Teori retrograde menstruasiTeori pertama yaitu teori retrograde menstruasi, juga dik ena l s eba ga i t eo ri imp lan tas i jari jaringa ngan n end endom omet etri rium um yang yang viable (hidup) dari Sampson. Teori ini didasari atas 3 asumsi: 1. Terdapat darah haid berbalik melewati tuba falopii 2. Sel-sel endometrium yang mengalami refluks tersebut hidup dalam rongga peritoneum 3. Sel-sel endometrium yang mengalami refluks tersebut dapat menempel ke pe ri to ne um dengan melakuka melakukan n invasi, implant implantasi asi dan prolif proliferasi erasi.. 6,7 Teori diatas berdasarkan penemuan:1.Penelitian terkini dengan memakai laparoskopi saa t pas ien sed an g hai d, dit emu kan da rah haid haid berb berbal alik ik dal dalam am cai caira ran n peri perito tone neum um pada pada 757590% wanita dengan tuba falopii paten. 2.Sel-sel endometrium dari darah haid berbalik tersebut diambil dari cairan p er ito n eu m d an d i l a k u k a n k u l t u r s e l t e r n y a t a d i t e m u k a n h i d u p d a n d a p a t m e l e k a t s e r t a m e n e m b u s pe permukaan mesotelial dari peritoneum.3.Endometriosis lebih sering timbul pada wanita dengan s u m b a t a n k e l a i n a n m u l e r i a n d ar ar iip p ad ad a p er er em em pu pu an an d en en ga ga n m al al fo fo rm rm as as i y an an g tidak menyumb at saluran keluar dari darahhaid darahhaid.. 4. Insiden endometriosis meningkat pada wanita dengan permulaan menars, siklus ha id yang pendek pendek atau menoragia. menoragia. 6,7 2. Teori metaplasia soelomik Teori ini pertama kali diperkenalkan pada abad ke-20 oleh Meyer. Teori ini menyatakan bahwa endometriosis berasal dari perubahan metaplasia spontan dalam sel-sel mesotelial yang berasal dari epitel soelom (terletak dalam peritoneum dan pleura). Perubahan metaplasia inidirangsang sebelumnya oleh beberapa faktor seperti infeksi, hormonal dan rangsangan induksilainnya. Teori ini dapat menerangkan endometriosis yang ditemukan pada laki-laki, sebelum pubertas dan gadis remaja, pada wanita yang tidak pernah menstruasi, serta yang terdapat ditempat yang tidak biasanya s e p e r t i d i p e l v i k , r o n g g a t o r a k s , s a l u r a n k e n c i n g d a n s a l u r a n p en e n ce ce rn rn aa aa n, n, kanalis inguinalis, umbilikus, dimana faktor lain juga berperan seperti tr an sp or vaskular vaskular dan limfat limfatik ik dari sel sel endometri endometrium. um. 6,7 3. Teori transplantasi langsung Transplantasi langsung jaringan endometrium pada saat tindakan yang kurang hati-hatiseperti saat seksio sesaria, operasi bedah lain, atau perbaikan episiotomi, dapat me ng ak ib at ka n timbulnya timbulnya jaringa jaringan n endometriosis endometriosis pada pada bekas parut parut operasi operasi dan pada pada perineum perineum bekas perbaikanepisiotomi tersebut. 5 4. Teori genetik dan imun
Semua teori diatas tidak dapat menjawab kenapa tidak semua wanita yang me ng al am ihaid menderita endometriosis, kenapa pada wanita tertentu penyakitnya berat, wanita lain tidak, 12 dan juga tidak dapat menerangkan beberapa tampilan dari lesi. Penelitian tentang g en et ik d an f u n g s i i m u n w a n i t a d e n g a n e n d o m e t r i o s i s d a n l i n g k u n g a n n y a d a p a t m e n j a w a b p e r t a n y a a n diatas. 6,7 Endometriosis 6-7 kali lebih sering ditemukan pada hubungan keluarga ibu dan anak dibandingkan populasi umum, karena endometriosis mempunyai suatu dasar genetik. Matriksmetaloproteinase (MMP) merupakan enzim yang menghancurkan ma tri ks ek strase lu ler da nmembantu lepasnya endometrium normal dan pertumbuhan endometrium baru yang dirangsangol e h es tr o ge n. Ta mp il an MM P me ni n gk at p ad a a w a l s i k l u s h a i d d a n b i a s a n y a d i t e k a n o l e h p r og es te ro n s el am a f as e s ek re si . Tamp ilan abno rmal dari MMP d ikait kan deng an peny akit- penyakit invasif dan destruktif. Pada wanita yang menderita endometriosis, MMP yang disekresioleh endometri-um luar biasa resisten (kebal) terhadap penekanan progesteron. Tampilan MMPyang menetap didalam sel-sel endometrium yang terkelupas dapat mengakibatkan suatu potensiinvasif terhadap endometrium yang berbalik arah sehingga menyebabkan invasi dari permukaan peritoneum dan selanjutnya terjadi proliferasi sel. 6,7 Pada penderita endometriosis terdapat gangguan respon imun yang me ny eb ab ka n pembuangan debris pada darah haid yang membalik tidak efektif. M ak ro fa g m er up ak an b ah an k u n c i u n t u k r e s p o n i m u n a l a m i , b a g i a n s i s t e m i m u n y a n g t i d a k a n t i g e n - s p e s i f i k d a n t i d a k m en ca ku p m em or i i mu no lo gi k. Makrofag mempertahankan tuan rumah melalui pengenalan,fagositosis, dan penghancuran mikroorganisme yang jahat dan juga bertindak sebagai pemakan,membantu untuk membersihkan sel apoptosis dan sel-sel debris. Makrofag mensekresi berbagaimacam sitokin, faktor pertumbuhan, enzim dan prostaglandin dan membantu fungsi-fungsi faktor diatas disamping merangsang pertumbuhan dan proliferasi tipe sel yang lain. Makrofag terdapatdalam cairan peritoneum normal dan jumlah serta aktifitasnya meningkat pada wanita denganendometriosis. Pada penderita endometriosis, makrofag yang terdapat di peritoneum dan monosityang beredar teraktivasi sehingga penyakitnya berkembang melalui sekresi faktor pertumbuhandan sitokin yang merangsang proliferasi dari endometrium ektopik dan menghambat fungsi pemakannya. Natural killer j u g a m e r u p a k a n k o m p o n e n l a i n y a n g p e n t i n g d a l a m p r o s e s terjadinya endometriosis, aktifitas sitotoksik menurun dan lebih jelas terlihat pada wanita denganstadium endometriosis yang lanjut. 6,7 5. Faktor endokrin 13 Perkembangan dan pertumbuhan endometriosis tergantung kepada estrogen ( estrogen-dependent disorder
). Penyimpangan sintesa dan metabolisme estrogen telah diimplikasikan daam patogenesa endometriosis. Aromatase, suatu enzim yang merubah androgen, androstenedion dantest os te ro n menjadi estron dan estradiol. Aromatase ini ditemukan dalam banyak sel manusiaseperti sel granulosa ovarium, sinsisiotrofoblas di plasenta, sel lemak dan fibroblas kulit. 6,7 Lihatgambar 2.Gambar 2. Biosintesa estrogen wanita usia reproduksiKista endometriosis dan susukan endometriosis diluar ovarium menampilkan kadar aromatase yang tinggi sehingga dihasilkan estrogen yang tinggi pula. Dengan kata lain, wanitadengan endometriosis mempunyai kelainan genetik dan membantu perkembangan produksie s t r o g e n e n d o m e t r i u m l o k a l . D i s a m p i n g i t u , e s t r o g e n j u g a d a p a t m e r a n g s a n g a k t i f i t a s s iklooksigenase tipe-2 lokal (COX-2) yang membuat prostaglandin (PG)E 2 , suatu perangsang poten terhadap aromatase dalam sel stroma yang berasal dari endometriosis, sehingga produksiestrogen berlangsung terus secara lokal. 6,7 Lihat gambar 3. 14
Gambar 3. Sintesis estrogen pada susukan endometriosisEstron dan estradiol saling dirubah oleh kerja 17β-hidroksisteroid dehidrogenase(17βHSD), yang terdiri dari 2 tipe: tipe-1 merubah estron menjadi estradiol (bentuk estrogenyang lebih poten) dan tipe-2 merubah estradiol menjadi estron. Dalam endometrium eutopik normal, progesteron merangsang aktifitas tipe-2 dalam kelenjar epitelium, enzim tipe-2 inis a n g a t b a n y a k d i t e m u k a n p a d a k e l e n j a r e n d o m e t r i u m f a s e s e k r e s i . D a l a m j a r i n g a n endometriotik, tipe-1 ditemukan secara normal, tetapi tipe-2 secara bersamaan tidak ditemukan.Pro ge st er on ti da k merangsang aktiftas tipe-2 dalam susukan endometriotik karena tampilanreseptor progesteron juga abnormal. Reseptor progesteron terdiri dari 2 tipe: PR-A dan PRB,k e d u a n y a i n i d i t e m u k a n p a d a e n d o m e t r i u m e u t o p i k n o r m a l , s e d a n g k a n p a d a j a r i n g a n endometriotik hanya PR-A saja yang ditemukan.
6,7 3.3 Klasifikasi Endometriosis dapat dikelompokkan menjadi 3 kategori berdasarkan lokasi dan tipe lesi,yaitu: 8 1. Peritoneal endometriosis Pada awalnya lesi di peritoneum akan banyak tumbuh v a s k u l a r i s a s i s e h i n g g a m en im bu lk an p e rd ar ah an s a at me ns tr ua si . L es i ya n g ak ti f a ka n me ny e ba bk an ti mb u ln ya perdarahan kronik rekuren dan reaksi inflamasi sehingga tumbuh jaringan fibrosis dan sembuh.Lesi berwarna merah dapat berubah menjadi lesi hitam tipikal dan setelah itu lesi akan berubahmenjadi lesi putih yang miskin vaskularisasi dan ditemukan debris glandular. 15
2. Ovarian Endometrial Cysts (Endometrioma) Ovarian endometrioma diduga terbentuk akibat invaginasi dari korteks ovarium setelah penimbunan debris menstruasi dari perdarahan jaringan e ndometriosis. Kista endometrium bisa besar (>3cm) dan multilokus, dan bisa tampak seperti kista coklat karena penimbunan darah dandebris ke dalam rongga kista. 3. Deep Nodular Endometriosis Pada endometriosis jenis ini, jaringan ektopik menginfiltrasi septum rektovaginal ataustruktur fibromuskuler pelvis seperti uterosakral dan ligamentum uteroovarium. Nodul-noduldibentuk oleh hiperplasia otot polos dan jaringan fibrosis di sekitar jaringan yang menginfiltrasi.Jaringan endometriosis akan tertutup sebagai nodul, dan tidak ada perdarahan secara klinisyangberhubungan dengan endomeriosis nodular dalam.Ada banyak klasifikasi stadium yang digunakan untuk men gelompokkan endometriosisdari ringan hingga berat, dan yang paling sering digunakan adalah sistem American FertilitySociety (AFS) yang telah direvisi (Tabel 1). Klasifikasi ini menjelaskan tentang lokasi dankedalaman penyakit berikut jenis dan perluasan adhesi yang dibuat dalam sistem skor. Berikutadalah skor yang digunakan untuk mengklasifikasikan stadium: 9 - Skor 1-5: Stadium I (penyakit minimal)Skor 6-15: Stadium II (penyakit sedang)-
Skor 16-40: Stadium III (penyakit berat)Skor >40: Stadium IV (penyakit sangat berat) Histogenesis Teori histogenesis dari endometriosis yang paling banyak dianut adalah t e or i d ar i S a m p s o n . M e n u r u t t e o r i i n i , e n d o m e t r i o s i s t e r j a d i k a r e n a d a r a h h a i d m e n g a l i r k e m b a l i ( re gu rg ita si ) m ela lu i tu ba k e d al am r on gg a pelvis. Sudah dibuktikan bahwa dalam darah haiddidapati sel-sel endometrium yang masih hidu p. Sel-se l e ndom etriu m yang masih hidu p inikemudian dapat mengadakan implantasi di pelvis. 4 Teori lain dikemukakan oleh Robert Meyer bahwa endometriosis t e r j a d i k a r e n a r a n g s an g a n p ad a s e l- s e l e p i t el b e r as a l da r i se l o m y a n g dapat mempertahankan hidupnya didaerah pelvis. Rang sangan ini akan menyebabkan metaplasia dari sel-sel epitel itu sehinggaterbentuk jaringan endometrium. 4 Teori hormonal bermula dari kenyataan bahwa kehamilan dapat m e n y e m b u h k a ne n d o m e t r i o s i s. R e n d a h n y a k a d a r F S H , L H d a n E 2 dapat menghilangkan endometriosis.Pemberian steroid seks dapat menekan sekresi FSH, LH dan E 2 . Pendapat yang sudah lamadianut ini mengemukakan b ahwa pertumbuhan endometriosis sangat tergantung dari kadar estrogen dalam tubuh. Pendapat ini mulai diragukan karena pada tahun 1989 Baziad dan Jacoebmenemukan kadar E 2 yang cukup tinggi pada kasus-kasus endometriosis. Jacoeb pada tahun 18
1990 pun menemukan kadar E 2 serum pada setia p kelo mpok dera jat endo metrio sis hamp ir semuanya tinggi. Keadaan ini juga tidak bergantung pada beratnya derajat endometriosis. Kalaumema ng di an gg ap perkembangan endometriosis bergantung pada kadar estrogen dalam tubuh,seharusnya terdapat hubungan bermakna antara beratnya derajat endometriosis dengan kadar E 2 di lain pihak, apabila kadar E
2 dalam tubuh maka senyawa ini akan diubah kembali menjadiandrogen melalui proses aromatisasi. Akibatnya, kadar testosterone pun akan meninggi. Tetapikenyataannya pada penelitian ini, kadar T tidak berubah secara bermakna menurut beratnya penyakit. 11 S e d a n g k a n t e o r i t e r a k h i r , e n d o m e t r i o s i s d i k a i t k a n d e n g a n a k t i v i ta s i m u n . T e o r i imunologis menerangkan bahwa secara embriologis, sel epitel yang me mbun gk us pe rit on eu m parietal dan permukaan ovarium memiliki asal yang sama, oleh karena itu sel-sel endometriosisa k a n s e j e n i s d e n g a n m e s o t e l . T e l a h d i k e t a h u i b a h w a C A - 1 2 5 m e r u p a k a n s u a t u a n t i g e n permukaan sel yang semula diduga khas untuk ovarium. Karena endometriosis merupakan proses p ro lif er asi se l ya ng be rsifat destruktif, maka lesi ini tentu a kan men ingkatkan kadar CA-125.Banyak yang berpendapat bahwa endometriosis adalah suatu penyakit autoimun karena memilikikriteria yang cenderung lebih banyak pada wanita, bersifat familiar, menimbulkan gejala klinik,melibatkan multiorgan dan menunjukkan aktivitas sel B-poliklonal. 11
3.5 Patologi Gambaran mikroskopik dari endometrium sangat variabel. Lokasi yang sering terdapatialah pada ovarium dan biasanya bilateral. Pada ovarium tampak kista-kista biru ke ci l sa mp ai besar berisi darah tua menyerupai coklat. Darah tua dapat keluar sedikitsedikit karena luka padadind ing kista dan dapa t menye bab kan perle kata n anta ra per muka an ov ar iu m de ng an ut erus ,sigmoid dan dinding pelvis. Kista coklat kadang-kadang dapat mengalir dalam jumlah banyak kedal am ron gg a per ito ne um ka ren a rob eka n d ind ing kis ta da n men yeb ab kan aku t abd ome n. Tub a pada endometriosis biasanya normal. 4 Pada pemeriksaan mikroskopik ditemukan ciri-ciri khas bagi endometriosis yaknikelenjar-kelenjar dan stroma endometrium dan perdarahan bekas dan baru berupa eritrosit, pigmen hemosiderin dan selsel makrofag berisi hemosiderin. Disekitarnya tampak sel-sel radang dan jaringan ikat sebagai reaksi dari jaringan normal disekelilingnya. Jaringanendometriosis seperti juga jaringan endometrium di dalam uterus dapat dipengaruhi olehestrogen dan progesteron. Sebagai akibat dari pengaruh hormon-hormon tersebut, sebagian besar sarang endometriosis berdarah secara periodik yang menyebabkan reaksi jaringan sekelilingnya berupa radang dan perlekatan. 4 Pada kehamilan dapat ditemukan reaksi desidual jaringan endometriosis. A p a b i l a kehamilannya berakhir, reaksi desidual menghilang disertai dengan regresi sarang endometriosis.Pengaruh baik dari kehamilan kini menjadi dasar pengobatan en do metrio sis de ng an ho rmon untuk mengadakan apa yang dinamakan kehamilan semu (pseudopregnancy) . 4
o Laparoscopic Uterine Nerve Ablation (LUNA) berguna untuk mengurangi gejaladispareunia dan nyeri punggung bawah. o Untuk pasien dengan endometriosis sedang, pengobatan hormonal adjuvant postoperative efektif untuk mengurangi nyeri tetapi tidak ada b e r e f e k p a d a fertilitas. Analog GnRH, danazol, dan medroksiprogesteron berguna untuk hal ini. • Pembedahan semikonservatif o Indikasi pembedahan jenis ini adalah wanita yang telah melahirkan anak d en ga nl e n g k a p , d a n t e r l a l u m u d a u n t u k m e n j a l a n i p e m b e d a h a n r a d i k a l , d a n me ra sa terganggu oleh gejala-gejala endometriosis. Pembedahan yang dimaksud adalahh i s t e r e k t o m i d a n s i t o r e d u k s i d a r i j a r i n g a n e n d o m e t r i o s i s p e l v i s . K i s t a e nd om e tr io si s b is a d ia ng ka t k ar e na s e pe r se p u lu h d a ri j a ri n ga n o v a ri u m y a ng b e r f u n g s i d i p e r l u k a n u n t u k m e m p r o d u k s i h o r m o n . P a s i e n y a n g d i l a k u k a n histerekto mi dengan tetap mempertahankan ovarium memiliki risiko enam kalilipat lebih besar untuk meng alam i reku rens i diba ndin gkan deng an wanit a yang dilakukan histerektomi dan ooforektomi. o Terapi medis pada wanita yang telah memiliki cukup anak yang juga memilikiefek dalam mereduksi gejala. • Pembedahan radikal o Histerektomi total dengan ooforektomi bilateral dan sitoreduksi dari endometriumy a n g t e r l i h a t. A d h e s i o l i si s d i t u j u k a n u n t u k m e m u n g k i n k a n m o b i l i t a s d a n menormalkan kembali hubungan antara organ-organ di dalam rongga pelvis. o Obstruksi ureter memerlukan tindakan bedah untuk mengeksisi begian yangmengalami kerusakan. Pada endometriosis dengan obstruksi usus dilakukanreseksi anastomosis jika obstruksi berada di rektosigmoid anterior. 24 Gambar 5. Algoritma Penatalaksanaan Endometriosis 3.9 Diagnosis Banding Adenomiosis uteri, radang pelvik, dengan tumor adneksa dapat menimbulkankesukaran dalam diagnosis. Pada kelainan di luar endometriosis jarang terdapat perubahan- p e r u b a h a n b e r u p a b e n j o l a n k e c i l d i k a v u m D o u g l a s i d a n l i g a m e n t u m s a k r o u t e r i n a . Kombinasi adenomiosis uteri atau mioma uteri dengan endometriosis dapat pula ditemukan.E n d o m e t r i o s i s o v a r i i d a p a t
menimbulkan kesukaran diagnosis dengan kista ovarium.Sedangkan endometriosis yang berasal dari rektosigmoid perlu dibedakan dari k arsinoma. 4 3.10 Prognosis Endometriosis dapat mengalami rekurensi kecuali telah dilakukan dengan histerektomidan ooforektomi bilateral. Angka kejadian rekurensi endometriosis setelah dilakukan terapi pembedahan adal ah 20% da lam waktu 5 tahun. Ab lasi komplit d ari endometriosis efektif dalam menurunkan gejala nyeri sebanyak 90% kasus. Beberapa ahli mengatakan eksisi lesi 25
adalah metode yang baik untuk menurunkan angka kejadian rekurensi dari gejalagejalaendometriosis. 8 Pada kasus infertilitas, keberhasilan tindakan bedah berhubungan dengan tingkat beratringannya p enyakit. Pasien dengan e ndometriasis sed ang memiliki peluang un tu k ha mi lsebanyak 60%, sedangkan pada kasus-kasus endometriosis yang berat keberhasilannya hanya35%. 8
