[Teoría de la adicción por sensibilización al incentivo]
La mayoría de personas consumen algún tipo de droga potencialmente adictiva a lo largo de su vida (por ejemplo, alcohol). Sin embargo, solo unos pocos se vuelven adictos. La adicción implica un patrón patológico de comportamientos de búsqueda e ingesta compulsiva de droga, el cual ocupa una extraordinaria parte de tiempo que la persona dedica a sus actividades cotidianas, así como de sus pensamientos, y que perdura a pesar de las consecuencias negativas que esta situación puede acarrearle. De igual modo, los adictos encuentran muy difícil reducir o acabar con el uso de una droga, incluso cuando desean hacerlo. Finalmente, hay que señalar que los adictos presentan una alta vulnerabilidad a la recaída incluso tras periodos largos de abstinencia y la desaparición de los síntomas de la retirada. De este modo, una de las cuestiones principales en la investigación en adicción es: ¿qué mecanismo es el responsable de la adquisición de la adicción en estos individuos? Durante los últimos 20 años se ha asentado la idea de que las drogas cambian el cerebros de los adictos de forma compleja y persistente. Tan persistente que perduran más allá que otros asociados con la tolerancia y la retirada. Es importante identificar los cambios cerebrales que causan la transición a la adicción desde el uso recreativo o esporádico de las drogas, así como los aspectos relacionados que hacen a los individuos especialmente sensibles a este cambio. Los cambios cerebrales permanentes inducidos por drogas alteran buen número de procesos psicológicos, resultando en varios síntomas de la adicción. Sugerimos en la teoría a la sensibilización del incentivo, originalmente publicada en 1993, que el cambio psicológico más importante de estos que se producen es una sensibilización, o hipersensibilización al incentivo de los efectos motivacionales de las drogas y los estímulos asociados a éstas . La sensibilización al incentivo produce un sesgo en el procesamiento atencional hacia los estímulos asociados con la droga y una motivación patológica por ésta (deseo compulsivo). Cuando esto se combina con un cont contro roll ejec ejecut utiv ivo o em empo pobr brec ecido ido sobr sobre e la cond conduc ucta ta,, la sens sensib ibililiz izac ació ión n al ince incent ntiv ivo o desemboca en los síntomas centrales de la adicción. La sensibilización al incentivo ha desencadenado considerable interés en los últimos 15 años y, por eso mismo, pensamos que merec merecía ía la pen pena a actual actualiza izarr nue nuestr stra a pe persp rspect ectiva iva.. Presen Presentam tamos os aqu aquíí una breve breve e idio idiosi sinc ncrá rási sica ca revi revisi sión ón de esta esta visi visión ón de la ad adic icci ción ón y algu alguno nos s reci recien ente tes s asun asunto tos s emergentes.
¿Qué es la teoría de la sensibilización y cuál es el papel del aprendizaje?
La tesis central de la teoría de la sensibilización al incentivo es que la exposición repeti repetida da a drogas drogas pot poten encia cialme lmente nte adicti adictivas vas es capaz, capaz, en sujeto sujetos s suscep susceptib tibles les y ba bajo jo determinadas circunstancias, de alterar de forma persistente células y circuitos cerebrales normalmente destinados a la normal regulación de la atribución de la saliencia a los estí estímu mulo los, s, un proc proces eso o qu que e se en encu cuen entra tra de dent ntro ro de dell comp compor orta tami mien ento to mo motiv tivad ado. o. La sensibilización ) naturaleza de estas neuroadaptaciones es lograr la hipersensibilización ((sensibilización de estos circuitos, de forma que resulta en una atribución patológica de los niveles de saliencia de incentivo a la droga y los estímulos asociados con ella. La persistencia de la sensibilización al incentivo permite que la motivación patológica se alargue por años, incluso después de un consumo discontinuo. La saliencia de incentivo sensibilizada pude manifestarse a nivel conductual tanto de forma implícita (como deseo inconsciente) como explícita (craving), según las circunstancias. Finalmente, la focalización en la droga en adictos particulares se produce por una interacción entre mecanismos de saliencia del incentivo y mecanismos de aprendizaje asociativo que normalmente dirigen la motivación hacia objetivos específicos apropiados. El aprendizaje determina el objeto del deseo, pero es importante importante señalar que el aprendiza aprendizaje je per se no es suficiente para la motivación patológica del consumo. Así, argumentamos que la motivación patológica surge de la sens sensib ibili iliza zaci ción ón de los los circ circui uito tos s cere cerebr bral ales es qu que e me medi dian an los los proc proces esos os de ince incent ntiv ivo o motiva mot ivacio cional nal en el condic condicion ionami amien ento to pavlov pavlovian iano o (por (por ejempl ejemplo, o, la sensib sensibiliz ilizaci ación ón al incentivo). De cualquier forma, es importante enfatizar que los procesos de aprendizaje modular la expresión de la sensibilización neural en el comportamiento asociativo pueden modular la en lugares o momentos determinados (y no en otros), así como guiar la dirección de la atri atribu buci ción ón ince incent ntiv ival al.. este este es el mo moti tivo vo po porr el qu que e la cond conduc ucta ta sens sensib ibil iliz izad ada a es generalmente expresada solo en contextos en los que se ha experimentado un contacto con la droga previamente, y puede reflejar el funcionamiento de un mecanismo de tipo "preparación al contexto". El aprendizaje quizá pueda ser visto como una capa puesta sobre procesos básicos de sensibilización en una moda "top-down", similar a cómo el aprendizaje regula la expresión de cada proceso motivacional no asociativo, como el dolor o el estrés. El control contextual sobre la expresión de sensibilización proporciona un meca me cani nism smo o ad adic icio iona nall qu que e da cuen cuenta ta de po porr qu qué é los los ad adic icto tos s "qui "quier eren en"" drog drogas as má más s particu icularme rmente
cuando
se
encuentran ran
en
contex textos
asociad iados
con
ella.
Finalmente, extendiéndose sobre el foco asociativo del deseo en las drogas diana, la sensibilización al incentivo puede en ocasiones extrapolarse de animales a humanos hacia hacia otros otros blanco blancos, s, como como comida comida,, sexo, sexo, juego. juego... .. Com Como o ejempl ejemplo, o, el tratam tratamien iento to con con medicación dopaminérgica en algunos grupos de pacientes puede llevar a un síndrome de desregulación dopaminérgica, el cual se manifiesta no solo mediante conductas de uso
com compu puls lsiv ivo o de drog drogas as,, sino ino tam tambié bién a vec veces en form forma a de jue juego pa pato toló lógi gico co,, hipersexualidad, atracones o estereotipia.
a) Sensibilización al incentivo: más que mero aprendizaje. Es frecuente referirse a la adicción como un trastorno de aprendizaje, pero pensamos que esta descripción es demasiado estrecha para albergar la realidad. El aprendizaje es solo una parte del proceso y, probablemente, no la que más contribuye a la búsqueda patológica
de
sustancias.
La "hipót "hipótesi esis s del aprend aprendiza izaje" je" más infl influyen uyente te sugiere sugiere que las drogas drogas promue promueven ven el aprendizaj aprendizaje e de fuertes fuertes asociacion asociaciones es automatiza automatizadas das de estímulo-re estímulo-respue spuesta; sta; hábitos . Y sup supon one e qu que e la propi ropia a natura turale leza za de los los háb ábit itos os confiere fiere la com ompu puls lsiv ivid ida ad al comportamiento. Sin embargo, es difícil imaginar cómo cualquier influencia de las drogas sobr sobre e los los proc proces esos os de ap apre rend ndiz izaj aje e pu pued ede e ha hace cerr qu que e ap apor orte ten n po porr sí solo solos s esta esta compulsividad, a menos que incluya un componente motivacional adicional, cosa que los hábitos E-R no poseen. ¿Realmente se convierten los hábitos automatizados de E-R en compulsividad por el mero hecho de estar profundamente arraigados en los individuos? Ten enem emos os du duda das. s. Lo Los s fuer fuerte tes s há hábi bito tos s E-R E-R no de dese semb mboc ocan an ne nece cesa sari riam amen ente te en un comportamiento compulsivo: actividades como atarse los zapatos, lavarse los dientes, etc., etc., no son son ejecut ejecutad ados os de manera manera compulsi compulsiva va por la mayorí mayoría a de la gen gente, te, inclus incluso o desp de spué ués s de ha habe berl rlos os au auto toma mati tiza zado do y real realiz izad ado o má más s de 10 1000 000 0 vece veces. s. Proc Proces esos os motivacionales adicionales parecen necesarios par explicar por qué un adicto que se levant levanta a por la mañana mañana sin droga, droga, inviert invierte e el día realiza realizando ndo una serie serie de compl complejo ejos s comportamientos, en ocasiones novedosos, como estafar, robar o negociar, con el único fin aparente de lograr droga. Los adictos hacen lo que tienen que hacer y van donde haga falta ir, incluso si son necesarias acciones o formas que no se han practicado antes. Ese comportamiento tan focalizado y flexible muestra una motivación patológica que no puede ser explicada acudiendo a hábitos de E-R. De hecho, siguiendo estrictamente la teoría sobre los hábitos, el adicto requeriría, una vez levantado por la mañana sin droga, iniciar automáticamente la misma secuencia de acciones habituales que le llevaron previamente a conseguir la sustancia, independientemente de que estas acciones fueran o no efectivas en cada momento. No obstante, los adictos en el mundo real no son autómatas E-R; son, si cabe, bastante ef ef icientes. icie ntes. Por otro lado, es obvio que los hábitos probablemente contribuyen a la automatización de conductas y rituales que participan en el consumo de droga, una vez obtenida, y se ha visto que el tratamiento con drogas facilita el desarrollo de hábitos en animales, quizá mediante la acción del estriado dorsal. También notamos que los hábitos podían ser
especi especialm alment ente e promin prominent entes es en experi experimen mentos tos estánd estándar ar de aut auto-a o-admi dminis nistra tració ción n con animales, donde solo tras la ejecución de una respuesta (por ejemplo, presionar una palanca) cientos de veces en un entorno empobrecido se consigue una administración de la sustancia. Así, creemos que los estudios sobre cómo se produce la adquisición de hábito háb itos s pue puede de apo aporta rtarr import important ante e informa informació ción n sobre sobre la regula regulació ción n de la conduc conducta ta de consum consumo o de susta sustanci ncias as en adicto adictos, s, aun aunque que no sea este el proble problema ma princi principal pal de la adicción. b) Relación entre la sensibilización al incentivo y la disfunción cognitiva. La teoría de sensibilización al incentivo se centra en los cambios por sensibilización inducida en los procesos de incentivo motivacional y los cambios cerebrales relacionados, pero hemos de reconocer que otros cambios cerebrales contribuyen de forma igualmente importante a la adicción, entre los que se podría incluir el daño o la disfunción en los meca me cani nism smos os cort cortic ical ales es qu que e suby subyac acen en la toma toma de de deci cisi sion ones es y la valo valora raci ción ón de alte altern rnat ativ ivas as.. Vario arios s estu estudi dios os ha han n do docu cume ment ntad ado o qu que e los los camb cambio ios s en las las func funcio ione nes s ejecutivas, incluido cómo se produce esta valoración de las alternativas y decisiones, tienen lugar en los adictos y animales. Estamos de acuerdo que la discapacidad del contro controll ejecut ejecutivo ivo juega juega un import important ante e pap papel el en la elecci elección ón de opcion opciones es equ equivo ivocad cadas as rela relaci cion onad adas as con con drog drogas as,, espe especi cial alme ment nte e cuan cuando do se comb combin ina a con con un ince incent ntiv ivo o motivacional patológico por la sustancia inducido por una sensibilización al incentivo.
¿Qué es sensibilización? Es sencil sencillo lo pen pensar sar a partir partir de la literatu literatura ra que la sensi sensibil biliza izació ción n condu conductu ctual al es equivalente a la sensibilización de la actividad motora, pero la locomoción es solamente uno de los muchos efectos psicomotores de las sustancias que se experimenta durante la sensibilización, muchos de ellos identificables por separado. Es importante recordar que en este contexto la palabra sensibilización simplemente se refiere a un incremento del efecto de la droga causado por la administración repetida de la sustancia. Lo que es crítico para la teoría de sensibilización al incentivo no es la sensibilización locomotora, ni siquiera la sensibilización psicomotora, sino la sensibilización al incentivo. En la medida que se piensa piensa que la sensi sensibil biliza izació ción n refl refleja eja la asoci asociac ación ión de los circui circuitos tos cerebr cerebrale ales s relacionados con el incentivo, como los sistemas dopaminérgicos mesotelencefálicos, la sensibilización psicomotora puede ser utilizada como evidencia (aunque indirecta) para la hipersensibilidad en la circuitería motivacional relevante. Pero es esta hipersensibilidad en este circuito motivacional, no el circuito de locomoción, el que contribuye principalmente al deseo del adicto por la droga.
a) Evidencia directa para la sensibilización al incentivo ¿Qué ¿Qué eviden evidencia cia exist existe e para para este este postul postulado ado de la teo teoría ría de la sensib sensibiliz ilizaci ación ón al incentivo que dice que el uso repetido de una sustancia sensibiliza sustratos neurales resp respon onsa sabl bles es de la atri atribu buci ción ón de la salie salienc ncia ia a los los estí estímu mulo los s rela relaci cion onad ados os con con la recompensa? En primer lugar, la exposición previa a un número de sustancias de abuso incrementa los efectos reforzantes de las drogas, medido mediante varios paradigmas conductu conductuales. ales. Tal Tal sensibiliza sensibilización ción facilita facilita la adquisició adquisición n posterior posterior de la conducta conducta autoadministrativa de droga, preferencia condicionada de lugar asociada a una sustancia y motivación a trabajar por la sustancia, como indica el punto de equilibrio en programas de ratio
progresiva.
Evidencia más específica para la sensibilización al incentivo viene de estudios diseñados para evaluar más directamente los cambios inducidos por drogas en la saliencia atribuida a los estímulos relacionados con recompensa, y para excluir explicaciones alternativas para los incrementos en las conductas reforzadas basadas en hábitos, etc. Los estímulos adquieren su valor de incentivo tras su asociación con una recompensa, y los "estímulos cond condic icio iona nado dos" s" (EC) (EC) qu que e ha han n ad adqu quir irid ido o sali salien enci cia a de ince incent ntiv ivo o comp compar arte ten n tres tres características fundamentales: 1) Pueden resultar apetitivos, con lo que estimulan una respuesta respuesta de aproximac aproximación ión (se convierte convierten n en deseables deseables), ), activándo activándose se como "imanes motivacionales" (mensurable mediante conductas aproximatorias por condicionamiento pavloviano o "rastreo de señal"); 2) Pueden vigorizar acciones en curso mediante claves que inicie inicien n un deseo deseo asocia asociado do a un una a recomp recompen ensa sa incond incondici iciona onada da (mensu (mensurab rable le por transf transfere erenci ncia a instru instrumen mental tal pavlov pavlovian iana); a); y 3) Pueden Pueden actua actuarr como como reforz reforzado adores res en sí mismos, reforzando la adquisición de nuevas respuestas instrumentales (mensurable por refuerzo condicionado). Así, la evidencia más directa para la sensibilización al incentivo proviene de estudios que muestran que la sensibilización psicomotora desarrollada hace tiempo por el consumo favorece las tres características de los estímulos de incentivo: la conducta conducta aproximat aproximatoria oria por condiciona condicionamiento miento pavlovian pavloviano, o, la trasnferen trasnferencia cia instrumenta instrumentall pavloviana y el refuerzo condicionado. Debería ser mencionado, no obstante, que en muchos estudios sobre sensibilización al incentivo, el emparejamiento con reforzadores naturales (normalmente, comida o agua), no un una a sust sustan anci cia a como como reco recomp mpen ensa sa,, fue fue lo qu que e se utili utilizó zó pa para ra trans transfe feri rirr al EC las las propiedad propiedades es motivacional motivacionales es de incentivo incentivo.. Es difícil difícil dirigir la cuestión cuestión sobre la forma en que la sensibilización previa facilita de manera directa las propiedades recompensantes de los estímulos asociados con la droga en los experimentos con animales porque en el empare emparejam jamien iento to de un estímu estímulo lo con la admini administr straci ación ón de una sustan sustancia cia,, ésta ésta pu puede ede
producir sensibilización por sí sola. De hecho, se ha señalado muy recientemente que una clave emparejada con una dosis según el modo pavloviano puede llegar a elicitar una aproximación hacia sí misma. En este sentido, es importante un estudio reciente en el que se halló que la sensibilización por cocaína facilitaba los efectos del refuerzo condicionado de un estímulo asociado a la cocaína de manera consistente con la sensibilización al incent incentivo ivo.. Por supues supuesto, to, el hecho hecho de que pacien pacientes tes con Síndro Síndrome me de desreg desregula ulació ción n dopaminérgica (DDS (DDS ) deseen drogas de manera patológica es también consistente con el concepto de sensibilización al incentivo. Sin embargo, esta es un área que requiere mucha más investigación. Otra forma de acercarse al modo en que la sensibilización al incentivo ocurre es abor ab orda darr la cues cuesti tión ón de desd sde e le pu punt nto o de vist vista a de dell cere cerebr bro. o. Esto Esto es, es, ¿inc ¿increm remen enta ta la sensibilización la actividad neural en los sistemas cerebrales que codifican el valor del incentivo de un estímulo reforzante? Multitud de estudios revelan que sí. Por ejemplo, la sensib sensibiliz ilizaci ación ón por anf anfeta etamin mina a en ratas ratas increm increment enta a tasas tasas de dispar disparo o espec especííficas fi cas de neuronas de estructuras mesolímbicas que codifican la saliencia del incentivo de un EC refo reforz rzan ante te.. En hu huma mano nos, s, el trata tratami mien ento to cont contin inua uado do con con an anfe feta tami mina nas s mu mues estra tra un una a liberación sensibilizada de dopamina estimulada por anfetaminas en el estriado ventral, inclus incluso o un año despué después s del último último tratam tratamien iento, to, así como como una sensib sensibiliz ilizaci ación ón en la liberación de dopamina en pacientes con DDS. En conclusión, incluso sin estar seguros en este punto sobre cuál de los muchos cambios ocurridos en el cerebro provocan exactamente la sensibilización, sugerimos que la evidencia proporcionada arriba, indica que, tal y como se esperaba, la exposición repetida a sustancias altera la conducta, procesos psicológicos y estructuras cerebrales, resultando una evidencia primaria para la tesis.
¿Ocurre la sensibilización en los humanos? Una crític crítica a que se escuc escuchó hó frecue frecuente ntemen mente te sobre sobre la teo teoría ría de sensi sensibil biliza izació ción n al incentivo durante la primera década fue que no había evidencia de que los humanos mostraran estos cambios neurales o conductuales de sensibilización. En cualquier caso, en los últimos años, multitud de estudios han demostrado ambos. Por supuesto, incluso antes se reconocía que los humanos mostraban sensibilización a la paranoia inducida por los los efec efecto tos s simp simpat atic icom omim imét étic icos os e indu induct ctor ores es de este estere reot otip ipia ia de las las sust sustan anci cias as psicoestimulantes, aunque la relevancia de este hecho para la saliencia de incentivo no esta estaba ba mu muy y reco recono noci cida da.. Es inte intere resa sant nte, e, de este este mo modo do,, qu que e un me meca cani nism smo o de sensib sensibiliz ilizaci ación ón a la salien saliencia cia de incent incentivo ivo se propu propusie siera ra como como pa parte rte integr integrant ante e de la psicosis por estimulantes en la esquizofrenia.
En resumen, considerando la evidencia en humanos de la sensibilización al incentivo, la admini administr straci ación ón repeti repetida da interm intermiten itente te de an anfet fetami amina na en human humanos os pue puede de produ producir cir sensibiliz sensibilización ación conductua conductuall persisten persistente, te, especialme especialmente nte a dosis dosis altas. altas. Asimismo, Asimismo, en los drogadictos la atención presenta un sesgo hacia las claves visuales asociadas con drogas a un nivel inmediato e implícito, como ha sido medido por eye-tracking , como si las claves de la droga fueran más atractivas y la atención fuera atrapada de forma consistente con la sensib sensibiliz ilizaci ación ón al incen incentiv tivo. o. Eviden Evidencia cia neu neural ral sobre sobre la sensib sensibiliz ilizaci ación ón tam tambié bién n se ha descrit descrito o recien recientem tement ente e en hu human manos, os, como como se ha mencio mencionad nado o ant antes. es. Admini Administr straci ación ón repetida intermitente de anfetamina causa sensibilización en la liberación de dopamina en humano, incluso cuando se realiza la prueba con droga un año después, y las claves de la sustancia también elicitan una fuerte respuesta dopaminérgica en las mismas estructuras cerebrales cerebrales de refuerzo refuerzo relacionad relacionadas. as. Interesan Interesantement temente, e, una respuesta respuesta dopaminérg dopaminérgica ica sensibilizada similar ocurre en pacientes de Parkinson tratados con L-Dopa. En estos pacientes, la L-Dopa induce inusuales niveles de liberación de dopamina en el estriado ventral similar a la sensibilización. Comportamentalmente, los pacientes con DDS toman sustancias dopaminérgicas en niveles excesivos y de manera compulsiva, y muestran otros comportamientos compulsivos como apuestas y punding . Quizá más interesante sea el incremento de la liberación de dopamina está asociado con un incremento de las tasas de deseo de la sustancia, pero no con su atractivo, en los pacientes que toman excesivas cantidades de la sustancia. Todos estos efectos son consistentes con la sensibilización al incentivo, y de hecho son muy difíciles de explicar acudiendo a otras propuestas sobre la adicción. De cualquier modo, se debe reconocer que la literatura actual está llena de resultados contradictorios sobre los cambios dopaminérgicos en los adictos. Por ejemplo, se ha informado que cocainómanos desintoxicados muestran actualmente un descenso en la liberación evocada de dopamina, más que un incremento de la sensibilización como el descrito antes. Aun así, estos informes han de ser interpretados con precaución, porque muchas variables interactuan de formas muy complejas para determinar la forma en que la sensibilización se expresa en un particular lugar o momento. Particularmente, como discute Leyton (2007), el papel del contexto es crucial en la apertura de la expresión de la sensibilización en general, y así para el incremento de la sensibilización en la liberación de dopamina. Estudios con animales han mostrado que la expresión de la sensibilización está está fue fuerte rtemen mente te modula modulada da por el contex contexto to en el que son administ administrad radas as las drogas drogas (Robinson et al. 19 1998 98), ), y al pa pare rece cerr los los hu huma mano nos s son son incl inclus uso o má más s sens sensib ible les s a los los contextos psicológicos (Leyton, 2007). Por ejemplo, la sensibilización y el incremento de la liberación de dopamino no son típicos en los animales si son puestos a prueba en
contextos donde la droga no se ha experimentado previamente (Fontana et al. 1993; Anagnosta Anagnostaras ras & Robinson Robinson 1996; 1996; Duvachell Duvachelle e et al. 2000). Así pues, basándose en la litera literatur tura a anima animal, l, no deb deberí ería a espera esperarse rse que la drogad drogadicc icción ión en humano humanos s mostra mostrara ra sensibilización conductual o sensibilización en la liberación de dopamina si el entorno en el qu que e son expue xpuest stos os a un una a pru prueb eba a con con droga roga (por (por ejmep jmeplo lo,, un escá escán ner) er) es dram dramát átic icam amen ente te dife difere rent nte e al cont contex exto to en el qu que e las las do dorg rgas as se ha han n cons consum umid ido o previamente. Es notable que en la mejor de las demostraciones de la sensibilización de la liberación de dopamina en humanos los investigadores tomaran cuidado de mantener el contex contexto to simila similarr dan dando do tratam tratamien ientos tos con sustan sustancia cias s sensi sensibil biliza izador doras as en los mismos mismos contextos que luego usarían para realizar las pruebas (el escáner; Borleau et al. 2006). Así, en estudios estudios futuros, el contexto contexto ha de ser considera considerado do previamente previamente a asumir asumir que lo que se observa en el laboratorio refleja lo que ocurre cuando los adictos consumen sustan sustancia cias s en su ambien ambiente te na natura tural. l. Finalm Finalment ente, e, es tam tambié bién n import important ante e no medir medir la senisbilización demasiado pronto tras la interrupción del consumo, sino más bien esperar hasta que la tolerancia se haya reducido, tanto porque la tolerancia puede enmascarar la expresión de la sensibilización como porque la sensibilización se expresa mejor tras un periodo de "incubación" (Robinson & Becker 1986; Dalia et al. 1998). Otro Otro hallaz hallazgo go en humano humanos s que parec parece e consis consisten tente te con con la sensib sensibiliz ilizaci ación ón es que los cocainómanos presentan menores niveles de receptores de dopamina D2 en el estriado incluso después de una larga abstinencia (Volkow et al. 1990; Martínez et al. 2004). Esto sugiere un estado hipodopaminérgico más que un estado sensibilizado (Volkow et al. 1994). Sin embargo, de nuevo estos resultados han de tomarse con precaución. En prime imer
lua luar,
los los
tratamien ientos
psico icoestimulantes
en
ratas tas,
incluídos
los los
de
autoadministración de cocaína, causan supersensibilidad conductual a los agonistas D2 de acci acción ón dire direct cta, a, como como si los los rece recept ptor ores es de D2 se vier vieran an incr increm emen enta tado dos s o má más s sensibilizados (Ujike et al. 1990; De Vries et al. 2002; Edwardas et al. 2007). La razón de esta esta disc discre repa panc ncia ia no está está clar clara, a, pe pero ro un una a de las las po pote tenc ncia iale les s solu soluci cion ones es pa pasa sa po porr consid considera era que los recept receptore ores s dop dopami aminér nérgic gicos os D2 pue pueden den existi existirr en uno de los do dos s intercambiables estados afines: un estado de alta afinidad (D2high) y un estado de baja afinidad (D2low), y que la dopamina ejerce solo sus efectos funcionales actuando sobre los D2high (Seeman et al. 2005). Varios tratamientos que provocan supersensibilidad de los D2 también provocan incremento de los D2high en el estriado de las ratas, pero sin cambiar o si quierea reducir la vinculación total de D2 (Seeman et al. 2002). Pero más importante para la discusión aquí es que la experiencia de autoadministración de cocaína (Briand et al. 2008) y la sensibilización a la anfetamina (Seeman et al. 2002, 2007) también han sido vinculadas con un incremento persistente en la producción del número
de receptores D2high en el estriado, sin un cambio total la vinculación de D2 (y una presumbile reducción proporcional de los receptores D2low). Ligandos utilizados para estudiar los receptores D2 en humanos no discriminan entre los estados de afinidad high low de los receptores, y por ello puede que no capten cambios que son específ y low de específ icos para los receptores D2high, dando una impresión equivocada de la función dopaminérgica (Seeman et al 2005). Así, sería importante dirigir estudios con ligandos que puedan cuantificar específicamente receptores D2high en humanos, antes de concluir que los adictos presentan reducción o incremento de la señalización de receptores D2.
¿Producen sensibilización los procedimientos que causan un comportamiento adictivo
en
animales?
La ma mayo yorí ría a de los los estu estuio ios s sobr sobre e sust sustan anci cias as ad adic ictiv tivas as con con an anim imal ales es ha han n util utiliz izad ado o proced procedimie imiento ntos s y mét método odos s que no se parec parecen en necesa necesaria riamen mente te a los humano humanos. s. Por ejemplo, la evidencia ahora indica que un limitado acceso a la autoadministración de la sustancia no es tan efectiva en hacer aparecer los sintomas de la adicción en animales como permitirles un acceso prolongado, ya sea aumentando el número de días que los animales pueden acceder a la droga (Wolffgramm & Heyne, 1995; Hevne & Wolffgramm, 1998; Deroche-Gamonet et al. 2004), o aumentando el número de horas que la droga está disp dispon onib ible le al día día (Ahm (Ahmed ed & Koob Koob,, 19 1998 98). ). En un estu estudi dio, o, llev llevó ó vari varios os me mese ses s de auto au toad admin minis istra traci ción ón intra intrave veno nosa sa de coca cocaín ína a an ante tes s de qu que e las rata ratas s em empe peza zara ran n a desarrollar síntomas adictivos (Deroche-Gamonet et al. 2004), incluyendo la búsqueda continua de droga en el periodo de castigo o cuando sabían que la droga no estaba disponible, incremento en la motivación por obtener la sustancia, y una mayor propensión a la recaída tras un periodo forzado de abstinencia. De manera similar, Ahmed & Koob (1998) informaron que las ratas a las que se les permitía autoadministrarse droga de form forma a intr intrav aven enos os de form forma a exte extend ndid ida a (6 h/dí h/día) a) y no de form forma a limi limita tada da (1 h/dí h/día) a),, desarro desarrolla llaron ron compo comporta rtamie miento ntos s adicti adictivos vos.. Estos Estos incluí incluían an una escala escalada da de consum consumo o (Ahmed & Koobm 1998; Mantsch et al. 2004; Ferrario et al. 2005), motivación por obtener la droga aumentada (Paterson & Markou, 2003), búsqueda continuada de la sustancia en el periodo de consecuencias adversas (Vanderschuren & Everitt, 2004; Pelloux et al. 2007) y una mayor propensión a la rehabilitación (Ahmed & Koob, 1998; Ferrario et al. 2005; Knackstedt & Kalivas, 2007). Algunos de estos efectos también han sido descritos al., 2000). ante el acceso extendido con heroína (Ahmed et al., a) Déf Déf icits ici ts cognitivos tras el acceso prolongado. Un acceso prolongado a la cocaína también produce síntomas de disfunción cortical
prefrontal en animales, aparentemente igual a la informada en humanos adictos (Jentsch al., 1999). Por ejemplo, Briand et al. (en prensa) encontraron & Taylor, 1999; Rogers et al., recientemente una reducción persistente de los receptores D2 (pero no D1), de ARNm y de proteina en el córtex prefrontal medial en ratas con acceso prolongado a cocaína (0.4 mg/Kg-1 por inyecc inyección ión), ), acompa acompaña ñado do de dé défi ficits cits persis persisten tentes tes en tareas tareas de ate atenc nción ión sostenida indicativas de una disminución de la flexibilidad cognitiva. George et al. (en prensa prensa)) inform informaro aron n que el acceso acceso prolon prolongad gado o a cocaín cocaína a (0.5 (0.5 mg mg/Kg /Kg-1 por inyección) producía déficits en tareas de memoria de trabajo, que requiere del córtex frontal, lo cual está esociado a alteraciones celulares en esa zona del cerebro. Finalmente, utilizando dosis más elevadas (0.75 mg/Kg-1 por inyección), Calu et al. (2007) encontraron que las ratas a las que se les permitía una autoadministración de cocaína de 3 h/día mostraban déff icits dé ici ts persistentes en aprendizaje diferencial. En resume resumen, n, existe existe hoy eviden evidencia cia consid considera erable ble de qu que e el acceso acceso prolon prolongad gado o a una sustancia facilita el desarrollo de síntomas de adicción y déficits cognitivos en animales. Presum Presumibl ibleme emente nte,, esto esto es causad causado o porque porque el acceso acceso prolon prolongad gado o facili facilita ta un mayor mayor consumo que el acceso limitado, y produce mayores cambios consecuentes en el cerebro al., 20 al., 2005 responsab responsables les de las conductas conductas adictivas (Mantsch (Mantsch et al. 2004 04;; Ahme Ahmed d et al. Ferrario et al. 2005; Briand et al., in press).
b) ¿Produce sensibilización el acceso prolongado a la autoadministración de cocaína? La teoría de sensibilización al incentivo postula que los cambios relacionados con la sensibilización en el cerebro son importantes para la transición del uso casual al uso compulsivo de una sustancia. De este modo, dado que los procedimientos de acceso prolongado proporcionan los mejores modelos para esta transición, podríamos predecir que qu e el acce acceso so prol prolon onga gado do de debe bería ría prod produc ucir ir tamb también ién un una a robu robusta sta sens sensib ibililiz izac ació ión n conductual y cambios relativos en el cerebro. Tenemos alguna evidencia que sugiere que este es el caso. Ferrario et al. (2005) permitieron a las ratas un acceso prolongado a cocaína cocaína (6 h/día aprox. durante tres semanas) semanas) tras el cual fue medida la sensibiliza sensibilización, ción, un mes después de la exposición a la droga. Las ratas que tenían acceso prolongado a la cocaína mostraron mayor sensibilización psicomotora que aquellas con acceso limitado de 1 h/día, y mayores cambios relacionados con la sensibilización en el cerebro: un incremento mucho mayor de la densidad de las espinas dendríticas en las neuronas espi espina nale les s me medi dias as en el core de dell nAcc nAcc.. Tal au aume ment nto o de de dens nsid idad ad de las las espi espina nas s específicamente en el core del nAcc había sido previamente relacionado con el desarrollo de
sensibilización
psicomotora
(Li
et
al,
2004).
En cambio, si los cambios relacionados con la sensibilización en el cerebro ayudan a
causar la adicción, podría predecirse que un tratamiento previo de sensibilización con droga droga facilit facilitarí aría a el subsig subsiguie uiente nte desarr desarroll ollo o de condu conducta ctas s adicti adictivas vas cuando cuando las ratas ratas tuvieran un acceso prolongado a la sustancia. Este parece ser el caso. Hemos encontrado que un régimen de tratamiento con anfetamina anfetamina que produce sensibilización sensibilización psicomotora acelera la consiguiente escalada de consumo de cocaína, cuando se permitió acceder después a los animales a la autoadministración de cocaína (Ferrario & Robinson, 2007). Por supuesto, como se menciona arriba, el tratamiento repetido con un número de drogas incrementa posteriormente la motivación por la sustancia (Vezina, 2004; Nordquist et al., 2007), e incluso facilita el desarrollo de hábitos E-R, los cuales son síntomas de la al., 2007). Estos estudios sugieren que adicción (Nelson & Killcross, 2006; Nordquist et al., los cambi cambios os neu neural rales es que subyac subyacen en la sensi sensibil bilizc izción ión quizá quizá sean sean insu insuficient fi cientes es pa para ra promover comportamientos adictivos posteriores. En cualquier caso, merece apuntar que existe cierta confusión en la literatura sobre cómo el acceso prolongado a cocaína produce sensibilización psicomotora. Algunos informes aseguran que el acceso prolongado a cocaína produce senisbilización psicomotora, pero no más que la que se produce con un acceso limitado (Ahmed & Cador, 2006; Knackstedt & Kalivas, 2007), e incluso hay un informe acerca de que el acceso prolongado resulta en una menor sensibilización (Ben-Shahar et al ., ., 2004). Pero estos últimos estudios quizá hayan medido las conductas equivocadas: la sensibilización conductual ha sido sobre restringida en su definición como incremento en la actividad locomotora únicamente. Los estu estudio dios s olvi olvida daro ron n me medi dirr otro otros s comp compor orta tamie mient ntos os qu que e reflejan reflejan en ma mayo yorr me medi dida da la sensib sensibiliz ilizaci ación ón psicom psicomoto otora ra (por (por ejempl ejemplo, o, la apa aparic rición ión de cambio cambios s cuali cualitat tativo ivos s en la cond conduc ucta ta,, como como este estere reoti otipi pias as,, qu que e a nive nivele les s elev elevad ados os pu pued eden en conf confun undi dirs rse e con con locomoción). De manera consistente con estos estudios, tampoco encontramos efectos diferentes del acceso limitado vs. prolongado cuando la actividad locomotora era la única al., 2005). Pero, al mismo tiempo, encontramos que el medida medida registrada registrada (Ferrario (Ferrario t al., acceso prolongado a cocaína producía de hecho una sensibilización psicomotora mucho más robust robusta a que el acceso acceso limita limitado do cuando cuando los movimi movimient entos os cefáli cefálicos cos estere estereotíp otípico icos s inducidos por sustancias también eran medidos. Como Segal, uno de los pioneros en investigac investigación ión sobre sensibilizació sensibilización n conductua conductual, l, señaló señaló hace tiempo (1975, (1975, p.248), p.248), "la caracterización de varios componentes de la respuesta conductual es necesaria porque los los efec efecto tos s de la drog droga a sobr sobre e el comp compor orta tami mien ento to pu pued eden en esta estarr comp comple leta tame ment nte e relacionados ". ". Las medidas locomotoras por sí solas no suelen ser lo suficientemente sensibles a la transición de la conducta planificada a la estereotipia motora, como ocurre con la sensibilización cuando es sólida (Segal, 1975; Post & Rose, 1976), de modo que el solo uso de la actividad locomotora como índice de sensibilización psicomotora puede
llevar a conclusiones equivocadas. Una sobre interpretación de los resultados negativos en casos como este pueden llenar el campo porque los resultados negativos son casi imposibles de interpretar sin información adicional. Solo en el caso de un resultado positivo una medida única como la locomoción sola puede ser decisiva. Flagel & Robinson (2007) reiteraron este punto reci recien ente teme ment nte, e, mo most stra rand ndo o cómo cómo,, a de dete term rmin inad adas as do dosi sis, s, era era po posi sibl ble e no en enco cont ntra rarr difere diferenci ncias as ent entre re grupos grupos en activi actividad dad locomo locomotor tora a induci inducida da por cocaín cocaína a (por (por ejempl ejemplo, o, distancia recorrida), pero sí se encontraban grandes diferencias entre grupos tanto en el patrón de locomoción (velocidad de cada tramo) como en otras conductas (por ejemplo, la al., 1999, y Flagel & Robinson, 2007, frecuencia y número de cabeceos; ver Crombag et al., para una revisión más extensa). Futuros estudios sobre sensibilización tras un acceso prolongado beneficiarían el tener presente que la sensibilización puede manifestarse de múltiples maneras y medida en más de una.
¿Pro ¿Produ duce ce la admi adminis nistra traci ción ón de drog droga a por por part parte e del del expe experim rimen enta tado dorr camb cambio ios s cerebrales relevantes para la adicción? Otra controversia concierne al modo en que es posible producir cambios cerebrales conductuales en animales relevantes para la adicción en humanos cuando la droga es administrada por el investigador. Pensando sobre esto, puede que sea más importante considerar la similitud entre los síntomas manifiestos de la adicción en humanos que el modo de administración . Por supuesto, los modelos o procedimientos más apropiados son aquellos que producen manifestaciones conductuales, psicológicas o neurobiológicas más parecidas a aquellas que tienen lugar en los humanos. Y, por este motivo, la cuestión es qué
procedimientos
Sugerim rimos
que
tan tanto
pueden la
administración
generar por
parte
esto
en
del
investig tigador
animales. como
la
autoadministración procude resultados relevantes, en tanto que producen sensibilización neural . De hecho, pueden forzar una situación incluso más radical: que el procedimiento de administración de droga por parte del investigador produzca una sensibiliación robusta pued pu ede, e, en cier cierto to mo modo do,, resu result ltar ar un mo mode delo lo má más s efec efectiv tivo o de ad adic icci ción ón qu que e aq aque uello llos s procedimie procedimientos ntos de autoadmini autoadministrac stración ión que no obtienen obtienen una sensibiliz sensibilización ación tan sólida sólida (como los procedimientos de acceso limitado). Por ejemplo, la autoadministración con acceso acceso limita limitado do pue puede de fallar fallar en obt obtene enerr una sensib sensibili ilizac zación ión robust robusta a o síntom síntomas as de adicci adicción, ón, como como los descri descritos tos arriba arriba.. Por contra contra,, tratam tratamien ientos tos de sensib sensibiliz ilizaci ación ón con administración de sustancias por parte del investigador son suficientes para producir un incremento en la motivación por el refuerzo de la droga (Vezina, 2004), sensibilización al incentivo de la clave del deseo (Robinson & Berridge, 2000; Di Ciano, 2007), deterioro
cognitivo (Schoenbaum & Shaham, 2008) y una mayor fuerza en el hábito E-R (Miles et al., 200 2003; 3; Nelson Nelson & Killcr Killcros oss, s, 200 2006), 6), tod todos os ellos ellos contrib contribuye uyente ntes s a la transi transició ción n a la adic ad icci ción ón.. Adem Además ás,, la sust sustan anci cia a ad admi minis nistr trad ada a po porr el expe experi rime ment ntad ador or qu que e indu induce ce sensibilización también cambia el cerebro en modos relacionados con la predisposición a la recaída, como un aumento en la liberación de glutamato en el core del accumbens (Pierce et al., 1996). La sensibilización inducida por la administración del experimentador incl inclus uso o mu mues estra tra un tipo tipo de "efe "efect cto o de incu incuba baci ción ón"" (apar (aparec ecid ido o tras tras un pe peri riod odo o de abstinencia; Paulson & Robinson, 1995) que parece facilitar la propensión a la recaída al., 2001), y puede acelerar la escalada de consumo de droga (Ferrario & (Grimm et al., Robinson, 2007). De este modo, es posible que, bajo condiciones que provocan una sensibilización robusta, las sustancias administradas por el ecperimentador puedan no solo ser efectivas en la producción de efectos visibles a nivel conductual, psicológico y neurobiológico relevantes para la adicción, sino también incluso más efectivas que los proc proced edimi imien ento tos s de au auto toad admin minis istra traci ción ón qu que e no logr logran an prod produc ucir ir un una a sens sensib ibili iliza zaci ción ón consistente. Existen varias razones para esto. Pero una podría ser que algunos procedimientos de auto au toad admin minis istra traci ción ón no son son espe especi cial alme ment nte e efec efecti tivo vos s en prod produc ucir ir sóli sólido dos s camb cambio ios s cerebrales asociados a la sensibilización. Muchos factores interaccionan e influyen en la forma en que la exposición a un procedimiento altera el cerebro por la sensibilización, incluyendo la dosis, el número de exposiciones, el patrón de exposición (intermitencia), tasa de administración de la sustancia, el contexto en el cual se experimenta la droga, la predispos predisposición ición del sujeto, sujeto, etc. Tom omando ando únicamente únicamente la intermitenc intermitencia, ia, las inyeccione inyecciones s administradas con escasa separación temporal son relativamente ineficaces en producir sensibilización (Post, 1980; Robinson & Becker, 1986). Esta puede que sea la razón por la que los procedimientos de autoadministración con acceso limitado sólo produzcan una modesta y relativa sensibilización: esto produciría un incremento sostenido en los niveles de cocaína en el plasma a lo largo de una sesión de prueba, lo cual no resulta óptimo para la aparición de sensibilización. Obviamente, 6 horas de acceso continado cada día resultarían también en un incremento de los niveles de la droga en el plasma, pero en esta situación la escalada de consumo y el mayor número de droga total consumida podr po dría ía tapa taparr otro otros s fact factor ores es qu que e limi limita tarí rían an de otra otra form forma a la sens sensib ibil iliz izac ació ión. n. La admi ad mini nist stra raci ción ón po porr pa part rte e de dell expe experim rimen enta tado dorr pu pued ede e esqu esquiv ivar ar esta estas s limi limita taci cion ones es combin combinand ando o dosis dosis relati relativam vament ente e altas altas con un tratam tratamien iento to interm intermite itente nte (Robin (Robinson son & Becker, 1986). De hecho, esto podría captar mejor la situación temprana del desarrollo de la adicción cuando el uso de las sustancias es errático e intermitente.
¿Cuál es el rol del procesamiento afectivo en la adicción?: deseo vs atractivo . Varias de las sustancias potencialmente adictivas producen sensaciones de placer (euforia), animando a los usuarios a consumirlas de nuevo. Sin embargo, con la transición a la adicción, parece surgir una reducción en el rol del placer que ofrece la sustancia. ¿Cómo puede ser que las drogas se vuelvan cada vez más deseadas al tiempo que resultan menos placenteras? De acuerdo con la teoría de la sensibilización al incentivo, la razón de esta paradoja está en que el uso repetido de la droga sensibiliza únicamente el entram ent ramad ado o neu neural ral que media media los proces procesos os mot motiva ivacio cional nales es de salien saliencia cia de incent incentivo ivo (deseo, wanting ), ), pero no los sistemas que median los efectos placenteros (liking ( liking ). ). Así, el grado en que las drogas son deseadas aumenta de manera inversamente proporcional al grado en que resultan placenteras y esta disociación entre deseo y atractivo aumenta progresivamente con el avance de la adicción. La disociación entre deseo y atractivo resuelve el puzle que ha llevado a algunos neurocientíficos a afirmar que "una poderosa predicción desde la perspectiva de la sensibilización al inentivo sería que, con el uso repetido, los adictos tomarían menos droga" (Koob & Le Moal, 2006; p.445). Obviamente, esto es lo opuesto a lo que predice la teoría: si la sensibilización lleva a los adictos a desear
más
droga,
deberían
consumir
más
droga,
no
menos.
De un modo relacionado relacionado,, per no opuesto, opuesto, la separació separación n del deseo y el atractivo también también libera el control de la adicción de ser dirigida solamente por el afecto negativo y la disforia que generalmente conlleva el cese del uso de la sustancia, al menos por unos días o semanas. El estado de retirada puede contribuir efectivamente al consumo mientras dure (Koob & Le Moal, 2006). Pero la adicción persiste típicamente una vez concluido el estado de retirada. Los cambios cerebrales asociados a la sensibilización, los cuales persisten mucho tiempo tras el fin de la retirada, proporciona un mecanismo explicativo de por qué los adictos continúan deseando droga y son susceptibles de recaída incluso tras largos periodos de abstinencia, aun con ausencia de estados afectivos negativos.
Conclusión En conclusión, la adicción incluye cambios inducidos por sustancias en muchos y muy distintos circuitos cerebrales, llevando a complejos cambios en el comportamiento y la funció fun ción n psico psicológ lógica ica.. Hem Hemos os argume argumenta ntado do que los cambio cambios s centr centrale ales s que llevan llevan a la adicción ocurren cuando la sensibilización al incentivo se combina con defectos en la toma de decisiones cognitiva y el resultado de la pérdida del control inhibitorio sobre la conducta y el razonamiento empobrecido, combinado con la sensibilización de los adictos de los impu impuls lsos os mo motiv tivac acion ional ales es po porr cons conseg egui uirr y cons consum umir ir sust sustan anci cias as,, form forman an un una a combin combinaci ación ón pot potenc encial ialmen mente te de desas sastro trosa sa (Robin (Robinson son & Berrid Berridge, ge, 200 2003; 3; p.4 p.44-4 4-46). 6). Así, Así,
reforzada la evidencia acumulada los últimos años, nos mantenemos firmes en nuestra convicción de que en el fondo, la adicción es un trastorno aberrante de la motivación por incentivo debido a una sensibilización inducida por sustancias de sistemas neurales que atribuyen la saliencia a un estímulo particular. Puede ser iniciado por claves relacionadas con la sustancia como una respuesta motivada aprendida del cerebro, pero no es un trastorno de aprendizaje aberrante per se. Una vez existe, el deseo sensibilizado puede forzar la búsqueda de la droga, tenga el adicto o no cualquier síntoma de abstinencia. Y a causa de la saliencia al incentivo es diferente de los procesos placenteros y de atractivo, la sensibilización aporta al deseo impulsivo de la sustancia una larga vida por sí misma (Robinson & Berridge, 2003).
