres regiones: el polisacárido O (antígeno O), una estructura polisacárido central (KDO) y el lípido A (endotoxina). Las bacterias Gram-negativas pueden presentar una capa S que se apoya directamente sobre la membrana externa, en lugar de sobre la pared de peptidoglicano como sucede en las Grampositivas. Si presentan flagelos, estos tienen cuatro anillos de apoyo en lugar de los dos de las bacterias Gram-positivas porque tienen dos membranas. No presentan ácidos teicoicos ni ácidos lipoteicoicos, típicos de las bacterias Gram-positivas. Las lipoproteínas se unen al núcleo de polisacáridos, mientras que en las bacterias Gram-positivas estos no presentan lipoproteínas. La mayoría no forma endosporas (Coxiella burnetti, que produce estructuras similares a las endosporas, es una notable excepción).

2. TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES BACTERIANAS DE LAS VÍAS AÉREAS SUPERIORES E INFERIORES

INFECCIONES DE VÍAS AÉREAS SUPERIORES E INFERIORES Las infecciones de las vías respiratorias altas son, en la edad infantil, una de las causas más frecuentes de patología infecciosa aguda y junto con el síndrome febril, los motivos más habituales de consulta. Las características fisiológicas del niño y su inmadurez inmunitaria, junto con la rápida respuesta inflamatoria del tejido linfático, van a facilitar la aparición de infecciones respiratorias, y más aún de infecciones respiratorias de vías altas, siendo el anillo de Waldeyer (integrado por la amígdala faríngea, amígdalas tubáricas, amígdalas palatinas, amígdala lingual y los folículos linfoides localizados en la submucosa faríngea) el lugar de asiento de un gran número de infecciones. Su etiología, en la mayoría de los casos la nasofaringitis está producida por virus, fundamentalmente rinovirus (30-35%), coronavirus (10%), parainfluenzae, VRS, influenzae y adenovirus (15%) y enterovirus (5%). Las bacterias son mucho menos frecuentes y en general infectan la nasofaringe de forma secundaria, siendo las más importantes: Estreptococo del grupo A, Estreptococo pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Neisseia meningitidis y Neisseiae gonorrhoeae. En la edad pediátrica las infecciones más frecuentes del tracto respiratorio inferior son, en función de la edad, las bronquiolitis y las neumonías, si bien es importante señalar que, al igual que en adultos, en los últimos años estamos asistiendo a un incremento en la incidencia de tuberculosis, cuyas pautas de tratamiento son bien conocidas, De las Infecciones de vías respiratorias bajas, se considera la neumonía lo que implica infection del parénquima pulmonar y afección de la via aérea pequeña con ocupación de los espacios aéreos por material fibrinocelular, derivada de la inflamación provocada por la infección misma. Como todo ello ocurre en espacios aéreos, por lo general tiene una distribución

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lobar, segmentaria o centrolobulillar , que muestra los patrones radiográficos clásicos de condensación pulmonar. 1 Neumonía adquirida en la comunidad ¿Es una neumonía o bronconeumonía? Anatomopatológicamente hablando, el término bronconeumonía se refiere a una neumonía de una consolidación de la via aérea pequeña y los sacos alveolares circunvecinos, que alcanzan una distribución centrolobulillar o segmentaria en vez de lobar, lo cual sería posible definir con una tomografía de tórax y muy poco probable con radiografía. 1 El término de bronconeumonía sólo se podrá aplicar en casos en los que el patrón de consolidación de la vía aérea no se limite a un solo lóbulo . Los microorganismos más encontrados en este grupo por orden de frecuencia son: Streptococcus pneumoniae no resistente. Mycoplasma pneumoniae. Chlamydia pneumoniae (sola o con otras). Haemophilus influenzae. Virus respiratorios. Diversas. Legionella spp. Mycobacterium tuberculosis. Hongos endémicos. TRATAMIENTO CON PENICILINAS Penicili nas naturales, Penicili na semisint ética y Penicili nas penicilinazas resistentes: Las penicilinas son antibióticos beta lactámicos, porque en su estructura química de su núcleo, están formadas por un anillo de tiazolidina unido a otro anillo beta lactámico. Las penicilinas naturales se obtienen de los hongos del género Penicillium notatum y Penicillium chrysogenum.

Clasificación: Penicilinas naturales

Penicilina G sódica Penicilina G potásica Penicilina G procaína Penicilina G benzatína

Penicilina semisintética

Fenoximetilpenicilina V potásica

Penicilinas penicilinasa resistente

Dicloxacilina Flucloxacilina

Mecanismo de acción: Su acción bactericida se produce por inhibición de la síntesis de la pared bacteriana al destruir al peptidoglucano que le da resistencia a la pared de la bacteria y está formado por cadenas de glucano, que son cordones lineales de dos aminoazúcares alternantes, la Nacetilglucosamina y el ácido N-acetilmurámico, que están entrecruzadas por cadenas peptídicas que dan lugar a un precursor llamado “nu cleótido de Park”.  Actividad antimicrobiana: Las penicilinas G tienen acción bactericida sobre Cocos gram positivos como el estreptococo Pyogenes, estreptococo Viridans y neumococo. Muy pocas cepas son sensibles al estafilococo dorado y epidermidis, ya que la mayoría ha desarrollado resistencia a la penicilina. Sobre Bacilos gram positivos, actúan sobre Corynebacterium diphtheriae, Bacillus

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anthracis y género Clostridium. De los Cocos gram negativos, son activas sobre cepas de N. Meningitidis, pocas cepas de Gonococo son sensibles a las penicilina, la mayoría han desarrollado resistencia. En Actinomicetas, tienen acción sobre Actinomyces israelí, estreptobacilos moniliformes, Pasteurella multocida y monocytogenes. Sobre Espiroquetas con extraordinaria sensibilidad en Treponema pallidum y Borrelia burgdorferi (enfermedad de Lyme). En la especie Leptospira, es moderadamente sensible la Leptospira icterohemorrágica. Las Penicilinas penicilinasa resistentes actúan sobre Estafilococos productores de penicilinasa en forma potente, en cambio tiene menos acción que la Penicilina G sobre las otras bacterias sensibles a las penicilinas naturales.  Absorción, distribución y eliminación: La penicilina biosintética que es activa por vía oral es la Fenoximetilpenicina V. Las Penicilinas G sódicas y potásicas se utilizan por vía parenteral. Las Penicilinas G procaína y la benzatínica sólo se utilizan por vía intramuscular. De las penicilinas penicilinasa resistentes, la Dicloxacilina se emplea por vía oral y parenteral, la Flucloxacilina sólo por vía oral y se absorbe sólo el 50% de la dosis administrada. Las Penicilinas de Espectro Ampliado como la Ampicilina se emplean por vía oral y parenteral, la  Amoxicilina por vía oral, la Sulbenicilia, Ticarcilina y Piperacilina sólo por vía parenteral. Las Penicilinas naturales se unen a albúminas en un 50%, las Penicilinas penicilinasa resistentes en un 95% y las Penicilinas de espectro ampliado en un 20%, excepto Ticarcilina que lo hace en un 50%, Sulbenicilina en un 40% y la Piperacilina en un 30%. Las penicilinas naturales se distribuyen a los tejidos, aparecen cantidades importantes en hígado, bilis, riñones, semen, líquido sinovial, linfa e intestinos. Cuando las meninges son normales, la penicilina no penetra fácilmente en el líquido cefalorraquídeo, pero si hay inflamación aguda, el antibiótico penetra con mayor facilidad en ese líquido. Se metaboliza una pequeña cantidad hacia ácido peniciloico. La Dicloxacilina y Flucloxacilina, Ampicilina, Amoxicilina, Ticarcilina, Sulbenicilina y Piperacilina se metaboliza en pequeñas cantidades, la Ampicilina transformándose en ácido penicilínico (metabolito activo). La eliminación de todos ellos es por filtración glomerular y secreción tubular.

Efectos indeseables: Las respuestas de hipersensibilidad son los efectos adversos más comunes que surgen con las penicilinas. Las reacciones alérgicas complican 0.7 a 4% de los períodos de tratamiento. No hay diferencia entre las penicilinas respecto a su capacidad de producir reacciones alérgicas verdaderas. La manifestaciones clínicas pueden ser erupción maculopapular, urticaria, fiebre, broncoespasmo, vasculitis enfermedad del suero, dermatitis exfoliativa, Síndrome de Stevens – Jonson y anafilaxia.

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Después de administración de penicilinas orales y con menor frecuencia las de tipo parenteral, se ha observado Colitis pseudomembranosa por proliferación excesiva y producción de una toxina por parte de Clostridium difficile. La administración de más de 20 millones de unidades de penicilina al día o dosis menores en caso de insuficiencia renal puede producir letargia, confusión, espasmos, mioclonia multifocal o convulsiones epileptiformes localizadas o generalizadas; todas ellas suelen ocurrir cuando hay insuficiencia renal, lesiones localizadas del sistema nervioso central o hiponatremia. Las penicilinas tienen toxicidad directa mínima, la Sulbenicilina provoca reacción inflamatoria en el área de aplicación, por lo que este antibiótico viene asociado a Lidocaína, anestésico local, para disminuir el dolor; se han señalado la depresión de médula ósea, granulocitopenia . La Piperacilina o Ticarcilina se ha acompañado de un defecto de la hemostasia, que al parecer proviene de una deficiencia en la agregación plaquetaria. Presentación, vía y dosis: Penicilina G sódica, frasco ámpula de 200,000 U., 500,000 U. y 1,000,000 U. Dosis: 50,000 U. por kg. de peso por día, para repartir en 4 aplicaciones (cada 6 horas).. Penicilina G potásica, frasco ámpula de 200,000 U., 500,000 U. Y 1,000,000 U. Dosis: 50,000 U. por kg. de peso por día, para repartir en 4 aplicaciones (cada 6 horas). Penicilina G procaína (HIDROCILINA), frasco ámpula de 400,000 Y 800,000 U. Dosis:15,000 U. por kilo, por día, en una o dos aplicaciones. Penicilina G benzatína (BENZETACIL) frasco ámpula de 600,000 U. 1.200,000 U. y 2,400,000 U. Dosis: 20,000 U. por kg de peso por día, para repetir cada 3er. día. (BENZETACIL COMPUESTO), ámpula con 600,000 U. de penicilina G benzatína + 300,000 U. de penicilina G procaína + 300,000 U. de penicilina G potásica. Dosis: una ámpula cada 3er. Día. Dicloxacilina (BRISPEN), cápsulas de 250 y 500 mg, ámpula de 250 y 500 mg, suspensión de 125 y 500 mg/5 ml. Dosis:25 A 50 mg por kilo de peso, por día para repartir en cuatro dosis. Flucloxacilina (FLOXAPEN), cápsulas de 250 y 500 mg y suspensión con 250 mg/5 ml. Dosis: 25 a 50 mg por kilo de peso por día, para repartir en cuatro aplicaciones. Indicaciones Terapéuticas: Neumonía por neumococo, Meningitis por neumococo. Faringitis estreptocócica, Neumonía, Artritis, Meningitis y Endocarditis por estreptococos. Infecciones por microorganismos Anaerobios, en menor proporción por Bacteroides fragilis y Prebotella melanicogenica. Infecciones por Estafilococos. Infecciones por Meningococo. Infecciones por Gonococo, como la Uretritis gonocócica, Artritis gonocócica, Oftalmia del neonato. Infecciones por Espiroquetas, como la Sífilis. Actinomicosis. Difteria.

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Carbunco. Infecciones por Clostridios, como la Gangrena gaseosa y el Tétanos. Infecciones por Fusospiroquetas, como la Gingivoestomatitis por Leptotrichia buccalis. Fiebre por mordedura de rata, los microorganismos que causan esta infección son Spirillum minor en el oriente y Streptobacillus moniliformis en América y Europa. Infecciones por Listeria por Listeria monocytogenes. Erisipela causada por Erisipelothrix rhusiopathiae. Recurrencias de Fiebre reumática, sujetos con Endocarditis bacteriana subaguda que van a ser sometidos a extracciones dentales.

TRATAMIENTO CON CEFALOSPORINAS DE 1ª. Y 2ª. GENERACIÓN:

Estos antibióticos se obtienen del hongo Cefalosporium acremonium, del que se obtuvieron tres ceafalosporinas P, N y C, éste última con mayor acción antibacteriana que la de la sustancia original. La Cefalosporina C contiene una cadena lateral con un sistema de anillo beta lactámico de Dihidrotiazina. Clasificación: Cefalosporinas de 1ª. Generación

Cefalosporinas de 2ª. Generación

Cefalotina Cefazolina Cefadroxil Cefalexina Cefamandol Cafaclor  Cefuroxima Cefixima Cefonicid Cefprozil Ceforamida Ceftibufen

Mecanismo de acción: Las Cefalosporinas inhiben la síntesis de la pared bacteriana de manera semejante a como lo hace la penicilina.  Actividad antimicrobiana: Las Cefalosporinas de 1ª. Generación, como la Cefazolina, Cefalotina, Cefalexina y Cefadroxil, ejercen su acción bactericida sobre cocos grampositivos como Estafilococo, Estreptococo pyogenes, viridans y Neumococo. Anaerobios como Peptococcus, Peptostreptococcus y Bacteroides incluyendo el fragilis con acción intermedia. Las Cefalosporinas de 2ª. Generación como Cefamandol, Cefaclor, Cefuroxima, Cefixima, Cefonicid, Cefprozil, y Ceforamida, actúan con potencia intermedia sobre Estreptococo pyogenes, Neumococo y mayor acción sobre Hemophilus influenzae, Moraxella, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Citrobacter y Serratia.

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 Absorción, distribución y eliminación: De las Cefalosporinas de primera generación, la Cefalotina y la Cefazolina (semejante a la Cefalotina) se administran por vía parenteral; la Cefalexina y el Cefadroxil se administran por vía oral. De las Cefalosporinas de segunda generación, el Cefamandol y Cefoxitina por vía intramuscular; el Cefaclor,, Cefuroxima y Cefprozil por vía oral. De las Cefalosporinas de tercera generación, la Cefotaxima y Ceftriaxona se aplican por vía parenteral; la Cefixima y la Cefpodoxima son activas por vía oral. De las Cefalosporinas de cuarta generación, la Cefepima se utiliza por vía intravenosa. En sangre, se unen a proteínas del plasma, las Cefalosporinas de primera generación en un promedio de un 85%, de las de segunda generación, el Cefaclor 25%, la Cefixima 62%, Ceftibufen 65%, Cefprozil 36%; la Cefotaxima en un 25 a 40%, Ceftriaxona 85 a 95%, Cefditoren 88%, Cefdinir 60%, Cefpodoxima 40% y la de cuarta generación Cefepime 16.4% y Cefpiroma menos del 10%. Se distribuyen a los tejidos, atraviesan la barrera hematoencefálica y llegan al líquido cefalorraquídeo cuando hay inflamación de las meninges, de otra manera no lo hacen. La mayoría de Cefalosporinas no se metabolizan, o lo hacen muy poco, excepto, la Cefotaxima por desacetilación se transforma en Desacetilcefotaxima (metabolito activo). Se eliminan principalmente por orina. Efectos indeseables: Las Cefalosporinas pueden provocar reacciones anafilácticas, cutáneas, gastrointestinales, hepáticas hemáticos, renales, neurológicos, cardiovasculares y reacciones locales. Las reacciones anafilácticas pueden ser con Angioedema, broncoespasmo y en raras ocasiones choque. Las cutáneas con eritema y prurito. Las gastrointestinales con náuseas, vómito, dolor abdominal o diarrea, en algunos casos acompañada de sangre en heces, la colitis pseudomembranosa debida la mayoría de los casos a Clostridium difficile. Hepáticas con elevación de enzimas hepáticas (transaminasas, deshidrogenasa láctica, fosfatasa alcalina y bilirrubina, con cuadro clínico de colestasis y la mayoría de las veces asintomática. Hematológicas con Neutropenia y con menor frecuencia  Agranulocitosis, en algunos casos Eosinofilia con Trombocitopenia, que es rápidamente reversible al suspender el tratamiento. Renales con aumento de la Creatinina, sobre todo en tratamientos asociados a antibióticos  Aminoglucósidos. Neurológicas en pacientes con Insuficiencia Renal que pueden ocasionar Encefalopatías con trastornos de la conciencia, movimientos anormales o Crisis convulsivas. Cardiovasculares con Arritmias en pacientes que recibieron administración intravenosa rápida. Las reacciones locales es con efectos inflamatorios en el sitio de la inyección. Presentación, vía y dosis: Cefalotina sódica (KEFLIN), fco. Ámpula de 1 g. Dosis: 80 a 160 mg/kg cada 6 horas. Cefadroxil (DURACEF), cápsulas de 250 y 500 mg, suspensión con 125 mg/5ml, 250mg/5ml y 500 mg/5ml y tabletas de 1g. Dosis: 25 a 50 mg/kg/día, para repartir en dos tomas.

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Cefalexina (CEPOREX), cápsulas de 250 y 500 mg, suspensión con 125 mg/5ml, 250 mg/5ml y tabletas de 1 g. Dosis: 25 mg/kg/día para repartir en cuatro tomas, a 60 mg/kg/día, para repartir en dos tomas. Cefaclor (CECLOR), cápsulas de 250 y 500 mg, suspensión con 125 mg/5 ml, 250 mg/5 ml, 375 mg/5 ml y tabletas de 375 y 750 mg. Dosis: 20 mg/kg/día, repartidas en tres tomas. Cefixima (DENVAR),cápsulas de 200 y 400 mg, suspensión con 100 mg/5 ml y 50 mg/5 ml., granulado con 100 mg. Dosis: 8 mg/kg/día, para repartir en dos aplicaciones. Cefprozil (PROCEF), suspensión de 125 mg/5 ml y 250 mg/5 ml, tabletas de 250 y 500 mg. Dosis: 15 mg/kg/día, para repartir en tres dosis. Cefuroxima (ZINNAT), tabletas de 250 y 500 mg, suspensión de 125/5 ml y 250 mg/5 ml. Dosis: 20 mg/kg/día, para repartir en dos dosis. Ceftibuten (CEDAS), cápsulas de 400 mg y suspensión con 36 mg por mililitro. Dosis: 9 mg/kg/día, para aplicar cada 24 horas. Ceftazidima (FORTUM), fco. Ámpula de 1 g. Dosis: 100 a 150 mg/kg, para dividirse en dos o tres dosis. Cepiroma (CEFROM), fco. Ámpula con 1 y 2 g. Dosis: 1 a 2 g cada 12 horas en 50 ml. Indicaciones terapéuticas: En infecciones causadas por bacterias sensibles, a Cefalosporinas de primera generación: Infecciones por grampositivos, de aparato respiratorio, sinusitis, otitis media infecciones de la piel, meningitis, infecciones dentales y tejidos subcutáneos. En infecciones por gramnegativos, genitourinarias y gastrointestinales. Cefalosporinas de segunda generación: Infecciones respiratorias, genitourinarias, de piel y tejidos subcutáneos, y gastrointestinales, causadas principalmente por gramnegativas, aunque también pueden ser efectivas en infecciones por coco grampositivos. TRATAMIENTO CON TELITROMICINA Orige y características químicas: La Telitromicina es un derivado cetólido de la Eritromicina.  Acción farmacológica: La Telitromicina es activa contra Estafilococo, Estreptococo, Neumococo, especies de Haemophilus, Moraxella catarrhalis, Micoplasma, Clamidia y Legionella. Es un poco más activa que la Eritromicina. Mecanismo de acción y resistencia: Las cepas productoras de metilasa inducible y constitutiva del Neumococo son sensibles a la Telitromicins, sin embargo, las cepas de Estafilococo aureus y Estreptococo pyogenes productoras de metilasa constitutiva son resistentes a la Telitromicina gracias a que la fuerza de la interacción entre el cetólido y el sitio fijador ribosómico metilado es insuficiente para superar la resistencia.  Absorción, distribución y eliminación: La Telitromicina se absorbe en forma completa por intestino. En sangre se fija a proteínas del plasma en un 60 a

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70%. Se concentra en los macrófagos y leucocitos. Se metaboliza por oxidación, dando metabolitos inactivos y se elimina principalmente por orina. Efectos indeseables: La Telitromicina puede provocar náuseas, vómito y diarrea, visión borrosa, diplopía. Ocasionalmente ligera elevación de las transaminasas o hepatitis, colitis seudomembranosa, alarga el Q – T y aumenta el riesgo de arritmias ventriculares en pacientes con cardiopatías. Contraindicada en Miastenia gravis porque esta enfermedad empeora. Presentación, vía y dosis: Telitromicina (KETEK), grageas de 400 mg. Dosis: 800 mg al día, en una sola toma. Indicaciones terapéuticas: tratamiento de infecciones respiratorias, Sinusitis bacteriana aguda y Neumonía. TRATAMIENTO CON CLINDAMICINA Origen y química: Clindamicina es un análogo de la Lincomicina que procede del Streptomyces lincolnensis y considerados como azúcares complejos.  Acción farmacológica: Sus acciones son semejantes a las de la Eritromicina, sobre cocos gram positivos como el Neumococo, Estreptococo pyogenes sin embargo, es más potente sobre Estreptococo viridans. Las cepas resistentes a Eritromicina son sensibles a Clindamicina, como es el caso del Estafilococo aureus. Tiene potente acción sobre Bacteroides fragilis,, Fusobacterias, Peptoestreptococus y Bacteroides melaninogenicua. Atúa sobre el género Clostridium, sobre Actinomyces israelí y Nocardia asteroides. Mecanismo de acción: La Clindamicina se liga exclusivamente a la subunidad 50 S de ribosomas bacterianos y suprime la síntesis protéica bacteriana.  Absorción, distribución y eliminación: Por vía oral y parenteral, su absorción es completa. En sangre se une en un 90% a proteínas plasmáticas, cruza fácilmente la barrera hematoencefálica y uteroplacentaria, se acumula en polimorfonucleares y macrófagos alveolares y también en los abscesos. Se metaboliza por demetilación y sulfoconjugación. Se elimina por orina y bilis a través de las heces fecales. Efectos indeseables: Diarrea, colitis seudomembranosa, puede potencializar los efectos de los relajantes musculares y son raras las reacciones de hipersensibilidad. Presentación, vía y dosis: Clindamicina (DALACIN C), cápsulas de 300 mg, ampolletas de 150 mg y solución pediátrica con 75 mg en 5 ml. Dosis: 8 a 25 mg por kilo, por día, para repartirse en tres a cuatro tomas.

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Indicaciones terapéuticas: Infecciones por cocos y bacilos gram positivos, infecciones por Bacteroides. TRATAMIENTO CON LINEZOLID Origen: Sintético.  Acción farmacológica: Linezolid es activo contra gram positivos como Estafilococos, Estreptococos, cocos anaerobios, especies de Corynebacterium y Listeria monocytogenes, es bacteriostático contra Enterococos y Estafilococo aureus y bactericida contra Estreptococos, actúa sobre neumococo resistentes a penicilina. Mecanismo de acción: Linezolid inhibe la síntesis de proteínas al unirse al sitio P de la subunidad ribosómica 50 S e impidiendo la formación del complejo mayor fMet-tARN ribosómico que inicia la síntesis de proteínas.  Absorción, destino y eliminación: Linezolid administrado por vía oral se absorbe en forma completa. En sangre se une en un 30% a proteínas plasmáticas. Se metaboliza en el hígado por oxidación e hidroxilación dando metabolitos inactivos. Se elimina por orina. Efectos indeseables: El Linezolid es bastante bien tolerado y sus efectos indeseables son mínimos, tales como, molestias digestivas, cefalagia, eritema; rara vez puede provocar mielosupresión con anemia, leucopenia, pancitopenia y trombocitopenia. Presentación, vía y dosis: Linezolid (ZYVOXAM), tabletas de 600 mg y solución de 300 ml. para infusión por venoclisis, con 2 mg por ml. a pasar en. Dosis en niños hasta 11 años de edad, oral e I.V. 10 mg por kilo, cada 8 horas. En adultos 600 mg I.V. u oral cada 12 horas.

TRATAMIENTO CON VANCOMICINA Origen: La Vancomicina es un glucopéptido producido por Strptococcus orientalis.  Acción farmacológica: La Vancomicina es activa contra bacterias gram positivas como Estafilococo aureus, Estafilococo epidermidis, Estreptococo pyogenes, Estreptococo viridans, Neumococo, Bacillus anthracis, género Corunebacterium y Clostridium. Mecanismo de acción: La Vancomicina inhibe la síntesis de la pared celular en bacterias sensibles al unirse con las terminaciones D-alanil-D-alanina de alta afinidad de las unidades precursoras parietales. El antibiótico posee efecto bactericida en microorganismo en fase de división.

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 Absorción, distribución y eliminación: Vancomicina debe administrarse por vía intravenosa, tiene una semivida plasmática de casi 6 horas, se une a proteínas del plasma en un 55%, casi no se metaboliza. Su eliminación es principalmente por orina. Efectos indeseables: Flebitis y dolor en el sitio de la inyección intravenosa, el goteo intravenoso rápido puede ocasionar reacciones eritematosas (síndrome de cuello rojo u hombre rojo) o urticaria, hiperema facial, taquicardia e hipotensión arterial. Provoca liberación de histamina por efecto de la Vancomicina sobre las células cebadas. Puede causar disfunción auditiva, que es frecuente aunque no permanente. La ototoxicidad depende de cifras excesivamente grandes en plasma. Se tiene que tener cuidado si se ad ministra con otros fármacos nefrotóxicos o ototóxicos. Presentación, vía y dosis: Vancomicina (VANCOCIN CP), fco. Ámpula con 500 mg. Dosis en adultos: 500 mg cada 6 horas o 1 g. cada 12 horas. La infusión a una velocidad que no debe exceder de 10 mg/ml o 30 mg/kg/día cada 6 o 12 horas. En niños: 10 mg por kilo por dosis, administrada cada 6 horas. Indicaciones terapéuticas: Endocarditis bacteriana, Infecciones óseas y de articulaciones, Infecciones de vías respiratorias bajas, Infecciones de piel y tejidos blandos. TRATAMIENTO CON TEICOPLANINA Origen: Teicoplanina se obtiene del Actinoplanes teichomyetius.  Acción farmacológica: La Teicoplanina actúa sobre cocos como Estafilococo y Estreptococos excepto Enterococo, y bacilos gram positivos como el Corynebacterium diphterae y género Clostridium. Mecanismo de acción: Inhibe la síntesis de la pared celular.  Absorción, distribución y eliminación: Teicoplanina se aplica por vía intramuscular o intravenosa, en sangre se une a proteínas del plasma de un 90 a 95%, casi no se metaboliza y le elimina un 80% sin modificación por la orina. Efectos indeseables: Teicoplanina puede causar náuseas, vómito, diarrea, eosinofilia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, agranulocitosis reversible, aumento de las transaminasas y/o fosfatasa alcalina, aumento de la creatinina, mareo, cefalea, sordera, tinnitus. Reacciones de hipersensibilidad a la Teicoplanina y a la Vancomicina. Presentación, vía y dosis: Teicoplanina (TARGOCID), fco. Ámpula con 200 y 400 mg. Dosis. 6 mg por kilo de peso. Indicaciones terapéuticas: Infecciones por cocos y bacilos gram positivos.

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3. TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES INTESTINALES Y DE VÍAS URINARIAS Las causas específicas de las gastroenteritis agudas (GEA) siguen sin determinarse en un alto número de casos. En los países desarrollados, donde predominan las infecciones por virus, un diagnóstico etiológico puede llega a hacerse en el 50-80% de los procesos, aunque con costes muy elevados; entre el 10 y el 20% son de causa bacteriana siendo Salmonella y Campylobacter los más frecuentes; el resto corresponden a infecciones víricas y parasitarias. En los países en desarrollo el porcentaje de las causas bacterianas y parasitarias puede llegar al 65%, siendo los patógenos causales en orden de frecuencia Shigella, Vibrion cholere y E. Coli enterotoxicógeno( El predominio de los enteropatógenos causantes de infecciones gastrointestinales en niños menores de 14 años corresponde en primer lugar a los virus: Rotavirus (RV) que representan el 18-21%, seguido en orden de frecuencia por Salmonella, con porcentajes entre el 1019%, Campylobacter , con frecuencia entre el 5-7,5%, Shigella entre el 1-5% y Yersinia que es la bacteria menos frecuente encontrada, menos del 1%. Secreción de toxinas: Las enterotoxinas son sustancias elaboradas por las bacterias capaces de provocar la secreción de fluidos y electrolitos por el intestino. Comprenderían dos tipos de sustancias: a.-exotoxinas que provocan diarrea por modificación del trasporte de los electrolitos a través del enterocito “sin inducir alteración de la mucosa” (por estimular la adenilciclasa del enterocito que produce una elevación de la síntesis de AMP cíclico por la mucosa del intestino delgado lo que produce menor absorción y mayor secreción de Na, Cl y agua); ejemplo la toxina del V. Colera y del ECET, Clostridium difficile y Yersinia. Stafilococcus aureus, Bacillus cereus y Clostridium perfrigens producen la toxina previamente a la llegada de la bacteria al huésped, tras contaminar alimentos que, al ser ingeridos, junto a las toxinas, producen la enfermedad. b.-citotoxina: toxinas que provocan alteración directa de la mucosa intestinal hasta el punto de causar muerte celular epitelial: ejemplo ciertas cepas de E. Coli y el Clostridium difficile. Algunos gérmenes producen toxina con capacidades mixtas (toxina shiga de la Shigella y toxina vero del E. Coli enterohemorrágico (ECEH). La capacidad de producir toxinas está regulada por plásmidos (material genético extracromosómico) siendo posible la transmisión de esta capacidad de unas bacterias a otras. -Capacidad de invasión:  Algunas bacterias el prototipo de las cuales es la Shigella, aunque también la Salmonella, Yersinia, Campilobacter y ciertas cepas de E. Coli, van a producir invasión de la mucosa intestinal pudiendo producir úlceras sangrantes localizadas, sobre todo en colon e íleon terminal.

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 Aunque también pueden producir toxinas poderosas, para producir la infección necesita tener poder invasivo. Contrariamente a los agentes enterotoxicógenos que colonizan esencialmente el intestino delgado, las bacterias que actúan de modo invasivo colonizan en primer lugar el colon aunque pueda afectarse también íleon (en Salmonellas y al inicio de la infección por Shigellas). Tras la llegada de los gérmenes al intestino, se multiplican en los enterocitos difundiendo lateralmente a otros enterocitos (Shigella) o hacia la lámina propia (Salmonella y Yersinia) pudiendo secundariamente producir una diseminación a partir del intestino. Esta invasión de la mucosa con multiplicación de gérmenes, va a producir una reacción inflamatoria aguda y ulceración y la consiguiente pérdida de agua y electrolitos por hipersecreción, probablemente causada esta por la acción de una enterotoxina que también producen estas bacterias y que además tiene capacidad de inhibir la síntesis proteica ocasionando la muerte celular. La dosis infectante que se requiere para desencadenar la infección gastrointestinal varía de una especie de enteropatógeno a otro y va desde 100 microorganismos en el caso de la Shigella y Giarda hasta cerca de un millón para el E. Coli enteropatógeno y la Salmonella.. El Helicobacter pylori (HP), a diferencia de los demás patógenos que son incapaces de colonizar en el estómago, ha encontrado en la cavidad gástrica su hábitat natural, causando allí el proceso inflamatorio que acompaña de manera prácticamente constante al individuo infectado por este bacilo: gastritis crónica antral y, más raramente en el niño, Para ello este bacilo microaerófilo, produce una proteína, la ureasa, factor enzimático fundamental para su supervivencia, ya que al desdoblar la urea, el amonio resultante envuelve al germen “como una nube”, neutralizando la acidez gástrica y consiguiendo en su alrededor un pH de 6-7 que le permite sobrevivir e iniciar la colonización desde el espesor del moco gástrico. La hidrofobia de su superficie le facilita su penetración en la mucosa gástrica, adhiriéndose firmemente al epitelio en algunos casos o sobreviviendo en el moco en otros. Algunas cepas (aproximadamente el 50%) producen una citotoxina vacuolizante (VacA) con efecto citopático sobre los cultivos celulares y que produce vacuolas en las células epiteliales. Algunos de los antígenos del HP, especialmente la ureasa, atraen y activan a los macrófagos de la lámina propia, liberando interleucinas 1 y 6 y factor de necrosis tumoral alfa que atrae a los leucocitos y promueve su adhesión a las células endoteliales con el consiguiente aumento de la permeabilidad y, en suma, efecto inflamatorio. Los mismos antígenos bacterianos estimulan a las células T y B que producen anticuerpos específicos. Los mecanismos por los que el HP produce gastritis y en unos pocos pacientes úlcera o cáncer, se desconocen. B- Víricos: Tras la llegada de las partículas virales al intestino delgado, íleon incluido, invaden las células maduras del epitelio de la mucosa ( mecanismo citopático), que al ser afectadas se descaman a la luz liberando partículas víricas que luego se pueden ver en las heces. La diarrea no sobreviene cuando las células de las vellosidades están invadidas por los virus, sino cuando estas células son remplazadas en la vellosidad por células inmaduras que provienen de las criptas. La diarrea parece ser el resultado, no tanto de un daño viral directo, sino de este estado subsiguiente poco diferenciado del revestimiento intestinal. Las lesiones que afectan a determinadas zonas del intestino delgado

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proximal, (afectación parcheada) van a producir un acortamiento de las vellosidades con hipertrofia de las criptas. El epitelio se ocupa por células que han emigrado rápidamente desde las criptas y que no han pasado el proceso de diferenciación normal. Estos enterocitos inmaduros presentan a nivel del borde de la vellosidad intestinal una disminución de su actividad de trasporte de sodio acoplado a la glucosa y de la actividad lactasa. La pérdida hidroelectrolítica que se produce tras la eliminación del virus de las células epiteliales del intestino, se debe a dos causas: a la disminución de la capacidad de absorción de los enterocitos inmaduros y a un fenómeno osmótico secundario a la malabsorción de lactosa producida por insuficiencia de la actividad lactasa. Después de la agresión viral la recuperación depende del rápido recambio del epitelio y de que este recupere su función normal. En sujetos bien alimentados este proceso de restauración suele estar completado en 4-5 días; la malnutrición altera este proceso de reparación intestinal.

INFECCIONES RENALES Y DE VÍÁS URINARIAS Etiología de la infección de la orina Muchos gérmenes distintos pueden invadir el tracto urinario, pero los microorganismos más frecuentes son los bacilos gramnegativos como: ∑

∑

∑

Escherichia coli: Provoca el 80% de las infecciones urinarias agudas en general. Proteus y Klebsiella son las bacterias aisladas con más frecuencia en personas con litiasis. Enterobacter , Serratia y Pseudomonas.

Entre las bacterias Gram positivas encontramos: ∑ ∑ ∑ ∑

Staphylococcus saprophyticus Str eptococcus agalactiae Enterococcus: Indica infección mixta o patología urinaria orgánica. Staphylococcus aureus: Cuando está presente debe descartarse la contaminación urinaria por vía hematógena si el paciente no es portador de sonda urinaria.

Entre los diferentes hongos que pueden causar la enfermedad encontramos: ∑

Candida: Es el hongo más frecuente en pacientes con diabetes mellitus, pacientes con sonda urinaria y pacientes que han recibido tratamiento antibiótico previamente.

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TRATAMIENTO CON PENICILINAS DE ESPECTRO AMPLIADO:

Penicilinas de espectro ampliado

 Ampicilina Amoxicilina Piperacilina Ticarcilina Sulbenicilina

Las Penicilinas de Espectro Ampliado actúan sobre las mismas bacterias sobre las que ejercen su acción las penicilinas G, aunque un poco menos potente, en cambio, son potentes sobre Enterococo, en Bacilos gram negativos como: H. Influenzae, Shigella, Escherichia coli y Salmonella, aunque han aparecido cepas resistentes a estos bacilos, por lo que se asocian, la Ampicilina al Sulbactam y la Amoxacilina al Clavulanato. La Ticarcilina, Sulbenicilina y la Piperacilina son activas sobre Pseudomona aeruginosa, algunas especies del género Proteus, Escherichia coli y Klebsiella pneumonie únicamente. Las penicilinas tienen toxicidad directa mínima, la Sulbenicilina provoca reacción inflamatoria en el área de aplicación, por lo que este antibiótico viene asociado a Lidocaína, anestésico local, para disminuir el dolor; se han señalado la depresión de médula ósea, granulocitopenia. La Piperacilina o Ticarcilina se ha acompañado de un defecto de la hemostasia, que al parecer proviene de una deficiencia en la agregación plaquetaria.  Absorción, distribución y eliminación: Las Penicilinas de Espectro Ampliado como la Ampicilina se emplean por vía oral y parenteral, la Amoxicilina por vía oral, la Sulbenicilia, Ticarcilina y Piperacilina sólo por vía parenteral. La Dicloxacilina y Flucloxacilina, Ampicilina, Amoxicilina, Ticarcilina, Sulbenicilina y Piperacilina se metaboliza en pequeñas cantidades, la  Ampicilina transformándose en ácido penicilínico (metabolito activo). La eliminación de todos ellos es por filtración glomerular y secreción tubular. La Dicloxacilina y Flucloxacilina, Ampicilina, Amoxicilina, Ticarcilina, Sulbenicilina y Piperacilina se metaboliza en pequeñas cantidades, la  Ampicilina transformándose en ácido penicilínico (metabolito activo). La eliminación de todos ellos es por filtración glomerular y secreción tubular. Efectos indeseables: Las respuestas de hipersensibilidad son los efectos adversos más comunes que surgen con las penicilinas. Las reacciones alérgicas complican 0.7 a 4% de los períodos de tratamiento. No hay diferencia entre las penicilinas respecto a su capacidad de producir reacciones alérgicas verdaderas. La manifestaciones clínicas pueden ser erupción maculopapular, urticaria, fiebre, broncoespasmo, vasculitis enfermedad del suero, dermatitis exfoliativa, Síndrome de Stevens – Jonson y anafilaxia. Las penicilinas tienen toxicidad directa mínima, la Sulbenicilina provoca reacción inflamatoria en el área de aplicación, por lo que este antibiótico viene asociado a Lidocaína, anestésico local, para disminuir el dolor; se han señalado

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la depresión de médula ósea, granulocitopenia. La Piperacilina o Ticarcilina se ha acompañado de un defecto de la hemostasia, que al parecer proviene de una deficiencia en la agregación plaquetaria. Presentación, vía y dosis:  Ampicilina (BINOTAL), ámpula de 0.5 y 1g., cápsulas de 250 y 500 mg, suspensión con 125, 250 y 500 mg/ 5 ml. Dosis: 100 a 200 mg por kilo de peso, por día, para repartir en cuatro aplicaciones.  Amoxicilina (AMOXIL), cápsulas de 250 Y 500 mg, tabletas de 875 mg o 1 g, suspensión con 250 o 500 mg/ 5 ml, ámpula de 1 y 2 g. Dosis: 25 a 45 mg por kilo de peso. Por día, para repartir en cuatro tomas. Sulbenicilina (KEDACILLIN), fco. ámpula con 1 gr. y 40 mg de Lidocaína. Dosis: 40 a 80 mg por kilo de peso, por día, para repartir en cuatro aplicaciones I.M. Piperacilina (TAZOCIN), fco. ámpula con 4 g de Piperacilina y 50 mg de tazobactam. Dosis 200 mg de Piperacilina por kilo de peso, por día, para repartirse en 3 o 4 aplicaciones. Ticarcilina (TIMENTIN), fco. ámpula con 3 g de Ticarcilina y 200 mg de Clavulanato. Dosis 50 a 80 mg de Ticarcilina por kilo de peso, por día, para repartir en cuatro aplicaciones. INHIBIDORES DE BETALACTAMASA

Los inhibidores de la betalactamasa tienen mayor acción contra betalactamasas codificadas por plásmidos (incluidas las enzimas de espectro extendido que hidrolizan Ceftazidima y Cefotaxima), pero son inactivas a las concentraciones que se alcanzan en seres humanos contra betalactamasas cromosómicas de tipo I inducidas en bacilos gramnegativos (como Enterobacter, Acinetobacter y Citrobacter) por medio de tratamiento con Cefalosporinas de segunda y tercera generaciones. Sus representantes son: el  Ácido Clavulánico, el Sulbactam y el Tazobactam. El Ácido Clavulánico es producido por Streptomyces clavuligerus, es un ligador irreversible de betalactamasas producidas por muy diversos microorganismos grampositivos y gramnegativos. Se absorbe adecuadamente después de ingerido y también puede aplicarse por vía parenteral. Se le ha combinado con  Amoxicilina y Ticarcilina. El Sulbactam es otro inhibidor de betalactamasa de estructura semejante al ácido clavulánico. Puede ingerirse o aplicarse por vía parenteral con un antibiótico beta lactámico. Se emplea combinado con Ampicilina. El Tazobactam es un inhibidor de la sulfona de betalactamasa del ácido penicilánico. Tiene poca acción contra las betalactamasas cromosómicas inducibles de Enterobacter,  pero tiene acción satisfactoria contra muchas de las betalactamasas de plásmido. Se utiliza en combinación con Piperacilina.

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TRATAMIENTO CON CEFALOSPORINAS de 3ª. 4a. y 5ª. generaci ón:

Cefotaxima Ceftizoxime Ceftriaxona Cefoperazona Cefpodoxima Ceftazidima Cefditoren Cefdinir  Cefditoren

Cefalosporinas de 3ª. Generación

Cefalosporinas de 4ª. Generación Cefalosporinas de 5ª Generación

Cefepima Cefpiroma I I

Ceftobiprole Ceftarolina

 Actividad antimicrobiana: Las Cefalosporinas de 3ª. Generación actúan sobre Estafilococo dorado, Neumococo, Estreptococo pyogenes, Bacillus subtilis, Bordetella pertussis,, Borrelia burgdorferi, Moraxella catarrhalis, Citrobacter, Clostridium perfrigens, Corynebacterium diphterae, poco actúan sobre Bacteroides Enterobacter aerogenes, Pseudomona aeruginosa, Serratia, Neisseria gonorrhoeae, Erisipelothrix insidiosa, Hemophilus, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus mirabilis y Proteus vulgaris, Providencia, Serratia, Shigella y Yersinia. Las Cefalosporinas de 4ª. Generación tienen acción bactericida similar a las de tercera generación, pero más resistente a algunas beta- lactamasas. Las cefalosporinas de cuarta generación se caracterizan químicamente por la presencia de un grupo metoxi-imino aminotiazolil en R1 del núcleo cefem (similar al que presentan las moléculas de tercera generación). Este grupo se mantiene cargado positivamente tanto en condiciones de pH ácido como alcalino. La asociación de esta carga neta positiva con una carga negativa en C4 del núcleo cefem hace de estos antibacterianos moléculas con un balance entre sus cargas positivas y negativas en los rangos de ph encontrados in vivo. Esta característica químico-estructural explica por qué estas cefalosporinas presentan una penetración a través de las porinas, superior a sus congéneres de tercera generación, lo que le permite alcanzar altas concentraciones en el espacio periplásmico de bacilos Gram negativos. Experimentalmente se ha demostrado que cefpiroma, cefepima, (no disponibles en México cefoselis, cefozopran, cefetecol, flomoxel y cefclidin) tienen una velocidad de penetración intracelular, sobre cepas de E. coli y E. cloacae, varias veces superior a la de cefotaxima y ceftazidima. Esta propiedad se relacionaría con el balance de cargas químicas de estos compuestos, ya que, si bien las cefalosporinas de cuarta generación son moléculas de mayor tamaño que sus congéneres de tercera generación,

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presentan en su estructura química una importante carga positiva (a nivel del amonio cuaternario) y además son selectivamente incorporadas a través de la porina Omp F. Ceftazidima, en cambio, tiene una carga neta negativa, a pesar de presentar una carga positiva en C. La penetración intracelular más lenta de esta molécula puede explicarse entonces por el potencial de Donnan de la bacteria (interior negativo). Sin embargo, el solo aumento de la penetración intracelular, no explica en forma naturalmente también es una molécula dipolar, sin carga neta, con un amonio cuaternario en C3 presenta una penetración intracelular incluso superior a las moléculas de cuarta generación; sin embargo, al carecer del radical metoxiimino no presenta una adecuada estabilidad frente a betalactamasas, siendo rápidamente degradada. Por lo anterior otro aspecto relevante para explicar la mayor actividad de estas cefalosporinas sobre bacterias Gram negativas resistentes a moléculas de tercera generación, es la estabilidad frente a las ß-lactamasas tanto cromosomales como plasmidiales y su afinidad por el sitio blanco: PBP´s.  Así, la actividad sobre cepas hiperproductoras de ß-lactamasas del grupo 1 de Bush (cefalosporinasas cromosomales) se explica por la baja afinidad de la ßlactamasa por la cefalosporina (en general valores más elevados); habiéndose establecido que la afinidad de estas enzimas por cefotaxima es 1.000 a 10.000 veces mayor que sobre cefepima y del orden de 10 a 100 veces superior para ceftazidima en comparación con cefepima. Por otra parte, el efecto final de los sustituyentes en la relación estructuraactividad de estos compuestos, es decir, mantención de sustituyentes con importante actividad sobre Gram negativos como metoxi-imino, como la presencia en la misma molécula de radicales que incrementan la actividad sobre cocáceas Gram positivas como amonio cuaternario, explican la actividad microbiológica “más balanceada” de estos antimicrobianos, ya que presentan una elevada actividad in vitro sobre Gram positivos, particularmente, S. pneumonaie (incluyendo cepas resistentes a penicilina), junto a una potente actividad inhibitoria y bactericida sobre bacilos Gram negativos entéricos, incluyéndose, como ya se mencionó, cepas multiresistentes capaces de degradar moléculas de tercera generación. En forma general y práctica puede señalarse que estos agentes despliegan una actividad superior a la de ceftriaxona y cefotaxima sobre bacilos Gram negativos multiresistentes (Serratia, Citrobacter, Enterobacter, Morganella, Providencia y cepas de Proteus indol negativo hiperproductoras de cefalosporinasas y/o sobre de cepas de K. pneumoniae y E. coli productoras de ESßLs ) y equivalente al de estos compuestos de tercera generación sobre cepas de bacterias Gram negativos susceptibles y S. pneumoniae. Con relación a su actividad sobre P. aeruginosa, estas moléculas tienen una actividad antibacteriana comparable, pero no superior, a la de ceftazidima. En este contexto, se evaluó la actividad de cefepima, cefotaxima y ceftazidima sobre cepas de K. pneumoniae y E. coli productoras de ESBLs aisladas de diferentes hospitales chilenos. Es interesante destacar que de las cepas originalmente recibidas en nuestro estudio, se determinó la producción de ESBLs en 43,9% de las cepas de K. pneumoniae y en 8% de las cepas de E. coli.

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Cefepima demostró ser el ß-lactámico de mayor actividad sobre las cepas ensayadas. Así, 2,6% de los aislamientos de K. pneumoniae y 25% de las cepas de E. coli fueron resistentes a este agente. Puede comprobarse también que con la asociación con ácido clavulánico se produce un importante incremento en la susceptibilidad de las bacterias en estudio a las cefalosporinas de tercera generación. Este efecto fue más pronunciado sobre K. pneumoniae con disminución de las frecuencias de resistencia de 100% (cefalosporina) a 4% (cefalosporina asociada a inhibidor de ß-lactamasa). La mayor susceptibilidad de las bacterias a la asociación de cefalosporina de tercera generación y ácido clavulánico (AC) se explica por la actividad hidrolizante de ESßLs sobre las cefalosporinas. Por lo tanto, el escaso efecto sinergístico de AC y cefepima sugiere una escasa actividad de ESßLs como mecanismo de resistencia a esta cefalosporina de cuarta generación. De lo anterior puede concluirse que cefepima es activa sobre una importante proporción de cepas chilenas de K. pneumoniae y de E. coli productoras de ESßLs. Como última característica microbiológica general, debe destacarse que estos compuestos son débiles inductores de la producción de ß-lactamasas cromosomales, a diferencia de lo que ocurre con carbapenémicos y cefamicinas, que característicamente son potentes inductores de ß-lactamasas  Amp C. Las Cefalosporinas de 5ª generación como el Ceftobiprole y Ceftarolina actúan sobre bacterias Gram positivas y gram negativas resistentes a otros antibióticos. Finalmente, basándonos en el aumento cada vez más creciente de la resistencia bacteriana, la mayor sobrevida de huéspedes susceptibles, el lento desarrollo de nuevas familias de antimicrobianos (con excepción de las oxazolidinonas) y las propiedades microbiológicas de las cefalosporinas de cuarta y quinta generación, debemos plantear que -de acuerdo a los estudios de susceptibilidad locales las cefalosporinas de cuarta generación podrían representar una alternativa terapéutica para el tratamiento de infecciones producidas por bacilos Gram negativos resistentes a cefalosporinas de tercera generación. Cefotaxima (CLAFORAN), fco. Ámpula de 500 mg y 1 g. I.V. Y ámpula de 500 mg y 1 g I.M., CON Lidocaína 40 y 20 mg. Dosis: 50 a 100 mg/kg/día, para repartirse en dos a tres aplicaciones. Ceftriaxona (ROCEPHIN), fco. Ámpula I.V. de 500 mg y 1 g, fco. Ámpula I.M. de 500 mg y 1 g. Dosis inicial:100 mg/kg, máximo de 4g al día, mantenimiento 20 a 80 mg/kg/día. Se administra una vez cada 24 horas. Cefpodoxima (ORELOX), comprimidos de 100 mg y granulado con 800 mg. Dosis: 8 mg/kg/día, para repartir en dos tomas. Cefdinir (OMNICEF), cápsulas de 300 mg y suspensión (5 ml contiene 250 mg). Dosis 7 mg/kg cada 12 horas o 14 mg/kg cada 24 horas.

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Cefditoren (SPECTRACEF), comprimidos de 200 y 400 mg. Dosis 200 mg cada 12 horas, durante las comidas. Si la función renal es normal, se puede amentar a 400 mg cada 12 horas Cefepime (MAXIPIME), fco. Ámpula de 500 mg, 1 g y 2 g. Dosis: 30 mg/kg, cada 8 o cada 12 horas. Cefpiroma (CEFROM), fco. Ámpula de 1 y 2 g. Dosis 2 g en dilución a pasar en 30 minutos, cada 12 horas. En adultos mayores 1 g. en dilución a pasar en 30 minutos, cada 12 horas. Ceftarolina (ZINFORO), fco. Ámpula de 600 mg. Dosis 600 mg cada 8 horas por venoclisis en Ceftobiprole ( ), fco. Ámpula de 500 mg. Dosis 500 mg cada 8 horas en infusión de 2 horas Indicaciones terapéuticas: En infecciones causadas por bacterias sensibles, a Cefalosporinas de tercera generación: Infecciones de vías respiratorias, de vías urinarias, infecciones genitales, septicemia, bacteriemia, endocarditis, infecciones intra-abdominales, meningitis, infecciones de la piel y tejidos blandos, infecciones osteo-articulares, infecciones neonatales y como profilaxis quirúrgicas en cirugías gastrointestinales, genitourinarias, obstétricas y ginecológicas Cefalosporina de cuarta generación: Actúa sobre las mismas infecciones de la tercera generación, pero con la ventaja de existir menos resistencia bacteriana. TRATAMIENTO CON CARBAPENEMS

Los carbapenems son un tipo de antibiótico betalactámico con amplio espectro de actividad bactericida y son sumamente resistentes a las betalactamasas. Esta clase de antibióticos fueron descubiertos origin almente del microorganismo Streptomyces cattleya, el cual, produce su propio antibiótico llamado tienamicina. Las características que diferencian a los carbapenems de las penicilinas y cefalosporinas, es que en su anillo presenta un átomo de carbono en la posición 1, en sustitución del átomo de azufre que comúnmente tienen la mayoría de las penicilinas y cefalosporinas, de ahí se deriva su nombre. Junto con ello, presentan una insaturación entre el carbono 2 y el carbono 3 del anillo pentamérico. Además, su espectro de actividad frente a bacterias es el más amplio de todos los antibióticos betalactámicos, los cuales incluyen bacterias Gram positivas y Gram negativas, pero no actúan sobre bacterias que se desarrollan intracelularmente como Chlamydia. Su mecanismo de acción bactericida es por inhibición de la síntesis de la pared celular bacteriana, como los otros antibiótico betalactámicos Vía de admistración: Su administración es únicamente por vía intravenosa, dado que su absorción por vía oral es muy poca. Se utilizan comúnmente en

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los hospitales para tratar infecciones severas. Sin embargo se han investigado formas nuevas de administración de estos antibióticos, incluyendo la vía oral. El grupo esta conformado por: ∑ ∑ ∑ ∑ ∑ ∑ ∑ ∑

imipenem meropenem Sulopenem ertapenem faropenem doripenem panipenem panipenem/betamipron

En sangre se unen a proteínas del plasma del 2 al 20%. La Cilastatina que se usa unida al Imipenem inhibe la dihidropeptidasa a nivel renal, por lo que la acción del Imipenem se prolonga por 6 horas. Sus efectos indeseables son mínimos y pueden presentarse como reacciones de hipersensibilidad y flebitis principalmente. Presentación, vía y dosis: Imipenem (ARZOMEBA – Cilastatina), fco. Ámpula de 250 y 500 mg; con Cilastatina 250 a 500 mg. Dosis 250 a 500 mg I.V. en 20 a 30 minutos o 40 a 60 minutos respectivamente, cada 6 horas. Meropenem (MERREM), fco. Ámpula con 500 mg y 1 g. Dosis: 500 mg a 1 g. cada 8 horas. En Meningitis 2 g. cada 8 horas. Panipenem (CERBENIM), fco. Ámpula de 500 mg. Dosis 500 mg cada 12 horas. Doripenem (DORIBAX), fco. Ámpula de 500 mg. Dosis 500 mg cada 12 horas. Indicaciones terapéuticas: Infecciones por gram positivos y negativos resistentes a otros antibióticos, como Estafilococo dorado, estreptococo viridans, estreptococo fecalis, Bacteroides, Meningococo (excepto Imipenem), Pseudomona aeruginosa, Proteus y Enterobacter aerogenes.

TRATAMIENTO CON AMINOGLUCÓSIDOS

Se les llama Aminoglucosidos porque químicamente están formados por dos o más aminoazúcares unidos por enlaces glucosídicos a un núcleo central de hexosa. Sus representantes son: Estreptomicina, Kanamicina, Amikacina, Neomicina, Paromomicina, Gentamicina, Netilmicina y Tobramicina.

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Mecanismo de acción: Los antibióticos aminoglucósidos son bactericidas rápidos. La destrucción bacteriana depende de la concentración, cuanto más alta es, mayor la rapidez con que destruye microorganismos. Un efecto posantibiótico, es decir una actividad bactericida residual que persiste después de disminuir la concentración sérica a menos de la concentración inhibidora mínima. Los antibióticos aminoglucósidos inhiben la síntesis de proteínas y disminuyen la fidelidad de la traducción del “mRNA” en el ribosoma, causando una lectura errónea y terminación prematura de la traducción de dicho mARN, las proteínas aberrantes producidas pueden ser insertadas en la membrana bacteriana, con lo cual se altera su permeabilidad y se estimula el paso de más aminoglucósido. Esta fase del transporte de aminoglucósidos, llamada fase II que depende de energía no se conoce a fondo pero se ha sugerido que en alguna forma está vinculada con perturbación de la estructura de la membrana citoplásmica, quizá por proteínas aberrantes. El sitio de acción primaria de los aminoglucósidos en el interior de las células es la subunidad ribosómica 30 S que consiste en 21 proteínas y una sola molécula de ARN.  Actividad antimicrobiana: La Estreptomicina por la rápida resistencia bacteriana, en la actualidad se le utiliza muy pocas veces, en la tuberculosis asociada a otras dos drogas antifímicas para evitar dicha resistencia y en contadas ocasiones se utiliza en el trata miento de infecciones por Pastorella pestis y Pastorella tularensis. La actividad antimicrobiana de Gentamicina, Tobramicina, Kanamicina, Netilmicina y Amikacina se orienta fundamentalmente contra bacilos gramnegativos aeróbios. La Kanamicina, a semejanza de la Estreptomicina, tiene un espectro más limitado en comparación con los otros aminoglucósidos y no deben utilizarse en particular para tratar infecciones por Serratia o Pseudomona aeruginosa. Su acción contra casi todas las bacterias grampositivas es limitada. La Gentamicina, Tobramicina, Netilmicina y Amikacina actúan contra los bacilos gramnegativos sensibles: Citrobacter freundii, especies de Enterobacter, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Providencia stuartii, Pseudomona aeruginosa, , especies de Serratia, Enterococo fecalis y Estafilococo aureus. La Tobramicina suele ser más activa contra la Pseudomona aeruginosa y contra algunas cepas de especies de Proteus. La Amikacina y en algunos casos, la Netilmicina, actúan sobre bacterias que han desarrollado resistencia a la Kanamicina, Gentamicina y Tobramicina. La Paromomicina se emplea poco como antiamibiano en casos especiales. Resistencia bacteriana: Las bacterias pueden ser resistentes a la actividad antimicrobiana de los aminoglucósidos porque no penetran al interior de la bacteria, por la escasa afinidad del compuesto por el ribosoma bacteriano o debido a que el medicamento es inactivado por enzimas del microbio. En la práctica clínica la inactivación de estos antibióticos es la resistencia adquirida de los microorganismos a los aminoglucósidos que al penetrar por los poros en la membrana externa de los gramnegativos y luego al especio periplásmico, puede retardarse; la resistencia de este tipo tiene muy poca importancia. Una vez que el aminoglucósido llega al especio periplasmático, puede ser alterado por enzimas del microorganismo que fosforilan, adenilan o acetilan grupos hidroxilo o amino específicos. La genética de estas enzimas se obtiene por

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conjugación y transferencia de ADN en la forma de plásmidos y de factores de transferencia de resistencia. Los plásmidos en cuestión están ampliamente distribuidos en la naturaleza (en particular, en entornos nosocomiales) y codifican un número importante de enzimas (más de 20) que disminuyen sobre manera la utilidad clínica de aminoglucósidos. La Amikacina es menos vulnerable a estas enzimas inactivantes por poseer cadenas laterales moleculares protectoras.  Absorción, distribución y eliminación: Todos los aminoglucósidos se absorben con rapidez de los sitios de inyección intramuscular. Las concentraciones máximas en plasma se alcanzan después de 30 a 90 minutos y son semejantes a las observadas 30 minutos después de haber terminado el goteo intravenoso de una dosis igual en un lapso de 30 minutos. Se unen a proteínas del plasma son mínimas (0 a 25%). Se concentra en riñón y en la endolinfa y perilinfa del oído interno. La inflamación incrementa la penetración de los aminoglucósidos en las cavidades peritoneal y pericárdica. Casi no se metabolizan y se eliminan por orina principalmente. Efectos indeseables: Todos los aminoglucósidos tienen la capacidad de producir toxicidad reversible e irreversible de tipo vestibular, coclear y renal; estos efectos adversos complican su empleo. La Ototoxicidad, después de su administración de cualquiera de ellos, puede haber disfunción vestibular y auditiva por acumulación progresiva en la perilinfa y endolinfa del oído interno, sobre todo cuando las concentraciones en plasma son altas. El grado de disfunción permanente guarda relación con el número de neuronas ciliadas sensitivas destruidas o alteradas. La Estreptomicina y Gentamicina originan más bien efectos vestibulares, en tanto que la Amikacina, Kanamicina y Neomicina afectan más bien la función del nervio auditivo; la Tobramicina genera efectos por igual a ambas funciones. Nefrotoxicidad, la aplicación de un aminoglucósido por varios días mostrarán trastorno renal leve, casi siempre reversible. La toxicidad es resultado de acumulación y su retención en las células tubulares proximales. El daño inicial en este sitio se manifiesta por la excreción de enzimas en el borde “en cepillo” del túbulo renal. Después de varios días surge un defecto en la capacidad de concentración del riñón, así como Proteinuria leve y también cilindros hialinos y granulosos. La filtración glomerular disminuye después de unos días más. Se ha dicho que la fase no oligúrica de la insuficiencia renal puede ser causada por los efectos que ejercen los aminoglucósidos en la porción distal de la nefrona. Bloqueo neuromuscular, esta complicación se presenta durante la anestesia, en pacientes tratados con algún aminoglucósido, lo que se potencializa con el empleo de relajantes musculares de tipo no despolarizante, esto se debe a que estos antibióticos inhiben la liberación presináptica de acetilcolina, en tanto que también aminoran la sensibilidad postsináptica a dicho transmisor. Presentación, vía y dosis:

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Estreptomicina (ESTREPTOMICINA), fco. ámpula de 0.5g. Dosis: 15 mg/kg/día, en una sola inyección intramuscular, durante dos a tres meses, luego se continua dos o tres veces por semana. Kanamicina (KANTREX), fco. ámpula de 0.5 y 1 g. Dosis: 15 mg/kg/día, para aplicarse dos veces al día. Neomicina (KAOMYCIN), suspensión combinada a Caolín y Pectina, 10 ml = 70 mg de Neomicina. Dosis máxima 200 mg/kg/día. Gentamicina (GARAMICINA), ampolletas de 20, 80 y 120 mg. Dosis: 5 a 6 mg/kg/día, que se puede repartir en dos aplicaciones. Tobramicina (TOBRADEX), suspensión y ungüento oftálmico, combinada con Dexametasona. Dosis: 2 gotas cada 4 horas y en ungüento aplicado en el saco conjuntival, tres veces al día Netilmicina (NETICIN), ampolletas de 150, 200 y 300 mg. Dosis: 3 a 6.5 mg/kg/día, en una sola aplicación intramuscular y para aplicarse por vía intravenosa debe diluirse en 50 a 200 ml de solución salina isotónica o de dextrosa al 5%.  Amikacina (AMIKIN), ampolletas de 100, 250, 500 mg y 1 g. Dosis: 7.5 mg/kg I.V. o 15 mg/kg en una sola dosis Indicaciones terapéuticas: La Estreptomicina ocasionalmente en el tratamiento de la tuberculosis, asociada a otros dos antifímicos, también en la Peste y Tularemia asociada a otros antibióticos. La Neomicina en infecciones gastrointestinales tomando en cuenta que no se absorbe por esta vía, aunque también se emplea en presentaciones de aplicación tópica en piel y mucosas. La Tobramicina se emplea más en forma de solución y ungüentos oftálmicos. Gentamicina, Netilmicina y Amikacina se prescriben en infecciones por gérmenes gramnegativos susceptibles, incluyendo Pseudomonas, Escherichia coli, Proteus, Providencia, Klebsiella, Enterobacter, Serratia y Ac inobacter. TRATAMIENTO CON TETRACICLINAS Clasificación: Clortetraciclina, Oxitetraciclina, Tetraciclina, Demeclociclina, Doxiciclina y Minociclina. Mecanismo de acción: Las Tetraciclinas inhiben la síntesis de proteínas de la bacteria al ligarse al ribosoma bacteriano 30S e impedir la llegada del ácido ribonucléico de transferencia, del sitio aceptor (A) en el complejo Ácido ribonucléico mensajero del ribosoma.  Acción antimicrobiana: Las Tetraciclinas tienen acción bacteriostática sobre cocos gram positivos como Estafilococo aureus (sensibilidad 65%), Estreptococo pyogenes (50%), Enterococo (casi todas las cepas son resistentes) y Estreptococo pneumoniae (bastante activas sobre casi todas las cepas). Sobre bacilos gram negativos, muchos son resistentes a las Tetraciclinas, en cambio estos antibióticos actúan sobre Hemophilus influenzae, cepas de Brucella, Hemophilus ducrey, Vibrio cholerae, Legionella pneumophila, Campilobacter jejuni, Helicobacter pylori, Yersinia p estis, Yersinia enterocolitica, Pasteurella tularensis y Pasteurella multocida. Sobre microorganismos anaeróbios como Actinomices y Bacteroides. En infecciones

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por Rickettsias que provocan la fiebre manchada de las montañas rocallosas, el Tifo murino,, el tifo epidémico y de los matorrales, sobre la Rickettsia pustulosa y la Coxiella burnetii (fiebre Q), todas ellas son sensibles a las Tetraciclinas. Resistencia bacteriana: Los tres principales mecanismos de resistencia son: 1) una menor acumulación de tetraciclina por efecto de la menor penetración del antibiótico o la adquisición de una vía de salida dependiente de energía; 2) producción de una proteína de protección ribosómica que desplaza a las tetraciclinas de su objetivo, protección que también puede ocurrir por mutación, y 3) desactivación enzimática de las tetraciclinas.  Absorción, distribución y eliminación: Las tetraciclinas por vía oral no se absorben por completo a nivel gastrointestinal, el porcentaje de absorción con estómago vacío, para Clortetraciclina es de 30%; intermedio para la Oxitetraciclina, Demeclociclina y Tetraciclina es de 60 a 80% y grande con la Doxiciclina 95% y la Minociclina 100%. La absorción disminuye con los alimentos pero más con lácteos, y geles de hidróxido de aluminio. Se distribuyen ampliamente por todo el cuerpo, en tejidos y secreciones. Se acumulan en células reticuloendoteliales de hígado, bazo y médula ósea, en hueso, dentina y esmalte de dientes. Las tetraciclinas se eliminan en mayor proporción por vía renal y poco por bilis, debido a la intensa reabsorción en el circuito entero hepático. La Minociclina se elimina poco por orina debido a que se metaboliza en mayor proporción y se retiene en los tejidos grasos. La Doxiciclina que es la más segura en pacientas con insuficiencia renal, se excreta la mayor parte por heces fecales. Cuando se administra simultáneamente con barbitúricos, fenilhidantoína, rifampicina u otros inductores de las enzimas microsómicas hepáticas, su semivida se acorta en grado considerable. Efectos indeseables: Estos pueden ser: gastrointestinales, dermatológicos, hepáticos, renales, dentales y de hipersensibilidad. Gastrointestinales pueden ser: dolor epigástrico, náuseas y vómito. En tratamientos prolongados por vía oral, pueden causar “Super-infección”, debido a que eliminan bacterias sensibles a nivel intestinal, lo que favorece el desarrollo de bacterias no sensibles o resistentes y hongos. Presentación, vía y dosis: Tetraciclina (ACROMICINA), tabletas de 50 y 250 mg. Dosis: 25 a 50 mg por kilo por día , para repartir en tres o cuatro tomas. Oxitetraciclina (TERRAMICINA), trociscos con 125 mg. Dosis 1,125 mg al día, repartidos en cuatro tomas. Minociclina (MINOCIN 50), tabletas de 50 mg. Dosis inicial 200 mg., seguida de 100 mg cada 12 horas, por un mínimo de 4 días y un máximo de 15 días.: Doxiciclina (VIBRAMICINA), cápsulas de 50 y 100 mg . Dosis inicial 4.4 mg por kilo de peso, por día, en una a dos tomas, seguida de 2.2 mg por kilo de peso por día, en una o dos tomas Indicaciones terapéuticas: Rickettsiosis, infecciones por Micoplasma, por Clamidia (Linfogranuloma venéreo), Clamidia pneumoniae, Psitacosis, Tracoma (Clamidia trachomatis) enfermedad inflamatoria pélvica que incluye

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endometritis, salpingitis, parametritos, peritonitis por Clamidia trachomatis aguda, Uretritis inespecífica por Clamidia, infecciones gonocócicas, Carbunco, Brucelosis, Tularemia, Cólera. TRATAMIENTO CON CLORANFENICOL Origen: Procede del Streptomyces venezuelae.  Acción farmacológica: Es un antibiótico de amplio espectro, con acción bacteriostática, sin embargo puede ser bactericida en infecciones por Haemophilus influenzae, N. meningitidis y Neumococo. Su acción bacteriostática la ejerce sobre Estreptococo pyogenes, Estrepytococo agalactiae (estreptococo del grupo B), Estafilococo aureus, género Clostridium, Gonococo, Brucella, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Shigella, Salmonella, Bacteroides fragilis y otros Bacteroides anaerobios, géneros Rickettsia, micoplasma y Clamidia. Mecanismo de acción: El Cloranfenicol inhibe la síntesis proteica al unirse de manera reversible a la subunidad ribosómica 50 S. De esta manera no se produce la interacción entre la peptidiltransferasa y su aminoácido que actúa como sustrato y tampoco se forma el enlace peptídico. Resistencia bacteriana: La resistencia al Cloranfenicol por lo general se produce por una acetiltransferasa codificada por un plásmido que desactiva al fármaco. Los derivados acetilados del Cloranfenicol no se fijan a los ribosomas bacterianos.  Absorción, distribución y eliminación: Cloranfenicol se absorbe rápido y en forma completa. Se distribuye ampliamente en los líquidos corporales, alanzando una concentración del 60% en el Líquido Cefalorraquídeo. Se metaboliza en el hígado por combinación co ácido glucurónico, dando metabolito inactivo. Se elimina por orina, mediante los procesos de filtración glomerular y secreción tubular. Efectos indeseables: El Cloranfenicol inhibe la síntesis de proteínas de la membrana mitocondrial interna, que son sintetizadas en la mitocondria tal vez al bloquear la peptidiltransferasa ribosómica; incluye las subunidades de la oxidasa de citocromo c, de la reductasa de ubicuinona-citocromo c y la trifosfatasa de adenosina (ATPasa) transportadora de protones, fundamentales para el metabolismo aerobio. Las reacciones de hipersensibilidad son raras y cuando esto sucede, se manifiestan como cuadros dermatológicos con fiebre.  A nivel hematológico, relacionada con la dosis: anemia, leucopenia o trombocitopenia. Por idiosincracia anemia aplástica culminando con una pancitopenia fatal.. En prematuros puede provocar el síndrome del niño gris, que resulta de la combinación de la palidez por la anemia y cianosis por insuficiencia respiratoria.

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Presentación, vía y dosis: Cloranfenicol (CLORDIL), cápsulas de 500 mg. Dosis en niños 25 mg por kilo por día para repartir en cuatro dosis. En adultos 50 mg por kilo por día, para repartir en cuatro dosis. Indicaciones terapéuticas Fiebre Tifoidea, , Meningitis por Hemophilus influenzae o por N. meninitidis o Neumococo, Infecciones por Bacteroides anaerobios a nivel abdominal o cerebral, Rickettsiosis y Brucelosis como segunda opción.

TRATAMIENTO CON QUINOLONAS Clasificación: Sus representantes son:  Acido nalidíxico, Norfloxacina, Ciprofloxacina, Ofloxacina, Levofloxacina, Moxifloxacina, Gatifloxacina, Finafloxacina y Nemoxacina. Origen: Sintético.  Acción farmacológica: Las Quinolonas son potentes bactericidas, principalmente sobre bacilos gram negativos como Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Enterobacter aerogenes, Campylobacter y Neisseria. La Ciprofloxacina es más activa que la Norfloxacina contra Pseudomona aeruginosa, Estafilococos. La Levofloxacina, Gatifloxacina y Moxifloxacina actúan sobre Estreptococos, Haemophilus influenzae y parainfluenzae, Clamidia, Micoplasma, Legionella, Brucella, incluso contra Mycobacterium tuberculosis. La Finafloxacina y Nemoxacina son los más potentes de este grupo, próximos a introducirse en México. La Ciprofloxacina y Ofloxacina son activas sobre Mycobacterium fortuitum, M.kansaii, e incluso sobre el M. tuberculosis. Mecanismo de acción: Las Quinolonas se dirigen hacia la girasa de ADN y la topoisomerasa IV bacterianas. Las cadenas individuales de la doble hélice del  ADN deben estar separadas para que haya réplica o transcripción del del ácido ribonucléico. Para eliminar este obstáculo mecánico la enzima bacteriana girasa de ADN es la encargada de la introducción continua de superespiras negativas en el ADN; se trata de una reacción que depende del trifosfato de adenosina (ATP) y requiere el corte de ambos cordones de ADN para que pase el segmento de éste a través del espacio así creado; una terminado el paso, se sellan de nuevo las espiras de los cordones.  Absorción, distribución y eliminación: Las Quinolonas se absorben bien por vía gastrointestinal. Se unen a proteínas del plasma, Ciprofloxacina en un 20 a 30%, Norfloxacina 15%, Ofloxacina 32%, Gatifloxacina 20%, Moxifloxacina en un 45% Se distribuyen de manera amplia en los tejidos corporales. La Ciprofloxacina se metaboliza por desetilación, sulfoconjugación y oxidación,

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dando los metabolitos activos desetilciprofloxacina, sulfociprofloxacina y desoxiciprofloxacina. Norfloxacina se metaboliza poco y da 6 metabolitos con discreta acción antimicrobiana. Ofloxacina por demetilación se transforma en N-desmetilofloxacina metabolito activo. Gatifloxacina se metaboliza sólo el 1% por metilación dando metabolito inactivo. Moxifloxacina se metaboliza en el hígado por combinación con ácido glucurónico dando metabolitos inactivos. Se eliminan por orina a través de la filtración glomerular y reabsorción tubular, poco por bilis, a través de las heces fecales. Efectos indeseables: sólo molestias digestivas como náuseas leve, vómito, rata vez diarrea. EN sistema nervioso, cefalalgias y mareos leves. Ocasionalmente alucinaciones, confusión y convulsiones, predominantemente en personas que también reciben teofilina o un antiinflamatorio no esteroideo. Ciprofloxacina inhiben el metabolismo de la teofilina y en ocasiones eleva la concentración de metilxantina. Otras veces pueden producir eritemas, incluso reacciones de fotosensibilidad. En casos raros leucopenia, eosinofilia y elevación mínima de las transaminasas, también alargamiento del intervalo Q-T. Las Quinolonas deben tomarse con cautela en pacientes que toman antiarrítmicos como  Amiodarona, Quinidina o Procainamida. Presentación, vía y dosis: Ciprofloxacina (CIPROXINA), suspensión con 50 mg por ml y 100 mg por ml., comprimidos de 500 y 1000 mg, frasco para infusión intravenosa de 200 mg y 400 mg. Dosis oral en niños 15 mg por kilo por dosis cada 12 horas. Dosis oral en adultos 500 mg cada 12 horas .Por vía intravenosa en niños 10 mg por kilo por dosis cada 12 horas o en adultos 400 mg cada 12 horas. Norfloxacina (NOROXIN), tabletas de 400 mg. Dosis 400 mg cada 12 horas. Ofloxacina (FLOXSTAT), tabletas de 200 y 400 mg, frasco ámpula de 400 mg en 10 ml. Dosis oral: 200 mg cada 12 horas (infecciones leves) o 400 mg cada 12 horas. Dosis por infusión intravenosa 400 mg diluidos en 100 ml, a pasar en 60 minutos, cada 12 horas. Gatifloxacina (TEQUIN), solución inyectable con 400 mg en 40 ml. y 400 mg en 200 ml, tabletas de 400 mg. Dosis: 400 mg cada 24 horas. Moxifloxacina (AVELOX), frasco ámpula con 400 mg y tabletas de 400 mg. Dosis intravenosa 40 mg en solución fisiológica, glucosada al 5% o Hartmann, a pasar en un mínimo de 60 minutos. Dosis oral: 400 mg cada 24 horas. Indicaciones terapéuticas: Infecciones de vías urinarias, Prostatitis. Enfermedades de transmisión sexual, infecciones de tubo d igestivo y abdomen, Infecciones respiratorias, de huesos, articulaciones y tejidos blandos.

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TRATAMIENTO CON FOSFOMICINA

Origen y características químicas: La Fosfomicina se obtiene de los hongos Fosfomices y se utiliza en forma cálcica monohidratada, disódica o como Fosfomicina trometamol.  Acción antimicrobiana: Ejerce una potente acción bactericida sobre cucos gram positivos como Estafilococo aureus, Estreptococo pyogenes; sobre cocos gram negativos como Meningococo y Gonococo; actúa sobre bacilos gram negativos como Escherichia coli, Pseudomona aeruginosa, género Salmonella, Proteus, Serratia y Shigella, Hemophilus influenzae y Klebsiella pneumoniae. Mecanismo de acción: La acción bactericida de la Fosfomicina es por inhibición de la síntesis de la pared celular. Crece de resistencia cruzada  Absorción, distribución y eliminación: Fosfomicina se puede administrar por vía oral, intramuscular y endovenosa. Se absorbe bien con estómago vacío y con alimentos, alcanza su máxima concentración a las dos horas de haberse ingerido. No se une a proteínas del plasma ni se metaboliza. Se elimina sin modificación por filtración glomerular alcanzando elevadas concentraciones urinarias. Efectos indeseables: Heces blandas o diarrea y efectos teratogénicos en la mujer embarazada. Presentación, vía y dosis: Fosfomicina (FOSFOCIL), cápsulas de 500 mg., suspensión con 5 g. en 100 ml., solución inyectable en frasco ámpula de 4 g., 1 g. y 0.5 g., Fosfomicina GU con 2 y 3 g. Dosis oral: en niños con más de 40 kg. de peso y adultos 50 mg x kg. x día, para repartir cada 6 o cada 8 horas. En niños de 20 a 40 kg. De peso 50 mg x kg x día, cada 6 o cada 8 horas. En Prematuros y niños con menos de 20 kg de peso 100 mg x kg x día cada 6 o cada 8 horas. En la presentación GU dosis única de 2 g. en niños y 3 g. en adultos. Indicaciones terapéuticas: Infecciones respiratorias, gineco-obstétricas, de piel y tejidos blandos, gastrointestinales y genitourinarias por gérmenes sensibles, a las dosis recomendadas. TRATAMIENTO CON MACRÓLIDOS Los representantes de este grupo son: Eritromicina y derivados semisintéticos de la Eritromicina: Claritromicina y  Azitromicina. Reciben el nombre de Macrólidos porque contienen un anillo de lactona multilátero, de 14 miembros para Eritromicina y Claritromicina y de 15 miembros para la Azitromicina. Origen: La Eritromicina procede de hongos del género Streptomyces.

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 Acción farmacológica: La Eritromicina tiene acción bacteriostática, aunque cuando la concentración de este antibiótico es muy alta y la bacteria muy sensible, actúa como bactericida. Actúa sobre cocos gram positivos, no tiene acción sobre la mayor parte de bacilos gram negativos entéricos aerobios.  Actúa sobre cocos gram negativos cono el gonococo, también sobre el género Pasteurella, Borrelia y Bordetella pertussis. Es activa contra Campilobacter  jejuni, Micoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila. La Claritromicina es más potente contra cepas de Estreptococos y Estafilococos sensibles a la Eritromicina. Posee acción satisfactoria contra Micoplasma pneumoniae, Micoplasma catrrhalis, Clamidias y Helicobacter pylori. La Azitromicina es menos activa que la Eritromicina contra gram positivos, pero es más activa que Eritromicina y Claritromicina contra Haemophilus influenzae, Campilobacter, Micoplasma catarrhalis, Fusobacterium y Gonococo. Mecanismo de acción: Los macrólidos son bacteriostáticos que inhiben la síntesis de proteínas al unirse de manera reversible a las subunidades ribosómicas 50 S de los microorganismos sensibles.  Absorción, distribución y eliminación: La Eritromicina se absorbe parcialmente a nivel de duodeno. Este antibiótico es desactivado por el ácido gástrico por lo que su presentación debe ser con capa entérica. La Claritromicina y  Azitromicina se absorben en forma completa. En sangre la Eritromicina se combina a  proteínas del plasma en un 70 a 80%, la Claritromicina en un 40 a 70% y la Azitromicina en un 50%. El metabolismo de la Claritromicina es por hidroxilación dando 14 hidroxiclaritromicina metabolito activo, por demetilación. La eliminación de la Eritromicina y Azitromicina es por bilis principalmente y poco por orina, en cambio, la Claritromicina se elimina por orina y poco por orina. Efectos indeseables: La Eritromicina irrita fuertemente la mucosa gástrica provocando dolor en epigástrio con náuseas y puede llegar al vómito. El estolato de Eritromicina puede causar ictericia por colestasis. Las reacciones de hipersensibilidad son raras. En pacientes con cardiopatía, la Eritromicina puede causar arritmias y alargamiento del Q – T con taquicardia ventricular. La Claritromicina y Azitromicina por su rápida absorción, casi no producen efectos indeseables. Presentación, vía y dosis: Eritromicina (PANTOMICINA), tabletas de 250 mg y 600 mg, suspensión con 250 mg en 5 ml. Dosis. 30 A 50 mg por kilo por día, repartido en cuatro tomas. Claritromicina (KLARICID), suspensión 125 mg y 250 mg, fco. Ámpula 500 mg I.V., tabletas de 250 y 500 mg. Dosis: 7.5 mg por kilo, por día, para repartir en dos tomas (cada 12 horas).  Azitromicina (AZITROCIN), tabletas de 50 mg, suspensión con 20 mg por ml., polvo para mezclar con agua, conteniendo 600 y 900 mg. Dosis: 10 mg por kilo por día, en una sola toma.

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Indicaciones terapéuticas: Eritromicina en infecciones por Micoplasma pneumoiae, en Legionelosis, en Difteria, en infecciones por Estreptococos, en infecciones por Clostridium tetani como segunda opción, al igual que en Sífilis y en infecciones por Campylobacter. Azitromicina en infecciones por Clamidia. Durante el embarazo se recomienda utilizar Eritromicina. En infecciones por Helicobacter pylori la Claritromicina 500 mg, con Omeprazol 20 mg y  Amoxicilina 1 g., cada uno dos veces al día, durante 10 a 14 días, es eficaz. En infecciones por Micobacterias se prefiere la Claritromicina y la Azitromicina,

TRATAMIENTO CON TRIMETOPRIM – SULFAMETOXAZOL Origen: Los dos fármacos son de origen sintéticos.  Acción farmacológica: La combinación de Trimetoprim con Sulfametoxazol es conocida como “Cotrimoxazol”. El espectro antibacteriano del Trimetoprim y Sulfametoxazol es muy similar, auque el Trimetoprim tiene una potencia de 20 a 100 veces mayor. La combinación es sinérgica y evita una rápida resistencia.  Actúan sobre cocos gram positivos como Estafilococo, Estreptococo pyogenes y viridans, Neumococo, casi no actúa sobre Enterococo. Sobre cocos gram negativos como Meningococo. Sobre bacilos gram negativos como Escherichia coli, proteus mirabilis y vulgaris, Enterobacter aerogenes, Salmonella, Shigella, Serratia, Klebsiella pneumoniae, Brucella, Pasteurella, Yersinia y Nocardia. Mecanismo de acción: El Sulfametoxazol inhibe la incorporación del Ácido Paraamino Benzoico (PABA) en el ácido fólico y el Trimetoprim evita la reducción del dihidrofolato a tetrahidrofolato. Esta última es la forma de folato esencial para las reacciones de transferencia de un solo carbono. Resistencia bacteriana: La resistencia bacteriana al Trimetoprim – Sulfametoxazol es un problema que está aumentando, la resistencia suele deberse a la adquisición de un plésmido que codifica una reductasa de dihidrofolato alterada.  Absorción, distribución y eliminación: La absorción del Trimetoprim es rápida y el Sulfametoxazol un poco menos. En sangre, el Trimetoprim se une en un 40% a proteínas del plasma, en presencia de Sulfametoxazol que se une en un 65% a proteínas, penetra fácilmente a líquido cefalorraquídeo y esputo, a bilis. Se metabolizan por acetilación y se eliminan por orina. Efectos indeseables: Pueden presentarse cuadros de glositis y estomatitis, náuseas, vómito y diarrea, disminución reversible en la depuración de creatinina. En personas con carencia de folatos megaloblastosis, leucopenia o trombocitopenia, reacciones dermatológicas como dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens – Johnson y necrilisis epidermica tóxica (síndrome de Lyell).

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Presentación, vía y dosis: Trimetoprim Sulfametoxazol (BACTRIM F), comprimidos con 800 mg de Sulfametoxazol y 160 mg de Trimetoprim. Dosis: 800 mg – 160 mg cada 12 horas durante 15 días. Indicaciones Terapéuticas: Infecciones de vías urinarias, de vías respiratorias, infecciones intestinales por Salmonella. Brucella, Escherichia coli, Granulomatosis y Nocardosis.

4. TRATAMIENTO DE INFECCIONES POR GONOCOCO

ESPECTINOMICINA Origen: La Espectinomicina se obtiene del Streptomyces spectabilis.  Acción farmacológica: El único uso de la Espectinomicina es contra la Gonorrea causada por cepas resistentes a fármacos de primera elección o ante alguna contraindicación para su empleo. Mecanismo de acción: Espectinomicina inhibe en forma selectiva la síntesis protéica en bacterias gram negativas. Se liga a la subunidad ribosómica 30 S y actúa en ella.  Absorción, distribución y eliminación: La Espectinomicina se absorbe rápidamente después de inyección intramuscular.. Una sola dosis de 2 g. produce cifras plasmáticas máximas a la hora. Casi no se une a proteínas del pasma y toda la dosis administrada se recupera en la orina en término de 48 horas. Efectos indeseables: La Espectinomicina en una sola inyección intramuscular produce pocos efectos adversos, ocasionalmente puede causar urticaria, fiebre y mareo, náusea e insomnio. La inyección puede ser dolorosa. Presentación, vía y dosis: Espectinomicina (TROBICIN), amp. de 2 g. Dosis: 2 g. intramuscular profunda, en una sola dosis. Indicaciones terapéuticas: La Espectinomicina es de tercera elección en el tratamiento de la Gonorrea (primera elección los beta lactámicos, segunda elección las quinolonas).

5. TRATAMIENTO DE INFECCIONES OFTÁLMICAS Y DERMATOLÓGICAS

Infecciones oculares : Las infecciones oculares que se atienden en la consulta de Atención Primaria son las que afectan a las estructuras externas del ojo como conjuntivitis, queratitis o infecciones externas (piel, glándulas,…). Su

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diagnóstico suele ser fácil y la respuesta al tratamiento es buena. Hay que tener presente una regla importante que es evitar el uso de colirios con esteroides y fármacos que dilaten la pupila salvo que exista prescripción por un especialista. Se presentaron conjuntivitis bacteriana como impresión diagnóstica más frecuente. En 286 cultivos microbiológicos realizados se obtuvieron 177 aislamientos bacterianos, encontrándose un 73.45% de flora Gram positiva siendo las especies más frecuentes S. epidermidis (48.46%), S. aureus (35.38%),S. pneumoniae (4.61%) y Corynebacterium sp. (2.31%). El 26.55% correspondió a bacilos Gram negativos de los cuales el 74.47% son enterobacterias y el 25.53% microorganismos no fermentadores. En este estudio no se encontró diferencia significativa entre la convivencia o no con animales y tipo de microorganismo aislado asociado a zoonosis.

Diagnóstico clínico de infecci ones de la piel El diagnóstico clínico de algunas infecciones, como la celulitis, la erisipela o la gangrena gaseosa, suele ser fácil a primera vista por su peculiar expresividad, pero no lo es tanto en otros procesos, como la fascitis necrosante, en los cuales la afectación cutánea en las fases iniciales es escasa o nula y hay que tener un alto índice de sospecha. Debe considerarse en pacientes con afectación del estado general y las siguientes manifestaciones locales: dolor  importante, edema subcutáneo que se extiende más allá del área eritematosa, aparición de pequeñas bullas cutáneas, presencia de gas detectable a la palpación o en la radiografía simple, y ausencia de linfangitis. Otros signos más tardíos que sugieren esta infección profunda incluyen anestesia cutánea y déficit motor (que traduce un síndrome compartimental), cambios de coloración (cianosis o aspecto bronceado), induración, trombosis dérmica, epidermólisis y necrosis focal (44, 45). No obstante, la detección precoz de un posible proceso necrosante es fundamental por la gravedad que entraña el retraso en el tratamiento. Tabla 1. Clasificació n de las infeccio nes de la piel y lo s tejido s blandos. Primarias:  – Sin necrosis: Impétigo Erisipela Celulitis Piomiositis  – Con necrosis: Celulitis necrosante Fascitis necrosante Mionecrosis Secundarias a lesiones previas:  – Mordeduras  – Infección de la herida quirúrgica  – Infecciones en el pie del diabético  – Infección de las úlceras por presión

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TRATAMIENTO CON POLIMIXINA B Y COLISTINA Dada su extraordinaria nefrotoxicidad por vía parenteral, se utilizan poco, pero por vía tópica. Origen: Se obtienen del Bacillus polymyxa (Polimixina B) y Baillus colistinus (Colistina).  Acción farmacológica: Ambos antibióticos actúan sobre bacilos gram negativos. Mecanismo de acción: Inhiben la permeabilidad de la membrana celular bacteriana. Indicaciones terapéuticas: Infecciones oftálmicas, dermatológicas u óticas por gérmenes sensibles, por aplicaciones tópicas en forma de soluciones o pomadas. TRATAMIENTO CON BACITRACINA Origen: Bacitracina se obtiene de Bacillus subtilis.  Acción farmacológica: La Bacitracina es un antibiótico polipeptídico, al igual que la Polimixina B y la Colistina. Actúa sobre cocos y bacilos gram positivos. Mecanismo de acción: Bacitracina inhibe la síntesis de la pared celular.  Absorción, distribución y eliminación: Por su nefrotoxicidad por vía parenteral, en la actualidad Bacitracina sólo se usa por vía tópica. Efectos indeseables: En forma tópica es muy raro que presente efectos indeseables, sólo en casos de hipersensibilidad a la Bacitracina. Indicaciones terapéuticas: En pomadas oftálmicas y dermatológicas para tratar en forma tópica, infecciones por gérmenes sensibles a la Bacitracina.

TRATAMIENTO CON MUPIROCINA Origen: Mupirocina se obtiene de un producto de la fermentación de Pseudomonas fluorescens.  Acción farmacológica: Mupirocina actúa sobre Estafilococo, Estreptococo pyogenes con acción bactericida. Mecanismo de acción: La Mupirocina inhibe la síntesis bacteriana de proteínas al fijarse de manera reversible e inhibir a la sintetasa de isoleucilo del ARN de transferencia..

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 Absorción, destino y eliminación: Por aplicarse únicamente en forma tópica, cuando se utiliza en piel, la absorción es insignificante.

Efectos indeseables: La Mupirocina causa en ocasiones irritación y sensibilidad en el sitio de la aplicación. Es importante evitar el contacto con los ojos porque provoca lagrimeo, ardor e irritación que tarda varios días en desaparecer. Presentación, vía y dosis: Mupirocina (BACTROBAN), ungüento con 20 mg. Dosis: aplicar en piel cada 8 horas, durante 8 días. Indicaciones terapéuticas: Piodermitis, impétigo, furunculosis, balanitis, foliculitis y quemaduras infectadas por gérmenes sensibles.

6. TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS ISONIAZIDA Origen y química: Sintético, la Isoniazida es la hidrazida del ácido isonicotínico.  Acción farmacológica: La Isoniazida es bacteriostática sobre bacilos tuberculosos “en etapa de reposo”, pero es bactericida si están en fase de división rápida. Es eficaz contra los bacilos intracelulares en fase de crecimiento. Entre las diversas micobacterias no tuberculosas (atípicas), sólo M. kansasii suele ser sensible a la Isoniazida. Resistencia bacteriana: El mecanismo más frecuente de resistencia a la Isoniazida consiste en mutaciones de la catalasa-peroxidasa que disminuyen su actividad, lo que impide la conversión del profármaco Isoniazida en su metabolito activo. Otro mecanismo de resistencia se refiere a una mutación de sentido erróneo dentro de los genesinhA y KasA micobacteriano comprendido en la biosíntesis de ácido micólico. Las mutaciones de la deshidrogenasa del dinucleótido de nicotinamida y adenina reducido también confieren resistencia a la Isoniazida. Mecanismo de acción: La Isoniazida es un profármaco; la catalasa micobacteriana peroxidasa convierte a la Isoniazida en su metabolito activo. Una acción importante de la Isoniazida consiste en inhibir la biosíntesis de ácidos micólicos, que son lípidos largos y ramificados que se encuentran unidos a un polisacárido único, el arabinogalactano, para formar parte de la pared celular micobacteriana. El mecanismo de acción de la Isoniazida es complejo y la cartografía de la resistencia se ha ubicado en las mutaciones de por lo menos cinco genes (KatG, que codifica a la catalasa-peroxidasa, que a su vez activa al profármaco Isoniazida, inhA, ahpC, kasA y ndh). La mayor parte de la evidencia señala que inhA constituye el principal objetivo farmacológico. De hecho, la Isoniazida activada por la catalasa-peroxidasa,

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más no el profármaco, se une al producto genético de inhA llamado reductasa de enoil-ACP de la sintetasa II de ácidos grasos que convierte a los ácidos grasos insaturados delta 2, en ácidos grasos saturados en la vía biosintética del ácido micólico.  Absorción, distribución y eliminación: Isoniazida se administra por vía oral, se absorbe en forma completa. Los antiácidos con aluminio pueden interferir en su absorción. Se difunde en todos los líquidos y células corporales en cantidades importantes en líquido pleural, en el líquido cefalorraquídeo con las meninges inflamadas son semejantes a las del plasma. La concentración del medicamento suele ser mayor en plasma y músculo, que en el tejido infectado, pero este último lo retiene por largo tiempo en cantidades mucho mayores que las necesarias para su acción bacteriostática. Se metaboliza en el hígado por acetilación e hidrólisis, metilación y combinación con glicina Se excreta por la orina 75 a 95%, en su mayor parte en forma de metabolitos. Efectos indeseables: Los más notables son neuritis periférica. La hipersensibilidad puede ocasionar fiebre, erupciones cutáneas, hepatitis y erupciones morbiliforme, maculopapular, purpúrica y urticariana. Las reacciones hematológicas pueden ser agranulocitosis, eosinofilia, trombocitopenia y anemia. Presentación, vía y dosis: Isoniazida (VALIFOL), tabletas de 100 mg. Dosis: 10 mg por kilo de peso, por día, sin exceder de 600 mg. Indicaciones terapéuticas: Tuberculosis, siempre asociada la Isoniazida a otros antifímicos :para evitar la resistencia bacteriana.

TRATAMIENTO CON RIFAMPICINAY OTRAS RIFAMICINAS Clasificación y origen: La Rifampicina, Rifamicina SV, Rifabutina y Rifapentina son un grupo de antibióticos macrocíclicos complejos con estructuras semejantes producidas por Amycolatopsis mediterranei; la Rifampicina es un derivado semisintético de la rifamicina B.  Acción farmacológica: La Rifampicina bloquea la proliferación de casi todas las bacterias gram positivas y otras gram negativos como Escherichia coli, Pseudomonas, Proteus y Klebsiella pneumonie, Neisseria meningitidis y Haemophilus influenzae, Legionella, M. leprae y M. tuberculosis. Mecanismo de acción: La Rifampicina inhibe la polimerasa del ARN dependiente de ADN de la micobacteria y otros microorganismos, para formar un complejo enzima-fármaco estable que suprime el comienzo de la formación de la cadena (pero no su elongación) en la síntesis de ARN. De manera más específica, el sitio de acción de l Rifampicina es la subunidad beta de este complejo enzimático, aunque ella se liga sólo a la holoenzima.

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Resistencia bacteriana: La resistencia bacteriana a la Rifampicina es consecuencia de una alteración en el objetivo de este medicamento, la polimerasa de ARN dependiente de ADN donde la resistencia casi siempre se produce por mutaciones entre los codones 507 y 533 del gen rpoB de la polimerasa. Por tanto, este antibiótico no debe utilizarse sólo en la quimioterapia de la tuberculosis. Cuando ha sido utilizada para erradicar el estado de portador meningocócico, los casos de ineficacia se han debido a la aparición de bacterias farmacorresistentes, incluso después de dos días de tratamiento.  Absorción, distribución y eliminación: Rifampicina se administra por vía oral, su absorción con estómago vacío es completa. Se metaboliza en el hígado por desacetilación dando metabolitos inactivos. Se elimina por orina la cual se torna de color rojo anaranjado, lo que se tiene que informar a los pacientes. Efectos indeseables: La Rifampicina tiene pocos efectos indeseables, sin embargo, las hepatopatías crónicas, el alcoholismo y la senectud incrementan la incidencia de problemas hepáticos cuando se administra Rifampicina sola o con Isoniazida. Presentación, vía y dosis: Rifampicina (RIFADIN), cápsulas con 300 mg y suspensión con 100 mg en 5 ml. Dosis; 10 mg por kilo por día, sin exceder de 600 mg al día. (RIFINAH), grageas con Rifampicina 150 mg + Isoniazida 75 mg Pirazinamida 400 mg.

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Rifamicina SV (RIFOCYNA), frasco atomizador con 10 mg por ml. Indicaciones terapéuticas: Tuberculosis, Lepra, Meningitis meningocócica, Brucelosis. Piodermitis, úlceras o heridas infectadas con Rifamicina SV.

TRATAMIENTO CON ETAMBUTOL Origen: Sintético.  Acción farmacológica: Actúa sobre M. tuberculoso con acción tuberculostática, la resistencia bacteriana surge con lentitud por cambios de aminoácido único en el gen embA cuando se administra Etambutol en ausencia de otro medicamento eficaz. Mecanismo de acción: El Etambutol bloquea transferasas de arabinosil comprendidas en la biosíntesis de la pared celular.  Absorción, distribución y eliminación: Etambutol se aborbe en un 75 a 80% de una dosis oral. Se metaboliza un 15% del fármaco por carboxilación dando

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metabolitos inactivos. Se elimina por orina, mediante los procesos de filtración glomerular y secreción tubular. Efectos indeseables: La neuritis óptica es la más importante, en la cual disminuye la agudeza visual y se pierde la capacidad de diferenciar entre el rojo y el verde, cuando las dosis son por arriba de las terapéuticas. Otros efectos indeseables pueden ser prurito artralgias, molestias gastrointestinales como dolor abdominal, cefalalgias, mareos, confusión psíquica, desorientación y posibles alucinaciones. Presentación, vía y dosis: Etambutol. Dosis 15 mg por kilo de peso, por día. : Indicaciones terapéuticas: Tuberculosis. TRATAMIENTO CON PIRAZINAMIDA Origen y características químicas: Sintético, es un análogo pirazínico de la nicotinamida.  Acción farmacológica: Pirazinamida tiene acción bactericida in Vitro sobre el M.tuberculoso. Pronto aparece la resistencia bacteriana si la Pirazinamida se utiliza sola. Mecanismo de acción: Su blanco es el gen que codifica la sintasa de ácidos grasos I micobacteriana comprendido en la síntesis del ácido micólico.  Absorción, distribución y eliminación: Se administra por vía oral, su absorción es completa. Se distribuye ampliamente en el organismo, principalmente en líquido cefalorraquídeo Se metaboliza en el hígado por hidrólisis e hidroxilación dando metabolitos inactivos que se eliminan por orina, a través de filtración glomerular. Efectos indeseables: El efecto adverso más frecuente y grave de la Pirazinamida es el daño hepático con ictericia, pudiendo llegar a necrosis hepática. Presentación, vía y dosis: Pirazinamida (RIFATER), grageas con 40 mg asociados a Rifampicina 150 mg e Isoniazida 75 mg. Dosis: 15 a 30 mg por kilo de peso, por día. Indicaciones terapéuticas: Tuberculosis.

TRATAMIENTO CON CICLOSERINA Origen: La Cicloserina procede del Estreptococos orchidaceus.

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 Acción farmacológica: Cicloserina ejerce acción tuberculostática, se utiliza cuando son ineficaces los compuestos primarios (Isoniazida, Rifampicina, Etambutol, Pirazinamida, Estreptomicina). Aunque actúa in Vitro sobre Escherichia coli, Estafilococo aureus, Nocardia y Clamidia, sólo debe emplearse sobre M. Tuberculoso. No debe administrarse conjuntamente con Dalanina ya que este aminoácido bloquea la actividad antimicrobiana de la Cicloserina. Mecanismo de acción: Cicloserina inhibe la síntesis de la pared celular bacteriana.  Absorción, distribución y eliminación: Cicloserina se administra por vía oral, su absorción es completa, la concentración en líquido cefalorraquídeo es la misma que en plasma. Casi no se metaboliza. Se elimina por orina. Efectos indeseables: Cicloserina puede provocar somnolencia, cefalalgia, temblor disartria, vértigo, confusión, nerviosismo, irritabilidad, estados psicóticos con tendencia al suicidio, reacciones paranoides, reacciones catatónicas y depresivas, hiperreflexia, perturbaciones visuales, parestesias y convulsiones. Presentación, vía y dosis: Cicloserina, dosis 250 a 500 mg cada 12 horas. Indicaciones terapéuticas: Cicloserina se puede prescribir en tuberculosis asociada a otros antifímicos, en caso de no responder a las drogas primarias.

7. TRATAMIENTO DE ALGUNAS INFECIONES VIRALES  ANTIVÍRICOS (NO RETROVÍRICOS) Los virus son parásitos intracelulares obligados que constan de ADN o ARN de cadena única o doble, confinado dentro de una capa proteínica llamada “cápside”. Algunos poseen además una cubierta de lípidos que , al igual que la cápside, contiene en ocasiones glucoproteínas antigénicas. En su mayor parte, los virus contienen o codifican enzimas que son esenciales para su multiplicación dentro de la célula hospedadora, de cuya maquinaria metabólica se apropian. El descubrimiento de nuevos inhibidores antivíricos se debe casi siempre a que aumentan los conocimientos de los procesos moleculares de la multiplicación vírica y las clases de antivíricos que actúan en cada una. Los antivíricos eficaces inhiben ciertos sucesos de la multiplicación vírica, o bien, inhiben de manera preferente la síntesis de ácidos nucléicos o proteínas regida por el virus y no por el hospedador. No obstante, existen moléculas de la célula hospedadora que también son indispensables para la multiplicación vírica, de manera que brindan otro objetivo para diseñar tratamientos modernos de corto plazo.

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Un esquema del ciclo de replicación de los virus de ADN y de los ARN se consideran: entre los virus de ADN y las enfermedades que causan, destacan los poxvirus (viruela), los virus herpéticos o herpesvirus (varicela, herpes zoster, herpes oral y genital), adenovirus (conjuntivitis, faringitis), hepadnavirus (hepatitis B) y papilomavirus (papilomas o verrugas. De modo característico, los virus de ADN penetran en el núcleo de la célula hospedadora, donde el ácido nucléicos en cuestión es transcrito en el ARN mensajero (mARN) por acción de la polimerasa del mARN de la célula hospedadora; el mARN es traducido en la forma usual por las células hospedadoras, en proteínas específicas del virus. Una excepción de la estrategia anterior sería la de los poxvirus, que tienen su propia polimerasa de ARN y, en consecuencia, muestran replicación en el citoplasma de la célula hospedadora Clasificación: PATOLOGÍA Herpes

FÁRMACO  Aciclovir  Ganciclovir  Valaciclovir  Valganciclovir 

NOMBRE COMERCIAL Zovirax Cymevene Rapivir  Valcyte

Influenza

Rimantadina

Gabirol

Hepatitis

Interferón

Otros antivíricos asociados a Interferón

Ribavirina Imiquimod

 Alfa 2 B Recombinante Beta uno A Beta uno B Humano Alfa 2 A Copegus  Aldara

Fases de la replicación vírica y posibles objetivos de acción de los compuestos antivíricos Fase de replicación Penetración en la célula  Adherencia Penetración Pérdida de la cubierta Liberación del genoma vírico Transcripción del genoma vírico Transcripción del mRNA vírico* Replicación del genoma vírico Traducción de proteínas víricas Proteínas reguladoras (tempranas) Proteínas estructurales (tardías)

Clases de inhibidores selectivos Cebos de receptores solubles (trampa) anticuerpo contra receptores, inhibidores de proteínas de fusión Bloqueadores de conductos iónicos estabilizadores de la cápside Inhibidores de la polimerasa de ADN vírico de la polimerasa de RNA de la transcriptasa inversa, helicasa, primasa o integrasa Interferones, oligonucleótidos antisentido, ribozimas Inhibidores de las proteínas reguladoras

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Modificaciones después de traducción Desdoblamiento proteolítico Miristoilación, glucosilación Ensamblado de componentes del virón Liberación “Eclosión”, lisis celular  ∑

Inhibidores de proteasa

Interferones, inhibidores de proteínas de ensamblado Inhibidores de neuraminidasa, anticuerpos antivíricos, linfocitos citotóxicos Depende de la estrategia de replicación específica de virus, pero se necesita una enzima específica para una parte del proceso.  ACICLOVIR Y VAL ACICLOVIR

Origen: Sintéticos. El Valaciclovir es el profármaco éster L – valil de Aciclovir   Acción farmacológica: El espectro antivírico clínicamente útil del Aciclovir se limita a los virus herpéticos. Las concentraciones altas de Aciclovir y Valaciclovir (más de 50 mg/ml., casi nunca afectan el crecimiento y proliferación de células sanas de mamífero. Mecanismo de acción y de resistencia : Ambos bloquean la síntesis de ADN vírico por el mecanismo que depende de su interacción con dos proteínas víricas diferentes: timidincinasa de HVS y polimerasa de ADN. La captación celular y la fosforilación inicial son facilitadas por la timidincinasa del virus del herpes simple (HVS). La afinidad de estos antivíricos por dicha enzima es unas 200 veces mayor que la que muestra por la enzima de la célula de mamíferos. Las enzimas celulares transforman el monofosfato en trifosfato de Aciclovir o Valaciclovir que aparece en concentraciones 40 a 100 veces mayor en las células infectadas por HVS, que en las no infectadas y establece competencia por el trifosfato de desoxiguanosina endógeno. El trifosfato de Aciclovir y de Valaciclovir inhiben de forma competitiva las polimerasas de ADN vírico y, en un grado menor, las polimerasas de ADN celulares. El trifosfato mencionado también es incorporado en el ADN vírico, sitio en que actúa como un “terminador de cadena” porque carece del grupo 3 hidroxilo. Por un mecanismo llamado inactivación suicida, la plantilla de ADN terminada que contienen estos fármacos se liga a la enzima polimerasa de ADN y en forma irreversible, la inactiva. La resistencia al Aciclovir y Valaciclovir en cepas de VZV es causada por mutaciones en la timidincinasa de dichas partículas o, con menor frecuencia, por mutaciones en la polimerasa de ADN vírico.  Absorción, distribución y eliminación: La biodisponibilidad del Aciclovir oral varía de 10 a 20% y disminuye conforme se aumenta la dosis. Alcanza concentraciones plasmáticas máximas de 0.4 a 0.8 mcg/ml después de dosis de 200 mg y de 1.6 mcg/ml luego de dosis de 800 mg. El Valaciclovir se transforma en Aciclovir de manera rápida y casi completa después de la administración oral en adultos sanos, esto resulta del metabolismo de primer paso intestinal y hepático que incluye la hidrólisis enzimática. Al contrario del

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 Aciclovir, el Valaciclovir es un sustrato para transportadores de péptidos intestinales y renales. La biodisponibilidad relativa del Aciclovir oral se incrementa de 3 a 5 veces hasta llegar a 70%, aproximadamente, después de la administración de Valaciclovir. Las concentraciones máximas de Aciclovir varían de 5 a 6 mcg/ml después de dosis única de 1000 mg de Valaciclovir oral y se detectan unas 2 horas después de administrarla. Las concentraciones máximas de Valaciclovir corresponden sólo a 4% de las cifras correspondientes de Aciclovir. El Aciclovir se une a proteínas del plasma de un 9 a 33% (15%) a proteínas del plasma se distribuye ampliamente en los líquidos corporales que incluyen el de vesículas, humor acuoso y cefalorraquídeo (LCR). En comparación con sus cantidades en plasma, las concentraciones en saliva son pequeñas y las que se encuentran en las secreciones vaginales varían sobremanera. Se concentra en leche materna, líquido amniótico y placenta, y los valores plasmáticos en neonatos son semejantes a los de la madre. Aciclovir se metaboliza sólo un 10 a 15% por carboxilación, dando 9- carboximetoximetilguanina como metabolito transportador de Aciclovir. Efectos indeseables: En contadas ocasiones Aciclovir se acompaña de náuseas, diarrea, erupciones o cefalalgia, rara vez insuficiencia renal o neurotoxicosis, se ha vinculado a neutropenia en los neonatos. El Valaciclovir produce cefalalgia, náuseas, diarrea, nefrotoxicosis y síntomas del sistema nervioso central, las dosis altas han llegado a causar confusión y alucinaciones y rara vez trombocitopenia Presentación, vía y dosis:  Aciclovir (ZOVIRAX), tabletas de 200, 400 y 800 mg., suspensión con 40 mg por ml., frasco ámpula con 250 mg., crema y ungüento. Dosis oral: 200 mg cinco veces al día, con intervalos de 4 horas. Dosis intravenosa por infusión.. 5 a 10 mg por kilo cada 8 horas, durante 5 días. Valaciclovir (RAPIVIR), comprimidos de 500 mg. Dosis: 2 g cuatro veces al día. Indicaciones terapéuticas: Infecciones por virus del herpes simple, infecciones por virus de varicela – zoster. TRATAMIENTO CON GANCICLOVIR Y VALGANCICLOVIR Origen y características químicas: El Ganciclovir es un análogo del Aciclovir. El Valganciclovir es el profármaco éster del Ganciclovir   Acción farmacológica: El Ganciclovir y el Valganciclovir resultan eficaces en el tratamiento y supresión crónica de infecciones virales por Citomegalovirus. Mecanismo de acción: El Ganciclovir bloquea la síntesis de ADN vírico; es monofosforilado dentro de la célula por una enzima inducida por el virus. L fosforilación es catalizada por timidincinasa vírica durante la infección por VHS

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y por una fosfotransferasa vírica codificada por el gen UL97 durante la infección por virus citomegálico. Las enzimas celulares forman difosfato de ganciclovir y trifosfato de ganciclovir. En células infectadas por CMV en comparación con las células sanas, se hallan cifras del trifosfato de ganciclovir 10 veces mayores como mínimo. El trifosfato es un inhibidor competitivo de la incorporación del trifosfato de desoxiguanosina de ADN e inhibe de manera preferente las polimerasas de ADN vírico y no las de células hospedadoras. El ganciclovir se incorpora al ADN vírico y celular. La incorporación de ADN vírico hace que al final cese el crecimiento de la cadena. El virus citomegálico puede adquirir resistencia al ganciclovir por uno de dos mecanismos: disminución de la fosforilación intracelular del fármaco a causa de mutaciones en la fosfotransferasa vírica codificada por el gen UL97, y por mutaciones en la polimerasa de ADN vírico.  Absorción, distribución y eliminación: La biodisponibilidad oral del ganciclovir es de 6 a 9% cuando se ingiere con los alimentos. Las concentraciones plasmáticas máxima y mínima son de 0.5 a 1.2 y de 0.2 a 0.5 mcg/ml respectivamente, después de administrar 1000 mg cada 8 horas. El Valganciclovir se absorbe bastante bien e hidroliza pronto hasta la forma de ganciclovir; la biodisponibilidad de ganciclovir es de 61% a partir del Valganciclovir. Los alimentos incrementan 25% la biodisponibilidad del Valganciclovir y la concentración máxima de ganciclovir es de 6.1 mcg/ml después de administrar dosis de 875 mg. Las dosis orales altas de Valganciclovir durante el estado posprandial proporcionan exposiciones a ganciclovir comparables a la administración intravenosa. Después de la administración intravenosa de 5 mg/kg de ganciclovir, las concentraciones plasmáticas máximas y mínimas promedian 8 a 11 y 0.6 a 1.2 mcg/ml, respectivamente. Luego de administración intravenosa, las concentraciones en el líquido vítreo son similares a las plasmáticas, o más altas, cercanas a 1 mcg/ml. Los implantes de ganciclovir, de liberación sostenida, intraoculares, proporcionan concentraciones en el líquido vítreo cercanas a 4.1mcg/ml.. Más del 90% del ganciclovir se elimina sin modificaciones por excreción renal, mediante la filtración glomerular y secreción tubular. En personas con insuficiencia renal acentuada se retarda 28 a 40 horas. Efectos indeseables: La mielosupresión es el principal efecto tóxico que limita la dosis del ganciclovir. Se observa neutropenia en 15 a 40% de individuos y trombocitopenia en 5 a 20%. La neutropenia comúnmente se presenta en la segunda semana del tratamiento y suele desaparecer a siete días de interrumpirlo. Se sabe de casos de neutropenia mortal persistente. El Valganciclovir por vía oral guarda relación con cefalalgia y alteraciones gastrointestinales (náusea, dolor, diarrea), además de los efectos tóxicos vinculados con el ganciclovir intravenoso, incluida la neutropenia. En el SNC, además de la cefalea, puede haber cambios conductuales, hasta convulsiones y coma. En promedio, 33% de los enfermos necesita suspender o interrumpir prematuramente el tratamiento por la toxicidad de médula ósea o sistema nervioso central.

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Presentación, vía y dosis: Ganciclovir (CYMEVENE), frasco ámpula con 500 mg y ampolletas de 10 ml con diluyente. Dosis de inducción 5 mg/kg en infusión I.V. de una hora, cada 12 horas, durante 14 a 21 días (con función renal normal). Dosis de mantenimiento 5 mg/kg en infusión I.V. de una hora, cada 24 horas, 7 días por semana; o bien 6 mg/kg una vez al día, 5 días por semana. Valganciclovir (VALCYTE), comprimidos de 450 mg. Dosis inicial 900 mg dos veces al día, durante 21 días, luego 900 mg al día. Indicaciones terapéuticas: El ganciclovir es eficaz en el tratamiento y supresión crónica de la retinitis por CMV en unmunodeprimidos, y para prevenir la enfermedad por CMV en quienes han recibido transplantes. La disminución de la excreción vírica suele manifestarse a la semana y, a las dos semanas, hay mejoría en el estudio fundoscópico. Ante el gran riesgo de reaparición de esta complicación, los sujetos con SIDA y retinitis necesitan terapéutica supresora con dosis altas de ganciclovir, 30 a 35 mg/kg de peso a la semana. La acción de Valganciclovir oral, 900 mg cada 12 horas durante 21 días es similar a la presentación parenteral en cuanto al control inicial y la supresión sostenida de 900 mg al día de la retinitis por CMV. En el VIH avanzado, el Ganciclovir 1000mg cada 8 horas reduce el riesgo de CMV y quizá la mortalidad en los sujetos que no reciben didanosina. El ganciclovir reduce las concentraciones de ADN vírico de la hepatitis B y las de aminotransferasa en presencia de hepatitis B crónica.

TRATAMIENTO CON RIMANTADINA Origen y características químicas: La Rimantadina es un derivado metilo de la amantadina, por lo que son aminas tricíclicas.  Acción farmacológica: Inhibe de manera específica la multiplicación del virus de la influenza A . L rimantadina es 4 a 10 veces más activa que la amantadina, bloquea la actividad de los canales de iones de la proteína p7 de HCV in Vitro. Mecanismo de acción: Bloquea una fase temprana de la replicación del virus, que tal vez constituya la perdida de la cubierta en lo que toca a algunas cepas, actúa en una fase tardía del ensamblado vírico, quizá mediado por la alteración del procesamiento de la hemaglutinina. El sitio primario de acción es la proteína M2 del virus de la influenza A, que es una proteína integral de la membrana que actúa como canal iónico. Al interferir en la función de esta proteína M2, este fármaco inhibe la disociación del complejo ribonucleoproteínico mediado por ácido en fase temprana de la replicación y potencian la acción de los fármacos conformacionales inducidos en la hemaglutinina por pH ácido durante

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su transporte intracelular en la fase ulterior de la replicación. La resistencia farmacológica es muy rara.  Absorción, distribución y eliminación: Rimantadina se absorbe bien por vía oral . En sangre rimantadina se une a proteínas del plasma en un 40%. Se metaboliza 75% de la dosis por N-acetilación y oxidación, dando metabolitos inactivos. Su eliminación es por orina, mediante filtración glomerular y secreción tubular. Efectos indeseables: Sólo se pueden presentar manifestaciones gastrointestinales como anorexia y náuseas, y del sistema nervioso, como dificultad para la concentración psíquica e insomnio. Presentación, vía y dosis: Rimantadina (GABIROL), cápsulas de 100 mg, solución de 100 ml con 10 mg por ml y gotas pediátricas con 2.5 mg por gota. Dosis 5 mg/kg/día, en una sola toma o 150 mg cada 12 horas en adultos. Indicaciones Terapéuticas: Antivírico gripal por virus de influenza tipo A. TRATAMIENTO CON INTERFERONES Clasificación y actividad antivírica: Los Interferones (IFN) son citocinas potentes con actividades antivíricas, inmunomoduladora y antiproliferativa. Las proteínas mencionadas son sintetizadas por células que reaccionan a diversos factores inductores y a su vez, ocasionan cambios bioquímicos que culminan en actividad antivírica en las células. Se han identificado tres clases principales de Interferones humanos, con notable actividad antivírica: alfa (más de 18 especies individuales), beta y gama. Los Interferones alfa recombinantes que se utilizan en el humano, son proteínas no glucosiladas de 19 500 daltones aproximadamente. Los Interferones alfa y beta pueden ser producidos por casi todas las células por reacción a infección vírica y otros estímulos que incluyen ARN de doble cordón de algunas citocinas (como interleucina 1, interleucina 2 y factor de necrosis tumoral). La producción de Interferón gama se limita a linfocitos T, y células y toxinas naturales que reaccionan a estímulos antigénicos, mitógenos y citocinas específicas. Los Interferones alfa y beta muestran acciones antivíricas y antiproliferativa; estimulan la actividad citotóxica de los linfocitos, los linfocitos citolíticos naturales y los macrófagos, y regulan en dirección ascendente los antígenos del complejo de histocompatibilidad principal cale I y otros marcadores de superficie. El Interferón gama tiene menos actividad antivírica pero efectos inmunorreguladores más potentes, en particular activación de macrófagos, expresión de MHC de clase II y mediación de respuestas inflamatorias locales. La actividad biológica del Interferón, por lo general, se mide en términos de sus efectos antivíricos en cultivo celular y casi siempre se expresa en unidades internacionales (UI) en relación con estándares de referencia.

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Mecanismo de acción: Después de adherirse a receptores celulares específicos, los Interferones activan la vía de transducción de señales JAK – STAT y originan la translocación nuclear de un complejo de proteínas celular que se une a genes que contienen un elemento de respuesta específico para Interferón. Éste a su vez, induce la síntesis de más de dos docenas de proteínas que contribuyen a la resistencia vírica gobernada a distintas fases de penetración vírica. El principal efecto inhibidor para muchos virus es la inhibición de la síntesis proteínica. Algunas de las proteínas inducidas por IFN son la sintetasa de 2´-5´ - oligoadenilato (2-5(A) y una cinasa de proteínas, cualesquiera de las cuales puede inhibir la síntesis proteínica en presencia de  ARN de doble hélice. La sintetasa de 2-5(A) produce oligómeros de adenilato que activan a una endorribonucleasa celular latente (RNasa L) para segmentar  ARN tanto celulares como víricos de una sola hélice. La proteincinasa fosforila selectivamente e inactiva a una proteína que participa en la síntesis proteínica, factor de iniciación eucariótica 2. La proteincinasa inducida por IFN también es un efector importante de la apoptosis. Además, el IFN induce a una fosfodiesterasa que segmenta una porción de ARN de transferencia y de esta manera impide la prolongación del péptido. Inhibe a los virus en diversas etapas y el principal efecto inhibidor difiere en las distintas familias de virus.  Algunos pueden contrarrestar los efectos del IFN bloqueando la producción o la actividad de determinadas proteínas inducidas por IFN. Por ejemplo, la resistencia de IFN en la hepatitis C se atribuye, entre otros mecanismos, a la inhibición de la cinasa de de proteínas inducida por Interferón.  Absorción, distribución y eliminación: Después de aplicación intramuscular o subcutánea de Interferón alfa, la absorción excede del 80%. Los valores plasmáticos dependen de la dosis y alcanzan su punto máximo a las 4 u 8 horas para volver a las cifras iniciales entre 18 y 36 horas. Las cifras de sintetasa de 2-5 (A) en mononucleares de sangre periférica, que se han usado como marcadores de la actividad biológica de los Interferones, muestran incrementos que comienzan a las 6 horas y duran hasta cuatro días después de una sola inyección. Un estado antivírico en los mononucleares de sangre periférica alcanza su punto máximo a las 24 horas y luego disminuye lentamente a las cifras previas basales a los 6 días de la inyección. Las aplicaciones intramusculares y subcutánea del Interferón beta producen valores insignificantes en plasma aún cuando puede haber aumento en los valores de sintetasa de 2-5 (A). Después de administración sistémica se detectan cifras reducidas de Interferón en secreciones de vías respiratorias, líquido cefalorraquídeo, ojos y cerebro.. Después de aplicación intravenosa, la eliminación del Interferón desde el plasma se produce de una manera multiexponencial y compleja. La adherencia de las proteínas del IFN a las moléculas grandes e inertes de polietilenglicol (PEG) (pegilación) reduce la rapidez de absorción, disminuye la eliminación y proporciona una concentración sérica más alta y prolongada que permite administrarla una vez por semana. Existen dos IFN pegilados en el comercio: peginterferón alfa – 2ª y peginterferón alfa – 2b. Peguen alfa -2 b posee un PEG tipo cadena recta de 12 000 daltones que prolonga la vida media en el plasma de unas 2 a 3 horas hasta cerca de 30 a 54 horas. PegIFN alfa – 2ª consta de un derivado éster de Peg de cadena ramificada de 40 000

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daltons unido a IFN – alfa 2ª y tiene una vida media en el plasma de 80 a 90 horas. El tamaño de PEF es directamente proporcional a la vida media en el plasma e inversamente proporcional a la eliminación renal. Cerca de 30% de pegIFN alfa – 2b se elimina por vía renal; pegIFN alfa – 2ª se elimina principalmente a través del hígado. En caso de neuropatía terminal está indicado reducir la dosis de ambos IFN pegilados. Efectos indeseables: La inyección de 1 a 2 millones de unidades de interferón o más, por lo general conlleva un síndrome de tipo gripal agudo que comienza horas después de la aplicación. El cuadro incluye fiebre, escalofríos, cefalalgia, mialgias, artralgias, náuseas, vómito y diarrea. La fiebre muestra involución dentro de las 12 horas. Poco a poco surge tolerancia en casi todos los enfermos. Las manifestaciones febriles pueden ser moderada si previamente se administran algún antipirético. Los efectos tóxicos que más limitan la dosis de dicho Interferón sistémico son mielosupresión con granulocitopenia y trombocitopenia, neurotoxicosis que se manifiesta por somnolencia, confusión, perturbaciones de la conducta y rara ocasión convulsiones. Presentación, vía y dosis: Interferón alfa leucocitario humano (MULTIFERÓN), ampolletas de 3 y 6 millones de Unidades Internacionales. Dosis: 3 a 6 millones tres veces a la semana. Interferón alfa - 2 b recombinante (INTRÓN – A), frasco ámpula de 3, 5, 10, 18 y 25 millones de Unidades Internacionales. Dosis: 3 millones de U.I. tres veces por semana, por vía subcutánea. Interferón beta – 1A (AVONEX), frasco ámpula con 6 millones de Unidades Internacionales. Dosis: 6 millones intramuscular cada semana. Interferón beta – 1B (BETAFERÓN), solución inyectable en frasco con 8 millones de U.I. (0.25 mg). Dosis 8 millones por vía subcutánea cada 2 días. Interferón beta – 1B Recombinante humano (EMAXEM), frasco con 3 (11 mcg), 6 (22mcg), 9 (33 mcg) y 12 (44 mcg) millones de U.I. Dosis 44 mcg, tres veces a la semana por vía subcutánea. Interferón humano alfa 2A Recombinante (ALFERÓN), frasco con3,000,000, 4,500,000, 6,000,000 y 9.000,000 de U.I. Dosis 3 a 18 millones U.I., una vez al día por vía I.M. Indicaciones terapéuticas: Interferón alfa leucocitario humano en el tratamiento de la hepatitis B crónica y en la hepatitis C aguda y crónica. Interferón alfa 2 B en la hepatitis crónica C, hepatitis B crónica, hepatitis crónica delta, papilomatosis laríngea, leucemia de células velludas, leucemia mieloide crónica, mieloma múltiple, linfoma no Hodkin, sarcoma de kaposi, carcinoma de células renales, tumores carcinoides metastáticos pancreáticos y melanoma maligno.

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Interferón beta – 1A, para el tratamiento de los diferentes tipos de Esclerosis múltiple con el propósito de reducir la progresión de la discapacidad física, el daño transaxonal y la atrofia cerebral por esta enfermedad y disminuir la frecuencia de las exacerbaciones clínicas. Interferón beta – 1B, indicado para la esclerosis múltiple remitente recidivante y para la secundaria progresiva. Interferón beta – 1B recombinante humano en el tratamiento de las formas recurrentes de esclerosis múltiple y disminuir la frecuencia de exacerbaciones clínicas Interferón humano alfa – 2 A recombinante, en mieloma múltiple, melanoma maligno, sarcoma de kaposi, leucemia de células pilosas, carcinoma renal avanzado, hepatitis crónica tipo B viral cuando el antígeno HBe y la polimerasa  ADN resulten positivos. TRATAMIENTO CON RIBAVIRINA

Origen y características químicas: Sintético es un análogo de nucleósido purínico con una base modificada y D-ribosa,  Acción farmacológica: Ribavirina inhibe la multiplicación in Vitro de una gran variedad de virus de ARN y ADN, como ortomixovirus, para mixovirus y flavivirus. In Vitro las concentraciones inhibidoras varían de 3 a 10 mcg/ml en los virus de la influenza, parainfluenza y virus sincitial respiratorio. Concentraciones semejantes pueden bloquear de manera reversible la síntesis de macromoléculas y la proliferación de células sanas y suprimir las respuestas de linfocitos y alterar los perfiles de citosina in Vitro. Mecanismo de acción y resistencia: Al parecer dependen de una alteración de los fondos comunes de nucleótidos celulares y de inhibición de la síntesis de  ARN mensajero (m ARN) vírico. Las enzimas de la célula hospedadora median las fosforilación intracelular hasta la forma de derivados monofosfato, difosfato y trifosfato. En las células sanas y las infectadas por RSV (respiratory syncytial virus), el derivado predominante (más de 80%) es el trifosfato que tiene una semivida intracelular menor de 2 horas. El monofosfato de Ribavirina bloquea en forma competitiva a la deshidrogenasa de inopina- 5-fosfato celular e interfiere en la síntesis de trifosfato de adenosina, y con ello la síntesis de ácidos nucléicos, en términos generales. El trifosfato de ribavirina también divide en forma competitiva a la cubierta 5´ de mARN vírico que depende de GTP (guanosin trifosfato) , y de manera específica, la actividad de la transcriptasa del virus de la influenza. Todavía no se demuestra el surgimiento de resistencia vírica a la ribavirina que no la fosforilen hasta su forma activa.  Absorción, distribución y eliminación: Ribavirina es captada de manera activa por transportadores de de nucleósido gastrointestinales ubicados en la parte proximal de intestino delgado y la biodisponibilidad por vía oral es cercana al 50%. Hay acumulación extensa en el plasma y se alcanza estado estable en unas cuatro semanas. Los alimentos elevan en grado considerable la

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concentración en plasma, de manera que tal vez sea prudente tomar el medicamento con ellos. Su fijación a proteínas del plasma es insignificante. Los eritrocitos concentran al trifosfato de ribavirina. Su metabolismo es en hígado por desribosilación e hidrólisis dando metabolitos inactivos que se eliminan por bilis y orina. Efectos indeseables: indeseables : Ribavirina en aerosol puede causar irritación leve de conjuntiva, exantema, jadeo transitorio y deterioro reversible ocasional de la función pulmonar. En administración sistémicas causa anemia reversible relacionada con la dosis, debido a hemólisis extravascular y supresión de la médula ósea, aumento de reticulocitos y de las concentraciones séricas de bilirrubina, hierro y ácido úrico. L administración intravenosa rápida puede causar temblores. No debe asociarse a antiácidos porque disminuye su biodisponibilidad. Presentación, vía y dosis: dosis: Ribavirina (COPEGUS), comprimidos recubiertos con 200 mg. Dosis: para pacientes de menos de 75 kg. 1000 mg (2 comprimidos en la mañana y 3 en la noche con los alimentos), en paciente de 75 kilos o más 1,200 mg (3 comprimidos por la mañana y 3 por la noche con los alimentos). Indicaciones terapéuticas: terapéuticas : Ribavirina está indicada, en asociación con Interferón alfa – 2A para la hepatitis C crónica en adultos, adultos, con con presencia presencia de  ARN del VHC, incluyendo a los pacientes con cirrosis compensada. compensada.

TRATAMIENTO CON IMIQUIMOD Origen y características químicas: químicas : Imiquimod es sintético y es un imidazol quinolin.  Acción farmacológica: farmacológica: Imiquimod es un inmunomodulador eficaz para el tratamiento tópico de los condilomas acuminados y otros padecimientos dermatológicos. Carece de acción antivírica o antiproliferativa in Vitro, pero induce citocinas y quimiocinas que tienen efectos antivíricos e inmunomoduladores. Cuando se aplica por vía tópica como crema al 5% en verrugas genitales en el ser humano, induce respuestas locales de Interferones alfa, beta y gama, así como de Factor de Necrosis Tisular alfa, lo que causa reducciones de la carga vírica y del tamaño de las verrugas, produciendo la eliminación completa de esas verrugas genitales y perianales en el 50% de los casos. Efectos indeseables: indeseables : Reacciones cutáneas locales en el sitio de la aplicación como: eritema, edema, supuración/exudado, vesículas, erosión/ulceración, descamación/sequedad descamación/sequedad o formación de costras Presentación, vía y dosis: dosis : Imiquimod (ALDARA), crema al 5%. Dosis: aplicación tres veces por semana.

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Indicaciones terapéuticas: terapéuticas : Verrugas genitales y perianales y queratosis actínica.

 ANTIRETROVÍRICOS Clasificación: Clasificación: NOMBRE GENÉRICO Inhibidores nucleosídicos de la tr anscriptasa inversa Zidovudina Didanosina Estavudina Zalcitabina Lamivudina  Abacavir  Emtricitabina Inhibidores no nuc leosídicos leosídicos de la transcriptasa inversa inversa Nevirapina Efavirenz Inhibidores de la proteasa Saquinavir  Indinavir  Ritonavir  Nelfinavir  Inhibidores de la fusión Enfuvirtida La terapéutica combinada de antirretrovíricos prolonga la vida e impide el avance de la enfermedad causada por el virus de la Inmunodeficiencia humana (VIH). 8. TRATAMIENTO DE LAS MICOSIS MICOSIS SUPERFICIALES Y PROFUNDAS

Micosis su perficiales perficiales Son las micosis que afectan la capa córnea de la piel y la porción suprafolicular del pelo. La pitiriasis versicolor es la micosis superficial más frecuente, siendo las demás demás muy raras en nuestro nuestro medio. medio. Pitiriasis versicol versicol or  Es una infección superficial crónica, no irritativa del estrato córneo producida por especie especiess del género género Malassezia: M. furfur, M. globosa, M. obtusa, M. restricta, M. slooffiae y M. sympodialis Micosis cutáneas

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Las infecciones cutáneas en el ser humano incluyen una amplia variedad de procesos en los que pueden estar afectados la piel y sus anejos (pelos y uñas). El término dermatomicosis se refiere a cualquier proceso micótico de la piel, y el de dermatofitosis, al causado por hongos dermatofitos. Además de las infecciones primarias, en la piel también pueden encontrarse lesiones granulomatosas o de otro tipo, como expresión de las metástasis de una micosis sistémica. Dermatofitosis La incidencia de estas micosis varía notablemente de unos países a otros y también las especies especies que las producen. producen. Los hongos hongos dermatofitos pueden pueden clasificarse en especies antropofílicas, zoofílicas y geofílicas, según cual sea su hábitat hábitat preferente preferente:: el ser humano, humano, los animales animales o el suelo. suelo. En el ser humano humano las especies antropofílicas antropofílicas suelen producir cuadros más crónicos que las zoofílicas y geofílicas. T. mentagrophytes es una una espec especie ie zoofíli zoofílica ca que parasita parasita un un elevado número número de especies especies animales (conejos, caballos, caballos, cerdos, gallinas, gallinas, etc.) por lo que que la infección infección en en el medio rural rural es más más frecuente frecuente que que en el urbano urbano.. M. canis parasita a perros y gatos gatos que son animales de compañía compañía en las ciudades ciudades y, juntamente a T. mentragroph mentragrophytes ytes,, son los más más abundantes abundantes en Aragón Aragón [7,8]. T. verrucosum infecta el ganado bovino por lo que su incidencia es alta alta en la provincia de Salamanca [9], donde existe ganadería de reses bravas y en nuestro medio da lugar lugar a procesos supurados granulomatosos en el el antebrazo. La especi especie e T. rubrum produce habitualmente tinea tinea unguiu unguium m en las uñas del pie, cuadro crónico muy resistente al tratamiento. tratamiento. Cuadros Cuadros clínicos Las infecciones por dermatofitos se denominan de acuerdo a la zona anatómica afectada: Tinea inea capitis capitis, en cuero cabelludo; se presenta en forma de una placa placa alop alopéci écica ca esca escamos mosa a (tiña (tiña micr microsp ospóri órica) ca),, pequeñ pequeñas as plac placas as alopécicas escamosas (tiña tricofítica) o lesiones pustulo-foliculares (Kerion) bigote, con pequeños pequeños abscesos foliculares Tinea barbae, en barba y bigote, Tinea corporis , en la piel lampiña de tronco, abdomen, extremidades y cara. Son lesiones circulares con borde eritemato-escamoso, pruriginosa pruriginosas, s, de crecimient crecimiento o centrífugo centrífugo Pueden Pueden presentars presentarse e otras formas inflamatorias y granulomatosas granulomatosas como el granuloma granuloma perifolicular de Majochi. Majochi. La forma de tiña imbricata es característica de zonas tropicales y está producida por T. concentricum. Tinea cruris , región inguinal, placa eritemato-escamosa, pruriginosa con bordes vesiculares, vesiculares, mucho más frecuente en en el varón adulto. adulto. Tinea manum ,

palmas de las manos y superficie lateral de los dedos y espacios interdigitales. interdigitales de los pies, pies, lesiones descamativas descamativas Tinea pedis , planta y espacios interdigitales vesiculares pruriginosas con grietas en el fondo del cuarto espacio interdigital; puede puede haber haber hiperquera hiperqueratosis tosis.. Tinea unguium , con varias formas Micosis subcutáneas

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Son infecciones del tejido subcutáneo asociado a dermis y epidermis, causadas por hongos saprofitos cuyo hábitat es el suelo y las plantas. La puerta de entrada es la inoculación traumática de material contaminado: astillas, espinas u otros objetos punzantes, por lo que también se denominan micosis de implantación. Esta circunstancia permite agrupar a un conjunto heterogéneo de infecciones causadas por hongos taxonómicamente muy diversos y cuyo denominador común es la puerta de entrada en el huésped. En nuestro país la micosis subcutánea más importante es la esporotricosis, seguida de la feohifomicosis subcutánea. Las micosis más frecuentes son; Esporotricosis, Cromomicosis, Micetoma, Micosis profundas Bajo la denominación de micosis profundas se incluyen las siguientes infecciones fúngicas: blastomicosis, coccidioidomicosis, histoplasmosis, paracocidioidomicosis y criptococosis. TRATAMIENTO CON ANFOTERICINA Origen: Sintética. Químicamente se considera un compuesto poliénico.  Acción farmacológica: Anfotericina B ha mostrado utilidad clínica contra Candida, Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum Sporothrix schenkii, Coccidioides immitis, Paracoccidioides braziliensis, Aspergillus y agentes de mucormicosis. Mecanismo de acción: La actividad antimicótico de la Anfotericina B depende básicamente de su fijación a un fragmento esterol, principalmente ergosterol presente en la membrana de los hongos sensibles. Gracias a su interacción con estos esteroles, los poliénicos forman poros o canales que aumentan la permeabilidad de la membrana, permitiendo la salida de una gran variedad de moléculas pequeñas. Efectos indeseables: Fiebre y escalofríos, a veces taquipnea y estridor respiratorio, hipotensión leve, pero sobre todo, en un esquema terapéutico breve aparecen cambios histológicos permanentes en los túbulos renales, lo que depende de la dosis acumulada que sea mayor de 3 a 4 g. También se observa acidosis tubular renal, pérdida de potasio y magnesio durante el tratamiento, que se prolonga por varias semanas después. Se necesita potasio complementario en 33% de los individuos que reciben Anfotericina por tiempo prolongado. La saturación inicial con 1 litro de solución de cloruro de sodio ha disminuido la nefrotoxicidad. La anemia hipocrómica normocítica es común en estos tratamientos, con disminución del hematocrito en promedio a 27%, esto por menor producción de eritropoyetina. Presentación, vía y dosis: Anfotericina B (ANFOXTAT), frasco ámpula con 50 mg. Dosis por venoclisis: Se inicia con dosis de 0.05 a 0.1 mg con incrementos de tres veces por semana hasta llegar a 0.5 mg, según lo permita la tolerancia. Después de ello, la terapéutica se continúa siguiendo un plan de dos veces por

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semana. La fiebre y cefalalgia son reacciones comunes y pueden disminuir con la administración intrarraquídea de 10 a 15 mg de hidrocortisona. Indicaciones terapéuticas: Mucormicosis, Meningitis criptococócica, Histoplasmosis grave o de rápido avance, Blastomicosis, Coccidioidomicosis,  Aspergilosis invasora, Esporotricosis extracutánea y Tricosporonosis.

 ANTIMICÓTICOS AZÓLICOS Los antimicóticos azólicos incluyen dos clases generales, que son: los imidazoles y los triazoles. Comparten el mismo espectro y mecanismo de acción contra hongos. Los imidazoles son: Clotrimazol, Miconazol y ketoconazol. Los triazoles son: Terconazol, Itraconazol, Fluconazol y Voriconazol.  Actividad antimicótico: Los azoles tienen gran utilidad clínica contra: especies de Candida, Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, especies de Coccidioides, Paracoccidioides braziliensis y Dermatofitos. La sensibilidad intermedia es para Aspergillus, Scedosporium, Fusarium y Sporothrix schenckii. Mecanismo de acción: Los imidazoles y triazoles en los hongos inhiben a la desmetilasa de 14-alfa-esterol, enzima del citocromo P450 microsómico. De ese modo, imidazoles y triazoles entorpecen la biosíntesis de ergosterol en la membrana citoplásmica y permiten la acumulación de los 14-alfametilesteroles. Estos metilesteroles alteran la disposición estrecha (empacamiento) de las cadenas acilo de fosfolípidos y, con ello, alteran las funciones de algunos sistemas enzimáticos de la membrana, como trifosfatasa de adenosina (ATP, ATPasa) y enzimas del sistema de transporte electrónico; inhiben así la proliferación de los hongos. TRATAMIENTO CON KETOCONAZOL Para administración oral, el Ketoconazol ha sido remplazado por el Itraconazol en el tratamiento de todas las micosis, salvo cuando su menor costo supera las ventajas de éste. El Itraconazol carece de la hepatotoxicidad y la supresión de corticoesteroides que caracterizan al Ketoconazol. En ocasiones el Ketoconazol se utiliza para inhibir la producción excesiva de glucocorticoides en los pacientes con síndrome de Cushing. TRATAMIENTO CON ITRACONAZOL Origen y características químicas: El Itraconazol es de origen sintético y su fórmula estructural guarda relación estrecha con el imidazol Ketaconazol.

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Efectos indeseables: Algunos efectos adversos del tratamiento con Itraconazol resultan de las interacciones con otros fármacos: Aumentando la concentración de depresores del S.N.C., digitálicos, antagonistas del calcio, antihistamínicos, hipocolesterolémicos y anticoagulantes. Disminuyendo la concentración de Itraconazol: inhibidores de la acidez gástrica, antiepilépticos, antifímicos y Rifamicinas. Aumenta la concentración de Itraconazol: antivirales Claritromicina y el jugo de toronja. La administración de 300 mg cada 12 horas origina otros efectos indeseables, como insuficiencia suprarrenal, edema de las extremidades inferiores e hipertensión No se recomienda administrar más de 40 mg al día por periodos prolongados. En algunos casos se han presentado cuadros de anafilaxia, exantema grave o síndrome de Stevens-Johnson.  Algunos pacientes se quejan de mal sabor y suele haber efectos secundarios gastrointestinales. Presentación, vía y dosis: Itraconazol (SPORANOX), cápsulas de 100 mg. Dosis en micosis profundas 200 mg cada 8 horas, durante los primeros tres días, mantenimiento 200 mg cada 12 horas. En Onicomicosis 200 mg al día durante 12 semanas. En tiña del cuerpo 100 mg diarios durante 15 días o 200 mg diarios, durante 7 días. Indicaciones terapéuticas: Micosis profundas, Dermatomicosis y Onicomicosis. TRATAMIENTO CON FLUCONAZOL El fluconazol además, se diferencia de los otros azoles por su amplia distribución en el líquido cefalorraquídeo y por su hidrosolubilidad, que permite la administración intravenosa. Presenta una excelente biodisponibilidad por vía oral. El fármaco además tiene menos interacciones farmacológicas y una ventana terapéutica más amplia, lo que permite una mayor dosificación que con otros azoles. (2) CLASIFICACIÓN: El fluconazol es un antimicótico que pertenece a la familia de los azoles, y dentro de esta, al subgrupo de los triazoles. FARMACOCINÉTICA: La farmacocinética del fluconazol es similar, tanto si se administra por vía intravenosa como por vía oral. La biodisponibilidad oral es del 90%, en individuos sanos. Los niveles plasmáticos máximos, se logran de una a dos horas después de la ingestión oral y la vida media de eliminación es de aproximadamente 30 horas. Las concentraciones del estado estable del fármaco, en el plasma, se logran luego de cinco a diez días de administración oral de 50 a 400 mg/día, aunque se puede lograr concentraciones similares a las del estado estable, si se administra una dosis de carga el primer día, que corresponda al doble de la dosis usual. El volumen de distribución del fármaco, es aproximadamente igual al las del agua corporal total. La ligadura a las proteínas del plasma es baja (11% – 12%). El fluconazol penetra bien todos los líquidos y tejidos corporales, incluyendo el líquido cefalorraquídeo, en donde se logran concentraciones correspondientes al 80% de las plasmáticas.

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El fármaco se elimina principalmente por excreción renal, encontrándose en la orina en un 80% en forma inalterada y en un 11% como metabolitos. Su vida media se prolonga en la insuficiencia renal, lo que obliga a reducir la dosis, en estos casos. FARMACODINAMIA: El fluconazol es un inhibidor altamente selectivo de la esterol 14-α-desmetilasa de los hongos, que corresponde a un sistema de enzimas, que depende del citocromo P450 microsomal. (1) La desmetilación de las células de los mamíferos es mucho menos sensible a la acción del fluconazol.(4) De esta manera el fármaco altera la biosíntesis de ergosterol en la membrana plasmática del hongo, y permite la a cumulación de 14α metilesteroles, lo que tiene como consecuencia la inhibición de algunos sistemas enzimáticos de membrana, así como, de enzimas del sistema de transporte iónico. Finalmente la membrana celular del hongo sufre alteración en su permeabilidad, lo que explica la actividad fungistástica del fluconazol. INDICACIONES: El fluconazol está indicado en el tratamiento de: ∑ ∑ ∑ ∑

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Candidiasis vaginal. Candidiasis orofaríngea y esofágica. Candidiasis del tracto urinario. Peritonitis e infecciones sistémicas por cándida (candidemia, candidiasis diseminada o neumonía). Meningitis criptocócica. Profilaxis de la candidiasis en pacientes que hayan recibido transplante de médula ósea y que reciban terapia citotóxica o radiación.

El fluconazol está indicado en el tratamiento de : ∑ ∑ ∑ ∑

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Candidiasis vaginal. Candidiasis orofaríngea y esofágica. Candidiasis del tracto urinario. Peritonitis e infecciones sistémicas por cándida (candidemia, candidiasis diseminada o neumonía). Meningitis criptocócica. Profilaxis de la candidiasis en pacientes que hayan recibido transplante de médula ósea y que reciban terapia citotóxica o radiación.

SITUACIONES ESPECIALES: El fármaco pertenece a la categoría C, para su uso en el embarazo. No existen estudios controlados, adecuados, sobre el uso del fluconazol en mujeres embarazadas, por lo que el fármaco se usará sólo si los beneficios potenciales superan los riesgos. CONTRAINDICACIONES: No debe ser administrado en pacientes con hipersensibilidad al fármaco o a alguno de sus componentes. No hay reportes de hipersensibilidad cruzada entre el fluconazol y otros azoles; sin embargo, se deberá tener precaución en los pacientes que han presentado con anterioridad reacciones de este tipo con otros agentes azólicos. EFECTOS SECUNDARIOS:

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Efectos neurológicos: cefalea. Efectos gastrointestinales: dolor abdominal, (1) diarrea,(1) náusea y vómito (que aparecen con dosis mayores a 200 mg/día); con dosis de 800 mg/día, pueden ser necesarios los antieméticos o bien administrar el fármaco por vía intravenosa; Efectos hepáticos: insuficiencia hepática (infrecuente). Otros efectos: erupción cutánea, alopecia (ocasionalmente).

PRECAUCIONES: ∑

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El fluconazol raramente se ha asociado con el desarrollo de hepatotoxicidad grave, pero se deberá tener cuidado en los pacientes que presenten pruebas anormales de función hepática. Deberá discontinuarse su administración si se presentan signos o síntomas clínicos de falla hepática que puedan atribuirse al fluconazol. Los pacientes que desarrollen erupción cutánea, deben ser observados cuidadosamente y, se debe suspender el fármaco, si las lesiones tienen carácter progresivo. Carcinogénesis, mutagénesis y trastornos de la fertilidad: en ratas macho, el fluconazol ha producido una incidencia incrementada de adenomas hepatocelulares. En sistemas in vitro no se ha demostrado poder mutagénico ni capacidad de producir alteraciones cromosómicas. El fármaco no ha afectado la fertilidad en ratas.

INTERACCIONES; ∑

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El fluconazol aumenta los valores plasmáticos de fenilhidantoína, zidovudina, rifabutina, ciclosporina, sulfonilureas y warfarina. La rifampicina disminuye la actividad del fluconazol.[. El fluconazol modifica poco el metabolismo de teofilina, anticonceptivos orales, terfenadina. Los fármacos que disminuyen la acidez gástrica no cambian, en grado significativo la absorción de fluconazol.

SOBREDOSIS, TOXICIDAD Y TRATAMIENTO: La sobredosis de fluconazol, puede producir alucinaciones y cuadros paranoides, que ceden en 48 horas luego de suspender el fármaco. Se deben instituir medidas de soporte, lavado gástrico y tratamiento sintomático. El fármaco es dializable, y en una sesión de tres horas se puede eliminar el 50% de la cantidad administrada. CONSERVACIÓN Las t abletas y el polvo para suspensión oral, deben almacenarse a temperaturas inferiores a 30 °C. La suspensión oral una vez reconstituida, debe ser consumida en las dos semanas siguientes a su preparación. POSOLOGÍA: Fluconazol (FLUCONAZOL ELITÉ), Cápsulas de 100 y 150 mg  Adultos. Dosis única

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Candidiasis vaginal: 150 mg por vía oral en una sola dosis.

Dosis múltiple. Nota: Debido a la absorción casi completa del fluconazol por vía oral, la dosis oral es la misma que la intravenosa. La ruta se escogerá de acuerdo al estado del paciente y la gravedad de la enfermedad. ∑

Candidiasis orofaríngea: 200 mg el primer día, luego continuar el tratamiento por al menos dos semanas con 100 mg al día

TRATAMIENTO CON VORICONAZOL Origen y características químicas: Sintético, es un triazol con estructura similar al fluconazol con mayor actividad y espectro más amplio.  Absorción, distribución y eliminación: Voriconazol se administra por vía intravenosa, en infusión y por vía oral, su absorción gastrointestinal es completa y no se afecta por inhibidores de la acidez gástrica. En sangre, se une a proteínas del plasma en un 58%. Se concentra en tejidos y líquidos del organismo. Se metaboliza en el hígado por oxidación dando Nóxidovoriconazol, metabolito activo con poca actividad antimicótico. Se elimina por orina principalmente. Efectos indeseables: Voriconazol provoca alargamiento del Q-T en pacientes con arritmias pudiendo presentar taquicardia helicoidal. Posibilidad de u n efecto visual, como visión borrosa, alteraciones en la percepción del color y fotofobia. Rara vez alucinaciones visuales transitorias o confusión. Por vía intravenosa náuseas, rubor, febrícula y eritema, reacciones anafilactoides con desmayo. Presentación, vía y dosis: Voriconazol (VFEND), frasco ámpula con 200 mg y tabletas con 50 y 200 mg. Dosis intravenosa 6 mg por kilo de peso cada 12 horas en dos dosis, seguida de 4 mg por kilo cada 12 horas. Se debe aplicar a una velocidad de 3 mg por kilo, por hora, no en forma de bolo. Dosis oral 200 mg cada 12 horas. Los alimentos grasosos reducen la biodisponibilidad del Voriconazol. Indicaciones terapéuticas: Aspergilosis invasora, Candidosis esofágica, infecciones por Pseudallescheria boydii y Fusarium. TRATAMIENTO CON GRISEOFULVINA Origen: Sintético.  Acción farmacológica: Griseofulvina tiene acción fungistática contra dermatofitos como Microsporum, Epidermophyton y Trichophiton, no actúa sobre bacterias u otros hongos.

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Mecanismo de acción: Griseofulvina produce células multinucleadas, conforme el fármaco inhibe la mitosis del hongo, además de fijarse a la tubulina, la Griseofulvina también se une a una proteína asociada al microtúbulo.  Absorción, distribución y eliminación: Se administra por vía oral, de p´referencia con alimentos grasos. Se metaboliza por metilación, transformandose en 6metilgriseofulvina metabolito activo con poca acción fungistática y al combinarse con ácido glucurónico da metabolito inactivo. Su eliminación es principalmente por orina. Efectos indeseables: Produce pocos efectos adversos, tales como cefalalgia, a veces neuritis periférica, letargo, confusión psíquica, fatiga, vértigo, visión borrosa e intensificación de los efectos del alcohol. Acelera el metabolismo de la Warfarina. Presentación, vía y dosis: Griseofulvina (GRISOVIN), tabletas de 125, 250 y 500 mg. Dosis en adultos 500 mg al día o dos veces al día. Dosis en niños 10 mg por kilo de peso, por día. Indicaciones terapéuticas: Micosis de piel, cabello y uñas por hongos sensibles. TRATAMIENTO CON TERBINAFINA Origen: Sintético.  Acción farmacológica: Terbinafina tiene acción fungicida y fungistática según la especie como: Trichophyton rubrum, T mentagrophytes, T.verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum, Candida albicans y Pityrosporum. Mecanismo de acción: Terbinafina interfiere específicamente con la biosíntesis esterólica fúngica en un paso temprano. Esto ocasiona una deficiencia en ergosterol y una acumulación intracelular de escualeno, provocando la muerte de células fúngicas. Efectos indeseables: Cefalea, trastornos del gusto, anorexia, pérdida de peso, sensación de plenitud, dispepsia, náuseas, dolor leve, diarrea, ictericia colestásica, artralgias, mialgias y reacciones de hipersensibilidad. Presentación, vía y dosis: Terbinafina (LAMISIL), comprimidos de 125 y 250 mg, crema 1%, spray al 1% y gel al 1 %. Indicaciones terapéuticas: Dermatomicosis y Onicomicosis.  ANTIMICÓTICOS LOCALES TRATAMIENTO CON CLOTRIMAZOL

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Origen: Sintético.  Acción farmacológica: Clotrimazol ejerce acción fungicida sobre hongos que producen dermatomicosis y Candida albicans. Mecanismo de acción: Inhibe la permeabilidad de la membrana de hongos. Presentación, vía y dosis: Clotrimazol (LOTRIMIN), solución 1%, óvulos vaginales. Dosis: 3 gotas, tres veces al día. Un óvulo cada 12 horas. Indicaciones terapéuticas: Dermatomicosis y Candidiosis vaginal. TRATAMIENTO CON MICONAZOL Origen: Sintético.  Acción farmacológica: Miconazol tiene acción fungistática sobre hongos y levaduras que producen Dermatomicosis. Mecanismo de acción: Inhibe la permeabilidad de la membrana de hongos. Presentación, vía y dosis; Miconazol (LOTRIMIN AF), polvo y spray al 2%. Dosis: aplicar una capa delgada por las mañanas y por la noche. Indicaciones terapéuticas: Dermatomicosis. TRATAMIENTO CON TOLNAFTATO Origen: Sintético.  Acción farmacológica: Tolnaftato actúa sobre hongos y levaduras que producen dermatomicosis. Mecanismo de acción: Tolnaftato inhibe la permeabilidad de la membrana de los hongos. Presentación, vía y dosis: Tolnaftato (TINADERM), crema, solución y polvo al 1%. Dosis: Aplicación local cada 12 horas. Indicaciones terapéuticas: Dermatomicosis.

TRATAMIENTO CON NISTATINA Origen: Se obtiene del Streptomyces noursei. Estructuralmente es semejante a la Anfotericina B.

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 Acción farmacológica: Nistatina sólo tiene acción fungistática sobre Candida albicans. Mecanismo de acción: Inhibe la permeabilidad de la membrana de los hongos. Presentación, vía y dosis: Nistatina (MYCOSTATIN), pomada, crema y polvo con 100,000 unidades por gramo. Dosis aplicación tópica cada 12 horas. Indicaciones terapéuticas: Nistatina está indicada en micosis causada por candida albicans. TRATAMIENTO CON BIFONAZOL Origen: Sintético.  Acción farmacológica: Bifonazol es un antimicótico de amplio espectro con efecto antiinflamatorio específico para hongos de las uñas de los pies y manos por dermatofitos, Candida albicans y mohos, originando el desprendimiento atraumático de la porción afectada de la uña (onicolisis selectiva). Aplicado en forma de crema, polvo o solución, actúa sobre hongos productores de dermatomicosis. Mecanismo de acción: Bifonazol tiene acción fungicida, inhibe la síntesis de ergosterol provocando un deterioro estructural y funcional de la membrana citoplasmática, donde la urea actúa sobre la uña como un queratoplástico. Presentación, vía y dosis: Bifonazol (MYCOSPOR ONICOSET), pomada al 1% Dosis: una aplicación cada 24 horas. Bifonazol (MYCOSPOR), crema polvo y solución en spray al 1%. Dosis: aplicación tópica cada 24 horas. Indicaciones terapéuticas: Onicomicosis y Dermatomicosis. OTROS ANTIMICÓTICOS TÓPICOS  Ácido undecilénico y Ácidos benzoico y salicílico.

 AMIBIASIS La amibiasis es un padecimiento que afecta al 10% de la población mundial, y puede tener un comportamiento muy diverso, tanto en el intestino como en diversos órganos (hígado, pulmones, cerebro, piel). Se conoce su ciclo biológico, los síntomas y signos de su penetración al organismo, así como su diagnóstico y tratamiento, pero aún hay controversias sobre los mecanismos

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moleculares de la patogenicidad de la E. Histolítica, para lo cual se ha utilizado en particular el absceso hepático experimental en Hamsters (AHAH). Durante mucho tiempo se sostuvo que la patogenicidad de E. Histolítica se debía a su capacidad para destruir tejidos, pero encontramos que la E. Histolítica virulenta, per se es incapaz de causar daño al hígado del hámster leucopénico. Este estudio se dedicó a estudiar los mecanismos de virulencia de la amiba mediante la comparación funcional y molecular entre E. Histolítica virulenta y E. Histolítica no virulenta. Encontramos que la virulencia de este parásito no se puede explicar solamente por la actividad de sus moléculas citotóxicas (adhesinas, fosfolipasas y ameboporos) o proteolíticas (proteasas), y los hallazgos sugieren que cuando las amibas. La amibiasis es un padecimiento que afecta al 10% de la población mundial, y puede tener un comportamiento muy diverso, tanto en el intestino como en diversos órganos (hígado, pulmones, cerebro, piel). Se conoce su ciclo biológico, los síntomas y signos de su penetración al organismo, así como su diagnóstico y tratamiento, pero aún hay controversias sobre los mecanismos moleculares de la patogenicidad de la E. Histolítica, para lo cual se ha utilizado en particular el absceso hepático experimental en Hamsters (AHAH). Durante mucho tiempo se sostuvo que la patogenicidad de E. Histolítica se debía a su capacidad para destruir tejidos, pero encontramos que la E. Histolítica virulenta, per se es incapaz de causar daño al hígado del hámster leucopénico. Este estudio se dedicó a estudiar los mecanismos de virulencia de la amiba mediante la comparación funcional y molecular entre E. Histolítica virulenta y E. Histolítica no virulenta. Encontramos que la virulencia de este parásito no se puede explicar solamente por la actividad de sus moléculas citotóxicas (adhesinas, fosfolipasas y ameboporos) o proteolíticas (proteasas), y los hallazgos sugieren que cuando las amibas virulentas arriban al hígado del hámster y se encuentran una concentración tóxica de oxígeno, éste las sensibiliza a la lisis por el complemento, el peróxido de hidrógeno y el ácido hipocloroso. Las consecuencias de estos hallazgos pueden abrir nuevas perspectivas para el diseño de terapias alternativas para el tratamiento de este padecimiento.

9. TRATAMIENTO CON ANTIAMIBIANOS METRONIDAZOL Origen y características químicas: El metronidazol es de origen sintético y químicamente corresponde al grupo de lo nitroimidazoles.  Acción farmacológica: El metronidazol tiene actividad in Vitro contra diversos parásitos protozoarios y bacterias anaerobias. Es un compuesto directamente tricomonicida (triricomona vaginalis), son destruidas a concentraciones menores de 0.05 mcg/ml del fármaco en un medio anaerobio. También posee potente acción amebicida contra E. histolytica. Los trofozoitos de Giardia lamblia son afectados en concentraciones de 1 a 50 mcg/ml. El metronidazol manifiesta actividad antibacteriana contra todos los cocos anaerobios y bacilos gram negativos anaerobios, incluidas especies de Bacteroides y bacilos gram

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positivos esporógenos anaerobios. Es eficaz contra Clostridium y bacterias microaerofiilas como especies de Helicobacter y Campilobacter. Mecanismo de acción y resistencia: El metronidazol es un protofármaco que necesita de la activación reductiva del grupo nitro por parte de microorganismos susceptibles. La transferencia de un electrón forma un anión radical nitro muy reactivo que destruye microorganismos susceptibles por mecanismos mediados por radicales que actúan en ADN y quizá en otras biomoléculas vitales. El metronidazol es reciclado por mecanismos de catálisis; la pérdida del electrón del metabolito activo regenera el compuesto original. Los niveles crecientes de oxígeno inhiben la citotoxicidad inducida por metronidazol porque el oxígeno compite con él por los electrones que genera el metabolismo energético. Por tal razón, el oxígeno disminuye la activación reductiva del fármaco e intensifica el reciclado del fármaco activado. Los microorganismos anaerobios y microaerófilos susceptibles al metronidazol obtienen energía de la fermentación oxidativa de cetoácidos como el pirúvico. La descarboxilasa de piruvato catalizada por la oxidorreductasa de piruvato: ferredoxina produce electrones que reducen la ferredoxina, la cual a su vez, por mecanismos de catálisis, dona sus electrones a los aceptores biológicos (de electrones) o al metronidazol. La resistencia clínica al metronidazol en T. vaginalis, G. lamblia y diversas bacterias anaerobias y microaerofiilas guarda relación con la menor capacidad de fagocitosis de radicales de oxígeno, lo cual permite que aumenten las concentraciones locales de dicho gas, disminuya la activación del metronidazol, y el reciclado del fármaco activado quede anulado. Otro tipo depende de los menores niveles de oxidorreductasa de piruvato: ferredoxina, debido a la menor transducción del gen de ésta última. Se ha identificado con frecuencia cada vez mayor la resistencia de bacterias anaerobias al metronidazol y conlleva importantes consecuencias clínicas. En el caso de las especies de Bacteroides, la resistencia mencionada se ha inculado a una familia de genes de resistencia a los nitroimidazoles (nim) que son nima A, -B, -C, -D, -E y –F, que pueden ser codificadas por mecanismos cromosómicos o episódicos.  Absorción, distribución y eliminación: El metronidazol por lo común se absorbe por completo y a muy breve plazo después de ingerido; en el plasma alcanza concentraciones de 8 a 13 mcg/ml en término de 25 minutos a 4 horas después de la ingestión de una sola dosis de 500 mg. Se une a proteínas plasmáticas en un poco menos del 20%. Penetra perfectamente en tejidos y líquidos corporales, que incluyen secreciones vaginales, líquido seminal, saliva y leche materna; también en líquido cefalorraquídeo alcanza concentraciones terapéuticas. Se metaboliza en hígado por oxidación dando hidroximetronidazol con una semivida de 12 horas con la mitad de la actividad contra tricomona del metronidazol se combina con ácido glucurónico dando metabolitos inactivos. Se elimina por orina, la que en algunos pacientes toma un color pardo rojizo, por la presencia de pigmentos no identificados derivados del med icamento. Efectos indeseables: El metronidazol tiene pocos efectos indeseables, los más comunes son cefalea, náuseas, xerostomía y sabor metálico, a veces molestias abdominales. El metronidazol ejerce un efecto similar al del disulfiram y

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algunas personas presentan molestias abdominales, vómitos, hiperemia o cefalea si ingieren bebidas alcohólicas durante la terapia con metronidazol o en término de tres días de acaecida, por lo que hay que recomendar a los enfermos no consuman bebidas alcohólicas durante el tratamiento con metronidazol. La aparición de urticaria, hiperemia cutánea y prurito indican sensibilidad al fármaco y a veces obligan a interrumpir su uso. Presentación, vía y dosis: Metronidazol (FLAGYL), comprimidos de 250 y 500 mg, suspensión con 2.5 5.0 mg, óvulos con 500 mg. Dosis para amebiasis en adultos 500 mg tres veces al día, en niños 30 a 40 mg/kg/día divididos en tres dosis. En tricomoniasis con uretritis y vaginitis 2 g. administrados como dosis única, en hombres con uretritis también 2g oral como dosis única. Indicaciones terapéuticas: En amebiasis, uretritis y vaginitis por Tricomona vaginalis y en infecciones por Giardia lamblia. En infecciones anaeróbicas 1 a 1.5 g. al día. NITAZOXANIDA Origen y características químicas: Nitazoxanida es sintética y deriva del anihelmíntico niclosamida.  Acción farmacológica: Nitazoxanida y su metabolito activo (tizoxanida) i8nhiben la proliferación de esporozoítos y ovoquistes de Giardia Endamoeba histolytica y Tricomona vaginalis, contra helmintos intestinales como Hymenolepis nana, Trichuris trichura, áscaris lumbricoides, Enterobius vermicularis, Ancylostoma duodenale, Strongiloides stercoralis y Fsciola hepática. Con algunos efectos sobre bacterias anaerobias o microaerofiilas, incluidas especies de Clostridium y Helicobacter pylori. Mecanismo de acción: Al parecer interfiere en la reacción de transferencia electrónica que depende de la enzima PFOR. Dicha reacción es esencial en el metabolismo anaerobio. La nitazoxanida al parecer no origina mutaciones de  ADN, lo cual sugiere que su mecanismo de acción es diferente del de los nitroimidazoles (como el metronidazol). No se ha notificado resistencia alguna a la nitazoxanida por parte de agentes infecciosos que habían sido susceptibles a ella.  Absorción, destino y eliminación: Después de ingerida es hidrolizada rápidamente hasta formar su metabolito activo tizoxanida que es conjugado predominantemente hasta la forma de glucurónido de tizoxanida. Las concentraciones máximas se alcanzan entre 1 y 4 horas. Se une en un 99.9% a proteínas plasmáticas. Es excretado por orina y bilis en forma de gucurónido de tizoxanida. Efectos indeseables: Son raros los efectos adversos con la nitazoxanida.  Algúnas veces puede causar dolor abdominal, diarrea, vómito y cefalea. En muchas personas se advierte que la orina se tiñe de color verdoso.

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Presentación, vía y dosis: Nitazoxanida (DAXÓN), tabletas de 500 mg, tableta dispersable con 200 mg y suspensión con 2 g. en 100 ml. (5 ml = 100 mg). Dosis en niños de 12 años 440 mg cada 12 horas por tres días. En adultos 500 mg cada 12 horas por tres días. En niños de 5 a 11 años 200 mg cada 12 horas por tres días. Niños de 1 a 4 años 5 ml (100 mg) cada 12 horas por tres días. En Fascioliasis o absceso hepático amibiano en adultos 500 mg cada 12 horas por 7 días. En niños de 12 años 400 mg cada 12 horas por 7 días. En niños de 5 a 11 años 200 mg cada 12 horas por 7 días. En niños de 1 a 4 años 5 ml (100 mg cada 12 horas por 7 días. Indicaciones terapéuticas: Amebiasis (quistes y trofozoitos), giardiasis, helmintiasis y tricomoniasis. Con dosis durante 7 días en Fascioliasis y absceso hepático amibiano. 8-HIDROXIQUINOLINAS (YODOQUINOL Y CLIOQUINOL) Origen y características químicas: Compuestos sintéticos y químicamente pertenecen al grupo de las hidroxiquinolinas.  Acción farmacológica: Las 8-hidroxiquinolinas halogenadas, yodoquinol (diyodohidroxiquina) y clioquinol (yodoclorhidroxiquina) se han utilizado como agentes de acción luminar para eliminar la colonización intestinal por E. histolytica. El yodoquinol es el más inocuo de los dos y es el único que se puede utilizar por vía oral. Mecanismo de acción: El yodoquinol por ser un diyodo, al no absorberse actúa en contacto con los trofozitos de E. histolytica (no sobre los quistes) y sobre otras bacterias y hongos ejerciendo acción bactericida, amebicida y fungicida  Absorción, distribución y eliminación: El yodoquinol se administra por vía oral, casi no se absorbe y se elimina sin modificación por heces fecales. Efectos indeseables: El yodoquinol es inocuo, sin exceder de 2 g. al día y el tratamiento no debe durar más de 20 días, ya que de no ser así puede causar neuropatía mieloóptica subaguda, aunque esto es más frecuente con clioquinol. En algunos pacientes puede causar somnolencia, mareo, náusea, vómito, erupción cutánea, cefalea, elevación del yodo proteico, hipertrofia tiroidea y caída del cabello. Presentación, vía y dosis: Yodoquinol ( FARMEBAN), cápsulas con 500 mg y suspensión con 4.2 mg por ml. Dosis en adultos 500 mg tres veces al día durante 10 días. Al cabo de 2 semanas puede repetirse el tratamiento por otros 10 días. En niños de 5 a 7 kilos ½ cucharada dos veces al día; de 8 a 10 kg. ½ cucharada tres veces al día; de 10 a 15 kg. 1 cucharada dos veces al día; de 16 a 20 kg. 1 cucharada de 10 ml tres veces al día. Indicaciones terapéuticas: En la amebiasis intestinal, en disentería amibiana y en los portadores asintomáticos.

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HELMINTIASIS Las helmintiasis son enfermedades parasitarias en las que una parte del cuerpo esta infestada de gusanos, como lo son las lombrices intestinales, solitarias o gusanos redondos. Comúnmente los gusanos residen en la vía gastrointestinal pero también se pueden encontrar en el hígado, músculos y otros órganos.

Tipos de helmintiasis ∑

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Nematodiasis - helmintiasis por nematodos o  Anisakiasis o  Anquilostomiasis o  Ascariasis Dracunculiasis o Elefantiasis o Enterobiasis o Estrongiloidiasis o Filariasis o Oncocercosis o Toxocariasis o Tricuriasis o Triquinelosis o Cestodiasis - helmintiasis por cestodos Cisticercosis o Hidatidosis o Teniasis o Trematodiasis - helmintiasis por trematodos Esquistosomiasis o bilharziasis o Tricuriasis o

La OMS estima que 133 millones de personas padecen graves infecciones debidas a helmintos intestinales, que a menudo tienen consecuencias graves como alteraciones cognitivas, disentería importante o anemia. Esas enfermedades causan 9,400 defunciones cada año.

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El acceso a los servicios de agua potable y saneamiento y el mejoramiento de las prácticas de higiene pueden reducir la morbilidad por ascariasis en un 29% y la morbilidad por anquilostomiasis en un 4%. DURACIÓN: Triquinosis: La prevención de la enfermedad se apoya sobre todo en el consumidor. Así, una cocción adecuada consiste en que los trozos de carne se calienten a 77ºC. En los hornos microondas la temperatura interior que se alcanza es desigual, permitiendo que las larvas sobrevivan, en una carne aparentemente bien cocida. La carne que suelta jugo no esta suficiente cocida. Los métodos de congelación requiere una temperatura de -15ºC durante 15 días o de -32ºC durante 24 horas. El adobo y ahumado correcto destruye las larvas. Para la prevención es importantísimo cocer bien los desperdicios que comen los cerdos. Ascaridiasis: La prevención será medidas higiénicas, como lavarse las manos antes de las comidas. Tricocefalosis: Serán necesaria medidas higiénicas para su prevención. Toxocariasis: Es muy importante la desparasitación de los perros , para prevención de esta enfermedad. Así, los perros menores de 6 meses deben ser tratados mensualmente, mientras que los mayores cada 2 a 3 meses. Larva Migratoria Cutánea: Debe evitarse que los perros y gatos no contaminen las zonas de recreo destinadas a los niños. Uncinariasis: Las medidas preventiva a veces son difíciles de aplicar, sobre todo en zonas donde son endémicas, por falta de colaboración del hombre. Entre ellas encontramos, el uso de calzado, para impedir el contacto directo de la piel con el suelo y el uso de las instalaciones sanitarias adecuadas para la eliminación de las heces. Infecciones por Cestodos: La prevención consiste en la cocción adecuada de la carne, también, se destruye por congelación a 10ºC durante 9 días o salazón. La inspección adecuada de la carne y la correcta evacuación de las heces fecales humanas son medidas profilácticas generales

10. TRANTAMIENTO CON ANTIHELMÍNTICOS BENZIMIDAZOLES Origen y características químicas: Son sintéticos y corresponden al grupo benzimidazoles. Clasificación: Su representantes son Tiabendazol, mebendazol y albendazol.  Acción farmacológica: El tiabendazol por su toxicidad ya casi no se emplea. El mebendazol se utiliza para tratar las infecciones por vermes redondos en intestino. El albendazol es un nuevo carbamato de la misma familia que se utiliza a nivel mundial, predominantemente contra diversos nemátodos intestinales e místicos, pero también contra las formas larvarias de algunos cestodos. El albendazol se ha vuelto el medicamento más indicado para tratar la cisticercosis y la hidatidosis quística. Albendazol en dosis única junto con ivermectina o dietilcarbamazina, son muy promisorias para la erradicación global de la filariosis linfática y filariosis místicas. Estos benzimidazoles son

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eficaces en el tratamiento de los siguientes parásitos intestinales y de los tejidos: ascaris lumbricoides, enterobius vermicularis, necator americanus, ancylostoma duodenale, trichuris trichura, Strongiloides stercoralis, taenia solium, saginata, hymenolepis nana, giardia lamblia Mecanismo de acción antihelmíntica: Producen cambios en nemátodos susceptibles, que incluyen la inhibición de la reductasa de fumarato en mitocondrias, disminución del transporte de glucosa y desacoplamiento de la fosforilación oxidativa, su acción primaria puede ser por inhibición de polimerización de microtúbulos, al ligarse a la tubulina beta. De este modo estos fármacos inicialmente inmovilizan y después mata a los helmintos susceptibles. Sus efectos tóxicos selectivos se deben a que se liga a la tubulina beta del parásito, con afinidad mucho mayor de la que muestran hacia las proteínas de mamíferos. Los dos mecanismos identificados de farmacorresistencia en los nematodos comprenden la pérdida progresiva de los isotipos del gen de tubulina beta “susceptibles” junto con la aparición de un isotipo “resistente”.  Absorción, distribución y eliminación: Los Benzimidazoles muestran sólo moderada solubilidad en agua. El mebendazol en comprimidos se absorbe poco y en forma irregular. El albendazol se absorbe menos del 5 %, a la dosis de 6.6 mg/kg de albendazol, la concentración en plasma de su principal metabolito, el sulfóxido de albendazol, alcanza un máximo de 0.25 a 0.30 mcg/ml después de aproximadamente dos horas; la vida media del sulfóxido de albendazol en el plasma es de aproximadamente 8.5 horas. El metabolito es eliminado principalmente por la orina son pequeñas las concentraciones de mebendazol en plasma y no reflejan la dosis recibida, su baja biodisponibilidad sistémica del mebendazol es consecuencia de una combinación de poca absorción y metabolismo de primer paso en el hígado, que es rápido. Mebendazol se une 95% a proteínas del plasma y es metabolizado extensamente por descarboxilación, sus metabolitos tienen mínima acción y se eliminan por orina principalmente. Efectos indeseables: Mebendazol puede ocasionalmente causar mareo, somnolencia, náuseas y vómito. Albendazol, pocas veces dolor epigástrico, náusea, vómito, diarrea, raramente cefalea y vértigo, en piel manifestaciones de hipersensibilidad como exantema cutáneo, prurito y urticaria. Presentación, vía y dosis: Mebendazol (MEBENSOLE), tabletas de 100 mg y suspensión con 20 mg por ml. Dosis en niños de más de 2 años y en adultos 100 mg o o 5 ml. cada 12 horas durante tres días consecutivos. En strongiloidosis se duplica la dosis anterior.  Albendazol (ZENTEL), tabletas de 200 y 400 mg., suspensión con 40 mg por ml. Dosis en adultos y niños mayores de 2 años 400 mg o 10 ml como dosis única. En niños de 1 a 2 años 200 mg o 5 ml. en dosis única. En estrongiloidosis, taeniasis y por himenolepiasis, las mismas dosis pero durante 3 días, para el caso de hymenolepis nana se repite el tratamiento 10 a 21 días después, dado el ciclo vital de los parásitos. En casos de giardiasis, el mismo tratamiento pero por 5 días.

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Indicaciones terapéuticas: Estos antihelmínticos polivalentes de amplio espectro para la erradicación de infestaciones intestinales debidas a nemátodos y céstodos, como tricocéfalos, ascaris, uncinarias, anquilostomas, oxiuros y estrongiloides IVERMECTINA Origen y características químicas: Ivermectina procede de un actinomiceto del suelo, el streptomyces avermitilis, es un análogo semisintético de la avermectina B1a (abamectina), un insecticida obtenido para usos agrícolas.  Acción farmacológica: La ivermectina se utiliza ampliamente para erradicar y combatir infecciones de muy diversa índole causadas por nemátodos parásitos (vermes redondos) y artrópodos (insectos, garrapatas y ácaros) que infestan ganado y animales domésticos. En el hombre también para tratar la oncocercosis, la filariosis que causa la ceguera de los ríos y también para tratar la estrongiloidosis intestinal. En una sola dosis ingerida cada 6 o 12 meses para erradicar la oncocercosis, asociada al albendazol aminoran extraordinariamente la microfilaremia en la filariosis linfática por W. bancrofti o B. Malawi. Invermectina es el fármaco más indicado contra la estrongiloidosis intestinal, también se han obtenido buenos resultados contra la escabiosis y los piojos de la cabeza de seres humanos.  Absorción, destino y eliminación: La ivermectina alcanza niveles máximos en plasma 4 a 5 horas después de su ingestión. La larga semivida terminal de 57 horas aproximadamente, en los adultos refleja de manera primordial una eliminación sistémica pequeña (1 a 2 L/h) y un gran volumen aparente de distribución. Se une en un 93% a proteínas plasmáticas, muy poco atraviesa la barrera hematoencefálica. Se metaboliza por hidroxilación y desmetilación dando 10 metabolitos. No se detecta el fármaco en orina y se elimina principalmente por heces fecales. Efectos indeseables: Sólo dosis muy grandes pueden causar letargia, ataxia, midriasis, temblor y finalmente la muerte. En microfilariosis, las reacciones dependen del número de microfilarias, la duración y el tipo de filariosis. Presentación, vía y dosis: Ivermectina (IVEXTERM), tabletas de 6 mg. Dosis: ½ tableta por cada 20 kg. De peso, 21 a 40 kg = 1 tableta, 41 a 60 kg = 1 1/2 tableta y > 60 kg. = 2 tabletas. Puede deglutirse o disolverse en no menos de una cucharada de agua. Indicaciones terapéuticas: Ivermectina está indicada en el tratamiento sistémico de las ectoparasitosis, como escabiosis, pediculosis y demodecidosis. En las parasitosis intestinales y titulares como ascariosis, enterobiosis (oxiuriasis), trichuriosis, estrongiloidosis y microfilariosis causadas por W bancrofti, Brugia Malawi, Mansonella perstans u ozzardi, en oncocercosis, así como gnatostomosis y larva migrans.

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PRAZIQUANTEL Origen y características químicas: Prazicuantel es de origen sintético y es un derivado pirazino –isoquinolínico.  Acción farmacológica: El praziquantel después de captación rápida y reversible ejerce dos efectos importantes en los esquistosomas adultos. Los vermes afectados se desprenden de las paredes afectadas de vasos sanguíneos y como consecuencia hay un desplazamiento rápido desde las venas mesentéricas, hasta el hígado. El tegumento de los esquistosomas al parecer es el sitio primario de acción del praziquantel. El fármaco hace que penetre calcio a través del tegumento, efecto bloqueado en un medio sin calcio. En términos generales su acción antihelmíntica contra otros nemátodos y céstodos es igual a la que ejerce con los esquistosomas.  Absorción, distribución y eliminación: Praziquantel se absorbe fácilmente después de ingerido, sus efectos máximos se alcanzan de 1 a 2 horas después de ingerido. En sangre se une en un 80% a proteínas del plasma. Se metaboliza en el hígado por hidroxilación y combinación con ácido glucurónico. Se elimina por orina y poco por bilis. Efectos indeseables: Poco después de ingerir el fármaco surgen molestias abdominales, con dolor, náuseas y diarrea, así como, cefalea mareo y somnolencia; estos son transitorios y dependen de la dosis. A veces surgen efectos indirectos como fiebre, prurito, urticaria, erupciones, artralgias y mialgias; tales reacciones y el aumento del número de eosinófilos suelen depender de la cantidad de parásitos. En la neurocisticercosis las reacciones inflamatorias al praziquantel originan a veces meningismo, convulsiones y pleocitosis en líquido cefalorraquídeo. El praziquantel es inocuo en niños mayores de cuatro años quienes quizá lo toleran mejor que los adultos. Presentación, vía y dosis: Praziquantel (CESOL), tabletas de 150 mg. Dosis para Taeniasis (solium, saginata, diphylobothrium) 10 mg por kg de peso, en un solo día de tratamiento. En infestaciones por Hymenolepis nana 25 mg por kg de peso en un solo día de tratamiento. Para neurocisticercosis 75 mg por kg de peso divididos en tres dosis administradas cada dos horas (ejemplo: 7 – 9 – 11 horas). Indicaciones terapéuticas: Praziquantel está indicado en el tratamiento de las cestodiasis: teniasis himenolepiasis y neurocisticercosis, con esquemas de un solo día. PIRANTEL Origen: El pirantel es de origen sintético.  Acción farmacológica: El pirantel es un fármaco de bloqueo neuromuscular despolarizante que abren en forma no selectiva los conductos catiónicos e

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inducen una notable activación persistente de los receptores de la acetilcolina nicotínicos, de lo cual surge una parálisis espástica del parásito. También inhibe las colinesterasas; origina una contractura de aparición lenta en preparados de segmentos aislados de ascaris en concentraciones de 1% de la acetilcolina necesaria para producir el mismo efecto. Plantel es eficaz contra ancylostomas, oxiuros y nemátodos redondos.  Absorción, distribución y eliminación: El pamoato de pirantel casi no se absorbe en las vías gastrointestinales, lo que contribuye a su acción selectiva sobre nematodos. Menos del 15% del fármaco se excreta por orina en la forma original sin cambios. La mayor parte de la dosis administrada se elimina por heces fecales. Efectos indeseables: El pirantel ocasionalmente puede provocar síntomas transitorios y leves de vías gastrointestinales, a lo que se puede agregar cefalea, mareo, erupciones y fiebre. Presentación, vía y dosis: Pirantel (COMBANTRIN), tabletas de 250 mg y suspensión con 50 mg por ml. Dosis en niños de 12 kg 125 mg ( 1/2 cucharadita), de 12 a 22 kg 125 a 250 mg ( 1/2 a 1 cucharadita), de 22 a 41 kg 250 a 500 mg, de 41 a 75 kg 500 a a 750 mg, y adultos de más de 75 kg 2200 mg.. Todas ellas, en una sola toma. Indicaciones terapéuticas: Infestaciones por cualquiera de los siguientes parásitos: enterobius vermicularis (oxiuro), ascaris lumbricoides (lombrices), ancylostoma duodenale (uncinaria), necator americanus (uncinaria), trichostrongylus colubriformis y T. orientalis.

ENFERMEDADES DE LA TIROIDES

La glándula tiroidea está localizada en la parte frontal del cuello, justo bajo la laringe. Esta glándula produce químicos (hormonas) que ayudan al cuerpo a controlar el metabolismo. La hormona tiroidea normalmente se produce en respuesta a otra hormona secretada por la hipófisis. Existen cuatro tipos principales de enfermedad de la tiroides: ∑ ∑ ∑ ∑

Hipertiroidismo: demasiada hormona tiroidea Hipotiroidismo: muy poca hormona tiroidea Enfermedad tiroidea benigna (no cancerosa) Cáncer de tiroides

Para información sobre un tipo específico de enfermedad de la tiroides, consulte uno de los siguientes artículos: ∑ ∑ ∑

Carcinoma anaplásico de la tiroides Tiroiditis crónica (enfermedad de Hashimoto) Bocio congénito

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Bocio Hipertiroidismo Hipopituitarismo Hipotiroidismo Carcinoma medular  de la tiroides Neoplasia endocrina múltiple (NEM) II Tiroiditis indolora (silenciosa) Carcinoma papilar de la tiroides Tiroiditis subaguda Cáncer de tiroides Bocio nodular tóxico 11. TRATAMIENTO DEL HIPOTIROIDISMO

La glándula tiroides es estimulada por la hormona liberadora de tirotropina, la glándula responde con la formación de Tiroxina (T4) y Triyodotironina (T3) a partir de yodotirosinas y se almacenan dentro de la tiroglobulina. Son esenciales para el crecimiento y desarrollo normales y tienen importancia en el metabolismo de energía.  Acciones farmacológicas: Los representantes de las hormonas tiroideas son en sus formas levógiras, la Levotiroxina y la Liotironina, que se utilizan en forma independiente o asociadas. Sus acciones son de tipo substitutivas con lo que mejora el hipotiroidismo cuando existe una disminución o ausencia de función tiroidea ocasionada por agentes antitiroideos, radioterapia, atrofia primaria, extracción parcial o total de la glándula tiroides o por alteraciones funcionales de dicha glándula. En el bocio simple no tóxico produce una rápida reducción en el tamaño de la glándula tiroides. La Levotiroxina alcanza su efecto completo entre una y tres semanas, y el efecto perdura por el mismo período después de suspender su administración, su vida media es de 6 a 7 días. La actividad máxima de la Liotironina es rápida y se manifiesta a las pocas horas de haber sido ingerida, su respuesta máxima ocurre dentro de los primeros tres días con respuesta clónica inmediata, su vida media es de 1 a 2 días y el efecto perdura por más de 72 horas después de suspender su administración. La globulina unida a Tiroxina (tbg) es el principal acarreador de hormonas tiroideas. Esta es una glucoproteína acídica; se une a una molécula de Tiroxina por molécula de proteína, con afinidad muy alta. La Triyodotironina está unida con menos avidez. La Tiroxina también se une mediante Transtiretina (denominada prealbúmina de unión a Tiroxina); esta proteína se encuentra a una concentración más alta que la TBG, y se une principalmente a la Tiroxina con constantes mayores. La Transtiretina tiene cuatro subunidades idénticas, pero sólo presenta un sitio de unión de afinidad alta. La albúmina también puede servir como acarreador para Tiroxina cuando los acarreadores más ávidos se encuentran saturados. La Tiroxina también se une a laqs apoproteínas de las lipoproteínas de alta densidad HDL2 y HDL3, cuya importancia no está clara.

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El hipotiroidismo, conocido como Mixedema cuando es grave, es el trastorno más frecuente de la función tiroidea, esta enfermedad depende más a menudo de deficiencia de yodo; en áreas donde el yodo es suficiente, la Tiroiditis autoinmunitaria crónica (Tiroiditis de Hashimoto) origina la mayor parte de los casos. El Hipotiroidismo congénito es la causa prevenible más habitual de retraso mental; la restitución de hormona tiroidea, evita la aparición de cretinismo. El hipotiroidismo se manifiesta por los siguientes signos clínicos, la cara es muy inexpresiva, con aspecto hinchado y pálida, la piel es fría y seca, el cuero cabelludo muestra descamación y el pelo es áspero, quebradizo y escaso; las uñas de las manos son engrosadas y quebradizas, el tejido subcutáneo parece engrosado y con posible edema verdadero; la voz es ronca y de tono bajo, el habla es lenta, a menudo tienen alteraciones auditivas y los procesos mentales se hallan alterados y puede haber depresión; el apetito es inadecuado, la actividad gastrointestinal disminuida con estreñimiento; hay retraso de la fase de relajación de los reflejos tendinosos profundos; el corazón puede estar dilatado y a menudo hay derrame pericárdico; posibles derrames pleurales y ascitis; puede haber anemia normocrómica normocítica; a menudo aparece hiperlipidemia; los pacientes muestran letargia y tienden a dormir mucho y suelen quejarse de intolerancia al frío.  Absorción, distribución y eliminación: La Levotiroxina y la Liotironina se administran por vía oral, su absorción gastrointestinal es completa. La concentración de Tiroxina es de 90 a 95%, en tanto que la Triyodotironina constituye una fracción del5% El principal sitio de conversión de Tiroxina en Triyodotironina fuera del tiroides es el hígado. La unión de hormonas tiroideas a las proteínas plasmáticas protege a las hormonas contra metabolismo y excreción lo cual origina vidas medias prolongadas en la circulación. La hormona libre (no unida) es un pequeño porcentaje (alrededor de 0.03% de la Triyodotironina) de la hormona total en plasma. El concepto de “hormona libre” es esencial para entender la regulación de la función tiroidea: únicamente la hormona no unida tiene actividad metabólica.  Así debido al grado alto de unión de las hormonas tiroideas a las proteínas plasmáticas, los cambios de las concentraciones de ellas o de la afinidad de unión de las hormonas por las proteínas, tendrían efectos importantes sobre las cifras plasmáticas totales de hormona. La Tiroxina se elimina lentamente del organismo, con vida media de seis a ocho días. En presencia de hipertiroidismo, la vida media se acorta a tres o cuatro días, en tanto que en el hipotiroidismo es de nueve a diez días. Esos cambios probablemente se deben a tasas alteradas de metabolismo de la hormona. El hígado es el principal sitio de desintegración de hormonas tiroideas sin que se desyoden; la Tiroxina y la Triyodotironina se conjugan con ácido glucurónico y sulfatos por medio del grupo hidroxilo fenólico y se excretan en la bilis. En la circulación enterohepático estas hormonas se liberan mediante hidrólisis de los

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conjugados en el intestino y se reabsorben. Parte del material conjugado llega al colon sin cambios, donde se hidroliza, y se elimina en heces como compuestos libres. Efectos indeseables: Las dosis elevadas de hormonas tiroideas pueden causar signos y síntomas de hipertiroidismo como hiperexcitabilidad, pérdida de peso, palpitaciones, arritmias, sobre todo taquicardia, diarrea, sudoración, temblor, cefalea e intolerancia al calor; los efectos pueden aparecer de 7 a 14 días después de la dosis inicial. Interacción con otros medicamentos como: incrementar los efectos anticoagulantes de la Warfarina y Acenocumarol; puede provocar aumento de los requerimientos de Insulina o hipoglucemiantes orales en diabéticos. La colestiramina dificulta la absorción de estas hormonas tiroideas. El uso de estrógenos puede disminuir la levotiroxina libre y por ello aumentar los requerimientos de hormona tiroidea. Con Antidepresivos tricíclicos puede aumentar la actividad antidepresiva. Pueden potencializar los efectos tóxicos de los digitálicos y aumentar el efecto adrenérgico de la  Adrenalina y Noradrenalina. Presentación, vía y dosis: Levotiroxina (CYNOCUATRO), tabletas de 100 mcg. Dosis: En recién nacidos 10 a 15 mcg por kilo de peso por día en una sola toma, con valoraciones a los 7 días hasta las 4 semanas. En niños de 1 a 5 años de 5 a 6 mcg por kilo de peso por día en una sola toma. De 6 a 12 años 4 a 5 mcg por kilo por día, en una sola toma. En adultos 50 mcg diarios en una sola toma, de acuerdo a la respuesta, se puede aumentar de 25 a 50 mcg diarios con intervalos de 2 a 4 semanas. La dosis de sostén es de 100 a 200 mcg por día. En pacientes geriátricos las dosis de inicio son de 12.5 a 50 mcg al día en una toma, incrementando la dosis cada 3 a 8 semanas, de acuerdo a la respuesta individual.10 Liotironina (CYNOMEL), tabletas de 25 mcg. Dosis: Iniciar con 25 mcg al día en ayunas, con incrementos de acuerdo a la respuesta, de media a una tableta diaria cada 1 a 2 semanas. La dosis usual de mantenimiento es de una a tres tabletas diarias. Liotironina 30 mcg asociada a Levotiroxina 120 mcg (CYNOPLUS), tabletas. Dosis: Iniciar con media tableta al día, durante 1 a 2 semanas, pudiendo aumentarse a una tableta diaria durante 1 a 2 semanas. Indicaciones terapéuticas: Tiroxina (Levotiroxina) indicada en el tratamiento del hipotiroidismo congénito y reemplazo de Tiroxina a cualquier edad, ocasionada por agentes antitiroideos, radioterapia, atrofia primaria, extracción total o parcial de la glándula tiroides o por alteraciones funcionales de la tiroides. Triyodotironina (Liotironina) indicada en el tratamiento del hipotiroidismo cuando existe una disminución o ausencia de la función tiroidea causada por agentes tiroideos, como terapia sustitutiva en el bocio simple (no tóxico). La combinación de Levotiroxina y Liotironina tiene las mismas indicaciones que las anteriores y ha demostrado ser de utilidad en la terapia de mantenimiento del hipotiroidismo.

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12. TRATAMIENTO DEL HIPERTIROIDISMO Los principales inhibidores pueden clasificarse en cuatro categorías: 1) fármacos antitiroideos que interfieren de modo directo en la síntesis de hormonas tiroideas; 2) inhibidores iónicos que bloquean el mecanismo de transporte de yoduro; concentraciones altas de yodo en sí, que disminuyen la liberación de hormonas tiroideas a partir de la glándula, y pueden también reducir la síntesis de hormona, 4) yodo radioactivo que daña a la glándula con radiación ionizante. Fármacos antitiroideos Los que tienen utilidad clínica son las tionamidas como el Propiltiouracilo, el Metimazol y recientemente el Carbimazol.  Acción farmacológica: Los antitiroideos inhiben la formación de hormonas tiroideas al interferir en la incorporación de yodo hacia residuos tirosil de la tiroglobulina; también bloquean el acoplamiento de esos residuos yodotirosil para formar yodotironinas. Esto indica que interfieren en la oxidación del ion yodo y los grupos yodotirosil. El bloqueo de la peroxidasa, lo cual evita la oxidación de yoduro o de grupos yodo tirosil hacia el estado activo requerido. Los antitiroideos sólo se unen a la peroxidasa y la inactivan cuando el hem de la enzima se encuentra en el estado oxidado. Durante un período, la inhibición de la síntesis de hormona origina el agotamiento de las reservas de tiroglobulina yodada a medida que la proteína se hidroliza y las hormonas se liberan hacia la circulación. Únicamente cuando la hormona preformada se agota y las concentraciones de hormonas tiroideas circulantes empiezan a declinar, los efectos clínicos se hacen notables. En su mecanismo de acción, además de bloquear la síntesis de hormona, el Propiltiouracilo inhibe la desyodación periférica de tiroxina hacia triyodotironina. El Metimazol no tiene este efecto y puede antagonizar la acción inhibidora del Propiltiouracilo, por lo que en estados de hipertiroidismo grave o de crisis tiroidea se prefiere el Propiltiouracilo en lugar de otros antitiroideos por una velocidad disminuida de conversión de tiroxina circulante hacia triyodotironina resulta beneficiosa. Las manifestaciones clínicas del hipertiroidismo, como, fiebre, taquicardia, náuseas, vómito, diarrea, agitación y confusión se controlan con estas drogas antitiroideas; la taquicardia requiere del complemento con un bloqueador beta adrenérgico (Propranolol). La crisis tiroidea puede llevar a la Insuficiencia cardiaca. El hipertiroidismo puede ser de dos clases: enfermedad de Graves e hipertiroidismo por uno o más nódulos tiroideos funcionantes; cualquiera que sea la causa, el hipertiroidismo parece reaccionar de la misma manera a los antitiroideos. En tres a seis semanas de comenzar la administración de antitiroideos, por lo común mejora el estado tirotóxico. L respuesta clínica depende de la dosis de los antitiroideos, la magnitud del bocio y las concentraciones de T3 séricas, antes del tratamiento. La terapéutica de Levotiroxina con antitiroideos incremente las tasas de remisión de enfermedad de Graves (exoftalmos), pero por estudios posteriores no han demostrado

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beneficio de la combinación de Levotiroxina y Metimazol en las cifras de remisión, o en los cambios en las concentraciones séricas de inmunoglobulinas tiroestimulantes.  Absorción, distribución y eliminación: El Propiltiouracilo y el Metimazol se administran por vía oral, su absorción a nivel gastrointestinal es completa, en sangre el Propiltiouracilo se combina a proteínas del plasma en un 75% y el Metimazol casi no se combina a proteínas plasmáticas. La semivida plasmática del Propiltiouracilo es de 75 minutos y la del Metimazol es de 4 a 6 horas.  Ambas se concentran en la glándula tiroides, poco se metabolizan y se eliminan por orina. Efectos indeseables: Ambas pueden producir agranulocitosis, granulocitopenia y trombocitopenia después de semanas o meses de tratamiento. Dado que la agranulocitosis suele aparecer con rapidez, las cuantificaciones periódicas de leucocitos por lo general son poco útiles. Los pacientes deben informar de inmediato la aparición de mal de garganta o fiebre, que casi siempre anuncia el inicio de esta reacción. La agranulocitosis es reversible al suspender el fármaco. La granulocitopenia leve, cuando se nota, puede deberse a tirotoxicosis, o ser el primer signo de esta respuesta farmacológica peligrosa, se requiere precaución y cuantificaciones frecuentes de leucocitos. Síndrome semejante al lupus eritematoso, síndrome autoinmune de Insulina (el cual puede causar coma hipoglucémico), hepatitis (la ictericia suele persistir durante varias semanas después de haber dejado de tomar el medicamento. La respuesta más habitual es un exantema popular urticariano leve, en ocasiones purpúrico. Suele desaparecer solo, sin interrumpir el tratamiento, pero a veces necesita la administración de un antihistamínico, corticoesteroides o el cambio por otro fármaco (la sensibilidad cruzada a Propiltiouracilo y Metimazol es infrecuente). Otras complicaciones menos comunes son dolor y rigidez en las articulaciones, parestesias, cefalalgia, náuseas, pigmentación cutánea y pérdida de pelo. Presentación, vía y dosis: Metimazol (TAPAZOL), tabletas de 5 mg. Dosis: Iniciar con 5 mg cada 8 horas para hipertiroidismo leve, 10 mg cada 8 horas para hipertiroidismo moderadamente grave y 20 mg cada 8 horas para hipertiroidismo grave. Mantenimiento con 5 mg al día o 5 mg cada 8 horas. En niños: 0.4 mg por kilo de peso, repartida en tres tomas (de 8 horas), el mantenimiento con la mitad de la dosis inicial. Propiltiouracilo, tabletas de 100 mg. Dosis: 100 mg cada 8 horas o 150 mg cada 12 horas. Cuando se requieren dosis mayores de 300 mg al día en ocasiones es útil la subdivisión adicional del tiempo de administración a cada 4 a 6 horas.

INHIBIDORES IÓNICOS

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Son aniones monovalentes hidratados, de un tamaño similar al del yoduro, tal como el Tiocianato, que casi no se concentra en el tiroides, y en cantidades grandes inhibe la organificación del yodo. El Perclorato es 10 veces más activo que el Tiocianato, bloquea la penetración del yoduro en el tiroides, la administración en dosis de 2 a 3 g/día es muy tóxico y letal, aunque en los últimos años se ha utilizado Perclorato, 750 mg para tratar enfermedad de Graves y tirotoxicosis; puede administrarse para liberar yoduro inorgánico del tiroides.

YODURO Es el tratamiento más antiguo contra los trastornos del tiroides, era la única sustancia disponible para controlar los signos y síntomas de hipertiroidismo. Mecanismo de acción: Las concentraciones altas de yoduro parecen influir sobre casi todos los aspectos importantes del metabolismo del yodo por el tiroides, las yodotirosinas y yodotironinas se inhiben en su síntesis por las dosis altas de yodo. Este bloqueo transitorio de dos días se observa únicamente por arriba de concentraciones críticas de yoduro intracelulares, más que extracelulares. Con el tiempo hay “escape” de este bloqueo, que se relaciona con decremento adaptativo del transporte de yoduro, y concentración intracelular disminuida de este último, muy probablemente causada por la disminución del Ácido Ribonucléico mensajero y la proteína específica. Un efecto clínico importante de la concentración plasmática alta de yoduro es una inhibición de la liberación de hormona tiroidea. Esta acción es rápida y eficaz en tirotoxicosis grave. El efecto se ejerce de manera directa sobre el tiroides y puede demostrarse en sujetos eutiroideos, así como en pacientes con hipertiroidismo. La respuesta a los yoduros en pacientes con hipertiroidismo a menudo es notoria y rápida. El efecto es comprobable en el transcurso de 24 horas y el índice metabólico basal puede disminuir a un ritmo comparable al que se observa después de tiroidectomía. Esto proporciona pruebas de bloqueo rápido de la liberación de hormonas hacia la circulación, también puede haber ligero decremento de la síntesis de hormonas tiroideas. En la glándula tiroides disminuye su red vascular, su estructura tiene mayor firmeza, las células se tornan pequeñas, se vuelve a acumular coloide en los folículos y aumenta la cantidad de yodo unido, como si hubiera eliminado o antagonizado el estímulo excesivo de dicha glándula. el efecto máximo se alcanza después de 10 a 15 días de tratamiento continuo, pueden haber disminuido mucho los signos y síntomas del hipertiroidismo. Lamentablemente, la terapéutica con yoduro casi nunca controla por completo las manifestaciones del hipertiroidismo, y después de un periodo variable, el efecto beneficioso desaparece. Con el tratamiento continuo, el hipertiroidismo puede volver a su intensidad inicial o hacerse aún más grave que al principio. El yodo por vía oral que en el intestino se reduce a yoduro antes de su absorción, también se utiliza para proteger al tiroides contra la precipitación de

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yodo radioactivo en la atmósfera después de un accidente nuclear. Dado que la captación de yodo radioactivo es inversamente proporcional a la concentración plasmática de yodo estable, la administración de 30 a 100 mg al día de yoduro disminuirá mucho la captación tiroidea de radioisótopos de yodo. Efectos indeseables: Algunos individuos muestran sensibilidad notoria al yoduro o a preparaciones orgánicas yodadas cuando se aplican por vía intravenosa y otras vías sistémicas. El angioedema es el síntoma más sobresaliente y la inflamación de la laringe puede provocar disnea, pueden presentarse hemorragias cutáneas, pueden presentarse manifestaciones de hipersensibilidad tipo enfermedad del suero, como fiebre, artralgia, crecimiento de ganglios linfáticos y eosinofilia, púrpura trombocitopénica trombótica y periarteritis nodosa. La gravedad de los síntomas de la intoxicación crónica por yoduro (modismo) se relaciona con la dosis. Los síntomas empiezan por sabor metálico y ardor en boca y garganta, así como molestias en los dientes y encías, incremento de la salivación, coriza, estornudos e irritación de los ojos con inflamación de los párpados. Además es posible la irritación de las glándulas mucosas de las vías respiratorias causa tos productiva con trasudación excesiva hacia el árbol bronquial generando edema pulmonar, es posible que haya agrandamiento de las glándulas parótida y submaxilar. Presentación, vía y dosis: Solución fuerte de yodo (SOLUCIÓN DE LUGOL),consta de yodo al 5% y yoduro de potasio al10%, que proporciona 6.3 mg de yodo por gota. L dosis típica incluye 3 a 5 gotas de solución de Lugol, tres veces al día.

YODO RADIOACTIVO ( I 131) La conducta química de los isótopos radioactivos del yodo, es idéntica a la del isótopo estable. El yodo es atrapado con rapidez y eficacia por el tiroides, se incorpora a los yodoaminoácidos y se deposita en el coloide de los folículos, a partir del cual se libera con lentitud. De este modo, las partículas beta destructivas se originan dentro del folículo y actúan de manera casi exclusiva sobre las células parenquimatosas del tiroides, con poco daño o ninguno del tejido circunvecino. La radiación gama pasa a través del tejido, y puede cuantificarse mediante detección externa. Los efectos de la radiación dependen de la dosificación. Cuando se administran dosis marcadoras de yodo 131, no hay alteraciones de la función tiroidea. De cualquier modo, al haber grandes volúmenes de yodo radioactivo, entran en la glándula y se observan los efectos citotóxicos característicos de la radiación ionizante. La picnosis y necrosis de las células foliculares van seguidas de desaparición del coloide y fibrosis de la glándula. Con dosis de yodo 131 seleccionadas de manera apropiada, es posible destruir el tiroides por completo, sin lesión detectable de los tejidos adyacentes. Después de dosis más pequeñas, parte de los folículos, casi siempre en la periferia de la glándula, retienen su función.

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El yodo radioactivo se ha utilizado muy ampliamente en el tratamiento del hipertiroidismo y en el diagnóstico de trastornos de la función tiroidea. En muchas circunstancias, es considerado como el procedimiento terapéutico más adecuado contra el padecimiento, sin embargo el uso de yoduro estable como tratamiento contra el hipertiroidismo puede evitar la terapéutica y algunos estudios de imágenes con yodo radioactivo durante algunas semanas después de interrumpirlo. HIPOESTROGENISMO El hipoestrogenismo ocasiona atrofia del epitelio vaginal, con disminución del índice cariopicnotico, de la producción intracelular de glucógeno, del número de lactobacilos, del flujo sanguíneo, reduciendo la producción del ácido láctico con la consiguiente alcalinidad del medio. Según Milsom, la presencia de un pH mayor de 5 es altamente indicativo de hipoestrogenismo. Bachman, afirma que la vagina, al igual que la uretra pierden su grosor, rugosidad, humedad, vasculatura, y elasticidad durante el climaterio, a la vez que, el ph aumenta por encima de 5. Este aumento del pH , con disminución de la acidez natural y la pérdida de la capacidad protectora de los glucosaminoglucanos del epitelio urinario, favorece la colonización por flora fecal, que junto con el adelgazamiento del epitelio, aumenta la frecuencia de disfunción sexual e incrementa las infecciones vaginales y de las vías urinarias bajas. Los síntomas o signos vaginales de resequedad, prurito y dispareunia confirman estos hallazgos, pero siempre es conveniente el diagnóstico por métodos más objetivos. En el tejido vaginal, disminuyen las células superficiales pero aumentan las básales y parabasales. La citología vaginal de la unión del tercio superior con el medio, permite valorar el índice cariopicnótico, basado en el número de células de los diferentes estratos, lo cual da una idea de la acción estrogénica a ese nivel. Pérez-López (6), al estudiar la vagina de postmenopáusicas a quienes le hubiesen practicado histerectomía por razones ginecológicas no oncológicas, y comparar los resultados con los de mujeres con ciclos regulares, no encontró diferencias estadísticamente significativas en la presencia y número de receptores a estrógenos y progesterona, en las diferentes fases de ciclo, entre las menstruantes y las postmenopaúsicas, lo que explica los hallazgos favorables sobre el epitelio vaginal obtenidos con el uso de terapia hormonal de reemplazo o con estrógenos locales, los cuales se absorben en mayor proporción por vía vaginal.

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 Al respecto Bachman, reporta la existencia de reservorios en forma de anillos, para la aplicación local de 17 Beta estradiol en la vagina, dichos dispositivos son bien tolerados por las usuarias. En la vejiga, disminuye la capacidad de la fuerza contráctil del detrusor, de la capa epitelial y de la capa protectora de glucosaminoglucanos. En el piso pélvico, disminuye el sostén de la porción intradiafragmática de la uretra. Estos cambios condicionan el aumento de los procesos inflamatorios de la vejiga y de la uretra, haciendo muy común una entidad clínica conocida como cistitis ,que está representada por el sindrome de polaquiuria ,disuria, tenesmo vesical, goteo miccional, etc. Reflejo del estado irritativo de la vejiga. Ello es comprobable , por la endoscopia uretrovesical ,donde vemos la presencia de un edema granuloso , material blanquecino sobre la mucosa vesical ,producto de la hipersecreción de mucina por el urotelio vesical enfermo, a diferencia del edema buloso, estado más severo donde la superficie vesical está recubierta por bulas o vesículas .

13. TRATAMIENTO DEL HIPOESTROGENISMO ESTRÓGENOS Clasificación: Estrógenos naturales en humanos: Estradiol, Estrona y Estriol. Estrógenos conjugados: de origen vegetal y de origen animal. Estrógenos semisintéticos: Etinilestradiol, Dietilestilbestrol y Mestranol.  Acciones fisiológicas y farmacológicas: En el desarrollo los estrógenos ocasionan los cambios puberales en las niñas y la aparición de características sexuales secundarias. Estimulan el crecimiento y desarrollo de la vagina, el útero, las trompas de Falopio y contribuyen a que las mamas aumenten de volumen. También contribuyen al “modelamiento” del contorno corporal, la forma del esqueleto y causan la etapa de aceleración del crecimiento puberal que se observa en huesos largos y el cierre de epífisis, también la proliferación del vello axilar y púbico, la pigmentación de la región genital y la hiperpigmentación regional de los pezones y las areolas que se observan después del primer trimestre del embarazo. En los varones, la deficiencia de estrógenos disminuye la etapa de aceleración del crecimiento puberal y retrasa la maduración del esqueleto y el cierre de epífisis, de tal forma que el crecimiento lineal se prolonga hasta la vida adulta. La deficiencia de estrógeno en los varones propicia aumento de las gonadotropinas, aparición de macrorquidea y aumento de los niveles de los niveles de testosterona; en algunos individuos también puede afectar el metabolismo de carbohidratos, de lípidos y la fertilidad.

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Control neuroendocrino del ciclo menstrual, el cual es controlado por una cascada neuroendocrinológica en que participan el hipotálamo, la hipófisis y los ovarios. El hipotálamo emite descargas a intervalos que coinciden con otras similares en que se libera hormona liberadora de gonadotropina (GnRH).) en la vasculatura porta del hipotálamo/hipófisis, las células gonadotrópicas de la hipófisis liberan hormonas luteinizante (LH) y foliculoestimulante (FSH). La frecuencia de los “pulsos” de GnRH, que varía con las fases del ciclo menstrual. Las gonadotropinas LH y FSH, regulan el crecimiento y maduración del folículo de Graaf en el ovario y la producción de estrógeno y progesterona por dicha glándula, la cual inicia la regulación retroalimentaria que actúa en la hipófisis y el hipotálamo. Los estrógenos actúan inhibiendo la hipófisis causando disminución de la cantidad de LH y FSH liberadas de dicha glándula y con ello aminoran poco a poco los niveles de gonadotropina. La inhibina producida por el ovario también ejerce un efecto de retroalimentación negativa para disminuya selectivamente FSH sérica para esa fecha. La activita y la folistatina, otros dos péptidos liberados del ovario, pueden regular también la producción y la secreción de FSH, aunque en menor grado, si bien sus niveles no varían mucho durante el ciclo menstrual. La progesterona puede contribuir al incremento mesocíclico de hormona luteinizante, lo que estimula la rotura del folículo y la expulsión del óvulo en término de uno o dos días. El folículo roto se transforma entonces en el cuerpo amarillo que producirá grandes cantidades de progesterona y cantidades menores de estrógeno, bajo la influencia de la hormona luteinizante en la segunda mitad del ciclo. Si la mujer no se embaraza, deja de funcionar el cuerpo mencionado, disminuyen los niveles de esteroides y aparece la menstruación. Al aminorar los niveles de esteroides, el generador de pulsos cambia su función y comienza un perfil de emisión de estímulos característico de la fase folicular, se “reajusta” todo el sistema y aparece un nuevo ciclo ovárico. Si son extirpados los ovarios o dejan de funcionar, hay producción excesiva de FSH y LH, que se excretan por la orina. La medición de LH en orina o plasma es útil para evaluar la función hipofisiaria y la eficacia de dosis terapéuticas de estrógeno. Los niveles de FSH disminuirán cuando se administre dicha hormona, pero no retornarán a lo normal, lo cual es consecuencia de la producción de inhibina por el ovario. En consecuencia, no tiene utilidad clínica medir los niveles de FSH como una manera de evaluar en serie la eficacia de la hormonoterapia. Efectos metabólicos: Los estrógenos modifican innumerables tejidos y poseen muchas acciones metabólicas en los seres humanos. Los efectos de estrógenos en aspectos particulares del metabolismo de minerales, lípidos, carbohidratos y proteínas son particularmente importantes para entender sus acciones farmacológicas. Los estrógenos ejercen efectos positivos en la masa ósea. El hueso es remodelado continuamente en sitios llamados “unidades de remodelación ósea” por la acción de resorción propia de osteoclastos y la acción osteógena de los osteoblastos, que tienen receptores estrogénicos alfa y beta y los primeros al parecer tienen mayor participación en tal función. Los

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huesos también expresan por igual los receptores de estrógeno y progesterona. Los estrógenos también prolongan la supervivencia de los osteocitos al inhibir su apoptosis. Los estrógenos disminuyen la producción de citocinas estimulantes de osteoclastos (por parte de osteoblastos y células de estroma) como interleucina (IL-1, IL-6) y factor de necrosis tumoral alfa e incrementan la producción de factor insulinoide de crecimiento (IGF-1), proteína morfogénica ósea (BMP-6) y factor transformador del crecimiento (TGF-beta), que tienen acciones que antagonizan la resorción. Los estrógenos tienen innumerables efectos en el metabolismo de lípidos; de mayor interés son los que tienen en los niveles de lipoproteínas y triglicéridos séricos. En términos generales, dichas hormonas incrementan levemente el nivel de triglicéridos en suero y reducen levemente los niveles séricos totales de colesterol. De mayor importancia, hacen que aumenten los niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y disminuyan los de lipoproteínas de baja densidad (LDL). Esta modificación beneficiosa de la razón de HDL / LDL es un efecto atractivo de la estrogenoterapia en posmenopáusicas; sin embargo, la conclusión de dos grandes estudios clínicos. Los regímenes a base de estrógeno / progestágeno o estrógeno solos no protegen de manera alguna contra enfermedades cardiovasculares. La presencia de receptores de estrógenos en el hígado sugiere que los efectos beneficiosos de dicha hormona en el metabolismo lipoproteínico en parte se deben a acciones directas en dicha glándula, pero tampoco se pueden descartar otros sitios de acción. Los estrógenos también alteran la composición de la bilis al incrementar la secreción de colesterol y disminuir la de ácidos biliares; ello hace que aumente la saturación de bilis con colesterol y quizá sea el mecanismo por el que aumente la calculogénesis vesicular en algunas mujeres que reciben estrógenos. La disminución de la biosíntesis de ácidos biliares puede contribuir a la menor incidencia de cáncer de colon en mujeres que reciben la combinación de estrógeno / progestágenos como terapéutica. El estrógeno solo disminuye levemente los niveles de glucosa e insulina con el sujeto en ayunas, pero al parecer no tiene grandes efectos en el metabolismo de carbohidratos. Los estrógenos modifican muchas proteínas séricas, en particular a las que intervienen en la unión con hormonas y a las de coagulación. En términos generales, ello incrementa posniveles plasmáticos de globulinas ligadoras de cortisol, de tiroxina y de hormonas sexuales que ligan tanto andrógenos como estrógenos. Los estrógenos originan un pequeño incremento en los factores de coagulación II, VII, IX y XII y disminuyen los niveles de los factores de anticoagulación como las proteínas C y S y la antitrombina III. No alteran las vías fibrinolíticas y los datos de algunos estudios en mujeres tratadas con estrógeno solo o combinado con un progestágeno, han demostrado disminución de los niveles de la proteína-1 del inhibidor del activador de plasminógeno, con un incremento concomitante en la fibrinolisis. La administración de estrógeno por largo tiempo se acompaña de disminución en los niveles de renina plasmática, de la enzima convertidota de angiotensina y de la endotelina I. también disminuye la expresión del receptor AT 1 de angiotensina II. Las acciones de estrógeno en la pared de vasos incluyen una

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menor producción de óxido nítrico y una mayor producción de prostaciclina. Todos los cambios mencionados estimulan la vasodilatación. Los estrógenos ejercen sus efectos por la interacción con receptores que son miembros de la superfamilia de receptores nucleares. Los dos genes del receptor de estrógeno están situados en cromosomas separados: ESR 1 codifica el receptor estrogénico alfa y ESR 2 lo hace con el receptor beta. Los dos receptores son factores de transcripción nuclear estrogeno-dependientes que muestran diferentes distribuciones en tejidos y efectos reguladores transcriptitos en muy diversos tipos de genes “destinatarios”. Mecanismo de acción: Los dos receptores estrogénicos son factores de transcripción activados por ligandos que aumentan o disminuyen la transcripción de genes “destinatarios”. Una vez que penetran en la célula por difusión pasiva a través de la membrana plasmática, la hormona se liga a un receptor estrogénico en el núcleo. En dicha zona de la célula el receptor existe en la forma de un monómero inactivo unido a proteínas de choque calórico, y una vez que se liga al estrógeno, el cambio conformacional del receptor disocia las proteínas del del choque comentado y ocasiona dimerización del receptor, lo cual intensifica la afinidad y la rapidez de unión del receptor a ADN. El complejo de receptor estrogénico / ADN recluta una cascada de proteínas coactivadoras y otras más, atraídas a la región del promotor de los genes “destinatarios”. Se conocen tres familias de proteínas que interactúan con los receptores de estrógenos. La primera tiene la capacidad de modificar la estructura de nucleosomas, por un mecanismo dependiente de ATP o por actividad de metiltransferasa de histona, igual que sucede en proteínas como PRMT 1. La segunda familia contiene a las proteínas p160/SRC e incluye al coactivador-1 de receptor esteroideo. La tercera familia incluye p300 / CBP (proteína ligadora del elemento de respuesta a AMP cíclico), coactivadores que son “blancos” de varias cascadas de transducción de señales y que pueden integrar la función en diversas vías y el aparato transcriptor basal.  Absorción, distribución y eliminación: Se cuenta con diversos estrógenos para administración oral, parenteral, transdérmica o tópica, su absorción es satisfactoria. El estradiol, el etinilestradiol y otros estrógenos se ligan extensamente a las proteínas plasmáticas. El estradiol y otros estrógenos naturales se unen más bien a la globulina ligadora de hormonas sexuales y en grado menor a las albúminas. Los distintos estrógenos se metabolizan en hígado por hidroxilación, desmetilación, hidrólisis y combinación con sulfatos y ácido glucurónico, dando metabolitos inactivos. Se eliminan por bilis, a través de heces fecales principalmente y menos por filtración glomerular y secreción tubular. Efectos indeseables: Especialmente en cáncer cuando éste es estrógenodependiente, en enfermedad tromboembólica, mayor peligro de enfermedades cardiovasculares, alteraciones de la conciencia, cambios en el metabolismo de

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carbohidratos y lípidos, hipertensión, calculopatía vesicular, náuseas, migrañas, cambios del ánimo. Presentación, vía y dosis: Estradiol (PRIMOGYN), grageas de 1 y 2 mg. Dosis 1 mg cada 24 horas. Estrógenos conjugados de origen vegetal (C.E.S.), grageas de 0.300, 0.625, 0.900 y 1.250 mg. Dosis 0.625 mg al día. Estrógenos conjugados de origen animal (PREMARIN), grageas de 0.625 mg y crema vaginal con 0.625 mg por cada gramo. Dosis 0.625 mg al día, tres semanas de tratamiento por una semana de descanso o tópicamente en mucosa vaginal. Etinilestradiol (ALESSE), tabletas de 20 mcg. Combinado con Levonorgestrel 100 mcg. Dosis 20 mcg cada 24 horas, durante 28 días. Mestranol (NORACE), tabletas con 0.050 mg. Dosis 0.050 mg diario, a partir del 5º. día del ciclo menstrual durante 14 días y 7 días la misma dosis pero asociada a 1 o 2 mg de noretisterona. Indicaciones terapéuticas: Hipoestrogenismo, como anticonceptivos orales en combinación con un progestágeno, como hormonoterapia en la menopausia (suprimen los síntomas vasomotores, la osteoporosis, sequedad vaginal y atrofia de vías urogenitales, disminuyen la incidencia de enfermedad cardiovascular, el adelgazamiento general de la piel), en terapia de restitución hormonal por extirpación de ovarios. DEFICIENCIA DE TESTOSTERONA La testosterona es la hormona sexual más importante que tienen los hombres. De ésta dependen las características típicamente masculinas y ayuda a mantener el impulso sexual, la producción de esperma, el vello púbico y corporal, los músculos y los huesos. El cerebro controla la producción de testosterona por medio de los testículos. La deficiencia de testosterona (condición a la que también se llama hipogonadismo) puede causar una reducción del impulso sexual, disfunción eréctil, insuficiente esperma, o agrandamiento de las glándulas mamarias (pechos). Con el tiempo, la testosterona baja puede producir la pérdida del vello del cuerpo, disminución de masa muscular y fuerza, debilitación de los huesos (osteoporosis), alteraciones del carácter, pérdida de la energía y reducción en el tamaño de los testículos. ¿Qué causa la deficienci a de testosteron a? La testosterona baja puede ser producida por una lesión (por ejemplo, trauma, castración, radiación o quimioterapia), desórdenes hormonales (por ejemplo, tumores o enfermedades en la glándula pituitaria, niveles elevados de prolactina), u otras enfermedades (por ejemplo, las paperas). Algunos medicamentos, el VIH/SIDA y otras condiciones genéticas (por ejemplo, el síndrome de Klinefelter, hemocromatosis, el síndrome de Kallmann, el síndrome de Prader-Willi, y distrofia miotónica) también pueden resultar en una

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deficiencia de testosterona. Sin embargo, en muchos casos no puede descubrirse la causa. ¿Cómo se diagnostica la deficiencia de testosterona? Durante un examen físico, su médico le examinará la cantidad y distribución del vello del cuerpo, el tamaño de las glándulas mamarias y el pene, el tamaño y consistencia de los testículos y el escroto, y le hará un análisis del campo visual. Su médico también le hará exámenes de sangre para comprobar si su nivel de testosterona está dentro de los valores normales, los cuales son de 300 a 1,000 ng/dL (nanogramos por decilitro), aunque esta medida puede variar según el laboratorio. Para diagnosticar la deficiencia de testosterona, es posible que sea necesario hacerle más de un análisis de sangre a primera hora de la mañana (entre las 7 y 10 de la mañana) y, a veces, otros análisis de la pituitaria. 14. TRATAMIENTO DE REEMPLAZO HORMONAL EN LA INSUFICIENCIA TESTICULAR Los andrógenos son esteroides fundamentales para el desarrollo masculino. La Testosterona es el principal andrógeno natural, cuya producción ocurre principalmente en las células de Leydig, en los testículos y en menor cantidad, en corteza suprarrenal, en esta, su secreción se encuentra bajo control de la corticotropina (ACTH). En los hombres se producen aproximadamente 8 mg de Testosterona al día que provienen de 95% de las células de Leydig y de 5% de las glándulas suprarrenales. La concentración de Testosterona en sangre, se mantiene cercana a 0.6 mcg/dL, desde la pubertad, hasta aproximadamente los 50 años de edad. En las mujeres, la concentración plasmática aproximada es de 0.03 mcg/dL y tiende a aumentar después de la menopausia. La secreción de Testosterona o el metabolito activo 5 alfa – dihidrotestosterona (DHT) en la pubertad, produce un rápido desarrollo de los caracteres sexuales secundarios y la maduración de órganos reproductores; crecimiento del pene y escroto; aumento general de los tejidos, fuerza muscular, crecimiento óseo y aceleramiento en el cierre epifisiario. Estos efectos anabólicos pueden acompañarse de retención de sales y agua. La piel aumenta de grosor, así como también se acrecenta la secreción de glándulas sebáceas ( lo que favorece la aparición de acné). En esta etapa inicia el crecimiento de vello en la cara y regiones púbica y axilar. Las cuerdas vocales se hipertrofian y la voz se torna más grave.  A los andrógenos se les han atribuido el aumento del vigor físico y la libido; sin embargo, su importancia en la conducta sexual es controvertida. La mayoría de las acciones de la Testosterona se llevan a cabo mediante su metabolito, la 5 alfa dihidrotestosterona (DHT), que se forma de la Testosterona por acción de la 5 alfa reductasa en piel, epidídimo, vesículas seminales y próstata.

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La secreción de andrógenos se controla por el eje hipotálamo – hipófisis gónadas. El factor liberador hipotalámico de gonadotropinas (GnRH) estimula la liberación de las hormonas folículo estimulante (FSH) y luteinizante (esta última, inicialmente fue llamada hormona estimulante de células intersticiales (LH) en la adenohipófisis. La FSH estimula, en las células de Sertoli, la síntesis de proteínas específicas de unión a andrógenos y la gametogénesis, así como la LH en las células de Leydig, la secreción de Testosterona. Cuando se alcanzan ciertos niveles de Testosterona ocurre un proceso de inhibición de la secreción de LH en la adenohipófisis (retroalimentación negativa). Aunque la testosterona es considerada el andrógeno prototipo en la mayoría de sus células blanco, con excepción del músculo y el hígado, la Testosterona actúa mediante uno de sus metabolitos activos: la DHL. La Testosterona induce la virilización del aparato genital en el embrión masculino y del cerebro, con la DHL, regulan la síntesis de FSH y LH en las células de la adenohipófisis y de la GnRH en el hipotálamo. Los andrógenos se sintetizan a partir del colesterol y pregnenolona, sus intermediarios metabólicos son dehidroepiandrosterona (DHEA) y la androstendiona. Estas hormonas se producen en mayor cantidad en testículos y en pequeñas, pero significativas cantidades en glándulas suprarrenales. Participan en el proceso normal de maduración (adrenarquia) y recientemente se ha propuesto que el sulfato de DHEA, tiene otros efectos muy importantes, inhibe la aterosclerosis, mejora la sensación de bienestar, prolonga la vida y produce efectos benéficos en pacientes con lupus eritematoso sistémico. Los andrógenos promueven el balance positivo de nitrógeno, Calcio, sodio, potasio y retención de agua. Estos efectos son más pronunciados en mujeres y niños que en varones adultos normales. Los andrógenos, aunados a la Inhibina, son los responsables de la retroalimentación negativa de las gonadotropinas. Clasificación: Los andrógenos para su estudio los clasificamos en : Andr ógenos que comprende la Testosterona y los andrógenos sintéticos como la Mesterolona y la Fluoximesterona; Andrógenos anabólicos como la Nandrolona y el Danazol y Antiandrógenos como la Flutamida, Ciproterona y Finasteride. Farmacocinética de Andrógenos: La Testosterona por vía intramuscular se biotransforma de forma rápida en el hígado a androstendiona, es por ello que, cuando se requiere de su administración, se utilizan derivados que resisten más el metabolismo del primer paso (en el hígado). Los derivados (generalmente ésteres de Testosterona) se administran vía intramuscular, se hidrolizan y liberan a la Testosterona. La Testosterona circulante se une ampliamente a proteínas plasmáticas, principalmente a la

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globulina transportadora de esteroides sexuales en 98% o más y su tiempo promedio de eliminación es de 10 a 20 minutos. Los andrógenos sintéticos se metabolizan más lentamente y son excretados en la orina como sulfatos o glucuronatos. La Fluoximesterona lentamente se convierte al dehidroderivado, es menos activa que la Testosterona en el sistema reproductivo y produce menos efectos sobre la aparición de la pubertad en niños.

Efectos indeseables: Priapismo, urgencia urinaria, edema, depresión mental, alteración de los lípidos e hipercalcemia. En mujeres: masculinización, hirsutismo, acné. En niños: Alteración del crecimiento lineal por fusión prematura de las epífisis y desarrollo sexual precoz. Raro Ictericia Colestática y carcinoma hepático. Contraindicaciones: Carcinoma de próstata, hipercalcemia, disfunción hepática, enfermedades cardiovasculares y renales, epilepsia, migraña, embarazo y en niños. Presentación, vía y dosis: Undecanoato de Testosterona (ANDRIOL TC), cápsulas de 40 mg. Dosis inicial: 120 a 160 mg diario, durante 2 a 3 semanas, la mitad de la dosis después del desayuno y la otra mitad después de la cena, mantenimiento de 20 a 120 mg al día, después de alimentos. Mesterolona (PROVIRÓN), tabletas de 25 mg. Dosis inicial: 25 mg tres veces al día. Mantenimiento con 25 mg cada 12 o cada 24 horas. Fluoximesterona (STENOX), comprimidos de 2.5 mg. Dosis: 2.5 a 7.5 mg al día. Indicaciones terapéuticas: Los andrógenos se emplean para el tratamiento de reemplazo hormonal en la insuficiencia testicular, deficiencias hipofisiarias y como anabólicos; cuando se desea aumentar la espermatogénesis, el enfoque terapéutico es diferente, ya que se requerirá la administración de gonadotropinas. El tratamiento de la infertilidad masculina es mediante la administración de la combinación de FSH y LH.  ANDRÓGENOS ANABÓLICOS Sus representantes son la Nandrolona y el Danazol, ambos de origen sintético.  Acción farmacológica: Los Andrógenos anabólicos han sido modificados estructuralmente con el fin de obtener fármacos más selectivos, tratando, por un lado, de potenciar sus efectos anabólicos y reducir sus efectos androgénicos.

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Los esteroides anabólicos aumentan la síntesis de proteínas y favorecen el desarrollo muscular, produciendo un aumento de peso. Son de utilidad en el tratamiento de enfermedades debilitantes y terminales, en las que pueden mejorar el apetito y bienestar del paciente. Este grupo de fármacos son utilizados con frecuencia por algunos deportistas con el fin de aumentar su fuerza, masa y tamaño muscular. Sin embargo, las dosis son muy superiores a las utilizadas en el tratamiento de reemplazo hormonal. El abuso de esteroides anabólicos puede dar lugar a la presencia de efectos adversos graves como atrofia testicular, esterilidad y ginecomastia en varones e inhibición de la ovulación, hirsutismo, alopecia y acné en mujeres. En ambos sexos, se produce un aumento del riesgo de enfermedad coronaria y se han producido casos de muerte súbita de deportistas jóvenes que consumían esteroides anabólicos. También su administración de ha asociado al aumento de la agresividad, síntomas psicóticos y de ictericia colestásica Son coadyuvantes en patologías de balance nitrogenado negativo. Son se utilidad en mujeres con Cáncer de mama diseminado. También son de utilidad  Anemias por deficiencia de hematopoyesis y en Osteoporosis.  Absorción, distribución y eliminación: La Nandrolona su utiliza por vía intramuscular y el Danazol por vía oral. En sangre se distribuyen a los tejidos. Se metabolizan en el hígado, la Nandrolona por hidrólisis, se transforma en 19  – norandrosterona, 19 – noretiocolanolona y 19 – norepiandrosterona. Dura su efecto 3 semanas y se elimina por orina. El Danazol por hidroxilación hepática se transforma en 17 hidroximetiletisterona, etisterona y 2 hidroximetiletisterona, su eliminación es en alrededor de 24 horas por orina. Efectos indeseables: Son semejantes a los de la Testosterona y trastornos digestivos. Contraindicados en Carcinoma prostático, embarazo, lactancia y en niños. Presentación, vía y dosis. Nandrolona (DECA – DURABOLIN), solución inyectable en jeringas con 50 mg en 1 ml. Dosis 50 mg cada 2 a 3 semanas, intramuscular profunda. Danazol (LADOGAL), cápsulas con 100 y 200 mg. Dosis de acuerdo a patologías indicada, pueden ser: 200 a 800 mg diarios, 100 a 40 mg y de 400 a 600 mg. Indicaciones terapéuticas: Nandrolona en Osteoporosis con 50 mg cada 3 semanas. En Tratamiento paliativo en casos seleccionados con Carcinoma mamario diseminado: 50 mg cada 2 a 3 semanas. Como coadyuvante en terapéuticas específicas y medidas dietéticas en estados patológicos caracterizados por un balance nitrogenado negativo: 25 a 50 mg cada 3 semanas.

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Danazol en Endometriosis con 200 a 800 mg diarios, si la sintomatología en 30 a 60 días con la dosis menor de 200 a 400 mg diarios, aumentar la posología sin exceder de 80 mg al día. En Mastopatía fibroquística benigna: dosis de 100 a 400 mg al día en dosis divididas; si los síntomas no mejoran en 30 a 60 días con la dosis menor, se aumenta a 400 mg.. En Angioedema hereditario la dosis promedio es de 400 a 600 mg diarios, dividido en dosis de 200 mg dos a tres veces al día TRATAMIENTO CON ANTIANDRÓGENOS Sus representantes son: la Flutamida, la Ciproterona y el Finasteride, todos ellos de origen sintético.  Acción farmacológica: La Flutamida es un antiandrógeno no esteroideo que se utiliza con la GnRH para tratar el Cáncer de próstata. La Ciproterona es un derivado de la Progesterona con actividad progestacional débil, es agonista parcial de los receptores androgénicos y compite por estos receptores con la dihidrotestosterons (DHT). Produce una acción inhibitoria sobre el hipotálamo y reduce la síntesis de gonadotropinas. Se utiliza como fármaco complementario en el tratamiento del Cáncer prostático al inicio del tratamiento, en conjunto con la GnRH. También se emplea en la pubertad precoz en varones en el tratamiento de masculinización y el acné en mujeres. Ejerce efectos sobre el SNC, donde disminuye la libido, y se ha empleado para tratar la hipersexualidad en agresores sexuales masculinos.  Algunos fármacos pueden tener efectos antiandrogénicos e inhibir enzimas que participan en la biosíntesis de andrógenos. La Finasterida inhibe la enzima 5 alfa reductasa que convierte testosterona en dihidrotestosterona (DHT). Ésta posee mayor afinidad que testosterona por los receptores androgénicos en la glándula prostática. La Finasterida se absorbe bien por vía oral, su tiempo promedio es de 7 horas y se excreta por la orina y las heces fecales. Se emplea para tratar la hiperplasia prostática benigna.  Absorción, distribución y eliminación: Flutamida, Ciproterona y Finasterida se administran por vía oral. En sangre se unen en un 95% proteínas plasmáticas. Se metabolizan en el hígado por nitrogenación, dando metabolitos inactivos que se eliminan por orina y heces fecales. Efectos indeseables: La Flutamida y la Ciproterona pueden provocar Ginecomastia y hepatotoxicidad, están contraindicados en enfermedad hepática, embarazo y lactancia, y Diabetes severa. La Finasterida causa trastornos de la función sexual en tratamientos por más de un mes, dolor testicular e hiperestesia mamaria. Presentación, vía y dosis: Flutamida (EULEXIN), tabletas de 250 mg. Dosis 250 mg cada 8 horas, 24 horas antes del agonista LHR y 8 semanas antes de la radioterapia.

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Ciproterona (ANDROCUR), tabletas de 50 mg. Dosis 50 mg cada 12 horas, después de los alimentos con abundantes líquidos. Finasterida (PROSCAR), grageas de 5 mg. Dosis 5 mg cada 24 horas. Indicaciones terapéuticas: La Flutamida está indicada en el cáncer de próstata con GnRH. Carcinoma prostático avanzado o con metástasis en pacientes orquidectomizados bilateralmente. La Ciproterona está indicada en la reducción del impulso sexual, carcinoma de próstata inoperable, hirsutismo patológico en la mujer. La Finasterida se recomienda en la Hiperplasia prostática benigna sola o asociada a la Doxazosina. INSUFICIENCIA CORTICOSUPRARRENAL La enfermedad de Addison es una deficiencia hormonal causada por daño a la glándula adrenal lo que ocasiona una hipofunción o insuficiencia cortico suprarrenal primaria. La descripción original por Addison 2 de esta enfermedad es: languidez y debilidad general, actividad hipocinética del corazón, irritabilidad gástrica y un cambio peculiar de la coloración de la piel. ETIOLOGIA Y PATOGENIA: ∑

Destrucción anatómica de la glándula suprarrenal: para que aparezca la Enfermedad de Addison debe destruirse más del 50% de las glándulas suprarrenales de forma bilateral. Entre las causas de destrucción de las suprarrenales destaca:

1. Infecciones: suelen ser infecciones granulomatosas crónicas tuberculosa, micótica o viral. 1. Tuberculosis: en las primeras series de pacientes que relataban la insuficiencia suprarrenal, la tuberculosis era la causa del 70 al 90% de los casos. 6 A partir de la década de 1980, la tuberculosis con afectación suprarrenal ocurre principalmente en pacientes con sida. 2. SIDA: siempr e hay que sospechar una insuficiencia suprarrenal. El citomegalovirus afecta habitualmente a las suprarrenales, produciedo la adrenalitis necrotizante por citomegalovirus. También hay afectación suprarrenal por el Mycobacterium aviumintracellulare, Cryptococcus, Sarcoma de Kaposi, histoplasmosis, coccidiodomicosis. 3. Síndrome de Waterhouse-Friderich sen: se describe como un shock fulminante debido a la destrucción aguda de las glándulas suprarrenales.7 Ocurre sobre todo en niños pequeños afectos de meningitis meningocócica. En realidad la Enfermedad de Addison es una insuficiencia suprarrenal crónica. 2.  Atrofia Idi opáti ca: son de causa desconocida y a partir de la década de 1970 es la causa más frecuente, siendo un mecanismo probablemente autoinmunitario.

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1. Mecanismo auto inmunitario: la mitad de los pacientes tienen anticuerpos circulantes contra las glándulas suprarrenales, concretamente contra la P450. Entre las causas auto inmunitarias encontramos al Síndrome auto inmuni tario poliglandular de tipo II: car acterizado por presentar dos o más manifestaciones endocrinas auto inmunitarias en una misma persona como: tiroiditis linfocitaria crónica, insuficiencia ovárica prematura, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo o hipertiroidismo,  anemia perniciosa, vitíligo, alopecia, esprue no tropical, y miastenia gravis por producción de autoanticuerpos. Dentro de las familias se observan muchas generaciones que están afectadas por una o más de las enfermedades citadas. Se debe a un gen mutante situado en el cromosoma 6, y se asocia a los alelos B8 y DR3 del HLA. Suele manifestarse en la edad adulta. El Síndrome autoinmunitario poliglandular de tipo I se caracteriza por la combinación de insuficiencia paratiroidea y suprarrenal y moniliasis mucocutánea crónica. También puede aparecer anemia perniciosa, hepatitis crónica activa, alopecia, hipotiroidismo primario e insuficiencia gonadal prematura. Este síndrome se hereda de forma autosómica recesiva, y no está asociado al HLA. Al contrario que el síndrome tipo II, este síndrome aparece en la niñez. Se desconoce los mecanismos por los que interactúa la predisposición genética y la autoinmunidad en estos procesos. Aunque la mayoría de los auto anticuerpos suprarrenales producen destrucción de las glándulas, algunos ocasionan insuficiencia suprarrenal al provocar bloqueo de la unión de la ACTH a sus receptores por auto anticuerpos . Otro proceso es la insuficiencia suprarrenal familiar  autosómico recesivo que produce una falta de reactividad a la ACTH secundaria a mutaciones del receptor de la ACTH. 2.  Adrenoleu codistrofia: produce una desmielinización intensa y la muerte prematura en niños, y la adrenomieloneuropatía se asocia a una neuropatía mixta, motora y sensorial, con paraplejía espástica en los adultos. Ambos procesos cursan con niveles circulantes elevados de ácidos grasos de cadenas muy largas que provocan insuficiencia suprarrenal. Hemorragias bilaterales de las suprarrenal es: ocurren sobre todo en pacientes  tratados con anticoagulantes, en los que tienen anticoagulantes circulantes y en los estados de hipercoagulabilidad, como ocurre en el síndrome antifosfolípido. Invasión de las suprarrenales: ocurre en las metástasis tumoral, sobre todo en el cáncer de pulmón, en la amiloidosis y sarcoidosis. Extirpación quirúrgica Fallo m etabólico de la producción hormonal 1. Hiperplasia suprarrenal congénita 2. Inhibidores enzimáticos: la metirapona, ketoconazol, aminoglutetimida, rifampicina, fenitoína y opiáceos, pueden causar o potenciar una insuficiencia suprarrenal. 3.  Agent es c itotóxicos: mitotano.

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Destrucción anatómica de la glándula suprarrenal: para que aparezca la Enfermedad de Addison debe destruirse más del 50% de las glándulas suprarrenales de  forma bilateral. Entre las causas de destrucción de las suprarrenales destaca:

1. Infecciones: suelen ser infecciones granulomatosas crónicas tuberculosa, micótica o viral.5 1. Tuberculosis: en las primeras series de pacientes que relataban la insuficiencia suprarrenal, la tuberculosis era la causa del 70 al 90% de los casos. 6 A partir de la década de 1980, la tuberculosis con afectación suprarrenal ocurre principalmente en pacientes con sida. 2. SIDA: siempr e hay que sospechar una insuficiencia suprarrenal. El citomegalovirus afecta habitualmente a las suprarrenales, produciedo la adrenalitis necrotizante por citomegalovirus. También hay afectación suprarrenal por el Mycobacterium aviumintracellulare, Cryptococcus, Sarcoma de Kaposi, histoplasmosis, coccidiodomicosis. 3. Síndrome de Waterhouse-Friderichsen: se describe como un shock fulminante debido a la destrucción aguda de las glándulas suprarrenales.7 Ocurre sobre todo en niños pequeños afectos de meningitis meningocócica. En realidad la Enfermedad de Addison es una insuficiencia suprarrenal crónica. 2.  Atrofia Idiop ática: son de causa desconocida y a partir de la década de 1970 es la causa más frecuente, siendo un mecanismo probablemente auto inmunitario. 1. Mecanismo autoinmunitario: la mitad de los pacientes tienen anticuerpos circulantes contra las glándulas suprarrenales, concretamente contra la P450. Entre las causas autoinmunitarias encontramos al Síndrome autoinmuni tario poliglandular de tipo II: car acterizado por presentar dos o más manifestaciones endocrinas autoinmunitarias en una misma persona como: tiroiditis linfocitaria crónica, insuficiencia ovárica prematura, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo o hipertiroidismo,  anemia perniciosa, vitíligo, alopecia, esprue no tropical, y miastenia gravis por producción de autoanticuerpos. Dentro de las familias se observan muchas generaciones que están afectadas por una o más de las enfermedades citadas. Se debe a un gen mutante situado en el cromosoma 6, y se asocia a los alelos B8 y DR3 del HLA. Suele manifestarse en la edad adulta. El Síndrome autoinmunitario poliglandular de tipo I se caracteriza por la combinación de insuficiencia paratiroidea y suprarrenal y moniliasis mucocutánea crónica. También puede aparecer anemia perniciosa, hepatitis crónica activa, alopecia, hipotiroidismo primario e insuficiecia gonadal prematura. Este síndrome se hereda de forma autosómica recesiva, y no está asociado al HLA. Al contrario que el síndrome tipo II, este síndrome aparece en la niñez. Se desconoce los mecanismos por

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los que interactúa la predisposición genética y la autoinmunidad en estos procesos. Aunque la mayoría de los autoanticuerpos suprarrenales producen destrucción de las glándulas, algunos ocasionan insuficiencia suprarrenal al provocar bloqueo de la unión de la ACTH a sus receptores por autoanticuerpos . Otro proceso es la insuficiencia suprarrenal familiar  autosómico recesivo que produce una falta de reactividad a la ACTH secundaria a mutaciones del receptor de la ACTH. 2.  Adrenoleu codistrofia: produce una desmielinización intensa y la muerte prematura en niños, y la adrenomieloneuropatía se asocia a una neuropatía mixta, motora y sensorial, con paraplejía espástica en los adultos. Ambos procesos cursan con niveles circulantes elevados de ácidos grasos de cadenas muy largas que provocan insuficiencia suprarrenal. Hemorragias bilaterales de las suprarrenal es: ocurren sobre todo en pacientes  tratados con anticoagulantes, en los que tienen anticoagulantes circulantes y en los estados de hipercoagulabilidad, como ocurre en el síndrome antifosfolípido. Invasión de las suprarrenales: ocurre en las metástasis tumoral, sobre todo en el cáncer de pulmón, en la amiloidosis y sarcoidosis. Extirpación quirúrgica Fallo metabólico de la producción hormonal 1. Hiperplasia suprarrenal congénita 2. Inhibidores enzimáticos: la metirapona, ketoconazol, aminoglutetimida, rifampicina, fenitoína y opiáceos, pueden causar o potenciar una insuficiencia suprarrenal. 3.  Agent es c itotóxicos: mitotano. 15. TRATAMIENTO CON CORTICOESTEROIDES

La corteza suprarrenal sintetiza dos clases de esteroides: los corticoesteroides (glucocorticoides y mineralocorticoides), que tienen 21 átomos de carbono, y los andrógenos, que poseen 19. Las acciones de los corticoesteroides son muchas y están difundidas, e incluyen alteraciones del metabolismo de hidratos de carbono, proteínas y lípidos; conservación del equilibrio de líquidos y electrólitos, y preservación de la función normal de los sistemas cardiovascular e inmunitario, riñones, músculo estriado, así como los sistemas endócrino y nervioso. Además, los corticoesteroides permiten al organismo resistir circunstancias que generan estrés, como estímulos nocivos y cambios ambientales. En ausencia de la corteza suprarrenal, la supervivencia sólo es posible al conservar un medio óptimo, incluso alimentaciones adecuadas y regulares, ingestión de cantidades relativamente grandes de cloruro de sodio y conservación de una temperatura ambiental apropiada; en estas circunstancias, factores estresantes como infección y trauma pueden ser letales. Los fármacos con similitud química al Cortisol, que se administran por vía sistémica, con su potencia antiinflamatoria (1) y su capacidad para retener

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sodio (1) son: Hidrocortisona (potencia antiinflamatoria 0.8 y retenedora de sodio 0.8), Predisona (4 y 08), Prednisolona (4 y 0.8, Metilprednisolona (5 y 0.5), Triamcinolona (5 y 0), y Dexametasona (25 y 0). Mecanismo general de los de los efectos de los corticoesteroides: Los corticoesteroides interactúan con proteínas receptoras específicas en tejidos blancos para regular la expresión de genes con capacidad de respuesta a corticoesteroides, lo cual modifica las cifras y la disposición de las proteínas sintetizadas por los diversos tejidos blanco. Receptor de glucocorticoides: Los receptores de glucocorticoides están predominantemente en su forma inactiva en el citoplasma hasta que se ligan a glucocorticoides. La unión a esteroides da por resultado activación del receptor y translocación hacia el núcleo. , incluso la proteína de choque por calor, HSP90, proteínas inducidas por estrés, HSP79 y una inmunofilina, una del grupo de proteínas intracelulares que se une a los inmunosupresores ciclosporina y tacrolimús. La HSP90 por medio de interacciones con el dominio de unión a esteroides, puede facilitar la formación de pliegues en el receptor de glucocorticoides hasta adoptar una conformación apropiada que se cree esencial para la unión a ligando. Regulación de la expresión génica por glucocorticoides : Después de la unión a ligando, el receptor de glucocorticoides se separa de las proteínas con las que está unido y se translada al núcleo. En él, interactúa con secuencias específicas de ADN dentro de las regiones reguladoras de los genes “afectados”. Las secuencias cortas de ADN reconocidas por el receptor de glucocorticoides activado reciben el nombre de elementos reactivos a glucocorticoides y confieren especificidad a la inducción de de la transcripción génica de los glucocorticoides. Se ha observado interacciones entre el receptor de glucocorticoides y los factores de transcripción que regulan la expresión de de diversos componentes del sistema inmunitario. Estas interacciones reprimen la expresión de genes que codifican algunas citocinas (moléculas reguladoras que intervienen decisivamente en las redes inmunitaria e inflamatoria), y enzimas como la colagenasa y la estromelisina que intervienen decisivamente en la destrucción articular observadas en artritis inflamatorias. De este modo, dichos efectos negativos en la expresión génica al parecer contribuyen en grado significativo a los efectos antiinflamatorios e inmunosupresores de los glucocorticoides. El conocimiento de que los efectos metabólicos de los glucocorticoides por lo común son mediados por activación transcriptiva, en tanto que los efectos antiinflamatorios son mediados en gran medida por la transrepresión, ha sugerido que ligandos selectivos del receptor glucocorticoide pudieran conservar las acciones antiinflamatorias y al mismo tiempo disminuir los efectos adversos metabólicos. Metabolismo de hidratos de carbono y proteínas : Los corticoesteroides originan profundos efectos sobre el metabolismo de los hidratos de carbono y proteínas. Desde el punto de vista teleológico, estos efectos de los glucocorticoides sobre el metabolismo intermediario pueden considerarse como protectores de los

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tejidos dependientes de glucosa (por ejemplo, corazón y cerebro) contra la inanición. Estimulan el hígado para que forme glucosa a partir de aminoácidos y glicerol, y para que almacene glucosa como glucógeno hepático. En la periferia, los glucocorticoides disminuyen la utilización de glucosa, aumentan la desintegración de proteínas y activan la lipólisis, con lo que se proporcionan aminoácidos y glicerol para la gluconeogénesis. El resultado neto consta incremento de la glucemia. Debido a estas acciones sobre el metabolismo de la glucosa, la terapéutica con glucocorticoides puede empeorar el control en pacientes con diabetes manifiesta y precipitar el inicio de hiperglucemia en sujetos predispuestos a esta enfermedad. Metabolismo de lípidos: Dos efectos de los glucocorticoides sobre el metabolismo de lípidos se encuentran firmemente establecidos. El primero es la redistribución notoria de grasa corporal que ocurre en el hipercorticismo, como el síndrome de Cushing. El otro es la facilitación permisiva del efecto de otros compuestos, como hormona del crecimiento y agonistas de los receptores adrenérgicos beta, en la inducción de la lipólisis en adipocitos, con incremento resultante de los ácidos grasos libres luego de administración de glucocorticoides. En lo que se refiere a la distribución de grasa, hay aumento de esta última en la parte posterior del cuello (giba de búfalo), la cara (facies de luna), y el área supraclavicular, junto con pérdida de grasa en las extremidades. Equilibrio de electrólitos y agua: Con mucho, la Aldosterona es el corticoesteroide endógeno más potente en lo que se refiere al equilibrio de electrólitos y agua, actúa sobre los túbulos dístales y los túbulos colectores de los riñones para aumentar la resorción de sodio a partir del líquido tubular; también incrementa la excreción urinaria tanto de potasio como de hidrógeno. Es útil considerar que la aldosterona estimula un intercambio renal entre sodio y potasio o hidrógeno, aunque el mecanismo molecular de la manipulación de cationes monovalentes no es un simple intercambio 1:1 de cationes en los túbulos renales. Los glucocorticoides también generan efectos sobre el equilibrio de líquidos y electrólitos, debido en gran parte a acciones permisivas sobre la función tubular y efectos que conservan la velocidad de filtración glomerular. Los glucocorticoides muestran una participación permisiva en la excreción renal de agua libre. Los glucocorticoides ejercen innumerables efectos en el metabolismo del calcio. Los esteroides interfieren en la captación de dicho mineral en los intestinos e intensifican la excreción de él por el riñón, con lo que disminuyen los depósitos corporales totales de calcio. Sistema Cardiovascular : Las acciones más notorias de los glucocorticoides sobre el sistema cardiovascular dependen de cambios (inducidos por mineralocorticoides) de la excreción renal de sodio. La aldosterona induce hipertensión y fibrosis cardiaca intersticial, la terapéutica con espirnolactona (antagonista de mineralocorticoide), bloquea la fibrosis sin alterar la presión arterial

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Otra acción importante de los corticoesteroides es intensificar la reactividad de vasos a otras sustancias vasoactivas. El hiposuprarrenalismo se acompaña de una menor respuesta a los vasoconstrictores como la noradrenalina y la angiotensina II, tal vez porque disminuye la expresión de los receptores adrenérgicos en la pared de los vasos. Por el contrario, en sujetos con secreción excesiva de glucocorticoides se observa hipertensión; esto sobreviene en la mayoría de los enfermos con síndrome de Cushing. Músculo estriado: estriado: La disminución de la capacidad para trabajar es un signo notorio de la insuficiencia corticosuprarrenal. En pacientes con enfermedad de  Addison, la debilidad y fatiga son síntomas frecuentes y se cree que manifiestan en su mayor parte falta de adecuación del sistema circulatorio. Las cantidades excesivas de glucocorticoides o mineralocorticoides también alteran la función muscular. Sistema nervioso central: central : Se han identificado los efectos directos de los corticoesteroides en el SNC, incluidos sus efectos en el ánimo, el comportamiento y la excitabilidad encefálica. En la insuficiencia corticosuprarrenal se muestran manifestaciones psiquiátricas, que incluyen apatía, depresión e irritabilidad; algunos francamente psicóticos. Algunas personas muestran cambios conductuales más pronunciados, como euforia, insomnio, inquietud y actividad motora aumentada. Se ha notado incidencia alta de neurosis y psicosis entre sujetos con síndrome de Cushing. En sangre: sangre: Los glucocorticoides ejercen efectos menores sobre el contenido de hemoglobina y eritrocitos de la sangre. La policitemia es de aparición frecuente en el síndrome de Cushing, y de anemia normocrómica, normocítica en la insuficiencia suprarrenal. Se observan efectos más profundos en presencia de anemia hemolítica autoinmunitaria, en la cual las acciones inmunosupresoras de los glucocorticoides pueden disminuir la autodestrucción de eritrocitos. Los corticoesteroides también afectan los leucocitos circulantes. La enfermedad de Addison se relaciona con incremento de la masa de tejido linfoide y linfocitosis. En contraste, el síndrome de Cushing se caracteriza por linfocitopenia y decremento de la masa de tejido linfoide. El uso de glucocorticoides origina menor número de linfocitos, eosinófilos, monolitos y basófilos en la circulación. Los glucocorticoides aumentan la cifra de polimorfonucleares circulantes como resultado de incremento de la liberación, a partir de la médula ósea, velocidad disminuida de eliminación desde la circulación y aumento de la desmarginación desde las paredes vasculares. La administración de glucocorticoides destruye algunos cánceres linfoides.  Acciones antiinflamatorias: antiinflamatorias: Los glucocorticoides además de sus acciones de linfocitopenia, alteran profundamente las reacciones inmunitarias de los linfocitos, lo que constituye una faceta importante de las actividades antiinflamatorias e inmunosupresoras. Pueden evitar o suprimir la inflamación en respuesta a múltiples fenómenos, entre ellos, estímulos de radiación, mecánicos, químicos, infecciosos e inmunitarios sin atacar la causa fundamental de la enfermedad, la supresión de la inflamación posee enorme utilidad clínica y ha hecho que estos fármacos figuren entre los que se

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prescriben con mayor frecuencia. En padecimientos por inmunidad humoral, como urticaria, hasta los mediados por mecanismos inmunitarios celulares, como rechazo de transplante. Las acciones inmunoaupresoras y antiinflamatoria de los glucocorticoides están enlazadas de manera intrincada, quizá porque ambas se originan en gran parte de la inhibición de funciones de los leucocitos. Los glucocorticoides análogos sintéticos son eficaces cuando se administran por vía oral.. Algunos ésteres hidrosolubles de la hidrocortisona y sus congéneres sintéticos se administran por vía intravenosa para alcanzar con rapidez cifras altas del medicamento en los líquidos corporales. Se obtienen efectos más prolongados mediante inyección por vía intramuscular de suspensiones. Cambios menores de la estructura química pueden alterar mucho la velocidad de absorción, el tiempo de inicio de acción y la duración del efecto. Los glucocorticoides también se absorben a la circulación sistémica desde sitios de administración local, como espacios sinoviales, saco conjuntival, piel y vías respiratorias. Luego de la absorción, 90% o más del Cortisol del plasma se une de manera reversible a proteínas. Únicamente la fracción de corticoesteroide no unida, puede entrar en las células para mediar efectos del corticoesteroide. Dos proteínas plasmáticas explican la mayor parte de la capacidad de unión a esteroide: la Globulina de unión a corticoesteroides, también denominada Transcortina, y la Albúmina. La Transcortina es una globulina alfa secretada por el hígado, que muestra gran afinidad por esteroides, pero una capacidad de unión total relativamente pequeña, en tanto que la albúmina, también producida por el hígado, tiene escasa afinidad pero una capacidad de unión relativamente grande. En las concentraciones normales o bajas de corticoesteroides gran parte de la hormona está unida a proteína. A cifras más altas de esteroides, se excede la capacidad de unión a proteína y una fracción mucho mayor del esteroide existe en estado libre. Los corticoesteroides compiten entre sí por sitios de unión en la Transcortina. Esta última tiene afinidad relativamente alta por el Cortisol y casi todos sus congéneres sintéticos y afinidad baja por la Aldosterona. Efectos indeseables: indeseables : Oftálmicos: El uso prolongado de corticoesteroides provoca cataratas cataratas subcapsulares posteriores, glaucoma glaucoma con posible daño del nervio óptico, aumento de infecciones oculares secundarias por virus u hongos. Endocrinas: Tratamiento prolongado provoca estado de Cushing, Miopatía, Osteoporosis, Catabolismo proteico y Teratogénesis. Cardiovasculares: Hipertensión, retención de sodio, hipopotasemia. Gastrointestinales: Úlcera péptica con posible perforación o hemorragia gástrica. Presentación, vía y dosis: dosis : Hidrocortisona (FLEBOCORTID), solución inyectable con 100 y 500 mg. Dosis inicial: 100 a 500 mg que puede repetirse cada 2, 4, 6 horas. Prednisona (METICORTEN), tabletas de 5, 20 y 50 mg. Dosis inicial en adultos 5 a 60 mg al día; en niños 0.14 a 2 mg por kilo por día.

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Prednisolona (METICORTELONE), (METICORTELONE), solución con 3 mg por mililitro en frascos de 30, 60, 100, 120 y 180 ml., y 1 mg por mililitro en frascos de 30, 60, 100, 120 y 180 ml. Metilprednisolona (DEPOMEDROL), suspensión inyectable de 40 mg. Dosis inicial 40 mg intramuscular y mantenimiento 40 a 120 mg cada semana. Triamcinolona (INTRALON), solución inyectable I.M. de 10 y 40 mg. Dosis en problemas leves: 10 mg al día, o en problemas graves de adultos y mayores de 12 años 40 a 80 mg intramuscular profunda; en niños de 6 a 12 años 40 mg I.M. Dexametasona (ALIN), solución inyectable como fosfato de Dexametasona 4 mg para uso intravenoso o en infusión. Isonicotinato de Dexametasona solución inyectable de 8 mg de depósito (liberación lenta), y tabletas de 0.5 y 0.75 mg. Dosis 8 mg en infusión continua continua o fraccionada fraccionada cada 4,6 u 8 horas De depósito 8 mg con mantenimiento de 4 a 8 mg cada 14 a 21 días. En tabletas 0.75 mg cada 6 a cada 12 horas. Indicaciones terapéuticas: terapéuticas : En estados de Choque endotóxico, anafiláctico, traumático u operatorio. Como terapia de apoyo en Insuficiencia corticosuprarrenal, Artritis reumatoide, Epicondilitis, Tenosinovitis aguda no específica. Enfermedades de la colágena: Lupus eritematoso sistémico, Dermatomiositis sistémica, Carditis reumática aguda. Dermatopatías: Pénfigo y síndrome de Stevens-Johnson. Estados alérgicos: Asma bronquial, Hipersensibilidad a fármacos. Enfermedades hematológicas: Anemia hemolí tica adquirida (autoinmune). Neoplasias: Leucemias y Linfomas y Estado edematoso: síndrome nefrótico sin uremia de tipo idiomático o por Lupus eritematoso. DIABETES MELLITUS La diabetes mellitus mellit us (DM) es es un conjunto conjunto de trastornos metaból metabólicos, icos, que afecta a diferentes diferentes órganos y tejidos, dura toda la vida y se caracteriza caracteriza por un aumento de los nive ni vele less de glu gluco cosa sa en  en  la sang sangre: hiperglucemia. hiperglucemia. La causan varios trastornos, siendo siendo el principal la baja baja prod producción de la la hormona hormona insulina, insulina, secretada por las células β de los los Islote Islotess de Lange Langerhans rhans del páncreas páncreas endocrino, endocrino, o por su inadecuado uso por parte del cuer po, po, que r epercutirá epercutirá en el metabolismo metabolismo de los hidratos de carbono, lípidos lípidos y proteínas. proteínas. Los síntomas principales principales de la diabetes mellitus diabetes mellitus son son emisión excesiva de orina (poliuria), (poliuria), aumento anormal de la necesidad de comer (polifagia), incremento de la sed (polidipsia), (polidipsia ), y pérdida de peso sin razón aparente. La Organización Mundial Mundial de la Salud reconoce reconoce tres formas formas de diabetes diabetes mellitus: mellitus: tipo 1, tipo 2 y 5 diabetes gestacional gestacional (ocurre durante el embarazo), embarazo), cada una con diferentes causas y con distinta incidencia .

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Clasificación Características Nombre Diabetes tipo 1 Déficit absoluto de insulina. - Diabetes tipo 1 autoinmune: destrucción autoinmune de células beta - Diabetes tipo 1 idiopática: destrucción de células beta por razones desconocidas.

Diabetes tipo 2

Otros tipos de diabetes

Déficit de insulina con resistencia a la misma.

- Diabetes MODY - Defectos genéticos de la insulina (leprechaunismo, síndrome de Rabson-Mendenhall, diabetes lipoatrófica) - Enfermedades del páncreas: pancr eatitis, pancreatectomía, neoplasia, fibr osis quística. - Endocrinopatías: acromegalia, síndrome de Cushing, glucagonoma, feocromocitoma y otros tumores endocrinos - Inducida por fármacos, incluyendo vacor, pentamidina, ácido nicotínico, glucocorticoides, tiazidas, fenitoína, etc. - Infecciones: rubéola, citomegalovirus, Coxsackievirus

Diabetes gestacional

Resistencia temporal a la insulina durante el embarazo

 Actualmente existen dos clasificaciones principales. La primera, correspondiente a la OMS, en la que sólo reconoce tres tipos de diabetes (tipo 1, tipo 2 y gestacional) y la segunda, propuesta por la Asociación Americana de Diabetes (ADA) en 1997. Según el Comité de expertos de la ADA, los diferentes tipos de DM se clasifican en 4 grupos: a) tipo 1. b) tipo 2 c) gestacional d) Otros tipos Diabetes mellitus tipo 1 (DM-1) Diabetes mellitus tipo 1.

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Este tipo de diabetes corr esponde a la llamada antiguamente Diabetes Insulino dependiente o Diabetes de comienzo juvenil. Se presenta en jóvenes y en adultos también pero con menos frecuencia, no se observa producción de insulina debida a la destrucción autoinmune de las células β de los Islotes de Langerhans del páncreas esto regulado por células T. El diagnostico es alrededor de los 25 años de edad, y afecta a cerca de 4,9 millones de personas en todo el mundo, una alta prevalencia se reporta en América del Norte. Diabetes mellitus tipo 2 (DM-2) Diabetes mellitus tipo 2. Es un mecanismo complejo fisiológico, aquí el cuerpo sí produce insulina, pero, o bien, no produce suficiente, o no puede aprovechar la que produce y la glucosa no esta bien distribuida en el organismo (resistencia a la insulina), esto quiere decir que el receptor de insulina de las células que se encargan de facilitar la entrada de la glucosa a la propia célula están dañados. Se observa en adultos, y se relaciona con la obesidad; anteriormente llamada diabetes del adulto o diabetes relacionada con la obesidad. Esta diabetes se relaciona con corticoides, por hemocromatosis. Diabetes mellitus tipo 1.5 o LADA Diabetes mellitus tipo 1.5. Recientemente se ha descubierto un nuevo tipo de diabetes mixta, conocida como 1.5 (ya que contiene síntomas de los tipos 1 y 2) o LADA (latent autoimmune diabetes of adulthood). Diabetes mellitus gestacional Diabetes mellitus gestacional.  Aparece en el periodo de gestación en una de cada 10 embarazadas. Se presenta muy pocas veces después del parto y se relaciona a trastornos en la madre y fallecimiento del feto o macrosomía, producto con tamaño anormal grande causado por incremento de glucosa , puede sufrir daños al momento del parto. El embarazo es un cambio en el metabolismo del organismo, puesto que el feto utiliza la energía de la madre para alimentarse, oxígeno entre otros. Lo que conlleva a tener disminuida la insulina, provocando esta enfermedad. Otros tipos de diabetes mellitus Otros tipos de diabetes mellitus menores (< 6% de todos los casos diagnosticados): Tipo 3A Tipo 3B Tipo 3C Tipo 3D

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Tipo 3E Tipo 3F  Actualmente se piensa que los factores más importantes en la aparición de una diabetes tipo 2 son, además de una posible resistencia a la insulina e intolerancia a la glucosa, el exceso de peso y la falta de ejercicio. De hecho, la obesidad abdominal se asocia con elevados niveles de ácidos grasos libres, los que podrían participar en la insulinorresistencia y en el daño a la célula betapancreática. Para la diabetes tipo 1 priman, fundamentalmente, alguna patología que influya en el funcionamiento del páncreas (diabete s tipo 1 fulminante). La actividad física mejora la administración de las reservas de azúcares del cuerpo y actúa de reguladora de las glucemias. Las reservas de Glucógeno aumentan y se dosifican mejor cuando el cuerpo está en forma, ya que las grasas se queman con más facilidad, reservando más los hidratos de carbono para esfuerzo intensos o en caso de que la actividad sea muy larga que las reservas aguanten más tiempo. Causas genéticas del ti po 1 Este tipo de diabetes es causada principalmente por factores externos al organismo que la padece, (por ejemplo ciertas infecciones virales) que pueden afectar de forma directa o de forma indirecta mediante la generación de una reacción autoinmunitaria. No obstante, existe susceptibilidad genética para padecer esta enfermedad ya que está influenciada en especial por determinados alelos de los genes del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) dentro del grupo de HLA, la clase I. En el grupo de los HLA de clase II, afectan sobre todo varios alelos de los loci DR3 y DR4 en los que los heterocigotos DR3/DR4 son especialmente susceptibles de padecer esta enfermedad.  Además del CMH, se sigue estudiando más de una docena de loci que incrementarían la susceptibilidad para esta enfermedad, pero hasta ahora solo existe confirmación de ello en tres de estos loci que son el gen PTPN22, que codifica una proteína fosfatasa, polimorfismos de un único nucleótido en el gen regulador de la inmunidad CTLA4 y un polimorfismo de repetición en tándem en el promotor del propio gen de la insulina. Pero igualmente existen algunos alelos de DR2 que confieren una resistencia relativa a esta enfermedad como pueden ser los haplotipos protectores DQA1*0102 y DQB1*0602. Riesgo empírico para el consejo genético de la diabetes mellitus tipo 1 Parentesco c on el i ndividuo afectado

Riesgo de desarrollar la enfermedad (%)

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Gemelos monocigóticos

40

Hermanos

7

Hermanos sin haplotipo DR en común

1

Hermanos con un haplotipo DR en común

5

Hermanos con 2 haplotipos DR en común

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Hijos

4

Hijos de madre afectada

3

Hijos de padre afectado

5

Causas genéticas del ti po 2 Las bases genéticas y moleculares de la diabetes mellitus tipo 2 siguen estando poco definidas, pero se sabe que esta enfermedad se debe en su base a factores genéticos (concordancia en gemelos monocigóticos del 69-90% frente al 33-50% en la diabetes mellitus tipo I y en gemelos dicigóticos de 2440% frente al 1-14% en la diabetes mellitus tipo 1) aunque estos están estrechamente relacionados en cuanto a su grado de expresividad con los factores ambientales ligados al estilo de vida como pueden ser el sobrepeso, la ingesta exagerada de alimentos, la relación de polisacáridos de absorción rápida o de absorción lenta consumidos, la actividad física realizada o la edad.

16. TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 1 La insulina es la piedra angular de la terapéutica de la mayoría de los enfermos con diabetes tipo 1, y de muchos con diabetes tipo 2. Cuando se requiere, la insulina puede administrarse por vía endovenosa o intramuscular; de cualquier modo, el tratamiento a largo plazo se fundamenta de forma predominante en la inyección de la hormona por vía subcutánea. La administración de la insulina por vía subcutánea difiere de su secreción fisiológica, al menos en dos aspectos principales: la cinética no reproduce el aumento y declinación rápidos normales de la secreción de insulina en respuesta a la ingestión de nutrientes, y la insulina se difunde hacia la circulación periférica en lugar de liberarse hacia la circulación portal; de este modo, se elimina el efecto directo de la insulina secretoria sobre los procesos metabólicos hepáticos. Sin embargo, cuando ese tipo de terapéutica se lleva a cabo con sumo cuidado, se logran resultados satisfactorios considerables.

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Las preparaciones de insulina se clasifican de acuerdo con la duración de acción: corta, intermedia y prolongada, y según la especie de origen: humana o porcina. La insulina humana se encuentra ampliamente disponible como resultado de su producción por medio de técnicas de ADN recombinante. La insulina porcina difiere de la humana por un aminoácido (alanina en lugar de treonina en el carboxilo terminal de la cadena B, esto es, en la posición B30). Las propiedades fisicoquímica de las insulinas humana y porcina difieren debido a sus secuencias de aminoácidos distintas. La insulina humana producida por medio del uso de tecnología de ADN recombinante, es más soluble que la insulina porcina. La Insulina Gulisina de origen recombinante: es un análogo de la insulina humana que tiene efecto hipoglicemiante rápido. La insulina glulisina es producida por la tecnología del ADN recombinante, empleando una cepa de Escherichia coli (K12); difiere de la insulina humana en el aminoácido asparagina de la posición B3 es reemplazada por lisina y la lisina en la posición B29 es reemplazada por ácido glutámico. Cada mililitro de solución para inyección contiene: 3,49 mg de la sustancia activa insulina glulisina, correspondiente a 100 U.I. de insulina glulisina, 3,15 mg de m-cresol, 6 mg de trometanol, 5 mg de cloruro de sodio, 0,01 mg de polisorbato 20 y agua para inyectables en cantidad suficiente para 1 mL. Definición de unidades: Una unidad de insulina es igual a la cantidad que se requiere para disminuir la glucemia en un conejo en ayuno. Las preparaciones homogéneas de insulina humana contienen 25 a 30 U/mg. Casi todas las preparaciones comerciales de insulina se surten en solución o suspensión o concentración de 100 U/ml, lo que equivale a alrededor de 3.6 mg/ml de insulina . La insulina también está disponible en una solución más concentrada (500 U/ml para individuos resistentes a la hormona. Clasificación de las insulinas: Las insulinas de acción corta o rápida son soluciones de insulina de zinc cristalina regular (insulina para inyección) disueltas por lo general en un amortiguador a pH neutro e Insulina Gulisina. Esas preparaciones poseen el inicio de acción más rápido, pero la duración más breve. La insulina de acción corta por lo general debe inyectarse 30 a 45 minutos antes de las comidas. La insulina regular también puede aplicarse por vía intravenosa o intramuscular. Después de la inyección intravenosa hay disminución rápida de la glucemia, que suele alcanzar una cifra más baja en 20 a 30 minutos. La hormona se elimina con rapidez y las hormonas contrareguladoras (glucagon, adrenalina, noradrenalina, cortisol y hormona de crecimiento) restituyen la glucosa plasmática hasta la basal en 2 a 3 horas. En ausencia de una respuesta contrarreguladora normal (por ejemplo en diabéticos con neuropatía del sistema nervioso autónomo) la glucosa plasmática permanecerá suprimida durante muchas horas después de una dosis de insulina de 0.15 U/kg por vía intravenosa rápida, porque los efectos

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celulares de la insulina se prolongan mucho después de su depuración del plasma. Los usos de insulina por vía intravenosa son útiles en pacientes con cetoacidosis o cuando los requerimientos de esta sustancia pueden cambiar con rapidez, como durante el perioperatorio, el trabajo de parto y el parto, y en situaciones de cuidado intensivo. Mecanismo de acción: La actividad principal de las insulinas y los análogos de insulina, incluida la insulina glulisina, es la regulación del metabolismo de la glucosa. Las insulinas reducen los niveles de glucosa en sangre mediante la estimulación de la captación de la glucosa periférica por el músculo esquelético y el tejido adiposo y por inhibición de la producción hepática de glucosa. Las insulinas inhiben la lipólisis en el adiposito, inhiben la proteólisis e incrementan la síntesis de proteínas. Luego de su administración subcutánea, la insulina glulisina tiene un inicio de acción más rápido y una duración más corta en comparación con la insulina humana regular. Cuando las condiciones metabólicas son estables, la insulina regular casi siempre se administra por vía subcutánea en combinación con una preparación de acción intermedia o prolongada. La insulina de acción corta es la única forma de la hormona que puede usarse en bombas de administración subcutánea. Para este último propósito se han fabricado presentaciones amortiguadas especiales de insulina regular; tienen menos probabilidad de cristalizarse en los tubos durante el suministro lento relacionado con este tipo de tratamiento. Las insulinas lispro, detemir y aspart son análogos que se absorben con rapidez tres veces mayor que la insulina humana desde sitios subcutáneos. En consecuencia, hay aumento más rápido de las concentraciones plasmáticas de la hormona y respuesta hipoglucemiante más temprana. La inyección de los análogos 15 minutos antes de una comida proporciona control similar de la glucemia al que se obtienen con una inyección de insulina humana administrada 30 minutos antes de la comida. El primer análogo de acción breve fue la insulina humana lispro. Este análogo es idéntico a la insulina humana salvo en las posiciones B28 y B29, la lispro se disocia hacia monómeros de manera casi instantánea después de la inyección, dando por resultado la absorción rápida y duración de acción más breve características en comparación con la insulina regular. Dos ventajas terapéuticas con la lispro en comparación con la regular, En primer lugar, la prevalencia de hipoglucemia se reduce de 20 a 30% con la lispro; en segundo lugar, el control de la glucosa, según se valora mediante la hemoglobina A 1C muestra mejoría modesta pero significativa (0.3 a 0.5%) con la lispro en comparación con la regular.

La insulina detemir es también un análogo, soluble, de acción basal con un perfil de acción predecible y constante, por su origen es en ADN recombinante, se ha utilizado en los pacientes con diabetes recientemente diagnosticados, en

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los que reciben tratamiento intermitente con insulina, en pacientes tratados co hipoglucemiantes orales que requieran temporalmente el uso de insulina, con infecciones presentes o programados para cirugía. La insulina detemir es derivado de la insulina humana por supresión del residuo B30 y acilación del grupo amino serie-lado Lys por la ocurrencia natural del ácido graso tetradecanóico. La acción prolongada de la insulina detemir es mediado por la fuerte autoasociación de sus moléculas al sitio de inyección y la unión albúmina 98% vía el ácido graso cadena lateral. La tasa de absorción es limitada por la baja concentración de insulina detemir disponible por difusión a través del tejido y paso a través de la pared capilar.

La insulina aspart se forma mediante el reemplazo de la prolina en B28 con ácido aspártico. Esto reduce la autorrelación que se observa con la lispro. Al igual que la insulina lispro, la aspart se disocia con rapidez hacia monómeros después de la inyección. La comparación de una sola dosis subcutánea de insulina aspart y lispro en un grupo de personas con diabetes tipo 1 indicó perfiles de insulina plasmática similares. En investigaciones en seres humanos las dos formas de insulina mencionadas ejercen efectos similares en el control de la glucosa y la frecuencia de hipoglucemia, y se detectan índices menores de hipoglucemia nocturna en comparación con lo observado con la insulina simple. Ya existe un tercer análogo insulínico de acción rápida llamada insulina glulisina (substitución de lisina en B29 por ácido glutámico, y la lisina substituye a la asparagina, esto disminuye la autoasociación y la disociación rápida en monómeros activos. El perfil de la insulina glulisina respecto a tiempo/acción es semejante a las insulinas aspart y lispro, próxima a disponer de ella en México. Se sigue investigando sobre la insulina inhalada.

Las insulinas de acción intermedia están formadas de modo que se disuelvan de manera más gradual cuando se proporcionan por vía subcutánea; así, la duración de acción es más prolongada. Las dos preparaciones que se ut ilizan con mayor frecuencia son la insulina NPH, suspensión de insulina isófona) e insulina lenta (suspensión de zinc insulina). La insulina NPH es una suspensión de insulina en un complejo de zinc y protamina en un amortiguador fosfato. La insulina lenta es una mezcla de insulina cristalizada (ultralenta) y amorfa (semilenta) en un amortiguador acetato, lo que minimiza la solubilidad de la insulina. Las propiedades farmacocinéticas de las insulinas de acción intermedia humanas difieren un poco de las preparaciones porcinas. Las insulinas humanas tienen inicio de acción más rápido y duración de acción más breve que las porcinas. Dicha diferencia puede relacionarse con la naturaleza más hidrófoba de la insulina humana, o las insulinas humana y porcina pueden interactuar de modo diferente con los cristales de protamina y de zinc. Tal discrepancia puede crear un problema con la cronología óptima para la terapéutica vespertina; las preparaciones de insulina humana que se administran antes de la comida quizá no generen una duración de acción suficiente para prevenir hiperglucemia por la mañana. Cabe resaltar que no hay pruebas de que la insulina lenta o la NPH tengan acciones fármaco-dinámicas

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diferentes cuando se utiliza en combinación con insulina regular (soluble) en un régimen de dosificación de dos veces al día. Las insulinas de acción intermedia regularmente se administran una vez al día antes del desayuno, o dos veces al día. En pacientes con diabetes tipo 2 la insulina de acción intermedia aplicada al acostarse puede ayudar a normalizar la glucemia en ayuno. Cuando la insulina lenta se combina con la regular, parte de esta última forma un complejo con la protamina o el zinc después de varias horas, y esto puede hacer lenta la absorción de la insulina de acción rápida. La insulina NPH no retrasa el efecto de la insulina regular cuando el paciente las mezcla de manera vigorosa, o cuando están disponibles en el comercio como una combinación.

La insulina ultralenta (suspensión de zinc de insulina extendida) y la suspensión insulínica de zinc y protamina con insulinas de acción prolongada; poseen inicio de acción muy lento, así como un máximo de acción prolongada y relativamente “plano”. Ambas insulinas se han recomendado para proporcionar una concentración basal baja de insulina durante todo el día. La semivida prolongada de la insulina ultralenta dificulta determinar la dosificación óptima, puesto que se requieren varios días de tratamiento antes que se alcance una concentración de estado estable de insulina circulante. Las dosis utilizadas una o dos veces al día se ajustan según la glucemia en ayuno. La insulina de zinc y protamina rara vez se utiliza en la actualidad debido a su evolución de acción muy impredecible y prolongada. Los tipos de insulina que más se emplean se mencionan:

TIPO Rápida Insulina simple

HUMANA Recombinante, concentrada

PORCINA Purificada, estándar 

Insulina Gulisina Lispro  Aspart Intermedia Insulina Isofónica NPH Insulina zinc (lenta) Detemir  Lenta Insulina lenta extendida (ultralenta) Mezclas 70% de NPH / 30% de insulina simple 50% de NPH / 50% de insulina simple 75% de protamina lispro / 25% de lispro

Recombinante “ “ “ “

Purificada “ -

“ “ “ “

-

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70% de protamina aspart / 30% de aspart

“

La insulina detemir se inyecta en plano subcutáneo, se liga a la albúmina a través de su cadena de ácidos grasos. Los estudios en personas con diabetes tipo 1 han demostrado que cuando se aplica dos veces dicha insulina al día, tienen un perfil de tiempo acción más uniforme y una menor prevalencia de hipoglucemia, en comparación con la insulina NPH. Factores que influyen sobre la absorción de insulina : El grado de control de las concentraciones plasmáticas de glucosa puede modificarse por cambios de absorción de la insulina, factores que alteran el efecto de esta última, dieta, ejercicio y otros aspectos. Los factores que determinan la velocidad de absorción de insulina después de administración por vía subcutánea comprenden: sitio de inyección, tipo de insulina, flujo sanguíneo subcutáneo, actividad muscular regional en el sitio de la inyección, volumen y concentración de la insulina inyectada, y profundidad de la inyección (el inicio de acción será más rápido en la administración por vía intramuscular que por vía subcutánea). Cuando la insulina se inyecta por vía subcutánea puede haber una “fase de retraso” inicial, seguida por una velocidad de absorción lenta pero cada vez mayor. La fase de retraso inicial desaparece casi por completo cuando se inyecta insulina con concentración o volumen reducido. La insulina regularmente se inyecta en los tejidos subcutáneos de abdomen, nalgas, parte anterior del muslo o porción dorsal del brazo. La absorción por lo general es más rápida a partir de la pared abdominal, seguida por brazos, nalgas y muslos. Tradicionalmente se ha recomendado rotación de los sitios de inyección de insulina para evitar lipohipertrofia o lipoatrofia, aunque es menos probable que sobrevengan esos padecimientos con las preparaciones de insulina altamente purificadas. Si un paciente está dispuesto a recibir inyecciones en la región abdominal, estas últimas se pueden distribuir en toda esa zona, lo cual elimina al sitio de inyección como una causa de variabilidad de la velocidad de absorción. En la actualidad, el abdomen es el sitio de inyección preferido para la mañana, puesto que la insulina se absorbe alrededor de 20 a 30% más rápido a partir a partir de ese lugar que del brazo. Si el enfermo se rehúsa a recibir inyecciones en la zona abdominal, es preferible seleccionar un sitio de inyección constante para cada componente de la terapéutica con insulina (por ejemplo, la dosis previa al desayuno en un muslo, y la dosis vespertina en un brazo). Otros factores pueden afectar la absorción de insulina. En un grupo pequeño de pacientes se ha observado degradación subcutánea de la hormona, lo cual ha obligado a inyectarla en grandes cantidades para obtener control metabólico adecuado. El flujo sanguíneo subcutáneo aumentado (por masaje, baños calientes y ejercicio) incrementa la velocidad de absorción. En posición erecta el flujo sanguíneo subcutáneo disminuye mucho en las piernas y en menor grado en la pared abdominal. Un volumen o concentración alterado de la insulina que se inyecta afecta la velocidad de absorción y la duración de acción. Cuando la insulina regular se mezcla con insulina lenta, parte de la primera se modifica, lo que origina pérdida parcial del componente de acción

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rápida. Este problema es aún más intenso si la insulina regular se mezcla con insulina ultralenta. De este modo, las inyecciones de mezclas de preparaciones de insulina deben efectuarse sin retraso. Hay menos retraso de la absorción de la insulina regular cuando se mezcla con insulina NPH. Se dispone en las farmacias de combinaciones estables de insulina NPH y regular, en proporciones de 50:50, 60:40, 70:30, respectivamente; se distribuyen también combinaciones de Protamina Lispro 75:25 y de Protamina Aspart 70:30.  Absorción y biodisponibilidad: Los perfiles farmacocinéticos en voluntarios sanos y pacientes con diabetes (tipo 1 ó 2) demostraron que la absorción de insulina glulisina fue aproximadamente dos veces más rápida con una concentración pico de, aproximadamente, el doble de altura en comparación con la insulina humana regular. Efectos indeseables: La hipoglucemia es la reacción adversa más frecuente. Puede depender de una dosis inapropiadamente grande, desproporción entre el tiempo de liberación máxima y la ingestión de alimentos o de superposición de otros factores que incrementan la sensibilidad a la insulina (insuficiencia suprarrenal, insuficiencia hipofisiaria) o que aumentan la captación de glucosa independiente de insulina (ejercicio).  Alergia y resistencia a la insulina, que aunque han disminuido con el uso de insulina humana o de preparados altamente purificados de la hormona. Las manifestaciones alérgicas más frecuentes son reacciones cutáneas locales mediadas por IgE, aunque en raras ocasiones los enfermos pueden presentar reacciones sistémicas que ponen en peligro la vida, o resistencia a la insulina debido a anticuerpos IgG. Es necesario hacer intentos por identificar la causa subyacente de la respuesta de hipersensibilidad al medir anticuerpos IgG e IgE específicos para insulina. Las pruebas cutáneas también son útiles; con todo, muchos pacientes muestran reacciones positivas a insulina por vía intradérmica, sin mostrar cualesquiera acciones adversas por administración de insulina por vía subcutánea. Si aparecen reacciones alérgicas a insulina porcina, se utilizará insulina humana. Cuando persiste la alergia se intenta la desensibilización; da resultado en alrededor de 50% de los enfermos. Los antihistamínicos proporcionan alivio en personas con reacciones subcutáneas. Se han utilizado glucocorticoide en sujetos con resistencia a la insulina o reacciones sistémicas más graves. Lipoatrofia y Lipohipertrofia. La atrofia de la grasa subcutánea en el sitio de la inyección de insulina (lipoatrofia) tal vez constituye una variedad de una reacción inmunitaria a la insulina, en tanto la lipohipertrofia (aumento de los depósitos de grasa subcutánea) se ha atribuido al efecto lipógeno de las concentraciones altas locales de insulina. Ambas son poco frecuentes con las preparaciones humanas y más purificadas. Edema por insulina. En muchos diabéticos con hiperglucemia o cetoacidosis grave que se controla con insulina aparece algún grado de edema, meteorismo y visión borrosa. Esto se relaciona con aumento de peso de 0.5 a 2.5 kg. El edema regularmente desaparece solo en el transcurso de varios días a una semana, a menos que haya enfermedad

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cardiaca o renal fundamental. El edema se atribuye de modo primario a retención de sodio, aunque la permeabilidad capilar aumentada relacionada con control metabólico inadecuado también puede contribuir. Interacción con otros medicamentos y con alimentos: Las sustancias que pueden aumentar el efecto hipoglucemiante y la susceptibilidad a la hipoglucemia incluyen: Los agentes antidiabéticos orales (en diabetes tipo II), inhibidores de la ECA, ácido acetilsalicílico y otros salicilatos, anfetaminas, esteroides anabolizantes y hormonas masculinas, ciclofosfamida, disopiramida, fenfluraminas, fibratos, guanetidina, inhibidores de la MAO, pentoxifilina, fenoxibenzaminas, fentolaminas, propoxifeno, somatostatina y análogos, antibióticos de sulfonamida. tetracliclinas, trofosfamida. Las sustancias que pueden reducir su efecto hipoglucemiante incluyen: Corticosteroides, ACTH (corticotropina), barbitúricos, danazol, diazóxido, diuréticos, doxazosina, glucagón, isoniazida, estrógenos y progestágenos (p. ej., anticonceptivos orales), derivados de la fenotiazina, fenitoínas, prazosina, somatotropina, agentes simpaticomiméticos: por ejemplo, epinefrina (adrenalina), salbutamol, terbutalina, hormonas tiroideas, inhibidores de la proteasa y medicaciones antipsicóticas atípicas (p. ej., olanzapina y clozapina). Betabloqueantes, clonidina, reserpina y sales de litio o el alcohol pueden potenciar o debilitar el efecto hipoglucemiante de la insulina. Además, bajo la influencia de medicamentos simpaticolíticos como beta-bloqueadores, clonidina, guanetidina y reserpina, los signos de contrarregulación adrenérgica pueden reducirse o desaparecer.

Presentación, vía y dosis: Insulina humana ADN recombinante (NOVOLIN R y NOVOLIN R PENFILL), solución inyectable de acción rápida, con 100 unidades por mililitro. Frasco ámpula con 10 ml. o caja con 5 cartuchos de 1.5 y 3 ml. respectivamente. Insulina humana isófona ADN recombinante (NOVOLIN N y NOVOLIN N PENFILL), suspensión inyectable de acción intermedia, con 100 unidades por mililitro. Frasco ámpula con 10 ml., o caja con 5 cartuchos de 1.5 y 3 ml. respectivamente. Insulina Gulisina (SHORANT), fco. Ámpula con solución inyectable equivalente a 100 U de insulina humana c.b.p. 1 ml o jeringas cargadas con 1 ml. Una unidad de SHORANT tiene el mismo efecto hipoglucemiante que una unidad de insulina humana regular. Luego de su administración subcutánea, tiene un comienzo de acción más rápido y una menor duración de acción. SHORANT debe ser administrada por inyección subcutánea dentro de los 15 minutos anteriores, o inmediatamente después de una comida. La dosificación de SHORANT debe ser individualizada y determinada con base en la opinión del médico, conforme a las necesidades del paciente. Habitualmente, SHORANT debe ser utilizada en regímenes que incluyan una insulina de acción más

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prolongada o un análogo de insulina basal. Para todos los pacientes con diabetes se recomienda monitoreo de glucosa en sangre. Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y la eficacia de SHORANT en pacientes pediátricos. Uso geriátrico: La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en pacientes de edad avanzada (véase Precauciones generales). Poblaciones especiales: Las necesidades de insulina pueden disminuir en los pacientes con insuficiencia hapática o renal (véase Precauciones generales). Administración: General: SHORANT es para administración subcutánea por inyección o por bomba de infusión externa. SHORANT también puede ser administrado por vía intravenosa por inyección o infusión. SHORANT puede ser administrado subcutáneamente por inyección en la pared abdominal, el muslo o el músculo deltoides, o por infusión subcutánea continua en la pared abdominal. Al igual que con todas las insulinas, los sitios de inyección y de infusión dentro de una área de inyección (abdomen, muslo o músculo deltoides) deben rotarse de una inyección a la siguiente. Al igual que con todas las insulinas, el nivel de absorción y, en consecuencia, su inicio y duración de acción, pueden ser afectadas por el sitio de inyección, ejercicios físicos y otras variables. Mezclado de insulinas para inyección subcutánea: SHORANT puede ser mezclada con insulina humana NPH. Si SHORANT® se mezcla con insulina humana NPH, primero se debe llenar la jeringa con SHORANT. La inyección debe aplicarse inmediatamente después del mezclado. Las mezclas no deben administrarse por vía intravenosa. Bomba de infusión subcutánea continua: SHORANT puede ser usada por infusión subcutánea continua de insulina (por sus siglas en inglés CSII), en sistemas adecuados de bombas de infusión de insulina (véase Farmacocinética y farmacodinamia). Cuando se utiliza con una bomba de infusión, o por vía intravenosa SHORANT no se debe mezclar con diluyente, u otra insulina; únicamente con solución de cloruro de sodio al 0.9%. Los pacientes que usen CSII deben ser instruidos a fondo sobre el uso del sistema de bomba. El equipo de infusión y el depósito deben ser cambiados cada 48 horas utilizando una técnica aséptica. Los pacientes a los que se les administra SHORANT por CSII deben contar con un sistema alternativo de aplicación de insulina, por si fallara el sistema de bomba. Preparación y manejo: General:  Antes de su uso, SHORANT debe ser mantenida a temperatura ambiente por 1 a 2 horas. SHORANT debe ser usada únicamente si la solución es transparente, incolora, sin partículas sólidas visibles, y si ti ene una consistencia acuosa. Las instrucciones/los manuales para usar SHORANT en una bomba, o el dispositivo adecuado para aplicación, deben ser seguidas al pie de la letra. Nunca se debe reutilizar un frasco ámpula o un cartucho vacío, y se deben desechar adecuadamente. Frascos ámpula: Antes de extraer la insulina del frasco ámpula por primera vez, retire la tapa protectora plástica. No agite el frasco ámpula con fuerza, pues esto puede causar que se forme espuma; la que interferirá con la medición correcta de la dosis. Cartuchos: Los cartuchos de SHORANT no se han diseñado para mezclar cualquier otra insulina en los mismos. Si el dispositivo adecuado para aplicación no funciona adecuadamente, la solución puede ser extraída del cartucho con una jeringa (adecuada para una insulina con 100 U/ml) e inyectada. Uso intravenoso: Cuando se utilice SHORANT por vía intravenosa, esta debe ser administrada a una concentración de 1 U/ml con solución estéril de cloruro de sodio al 0.9%, en sistemas cerrados o bolsas de PVC con línea de infusión. Después de realizar la dilución para uso intravenoso, se debe inspeccionar la solución para

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descartar partículas o cambios en la coloración antes de la administración (siempre que la solución y el contenedor lo permitan). No utilizar si la solución se ha tornado turbia o contiene partículas: úsese solo si la solución es transparente e incolora. SHORANT es incompatible con soluciones con dextrosa o solución Ringer, por lo que no debe ser utilizada con estas soluciones. El uso de SHORANT con otras soluciones no ha sido estudiado. Insulina aspártica ADN recombinante (NOVOMIX 30), suspensión inyectable de 30% de insulina asparta soluble y 70% de insulina asparta cristalina con Protamina de acción intermedia, con 100 unidades por mililitro, paquete con 5 cartuchos de 3 ml. Insulina lispro ADN recombinante (HUMALOG), solución inyectable de acción rápida, frasco de 10 ml con 100 unidades por mililitro y caja con 2 cartuchos de 3 ml con 300 unidades (100 unidades por ml.). Insulina lispro ADN recombinante (HUMALOG MIX 25), con 25% de insulina lispro y 75% de insulina lispro Protamina, de acción intermedia, en frasco de 10 ml. con 25 unidades de insulina lispro y 75 unidades de insulina lispro Protamina por mililitro (100 unidades) y caja con 2 cartuchos de 3 ml. de la misma proporción del frasco por mililitro (25 y 75 unidades = 100 unidades por ml.). Insulina humana regular ADN recombinante (HUMULIN R), frasco de 10 ml con 100 unidades por mililitro, de acción rápida, y cartucho de 3 ml. con 100 unidades por mililitro. Insulina humana NPH ADN recombinante (HUMULIN N), frasco de 10 ml. con 100 unidades de insulina humana NPH por mililitro de acción intermedia, y cartucho de 3 ml. con 100 unidades por mililitro. Insulina humana NPH 70% e insulina humana regular 30% (HUMULIN 70 / 30), frasco con 10 ml. con 70 unidades de insulina humana NPH y 30 unidades de insulina regular por mililitro, de acción intermedia, y cartucho de 3 ml. con la misma proporción del frasco por mililitro. Insulina detemir ADN recombinante (LEVEMIR), caja con 5 cartuchos de 3 ml. con 100 unidades por cada mililitro. Indicaciones terapéuticas: Los diabéticos con enfermedad aguda puede presentar alteraciones metabólicas cuya gravedad o labilidad basta para  justificar administración de insulina por vía intravenosa. Ese tipo de terapéutica es más apropiado en sujetos con cetoacidosis. Aún cuando han surgido algunas controversias con respecto a la dosificación adecuada, la administración de una dosis relativamente baja de insulina ( 0.1unidad por kilo por hora ) producirá concentraciones plasmáticas de alrededor de 100 microunidades por mililitro (suficientes para inhibir por completo la lipólisis y la gluconeogénesis, y para producir estimulación casi máxima de la captación de glucosa en individuos normales). En la mayoría de los pacientes con

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cetoacidosis la glucemia disminuirá hacia casi 10% por hora; la cetoacidosis se corrige con mayor lentitud. A medida que procede el tratamiento, tal vez sea necesario proporcionar glucosa con insulina para evitar hipoglucemia, pero permitiendo la depuración de todas las cetonas. Algunos médicos prefieren iniciar la terapéutica con una dosis de saturación de insulina, pero esta táctica no parece necesaria, puesto que en el transcurso de 30 minutos de administración por vía intravenosa lenta y constante se alcanzan concentraciones de estado estable de la hormona. Los individuos en coma hiperglucémico no cetósico suelen ser más sensibles a la insulina que aquellos con cetoacidosis. El reemplazo apropiado de líquidos y electrólitos es una parte integral del tratamiento en ambas situaciones, puesto que siempre hay un déficit importante. Independientemente del régimen exacto de insulina que se utilice, la clave para que la terapéutica sea eficaz es la vigilancia cuidadosa y frecuente del estado clínico del enfermo, así como de la glucosa y los electrólitos. Un error habitual en el tratamiento de ese tipo de enfermos es la falta de suministro de insulina por vía subcutánea al menos 30 minutos antes que se suspenda la terapéutica por vía intravenosa. Esto es necesario debido a la semivida muy breve de la insulina. La administración de insulina por vía intravenosa también es idónea para tratar pacientes con diabetes durante el perioperatorio y el parto. Los dos procedimientos que se utilizan más para el suministro de insulina por vía intravenosa son el régimen con velocidad variable y el método de administración de glucosa, insulina y potasio. Ambos métodos generan concentraciones plasmáticas estables de glucosa, líquidos y electrólitos durante el preoperatorio y postoperatorio. A pesar de estas recomendaciones, muchos médicos utilizan 50% de la dosis diaria normal de insulina como insulina de acción intermedia por vía subcutánea en la mañana, antes de la operación y después administran dextrosa al 5% por vía intravenosa lenta durante la intervención quirúrgica para conservar las cifras de glucosa. Investigaciones multicéntricas recientes han demostrado mejoría im presionante en el pronóstico del diabético, incluidas disminuciones significativas de la mortalidad, cuando se utilizaron regímenes intensivos de insulina (predominantemente intravenosa) para disminuir la glucemia después de infarto del miocardio u operaciones.

17. TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2 HIPOGLUCEMIANTES ORALES Se denominan hipoglucemiantes orales a varios grupos de medicamentos que se emplean en el control de los pacientes que padecen diabetes mellitus tipo 2 y que comprenden: las sulfonilureas, las biguanidas, derivados del ácido benzoico, tiazolidinedionas, inhibidores de la glucosidasa alfa y los inhibidores de la Dipeptidil peptidasa IV (DPP IV). SULFONILUREAS

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Las sulfonilureas se dividen tradicionalmente en dos grupos o generaciones de fármacos. Los análogos de las sulfonilureas de primera generación disponibles en la actualidad son: la Tolbutamida y Clorpropamida. De la segunda generación los principales son: Glipizida, Gliclazida y Glibenclamida. Mecanismo de acción: Las sulfonilureas causan hipoglucemia al estimular la liberación de insulina a partir de las células beta pancreáticas. No obstante, sus acciones en el tratamiento de la diabetes son más complejas. La administración aguda de sulfonilureas a pacientes con diabetes tipo 2 aumenta la liberación de insulina desde el páncreas. Las sulfonilureas también pueden incrementar las cifras de insulina al reducir la depuración de la hormona en el hígado. En el transcurso de los meses iniciales de la terapéutica con sulfonilurea se detecta aumento de las concentraciones plasmáticas de insulina en ayuno, así como de las respuestas con insulina ante exposición a glucosa por vía oral. Con la administración crónica, las cifras circulantes de insulina declinan hasta llegar a las cifras previas al tratamiento, pero a pesar de esta reducción de las concentraciones de insulina, se conservan cifras plasmáticas reducidas de glucosa. No está clara la explicación de esto, pero puede relacionarse con reducción de la glucosa plasmática, lo cual permite que la insulina circulante tenga efectos más pronunciados sobre sus tejidos blanco, y con el hecho de que la hiperglucemia crónica en sí altera la secreción de insulina (toxicidad por glucosa). La ausencia de los efectos estimulantes inmediatos de las sulfonilureas en la secreción de insulina durante su administración por largo tiempo, se ha atribuido a la disminución del número de receptores superficiales celulares para las sulfonilureas, en las células beta pancreáticas. Si se interrumpe el empleo de las sulfonilureas durante largo tiempo reaparece la respuesta de células beta pancreáticas a la administración inmediata del fármaco. Las sulfonilureas también estimulan la liberación de somatostatina y pueden suprimir levemente la secreción de glucagon. Las sulfonilureas se unen a las subunidades SUR 1 y bloquean el conducto de potasio sensible a ATP. De este modo, dichos fármacos remedan la acción de los secretagogos fisiológicos (como glucosa, leucina), que también disminuyen la conductancia de dicho conducto. La menor conductancia de K causa despolarización de la membrana y entrada de Ca a través de conductos para ese mineral sensibles al voltaje.  Absorción, distribución y eliminación: Las sulfonilureas poseen espectros de de actividad similares; así, sus propiedades farmacocinéticas son sus características más distintivas. Aun cuando hay diferencias de las velocidades de absorción de las distintas sulfonilureas, se absorben con eficacia a partir del tubo digestivo. No obstante, los alimentos y la hiperglucemia pueden reducir la absorción de sulfonilureas. La hiperglucemia en sí, inhibe la motilidad gástrica e intestinal y, de este modo puede retrasar la absorción de muchos medicamentos. En vista del tiempo necesario para alcanzar una concentración óptima en plasma, las sulfonilureas con semivida breve pueden ser más eficaces cuando se administran 30 minutos antes de las comidas. Las

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sulfonilureas en plasma se encuentran en gran parte (90 a 99%) unidas a proteínas, en especial a albúminas; la unión a proteínas plasmáticas es menor para la Clorpropamida y mayor para la Glibenclamida. Los volúmenes de distribución de casi todas las sulfonilureas son de alrededor de0-2 L / kilogramo. La semivida y lo extenso del metabolismo de las sulfonilureas de primera generación varía sobremanera. La Clorpropamida tiene semivida prolongada (24 a 48 horas). Los medicamentos de segunda generación son unas 100 veces más potentes que los de la primera generación. Si bien sus semividas son breves (3 a 5 horas), sus efectos hipoglucemiantes quedan de manifiesto durante 12 a 24 horas y a menudo es posible administrarlos una vez al día. No está clara la razón de la discrepancia entre la semivida y la duración de acción de esos fármacos. Todas las sulfonilureas se metabolizan en el hígado y los metabolitos se excretan en la orina. El metabolismo de la Clorpropamida es incompleto y alrededor de 20% del compuesto se excreta sin cambios. Así, las sulfonilureas deben proporcionarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Efectos indeseables: Los efectos adversos de las sulfonilureas son poco frecuentes; sobrevienen en casi 4% de quienes toman fármacos de primera generación, y tal vez un poco menos frecuentemente en sujetos que reciben los de segunda generación. Como es de esperarse, las sulfonilureas pueden causar reacciones de hipoglucemia, incluso coma. Este es un problema particular en ancianos con alteraciones de la función hepática o renal que están tomando sulfonilureas de acción más prolongada. Es posible clasificarlas en orden de riesgo decreciente de que causen hipoglucemia. Se tiende a considerar que el uso de sulfonilureas de acción más larga originaba una mayor prevalencia de hipoglucemia, aseveración cierta cuando se comparan los preparados antiguos como la Clorpropamida (de larga acción) con la Tolbutamida (de acción corta). Sin embargo las sulfonilureas de segunda generación más recientes, muestran incidencias muy dispares como causa de hipoglucemia, a pesar de que su semivida es similar. Sobre tal base se ha señalado que la Glibenclamida origina hipoglucemia en 20 a 30% de quienes la usan, en tanto que otra sulfonilurea de larga acción como la Glipizida también origina una menor frecuencia de hipoglucemia en comparación con la Glibenclamida. Muchos otros medicamento pueden potencializar los efectos de las sulfonilureas, en particular las de primera generación, al inhibir su metabolismo o excreción. Algunos fármacos también desplazan a las sulfonilureas desde las proteínas de unión, lo cual incrementa las concentraciones libres de manera de manera transitoria; comprenden otras Sulfonamidas, Clofibrato y salicilatos. Otros compuestos, en especial el Etanol (de bebidas alcohólicas) pueden aumentar el efecto de las sulfonilureas al causar hipoglucemia.

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Otros efectos adversos de las sulfonilureas incluyen náuseas y vómito, ictericia colestática, agranulocitosis, anemia aplásica y hemolítica, reacciones de hipersensibilidad generalizadas y dermatológicas. Alrededor de 10 a 15% de los enfermos que reciben esos medicamentos, en particular Clorpropamida, presenta una reacción inducida por alcohol similar a la generada por Disulfiramo, también puede inducir hiponatremia al potencializar los efectos de la Hormona Antidiurética sobre los conductos colectores renales. Este efecto indeseable aparece hasta en el 5% de los pacientes. Las contraindicaciones para el uso de estos medicamentos comprenden: diabetes tipo 1, embarazo, amamantamiento, insuficiencia hepática e insuficiencia renal grave. Presentación, vía y dosis: Tolbutamida (ARTOSIN), tabletas de 0.5 y 1.0 g. Dosis inicial 1.5 a 2 g. al día. Mantenimiento 0.5 a 1 g. en una sola toma. Clorpropamida (DIABINESE), tabletas de 250 mg. Dosis inicial 250 mg diario. Mantenimiento con 125 a 250 mg al día. Glipizida (MINODIAB), comprimidos de 5 y 19 mg. Dosis inicial 5 mg al dí. Mantenimiento de acuerdo a las cifras de glicemia: 126 a 139mg=5 mg. 140 a 169mg=10 mg. 170 a 199mg=15 mg al día. Gliclazida (DIAMICRON), comprimidos de 30 mg. Dosis inicial 60 mg en una sola toma por la mañana, si el control glucémico es bueno, el mantenimiento se sigue con esa misma dosis; si es necesario se puede aumentar a 90 mg al día. Glibenclamida (EUGLUCON), tabletas de 5 mg. Dosis inicial en diabéticos de menos de 50 kilos de peso 2.5 mg antes del desayuno; o 5 mg en más de 50 kilos de peso. Mantenimiento, si la dosis inicial no fue satisfactorio, se agrega 2.5 mg cada una o dos semanas. Indicaciones terapéuticas: Las sulfonilureas se utilizan para controlar la hiperglucemia en pacientes con diabetes tipo 2 en quienes es imposible alcanzar control apropiado sólo con cambios de la dieta. Sin embargo, en todos los enfermos las restricciones continuas de la dieta son esenciales para aumentar al máximo la eficacia de las sulfonilureas. BIGUANIDAS Los representantes de este grupo son Metformina y Fenformina..  Acción farmacológica: La Metformina y la Fenformina son antihiperglucemiantes, no hipoglucemiantes. No causan liberación de insulina a partir del páncreas, ni producen hipoglicemia. No poseen acciones sobre la secreción de glucagon, cortisol, hormona de crecimiento o somatostatina. Estos fármacos disminuyen las concentraciones de glucosa de manera primaria al aminorar la producción hepática de glucosa y amentar y aumentar la acción de

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la insulina en el músculo y la grasa. A nivel molecular, las acciones mencionadas son mediadas por la activación de la proteincinasa activada por  AMP celular. También pueden disminuir la glucosa plasmática al reducir la absorción de la glucosa desde el intestino.  Absorción, distribución y eliminación: La Metformina y Fenformina se absorben a nivel de intestino delgado, no se unen a proteínas plasmáticas y se excretan sin cambios en la orina. Efectos indeseables: Fenformina en algunos pacientes desarrolla acidosis láctica y en menor proporción la Metformina, sobre todo cuando hay riesgo de cetoacidosis, ayuno prolongado o consumo excesivo de alcohol. Las personas con disfunción renal no deben recibir Metformina ni Fenformina, igualmente no deben administrársele a enfermos con hepatopatías. Además están contraindicadas en antecedente de acidosis láctica de cualquier causa, insuficiencia cardiaca bajo tratamiento, neuropatía hipóxica crónica, cuando reapliquen medios de contraste por vía endovenosa y antes de cualquier procedimiento quirúrgico. Presentación, vía y dosis: Metformina (DABEX), tabletas de 500, 850 Y 1000 mg Dosis inicial 500 mg dos veces al día o 850 mg una vez al día. El ajuste con las tabletas de 500 mg se hace con intervalos de una semana, de acuerdo a la respuesta del paciente. Si se utiliza la dosis de 850 mg, el ajuste se hace cada dos semanas. Existe una presentación de Metformina de liberación prolongada (DABEX XR) en tabletas de 500 mg para prescripción diaria y ajuste a los 10 o 15 días. Fenformina (GLINORBORAL), tabletas de 50 mg combinada con Glibenclamida 5 mg. Dosis inicial de 25 mg de Fenformina y 2.5 de Glibenclamida (media tableta) antes del desayuno o comida principal, después de 8 días se valora el resultado, pudiendo aumentar media tableta cada 8 días, si fuera necesario. Indicaciones terapéuticas: En pacientes con diabetes tipo 2, especialmente en pacientes obesos, en quienes la restricción calórica y la actividad física no sin suficientes para controlar los niveles plasmáticos de glucosa. DERIVADOS DEL ÁCIDO BENZOICO Sus representantes son la REPAGLINIDA y NATEGLINIDA que son secretagogos de insulina y al igual que las sulfonilureas, la Repaglinida y la Nateglinida estimulan la liberación de insulina al cerrar los canales del potasio dependientes de ATP en las células beta pancreáticas. Estos fármacos se absorben con rapidez a partir del tubo digestivo, se obtienen sanguíneas máximas en el transcurso de una hora. La semivida del medicamento es de alrededor de 1 hora. Estas características permiten el uso preprandial, en comparación con la dosificación una o dos veces al día clásica de las sulfonilureas. La Repaglinida se metaboliza de manera primaria en el hígado por oxidación lo que da derivados inactivos. Debe utilizarse con

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precaución en pacientes con insuficiencia hepática; dado que una proporción pequeña (10%) se metaboliza en los riñones. La Nateglidina por hidroxilación da 5 y 6 hidroxinateglinida que son tres veces menos potente que la Nateglinida, y al combinarse con ácido glucurónico se transforman en metabolitos inactivos. Se eliminan ambos por la orina. Efectos indeseables: En pacientes con insuficiencia renal su dosis debe aumentarse con precaución, al igual que en casos de insuficiencia hepática y , al igual que las sulfonilureas, el principal efecto secundario es la hipoglucemia. Presentación, vía y dosis: Repaglinida (PRANDIN), tabletas de 1 y 2 mg. Dosis: inicial 1 mg antes de cada comida. El mantenimiento es en relación a los resultados de la glucemia, la dosis máxima será de 4 mg antes de cada alimento sin exceder de 16 mg en 24 horas. Nateglinida (STARLIX), grageas de 120 mg. Dosis 120 mg antes (15 a 30 minutos) de las comidas Indicaciones terapéuticas: La Repaglinida y Nateglinida en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, cuya hiperglucemia no pueda ser controlada solamente con dieta y ejercicio. Se puede combinar con Metformina en aquellos pacientes que no respondan de manera adecuada a un solo medicamento. Como cualquier tratamiento con hipoglucemiantes orales, debe complementarse con dieta y ejercicio.

TIAZOLIDINEDIONAS Sus representantes SON la ROSIGLITAZONA y la PIOGLITAZONA de origen sintético y se pueden combinar con insulina y otros tipos de agentes orales que disminuyen el nivel de la glucosa.  Acción farmacológica: La Rosiglitazona y la Pioglitazona son agonistas selectivos para el receptor gama activado por proliferador de peroxisomas gama nuclear. Este fármaco se une al proliferador de p eroxisomas gama que, a su vez, activa a genes que tienen capacidad de respuesta a la insulina y que regulan el metabolismo de carbohidratos y lípidos. La acción de la Rosiglitazona exige la presencia de insulina. Ejercen su principal efecto al disminuir la resistencia a la insulina en tejidos periféricos, pero también pueden aminorar la producción de glucosa en el hígado. La Rosiglitazona y Pioglitazona aumentan el transporte de glucosa hacia el tejido muscular y adiposo al incrementar la síntesis de formas específicas de las proteínas transportadoras de glucosa y la translocación de las mismas. También pueden activar genes que regulan el metabolismo de ácidos grasos libres en tejidos periféricos. El músculo es el principal tejido sensible a la insulina, pero en él (fibra estriada) prácticamente no se observa el proliferador de peroxisomas gama por lo que se han desencadenado dudas sobre la forma en que la Rosiglitazona y Pioglitazona disminuyen la resistencia de tejidos periféricos a la

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insulina, sugiriendo que la activación del proliferador de peroxisomas gama en tejido adiposo aminora la penetración de ácidos grasos en el músculo, con lo cual disminuye la resistencia a la insulina. Otro planteamiento incluye activación de hormonas adipocíticas, adipocinas o ambos componentes, de las cuales la más promisoria es la adiponectina. Esta última se acompaña de incremento de la sensibilidad a la insulina y según señalamientos, incrementa la sensibilidad a dicha hormona al elevar los niveles de cinasa de AMP, que estimula el transporte de glucosa al interior del músculo e intensifica la oxidación de ácidos grasos. Las acciones de la Metformina y la Rosiglitazona al parecer convergen en la cinasa de AMP, razón por lo cual se le ha considerado como una candidata atractiva para usarse como fármaco. La Rosiglitazona y Pioglitazona se administran por vía oral en una sola toma al día, se absorben lentamente a nivel intestinal, su efecto clínico máximo se observa después de 6 a 12 semanas. Se metaboliza casi todo el fármaco en el hígado por el citocromo P450 (oxidación) y se elimina como metabolitos inactivos por orina y bilis. Efectos indeseables: Rosiglitazona no debe administrarse a pacientes con hepatopatías activas ni con aumentos importantes de las transaminasas hepáticas séricas. Para prescribir Rosiglitazona debe valorarse de manera seriada la función hepática. Este fármaco puede causar anemia,, incremento ponderal, edema y expansión del volumen plasmático. Hay mayor posibilidad de que surja edema si se combina Rosiglitazona con la insulina. Tampoco debe administrarse a pacientes que muestran insuficiencia cardiaca de la clase 3 o 4 de la clasificación de la Asociación de Cardiología de New York. Los sujetos hipertensos, obesos y con disfunción diastólica cardiaca son los expuestos al mayor peligro de presentar retención de líquidos con este fármaco. Presentación, vía y dosis: Rosiglitazona (AVANDIA), tabletas de 4 y 8 mg. Dosis como monoterapia, de inicio 4 mg al día, si la glucosa plasmática en ayuno no ha disminuido lo esperado, se puede aumentar a 4 mg dos veces al día. En la terapia combinada con Metformina también se inicia con 4 mg al día y si a las 12 semanas no se han logrado los resultados esperados, se puede aumentar a 4 mg dos veces al día o 8 mg en una sola toma. Pioglitazona (ZACTOS), tabletas de 15, 30 y 45 mg. Dosis inicial con 15 o 30 mg al día, en una sola toma, de acuerdo a la respuesta, puede aumentarse a 45 mg cada 24 horas Indicaciones terapéuticas: Como monoterapia la Rosiglitazona y la Pioglitazona están indicadas junto con la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. También están indicadas para administrarse concomitantemente con la Metformina o con las Sulfonilureas. INHIBIDORES DE LA GLUCOSIDASA ALFA

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Sus representantes son la ACARBOSA (oligosacárido de origen microbiano) y el MIGLITOL (derivado de la desoxinojirimicina).  Acción farmacológica: La Acarbosa y el Miglitol son inhibidores competitivos de la glucoamilasa y la sacarosa, pero tienen efectos débiles sobre la amilasa alfa pancreática. Reducen las concentraciones plasmáticas posprandiales de glucosa en sujetos con diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2. Los inhibidores de la glucosidasa alfa pueden tener efectos profundos sobre las concentraciones de hemoglobina A1c en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. que presentan hiperglucemia grave. De cualquier modo, en sujetos con hiperglucemia leve a moderada, el potencial de disminución de glucosa de los inhibidores de la glucosidasa alfa (valorado mediante las concentraciones de de hemoglobina  A1C) es de alrededor de 30 a 50% del de otros antidiabéticos por vía oral. Los inhibidores de la glucosidasa alfa causan mala absorción, flatulencia, diarrea y meteorismo abdominal vinculados con la dosis. La titulación lenta de la dosis del fármaco (25 mg al principio de una comida durante cuatro a ocho semanas, seguidos por aumentos a intervalos de cuatro a ocho semanas, hasta 75 mg antes de cada comida) reducirá los efectos secundarios gastrointestinales. Se administran dosis menores con refrigerios. La Acarbosa es más eficaz cuando se administra con una dieta con alto contenido de almidón y fibra, con restricción de glucosa y sacarosa. Si ocurre hipoglucemia cuando se utilizan inhibidores de la glucosidasa alfa con insulina o un secretagogo de esta insulina, debe administrarse glucosa más que sacarosa, almidón o maltosa. Presentación, vía y dosis:  Acarbosa (GLUCOBAY), comprimidos de 50 y 100 mg. Dosis la primera semana 50 mg con el primer bocado de la cena. De la tercera a la sexta semana 50 mg al inicio del desayuno, de la comida y de la cena. Si fuera necesario ajustar la dosis, a partir de la séptima semana agregar 50 mg en la comida (100 mg). Algunos pacientes pueden requerir 100 mg con cada uno de los 3 alimentos. No se requiere el ajuste de la dosis en adultos mayores de 65 años. Miglitol (DIASTABOL), tabletas de 50 y 100 mg. Dosis inicial 50 mg tres veces al día, debiendo masticarse la tableta con el primer bocado o deglutirla con un poco de agua antes del alimento. La dosis de mantenimiento es de 100 mg tres veces al día. Se deberá evitar ingerir comidas o bebidas que contengan carbohidratos durante 4 a 6 horas. Indicaciones terapéuticas: En la diabetes mellitus tipo 2, como monoterapia cuando la dieta y el ejercicio resultan insuficientes, o en combinación con sulfonilureas, biguanidas o insulina.

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En la diabetes mellitus tipo 1 como coadyuvantes en su tratamiento en asociación con dieta e insulina. En pacientes con intolerancia a la glucosa y síndrome metabólico.

INHIBIDORES DE LA DIPEPTIDIL PEPTIDASA IV (DPP IV) Sus representantes son la VILDAGLIPTINA y la SITAGLIPTINA, de origen sintético.  Acción farmacológica: La Vildagliptina y Sitagliptina mejoran la función de las células beta de los islotes del páncreas. Su mecanismo de acción se debe a que los inhibidores de la enzima Dipeptidil peptidasa IV (DPP IV) proporcionan una estrategia para el tratamiento de la diabetes tipo 2. La DPP IV inactiva rápidamente las hormonas Incretinas, péptidos semejantes al glucagon tipo 1 (GLP-1) y polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). La inhibición de la DPP IV prolonga y favorece la actividad de GLP-1 y GIP endógenos, los cuales actúan como importantes estimuladores prandiales de la secreción de insulina y como reguladores del control de la glucosa sanguínea. El polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) que estimula la secreción de Insulina y disminuye la del glucagon, y el péptido 1 análogo de glucagon (GLP-1) son las principales Incretinas en los seres humanos. El GIP es un péptido de 42 aminoácidos, derivado de una proteína mayor (ProGIP), que se secreta por las células endocrinas K, presentes sobre todo en la porción proximal del intestino (duodeno y yeyuno proximal). Estimula la liberación de insulina dependiente de la glucosa en las células beta. El GLP-1 es un péptido de 20 o 31 aminoácidos derivados de una proteína mayor (Proglucagón), que se secreta por las células L, localizadas sobre todo en la porción distal del tubo digestivo (íleon y colon). Estimula la liberación de insulina dependiente de la glucosa en las células beta. Suprime la producción hepática de glucosa al inhibir la respuesta del glucagon de las células alfa de una manera dependiente de la glucosa. Las acciones reguladoras de la glucosa del GLP-1 y el GIP están mediadas por la unión y activación a sus respectivos receptores (GLP-1R y GIP-R, localizados en diversos tejidos, incluidas las células alfa y beta de los islotes pancreáticos. En estudios clínicos de pacientes con diabetes tipo 2 de las incretinas estaba presente pero notablemente reducido en comparación con las personas sanas. En estos pacientes, la liberación de insulina también se observó disminuida y retardada tras la administración de glucosa por vía oral. Por lo antes mencionado, es importante considerar que entre menos dañado se encuentre

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el páncreas, mejores resultados se obtendrán con Vildagliptina o Sitagliptina (diabetes mellitus tipo 2 diagnosticada tempranamente).  Absorción, distribución y eliminación: Ambas se administran por vía oral. Durante el ayuno, las concentraciones plasmáticas de GLP-1 y GIP son bajas; sin embargo, la secreción de GLP-1 y GIP aumenta rápidamente tras la ingestión de una comida. La Sitagliptina y Vildagliptina se unen en baja proporción a proteínas plasmáticas (9.3%). Después de ser secretados, el GLP-1 y el GIP son metabolizados por hidrólisis rápidamente por la enzima Dipeptidil peptidasa 4 (DPP) que se localiza en las membranas con borde en cepillo del intestino y los riñones, en las superficies de los capilares y en forma soluble en la circulación. La inhibición de la DPP-4 aumenta las concentraciones de incretinas GLP-1 y GIP. La vida media plasmática de estas incretinas es breve (alrededor de 2 minutos para el GLP-1 intacto y hasta 5 minutos para el GIP). Tras una rápida degradación, los metabolitos del GLP-1y el GIP se eliminan por el riñón a través de la orina. La Vildagliptina administrada durante cuatro semanas a pacientes con diabetes tipo 2 controlados parcialmente por dieta y ejercicio, se observaron reducciones de la glucosa plasmática en ayuno de 0.7 mmol/L y posprandial de 1.4 mmol/L sin cambios significativos en la insulina. No obstante, las concentraciones posprandiales de glucagon se redujeron y las concentraciones de GLP-1 activo se duplicaron. En un estudio de rangos posológicos de 12 semanas, Vildagliptina en dosis entre 25 10 mg redujo la Hb 1C aproximadamente en un 0.4% con las dosis más altas (50 y 10 mg/día) e incrementó las concentraciones posprandiales de insulina a dosis de 100 mg/día. Una dosis superior de Vildagliptina de 100 mg dos veces al día en el curso de cuatro semanas mejoró el perfil diurno de la glucosa, a la vez que aminoró las concentraciones de insulina y glucagón. Las concentraciones de GLP-1 y de GIP se vieron incrementadas por la terapia con Vildagliptina. La aguda respuesta insulínica a una prueba de provocación con glucosa intravenosa aumentó tras doce semanas de tratamiento con Vildagliptina 100 mg/día. Existe evidencia preliminar que indica que Vildagliptina 100 mg/día puede reducir la oscilación posprandial de triglicéridos tras una comida rica en grasas. La Sitagliptina en reportes preliminares sugieren una eficacia similar a la de Vildagliptina. Se ha mostrado que la Sitagliptina incrementa las concentraciones plasmáticas de GLP-1 activo en sujetos normales. Un estudio de rangos posológicos entre 25 y 100 mg/día de 12 semanas de duración en pacientes con diabetes tipo2 controlados parcialmente por medio del estilo de vida (dieta y ejercicio), se encontró un descenso de la Hb 1C del 0.7% a la dosis de 100 mg/día de Sitagliptina, sin cambios en el peso corporal. Estudios que emplearon Sitagliptina como monoterapia con 100 mg/día en el curso de 18 a 24 semanas, mostraron que dicho tratamiento disminuyó la Hb 1C en un 0.6% y un 0.79% respectivamente, y estuvo asociada con reducciones de la glucosa basal y posprandial.

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Efectos indeseables: Vildagliptina y Sitagliptina no demostraron toxicidad aparente .Deben ser altamente selectivos de la DPP IV y no selectivos de la DPP 8/9, lo cual sí causarían efectos indeseables. Presentación, vía y dosis: Vildagliptina (GALVUS), comprimidos de 50 mg. Dosis: asociada a Metformina 50 mg cada 12 horas; asociada a una sulfonilurea, 50 mg cada 24 horas, por las mañanas. Nunca utilizar más de 100 mg Sitagliptina (JANUVIA), tabletas de 25, 50 y 100 mg. Dosis 100 mg al día. Indicaciones terapéuticas: Diabetes mellitus tipo 2 diagnosticada tempranamente. Se pueden utilizar como monoterapia, aunque los resultados fueron mejores asociadas a una sulfonilureas, Metformina o Tiazolidinedionas.

HIPERLIPIDEMIAS La Hiperlipidemia, hiperlipidosis o hiperlipemia (literalmente: lípidos elevados de la sangre) consiste en la presencia de niveles elevados de los lípidos en la sangre. No puede considerarse una patología sino un desajuste metabólico que puede ser secundario a muchas enfermedades y puede contribuir a muchas formas de enfermedad, especialmente cardiovasculares. Está estrechamente vinculado a los tér minos “hipercolesterolemia” (los niveles elevados de colesterol) y “hiperlipoproteinemia” (los niveles elevados de lipoproteínas). Los lípidos no se encuentran sueltos en la sangre sino recogidos en grandes partículas esféricas de baja densidad que las separan del medio sanguíneo, como por ejemplo los quilomicrones. De manera que se distinguen varios tipos de hiperlipidemias según las moléculas que se acumulan en la circulación sanguínea. La hiperlipidemia es muy frecuente en la población y se la considera un gran factor de riesgo para las enfermedades cardiovasculares. La falta de tratamiento puede conducir a diferentes enfermedades cardiacas, al endurecimiento de las arterias (arteriosclerosis), a la pancreatitis o a un ataque cerebr al. 1 Clasificación ∑ ∑

∑ ∑ ∑ ∑ ∑ ∑

2 Hiperlipoproteinemia tipo I 3 Hiperlipoproteinemia tipo II 3.1 Tipo IIa o 3.2 Tipo IIb o 4 Hiperlipoproteinemia tipo III 5 Hiperlipoproteinemia tipo IV 6 Hiperlipoproteinemia tipo V 7 Formas no clasificadas 8 Factores de riesgo 9 Tratamiento 9.1 Dietético o

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9.2 Farmacológico 10 Síntomas 11 Referencias 12 Linkos externos o

∑ ∑ ∑

Clasificación Las hiperlipidemias se clasifican según la división de Fredrickson basada en el análisis de lipoproteínas por electroforesis o ultra centrifugación. Este sistema fue adoptado por la Organización Mundial de la Salud y, a pesar de no incluir las lipoproteínas de alta densidad ni distinguir entre diferentes genes que pueden ser las causas, se sigue utilizando actualmente. La clasificación de Fredrickson Hiperlipoproteine OMIM mi a Tipo I

Tipo IIa

Tipo IIb

Tipo III

Tipo IV

Tipo V

Defecto

Lipoproteín Tratamien  Apari enc ia a elevada to de suero

Deficiencia de lipoproteinlipa 23860 Quilomicron sa (LPL) o La dieta Cremoso 0 es  ApoC2 alter ado Resina de intercambi 14440 Deficiencia de o, Transparen LDL 0 LDL receptor  estatinas, te vitamina B3 Deficiencia de Estatinas, 14440 LDL receptor Transparen LDL y VLDL vitamina 0 e incremento te B3, fibratos de ApoB Defecto en la 10774 Fibratos, síntesis de IDL Turbio 1 estatinas  Apo E2 Producción Fibratos, incrementada 14460 vitamina de VLDL y VLDL Turbio 0 B3, deficiencia de estatinas eliminación Producción Cremosa incrementada VLDL y parte de 14465 vitamina de VLDL y quilomicron arriba y el 0 B3, fibratos deficiencia de es fondo LDL turbio

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18. TRATAMIENTO DE LA HIPERCOLESTEROLEMIA Y DISLIPIDEMIA La hiperlipidemia es una importante causa de ateroesclerosis y de padecimientos vinculados con ésta última, como cardiopatía coronaria, enfermedad cerebrovascular de origen isquémico y vasculopatía periférica. Las dislipidemias, entre ellas hiperlipidemia (hipercolesterolemia) y concentraciones bajas de colesterol de lipopotreínas de alta densidad (HDL-c), son causas importantes de un riesgo aterógeno mayor, ambos trastornos genéticos y el estilo de vida (conducta sedentaria y dietas altas en calorías, grasa saturada y colesterol) contribuyen a las dislipidemias. La farmacoterapia para hipercolesterolemia y dislipidemia considera: 1. Estatinas, Inhibidores de la reductasa de 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A (HMG-CoA) que son los medicamentos más eficaces y mejor tolerados que se utilizan en la actualidad para el tratamiento de dislipidemias. 2. Resinas de unión con ácidos biliares. 3. Ácido nicotínico (niacina). 4. Derivados del Ácido Fíbrico. 5. Ezetimiba (inhibidor de la absorción de colesterol).

ESTATINAS Sus representantes son: Pravastatina, Lovastatina, Atorvastatina, Simvastatina, y Rosuvastatina.  Acción farmacológica: Son inhibidores competitivos de la reductasa de 3hidroxi-3-metilglutaril coenzima A, que cataliza un paso temprano limitador de la tasa, de la biosíntesis del colesterol. Las dosis más altas de las Estatinas más potentes (por ejemplo Atorvastatina y Simvastatina) también pueden reducir las concentraciones de triglicéridos causadas por cifras altas de VLDL.  Algunas Estatinas también están indicadas para aumentar las concentraciones de HDL-C, aunque queda por probar la importancia clínica de estos efectos sobre colesterol de lipoproteínas de alta densidad. El mecanismo de acción de las Estatinas que ejercen su principal efecto disminuyendo las concentraciones de las lipoproteínas de baja densidad ( LDL), a través de una molécula parecida al ácido mevalónico que inhibe de manera competitiva la reductasa de HMG-CoA. Al disminuir la conversión de HMG-CoA en mevalónico, las Estatinas inhiben un paso temprano que limita el ritmo de biosíntesis de colesterol.

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Las Estatinas influyen sobre las concentraciones sanguíneas de colesterol al bloquear la colesterogénesis en el hígado, lo cual da por resultado aumento de la expresión del gen que codifica para receptores de LDL. Como reacción al contenido reducido de colesterol libre dentro de los hepatocitos, las proteínas de unión del elemento regulador de esteroles (SREBP) unidas a membrana se desdoblan por medio de una proteasa y se translocan hacia el núcleo. A continuación el elemento con capacidad de respuesta a esterol del gen que codifica para receptores de LDL se une a los factores de transcripción, lo cual aumenta esta última e incrementa finalmente la síntesis de dichos receptores . También se reduce la desintegración de receptores de LDL. El mayor número de receptores de LDL, sobre la superficie de hepatocitos da por resultado aumento de la eliminación de LDL desde la sangre, lo que disminuye las concentraciones de colesterol de lipoproteínas de baja densidad. Las Estatinas reducen de manera considerable las concentraciones de triglicéridos de más de 250 mg/100 ml y la reducción porcentual que se logra es similar a la de LDL-C. En consecuencia los pacientes hipertrigliceridémicos que toman las dosis más altas de las Estatinas más potentes (Simvastatina y  Atorvastatina) 80 mg/día tienen una reducción de 35 a 45% del LDL-C y una disminución similar de las concentraciones de triglicéridos en ayunas. Si las concetraciones basales de triglicéridos son menores de 250 mg/100 ml los decrementos de estos últimos no exceden 25%, sin tomar en cuenta la dosis o la Estatina. Se aprecia la importancia de los procesos inflamatorios en la aterogénesis y las Estatinas pueden tener una función antiinflamatoria.  Absorción, distribución y eliminación: Las Estatinas se absorben bien y rápidamente a nivel intestinal. La Simvastatina y Lovastatina en sangre se combinan en un 95% y en un 98% la Atorvastatina a proteínas del plasma, la Pravastatina en un 50% y la Rosuvastatina en un 90% Se metabolizan, la Simvastatina es rápidamente convertida por hidrólisis en el Beta hidroxiácido de Simvastatina el cual es un potente inhibidor de la HMG-CoA reductasa, este metabolismo es extenso en todas las Estatinas, actuando todas ellas también sobre la HMG-CoA reductasa, transformándose en mevalonato (precursor de los esteroles, incluyendo el colesterol) y los metabolitos se encargan del 70% del metabolismo de estas drogas,, completándose con la hidroxilación y oxidación. Su eliminación es por bilis y muy poco por orina. Efectos indeseables: Los trastornos que se pueden presentar 1% con las Estatinas son: Insomnio, náuseas, diarrea, dolor abdominal, dispepsia, constipación, flatulencia, parestesias. Pueden provocar efectos hepáticos con elevación de las transaminasas séricas, hepatitis, ictericia colestásica. Miopatía con dolor o debilidad muscular, astenia y cefalea. Contraindicadas en el embarazo y lactancia, así como en antecedentes de enfermedad hepática. Presentación, vía y dosis:  Atorvastatina (LIPITOR), tabletas de 10, 20. 40 y 80 mg. Dosis inicial 10 a 20 mg al día. El rango de dosis es de 10 a 80 mg una vez al día. Pueden administrarse a cualquier hora del día, con o sin elementos. Los pacientes que

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requieren una reducción mayor de los niveles de colesterol-LD (más del 45%) pueden iniciar con una dosis de 40 mg al día. Simvastatina (ZOCOR), tabletas de 10, 20, 40 y 80 mg. Dosis en un rango de 5 a 80 mg al día, en una sola dosis por la noche. Pravastatina (PRAVACOL), tabletas de 10, 20, 40, y 80 mg. Dosis inicial es de 40 mg una vez al día, si se logran los niveles de colesterol deseados se puede aumentar a 80 mg diarios una vez al día, con o sin alimentos. Lovastatina (MEVACOR), tabletas de 20 mg. Dosis inicial con 20 mg al día, por la noche, en pacientes con hipercolesterolemia leve se puede iniciar con 10 mg al día. La dosis de rango es de 20 a 80 mg al día. Rosuvastatina (CRESTOR), tabletas de 10, 20 y 40 mg. Dosis en una rango de 10 a 40 mg una vez al día Indicaciones terapéuticas: Pacientes con cardiopatía coronaria o en riesgo de desarrollarla. Reducir el riego de pacientes con diabetes y de accidente vascular cerebral. Pacientes con hiperlipidemia, para disminuir el colesterol total elevado y de lipoproteínas de baja densidad, triglicéridos y para aumentar el colesterol de la lipoproteínas de alta densidad.

RESINAS DE UNIÓN CON ÁCIDOS BILIARES Los dos secuestradores o resinas de ácidos biliares establecidos que son la colestiramina y colestipol y son unos de los hipolipidémicos más antiguos y tal vez los más seguros ya que no se absorben en el intestino. Estas resinas también se recomiendan para pacientes de 11 a 20 años de edad. Dado que las Estatinas son muy eficaces como monoterapia, las resinas se utilizan con mayor frecuencia como segundos fármacos si el tratamiento con Estatinas no disminuye lo suficiente las concentraciones de LDL-C. Cuando se combinan con una Estatina, la colestiramina y el colestipol por lo general se prescriben en dosis submáximas. Las dosis máximas pueden reducir el LDL-C hasta 25%, pero se relacionan con efectos secundarios gastrointestinales inaceptables (meteorismo y estreñimiento) que limitan el apego a la prescripción. El colesevelam es un nuevo secuestrador de ácidos biliares que se prepara como un gel anhidro y se toma como una tableta. Disminuye el LDL-C 18% a su dosis máxima. La seguridad del colesevelam y la eficacia del mismo no se han estudiado en pacientes pediátricos o en embarazadas. Mecanismo de acción: los secuestradores de ácidos biliares tienen carga muy positiva y se unen a ácidos biliares que tienen carga negativa. Debido a su gran tamaño, las resinas no se absorben y los ácidos biliares a los que se unen se excretan en las heces. Dado que en circunstancias normales más de 95% de los ácidos biliares se reabsorben, la interrupción de este proceso agota el fondo común de ácidos biliares en el hígado y aumenta la síntesis hepática de estoa últimos. Como resultado, el contenido hepático de colesterol disminuye,

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lo cual estimula la producción de receptores de LDL, un efecto similar al de las Estatinas. El aumento de receptores hepáticos de LDL incrementa la depuración de LDL y reduce las concentraciones de LDL-C, pero este efecto se compensa en parte por el aumento de la síntesis de colesterol causado por regulación ascendente de la reductasa de HMG-CoA. La inhibición de la actividad de reductasa por medio de una Estatina aumenta de modo considerable la eficacia de las Resinas.  Absorción, destino y eliminación: La colestiramina y el colestipol se encuentran disponibles como polvo que se debe mezclar con agua y tomar como una pasta blanda. La sensación arenosa resulta desagradable al principio para los pacientes, pero puede tolerarse con facilidad. El colestipol está disponible en tabletas, que reducen las molestias por la sensación arenosa, no así los síntomas gastrointestinales. El colesevelam se halla como una cápsula que absorbe agua y crea un material gelatinoso blando que presuntamente minimiza el potencial de irritación gastrointestinal. Su eliminación es casi totalmente por heces fecales. Efectos indeseables: Los pacientes que toman colestiramina y colestipol se quejan de meteorismo y dispepsia, lo que desaparece al suspender por completo el tratamiento. Puede haber estreñimiento, lo que se previene con abundante agua y psyllium. El colesevelam provoca los mismos efectos indeseables pero menos potente. Estas resinas se unen a muchos medicamentos e interfieren con su absorción, entre ellos se mencionan a los diuréticos, bloqueadores beta, hormonas, anticoagulantes, cardiotónicos, antibióticos y algunas Estatinas. Presentación, vía y dosis: Colestiramina (QUESTRAN), polvo en paquetes para diluir con 4 g. Dosis 4 g. antes del desayuno y 4 g. antes de la cena. Colestipol (COLESTID), tabletas de 1 g. Dosis 5 g antes del desayuno y 5 g antes de la cena. Colesevelam (WELCHOL), cápsula de 0.625 g. Dosis 3 tabletas antes del desayuno y 3 tabletas antes de la cena. Indicaciones terapéuticas: Hipercolesterolemia. NIACINA La niacina es una vitamina del complejo B hidrosoluble que actúa como vitamina sólo después de convertirse en nicotina-adenina-dinucleótido (NAD) o fosfato dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADP), en las que ocurre como una amida. Tanto la niacina como su amida pueden administrarse por vía oral como una fuente de niacina para sus funciones vitamínicas pero sólo ésta afecta las concentraciones de lípidos. El efecto hipolipidémico de la niacina requiere dosis más grandes de las necesarias para sus acciones como vitamina. La niacina es el mejor medicamento disponible para incrementar el HDL-C (aumento de 30 a 40%); también disminuye los triglicéridos en 35 a

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45% (con tanta efectividad como los Fibratos y las Estatinas más potentes) y reduce las concentraciones de LDL-C en 20 a 30%. Mecanismo de acción: En el tejido adiposo, la niacina inhibe la lipólisis de triglicéridos por lipasa sensible a hormonas, que reduce el transporte de ácidos grasos libres al hígado y disminuye la síntesis hepática de triglicéridos. Se identificaron unos receptores acoplados a proteína G para niacina y se designó HM74A; su ARN mensajero se expresa altamente en el tejido adiposo y el bazo, sitios de unión de ácido nicotínico de alta afinidad. La niacina estimula la vía HM74A (HM74b)-G-adenilciclasa en los adipocitos, inhibiendo la producción de monofosfato de adenosina cíclico y disminuyendo la actividad de lipasa sensible a hormonas, la lipólisis de triglicéridos y la liberación de ácidos grasos libres. También puede inhibir una enzima que limita el ritmo de síntesis de triglicéridos, la acetiltransferasa 2 de diacilglicerol. La identificación del receptor de ácido nicotínico puede permitir el surgimiento de nuevos compuestos que afectan el metabolismo de ácidos grasos, la dislipidemia y, por último, la aterogénesis.  Absorción, distribución y eliminación: La niacina se administra por vía oral, su absorción intestinal es completa. Su semivida es de 60 minutos, lo que explica la necesidad de administrarse 2 o 3 veces al día. El hígado capta la mayor parte de la niacina; su principal metabolito es el ácido nicotinúrico, que se elimina por la orina. En dosis altas, una mayor proporción del fármaco se excreta en la orina como ácido nicotínico sin cambios. Efectos indeseables: De los efectos indeseables de la niacina, rubor y dispepsia, limitan el apego por parte de los pacientes a la prescripción. Los efectos cutáneos comprenden rubor y prurito de la cara y la parte superior del tronco. El rubor y el prurito relacionados están mediados por prostaglandinas. El rubor es más intenso cuando se inicia el tratamiento o cuando se aumenta la dosis, pero luego de una o dos semanas de suministro de una dosis estable, la mayoría de los pacientes ya no presentan rubor. Tomar una aspirina al día alivia este último en muchos pacientes. El rubor se minimiza si el tratamiento se inicia con dosis bajas (100 a 250 mg dos veces al día) y si el fármaco se toma después del desayuno o la cena. La dispepsia y los episodios de náusea, vómito y diarrea tienen menos probabilidades de ocurrir si el fármaco se toma después de una comida. El efecto más grave es la hepatotoxicidad, que produce concentraciones séricas altas de transaminasas, e hiperglucemia. Presentación, vía y dosis:  Ácido nicotínico (HIPOCOL), tabletas de 100 y 500 mg. Dosis inicial de 100 a 250 mg dos veces al día y mantenimiento con 1 a 2 g. dos veces al día. Indicaciones terapéuticas: Hipercolesterolemia.

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DERIVADOS DERIVADOS DEL ÁCIDO FÍBRICO Sus representan representantes tes son Clofibrato, Clofibrato, Gemfibrozilo Gemfibrozilo,, Fenofibrat Fenofibrato, o, Ciprofibrato Ciprofibrato y Bezafibrato.  Acción farmacológica: farmacológica: Los fibratos disminuyen las concentraciones de lipoproteína, o aumentan las de HDL. Muchos de los efectos de estos compuestos sobre los lípidos sanguíneos están mediados por su interacción con receptores activados del proliferador de peroxisoma (PPAR), que regulan la transcripción de genes. Se han identificado tres isotipos de PPAR, los alfa, beta y gama. Los fibratos se unen al PPAR PPAR alfa, que se expresa expresa de manera manera primaria en el hígado y el tejido adiposo pardo, y en menor grado en los riñones, el corazón y el músculo estriado. Los fibratos reducen los triglicéridos a través de estimulación mediada por PPAR alfa de la oxidación de ácidos grasos, aumento de la síntesis de LPL y decremento de la expresión de apoCIII Un aumento de la LPL incrementaría la depuración de lipoproteínas con alto contenido de triglicéridos. Una reducción de la producción hepática de apoC-III, que sirve como un inhibidor del procesamiento lipolítico y de la depuración mediada por receptor, aumentaría la depuración de VLDL. Los incrementos del HDL-C mediados por fibrato se deben a estimulación por los PPAR alfa de la expresión de apoA-I y apoA-II, lo cual incrementa las concentraciones de HDL. El Fenofibrato es más eficaz que el gemfibrozilo para incrementar las concentraciones de HDL. Los fibratos por lo general son los mejores medicamentos para tratar hipertrigliceridemia grave y el síndrome de quilimicronemia, además de eliminación del alcohol y de tanta grasa de la dieta como sea posible.  Absorción, distribución y eliminación: eliminación: Todos los fibratos se absorben con rapidez y eficacia cuando se administran con una comida, pero con menos eficacia cuando se toman con el estómago vacío. En sangre se unen a proteínas del plasma en más del 95% todos estos medicamentos. El metabolismo del Gemfibrozilo es por oxidación y combinación con ácido glucurónico dando metabolitos inactivos. El Fenofibrato por hidrólisis y combinación con ácido glucurónico dando metabolitos inactivos. El Clofibrato, el Ciprofibrato, y Bezafibrato se combinan con ácido glucurónico transformándose en metabolitos inactivos. Su eliminación es por bilis y orina. Efectos indeseables: indeseables : Los compuestos de ácido fíbrico por lo general se toleran bien, la incidencia de efectos indeseables es de sólo 5 a 10% de los pacientes, con molestias gastrointestinales, exantema, urticaria, alopecia, mialgias, fatiga, cefalea, impotencia sexual y anemia. Se ha informado de incremento de las transaminasas hepáticas y disminución de la fosfatasa alcalina. El Clofibrato, Bezafibrato y Fenofibrato potencializan la acción de los anticoagulantes orales (cumarínicos), por lo que hay que tener mucho cuidado vigilando el tiempo de protrombina. A fin de disminuir el riesgo de miopatía, deben reducirse las dosis de Estatinas cuando se utiliza el tratamiento combinado de una Estatina con

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Fibrato. Todos los fibratos tienen la posibilidad de aumentar la litogenicidad de la bilis, principalmente con el Clofibrato que se relacionó frecuentemente de la formación de cálculos biliares, por lo que poco se prescribe Clofibrato en la actualidad.. Los fibratos no deben usarse en niños ni en embarazadas. Presentación, vía y dosis: dosis : Gemfibrozilo (LOPID), tabletas de 600 mg. Dosis 900 mg antes de la cena, la dosis máxima es de 600 mg dos veces al día, 30 minutos antes de las comidas matutina y vespertina. Ciprofibrato (OROXADIN), cápsulas de 100 mg. Dosis 100 mg en una sola toma. Fenofibrato (CONTROLIP), cápsulas de 250 mg. Dosis 250 mg al día. Bezafibrato (BEZALIP), tabletas de 200 mg. Dosis 200 mg tres veces al día. día. Indicaciones terapéuticas: terapéuticas : Hiperlipoproteinemia tipo III. Hipertrigliceridemia grave (triglicéridos de más de 1000 mg/100 ml) que tienen el riesgo de pancreatitis. Síndrome metabólico o diabetes mellitus tipo 2 con hiperlipidemia. hiperlipidemia.

EZETIMIBA Es el primer compuesto aprobado para disminuir las concentraciones totales de LDL-C que inhibe la absorción de colesterol por los enterocitos en intestino delgado. Reduce los valores de LDL-C un 18% 1 8% y se utiliza principalmente como tratamiento complementario con Estatinas. Mecanismo de acción: Ezetimiba inhibe el proceso de transporte específico en enterocitos yeyunales que captan colesterol de la luz intestinal. Disminuye la absorción de colesterol un 54%, precipitando un incremento compensador de la síntesis de colesterol, que puede suprimirse con un inhibidor de la síntesis de colesterol, como una Estatina. La consecuencia de la inhibición de la absorción de colesterol intestinal, es una reducción de su incorporación en quilomicrones. El contenido reducido de colesterol de los quilomicrones disminuye el transporte de colesterol al hígado por quilomicrones residuales. La disminución del contenido de colesterol en los restos puede reducir de manera directa la aterogénesis, ya que los quilomicrones residuales son lipoproteínas muy aterógenas. La Ezetimiba reduce las concentraciones de LDL-C 15 a 20%. Los valores de triglicéridos en ayunas disminuyen disminuyen alrededor del 5% y las concetraciones concetraciones de HDL-C HDL-C aumentan casi 1 a 2%.  Absorción, distribución y eliminación: eliminación: Se absorbe rápidamente a nivel intestinal por ser altamente hidrosoluble, se fija al borde de cepillo de las células

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intestinales. En sangre se combina a proteínas plasmáticas en un 99.7%. Se metaboliza con ácido glucurónico dando metabolitos inactivos. Su eliminación es principalmente por bilis (70%) y muy poco por orina (10). Efectos indeseables: indeseables : No se han observado efectos indeseables específicos. Sólo se consideran, posibles reacciones alérgicas o efectos teratogénicos en mujeres embarazadas. Presentación, vía y dosis: dosis : Ezetimiba (EZETROL), comprimidos de 10 mg. Dosis: 10 mg una vez al día, con o sin alimentos. Indicaciones terapéuticas: terapéuticas : Ezetimiba está indicada en pacientes que requieren la disminución de Colesterol total y de LDL-C. Se puede utilizar como monoterapia y asociada a Estatinas. Estatinas.

19. TRATAMIENTO CON ANTICOAGULANTES ANTICOAGULA NTES Los anticoagulantes para su estudio podemos clasificarlos en Anticoagulantes parenterales y Anticoagulantes orales.  ANTICOAGUL  ANTICOA GULANTES ANTES PARENTERAL PA RENTERALES ES Sus representantes son las diferentes formas de Heparina. La Heparina es un glucosaminoglucano que se encuentra en los gránulos secretores de las células cebadas. Se sintetiza a partir de precursores 5-difosfato de uridinaazúcar, como un polímero de residuos alternantes de ácido D-glucurónico y Nacetil-D-glucosamina. Se extrae de la mucosa mucosa intestinal de cerdos cerdos o pulmones de bovinos.  Acción farmacológica: farmacológica: La Heparina cataliza la inhibición de varias proteasas de la ilación mediante antitrombina, un polipéptido de cadena lateral glucosilada, compuesto de 432 residuos aminoácidos. La antitrombina se sintetiza en el hígado y circula a una concentración concentración plasmática de de alrededor de 2.6 micromol. Inhibe los factores de la coagulación activados activados de las vías intrínseca intrínseca y común, entre ellos trombina, Xa, IXa; sin embargo, tiene relativamente poca actividad contra el factor VIIa. La antitrombina es un “sustrato suicida” para esas proteasas; ocurre inhibición cuando la proteasa ataca un enlace peptídico ArgSer específico en el sitio reactivo de la antitrombina y queda atrapada como un complejo 1:1 estable. La Heparina aumenta en por lo menos 1000 veces la tasa de reacción entre trombina y antitrombina, al servir como una plantilla catalítica a la cual se unen tanto el inhibidor como la proteasa. La unión de la Heparina también induce un cambio de conformación en la antitrombina que hace que el sitio reactivo esté más accesible a la proteasa. Una vez que la trombina se une a la antitrombina, se libera la molécula de Heparina desde el complejo. El sitio de unión para la antitrombina en la Heparina es una secuencia pentasacárida

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específica que contiene un residuo glucosamina 3-O-sulfatado. Esta estructura se presenta en cerca de 30% de las moléculas de Heparina y con menor abundancia en el sulfato de heparan. Otro glucosaminoglucano. Las moléculas de Heparina que contienen menos de 18 U de monosacárido (<5 400 daltones) no catalizan la inhibición de la trombina por la antitrombina. Se requieren moléculas de 18 monosacáridos o mayores para inhibir a la trombina y a la antitrombina a la vez. Los preparados de Heparina de bajo peso molecular producen un efecto anticoagulante sobre todo por inhibición del factor Xa mediante la antitrombina, porque la longitud de casi todas las moléculas es insuficiente para catalizar la inhibición de trombina. Cuando la concentración de Heparina en el plasma es de 0.1 a 1 U/ml, la antitrombina (semivida de menos de 0.1 s) inhibe con rapidez a la trombina, al factor IXa y al factor Xa. Este efecto prolonga el aPTT y el tiempo de trombina (o sea, el tiempo necesario para que el plasma coagule cuando se agrega trombina exógena); el tiempo de protrombina (PT) se altera en menor grado. El factor Xa enlazado a plaquetas en el complejo de protrombinasa, y la trombina unida a fibrina quedan protegidos contra inhibición mediante ante antitrombina en presencia de Heparina. Así, esta última sólo puede favorecer la inhibición del factor Xa y la trombina después que se difunde lejos de esos sitios de unión. El factor 4 plaquetario, liberado a partir de los gránulos alfa durante la agregación plaquetaria, bloquea la unión de antitrombina a Heparina o sulfato de hemparán, y favorece la formación local de coágulo en el sitio de hemostasia. La Heparina en dosis altas puede interferir con la agrgación plaquetaria, y así prolongar el tiempo de coagulación. No está claro en que grado el efecto antiplaquetario de la Heparina contribuye a las complicaciones hemorrágicas del tratamiento con el fármaco. La Heparina “limpia” el plasma li pidémico in vivo al causar la liberación de lipasa de lipoproteína hacia la circulación. Esta última enzima hidroliza triglicéridos hacia glicerol y ácidos grasos libres. La depuración del plasma lipidémico puede ocurrir en concentraciones de Heparina inferiores a las necesarias para producir un efecto anticoagulante. Puede sobrevenir hiperlipidemia de rebote después que se suspende la administración de Heparina.  Absorción, distribución y eliminación: La Heparina se administra por vía intravenosa por infusión o por inyección subcutánea. Por vía intravenosa tiene inicio de acción inmediata. En contraste, hay considerable variación de la biodisponibilidad de Heparina por vía subcutánea, y el inicio de acción se retrasa 1 a 2 horas; las Heparinas de bajo peso molecular se absorben de manera más uniforme. La semivida de la Heparina en el plasma depende de la dosis. Cuando se inyectan por vía endovenosa 100, 400 u 800 U/kg de Heparina, la semivida de la actividad anticoagulante es de alrededor de 1, 2.5 y 5 horas respectivamente. Al parecer la Heparina se depura y desintegra de manera primaria en el sistema reticuloendotelial; también aparece una pequeña cantidad de Heparina no desintegrada en la orina. La semivida del anticoagulante puede estar un poco acortada en sujetos con embolia pulmonar, y prolongada en aquellos con cirrosis hepática o neuropatía en etapa terminal.

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Las Heparinas de bajo peso molecular tienen semividas biológicas más largas que los preparados estándar del compuesto. Efectos indeseables: La resistencia a la Heparina, que requiera dosis mayores (> 50,000 U puede deberse a diferencias de las concentraciones de proteínas de unión a Heparina en el plasma, como la glucoproteína con alto contenido de histidina, vitronectina y el factor plaquetario 4, que inhiben de manera competitiva la unión de la Heparina a la antitrombina. Hemorragias en 1 a 5% de los pacientes que se tratan con Heparina intravenosa por tromboembolia venosa. El efecto anticoagulante de la Heparina desaparece en el transcurso de horas luego de suspender el fármaco. La hemorragia leve debida a Heparina por lo general puede controlarse sin la administración de un antagonista (Protamina). La Trombocitopenia inducida por Heparina se caracteriza por un recuento de plaquetas <150 000/ml o un decremento de 50% en comparación con el valor previo a la terapéutica y ocurre en alrededor de 0.5% de los pacientes 5 a 10 días después del inicio del tratamiento con Heparina estándar. La incidencia de trombocitopenia inducida por Heparina y trombosis venosa o arteriales que suscitan isquemia de las extremidades, es más alta en pacientes quirúrgicos. La Heparina puede inhibir la síntesis de aldosterona por las suprarrenales, y a veces causa hiperpotasemia, aún cuando se administran dosis bajas. Las reacciones alérgicas a la Heparina son raras. Presentación, vía y dosis: Heparina sódica (PROPARÍN), solución inyectable con 1000 U.I. La dosificación se considera apropiada cuando el tiempo activado parcial de protrombina (APPT) es 1.5 a 2.1 del tiempo normal Nadroparina cálcica (FRAXIPARINE), solución inyectable con 2,850 U.I, 3,800 U.I., 5,700 U.I. y 7,600 u.i. AXa, con 2 y 10 jeringas esterilizadas y prellenadas, para inyectarse en el tejido celular subcutáneo de la cintura abdominal antero y postero-lateral (respetando la región periumbilical). La aguja debe ser introducida perpendicularmente en el espesor de un pliegue cutáneo realizado entre el pulgar y el índice del operador, se mantendrá el pliegue hasta el final de la inyección. Se debe alternar la zona de inyección. Suspender la administración si la introducción de la aguja provoca dolor, lo que se traduce en el daño de un vaso. En este caso retirar la aguja y colocar la inyección del lado opuesto. Dosis : una sola inyección subcutánea diaria de 2,850 U.I. AXa. Fondaparin ux sódico (ARIXTRA), solución inyectable con 2.5 mg en jeringa con 0.5 ml, y 1.5 mg en jeringa con 0.3 ml. La dosis recomendada es de 2.5 mg una vez al día administrada 6 horas postoperatorias después del cierre quirúrgico, por inyección subcutánea. Enoxaparina (CLEXANE), solución inyectable de 20 mg equivalente a 2,000 U.I. en 0.2 ml.; de 40 mg equivalente a 4,000 U.I. en 0.4 ml.; de 60 mg equivalente a 6,000 U.I. en 0.6 ml.; de 80 mg equivalente a 8,000 U.I.;Y 100 mg

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equivalente a 10,000 U.I. en 1.0 ml. La dosis recomendada es de 20 mg una vez al día mediante inyección subcutánea. En paciente de alto riesgo de enfermedad tromboembólica venosa se administra 40 mg una vez al día. El tratamiento con Enoxaparina sódica generalmente se prescribe por un período promedio de 7 a 10 días. Después de la terapia inicial, la terapia continuada con 40 mg una vez al día por 3 semanas ha demostrado ser benéfica en cirugía ortopédica. Indicaciones terapéuticas: Profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa, en particular la que puede asociarse con cirugía ortopédica o general. Profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa en pacientes no quirúrgicos, debido a enfermedad aguda incluyendo insuficiencia cardiaca, falla respiratoria, infecciones graves, enfermedades reumáticas. Tratamiento de trombosis venosa profunda, con o sin embolia pulmonar. Prevención de la formación de trombos en la circulación extracorpórea durante la hemodiálisis. Tratamiento de angina inestable e infarto al miocardio no de onda Q, administrado de manera concomitante con ácido acetilsalicílico.  ANTICOAGULANTES ORALES Sus representantes son la Warfarina, Acenocumarol, Dicumarol, Fenprocumón y Anisindiona, aunque en el país sólo se dispone de la Warfarina.  Acción farmacológica: Los anticoagulantes orales son antagonistas de la vitamina K. Los factores de coagulación II, VII, IX y X y las proteínas anticoagulantes C y S se sintetizan sobre todo en el hígado y son biológicamente inactivas a menos que se carboxilen los residuos de glutamato de la aminoterminal 9 a 13 para formar los residuos de carboxiglutamato gama (Gla) que unen Ca 2 +. Esta reacción de la proteína descarboxi precursora requiere dióxido de carbono, oxígeno molecular y vitamina K reducida y es catalizada por glutamilcarboxilasa gama en el reticuloendoplásmico rugoso. La carboxilación es acoplada de manera directa a la oxidación de la vitamina K en su epóxido correspondiente. La vitamina K reducida debe regenerarse a partir del epóxido por carboxilación sostenida y síntesis de proteínas con capacidad biológica. La enzima que cataliza el paso anterior la reductasa de epóxido de vitamina K, se inhibe por dosis terapéuticas de Warfarina. La vitamina K (no así el epóxido de vitamina K) también puede convertirse en la hidroxiquinona por medio de una segunda reductasa, la DT-diaforasa. Esta última enzima requiere concentraciones altas de vitamina K y es menos sensible a los fármacos tipo cumarina, lo que puede explicar porqué la administración de suficiente vitamina K puede contrarrestar incluso dosis grandes de anticoagulantes orales. Las dosis terapéuticas de Warfarina disminuyen hacia 30 a 50% la cantidad total de cada factor de la coagulación dependiente de vitamina K sintetizado por el hígado; además las moléculas que se secretan están subcarboxiladas, lo que da por resultado decremento de la actividad biológica (10 a 40% de lo

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normal). Las carencias congénitas de las proteínas procoagulantes a esas cifras causan trastornos hemorrágicos leves. Los anticoagulantes orales no tienen efecto sobre la actividad de moléculas por completo carboxiladas en la circulación. Así, el tiempo que se necesita para que la actividad de cada factor en el plasma alcance un nuevo estado estable después que se inicia o ajusta el tratamiento depende de su tasa de depuración individual. Las semividas aproximadas (en horas) son como sigue: factor VII, 6; factor IX, 24; factor X, 36; factor II, 50; proteína C, 8 y proteína S, 30. Debido a la semivida prolongada de algunos de los factores de la coagulación, en particular el factor II, el efecto antitrombótico completo después del inicio del tratamiento con Warfarina no se alcanza durante varios días, aún cuando el tiempo de protrombina puede estar prolongado poco después de la administración, debido a la reducción más rápida de factores de semivida más breve, en particular el factor VII. No hay selectividad evidente del efecto de la Warfarina sobre algún factor particular de la coagulación dependiente de la vitamina K, aunque el beneficio antitrombótico y el riesgo hemorrágico del tratamiento pueden correlacionarse con la cifra funcional de protrombina y, en menor grado, de factor X.  Absorción, distribución y eliminación: La Warfarina se administra por vía oral; la edad se correlaciona con un incremento de la sensibilidad a anticoagulantes orales. La Warfarina también puede administrarse por vía intravenosa sin modificar la dosis. No se recomienda la inyección intramuscular por el r iesgo de formación de hematomas. En sangre, la Warfarina se combina a albúminas en un 99%. La biodisponibilidad de la Warfarina es casi completa cuando el fármaco se administra por vía oral o intravenosa. Ha sobrevenido hemorragia por contacto repetido de la piel con soluciones de Warfarina utilizada como raticida. La Warfarina se detecta en el plasma antes de una hora después de administrada y las concentraciones alcanzan un máximo de 2 a 8 horas. La Warfarina es una mezcla racémica de enantiómeros anticoagulantes R (débil) y S (potente). La Warfarina se transforma en metabolitos inactivos por acción del citocromo P450. Los metabolitos inactivos de la Warfarina se secretan por la orina y las heces fecales. Efectos indeseables: Las interacciones farmacológicas de la Warfarina, que pueden influir en la acción del anticoagulante causada por unión a colestiramina, en el síndrome nefrótico, por barbitúricos, carbamazepina, rifampicina. Aumentan el riesgo de hemorragia en pacientes que toman son disminución del metabolismo debido a inhibición de la oxidación por amiodarona, antimicóticos del azol, cimetidina, clopidogrel, cotrimoxazol, disulfiramo, fluoxetina, isoniazida, metronidazol o zafirlukast y desplazamiento de los sitios de unión de proteínas causados por diuréticos de asa o valproato de magnesio. Resistencia a la Warfarina de pacientes que requieren más de 20 mg al día. Sensibilidad a la Warfarina en pacientes que requieren menos de 1.5 mg al día. Hemorragia que es la principal toxicidad de los anticoagulantes por vía oral.

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Otros efectos indeseables es la pigmentación reversible de coloración azul, a veces dolorosa, en las superficies plantares y lados de los dedos de los pies, que desaparece con la presión y disminuye al elevar las piernas (síndrome de dedos morados en tratamientos por 3 a 8 semanas con Warfarina); que se ha atribuido su origen a émbolos de colesterol liberados de placas ateromatosas. Otras reacciones poco frecuentes son alopecia, urticaria, dermatitis, fiebre, náusea, diarrea, cólicos abdominales y anorexia.. La Warfarina parece precipitar los síndromes de gangrena venosa de las extremidades y de necrosis cutánea multicéntrica que a veces se relacionan con trombocitopenia inducida por Heparina. Presentación, vía y dosis: Warfarina (COUMADIN), en solución inyectable de 5.4 mg., que al reconstituirse con 2.7 ml de agua da 2 mg de Warfarina por ml.; y tabletas de 1, 2.5 o 5 mg. Las dosis por vía intravenosa y oral son de 2 a 3 mg Indicaciones terapéuticas: Como anticoagulante en la profilaxis y/o el tratamiento de la trombosis venosa, en embolia pulmonar, en las complicaciones tromboembólicas asociadas con la fibrilación auricular y/o por el reemplazo de las válvulas cardíacas, para reducir el riesgo de muerte en el infarto del miocardio recurrente y los eventos tromboembólica a nivel vascular cerebral.

REUMATOLOGIA La reumatología es una especialidad médica, rama de la medicina interna dedicada a los trastornos clínicos (no los quirúrgicos) del aparato locomotor y del tejido conectivo, que abarca un gran número de entidades clínicas conocidas en conjunto como enfermedades reumáticas, a las que se suman un gran grupo de enf ermedades de afectación sistémica: las conectivopatías. Los reumatólogos (especialistas en reumatología) tratan principalmente a los pacientes con entidades clínicas de afectación localizada que dañan generalmente las articulaciones, huesos, músculos, tendones y fascias, etc., e incluso enfermedades con expresión sistémica. La reumatología se dedica a un amplio abanico de enfermedades, la mayoría de etiología desconocida y mecanismos fisiopatológicos no muy bien definidos. Esto ha dificultado bastante estructurar una clasificación general de las entidades clínicas que entran en el dominio de la reumatología. Sin embargo, con esfuerzo y años de estudio e investigación se han ido elaborando clasificaciones para lograr una aproximación más cabal al enfermo con patología reumatológica.

1) Artropatias degenerativas:

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artrosis (enfermedad degenerativa articular) = osteoartritis, síndrome artrósico ∑

∑

∑

primaria (idiopática): localizada: nódulos de Heberden; nódulos de Bouchard; o rizartrosis del pulgar; gonartrosis; coxartrosis; otras. generalizada. o secundaria (a otros procesos patológicos): postraumática; congénita; localizada o generalizada. espondiloartrosis: discartrosis; artrosis interapofisaria; uncartrosis.

2) Artopatias inflamatorias: ∑

∑

∑ ∑ ∑

artritis reumatoide y síndrome de Felty espondiloartropatías espondilitis anquilosante o artritis psoriásica (artr opatía psoriásica) o artritis reactiva o artritis asociada a enfermedades inflamatorias del intestino o otras: espondiloartropatía indiferenciada, síndrome SAPHO, o uveítis anterior aguda.

artritis juvenil idiopática enfermedades por microcristales: gota artritis septica.

3) Condiciones sistemicas y enfermedades del tejido conectivo ∑ ∑ ∑ ∑ ∑ ∑ ∑ ∑ ∑

lupus eritematoso sistemico esclerosis sistemica síndrome de Sjögren polimiositis dermatomiositis polimialgia reumática enfermedad mixta del tejido conjuntivo sarcoidosis vasculitis: púrpura de Schönlein-Henoch o poliarteritis nodosa o arteritis de la temporal o enfermedad del suero o granulomatosis de Wegener  o

143 o o o o o o

arteritis de celulas gigantes arteritis de Takayasu síndrome de Behçet enfermedad de Kawasaki poliangitis microscópica tromboangeitis obliterans: enfermedad de Buerger.

4) Reumatismo de tejidos blandos ∑ ∑ ∑ ∑

∑

lesiones yuxtaarticular es: bursitis, tendinitis, entesopatías, quistes alteraciones del disco intervertebral lumbalgia síndromes dolorosos misceláneos: fibromialgia, reumatismo|reumatismo psicógeno, cervicalgia codo de tenista, codo de golfista y bursitis oleocraneana

5) Enfermedad asociado a los huesos ∑ ∑ ∑ ∑ ∑ ∑ ∑ ∑ ∑ ∑ ∑ ∑ ∑

osteoporosis osteomalacia osteodistrofia renal Fluorosis Raquitismo osteoartropatía hipertrófica hiperostosis anquilosante enfermedad de Paget osteólisis / condrólisis costocondritis (Tietze) osteítis condensante del ilíaco displasia congénita de cadera condromalacia rotuliana

6) Enf ermedades congénitas y familiares que afectan las articulaciones ∑ ∑ ∑ ∑

síndrome de Ehlers-Danlos síndrome de Hiperlaxitud articular  síndrome de Marfan osteogénesis imperfecta-

7) Síndromes reumáticos asociados a agentes infecciosos ∑ ∑

por mecanismo directo reactivos.

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8) Enfermedades metabólicas/endocrinas asociadas a reumatismos ∑ ∑

otras anomalías bioquímicas: amiloidosis, hemofilia trastornos hereditarios: fiebre mediterránea familiar-

9) Neoplasias ∑ ∑

primarias secundarias: síndrome paraneoplásico, metástasis.

10) Tr astornos neurovasculares ∑ ∑ ∑ ∑ ∑

articulación de Charcot síndromes compresivos distrofia simpática refleja eritromelalgia síndrome de Raynaud

11) Miscelánea con manifestaciones articulares ∑ ∑ ∑ ∑ ∑ ∑ ∑ ∑ ∑

reumatismo palindrómico hidrartrosis intermitente reumatismos relacionados con fármacos (con excepción del lupus) reticulohistiocitosis multicéntrica sinovitis vellosonodular pigmentada déficit de vitamina C (escorbuto) enfermedad pancreática hepatitis crónica activa traumatismo músculoesquelético.

12) Otras: ∑ ∑ ∑ ∑ ∑ ∑ ∑ ∑ ∑ ∑

síndrome antifosfolípidos enfermedad indiferenciada del tejido conjuntivo síndrome similar al lupus o lupus probable sindromes asociados al antígeno Jo-1 granuloma de la línea media paniculitis y otros trastornos de la grasa cutánea (lipodistrofias). policondritis recidivante fibrosis de tipo idiopático o fibrosis sistémicas enfermedad de Berger Nefropatía por IgA síndrome de Churg-Strauss

145 ∑ ∑ ∑ ∑ ∑ ∑ ∑ ∑ ∑

Púrpura crioglobulinémica vasculitis leucocitaria cutánea vasculitis por hipersensibilidad vasculitis primar ia del sistema nervioso central. fascitis difusa con/sin eosinofilia enfermedad de Still del adulto vasculitis necrosante y variantes de vasculopatías eritema nodoso espondilitis

Una enfermedad reumática o reuma es una enfermedad sistémica inflamatoria crónica. En medicina también se usan los términos artritis reumatoide o poliartritis crónica. En la enfermedad reumática se produce una inflamación del líquido articular, que a su vez puede provocar inflamaciones en las superficies óseas participantes, los tendones participantes o las vainas tendinosas. Debido al proceso inflamatorio, el líquido articular (pannus) se espesa y prolifera el cartílago limitante, con lo que éste es destruido. Las causas no son todavía conocidas totalmente, se supone que existe una predisposición hereditaria, pero ante todo, parece que desempeñan un importante papel las causas inmunológicas.

20. TRATAMIENTO DE LA S ENFERMEDADES REUMÁTICAS CON  ANTIINFL AMATORIOS NO ESTEROIDEOS Todos los antiinflamatorios no esteroideos, que incluyen la clase de inhibidores selectivos de la COX-1 y 2, poseen propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas. Se clasifican para su estudio en: CLASE Salicilatos Derivados de ácido acético

Fenamatos (N-fenil-antranilatos

Derivados del ácido pro piónico

FARMACO  Aspirina Indometacina Sulindac Nimesulida Diacereína Bumadizona  Acemetacina  Ácido mefenámico Tolmetín Ketorolaco Diclofenaco sódico y potásico  Aceclofenaco Etofenamato Ibuprofen Naproxen Ketoprofen

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Derivados del ácido enólico

Inhibidor Inhibi dores es selecti selectivos vos de la COX-2 COX-2

Flurbiprofen Loxoprofeno Piroxicam Meloxicam Nabumetona Lornoxicam Colecoxib Etoricoxib Lumiracoxib Parecoxib

Todos los compuestos de esta categoría poseen propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas. . El ácido acetilsalicílico históricamente es el primero de este grupo. Los efectos clínicos de estos medicamentos son explicables en términos de inhibición de la síntesis de prostaglandinas, pero se han identificado diferencias notables en la respuesta clínica de una persona a otra. Los antiinflamatorios no esteroideos, en concentraciones altas, también aminoran la producción de radicales superóxido, inducen la apoptosis, inhiben la expresión de moléculas de adherencia, disminuyen el nivel de sintasa de óxido nítrico, disminuyen la cantidad de citocinas proinflamatorias (como el factor de necrosis tumoral alfa y la interleucina 1); modifican la actividad de linfocitos y alteran otras funciones de la membrana celular. No se ha rechazado la hipótesis de que sus efectos antiinflamatorios en el ser humano se deban a la sola inhibición la de las ciclooxigenasas (COX), con base en las pruebas actuales. Los principales efectos terapéuticos de los antiinflamatorios no esteroideos provienen de su capacidad de inhibir la producción de prostaglandinas. La primera enzima en la vía de síntesis de dichos intermediarios es la sintasa de prostaglandina G/H, llamada también ciclooxigenasa o COX, enzima que transforma el ácido araquidónico (AA) en los productos intermediarios inestables PGG 2 y PGH2, y que culmina en la producción de tromboxano A 2 (TXA2) y diversas prostaglandinas. Existe una correlación razonablemente satisfactoria entre la potencia potencia de tales productos como inhibidores de ciclooxigenasa, y su actividad antiinflamatoria. Las discrepancias aparentes podrían atribuirse en parte a que el contexto experimental no siempre refleja la situación in vivo, por ejemplo el efecto de unión de los fármacos con las proteínas plasmáticas, o de los medicamentos en COX, purificada, en comparación con la COX intracelular. Otro dato que apoya la vinculación de la inhibición de ciclooxigenasa con la actividad antiinflamatoria es el alto grado de estereoselectividad en diversos pares de enantiómeros de los ácidos metilarilacético alfa para inhibir la ciclooxigenasa y suprimir la inflamación. Se conocen dos formas de ciclooxigenasa, la forma 1 (COX-1) y la forma 2 (COX-2). Se han descrito variantes de la COX-1 que conservan su actividad enzimática a pesar del corte y empalme (ajuste), una de las cuales se denomina COX-3.Hasta hoy se desconoce la importancia que tengan dichas variantes producidas por ajuste en la síntesis de prostaglandinas, y la acción de los antiinflamatorios no esteroideos en el ser humano. La COX-1 es

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predominantemente una isoforma constitutiva que aparece en casi todas las células y tejidos normales, en tanto que las citocinas y los mediadores de inflamación que acompañan a esta última inducen la producción de COX-2. Sin embargo, la COX-2 también se expresa en forma constitutiva en algunas zonas de riñones y encéfalo, y su actividad es inducida en las células endoteliales por fuerzas de cizallamiento laminar. Como dato importante, la isoforma constitutiva dominante en las células del epitelio gástrico es COX-1, pero no COX-2, y constituye constituye la principal principal fuente para para la formación de prostaglandinas citoprotectoras. Se piensa que la inhibición de la COX-1en el estómago explica en gran medida los fenómenos adversos que en este órgano complican la administración de antiinflamatorios no esteroideos, y con ello plantea la posibilidad teórica de que se obtengan antiinflamatorios no esteroideos específicos para inhibir la COX-2. La duración del efecto de los antiinflamatorios no esteroideos diferentes de la aspirina, que inhiben de manera competitiva los sitios activos activos de las enzimas COX, depende de manera más directa de la evolución cronológica de la bioeliminación del fármaco. La mayor parte de los antiinflamatorios no esteroideos son ácidos orgánicos, y a diferencia de la actividad, actúan de manera reversible y competitiva como inhibidores de la actividad de ciclooxigenasa. Incluso el fármaco original no ácido Nabumetona se transforma in vivo en un derivado activo de ácido acético. En relación al dolor , los antiinflamatorios no esteroideos se clasifican como analgésicos leves. Sin embargo, para valorar su eficacia como analgésicos es importante considerar el tipo de dolor y también su intensidad. Son particularmente eficaces cuando la inflamación ha sensibilizado los receptores de dolor a estímulos mecánicos o químicos que normalmente no son dolorosos. Es probable que el dolor que acompaña a la inflamación y a la lesión hística derive de estimulación local de fibras de dolor, incrementado por sensibilidad a él (hiperalgesia) en parte a causa de una mayor excitabilidad de las neuronas centrales en la médula espinal.  Al parecer, la bradicinina liberada del cininógeno plasmático y las citocinas como el factor de necrosis tumoral alfa, las interleucinas 1 y 8 tienen especial participaci participación ón en el desencadenam desencadenamiento iento del dolor dolor en la inflamació inflamación. n. Dichos agentes liberan prostaglandinas y probablemente otros mediadores que fomentan la hiperalgesia. Es posible que intervengan como desencadenantes del dolor los neuropéptidos, como la sustancia P y el péptido vinculado con el gen de calcitonina (CGRP). Las dosis altas de prostaglandinas E 2 o F2a que se aplicaban a mujeres en inyección intramuscular o subcutánea para inducir el aborto, originan intenso dolor local. Las prostaglandinas también ocasionan cefalalgia y dolor vascular si se introducen en goteo intravenoso. La capacidad de dichos compuestos para sensibilizar los receptores de dolor a los estímulos mecánicos o químicos, parecen ser resultado de disminución del nivel umbral de los nociceptores polimodales de las fibras C (uno de los tipos de nervios que conducen el dolor). En términos generales, los compuestos de esta categoría no modifican la hiperalgesia ni el dolor causado por la acción directa de las prostaglandinas, lo

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cual concuerda con el planteamiento de que los efectos analgésicos de esos agentes provienen de la inhibición de la síntesis de prostaglandina. Sin embargo, algunos datos sugieren que el alivio del dolor que ofrecen tales compuestos puede realizarse por mecanismos diferentes de la inhibición de la síntesis de prostaglandina, incluidos los efectos antinociceptivos en neuronas periféricas o centrales. En consecuencia, en lo que se refiere al empleo de todos los antiinflamatorios no esteroideos para el alivio del dolor, son pocos los conocimientos que tenemos de la forma en que las dos enzimas COX interactúan en la mediación de la percepción del dolor, independientemente de cualquier acción que no dependa de la COX, que posee algún antiinflamatorio no esteroideo individual. En rela relaci ción ón a la la fiebre, fiebre, la regulación de la temperatura corporal obliga a que exista un equilibrio finísimo entre la producción y la pérdida de calor; el hipotálamo regula el “nivel termostato” en el cual se conserva la temperatura corporal; dicho punto de control aumenta en la fiebre y los antiinflamatorios no esteroideos motivan que retorne a lo normal. Los fármacos de esta categoría no influyen en la temperatura corporal si ésta aumenta con factores como ejercicio o por reacción a la temperatura ambiente. La fiebre puede reflejar infección o ser consecuencia de lesión hística, inflamación, rechazo de injerto o cáncer. Todos estos trastornos estimulan la formación de citocinas como interleucinas 1 beta, interleucina 6, interferones y factor de necrosis tumoral alfa. Las citocinas intensifican la síntesis de prostaglandina E 2 en órganos periventriculares en la región hipotalámica preóptica y en su proximidad; a su vez, la prostaglandina E 2 incrementa los niveles de monofosfato de adenosina (AMP) cíclico y activa al hipotálamo para que eleve la temperatura corporal al promover un aumento de la generación de calor y disminución de su pérdida. Los antiinflamatorios no esteroideos suprimen dicha respuesta al inhibir la síntesis de prostaglandina E 2, ésta en particular al actuar a través de su receptor EP 3 genera genera fiebre si si se introd introducen ucen en goteo en los ventrículos cerebrales o se inyectan en el hipotálamo. Como ocurre con el dolor, estos medicamentos no inhiben la fiebre causada por las prostaglandinas administradas de manera directa, y más bien inhiben la causada por agentes que intensifican la síntesis de interleucina 1 y otras citocinas que probablemente originan fiebre, por lo menos en parte, al inducir la síntesis endógena de prostaglandinas. Los antiinflamatorios no esteroideos se pueden considerar desde el punto de vista de sus vidas medias, en AINES de vida media corta (menor de 4 horas) como Acetaminofen, Diclofenaco, Ibuprofeno, Ketoprofeno, Metamizol (dipirona) y Tolmetina; y AINES de vida media intermedia y prolongada ( de más de 4 horas) como Acido acetilsalicílico (6 a 8 horas), Colecoxib, Parecoxib y Meloxicam (12 horas), Diclofenaco sódico, Acemetacina (12 a 24 horas),indometacina (8 a 12 horas), Ketorolac, Bumedizona (6 a 8 horas), Naproxen, Acemetacina, Furbiprofen (8 a 12 horas), Piroxicam (12 horas), Sulindac (12 horas), Etoricoxib, Diacereína, Nabumetona, Lumiracoxib y Tenoxicam (24 horas).

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Por ser ácidos orgánicos, los compuestos en cuestión suelen absorberse satisfactoriamente por vía oral. Se fijan con avidez a las proteínas plasmáticas: Indometacina 90%; Etoricoxib (92%); Nimesulida 96%; Colecoxib 97%; Ketoprofen, Lumiracoxib y Parecoxib 98%; Acido mefenámico, Tolmetín, Ketorolaco, Diclofenaco sódico y potásico, Aceclofenaco, Ibuprofen, Naproxen, Flurbiprofen Piroxicam, Meloxicam, Nabumetona, Diacereína y Etofenamato 99%. Se metabolizan en el hígado, la Indometacina, Naproxen y Nabumetona por desmetilación dan metabolitos inactivos. El Sulindac por sulfoconjugación se transforma en metabolitos inactivos. La Nimesulida por hidroxilación da metabolitos inactivos. El Ácido mefenámico, Ibuprofen, Flurbiprofen y Lumiracoxib por hidroxilación y carboxilación dan metabolitos inactivos. Excepto el Lumiracoxib que se transforma en 4-hidroxi-lumiracoxib, 5-carboxilumiracoxib y una combinación de los metabolitos 4-hidroxi y 5-carboxi. El Tolmetín por oxidación y combinación con ácido glucurónico se transforma en metabolitos inactivos. Ketorolaco y Ketoprofen se combinan con ácido glucurónico dando metabolitos inactivos. El Diclofenaco por sulfoconjugación y combinación con ácido glucurónico da metabolitos inactivos. Piroxicam, Meloxicam y Etofenamato por hidroxilación y combinación con ácido glucurónico se transforman en metabolitos inactivos, su eliminación es por bilis y un poco menos por orina. El Parecoxib por hidroxilación se transforma en valdecoxib (metabolito activo, responsable de la acción analgésica y antiinflamatoria) y ácido propiónico, posteriormente al combinarse con ácido glucurónico da metabolitos inactivos, eliminándose 70% por orina Colecoxib se combina con ácido carboxílico y glucurónico dando metabolitos inactivos. la Diacereína se combina con sulfatos y ácido glucurónico dando metabolitos inactivos. Etoricoxib por hidroxilación y oxidación dan metabolitos con insignificante acción farmacológica. La eliminación es por orina y por bilis, a través de las heces fecales. Efectos indeseables: En el sistema gastrointestinal pueden causar dolor abdominal, náusea, anorexia, erosiones o úlceras gástricas, hemorragia de tubo digestivo, perforación o diarrea. En riñón, retención de sodio y agua, edema, agravamiento de la función renal en individuos con neuropatía o cardiopatía y cirrosis, disminución de la eficacia de los antihipertensivos, disminución de la eficacia de los diuréticos, disminución de la excreción de ácido úrico (en particular con la aspirina) o hiperpotasemia. En sistema nervioso central, cefalalgia, vértigo, mareos, confusión, depresión, disminución del nivel umbral de convulsiones. En sangre, inhibición de la activación de plaquetas, propensión a la aparición de hematomas, mayor riesgo de hemorragias. En útero, prolongación de la gestación, inhibición del parto. Reacciones de hipersensibilidad, rinitis vasomotora, edema angioneurótico, asma, urticaria, hiperemia, hipotensión arterial, choque. En vasos, cierre del conducto arterioso.

Presentación, vía y dosis:

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Indometacina (INDOCID), cápsulas de 25 mg y supositorio con 100 mg. Dosis 25 mg cada 12 horas, cada 8 horas o cada 6 horas, o 2 mg por kilo de peso por día. Sulindac (CLINORIL), tabletas de 20 mg. Dosis 200 mg una o dos veces al día, o dosis inicial de 4.5 mg por kilo por día, en dos tomas, mantenimiento de 4.5 a dosis máxima de 6 mg por kilo por día. Nimesulida (ESKAFLAM), tabletas de 100 mg. Dosis 100 mg cada 12 horas. Diacereína (CARTIGEN), cápsulas 50 mg. Dosis 50 mg por la noche con los alimentos, durante 2 semanas, posteriormente 50 mg cada 12 horas por no menos de 6 meses.  Acemetacina (RANTUDIL), cápsulas de 60 mg y cápsulas Retard de 90 mg. Dosis 60 mg cada 8 o 12 horas, o 90 mg cada 12 o 24 horas. Bumedizona (DESFLAM), tabletas de 220 mg. Dosis 220 mg cada 8 horas.  Ácido mefenámico (PONSTAN 500), tabletas de 500 mg. Dosis 500 mg tres veces al día. Tolmetín (TOLECTIN), cápsulas de 400 mg; tabletas de 600 mg; y solución con 20 mg por mililitro. Dosis 1,200 a 1,800 mg al día, repartida en tres tomas (tres cápsulas o tres tabletas). En niños mayores de 2 años, 20 mg por kilo de peso por día, para repartir en 3 tomas. Ketorolac (DOLAC),inyectable de 30 mg (ampolletas), tabletas orales de 10 mg y tabletas sublinguales de 30 mg. Dosis oral 10 mg cada 6 horas, máximo 20 mg cada 6 horas. Inyectable 30 mg intramuscular o intravenosa, máximo cada 6 horas. Las tabletas sublinguales 30 mg máximo cada 6 horas. Se recomienda no sostener el tratamiento por más de 4 días, para mantener los efectos indeseables al mínimo. Diclofenaco potásico (DEFLOX), tabletas de 50 mg y suspensión con 15 mg por mililitro. Dosis 50 mg cada 8 horas; en niños de 0.5 a 2 mg por kilo por día, repartida en 2 o 3 tomas, cada gota de la suspensión equivale a 0.5 mg. Diclofenaco sódico (VOLTAREN), ampolletas de 75 mg, grageas de 50 mg y supositorios de 12.5, 50 y 100 mg. Dosis 50 mg cada 8 horas o 75 mg intramuscular o intravenosa cada 12 horas, sólo por dos días, después continuar con la vía oral o rectal.  Aceclofenaco (BRISTAFLAM), comprimidos de 100 mg; polvo en sobre con 100 mg. Frasco ámpula co 150 mg y crema con 1.5 g. Dosis oral 100 mg cada 12 horas o 4 mg por kilo por día para repartir en 2 tomas. Intramuscular 150 mg cada 12 horas y aplicación tópica 3 o 4 veces al día. Ibuprofen (TABALÓN 400), tabletas de 400 mg. Dosis 400 mg tr es veces al día, después de cada alimento.

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Naproxen (NAXEN), tabletas de 250 y 500 mg. Dosis 500 mg cada 12 horas. Ketoprofen (PROFENID), comprimidos de liberación prolongada de 200 mg, ampolletas de 100 mg en 2 ml., cápsulas de 100 mg, gel con 2.5 gramos en 100 g., y supositorios con 100 mg. Dosis 100 mg tres veces al día, después de los alimentos, o 100 mg por vía intramuscular cada 12 o 24 horas. Aplicación tópica tres veces al día. Flurbiprofen (ANSAID), grageas de 50 y 100 mg. Dosis 100 a 300 mg al día, repartidas en dos, tres o cuatro tomas. Piroxicam (FELDENE), cápsulas de 20 mg, tabletas de disolución instantánea con 20 mg, inyectable en ampolletas de 2 ml con 40 mg, gel con 5 mg por cada gramo de gel. Dosis inicial oral e intramuscular: 40 mg al día, repartidos en dos aplicaciones I.M. o tomas y aplicación tópica tres o cuatro veces al día Meloxicam (MOBICOX), tabletas de 7.5 y 15 mg, inyectable en ampolletas de 15 mg, supositorios con 15 mg. Dosis 7.5 a 15 mg en una sola toma; 15 mg por vía intramuscular al día o 15 mg por vía rectal. Nabumetona (RELIFEX), tabletas de 500 mg. Dosis 1g (dos tabletas en una sola toma, antes de acostarse. Celecoxib (CELEBREX), cápsulas de 100 y 200 mg. Dosis 100 mg cada 12 horas o 200 mg en una sola toma, con o sin alimentos. Etoricoxib (ARCOXIA), comprimidos de 60, 90 y 120 mg. Dosis promedio 60 mg al día o dosis máxima 120 mg en una sola toma, con o sin alimentos. Lumiracoxib (PREXIGE), comprimidos de 100, 200 y 400 mg. Dosis de 100 a 400 mg al día. Etofenamato (BAYRO), amp. I.M. de 1 g., gel, crema. Dosis I.M. 1 g. cada 24 horas, durante 3 días solamente. Parecoxib (DYNASTAT), polvo para solución inyectable con 40 mg en 2 ml. Dosis 40 mg cada 12 horas por vía I.V. o I.M. Cuando el dolor disminuya de intensidad cambiar a otro fármaco por vía oral. Indicaciones terapéuticas: Patologías que requieren terapia antiinflamatoria y/o analgésica como: artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilosante, gota aguda, dolor postoperatorio o secundario a traumatismos agudos con Parecoxib, dismenorrea primaria en mayores de 12 años. Lumiracoxib en Osteoartritis 100 mg al día con o sin alimentos. Artritis reumatoide 200 mg al día y Dolor agudo 400 mg al día, sin sobrepasar esta dosis ni durar más de 10 días de tratamiento.

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21. TRATAMIENTO CON VITAMINAS Las vitaminas son sustancias orgánicas, no relacionadas estructuralmente entre sí, que precisan ser ingeridas en pequeñas cantidades con la dieta.  Aunque la dieta es la principal fuente, existen otras fuentes: por ejemplo, la vitamina D se sintetiza en la piel expuesta a la luz ultravioleta y la vitamina K se sintetiza por la flora bacteriana. Las vitaminas son micronutrientes esenciales para el mantenimiento de funciones vitales del organismo, pudiendo actuar como coenzimas, antioxidantes u hormonas. El objetivo de este capítulo es analizar los mecanismos de acción de las vitaminas, su función fisiológica, así como conocer las enfermedades carenciales asociadas al déficit de cada una de ellas. Se hará énfasis en las peculiaridades farmacocinéticas de las vitaminas liposolubles. Por último, se describirán las indicaciones terapéuticas de cada vitamina, siempre asociadas a estados carenciales o determinadas situaciones fisiológicas (embarazo, lactancia) o patológicas (alcoholismo, síndromes de malabsorción) que requieren aportes suplementarios. Clasificación  Aunque tienen estructuras químicas, fuentes, requerimientos y mecanismos de acción diferentes, se pueden clasificar de acuerdo a su solubilidad en 2 grandes grupos: " Vitaminas hidrosolubles: complejo vitamínico B y vitamina C. " Vitaminas liposolubles: vitamina A, vitamina D, vitamina E y vitamina K.

 Acción farmacológica: Se conoce como ingesta recomendada (IR) o requerimiento diario recomendado (RDR) a la cantidad de vitamina que es necesario ingerir para cubrir las necesidades del organismo y mantener los depósitos al nivel máximo, sin causar toxicidad. Estos RDR se establecen en grupos de población sana clasificados según su edad, sexo, actividad física, considerando en algunos casos situaciones fisiológicas especiales (gestación y lactancia). solo es necesario el aporte exógeno de vitaminas en estados carenciales, en determinadas patologías, o en situaciones fisiológicas donde exista un aumento de los requerimientos. La ingestión con regularidad de suplementos vitamínicos, no genera beneficios comprobados. La acumulación de vitaminas o sus análogos, especialmente las liposolubles (vitamina D, retinoides, carotenoides), pueden provocar toxicidad, por lo que deben realizarse bajo supervisión médica.

farmacocinética; Las vitaminas liposolubles se absorben a nivel intestinal, y siempre circulan unidas a proteínas específicas RBP (retinol binding protein, en el caso de la vit. A) o DBP (en el caso de la vit. D), o unidas a lipoproteínas, como quilomicrones (todas) ó a la LDL, VLDL (vit. E y vit. K). La capacidad de almacenamiento en el organismo es alta en el caso de las vitaminas liposolubles y baja en el caso de las hidrosolubles, que se eliminan fácilmente

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por riñón; con la excepción de la vitamina B12, que puede almacenarse en hígado y garantizar el RDR de 3-6 años.

COMPLEJO VITAMÍNICO B VITAMINA B 1 (TIAMINA) Origen: Fuente: cereales integrales, pan y productos derivados de cereales, patatas y leche.  Acción farmacológica: La vitamina B1 o Tiamina es considerada como el factor antiberi – beri o Antineurítico. El beri – beri es una cuadro carencial de esta vitamina que se caracteriza por polineuritis periférica grave, dolor, parestesias en extremidades debilidad muscular, edema e insuficiencia cardiaca. Mecanismo de acción: coenzima en el metabolismo de carbohidratos. Se combina con el ATP para formar pirofosfato de tiamina, también conocida como cocarboxilasa, coenzima que participa en la descaboxilación del ácido pirúvico y alfa cetoácidos. Tiene acción antineurítica y desintoxicante en el sistema nervioso e interviene en la síntesis del mediador neural acetilcolina Deficiencia y enfermedades carenciales: beriberi, encefalopatía de WernickeKorsakoff. Uso terapéutico: tratamiento o prevención de la carencia, especialmente en alcohólicos. Su forma activa es el Pirofosfato de Tiamina.  Absorción, distribución y eliminación: Se administra por vía oral, su absorción es completa con estómago vacío, por vía parenteral en forma de Complejo B. Se concentra en cerebro, riñón y corazón. Se metaboliza en el hígado por descarboxilación. Se elimina principalmente por orina Efectos indeseables: Presentación, vía y dosis: Vitamina B1 (BETROX), solución inyectable con 100 mg de Tiamina, asociada a Piridoxina 50 mg e Hidroxicobalamina 10,000 mcg. Dosis: 100 mg cada 24 horas a cada semana, dependiendo de la severidad de la carencia. Indicaciones terapéuticas: Estados carenciales de Tiamina como: Beri – beri, Neuropatía alcohólica, desnutrición o Neuritis del embarazo

VITAMINA B 2 (RIBOFLAVINA)

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Origen:: Hígado, productos lácteos y verduras de hojas verdes.  Acción farmacológica: La vitamina B2 es necesaria para la producción de las enzimas , fundamentalmente de las tiroideas, para mantener el buen estado de las células nerviosas, para la regeneración de los tejidos, se comporta como una coenzima que favorece las reacciones de oxidación y reducción a nivel de piel y mucosas, sobre todo a nivel de la cavidad oral. Para que las células de la piel, el cabello o uñas se encuentren saludables. Estimula la acción antioxidante de la vitamina E. Mecanismo de acción: precursor de las flavoproteínas FMN y FAD, implicadas en reacciones de óxido-reducción (redox). Para que las células de la piel, el cabello o uñas se encuentren saludables  Absorción, distribución y eliminación: Se administra por vía oral, su absorción es completa con estómago vacío y por vía parenteral en forma de Complejo B Casi no se metaboliza y se eliminan pequeñas cantidades por orina y en insignificante cantidad por el sudor. Efectos indeseables: Deficiencia: glositis, seborrea, estomatitis angular. Uso terapéutico: tratamiento de estados carenciales. Problemas en la curación de las heridas. Labios agrietados o ulcerados. Grietas en la piel o piel aceitosa. Dosis elevadas pueden disminuir la absorción de Tiamina o Piridoxina Presentación, vía y dosis: Vitamina B2 (BEDOYECTA), cápsulas con 5 m, tabletas con 1,700 mcg.. Todas las presentaciones, combinadas con Tiamina, Piridoxina e Hidroxicobalamina. Dosis: una cápsula o tableta cada 24 horas. Indicaciones terapéuticas: Ayuda a superar las migrañas, a proteger la salud de los ojos, a estimular la acción antioxidante de la Vitamina E, enfermedades de la piel, disminuye el estrés, la ansiedad y el insomnio.

VITAMINA B 3 (NIACINA O ÁCIDO NICOTÍNICO) Origen: Fuente: carne, pescados, legumbres y cereales integrales.  Acción farmacológica: Principal componente de las coenzimas nicotin – adenin  – dinucleótido (NAD) y nicotin – dinucleótido – fosfato (NADP). Que son cosustratos de al menos 200 enzimas indispensables en el metabolismo de carbohidratos, ácidos grasos y aminoácidos, por lo que su deficiencia condiciona debilidad muscular, anorexia, indigestión y erupciones cutáneas. Mecanismo de acción: El ácido nicotínico se convierte en el organismo en las coenzimas NAD + y NADP+, fundamentales en las reacciones de óxidoreducción. Deficiencia y enfermedades carenciales: pelagra (enfermedad de las tres D: demencia, diarrea, dermatitis).  Absorción, distribución y eliminación: Se absorbe en el intestino delgado por difusión facilitada, mediada por portador y se transportan en el plasma en forma

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libre. Es captada en la mayoría de los tejidos por difusión pasiva, excepto en eritrocitos, donde requiere un sistema de transporte. La nicotinamida es desaminada en hígado para la producción de ácido nicotínico y posteriormente NADAH y NADPH. La excreción es a través de la orina en forma de ácido nicotínico, nicotinamida y otros metabolitos intermedios. Efectos indeseables: Rara vez produce eventos adversos. Presentación. Vía y dosis : Vitamina B3 (Bedoyecta pediátrica), tabletas con 20 mg, además de otras vitaminas. Dosis: 20 mg cada 24 horas, con estómago vacío Indicaciones terapéuticas:: Tratamiento del estado carencial y favorecer al adecuado desarrollo en niños y adolescentes.

VITAMINA B 5 (ÁCIDO PANTOTÉNICO) Origen: Amplia distribución en los alimentos.  Acción farmacológica: Previene y trata la deficiencia de esta vitamina B5. Su Mecanismo de acción: precursor de la coenzima A, implicada en la síntesis de ácidos grasos y hormonas esteroideas.  Absorción, distribución y eliminación: Se administra por vía oral. No se metaboliza y dado que la ingesta y la excreción son aproximadamente iguales.  Alrededor del 70% de lo absorbido se excreta por la orina. Efectos indeseables: Deficiencia: parestesia, debilidad muscular. Indicaciones terapéuticas: Tratamiento de la deficiencia. Presentación, vía y dosis: Vitamina B5 (MEDOX PRENATAL), tabletas con 10 mg, además de otras vitaminas. Dosis: 10 mg cada 24 horas. Indicaciones terapéuticas: Desnutrición y carencia de ingesta de complejo B.

VITAMINA B 6 (PIRIDOXINA, PIRIDOXAL) Origen: Carne, pescados, legumbres y cereales integrales.  Acción farmacológica: Interviene como coenzima en diversas reacciones del metabolismo de vitaminas y aminoácidos, así como el metabolismo proteico, en la conversión del Triptofano a niacina o a serotonina. En el metabolismo de los carbohidratos es responsable de la ruptura de glucógeno a glucosa 1 fosfato.

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Regulariza el metabolismo de los ácidos glutámico y gama-aminobutírico (GABA). Mecanismo de acción: coenzima en reacciones del metabolismo de aminoácidos y de carbohidratos. La vitamina B6 comprende un grupo de compuestos estrechamente relacionados: piridoxina, piridoxal y piridoxamina. El fosfato de piridoxal constituye por lo menos 60% de la vitamina B6 circulante. Se piensa que el piridoxal es la forma primaria que cruza la membrana celular   Absorción, distribución y eliminación: Se administra por vía oral y parenteral, su absorción es completa rápidamente. Se almacena en hígado, músculo y cerebro. Atraviesa la placenta, la concentración en el feto es 5 veces mayor que en la madre. Es metabolizado en el hígado al combinarse con fosfatos transformando el piridoxal a ácido 4 piridóxico en el hígado y eliminado por orina. Efectos indeseables: Deficiencia: lesiones cutáneas, seborrea, anemia y neuropatía. Presentación, vía y dosis: Piridoxina (INCREMIN CON HIERRO), solución con 100 mg en 100 ml (1 mg por ml), combinada con L-lisina (ayuda a la síntesis protéica y estimula el apetito), tiamina, cianocobalamina y pirofosfato férrico. Dosis: 5 a 10 mg al día, en ayunas. Indicaciones terapéuticas: La deficiencia aislada es rara, suele darse como tratamiento adicional.

VITAMINA B 8 (BIOTINA) Origen: Levaduras, yema de huevo, carne, productos lácteos.  Acción farmacológica: La Biotina es una coenzima esencial en el metabolismo de los ácidos grasos, carbohidratos y otras reacciones de carboxilación, así como en la síntesis de ácidos nucleicos. Es una vitamina del complejo B, ampliamente distribuida en los alimentos; su absorción es bloqueada por la avidita, proteína de la clara de huevo crudo Mecanismo de acción: cofactor de enzimas implicadas en reacciones de carboxilación.  Absorción, distribución y eliminación: La Biotina se absorbe rápidamente a nivel intestinal. Se concentra en mayores concentraciones en hígado, riñón y páncreas. Interviene en las reacciones de carboxilación.. Se elimina en pequeñas cantidades por orina Efectos indeseables: Deficiencia: anorexia, vómitos, laxitud, dermatitis.

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Presentación, vía y dosis: Biotina (M.V.I. 12 Adulto O Pediátrico), solución inyectable para infusión, con 60 mg(adulto) y 20 mg (pediátrico), combinada con ácido ascórbico, ácido fólico, cianocobalamina, pantenol, riboflavina, nicotinamida, piridoxina, tiamina, vitamina A, vitamina D3, vitamina E y vitamina K. Dosis: 20 a 60 mg en 24 horas. Indicaciones terapéuticas: Uso terapéutico: tratamiento de la deficiencia

VITAMINA B 9 (ÁCIDO FÓLICO) Origen: : Carne, hígado, levadura seca y verduras frescas.  Acción farmacológica: El ácido fólico o vitamina B9 es requerido para la síntesis de nucleoproteínas y el mantenimiento de la eritropoyesis normal. El ácido fólico es metabolitamente inactivo pero es el precurso del ácido tetrahidrofólico, el cual participa en la síntesis de purinas de los ácidos nucleicos. El ácido tetrahidrofólico tiene una amplia distribución en los tejidos; el hígado contiene aproximadamente 50% del total en el organismo y también se encuentra en el líquido cefalorraquídeo y los eritrocitos. Mecanismo de acción: Es de importancia en la síntesis de ADN como cofactor en la síntesis de purinas y pirimidinas; por tanto, el ácido fólico está implicado en procesos de proliferación celular rápida.  Absorción, distribución y eliminación: El ácido fólico se absorbe por vía oral y parenteral. Se concentra en el hígado y en el S.N.C. Se metaboliza en el hígado por metilación, formando el ácido N5- metiltetrahidrofólico, forma principal de transporte y almacenamiento de folatos en el organismo. Normalmente se reabsorbe en los túbulos renales, pero cuando existe en exceso, se elimina por la orina. Efectos indeseables: Deficiencia y enfermedades carenciales, el ácido fólico a dosis de 5 mg tres veces al día produjo alteraciones del sueño, irritabilidad, excitabilidad e hiperactividad, lo que desaparece o mejoran rápidamente al suspender el medicamento. Contraindicado en anemia perniciosa y megaloblástica causadas por deficiencia de vitamina B12, desarrollo incompleto del tubo neural en el embarazo. Presentación, vía y dosis: Ácido fólico (FOLIVITAL), tabletas con 0.4 o 4 mg. Dosis: 400 mcg al día en las embarazadas. En estados carenciales y durante la hemodiálisis 4 mg en 24 horas Indicaciones terapéuticas: : Anemia megaloblástica, profilaxis en embarazadas y neonatos prematuros. Alteraciones neuropsiquiátricas, depresión, neuropatía y alteraciones motoras (arreflexia, ataxia)

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VITAMINA B 12 (COBALAMINA) Origen: : Carne, hígado y productos lácteos.  Acción farmacológica: La vitamina B12 , propiamente dicha es la cianocobalamina y posee un grupo cianuro mientras que la vitamina B12 A semisintética o hidroxicobalamina se diferencia de la anterior por tener un grupo hidroxilo en vez de cianuro , aunque ambas poseen la misma actividad hematopoyética . La inyección parenteral de hidroxicobalamina produce efectos sorprendentemente benéficos en la anemia perniciosa, en algunas horas el paciente experimenta aumento de sus fuerzas y del aspecto, en varios días desaparece la palidez. Mejora trastornos neurológicos, como la ataxia, las parestesias, se recupera la sensibilidad profunda, mejoran las parálisis. Interviene en los procesos metabólicos por intermedio de sus coenzimas Mecanismo de acción: implicada en reacciones metabólicas de los ácidos grasos y de aminoácidos; también interviene en el metabolismo de los folatos. Deficiencia y enfermedades carenciales: anemia perniciosa, desmielinización axonal.  Absorción, distribución y eliminación: Se absorbe fácilmente cuando se administra por vía intramuscular, la concentración sanguínea se eleva llegando al máximo en 4 a 5 horas y declinando en el transcurso de 72 horas, con la hidroxicobalamina se obtienen niveles sanguíneos mucho más altos y sostenidos que con la cianocobalamina. Se almacena en el hígado y es excretada en forma libre por el riñón en 80 a 90% con dosis de 1,000 mcg en 72 horas; la hidroxicobalamina se elimina totalmente por filtración glomerular y por la bilis. La vida media de la B12 es de alrededor de 5 días. Efectos indeseables: En personas hipersensibles puede producir rash, náuseas, vómito y en ocasiones choque anafiláctico. Presentación, vía y dosis: Vitamina B12 – Hidroxicobalamina (DURADOCE), solución inyectable con 1,000 mcg por ampolleta. Dosis: 1,000 mcg intramuscular cada tercer día. Indicaciones terapéuticas: Anemia perniciosa y tratamiento de la deficiencia, como auxiliar en neuritis y polineuritis, neuritis etílica y diabética.

VITAMINA C (ÁCIDO ASCÓRBICO) Origen: : Cítricos, tomates, patatas, coles y pimientos verdes.  Acción farmacológica:: La vitamina C sólo tiene acció directa en estados carenciales graves como el Escorbuto. El ácido ascórbico actúa en varias

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funciones bioquímicas, casi todas con oxidación; por ello se requiere para la conversión de ciertos residuos de prolina del colágeno en hidroxiprolina durante la síntesis de colágeno en la oxidación de cadenas laterales de lisina protéica para dar hidroxitrimetilisina para la síntesis de carnitina, la síntesis de esteroides de la corteza renal, la conversión de ácido fólinico y el metabolismo de la tirosina. A nivel de los tejidos, el ácido ascórbico se relaciona con la síntesis de substancias intercelulares, entre ellas el colágeno, matriz dental y ósea, cemento intercelular del endotelio capilar, por lo que su carencia en el organismo ocasiona defecto en la síntesis de colágeno y falta de curación en las heridas, defecto en la formación de los dientes y ruptura capilar (petequias).  Absorción, distribución y eliminación: La vitamina C se absorbe fácilmente del intestino en un 80 a 90%, en administración continuada disminuye del 90 al 20%. Se almacena en todos los tejidos, principalmente en la hipófisis y glándula suprarrenal, y niveles menores en hígado, bazo y encéfalo (alrededor de 100 días de almacenamiento, excepto en invierno en que es más breve). Las concentraciones en los leucocitos se consideran una representación de las titulares y son menos susceptibles de depleción que el plasma. El umbral renal del ácido ascórbico es alrededor de 1.5 mg/dl de plasma y se excretan cantidades mayores de ácido ascórbico ingerido cuando la ingesta diaria es mayor de 10 mg. Efectos indeseables: Cuando se utilizan dosis altas puede ocasionar la formación de cálculos renales por excesiva excreción de oxalato, menos frecuente náuseas, vómito, acidez, dolor abdominal, gastritis. También puede ocasionar escorbuto de rebote en hijos de madres que toman grandes dosis de ácido ascórbico y lo mismo puede suceder en sujetos que toman grandes dosis y dejan de hacerlo repentinamente. Presentación, vía y dosis:: vitamina C (SINESMIN), tabletas de 50 mg. Dosis: 550 mg a 1 g. al día. Indicaciones terapéuticas: carenciales de vitamina C.

En la prevención y tratamiento de los estados

VITAMINA A (RETINOL, RETINAL Y ÁCIDO RETINOICO) Origen: Aceite de hígado de pescado, yema de huevo y verduras.  Acción farmacológica: La vitamina A es esencial para el funcionamiento normal de la retina, en forma de retinal se combina con la opsina (pigmento rojo de la retina) para formar la rodopsina, necesaria para la adaptación a la visión en la oscuridad Proporciona el control sobre la expresión génica. En la visión, como componente de la proteína fotorreceptora rodopsina. Otras acciones son como antioxidante, en la reproducción celular, mantenimiento del epitelio.

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 Absorción, distribución y eliminación: La vitamina A se absorbe del tracto intestinal sano (duodeno y yeyuno), su absorción requiere la presencia de las sales biliares, lipasa pancreática, proteínas y grasas. En sangre menos del 5% se une a las lipoproteínas en la sangre, sin embargo cuando el almacenamiento hepático está saturado por ingesta excesiva, la unión a lipoproteínas puede incrementarse, sobre todo en hiperlipoproteinemia. Cuando se libera del hígado la vitamina A se une a la proteína enlazante del retinol (RBP). La mayor parte de la vitamina circula en forma de retinol enlazado al RBO. La vitamina A también se almacena, además del hígado, en los tejidos del riñón y los pulmones. Su metabolismo a nivel hepático por oxidación y su eliminación por heces fecales y poco por orina. Efectos indeseables: Se presentan por sobredosis como sangrado de encías, excoriaciones en la boca, confusión o excitación, diarrea, vértigo, visión doble, cefalea, irritabilidad severa, vómito, descamación de la piel especialmente en labios y palmas de las manos, pérdida de pelo, manchas amarillo – naranja en las plantas de los pies, palmas de las manos o alrededor de la nariz, hipertensión intracraneana, hipomenorrea, hemólisis y anemia, cambios en los huesos y en niños prematuros cierre de las epífisis Presentación, vía y dosis: Vitamina A (A GRIN), cápsulas con 50,000 U.I. Dosis: 10,000 U.I. por tres días, seguidos de 50,000 U.I. diarias durante 14 días. Indicaciones terapéuticas: Deficiencia de vitamina A, debida a nutrición inadecuada o mala absorción intestinal que conlleve Xerosis, Queratomalacia, Xeroftalmía, Nictalopía y pérdida potencial de la visión.

VITAMINA D (CALCITRIOL, ERGOCALCIFEROL D2 Y COLECALCIFEROL D3 ) Origen: Aceite de hígado de pescado, yema de huevo, se sintetiza por la piel expuesta a luz.  Acción farmacológica: La vitamina D es esencial para promover la absorción y utilización del calcio y fosfato para la calcificación normal del hueso. Junto con la hormona paratiroidea y la calcitonina, regula la concentración del calcio sérico y fosfato tanto, como sea necesario. La vitamina D estimula la absorción del calcio y fosfato en el intestino delgado y moviliza el calcio del hueso. El colecalciferol es transferido al hígado donde se convierte a calciferol (25 – hidroxicolecalciferol), que después es transferido a los riñones y convertido a calcitriol (1,25 – dihidroxicolecalciferol), que se piensa es la forma más activa) y 24,25 – dihidroxicolecalciferol (papel fisiológico no determinado).

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 Absorción, distribución y eliminación: La vitamina D se absorbe con las grasas en intestino delgado (yeyuno e íleon), con la ayuda de la bilis. La vitamina D formada en la piel por la irradiación de la provitamina presente, es absorbida directamente al torrente circulatorio. . Efectos indeseables: Las dosis altas de vitamina D puede causar reacciones gastrointestinales, como anorexia, náuseas, vómito, constipación, dolor abdominal, con signos y síntomas de hipercalcemia. Presentación, vía y dosis: Vitamina D (ACTICAL), tabletas con 100 U.I. de vitamina D, combinada con calcio, magnesio y silicio. Dosis: 100 U.I. cada 24 horas Indicaciones terapéuticas: Deficiencia de vitamina D con alteraciones del calcio y fosfatos.

VITAMINA E (TOCOFEROLES) Origen: Aceites vegetales, verduras, yema de huevo, margarinas y legumbres.  Acción farmacológica: Actúa como cofactor en algunos sistemas enzimáticos, requiere de grasa en la diera y sales biliares para que su absorción sea eficaz e interviene en la peroxidación lipídica. Mecanismo de acción: antioxidante, prevención de la peroxidación lipídica.  Absorción, distribución y eliminación: Se absorbe en forma completa en el tracto gastrointestinal. Se introduce al la corriente sanguínea por la linfa, aparece primero en los quilomicrones y luego asociada principalmente a las beta-lipoproteínas plasmáticas. Se distribuye a todos los tejidos. Se metaboliza en el hígado con ácido glucurónico. Su eliminación es principalmente por bilis, a través de las heces fecales. Efectos indeseables: Su deficiencia cursa con degeneración neuromuscular, infertilidad, ateroesclerosis. Presentación, vía y dosis: Vitamina E (IXOPOLET), cápsulas con 500 mg equivalentes a 500 U.I. Indicaciones terapéuticas: : Antioxidante, anemia hemolítica del recién nacido.

VITAMINA K (FITONADIONA K 1 Y MENAQUINONAS K2 y K3)

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Origen: Verduras, aceites vegetales e hígado y se sintetiza por la flora intestinal.  Acción farmacológica: La vitamina K tiene dos variantes naturales. La K1 (fitomenadiona, factor procoagulante), proveniente de vegetales de hoja verde oscura, el hígado y los aceites vegetales, también en alfalfa, jitomates (tomates), cereales integrales y el hígado de cerdo. La K2 (menaquinonas) es producida por las bacterias intestinales. La K3 es una variante sintética de las anteriores, pero que duplica el poder de las anteriores. Esta, se suministra a personas que no metabolizan adecuadamente las vitaminas K naturales. La vitamina K se utiliza en el tratamiento y en la prevención de la hipoprotrombinemia y deficiencia de factores de la coagulación II, V VII y X (k1). Dependientes de vitamina K3. Deficiencia de absorción y síntesis de vitamina K3 por síndrome de mala absorción, antibioticoterapia, diarrea prolongada, ictericia obstructiva, resección intestinal. Hipoprotrombinemia secundaria a salicilatos, sulfonamida. Intoxicación por anticoagulantes cumarínicos. Mecanismo de acción: La vitamina K1 está relacionada con la carboxilación postranslacional de los factores de coagulación II (protrombina), VII IX y X, así como de las proteínas C y S, inhibidoras de la coagulación, mantenimiento de las concentraciones adecuadas de algunos factores de coagulación (II, VII, IX y X) y a través de las bacterias intestinales. La vitamina K3 es indispensable en la síntesis hepática de factores de la coagulación II, VII, IX y X  Absorción, distribución y eliminación: La vitamina K 1, administrada por vía oral, se absorbe en la porciones medias del intestino delgado. La absorción es óptima en presencia de bilis y jugo pancreático. La biodisponibilidad sistémica tras una dosis oral es aproximadamente de 50%. Su máxima acción es entre 1 y 3 horas después de su administración I.V. y de 4 a 6 horas después de la administración oral. La vitamina K3 se emplea por vía I.M. o I.V. El compartimiento principal de distribución de la vitamina K1, es el plasma, donde se une 90% a las lipoproteínas (fracción VLDL). La vitamina K1 no atraviesa con facilidad la placenta y la K3 sí atraviesa la barrera placentaria. Se metaboliza la Vitamina K, por oxidación, transformándose en 2-3-epóxido de fitomenadiona y parte de este metabolito es reconvertido en vitamina K1, para combinarse con ácido glucurónico y sulfatos dando metabolitos inactivos. Su eliminación como metabolitos inactivos (90%) y sin modificación (10%) es por orina. Efectos indeseables: Riesgo de kernicterus en niños prematuros (peso menor a 2.5 kg de peso) si reciben vitamina K1 por vía parenteral, riesgo de hematomas en caso de síndrome hemorrágico, especialmente en pacientes tratados con anticoagulantes orales, rara vez puede causar reacciones anafilácticas. No debe aplicarse vitamina K1 a embarazadas Deficiencia: hemorragias; el tratamiento con antibióticos y anticonvulsivantes puede reducir sus niveles. La vitamina K3 por vía I.V. puede causar enrojecimiento