STAJ RAPORU

TEŞEKKÜR  06.09.2002 tarihi itibarı ile stajımı Eczacıbaşı İlaç Sanayi’nde tamamlamış   bul bulun unma makt ktay ayım ım.. Ba Bana na bu imka imkanl nları arı sağl sağlay ayan an Ecza Eczacı cıba başı şı Grub Grubun unaa çok  çok  teşekkür ederim. Ayrıca stajım esnasında bana her türlü yardımı ve desteği sağlayan Sayın   Nus Nusre rett ALOĞL LOĞLU U , Yılm Yılmaz az KARAM ARAMÜ ÜRSEL RSEL , Emel Emel UYSA YSAL , Ümi Ümit CEYLAN , Tamer ŞENKAN , Ünal BAŞDAĞ , Asım ÖZEL , Özel SEBAT , Orhan AKGÜL AKGÜL , Aslan Aslan KORKMAZ KORKMAZ , Vedat Yaman , Oktay Oktay UZEL , Kamil ÜST ÜST , Feri Feridu dunn AKAY AKAY , Hasa Hasann OKUM OKUMUŞ UŞ , Saad Saadet etti tinn TURA TURAN N , Erol Erol ENGİN , Nusret KAÇAR , Birol TAŞOĞLU , Birol KARAOĞLU , Ayhan ERÜSTÜN , Mehmet YAVUZ , Hüseyin SERT , Gürkan GÜLTOP , Andaç KILIÇLAR , Önder SARAÇ , Yılmaz KARACA , Numan ÖZDEMİR , Reşat SAK SAKAYA AYA , Yaku Yakupp Ca Cann KORU KORUCU CULA LAR R , Me Meti tinn YEN YENİAD İADA , Orhan rhan YAKAR , Seçkin YAKUT , Alp GENÇ , Erdinç BAŞGELEN , Nesrin TANRIYAKU TANRIYAKUL L , Mualla DİNÇER DİNÇER , Banu Arat ERKAN , Sinan ÇOKGÖR ÇOKGÖR ,  Nebahat ŞENEL , Caner KÜÇÜKTEPE , Şermin SEVAL , Vedat ÜNLÜ , Ercan YÜKSEL , Erman LERMİ , Mehmet BAYRAM , Salih PASTIRMACIOĞLU , Can İNEGÖLLÜ, Özcan ÇETİN , Gönül DİNÇER , Battal ATLI , Nejdet İBİŞOĞLU , Talat TOLGA , Şaban GÜLER , Murat SEMİZ , Firdevs SOYDAN ’a teşekkürü borç bilirim.

Sayfa No

İÇİNDEKİLER

:

1-

Eczacıbaşı İlaç Sanayi’nin Tanıtımı

5-

Dünya İlaç Endüstrisi

6-

Türk İlaç Endüstrisi

8-

Eczacıbaşı İlaç Sanayi satış raporu

11-

Hammadde

11-

Eczacıbaşı Özgün Kimya

11-

Ambalaj malzemeleri

12-

Kalite Denetim Müdürlüğü

12-

Gaz kromatografisi

14-

İnfrared spektrometresi

16-

İnce Tabaka Kromatografisi

19-

HPLC

20-

Hammaddelerin işlenmesi

20-

Katı Üretim Bölümü

29-

Katı üretimde kullanılan bazı önemli makineler

33-

Eczacıbaşı İlaç Sanayi Genel Müdürlük 

36-

Standart Çalışma Yöntemleri

36-

GMP / ISO 9001 / ISO 14001

39-

VIP Değer Geliştirme Programı

40-

Kaynaklar

41-

Ek 

Sayfa No

İÇİNDEKİLER

:

1-

Eczacıbaşı İlaç Sanayi’nin Tanıtımı

5-

Dünya İlaç Endüstrisi

6-

Türk İlaç Endüstrisi

8-

Eczacıbaşı İlaç Sanayi satış raporu

11-

Hammadde

11-

Eczacıbaşı Özgün Kimya

11-

Ambalaj malzemeleri

12-

Kalite Denetim Müdürlüğü

12-

Gaz kromatografisi

14-

İnfrared spektrometresi

16-

İnce Tabaka Kromatografisi

19-

HPLC

20-

Hammaddelerin işlenmesi

20-

Katı Üretim Bölümü

29-

Katı üretimde kullanılan bazı önemli makineler

33-

Eczacıbaşı İlaç Sanayi Genel Müdürlük 

36-

Standart Çalışma Yöntemleri

36-

GMP / ISO 9001 / ISO 14001

39-

VIP Değer Geliştirme Programı

40-

Kaynaklar

41-

Ek 

SUMMARY I served my internship the date between 29.06.2002-06.08.2002 at Eczacıbaşı İlaç Sanayi (EİS). First two days , the orientation program was presented. It was morely about factory management management , rules which people has to obey obey them and some quality quality standarts which EİS has got them all before and they teached the trainees about ISO9001 , ISO14001 ,GMP , GLP and SÇY. I told about these terms in my report so i dont explain explain them anymore. anymore. After two days , trainees went to the specific departments where they served their  internship. The first three week , i was on Solid Production Department. Acording to my opinion , i chosed the best department in these factory for a chemical engineering student. Because almost all the production process in the factory exist there. The Production Deparment is formed by three elements; Solid Production , Liquid Production and Pomad  production. As a systematicly there are the similar logic are used on these departments. My  point is , i got the basic logic of the Production Department. After some testing , raw materials come to Solid Production Department with their specific formulas. Under cover  of specific production methods , for for all products is producted producted by production chiefs and workers. workers. I wrote some productio productionn method examples examples in the report. report. In these examples examples , i didn’t use any any row material names names or any measurments. measurments. Because Because these informations informations are confidental and it is objectionable to use anywhere. Some important names of instruments in solid departments are collettes , aeromatics , icos ovens , zanchettas , kılıans, fettes which i told the details of these in my report. Last three weeks of my internship passed on Quality Control Department. As a general aim of this department is to investigate all the row materials before they producting and after the production. They do quantitative and qualitative analyze to make sure if raw materials and products are suitable. For every raw materials and products , there are some specific test methods. I gave some examples in my report about that test methods. It is obvious that Production Department and Quality Control Department work  together. Some definite definite grades , sample is bought for analysis analysis and according to the result of these analysis , production production continue or not. If there is a problem , then production chiefs investigate the reason of the problem. EIS is very big and complex complex factory. factory. There are are lots of departments working working in some definite areas. But I think I was present on actual departments and it helped me to understand better the process of the factory.

ECZACIBAŞI İLAÇ SANAYİ’NİN TANITIMI Eczacıbaşı Topluluğu bir holding şirketidir. Eczacıbaşı Topluluğu’nu meydana getiren 37 kuruluş üç ana grupta toplanır. Topluluğun en büyük grubu ilaç grubudur.

İLAÇ GRUBU • • • • • • •

Eczacıbaşı Eczacıbaşı İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş. Eczacıbaşı Eczacıbaşı İlaç Pazarlama A.Ş. Eczacıbaşı-Baxter Eczacıbaşı-Baxter Hastane Ürünleri Sanayi ve Ticaret A.Ş. Eczacıbaşı Eczacıbaşı Özgün Kimyasal Ürünler Sanayi A.Ş. Eczacıbaşı-Rhone Eczacıbaşı-Rhone Poulenc İlaç Pazarlama A.Ş. Eczacıbaşı Eczacıbaşı Health Care Products Joint Stock Co. Eczacıbaşı-Warner Eczacıbaşı-Warner Lambert İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Lider olan ürün grupları: Beşeri İlaçlar  Serumlar 

Türkiye’deki üretim tesisleri: Lüleburgaz Ayazağa Çerkezköy

ilaç Serum İlaç Hammaddeleri

YAPI GRUBU • • • • • •

• • • • •

Eczacıbaşı Eczacıbaşı Yapı Gereçleri Sanayi ve Ticaret A.Ş. Eczacıbaşı Eczacıbaşı Karo Seramik Sanayi ve Ticaret A.Ş. İNTEMA İnşaat ve Tesisat Malzemeleri Yatırım ve Pazarlama A.Ş. Eczacıbaşı Eczacıbaşı Endüstriyel Hammaddeleri Sanayi ve Ticaret A.Ş. Eczacıbaşı Eczacıbaşı Mutfak ve Banyo Gereçleri Sanayi ve Ticaret A.Ş. Eczacıbaşı Eczacıbaşı Banyo Küvetleri Sanayi ve Ticaret A.Ş. DOĞA Madencilik Sanayi ve Ticaret A.Ş. EKOM Sanitaermarketing GmbH. VİTRA U.K. Ltd. – VİTRA USA Inc. – VİTRA Tiles (Ireland) Ltd. Eczacıbaşı Eczacıbaşı Building Materials J.S.C. Eczacıbaşı Eczacıbaşı Koramic Yapı Kimyasalları Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Lider olan ürün grupları Seramik sağlık gereçleri (Vitra) Seramik hammaddeleri Tek kumandalı armatürler (Artema) Akrilik banyo küvetleri (Vitra, İdeal Standart) Anahtar teslim mutfak, banyo tasarım ve uygulama hizmetleri.

Türkiye’deki üretim tesisleri Kartal Bozüyük  Milas, Tuzla

TÜKETİM ÜRÜNLERİ GRUBU •

GİRİŞİM Pazarlama A.Ş.

• • • •

İPEK KAĞIT Sanayi ve Ticaret A.Ş. Eczacıbaşı Eczacıbaşı Beiersdorf Kozmetik ürünleri Sanayi ve Ticaret A.Ş. Eczacıbaşı Eczacıbaşı Avon Kozmetik Ürünleri Sanayi ve Ticaret A.Ş. Eczacıbaşı-Schwarzkopf Eczacıbaşı-Schwarzkopf Kuaför ürünleri Pazarlama A.Ş.

Lider olan ürün grupları Temizlik kağıtları (Selpak, Solo, Silen, Servis, Maraton) Güneş Yağı, Cilt temizleyiciler (Nivea) WC temizleyicileri (Harpic) Saç Boyaları (İgora Royal)

Türkiye’deki üretim tesisleri Karamürsel Lüleburgaz

DİĞER KURULUŞLAR  • • • • • • • • •

Eczacıbaşı Eczacıbaşı Yatırım Holding Ortaklığı A.Ş. Eczacıbaşı Eczacıbaşı Menkul Değerler A.Ş. Kaynak Tekniği Sanayi ve Ticaret A.Ş. Eczacıbaşı Eczacıbaşı Bilgi İletim İ letim A.Ş. Eczacıbaşı Eczacıbaşı Sigorta Acentalığı A.Ş. EKOM Eczacıbaşı Dış Ticaret A.Ş. Eczacıbaşı Eczacıbaşı İnşaat ve Ticaret A.Ş. FİNSAN Sınai ve Ticari Yatırımlar A.Ş. YAPI-İŞ Emlak ve İnşaat A.Ş.

Eczacıbaşı İlaç Sanayi’nin Kuruluşu: Eczacıbaşı topluluğunu Dr. Nejat F. Eczacıbaşı, Almanya ve A.B.D.’de kimya yüksek  öğreni öğrenimin minii bitird bitirdikt ikten en sonra sonra iş yaşamı yaşamına na atıldı atıldığı ğı İstanb İstanbul’ ul’da da 1942 1942 yılınd yılındaa kurdu. kurdu. İlk  çalışmala çalışmalarına rına Laleli’de Laleli’de mütevazı mütevazı bir apartman apartman dairesind dairesindee başladı. başladı. Dr. Eczacıb Eczacıbaşı’ aşı’nın nın ürettiği ilk ilaç, bir vitamin müstahzarıydı. 1944 yılında Galata Mumhane Caddesinde altı odalı bir laboratuara taşındığında 15 işçi çalıştırıyor ve 4 ürün üretiliyordu. Eczac Eczacıba ıbaşı şı ilaç ilaç Sanayi Sanayi’n ’nin in İstanb İstanbul ul Levent Levent’te ’te 1951 1951 sonlar sonlarınd ındaa temeli temelini ni attığı attığı ilk  modern Türk İlaç Fabrikası, 23 Kasım 1952’de açıldı 1959 yılında Eczacıbaşı İlaç Sanayi’nde özellikle tıp, kimya ve eczacılık dallarında Türkiye’de her yıl yapılan bilimsel araştırma ve ödül fonu kuruldu. 2966 yılında gençliğin daha iyi çalışarak ve spor yaparak üstün başarılar elde etmesi gayesiyle Eczacıbaşı Spor Kulübü kuruldu. 1977’de sanat, kültür, bilimsel araştırma, toplum kalkınması ve eğitim alanlarında katkıda bulunmak üzere Dr. Nejat F. Eczacıbaşı Eczacıbaşı Vakfı kuruldu. 1982 yılında Eczacıbaşı İlaç Sanayi’nin içinde olan ve en gelişmiş teknolojide kurulan Eczacıbaşı Eczacıbaşı Serum ve İlaç hammaddeleri tesisleri, İstanbul Ayazağa’da üretime başladı. 1983 yılında sağlık ve Tıp alanında ülkeye en büyük katkıda bulunanları her beş yılda   bir bir kamu kamuoy oyun unaa tanı tanıta tann Ecza Eczacı cıba başı şı Cumh Cumhur uriy iyet et Döne Dönemi mi Tıp Tıp Ödül Ödülle leri ri,, Türk Türkiy iyee Cumhuriyetinin 50. yıldönümünden itibaren verilmeye başlandı. 1990 yılında Eczacıbaşı ilaç halka açıldı. Eczacıbaşı İlaç Sanayi; 1. Eczac Eczacıba ıbaşı şı İlaç İlaç Sanayi Sanayi ve ve Ticare Ticarett A.Ş.

2. Eczacıbaşı İlaç Pazarlama A.Ş. 3. Eczacıbaşı Özgün Kimyasal Ürünler Sanayi A.Ş. 4. Eczacıbaşı-Rhone Poulenc İlaç Pazarlama A.Ş. 5 5. Eczacıbaşı Hastane ürünleri Sanayi A.Ş. 6. Eczacıbaşı Tüketim Ürünleri Pazarlama A.Ş. olarak bölündü. 1992’de Lüleburgaz’daki modern ilaç kompleksi, Eczacıbaşı Topluluğunun 50. yıldönümünde, sağlık hizmetine girdi. Yine aynı yıl ağız ve diş sağlığı alanındaki bilimsel çalışmaları desteklemek  amacıyla, Eczacıbaşı-Procter & Gamble Ağız ve Diş sağlığı Bilimsel Araştırma ve Ödül Fonu kuruldu. 1993 yılında EBC Eczacıbaşı Beiersdorf Kozmetik ürünler Sanayi ve Ticaret A.Ş. kurularak İlaçtan ayrıldı. 1997 yılında EWL Eczacıbaşı Warner Lambert İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş. kurlarak  İlaçtan ayrıldı Lüleburgaz’da 960 bin metrekarelik alan üstünde 60 bin metrekare kapalı alanda kurulan Eczacıbaşı İlaç Sanayi, Genel müdürlük ve Lüleburgaz tesislerindeki 792 çalışanıyla ülkenin en büyük ilaç üreticisi olarak öncülüğünü sürdürmektedir. Tesiste yaklaşık 350 çeşit ürün üretilmekte, üretim kapasitesi yılda 150 milyon birim olarak  gerçekleşmektedir. Üretilen ürünlerin büyük kısmı iç pazara sunulmaktadır.

GENEL ÇALIŞMA DÜZENİNE İLİŞKİN TEMEL BİLGİLER  İlaç, insan yaşamıyla doğrudan ilgili bir üründür. İlaç endüstrisi, araştırma ve geliştirmeye yapılan yatırımlar açısından da dünyada uzay ve elektronik sanayilerinden sonra üçüncü sırada gelir. İnsanlara en çağdaş ve sağlıklı ürünler vermeyi görev edinen ilaç endüstrisinde, kalite denetim ve güvenliği sağlamak çok önemlidir. Dünya Sağlık Örgütü’nün (WHO) ve T.C. Sağlık Bakanlığının ilaç üretiminde uluslararası standartları sağlamak için öngördüğü İyi Üretim Uygulamaları (GMP) ve İyi Laboratuar Uygulamaları’na (GLP) uyulması  bu açıdan yapısal bir önem taşır. İnsan yaşamının güvenceye alınmasında, “hekim, eczacı ve ilaç endüstrisi” ,  birbirlerini bütünleyen bir sağlık üçgeni niteliğini taşır. İlaç Sanayi’nde çalışanlar da, tüm toplumun esenliğinden sorumlu birer sağlık görevlisidir. Sağlık hizmetine katkıda   bulunmak, çalışanlar açısından da mutlu bir olaydır. İlaç endüstrisinin diğer endüstri dallarında farklı yönü de hijyenin çok önemli oluşudur. Bu nedenle tüm çalışanların temizlik kurallarına uyması gerekir. Dünya standartlarına ulaşmak ve rekabet ortamında daha iyi bir yer edinmek  amacıyla 1996 yılında ISO 9001 Kalite Belgesi, Eczacıbaşı İlaç’ın çevreye verdiği önemi ve bu konuda duyduğu hassasiyeti belgelemek amacıyla da 08.02.1999 tarihinde ISO 140001 Çevre Yönetimi Sistem Belgesi alınmıştır. Uzun yıllara dayanan bir endüstri kültürü ve iş deneyimi bulunan kuruluşumuzda çalışan herkes, sağlık görevini yerine getirirken, ortak kuralları benimser. İş yaşamında  başarı, Teknik bilgi ve beceriler kadar, çeşitli sosyal uyum ve yükümlülükleri de gerektirir. Modern bir işletme, yaptıkları görevleri içtenlikle benimseyen ve birbirlerini seven, sayan, destekleyen ve takım çalışmasına yatkın kitlelerle varolur. Eczacıbaşı İlaç Sanayi, çalışanlarına her alanda güvenli koşullar sağlarken, çalışanlarından da kuruluşlarına çok daha ileri götürecek özenli, titiz bir çalışma düzeni  bekler.

İŞBİRLİĞİ YAPILAN ULUSLARARASI KURULUŞLAR  AVRUPA ASTRA – ZENECA BEIERSDORF AG BIOCHEMIE GMBH BOEHRINGER ILGELHEIM CO. CHEMO IBERICA S.A. GIST BROCADES N.V. HANS SCHWARZKOPF GMBH JANSSEN PHARMACEUTICA RHONE POULENC RORER  SOLVAY PHARMACEUTICALS HELM AG ABD MARION LABORATORIES INC. PHARMACIA & UPJOHN SCHERING PLOUGH CO. THE PROCTER & GAMBLE COMPANY JAPONYA DAINIPPON PHARMACEUTICAL CO. LTD. FUJISAWA PHARMACEUTICALS CO. LTD. SUMITOMO PHARMACEUTICALS CO. LTD. TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES LTD. ALANLAR  TOPLAM ALAN YEŞİL ALAN

: :

960 000 85 000

metrekare metrekare

: :

200 000 61 812

metrekare metrekare

AĞAÇLANDIRILMIŞ ALAN

(1250 adet ağaç) KAPALI ALAN

BAŞARILAR  • • •

•

•

Eczacıbaşı İlaç Sanayi, 1996 yılı başında uluslararası kalite onay kurumu Bureau Veritas Quality Internationel’dan ISO 9001 kalite belgesi aldı Eczacıbaşı ilaç sanayi, 1997 yılında İstanbul sanayi odası tarafından verilen çevre teşvik ödülünün sahibi oldu. Eczacıbaşı ilaç sanayi, Ocak 1999’da Türk standartları enstitüsü uzmanları tarafından yapılan denetlemeler sonunda ISO 14001 Çevre Yönetim Sistem Standardı belgesini aldı. Eczacıbaşı ilaç sanayi, ürünlerini batı pazarında satma stratejileri doğrultusunda İngiliz Sağlık Bakanlığı’nın denetim organı olan MCA’ dan 22 Kasım 1999 tarihinde onay aldı. Eczacıbaşı ilaç sanayi, tüm katı form ürünleri için Alman Sağlık Bakanlığı’nın denetim organı olan BAGS’ den 2000 Ekim ayında onay aldı.

•

Eczacıbaşı İlaç Sanayi, Steril Enjektabi toz ürünleri için Güney Afrika Cumhuriyeti Sağlık Bakanlığı’nın denetim organı olan MCC’ den 2000 Ekim ayında onay aldı.

DÜNYA İLAÇ EKONOMİSİ Yirmibirinci yüzyıla büyük umutlarla giren insanoğlu açısından 2001, birbirini izleyen ekonomik , politik ve askeri olayların dünya yaşamını derinden etkilediği bir yıla dönüşmüştür. Japonya'da dört yıldır süregelen iktisadi durgunluğun ardından , 2001 Mart'ında Birleşik  Amerika ekonomisi de resesyon sürecine girmiştir. Dünya ekonomisini dinamosu işlevini 1990'larda büyük ölçüde üstlenmiş bulunan ABD'de beliren ekonomik duraklama giderek  etkilerini Almanya başta olmak üzere Avrupa Birliği ülkelerinde de göstermiştir. 11 Eylül 2001 günü New York'ta Dünya Ticaret Merkezinin ikiz kuleleri ve Washington'da Savunma Bakanlığı Pentagon'un bir bölümünde düzenlenen uçak saldırıları ve bunları izleyen olaylar , uluslararası ortanı çok daha karmaşık şoklar ve sorunlarla karşı karşıya   bırakmıştır. 2002 yılı başlarken, yeryüzüde ekonomik büyüme hızı önemli ölçüde yavaşlamış , sanayide üretim ve yatırımlar genellikle azalırken , uluslararası ticaret ve dış kaynak akışlarında darboğazlar yaşanmıştır. İnsan sağlığı için yaşamsal nitelikte ilaçlar sunan dünya ilaç endüstrisi , yeryüzündeki gelişmelerden etkilenmesine karşın , büyümesini yinede sürdürmüştür. Dünyada ilaç kullanımı ilk kez 2001 yılında 400 milyar ABD Doları'na yaklaşmıştır.

DÜNYA İLAÇ SATIŞLARI YÜZDE 11 BÜYÜDÜ Kişi başına yüksek gelir düzeyleri bulunan Birleşik Amerika , Kanada , Japonya , Almanya İngiltere , Fransa , İtalya , İspanya , Avustralya , Yeni Zellanda , Meksika , Brezilya ve Arjantinden oluşan en geniş ilaç pazarına sahip 13 ülkede perekande ilaç satışları , 2001 yılında % 11 oranında artışla , 254 milyar ABD Doları düzeyini geçmiştir. Yeryüzünde toplam ilaç tüketiminin üçte ikisi , bu 13 ülkede yapılmaktadır. Kuzey Amerika'da , Birleşik Amerika ve Kanda'nın yıllık ilaç satışları 2000'de yüzde 13 artmışken , 2001'de yüzde 17 gibi olağanüstü bir büyüme göstermiştir. Kuzey Amerika'daki toplam yıllık ilaç satışları , özellikle 11 Eylül saldırılarının yol açtığı olağanüstü ilaç gereksinimlerinin etkisiyle , 140 milyar dolara ulaşmıştır. İlaç kullanımının yaklaşık 130 milyar doları Birleşik Amerika'da gerçekleşmiştir. Avrupa Birliğinin en çok ilaç tüketen beş ülkesi olan Almanya , Fransa , İngiltere , İtalya ve İspanyada toplam yıllık ilaç satışları 53 milyar ABD dolarına yaklaşmıştır. Beş ülkenin yıllık toplam ilaç satışlarındaki büyümesi yüzde 3 dolayında olmuştur. ABD'den sonra tek başına en çok ilaç kullanan ikinci ülke olma niteliğini sürdüren Japonya'da , özellikle sosyal güvenlik kurumlarının alım fiyatlarında uyguladıkları indirimler sonucunda , ilaç satış değeri bir önceki yıla oranla yüzde 7 düzeyine gerileyerek  48 milyar ABD dolarına inmiştir. Latin Amerika'da Arjantin ve Brezilya'da birbirini izleyen yoğun ekonomik bunalımlar , yıllık ilaç satışlarında da düşüşlere yol açmıştır. Meksika'nın yüzde 13 gibi hızlı bir   büyüme sağlamasının olumlu etkisiyle , latin Amerika'nın en büyük 3 ülkesindeki toplam ilaç satışları , sadece yüzde 4 gerilemeyle , 13 milyar dolar olmuştur.

İLAÇ ENDÜSTRİSİ YENİ DÖNÜM NOKTALARINDA Ekonomik , politik ve giderek askeri açılardan 2001 yılının yeryüzünde yol açtığı köklü değişiklikler , dünya ilaç endüstrisini yepyeni dönüm noktaların getirmiştir. Özellikle İnsan Genomu Projesi'nin başarıyla gerçekleştirilmesi ve kök hücreleri konusunda yeni buluşların ortaya koyduğu umutlar , tıp , tedavi ve ilaç açısından endüstrinin önünde geniş ufuklar açarken , 11 eylül 2001 saldırılarının eşiğinde büyüyen  biyolojik terör olasılıkları ise o alanlarda da yeni çözüm arayışlarını zorunlu kılmıştır. Batı'nın önde gelen devletleri , radyoaktif saldırı ve korku veren salgın hastalıklara karşı yurttaşlarını korumak amacıyla , belirli ilaçlar ve aşıları büyük ölçeklerde satın almaya yönelmişlerdir. Bunların sonucunda , dünya ilaç endüstrisinin yıllık cirosunun , yüzde 911'i bulan bir gelişmeyle , 2002 yılında 430 milyar ABD dolarını aşabileceği şimdiden öne sürülmektedir.  Ne var ki , ilaç endüstrisi bakımından , 2001 beklenmedik sorunların da gündeme geldiği  bir yıl olmuştur. 2005 yılına kadar patent koruması sona ermesi beklenen ilaçların toplam yıllık satış düzeyleri 40 milyar ABD dolarını bulmaktadır. Patentleri biten ilaçların yerini alan ucuz fiyatlı jenerik ürünler , patent sahibi kuruluşların gelirlerinde en az 6 milyar  dolar gerilemeye yol açmıştır. Jenerik ürünlerin rekabetinin 2002'de doğuracağı gelir  kayıplarının ise 11 milyar doları aşacağı sanılmaktadır. Yeryüzünün en çok kullanılan kolestrol düşürücü ilacı (Zocor) , 2001'tek başına 6.7 milyar dolarlık gelir sağlamıştır. Dünya ilaç endüstrisinin en büyük özlemi, patent süresi dolacak ilaçların yerine , biran önce yeni moleküllerden oluşan ilaçları yaratabilmektir. Oysa 1996'da dünyada yeni keşfedilen molekül sayısı 53 ürüne ulaşırken 2000'de yepyeni nitelikte ancak 27 ilaç bulunabilmiştir.

İLAÇTA DEV ARAŞTIRMALAR VE BİYOTEKNOLOJİ İŞBİRLİKLERİ 2001 yılı , klinik denemeler aşamasındaki yeni ilaçlarla ilgili beklentileri karşılayamadığı gibi , yakın dönemlerde ruhsat verilen ve herbir yılda bir milyar doların üstünde gelir  sağlaması beklenen bazı ilaçlar için de sorunlarla geçmiştir. Hatalarda ciddi yan etkiler  yarattığı görülen önemli birkaç ilaç kullanımı durdurulmuş yada kısıtlanmış , bazı ilaç ya ürünlerin sağlık hizmetlerinden geri çekilmesiyle sonuçlanmıştır. Yeni ilaçlarda karşılaşılan darboğazlar , Birleşik Amerika'nın titizliyle tanınan Besin ve İlaç Kurumu(FDA) açısından kaygı verici boyutlara ulaşmıştır. FDA , 2001'de onaylayacağı umulan bazı ilaçlar için daha daha geniş klinik araştırmalar uygulanmasını istemiş ve onay vermeyi yeni yıla bırakmıştır. Dünya ülkelerinde klinik inceleme aşamasındaki ürün sayısı ise; 1995'te 1.455 iken , 2001 yılında2.042'ye çıkmıştır. Araştırma ve Geliştirme yatırımları 2001'de en önde gelen ilk ikisinde 4-5 milyar dolar  düzeyine kadar ulaşan dev ilaç kuruluşları , kendi laboraturlarında istedikleri ölçüde elde edemedikleri yeni ürünlere kavuşabilmek amacıyla , küçük ölçekli ama yaratıcı   biyoteknoloji kuruluşlarıyla işbirliklerini gittikçe arttırmışlardır. Araştırmalarda büyük  umutlar yaratan yeni buluşlarla ilgili karşılıklı işbirliği anlaşmaları , yüz milyonlar hatta  bazen milyarlarca dolarlık büyük bağlantılarla sonuçlanmıştır.

TÜRK İLAÇ ENDÜSTRİSİ Uluslarası standartlardaki en ileri üretim yöntemleri ve ürünleriyle ilaç sektöründe dünyanın en gelişmiş 35 ülkesi arasında yer alan Türkiye bakımından 2001 yılı, birbirini

izleyen devaluasyonların , olağanüstü maliyet artışları ve yüksek enflasyonların yaşandığı  bir dönem olmuştur. Yurtdışından sağlanan kimyasal hammaddelerle ilaç etkin maddelerin maliye giderleri arasında yüzde 50'yi aşan bir pay aldığı Türk ilaç endüstrisi , Şubat 2001'deki ekonomik  kriz nedeniyle , üretim maliyetlerinde beliren büyük artışların satış fiyatlarına yeterli ölçüde yansıtılamaması sonucunda özellikle yılın ilk yarısında yüzde 25'i bulan zararlarla karşılaşmıştır. Bütün olumsuz koşullara rağmen ' toplu ilaçsız bırakmama' ilkesini  benimseyen sanayi, birim kutu olarak ilaç üretimini geçen yılın düzeyinin daha altında gerçekleştirebilmiştir. Toplum sağlığını güvenceye almak amacıyla Cumhuriyet'in erken dönemlerinden itibaren ilaç fiyatlarının devlet denetimi altında tutulduğu Türkiye'de , 1984'te çıkarılan ilaç kararnamesinin üretim maliyetleri ile uyumlu bir fiyatlama düzenini öngörmesine karşın , 2001'in maliyet artışları aylar boyunca satış fiyatlarına gerçekçi biçimde yansıtılmamaştır. Karşılaştığı olağanüstü maliyet yüklerini bir türlü gideremeyen ilaç sanayisi böylece 2001 yılını ağır darboğazlar arkasında bırakmıştır.Ülke çapında ilaç darlığı yaşanmasına yol açmamak kaygısıyla endüstri her şeye karşın üretimini yinede eskisi gibi sürdürmeye çabalamıştır.

İLAÇ DIŞALIM VE DIŞSATIMINDAKİ EĞİLİMLER  Döviz kurlarının kısa aralarla büyük artışlar göstermesi , kredili ithalat yoluyla dışalımlarda bulunan Türk ilaç endüstrisinde çok boyutlu sıkıntılar doğurmuştur. Üstlendiği ağır finansman yüklerine karşın , ilaç sektörünün 2001'deki toplam dışalımları , 1 milyar 500 milyon ABD doları yakınlarında gerçekleşmiştir. Türkiye'nin ilaç endüstrisi , ürettiği ilaçların kalitesi , etkinliği ve güvenilirliğiyle uluslarası pazarda rekabet edebilecek düzeye gelmiştir. Geçmiş yıllarda olduğu gibi, aralarında Avrupa Birliği ülkeleri , Birleşik Amerika , Japonya ve Orta Asya Türk  Cumhuriyetleri'nin de bulunduğu 50'den fazla ülkeye ilaç dış satışları sürdürülmüştür. Endüstrinin 2001 yılında gerçekleştirdiği dış satımlar , 150 milyonABD doları düzeyini korumuştur.

ECZACIBAŞI İLAÇ GRUBU Türkiye'yi dünyayı sarsan büyük ekonomik , siyasal ve askeri şok dalgalarına rağmen, Türk ulusal ilaç endüstrisinin önderi Eczacıbaşı İlaç Sanayi ,2001 boyunca ilaç üretimini aksatmadan sürdürerek , yurtiçinde kendisine düşen görevleri tümüyle yerine getirirken , yurt dışında da gittikçe daha çok girmeyi hedeflediği Avrupa Birliği pazarlarından , Meksika yada Vietnam gibi yeryüzünün dört bir yanındaki ülkelere kadar uzanarak , dışsatım olanaklarını geliştirmeye çalışmıştır. Çağdaş kurumların ancak uluslararası  platforma yükseldikleri ölçüde etkin ve kalıcı olabileceklerine inanan Eczacıbaşı , dış pazar  fırsatlarını en iyi biçimde değerlendirmek için uğraş vererek , önümüzdeki yıllar çok daha ileri boyutlara taşıyacağı dışsatımların altyapısını olgunlaştırmıştır. Eczacıbaşı İlaç Sanayi , yoğun çabaların sonucu olarak , iç ve dış pazarlardaki toplam ilaç satışlarını , bir önceki yıla göre yüzde 44 artışla , 180 trilyon TL düzeyine çıkarmıştır. Süren krizlere karşın , Eczacıbaşı 12 yeni ürünü daha sağlık hizmetine sunmuştur. Birleşik Amerika'nın önde gelen sağlık ürünleri kuruluşu Procter&Gamble tarafından , Lüleburgaz'daki modern ilaç kompleksinde 2001 yılında yapılan titiz denetlemelerden sonra , Eczacıbaşı İlaç Sanayi tesislerinin 'Yüzde 100 Kalite Güvence Yöntemi' belgesiyle ödüllendirilmesi , teknoloji ve üretim yöntemleriyle Eczacıbaşı'nın eriştiği uluslararası standartların da yeni bir göstergesi olmuştur.

Eczacıbaşı tesislerinin uluslararası standartlarıyla , Avrupa Birliğinde öngörülen Güncel İyi Üretim Kosulları' na tümüyle uygun olduğunu onaylayan belgelere , 2001yılında yenileri eklenmiştir. Eczacıbaşı İlaç Sanayi'nin enjaktabl sefalasporin üretim birimini Türkiye'de inceleyerek onaylayan belgelere, 2001yılında yenileri eklenmiştir. Eczacıbaşı İlaç Sanayi'nin enjaktabl sefalosporin üretim birimini Türkiye'de inceleyerek onaylayan Alman Sağlık Bakanlığı'nın ilaç denetim kuruluşu BfArM , bu kez steril ampul ve flakon dolumlarının yapıldığı steril sıvı üretim birimleri üstündeki denetimleri de bitirerek , yeni güncel uygunluk belgelerini vermiştir.

ECZACIBAŞI'NIN DÜNYA PAZARINA YENİ AÇILIŞLARI Türkiye'nin Avrupa Birliği'nde tam üye olarak yer alma girişimlerinin ivme kazandığı 2000'lerde Almanya , İngiltere , İspanya gibi avrupa ülkelerinin sistematik biçimde ilaç satımlarına yönelen Eczacıbaşı , yeni girdiği batı pazarları arasına Fransa , Danimarka, Avusturya ve Hollanda'yı eklemiştir. Orta Avrupa'da ise , Slovakya' ya ilaç satışları hızlanmıştır. Son on yıl boyunca Eczacıbaşı İlaç Sanayi'nin , Rusya Federasyonu , Orta Asya Türk  Cumhuriyetleri , Doğu Avrupa ve Ortadoğu pazarındaki yoğun etkinlikleri , devalüasyonlar sonrasında yeni boyutlar elde etmiştir. Rusya Federasyonu'nda ülkenin sürüklendiği ağır ekonomik kriz nedeniyle giderek  duraklayan ilişkiler , 2001'de Eczacıbaşı ilaç Sanayi'nin geniş tanıtım girişimleriyle yeniden canlandırılmıştır. Petrol dış gelirlerinin de olumlu katkısıyla ekonomik büyümesi hızlanan Rusya'nın ilaç üretim ve dağıtım kurumları ile Eczacıbaşı arasında karşılıklı yeni işbirlikleri gerçekleştirilmiştir. Aynı doğrultudaki yakın ilişkiler , Bağımsız Devletler  Topluluğu üyeleri Özbekistan ve Kazakistan'da da başarıyla sürdürülmüştür. Ortadoğu ticaret ambargosu nedeniyle ilaçlara en çok gereksinim duyan ülke olarak  nitelenen Irak'a ,dışsatımlar ancak Birleşmiş Milletler' in gözetiminde yürütülen 'Petrol Karşılığı Besin ve İlaç ' programı çerçevesinde yapılabilmektedir. Eczacıbaşı , BM kurallarına uygun biçiminde , Bağdat 'a öngörülen ölçülerde ilaç sattığı gibi , Irak'ın önemli ilaç fuarlarına da katılmıştır. İlk kez yöneldiği pazarlara her yıl bir başka ülkeyi ekleyen Eczacıbaşı İlaç Sanayi , yakın dönemde Afrika kıtasında Güney Afrika Cumhuriyeti'ne , Asya kıtasında Vietnam'a Okyanusya'da ise Yeni Zellanda' ya girmiş bulunmaktadır. Orta Amerika Ülkelerinden Meksika yeni hedef pazar olarak seçilmiş olup Eczacıbaşı'nın ürettiği bazı ilaçlar için Meksika'nın sağlık otoritelerinden gerekli ilk ruhsatlar alınmış ve ülkedeki pazarlama  planları da ayrıntılarıyla belirlenmiştir.

ECZACIBAŞI İLAÇ SANAYİ SATIŞ RAPORU

A-) YATIRIMLAR  1992 yılının ekim ayında başlanan ve halen devam eden Atrium projesi için 31.12.2001 tarihi itibariyle 2 trilyon 930,1 milyar TL harcama yapılmıştır. 1999 yılının Ocak ayında  başlanan ve 2002 yılının temmuz ayında tamamlanması planlanan Cephalasporin ünitesi modernizasyon yatırımı için ise 31.12.2001 tarihi itibariyle 118,2 milyar TL harcama yapılmıştır.

B-) MAL VE HİZMET ÜRETİMİNE İLİŞKİN GELİŞMELER  1- Eczacıbaşı İlaç Sanayi'nin her yıl ürettiği Ürün çeşitleri ve üretim birimlerindeki kapasite kullanımı , yurtiçi gereksinimlerin yanı sıra , dış pazarlardan alınan isteklerin de niteliğine bağlı olarak düzenlenmektedir. Üretim birimlerinin yıl içindeki üretimleri ve kapasite kullanımları tablolarda gösterilmiştir.

2000-2001 Üretiminin Karşılaştırılması türü

2000

2001

Değişim %

ampul (bin adet)

53,865

34,985

(35)

flakon (bin adet)

23,714

20,221

(15)

tablet (milyon adet)

1,011

910

(10)

draje (milyon adet)

601

551

(8)

kapsül (milyon adet)

71

51

(28)

2,280

639

(72)

toz ve granül(ton)

203

213

(5)

sıvı ilaç (bin adet)

2,078

1,719

(17)

545

386

(29)

2,617

2,459

(6)

pomat (ton)

kolonya(ton) aerosol (bin adet)

Kapasite Kullanımları Üretim Birimleri ampul flakon tablet draje kapsül pomad toz ve granül sıvı ilaç kolonya

Kapasite Kullanımı (%) 54 67 80 98 51 16 7 57 84

2- Eczacıbaşı ilaç Sanayi 2001'de 180 trilyon 39;5 mi,lyar TL düzeyinde satış gerçekleşmiştir. İç pazara 168 trilyon milyar TL tutarında satış yapılırken , dış pazara yönelik satışlar da 11 trilyon 516,2 milyar TL olmuştur. 3- Eczacıbaşı İlaç Sanayi'nin satışları bir önceki yıl satışlarıyla karşılaştırıldığında , yurtiçi satışlarda , ilaçta yüzde 44 , tüketim ürünlerinde yüzde 91 , fason üretim gelirlerinde yüzde 24 oranında artış gerçekleştirilmiştir.

2000 -2001 SATIŞLARININ KARŞILAŞTIRILMASI yurtiçi satışlar 2000 (milyon TL) 2001(milyon TL) artış-azalış(milyon TL) değişim(&) ilaç 104,944,061 151,080,436 46,136,375 43,96 tüketim ürünleri 812,690 1,554,978 742,288 91,34 veteriner ürünleri 3,496,851 3,108,318 (388,533) 11,11 fason üretim 8,181,980 10,121,609 1,939,629 23,71 diğer gelirler 938,193 2,657,901 1,719,708 183,30 toplam 118,373,775 168,523,242 50,149,467 42,37 yurtdışı satışlar 2000 (milyon TL) 2001(milyon TL) artış-azalış(milyon TL) ilaç 6,453,579 11,516,250 5,062,671 genel toplam 124,827,354 180,039,492 55,212,138

değişim(&) 78,45 44,23

HAMMADDE Eczacıbaşı İlaç Sanayi’ nde hammadde üretimi yapılmayıp hammade doğrudan yurtiçi ve yurtdışından temin edilmektedir. İkibinin üzerinde hammadde çeşidinin kullanıldığı Eczacıbaşı İlaç Sanayi’ nin hammadde gereksiminin kısmen temini yine Eczacıbaşı Grubu’nun bir kolu olan Eczacıbaşı Özgün Kimya tarafından karşılanmaktadır.

ECZACIBAŞI ÖZGÜN KİMYA Eczacıbaşı Özgün Kimya, Eczacıbaşı İlaç Grubu için aktif maddeler üretmek üzere kuruldu. Üretimini yaptığı ilaç hammaddelerini Eczacıbaşı İlaç Grubu dışında yerli ve yabancı pazarlara da sunan Kuruluş, Pharmacia SA'nın hormon ve steroid ürünlerinin Türkiye'de pazarlamasını da gerçekleştiriyor. Üçlü sorumluluk ve Bütünsel Kalite Yönetimi çalışmalarını yoğun olarak sürdüren Kuruluş, 1994 yılında Bureau Veritas Quality International tarafından verilen ISO 9001 sertifikasını Mayıs 2001'de yeniledi. Ocak 1999'da mevcut ürünlerin ve Ar-Ge Birimi'nde geliştirilen yeni sentez ürünlerinin üretimi için Çerkezköy'de fermentasyon ve kimyasal üretim üniteleri bulunan bir tesis satın alan Kuruluş, 2001'de bu tesiste üretime başladı.

AMBALAJ MALZEMELERİ EİS' te üretilen tüm ürünlerde kullanılacak olan ambalajların (plastik ve karton kutu , şişe kapak , prospektüs , vb) kontrolü Kalite Denetim Müdürlüğü , Kalite Denetim Kimya şefliği , Ambalaj Malzemeleri Bölümünün sorumluluğundadır. Fabrikaya giren tüm ambalajlar için hammaddede olduğu gibi depo sorumlu personeli tarafından DGF(depo giriş fişi) düzenlenir.Bu fişlerde ambalaj malzemesine ait yıl , ay ve giriş no' su yer almaktadır. Örneğin : A9912001 olarak düzenlenen bir depo giriş fişinde A;ambalaj malzemesi olduğunu , 99; ambalaj malzemesinin depoya giriş yılını , 12;giriş ayını , 001 rakamı ise ambalaj malzemesini depoya giriş no' sunu belirtir. Gelen partini parti miktarına bağlı olarak ambalaj malzemelerine numunelendirme yapılır. Gelen ambalaj malzemeleri -primer malzemeler  -sekonder malzemeler  olarak iki kısma ayrılır. Primer ambalaj malzemeleri ;ürünle doğrudan temas halinde  bulunan ve ürünü dış etkenlerden koruyan malzemelerdir. Bunlar flakonlar , ampuller, iç tapalar , alüminyum folyo vb. yapı malzemeleridir. Sekonder ambalaj malzemeleri ise ürün ile doğrudan temas halinde olmayan malzemelerdir.Bunlara kutular , etiketler ,  prospektüsler örnek verilebilir. Ambalaj malzemelerinin kontrolünde en önemli kontrol kritik kusurların aranmasıdır.Ürünün kalitesini doğrudan etkileyen bu kusurlara rastlandığında ambalaj ambalaj malzemesi tamamen "RED" olunur. Bu kusurlar kırıklar, çatlaklar, yırtılmalar,  prospektüste yazım yanlışları vb. kusurlardır. Bununla beraber kontroller sırasında küçük kusurlara da rastlanabilir. Bu kusurlar ürünü doğrudan etkilemez. Bunlar hafif renk kusurları , hafif çapaklanmalar , katlanmalar vb.

kusurlardır. Bu kusurlar Kalite Denetim Kimya Şefi tarafından değerlendirilerek kabul veya red olunur. Bununla beraber sekonder malzemelerle ilgili olarak hatalı baskı , hatalı ürün adı , hatalı yazılan ruhsat bilgileri kritik kusur olarak kabul edilirler ve red olunurlar. Ambalaj malzemelerine ait gelen kutularda barkot ve farmakod doğruluğu oldukça önemlidir. Ayrıca prospektüsler de orjinal film üzerine birebir tutularak karşılaştırılır. Barkot okumak için datalog 5'e barkot ve farmakod okumak için ise ergichech sc 800 cihazları kullanılır. Primer malzemeler ve üretimde yıkanmayan malzemeler primer oda' ya alınarak  numunelendirme işlemine gidilir. Gelen ambalaj malzemeleri AS 400 yardımıyla sistemden kontrol edilirler. Daha sonra ambalaj malzemelerinin kontroller için 'checklist' formatları oluşur. Ayrıca bazı malzemeler ile ilgili üretim bölümlerine deneme amacıyla gönderilirler. Bununla beraber bazı ambalaj malzemeleri düzeltici-önleyici önlemler için bakteriyoloji laboratuarına gönderilir.

Kalite Denetim Müdürlüğü Kalite Denetim Laboratuarları Başlangıç Maddeleri Şefliği, Ürün Şefliği ve Bakteriyoloji Şefliği olmak üzere 3 bölümden oluşur.Bu laboratuarlarda su,hammadde,yarı mamul ve ürünlerde kalitatif ve kantitatif analizler yapılmaktadır.

Kalite Denetim Laboratuarı Kalite Denetim Laboratuarlarında yapılan analizlerin temelini kromatografik analizler  oluşturur. EİS ‘de kullanılan cihazlar , GC , IR , HPLC , AAS ve TLC ‘dir .

Gaz Kromatografisi (GC) Amaç: Gaz kromatografisi tekniği kullanılarak ara ürün , ürün ve hammadde numunelerinde tanıma , miktar ve safsızlık analiizlerinin yapılmasıdır . Yöntem : Gaz kromatografisi , fiziksel ve kimyasal özelliklerinde ki farklardan yaralanılarak bir karışımı oluşturan bileşiklerin birbirinden ayrılması temeline dayanır . Bu yüzeyi geniş , katı bir destek üzerinde hareketsiz duran faz ile bu faz üzerinde hareket eden faz arasında , ayrılması istenen bileşiklerin göç etme hızlarının farklı olmasından yararlanılarak yapılır . Hareketsiz fazı üzerinde taşıyan katıya destek katısı , hareketsiz faza durucu faz ve hareketli faza taşıyıcı faz denir . Gaz kromatografisinde taşıyıcı faz N 2 , He , H2 gibi gazlar olup en çok N 2 kullanılır . Gaz kromatografisine konan numune içindeki maddeler taşıyıcı fazla sabit faz içinden sürüklenirler . Bu arada numune içindeki gazlar  sabit fazla aralarındaki ilgiye göre az veya çok tutulurlar. Gazların sabit fazla hareketli faz arasında dağılmalarında çözünürlük , bağlanma , adsorplama , moleküler süzülebilme gibi olaylar etkin olabilir . Gaz kromatografisi 4 ana bölümden oluşmaktadır : 1 . Enjektör 2 . Dedektör

3 . Kolon 4 . Kaydedici Enjektör : Numuneyi GC sistemine vermek için kullanılır . Sıcaklığı kolon sıcakllığından yüksek olup , verilecek örneğin çözücüsünü buharlaştıracak kadar olmalıdır . Üst kısmında değiştirilebilen septumun altında numune gaz haline geçer . Dedektör : Kolon içindeki ayrılmış bileşenlerin miktarını ve çıkış süresini saptamak için gerekli kısımdır . Değişik amaçlarla kullanılan farklı çalışma prensipleri olan dedektörler  mevcuttur . Bunlar : • Alev İyonizasyon Dedektörü (FID ) • Isı İletkenlik Dedektörü ( TCD ) • Alkali Alev Dedektörü • Elektron Yakalama Dedektörü Kolonlar : Ayırma işlemi burada gerçekleştirildiğinden , ayırma büyük ölçüde uygun kolon seçimine bağlıdır . Kolonlar 1/8 , 1/4 ,cam veya paslanmaz çalik ve kapiler kolonlar  ( 1/16 ) , megabore kolonlar diye birkaç çeşide ayrılrlar . Kaydediciler : Dedektörlerde elde edilen sinyal büyüklüğünün , dedektöre ulaşan madde miktarıyla doğru orantılı olduğu düşünülürse , pik alanları veya pik yüksekliklerinden miktar hesabına geçilebileceği anlaşılır . Kaydedici olarak integratör ve bilgisayarlar  kullanılmaktadır .

GC’nin Şematik Gösterimi Taşıyıcı Gaz Örnek enjeksiyonu

Taşıyıcı Gaz Kaynağı

Kapiler  Kolon

Dedektör Kaydedici Kromatogram

Yapılan Deneyler : Methanol , Benzen ve Uçucu Safsızlıkların Tayini:

Sıkıştırılmış Kolon

Data Sistem Printer 

Enjektör Sıcaklığı : 200 °C Dedektör Sıcaklığı : 300 °C , FID Taşıyıcı gaz : Azot Sıcaklık Programı : 60°C ( 7 dak .) 170 °C ( 5 dak . )  Numune hazırlığı : Direk enjeksiyon yapılır . Stok Standart Hazırlığı : 5 µ l benzen reaktifi 25 ml ‘lik balonjojeye konularak depo alkolu ile hacme seyreltilir . Standart Hazırlığı : 20 µ l etil matil keton 50 µ l methanol ve 1 ml stok standart çözeltisi alınarak 100 ml ‘lik balonjojede depo alkolü ile hacme seyreltilir . İşlem :  Normal yüzde alan hesabına girilir . Sırasıyla metanol , etanol , etil metil keton ve  benzen pikleri elde edilir . Hesaplamalar :  Numuneden elde edilen tüm piklerin toplamı , MEK pikinin iki katından daha büyük olmamalıdır . Etanol ana pikinden başka hiçbir pik tek tek MEK alanından daha büyük olmamalıdır . Metanol ve benzen derişimlerinin hesabı aşağıda verilmiştir . Metanol.,ppm = (Anm x 500) / Asm Benzen , ppm = (Anb x db x 2) / (Asb x de) db = Benzen reaktifinin yoğunluğu , g / ml de = Alkol reaktifinin yoğunluğu , g / ml Anm = Numunedeki metanol piki alanı Asm = Standarttaki metanol piki alanı Anb = Numunedeki benzen piki alanı Asb = standarttaki benzen piki alanı D2=Standart seyrelme hacmi ,ml

İnfrared Spektroskopisi (IR) Amaç: İnfrared Spektroskopisi ile hammadde ve ürünlerde tanıma ve miktar tayini yapmak. Yöntem: İnfrared bölgesi elektromanyetik spektrumun görünür bölge ile mikrodalga  bölgesi arasında yer alır.Bu bölge yaklaşık olarak 13 000 1/cm dalga sayısından başlıyarak  33 1/cm’e kadar uzanır.İnfrared spektrofotometresi organik bileşiklerin tanınmasında kullanılır.Optik izomerler dışında hiçbir bileşiğin infrared spektrumu birbirinin eşdeğeri değildir.Elektronik geçişler için ultraviyole veya görünür bölge enerjileri gerekli iken kuantlaşmış titreşim enerji düzeyleri arasındaki enerji farkı infrared bölgesine karşı gelir  .Frekansları titreşim frekansına uyan ışık kaynakları bu titreşimleri uyarabilir yani ışık  kaynağının yaydığı uygun frekanstaki ışın molekül tiyreşim enerji düzeyleri tarafından absorplanabilir.Bir molekülün infrared ışını absorplayabilmesi için,titreşim hareketi sırasında dipol momentinde net bir değişme olmalıdır. İnfrared spektroskopisi başlıca 3 kısımdan oluşmuştur. • İnfrared ışın kaynağı • Monokromatör  • Alıcı Hemen hemen tüm infrared spektrofotometreleri çift ışın yolludur.Kaynaktan çıkan ışın ikiye ayrılarak yarısı örnekten öteki yarısı ise referanstan geçer.Bir chapper yardımıyla sırasıyla monokromatörden geçen referans ışını ve örnekten çıkan ışın dalga boylarına ayrılarak aynı dedektör üzerine düşer ve elektrik sinyaline çevrilir.Aletler çalışılan dalga   boyu aralığına 2.5 ile 25µ m tarayacak şekilde değişebilen bir veya iki şebeke ile donatılmıştır.Şebekenin yerine bir prizma ile döner ayna da kullanılabilir.

İnfrared Işın Kaynağı :İnfrared kaynakları 1500 ile 2000 K arasında elektriksel olarak  ısıtıldıklarında infrared bölgesinde ışıma yapan inert kaynaklardır.En çok kullanılan kaynaklar şunlardır: •   Nernst Glower :Zr,Y,Er gibi nadir toprak elementlerinin oksitlerinden yapılmış 1-2 mm çapında ve yaklaşık 20 mm uzunluğunda bir silindirdir. • Globar:0.5 cm çapında ,5cm uzunluğunda silisyum karbür çubuktur. • Çeşitli seramik maddelerdir. Monokromatörler: Monokromatörler olarak hem prizma hem de şebekeler  kullanılabilir.Cam vekuartz infrared bölgesinde ışığı iyi geçirmediklerinden prizma ve mercekler gibi optik yapımında bu bölgede geçirgen olan bazı kristal tuzlar kullanılır.En çok kullanılan prizma maddesi NaCl ‘dür.Çünkü NaCl 625 1/cm ‘e kadar geçirgendir. İnfrared bölgesinde monokromatör olarak şebeke kullanımı daha üstündür.Şebekenin genel olarak yüksek frekanslarda ayırma güçleri daha iyidir.NaCl nem çekici olduğundan optik kısımları nemden korunmaları gereklidir.İnfrared bölgede mercek  yapımı için uygun az madde bulunduğundan infrared spektrofotometrelerinde mercek  yerine iç bükey ayna kullanılır. İnfrared Alıcıları:İnfrared bölgesinde ışının ısı etkisine dayalı termal dedektörler veya yarı iletken kristallerden yapılan ve foto iletkenliğe dayalı dedektör kullanılır.En çok  kullanılan termal dedektörler termokapıllar ,balometreler ve Galay hücrelerdir.Galay dedektörü aslında duyarlı bir gaz termometresidir.Dedektör içine hapsedilmiş gazın üzerine düşen ışınların etkisiyle ısınmasıyla oluşan basınçtaki artma elektrik sinyaline çevrilir. Numune Hazırlama: • Potasyum Bromür Disk: 2-3 mg numune 300 mg kadar kuru KBr ile 50-66 cm çapında  bir akik havanda iyice karıştırılır.Bu karışımdan uygun miktar alınır ,pres ve vakum altında disk hazırlanır. Disk yuvasına konur ve numune penceresine yerleştirilir.İnfrared spektrumu çizdirilir. • Mineral Oil:3-4 mg numune 50-66 cm çapında bir akik havana aktarılır.Üzerine  plastik bagetle ortalama 2 damla mineral oil damlatılır ve iyice dispers edilir.Spatülle uygun miktar alınır ve NaCl sell üzerine sürülür.2 sell numune orada kalacak şekilde yapıştırılır,tutucuya yerleştirilir ve bu şekilde numune aletin numune penceresine yerleştirilir.İnfrared spektrumu çizdirilir. • Doğrudan Çalışma:Numune herhangi bir işlem görmeden ince bir spatülle alınır ve  NaCl sell’lerinin arasına sürülerek alete yerleştirilir ve spektrumu alınır. • İnce Film: Bazı polimerler bu yöntemle çalışılır.Numune herhangi bir organik çözücüde çözülür,çözücü uçurulur ve numune ince bir film şeklini alır veya numune ısıtılarak  film haline getirilir. • Sıvı Numuneler:Bunlar kapalı hücre şeklinde olup ,numune arasında boşluk olan iki sell’in arasına enjektörle yerleştirilir.Numuneyi yerleştirdikten sonra her iki tarafı özel tıkaçlarla tıkanır.Alete yerleştirilir ve infrared spektrumu çizdirilir. Değerlendirme:Elde edilen numune spektrumları aynı şekilde çizilmiş standart spektrumlarıyla karşılaştırılır.Numune ve standart spektrumlarıyla bir fark olmamalıdır. Miktar tayini için ilgili dalga boyundaki pik alınır ve bu pike Lambert-Beer Yasası uygulanır.Bu yasa numunenin IR ışığının veya geçirgenliği ile derişimi arasında bir   bağlantıdır. .

İnce Tabaka Kromatografisi ( TLC ) Amaç:TLC tekniği kullanılarak ,ara ürün ,ürün ve hammadde numunelerinde tanıma ,miktar ve safsızlık analizlerinin yapılmasıdır. Yöntem:Bu teknikte ,tanımalar belli Rf değerlerde elde edilecek gözlenebilir lekelerle ve standartlara karşı yapılır.Lekeler görsel olarak incelendiğinde ve standartlara karşı kıyaslandığında büyüklüğü ve yoğunluğu kullanarak yarı nicel analizde yapılabilir.Ayrıca densitometre veya floresans yoğunluğunu ölçecek alet kullanıp miktar tayini de yapılabilir  ya da spotlar dikkatle kazınarak uygun bir çözücüde çözülür ve spektrofotometrik ölçümle miktar tayinine geçilir.TLC’de kullanılan ekipmanlar şu şekilde sıralanabilir. 1. Cam plaka 2. Cam plakalara adsorban fazı kaplayacak düzenek  3. Adsorbans:5µ m çapı olan maddenin ve suda süspansiyon haline getirilerek cam plaka üzerine kaplanır. 4. Ayırma Tankı:Üstü kapanabilen ve içi birden fazla tabaka alan cam kaptır. 5. Mesafeleri ve lekeleri işaretlemek için ,genellikle plastik olan kaleme benzeyen araç. 6. Dereceli 10µ m ‘lik pipet. 7. Spreyleme Aleti:Eğer elde edilen lekeler çıplak gözle gözlenemiyorsa ,renkli olacak  şekilde reaksiyona sokmak için uygun bir çözeltiyle plaka bu aletle spreylenir. 8. UV Lamba:254-360 nm dalga boyunda UV ışığı altında izlenebilen maddeler için kullanılır. 9. Plakayı tutmak için ,bir tarafı kıvrık düz metal plaka. İşlemler:Ayırma tankı iç kısmının her iki tarafına 18 cm yüksekliğinde ve uzunluğu kadar  geniş filtre kağıdı yerleştirilir.100 ml kadar ayırma solventi dökülür.Bu solventin yüksekliği 5-10 mm arasında olmalıdır.Tankın üstü kapatılır ve buhar fazın doygunluğa ulaşması için 1 saat kadar bekletilir.Numune ve standart çözeltiler yaklaşık 1.5 cm aralıklarla ve tabakanın kenarında 2 cm mesafede olacak şekilde enjekte edilir ve kurumaya bırakılır.Bu işlemler sırasında kaplamanın fiziksel olarak etkilenmemesine dikkat edilmelidir.Tabaka yürütülmek üzere tanka bırakılır.Bu sırada enjeksiyon noktalarının mobil fazı içinde olmamasına dikkat edilir.Tabaka 10-15 cm yürütülür.Bu yaklaşık 15 dak. ile 1 saat arasında olmaktadır.Yürütüldükten sonra tabaka tanktan çıkarılır  ve havada kurutulur.Tabaka ilk önce çıplak gözle daha sonra sırası ile 254 ve 360 nm ‘de olacak şekilde gözlenir.Eğer özel spreyle spreylemek gerekirse ,spreylendikten sonra gözlem yapılır. Lekelerin yerleri işaretlenir ve yürütme mesafeleri ölçülür. Buradan Rf  değerleri hesaplanır. Gözlem sonucu lekelerin büyüklüğü ve Rf değerlerinden yorum yapılır, tanıma ve miktar konusunda sonuca varılır. Rf, çözeltinin yürüme mesafesinin toplam yürüme mesafesine oranıdır.

Stabilite Çalışma Yöntemleri Bu çalışmalarla piyasaya verilen ürünlerin ambalajlandıktan sonra raf ömrü kadar  özelliklerini koruyup koruyamayacakları hakkında bilgi sahibi olmak ve gerekirse düzeltici önlemleri almak amaçlanır. Detaylı stabilite çalışmaları piyasaya yeni verilecek ürünün ilk 3 şarjından alınacak  numunelerle yapılır.Ayrıca ,herhangi bir ürüne ait yılda en az 1 şarjdan alınacak  numunelerle de rutin stabilite çalışmaları yapılır.Sağlık Bakanlığının gerekli gördüğü hallerde 2 şarjdan alınacak numunelerle stabilite çalışmaları yapılır. Sıvı ,yarı katı ve katı ürünler farklı saklama koşullarında stabiliteye alınırlar. Sıvı ,yarı katı ürünler;Buzdolabı ( +4° C ) ,Oda( 25 ± 2° C) ,37 ± 2° C’de , Katı Ürünler;Oda (25 ± 2° C) ve % 60 R.N.,40 ± 2° C ve % 75 R.N .

Uzun ve hızlandırılmış stabilite çalışmaları vardır. Uzun Süreli Stabilite Çalışmaları:Saklama koşullarında raf ömrü artı 1 yıl stabiliteye alınır,oda ,buzdolabı ,25 ± 2 ° C ve % 60 R.N. Hızlandırılmış Stabilite Çalışmalar:37° C ± 2 °C ve 40 ± 2° C ve % 75 R.N. şartlarında en az 6 ay süreyle stabiliteye alınır. 3-6-12-18-24-36-48-60. aylarda analiz yapılır.Analiz sonuçları değerlendirilir.Analiz sonuçları limit değerlerinden anormal sapmalar gösteriyorsa nedeni araştırılır ve gerekli uyarılar yapılarak düzeltici önlemler alınır.

HPLC (High Performance Liquid Chromatography) Yüksek performanslı likit kromatografisi kısaca HPLC olarak adlandırılır. Yüksek   performans; yüksek hız ve yüksek rezolusyonlu ayırmaları ifade eder. Yüksek performans çok küçük çaplı(<20 mikron) kolon dolgu maddeleri kullanılarak band genişlemesi azaltılır, ve daha dar pikler elde edilir. Küçük çaplı dolgu maddeleri kullanıldığında, kolon boyunca hareketli fazın ilerlemesini sağlamak için yüksek basınç gereklidir.

HPLC ' de Temel Parametreler Alıkonma Zamanı (Retention Time): Alıkonma zamanı tr , maddenin kolon içinde kalış süresidir. Alıkonma genellikle kapasite faktörü (k') olarak ifade edilir.

k' = (tr - to) / to to : Alıkonamayan maddelerin kolonu terk etmeleri için gerekli olan zamandır. Madde yapısı , hareketli ve sabit faz kapasite faktörünü belirler. Kapasite faktörü maddenin hareketli ile sabit faz arasındaki dağılım katsayısına bağlıdır. k' = (K d * Vs ) / Vm

Vm = Hareketli fazın kolon içerisindeki hacmi Vs =Sabit fazın kolon içerisindeki hacmi Kapasite faktörü hareketli fazın kompozisyonu ile kontrol edilir. Küçük kapasite faktörü veren hareketli ffazın kompozisyonu ile kontrol edilir. Küçük kapassite faktörü veren hareketli faz çözücüleri ise zayıf faz olarak adlandırılır. hareketli fazlar genellikle zayıf ve kuvvetli çözücülerin karışımından oluşmaktadır. kuvvetli çözücü oranı değiştirilerek  kapasite faktörü etkinliği yüksek olan kolonlar dar pikler veririler. Bu kolonlarala maddeleri ayırmak daha kolaydır. Etkinlik; kolon uzunluğunun , partikül boyutunun ve akış hızının bir fonksiyonudur. Buparametrelerin değişimi kolonun basıncını da etkiler Bunun yanında kolon uzunluğu ve akış hızının değişimi kolonun basıncını da etkiler. Bunun yanında kolon uzunluğu ve akış hızının değişimi alıkonma zamanını da değiştirir. İşlemler: 1. Metoda göre taşıyıcı faz hazırlanır.. 2. Taşıyıcı faz pompanın emici kısmına takılır. 3. Metoda göre uygun kolon takılır. 4. Sırasıyla pompa ,dedektör ve entegratör çalıştırılır.Metoda göre ; • Pompanın akışı ayarlanır.

Dedektör dalga boyu seçilir. Entegratör parametreleri girilir. 5. Sistem 30 dak. şartlanmaya bırakılır. 6. Sistem şartlandıktan sonra metoda göre hazırlanmış standart en az 5 kez enjekte edilir  ve relatif standart sapma hesaplanır. 7. Standart sapma %2’den düşük ise kalibrasyona geçilip numune enjeksiyonu yapılır ve sonuçlar değerlendirilir. Çalışma bittikten sonra sistem temizleme çözeltisiyle temizlemeye alınır. • •

Etkinlğin Ölçümü Etkinliğin ölçümünde terim olarak " Teorik Plaka Sayısı (N)" kullanılır. N = 16 (tr / W ) W = Baseline band genişliği Tr = Alıkonma süresi

Seçimlilik  Seçimlilik parametresi & ile gösterilir. Teorik olarak : & = ( tr2- to ) / (tr1 - to ) =k'2 / k'1 formülü ile ifade edilir ve kapasite faktörlerinin oranı olarak kabul edilir.

Rezolüsyon Kromatografide amaç karışım içindeki maddeleri ayırmaktır. Rezolüsyon terimi (Rs) bu amacın ne derecede gerçekleştiğinin bir ölçüsüdür.

Rezolüsyon Kontrolü Rs = ( 1/4)(& - 1)N^1/2 [ K' / 1 + K' ] Eşitliği rezolüsyonu etkileyen faktorleri göstermektedir.

Bir Kromatografinin Amaçları Bir kramotografik ayrımın kantitatif analiz kalitatif analiz ve preparatif analiz olmak  üzere 3 temel amacı vardır.

Kantitatif Analiz Kromatografinin en yaygın kullanım alanı kantitatif analizdir. Kromatografik pik  altındaki alan mevcut madde miktarına karşılık gelir. Pik alanları genellikle bir elektronik  integratör veya bilgisayar data sistemi ile ölçülür.

Kalitatif Analiz Maddelerin bilinen alıkonma zamanları ile karşılaştırma yapılır. Bununla birlikte sadeceHPLC ile gerçekleştirilen kalitatif analiz maddenin kimlik tayini için tek başına yeterli değildir. Spektroskopik ve diğer yöntemlerle desteklenmesi gerekir.

Preparatif Ayırma  Numune saflaştırms veya küçük miktarlarda saf maddeler elde etmek için kullanılır.

POMPALAR  Pompa Gereksinimleri Akış hızı , basınç , kararlılık , basınç değişimi , uyumluluk ve servis kolaylığı olmak üzere 5 grup halinde incelenebilir. Akış Hızı: Pompa standart analitik kolonlar için 0,1-10 ml /dakika akış hızını sağlayabilecek kapasitede olmalıdır. Mikrobore kolonlar için 0,01-0,2 ml / dakika akış hızı istenir. Preparatif çalışmalar için kullanılan kolonlarda , 50 ml / dk akış hızı gereklidir. Basıç: Pompa 5000 psi'a kadar basınç altında , istenen akış hızını sağlayacak  kapasiteye sahip olmalıdır. Kararlılık: Doğru ve güvenilir kalitatif ve kantitatif analizler için , akış hızı sabit olmalıdır. RSD < % 0,5 Pulsation: Basınçtaki (akış hızında) ani değişiklikler dedektörde gürültüye ve aynı zamanda kolonun hasar gö rmesine neden olmaktadır. Uyumluluk: Pompa , tuz, tampon ve düşük kaynama noktalı çözücüler içeren hareketli faz bileşenlerine uyumlu olmalıdır.

DEDEKTÖRLER  Dedektör seçimi örneğin kimyasal yapısına ve metodun gereksinimlerine bağlıdır. Örnek   bileşenleri kromofor (UV veya görünür alandaki ışığı absorblayan fonksiyonel gruplar ) gruplar içeriyorsa, UV-visible dedektör ilk tercih olacaktır. Bunula birlikte bir veya daha fazla bileşen UV-visible ışığı absorblamıyorsa alternatif dedektörler düşünülmelidir. Eser miktardaki analizlerde (<1ppm) flouresans veya elektrokimyasal dedektör  kullanılmalıdır. Preparatif çalışmalarda genellikle RI (refractive index) dedektörler tercih edilir. Nedeni; aralığı aşılamadan (overload olmadan) yüksek konsantrasyonların kullanılabilmesidir.

KOLONLAR  Ayırabildikleri maksimum madde miktarına göre kolonlar 3 farklı tipte sınıflandırılır. Bunları aşşağıdaki gibi sınıflandırabiliriz: kolon tipi (ml/dk ) mikrobor analitik standaryt analitik preparatif 

çap (mm) 1-2 3-5 5-20

uzunluk (cm) 7 - 30 7 - 30 25-50

örnek miktarı (mg) 0,01 0,1 10,0

akış hızı 0,1 1,0 10,0

Kolon Seçimi Başarılı bir sıvı kromatografik ayrımı, uygun kolonun seçimine bağlıdır. HPLC

uygulamalarında adsorbsiyon , normal faz , ters faz , iyon çifti iyon değiştirme ve eleme kromatografisi olmak üzere altı mekanizma mevcuttur. herbir mekanizmada yaygın olarak  kullanılanlardan biri tercih edilir. en uygun çalışma mekanizmasını ve kolon tipi seçmek  için maddenin yapısı detaylı bilgilere sahip olmamız gerekir. * Madde hakkında çok fazla bilgimiz yoksa ve maddemiz suda çözünüyorsa ilk tercih edeceğimiz mekanizma ters faz olmalıdır. * Eğer maddemizin izomerleri varsa veya suda çözünürlüğü olmayıp polaritesi düşük  çözücülerde çözünüyorsa normal faz tercih edilmelidir.

HAMMADDENİN İŞLENMESİ Eczacıbaşı İlaç Sanayi Üretim Müdürlüğü üç bölümden oluşmaktadır; Katı Üretim Müdürlüğü , Likit Üretim Müdürlüğü , Pomat Üretim Müdürlüğüdür. Bunlardan katı üretim aşaması diğerlerine göre daha geniş ve kompleks bir bölümdür. Stajım esnasında üç hafta katı üretimde bulunmam dolayısı ile raporun bu bölümde hammaddenin işlenmiş madde haline gelişini Katı Üretim Bölümü’nü baz alarak değerlendireceğim.

KATI ÜRETİM BÖLÜMÜ Üretim, bir ürünün hazırlanması sırasında, hammaddelerin çekilmesinden, işlenerek  ambalajlanmış ürün halini alıncaya kadar geçilen işlemlerin tümüne verilen isimdir. Katı üretim bölümü ECZACIBAŞI İLAÇ fabrikasındaki üç üretim bölümünden biridir. Katı üretim, imalat, baskı ve ambalaj bölümleri olarak üç ana başlık altında toplanabilir.

Tablet İmalat Departmanı Ve İmalat Aşamaları : Hammaddeden alınan, gerekli kontrolleri tamamlanmış ve şarja göre miktarları ayarlanmış hammaddeler ilk önce kontrolleri yapılarak; düzenlenen gizli formül ve imalat talimatları doğrultusunda üretime başlanır. En önemli kısmı hamurun hazırlanması oluşturur. Bu da hamur kazanında yapılır. Hammaddeye önce toz olarak, sonra da granül solüsyonu eklenerek homojen bir karışım oluşturulur. İstenilen kıvama getirilen hamur Frewitt’ten geçirilerek sonraki işlemleri kolaylaştırmak için numune yaş granül haline getirilir. Tablet imalatı için kullanılacak  granülün, istenilen nem miktarı, imalat talimatında belirtilen ölçülerde fırında kurutularak  sağlanır. Tablet imalat talimatında belirtilen AEROMATIC fırında kurutulan granül, imalatta kullanılmak üzere uygun bir granül hale getirilmek üzere FITZMILL den geçirilerek kuru granül hale getirilir. Nem miktarı tayini için kalite kontrol laboratuarına numune verilir. Granülün ayrıca kimyasal analizi de yapılarak %etken madde ve bunların miktarları tayin edilir.Tüm bu aşamalardan sonra gizli formülde belirtilen miktarlarla dolgu ve kaydırıcı maddelerle (Magnezyum stearat gibi) karıştırılıp tablet basma makinasına uygun hale getirilir. Daha sonra V Blender de karıştırılır. Tekrar kalite kontrol laboratuarına numune gönderilir. Olumlu sonuç alınınca tablet basma makinalarına  basılmak üzere gönderilir. Tüm bu işlemler olumlu ise basıma geçilir. Eğer bir hata varsa sebebi öğrenilerek giderilmeye çalışılır. Eğer bu hata düzeltilemezse tüm şarj imha edilir.

Bu bölümdeki mevcut tüm sistemler de diğer bölümlerde olduğu gibi temizlik  üzerine kurulmuştur. Her yeni ürüne geçerken kullanılan tüm makinalar ve aletler  temizlenip kurutulur ve bunlara temizlendi etiketi vurularak bir sonraki kullanıma hazır  hale getirilir. Depodan çekilen hammadde bölümün kendi deposuna alınarak bekletilir. Şarj sırası gelen hammaddeler alınarak elektronik bir terazi ile tartılır. Daha sonra maddeler kuru ve yaş granülasyon tekniklerinin hangisi uygulanacaksa bunlar ayrılırlar. Yaş granülasyon tekniğinde maddeler ilk önce buhar ceketli kazana alınırlar. Bu kazan granül solüsyonları hazırlama kazanı olarakta bilinir. Buhar ceketli kazandan sonra şarjın kütlesine göre maddeler üretim kazanına alınırlar. Bu kazanlar COLLETTE kazanları olup hacimce üç farklı kapasiteye sahiptirler. Üretim kazanlarında hamur hale getirilen ürün yine miktarına göre AEROMATIC kurutuculara alınırlar. Bunlar sırasıyla AEROMATIC S-8, AEROMATIC S-6 dır. Bunların haricinde kurutucu olarak kullanılan bir tane de tepsili fırın mevcuttur. Mamulün kurutulmasının sebebi baskı sırasında kalıp makinalara yapışmasını engellemektedir. Zira yaş mamul baskı makinasının kalıplarına yapışarak  istenilen şekle sokulamamaktadır. Diğer bir sebep ise hamur oluşturulurken ortama konulan su, alkol gibi maddelerin ortamdan uzaklaşmasını sağlamaktır. AEROMATIC fırınlarda fırının içerisine alınan ürün alttan verilen kuvvetli bir hava akımı ile karıştırılır. Bu hava akımı sırasında hava ile beraber yukarı doğru yükselen küçük  zerreler fırının üst tarafındaki süzgeçe takılırlar. Arada bir bu süzgeçin sallanmasıyla bu zerrelerin aşağı düşmeleri sağlanmış olur. Diğer bir kurutma fırını olan tepsili fırında ise mamul fırının tepsilerine uygun bir şekilde serilerek kurutulurlar. Kurutulan ürün FREWITT veya FITZWILL granülatör cihazlarına verilir. İstenilen  büyüklükteki granüller belirli büyüklükte gözeneklere sahip elekler yardımıyla yapılır. Buradan da son karışım ve dolgu maddelerinin ilavesi için ürün aynı bölüm içerisinde  başka bir kısma gönderilir. Kuru granülasyon işleminde ise bunların hiçbirine gerek duyulmayıp tartım odasından alınan maddeler karıştırılırlar. Kurur haldeki toz karışımlar doğrudan doğruya son karışım ve dolgu maddeleri ilavesine gönderilirler. Genellikle kapsüllerde kuru granülasyon, tabletlerde ise yaş granülasyon işlemleri yapılır.

Kuru Granülasyon: Tabletlerin içerdiği aktif maddelerin özelliğine göre tercih edilir. Örneğin imalatı yapılacak olan ürünün hammaddesi içerisinde şeker varsa şeker suda erir ve özelliğini kaybeder. Bu yüzden kuru granülasyon işlemi yapılmaz. Yine bazı tabletler aktif madde olarak suda çözünen asitler içerebilirler. Bunların hepsine kuru granülasyon işlemi yapılır. Dolgu maddelerinin sonradan eklenmesi çok önemlidir. Örneğin demir vb. Maddeler imalatın ilk aşamasında katılırlarsa rahatlıkla oksitlenebilirler. Bunun gibi etkileri ortadan kaldırmak için dolgu maddeleri ilavesi sonradan doğrudan doğruya kuru ürüne verilirler. Dolgu maddesi ilavesiyle beraber ürün son olarak karıştırılır. Karışımlar   büyük tankerlerde yapılır. Kesici bıçaklarla ve darbeli bir şekilde ürün karıştırılmamalıdır. Daha önce oluşturulan granüllerin parçalanmasının önüne geçilmelidir. Üretilecek mamulün boyutlarına uygun olarak bir baskı kalıbı seçilir ve tablet baskı makinasında baskıya geçilir. Standart dışı makina tarafından yumuşaklık, sertlik, kütle farkı gibi nedenlerden dolayı ayrılabilirler. Seri baskıya geçmeden önce numune olarak   basılmış birkaç mamul KALİTE GÜVENLİK LAB.’a gönderilirler.laboratuardan gelecek  sonuç basım işlemini kesinleştirir. Kalite güvenlik laboratuarında sırasıyla şu işlemler uygulanır:

1. Dezentegrasyon işlemi: İlk dağılma ve son dağılma arasındaki süreler ölçülür. Bu dağılmalar belirli özellikteki su içerisinde yapılır. Bu su saf su olabileceği gibi insan vücuduna uyumlu mide, bağırsak suyu gibi özellikler taşıyan sular da olabilir. 2. Tartım işlemi yapılır. Ağırlığı ölçülen ürün belirli standartlarla ve bu standartlardaki limit değerleriyle karşılaştırılır. 3. Sertlik ölçümü yapılır. İki çene arasına sıkıştırılan ürün bir basınç altında sıkıştırılır. Ürünün kırıldığı andaki son basınç değeri otomatik olarak okunur. 4. Son olarak Friabilite cihazı vardır. Belirli bir devirde döndürülen üründeki kırılmalar, kenarındaki çatlamalar çıplak gözle gözlenir. Tüm bu işlemler sonunda üründe ölçülen değerler tablolar içerisindeki değerlerle uyuşuyorsa uygunluk verilir. Baskı sırasında da belirli zamanlarda yine numuneler alınıp testleri yapılır. Tüm bu testler sonucunda uygun veriler alınmışsa ürün ambalaj ya da draje  bölümlerinden birine gönderilir .

Film Veya Draje Kaplama: İmalatta üretilen ve şekillendirilen mamullerden bazıları ambalaja gönderilmeden önce film veya draje kaplanması gerekmektedir. Film veya draje kaplanmasının sebeplerini sıralamak istersek: • Işık etkisine karşı korumak  • Yutmayı kolaylaştırmak  • Görünümü güzel kılmak  • Koşullara uygun bir şekilde kaplayarak ürünün bozulmasını engellemek  • Vücut içerisinde ilgili yerlerde çözünmeyi kontrol etmek  Draje kısaca şeker kaplama olarakta özetleyebiliriz. Yine drajeyi vitaminli drajeler  ve bunun dışındakiler olmak üzere iki kısma ayırabiliriz. Vitaminli drajeler için tablet imalattan gelen tabletler bir kazana alınır. Shaellac kaplaması yapılır. Daha sonra belli bir kurutma süresinde kurutulur.(Bu süre bir gece de olabilmektedir.) Daha sonra imalat kazanına alınan ürüne formüldeki miktarlar kadar  yapılmış olan kaplama süspansiyonu verilir. Süspansiyon bittikten sonra boyalı şurup hazırlanır, imalat kazanına verilir. En son aşamada cilası verilerek ürüne daha parlak bir  şekil kazandırılmış olunur. Laboratuara numune verilir. Numune neticesi uygun olduğu taktirde ürün ambalaj dairesine gönderilir. Diğer bir grup olan vitaminli drajeler dışındaki drajeler ise yine imalat kazanına alınırlar ve hazırlanmış olan süspansiyon ilavesi yapılır.(Her iki draje yapımında süspansiyonlar COLLEITMILL ile seyreltilir). %70’lik şurup ile ürün kaplanır. Daha sonra yine hazırlanmış olan boyalı şurup ile cila imalat kazanına ilave edilir. Tekrar laboratuara numune verilir ve olumlu sonuç doğrultusunda ambalaj dairesine gönderilir. Film kaplamada ise tablet imalattan gelen tabletler altı köşe imalat kazanına alınır. Hazırlanmış olan film kaplama solüsyonu kazana ilave edilir. Daha sonra fırında kurutulmaya bırakılır. Kurutulduktan sonra yine laboratuara numune verilerek ambalaj dairesine gönderilip gönderilmeyeceği kesinleşir.

Ambalaj Dairesi: Basılmış ürün deposundan veya draje bölümünden gelen tablet, draje veya kapsül  bu bölümde ambalajlanır. Burada plastik alüminyum gibi kutulara tüm dolumlar otomatik  sayım makinalarında yapılmaktadır. Bu bölümde ilk önce ambalaj formülleri çekilir ve depoya teslim edilir. Daha sonra ürünün şarj no su ve kontrol numarası alınır. Eğer kutuların üzerine baskı yapılacaksa kutu ve etiket birlikte basılır. Tüm dolum ve ambalajlardan önce kutular, prospektüsler ve makinalar kontrolden geçirilir. Eğer kapsül isse kapsül silme makinasına alınır. Diğerleri ise BLISTER makinalarına alınarak bilgisayara veriler yüklenir. Şekil ağırlık kaybına göre eğer bilgisayara verilen limitler dışarısında bir şeyler saptanırsa ambalajlanmadan hemen önce kutunun üzerine kuvvetli bir hava püskürtülerek ürün r eject edilir. Bunun dışında tablet seçme makinasında seçme işlemi yapılır. Etiketleme makinasında da ambalaj kutusunun üzeri etiketlenir. Diğer bir ambalajlama makinesi de BLISTER’dir. Genellikler kapsül veya film kaplanmış olan mamul bir alüminyum folyo ile vakum kalıbına konur. Drajenin dış ortamdan etkilenmemesi için PVC ile vakum altında ürün alüminyum folyo arasına alınır. Tüm işlemleri biten, prospektüsleri içine konulan kutular belli miktarlarda toplu olarak bir polietilen kap ile kaplanırlar. Buradan ambalaj deposuna gönderilirler. Ambalaj deposundan da ürün satış deposuna sevk edilir. Kısaca ambalaj dairesinde depoya gidene kadar protokol şu şekildedir: 1. Formül 2. İmalat talimatı 3. Tanıtım etiketi 4. Kutu 5. Doldurma ve kontrol raporu 6. Tartım kartı 7. Mamul tasvip raporu 8. Yarı mamul ve mamul tasvip raporu 9. kimya raporu 10. İlaç geliştirme raporu 11. Bakteriyoloji raporu 12. Kalite güvenlik raporu 13. Doldurma grubu temizlik raporu 14. Ambalaj grup temizlik raporu 15. Ambalaj raporu

Sıcaklık Kontrolleri(T): Sıcaklık kontrolleri günde üç kez ( 10:00 , 15:00 , 21:00 ) yapılır. Genellikle sıcaklık  değerlerinin 23- 24 celcius derece olması istenir. Sıcaklık değerlerinin 25-28 celcius dereceye ulaşması alarm durumunu gerektirir. 29 celcius derece ve üstü durumlarda ise üretim durdurulur. Alarm limit aralığındaki değerler yeşil , üretimi durdurma limitini aşan değerler ise siyah kalemle yazılır.

Rutubet Kontrolleri( % RH ): Rutubet kontrolleri günde üç kez ( 10:00 , 15:00 , 21:00 ) yapılır. Genellikle rutubet değerinin 38-39 % RH olması beklenir. 40-50 % RH değerleri alarm durumunu gerektirir. 51 % RH ve üstü durumlar üretimi durdurmayı gerektirir.

Basınç Kontrolleri(P): Basınç kontrolleri günde üç kez ( 10:00 , 15:00 , 21:00 ) yapılır. Çalışma aralığı 0.5-3 mm sudur. Alarm basınç alt değeri 0.1-0.5 , üst değeri 3-5 mm sudur. Üretimi durdurma alt değeri 0 , üst eğeri 5 mm sudur.

Üretimde Dikkat Edilecek Noktalar: 1- Üretim dairesinin relatif nemi max % 50 ve sıcaklığı 25 celcius derece olmalıdır. 2- İlaç ile temas edecek olan bütün cihazlar paslanmaz çelik , cam veya inert  plastikten olmalıdır. 3- Üretim esnasında ilacın lüzumsuz yere hava ve ışık ile temasından kaçınılmalıdır. 4- Üretim esnasında herhangi bir sebepten bekleyen hammadde , yarı mamül ve mamüller serin bir yerde polyhtylene torba içinde ve ağzı iyice kapanabilen kaplarda muhafaza edilmelidir. 5- Üretim gününün sonunda makinede kalan granül müteakip iş gününe kadar no:4’de tarif edilen şartlarda saklanmalıdır .

Örnek 1 Tablet Üretim Yöntemi 1- Uygun büyüklükteki bir üretim kazanına X ,Y , Z , T , K , H , L alınır. 30 dakika karıştırılır.

Granülasyon Solüsyonunun Hazırlanması: 234567-

Buhar ceketli kazana purified water’u alıp kaynatın. No:2’ye M ilave edip karıştırarak çözün. Oda sıcaklığına kadar soğutun. Ayrı bir paslanmaz kaba N alın. No:4’e U ilave edip karıştırın. No:5’i No:3’e ilave edip karıştırın. No:6’daki granülasyon solüsyonunu No:1’deki toz karışımına elverişli bir hamur  elde edinceye kadar yavaş yavaş ilave edin. 8- No:7’yi tablalara yayın ve belirli bir süre belirli bir sıcaklıkta kurutun. 9- No:8’i fitzmill’in 2 no’lu eleğinden bıçaklar ileri ve orta hızlı geçirin. 10- No:9’dan nem tayini için kalite kontrole numune verin. 11- No:10 uygunsa kurutulmuş granülleri tartın ve toz karıştırıcısı flowbin’e alın 12- Flowbin’in doğru tablet makinesine oturtulduğunu kontrol edin. 13- No:11’deki granüle göre hesaplanan miktarda V , Y , Z ilave edin ve 15 dakika karıştırın. 14- No:13’den W tayini için Kalite Denetim Laboratuarına örnek verin. 15- No:14’ü belirli miktarlık tabletler halinde basın. Basılan tabletlerden fiziksel kontrol için kalite denetim departmanına numune verin. 16- No:15 uygunsa kalite denetim laboratuarına numune verin. 17- No:16 uygunsa baskıya devam edin.

Örnek 2 Üretim Yöntemi 1- Collette mixere sıra ile X, Y, Z, R, T alın. Belirli süre karıştırın.

Granülasyon Çözeltisinin Hazırlanması: 2- Çok amaçlı karıştırıcıya (% 96) A alın. Karıştırarak yavaş yavaş B ilave edin Çözününceye kadar karıştırın. 3- No:1’de colette mixer’deki toz karışımına no:2’deki granülasyon solüsyonu ilave edip elverişli bir hamur ilave edinceye kadar karıştırın. 4- No:3 gerekirse fitzmill’den eleksiz olarak geçirilir. 5- Granülleri aeromatikde veya tablalara sererek fırında belirli sıcaklıkta kurutun. 6- No:5’ten nem tayini için kalite denetime numune verin. 7- No:6’yı frewitt’in 1 mm eleğinden orta hızla geçirin. 8- No:7’ye frewitt’ten eleyerek T, Y, R, C , D alın belirli süre karıştırın. 9- No:8’e E ilave edin ve belirli süre karıştırın. 10- No:9’dan analiz için kalite kontrole numune verin. 11- Granül miktarını tartın ve fire hesabını yapın.

Fire Hesabı: [( teorik Granül ağırlığı – fiili şarj ağırlığı )*100 ] / (teorik granül ağırlığı)=.....% 12- flowbin’in doğru tablet baskı makinesine oturtulduğunu kontrol edin. 13- Uygunsa , özel kalıbı ile belirli miktarlık tabletler halinde basın. 14- No:13’ de basılmış tabletlerden kalite güvenlik laboratuarına fiziksel kontrol için numune verin. 15- No:14 uygunsa kalite denetim laboratuarına numune verin. 16- No:15 uygunsa baskıya devam edin. 17- Basılan tabletler film kaplama için draje dairesine verilinceye kadar içinde naylon torba içeren ağzı sıkıca kapalı fıçılara alınır.

DRAJE: Üretim In-Proses Kontrol Yöntemleri: Amaç: Üretimin seri üretim yöntemlerine uygun biçimde gerçekleşmesini sağlamak amacıyla üretimin belirlenmiş aşamalarında kontrolünü yapmak.

Yöntem: Draje bölümünde uygulanan in-proses kontroller şunlardır; Ağırlık kontrolü nem tayini , CaCO3 tayini , aktif madde tayini , dezentegrasyon süresi. 1-Ağırlık Kontrolü: Kaplanmış tablet ağırlıklarının seri üretim yöntemlerinde verilen limitler dahilinde kalması zorunludur. Ağırlık kontrolü için kazan içersinden rasgele numune alınır. Hassas terazide kontroller yapılır. Tartım sonuçları seri üretim yöntemindeki yerine yazılır. 2- Nem Tayini:

  Nem tayini için 15-20 adet numune verilir ve sonucu alınmadan kaplamaya devam edilmez. Nem tayininin sonucu şarj kayıtlarına geçer. 3- CaCO3 Tayini: 25-30 adet numune analiz için verilir. Analiz sonucu alınmadan kaplamaya devam edilmez. CaCO3 miktarı limitler içinde olmak zorundadır. 4-Aktif Madde Tayini: Aktif madde tayini için 30-40 adet numune verilir ve sonucu alınmadan üretime devam edilmez. Sonuç Şarj kayıtlarına eklenir. 5-Dezentegrasyon: Dezentegrasyon için 30-40 adet numune verilir ve sonucu alınmadan üretime devam edilmez. Sonuçlar şarj kayıtlarına işlenir.

Draje Kaplamanın Üstünlükleri: -Kolay bulunabilen malzemeden yapılması -Bu malzemelerin maliyetinin düşük olması -Nispeten kırılgan tabletler ile ufak hataları olan tabletlerin kaplanmasının mümkün olmasıdır.

Film Kaplamanın Üstünlükleri: -Kaplama süresinden tasarruf sağlıyor olması -Tabletlerin büyüklüğünde ve ağırlığında önemli ölçüde artma olmaması -Tabletleri nemden korumak için ikinci bir kaplamaya gerek olmaması -Işıktan , havadan ve rutubetten etkili biçimde bir koruma sağlaması -Dezentegrasyon üzerinde fazla etki oluşturmaması ve tabletin şekli ile ilgili sınırlamaların az olmasıdır .

Kaplamaların Yapılma Nedenleri: - Atmosferik etkilere karşı koruma sağlamak  - Tabletlerin arzu edilmeyen acı tadını hissettirmemek  - Yutmayı kolaylaştırmak  - Görünüşü güzelleştirmek  - Enterik özellikler kazandırmak  - Renklendirerek kolayca tanınmasını sağlamak  - Ambalajlanmasına yardımcı olmak  - Daha iyi pazarlanması için İlk draje kazanının tarihi 1840 yıllarına inmektedir. Bugün bilinen kazanlara benzeyen ama elle çevrilen kazanlar yapılmıştı ve mevcut olan kaplama maddeleri sınırlı olduğundan Bugün hala şekerleme yapımında yapılan metotlar kullanılmakta olduğunu çeşitli kaynaklardan biliyoruz. 1940’lı yıllarda elektrik motorunun icadıyla , bu kazanlarda mekanik olarak geliştirilmiş ve şeker kaplama kolaylaştırılmıştır. Bu uygulama 1950 yıllarına kadar daha kısa süren ve daha ince kaplamalar yapılana dek , ufak tefek değişikliklerle devam etmiştir. Bu tür  kaplamalarda çalışan kişinin çok marifetli olması gerekiyordu ve bir kepçe yardımıyla bir 

seferde tabletlerin tamamını , kaplama solüsyonu ile ıslatması esasına dayanıyordu. Bu yıllarda kaplamaların % 100’ ü şeker kaplama olarak yapılıyordu. 1950’li yıllarda film kaplama işlemi geliştirilmiştir. Bu ise organik çözücü içersinde , kaplama hammaddesinin çözülerek kaplanacak tabletlerin üzerine basınçlı hava yardımıyla püskürtülmesi ve aynı zamanda da kurutulması işlemidir. 1950-1980 yılları arasında kaplamaların % 70’i şeker  kaplama , %30’u ise organik esaslı çözücülerle yapılan film kaplamadır. Günümüzde ise film kaplama oranı % 60’a ulaşmış ve bununda % 85 suda çözünen hammaddeler ile yapılmaktadır.

Draje Dairesinin İş Akış Sırası Yöntemi: Amaç: Draje dairesinde kaplaması yapılacak tabletlerin sırasıyla üretiminin hangi aşamaları izlediğini açıklamaktadır. Yöntem: 1- Kaplama hammaddeleri depo girişinde üretim bölüm şefi tarafından karşılanır. Hammaddeler gözle kontrol edilerek formülleriyle birlikte teslim alınır. 2- Kaplanacak tabletler tablet dairesinden alınır. Bölüm şefi tabletleri in-proses sonuçlarını da dikkate alarak inceler ve eğer bir problemle karşılaşırsa durumu üretim şefine bildirir. Soruna ilişkin gerekli bilgiler toplandıktan sonra formen’in de bulunduğu bir değerlendirme toplantısı yapılır. 3- Eğer tabletlerin kaplamaya alınmasına karar verilmişse tabletlerin fiili miktarı formül miktarı ile karşılaştırılır. Üretim bölüm şefi gerekli hesaplamalar yaparak  kaplama hammaddelerine yetecek miktarda olup olmadıklarını kontrol eder. 4- Kaplanacak tabletlerin fiili miktarı i kaplama formülündeki teorik miktarın adet olarak %5’inden fazla ise ek formül çekilir. 5- Üretim bölüm şefi nezaretinde hammaddeler üretimde önce tartılarak formülde gözüken miktarda olup olmadıkları kontrol edilir. 6- Hammaddeler tartıldıktan sonra süspansiyon hazırlama odasına götürülür. 7- Üretimde kullanılacak mikser , buhar ceketli kazan , colloid mill ve diğer aksamın temizlik kontrolü yapılır. 8- Bütün bunların temizliklerinden emin olunduktan sonra üretim şefi üretimi yapılacak ürüne ait seri üretim yöntemini alır. 9- Seri üretim yönteminde anlatıldığı biçimde süspansiyonu yapılır. 10- Süspansiyon hazırlanırken kullanılan hammaddelere ait tartım etiketleri ve bu etiketlerin üzerinde yazılı miktarlar şarj kayıtlarına eklenir. 11- Süspansiyon hazırlandıktan sonra kabın üzerine ürün adı , şarj numarası ve hazırlandığı tarihi belirten bir etiket yapıştırılır. 12- Süspansiyon hazırlamada kullanılan bütün ekipman , temizlenmek üzere yıkama odasına alınır ve sçy’sine uygun temizliği yapılır. 13- Bundan sonra kaplanacak tabletlerin cinsine göre hangi tip kaplama kazanının kullanılacağına karar verilmelidir. 14- Eğer filmler film kaplama yapılacaksa GLATT GC 1500 , ACCELACOTA 350 veya GS COATİNG PAN otomatik kaplama kazanlarından biri kullanılmalıdır.eğer  tabletler şeker kaplama yapılacaksa , klasik draje kazanları ve otomatik kazanların üçü de kullanılabilir. Ancak bazı şeker kaplamalarda özelliklerinden dolayı sadece klasik kazanlarda kaplanmak zorundadır. Bu ürünler şunlardır: Disophrol draje  Novadral draje

Unicap T draje Clarinese draje  Neolet draje Proses validasyonu yapılan ürünlerin kaplaması valide edildiği kazanda yapılmalıdır. 15-Tabletlerin kaplamasına başlamadan önce kaplama kazanının temizlik kontrolü yapılır. Eğer 48 saatlik bir süre içinde hiçbir üretim yapılmamışsa bu kazanın temizliğinin tekrar yapılması gerekmektedir. 16-Kazanın temizliğinden emin olunduktan sonra makinenin mekanik ve elektronik  aksamı kontrol edilir. Bunun için kazan döndürülür , sıcak soğuk emici vana açılır. Dozaj  pompası nozullar ve göstergeler kontrol edilir. 17-Kazan üretime hazırlandıktan sonra tabletler kazana yüklenir ve kazan üzerine şarj tanıtım etiketi yazılır. 18-Üretim bölüm şefi , seri üretim yönteminde yazıldığı şekilde üretim kazanının bütün ayarlarını yaptırmakla yükümlüdür. Tabletlerin özelliklerinden dolayı üretim esnasında şarj talimatlarında farklılık oluşacaksa bunların şarj kayıtlarına gerekçesiyle yazılması zorunludur. 19-Üretim esnasında yapılması zorunlu kontrollerin takibi , üretim şefi ve üretim bölüm şefinin sorumluluğundadır. Bu kontroller ağırlık kontrolü , nem tayini , CaCO3 tayini , aktif madde tayini dezentegrasyondur. 20-kaplaması biten yarı ürün ,darası alınmış paslanmaz çelik fıçılara içindeki naylon torbalarla etiketlenir ve tartılmak üzere yan ürün deposuna nakledilir. 21-Tartım sonucu fıçıların üzerindeki etiketlere yazılır. Daha sonra şarjın verim hesabı yapılarak şarj kayıtlarına işlenir. Şarj kayıtlarındaki alarm limiti ile verim hesabı sonunda çıkan değer karşılaştırılır. Eğer bu değer limit dışında ise detaylı araştırma yapılır ve şarj kayıtlarına işlenir. 22-Kaplaması biten yarı ürün kimyasal , bakteriyolojik ve fiziksel görünüş kontrollerinin yapılması için numune fişleri yazılır. 23-Bu işlemlerden sonra ürünün bulunduğu naylon torbaların ağzı bir iple bağlanarak  fıçıların kapakları kilitlenir. 24-Katı ambalaj dairesine haber verilerek , yarı ürünün zimmet karşılığında teslimi yapılır .

Örnek 3 Seri Üretim Yöntemi: Film Kaplama Solüsyonunun Hazırlanışı: 1- Uygun büyüklükteki paslanmaz çelik kazana oda sıcaklığında purified water alın. 2- No:1’e X ilave edin ve ilaveden sonra homojen oluncaya kadar karıştırın ve berrak  solüsyon edinceye kadar bekletin.

Film Kaplama İşlemi: 34567-

Film kaplama kazanına glucophage tablet alın. No:3’deki tabletlere ön ısıtma uygulayın. No:2’deki tabletlere belirli tablet ağırlığı kazanana kadar gerekli şartları verin. Film kaplı tabletleri soğutun. No:6’daki film kaplanmış tabletlerden in-proses laboratuarına numune verin. Film kaplanmış tabletlere ambalajlanana kadar çok iyi kapanmış plastik torbalarda  paslanmaz çelik fıçılara koyun

8-  No:7 uygunsa analiz için kalite denetim laboratuarına numune verin.

KATI ÜRETİMDE KULLANILAN BAZI ÖNEMLİ MAKİNELER : COLLETTE: Amaç: Makinenin , Yapılacak karışımın özelliğine göre mikser hızı , kesici hızı , zaman ayarının yapılması ve belli bir yönteme göre çalışmasını sağlamak.

Kullanım Yöntemleri: 1- Temiz olup olmadığı ve etiketi kontrol edildikten sonra kırmızı emniyet butonunun kapalı veya açık olduğu kontrol edilir. Kapalı is ok yönünde çevrilerek açılır. 2- “On-off” düğmesinin kilitli olmadığı kontrol edilir. Kilitli ise açılır ve “on” konumun getirilir. 3- Ağız boşaltma kapağının düğmesinin –4- konumda olduğu kontrol edilir. 4- “bowldown“ düğmesine basılarak kazan aşağıya indirilir. 5- Tartım kontrolü yapılan hammaddeler üretim yöntemindeki sıraya göre göz kontrolünden geçirilerek kazana doldurulur. Hammaddelerin yüklenmesi sırasında gözle tespit edilen standart dışı bir görüntü varsa derhal üretim şefine bilgi verilir. Geçmişte karşılaşılan ve kullanılmasına karar verilen türdeki farklılıklarda eleme veya ayıklama işlemi yapılarak üretime devam edilir. İlk defa rastlanan veya daha   büyük boyutlardaki farklılıklarda üretim durdurulur. Üretim müdürlüklerine bilgi verilir ve hammaddelerin tekrar kontrol edilmesi sağlanır. 6- “Bowl up” düğmesine basılarak kazan yukarı kaldırılır. 7- Mikser I veya II, chopper I veya II hız seçenekleri ve zaman ayarı üretim talimatında belirlendiği şekilde ve üretim uzmanının fiili nezareti ile uygulanır. 8- İşlem bitince boşaltma ağzının altına hazne getirilir. Mikser çalışır durumdayken yarı ürün hazneye boşaltılır. 9- “bowl down” düğmesine basılarak kazan aşağıya indirilir. 10- Kazanda kalan yarı ürün kürekle hazneye aktarılarak tamamen boşaltılması sağlanır  ve üretim uzmanı tarafından tamamen boşaldığı kontrol edilir. 11- Temizlik yönetimine uygun olarak temizlenir.

AEROMATİC FIRIN: Amaç: Fırının kurutulacak granülün özelliğine göre sıcaklık ve hava giriş debisi gibi önceden  belirlenmiş standart değerlere göre ayarlanmasını ve bu değerlerin periyodik aralıklarla kontrol edilmesini ve fırının belli bir yönteme göre çalıştırılmasını sağlamak.

Yöntem: 1- Temiz olup olmadığı ve etiketi kontrol edildikten sonra sıcaklık ölçme çubukları hazneden ayrılır. 2- Güvenlik mandalları düğmesi “açık” konumuna getirilir. 3- Hazne aeromatik fırının altından çekilir. 4- Filtrenin takılı olduğu kontrol edilir  5- Hazneye ıslak granüller düzgün olarak yayılarak doldurulur ve aeromatik fırının altına sürülür. 6- Sıcaklık ölçme çubukları yerlerine yerleştirilir. 7- Hazne kolu “kaldırma” konumuna getirilir. Hazne kalkarken el ile itilerek  desteklenir.

8- Güvenlik mandalları kolu “kapalı” konumuna getirilir. 9- Sıcaklık , klape ve güvenlik ayarları talimatlara göre yapılır. 10- “start” düğmesine basılır. 11- Hamur granül kurutma zamanı dolduğunda yada ara kontroller için “stop” düğmesine basılır. 12- Fırın doldurulmadan önce filtre sirkeleyicisi “manuel” konumuna getirilerek 30 sn silkeleme düğmesine basılarak filtrede kalan tozların hazneye dökülmesi sağlanır.

ICOS FIRIN Amaç: Kurutulacak hammadde veya yarı ürünün fırına serilmesinden , fırından çıkışına kadar  yapılacak işlemlerin belirtilmesi ve fırının belli bir yönteme göre çalıştırılmasını sağlamak 

Yöntem: 1- Temiz olup olmadığı ve etiketi kontrol edildikten sonra kurutulacak hammadde ve yaş granül fırın tablalarına , tabla yüksekliğinin yaklaşık 1 cm altında düzgünce yayılarak serilir. 2- Üretim uzmanı tarafından kurutma süresi ve sıcaklık değeri kontrol panelinde ayarlanır. 3- Arabalar fırına sokulur. 4- Yeşil “on-off” düğmesi “on “a getirilir. 5- Restart düğmesi kırmızı yanıyorsa basılarak sönmesi sağlanır. 6- “closed doors” lambası yanmıyorsa kapının kapalı olduğu kontrol edilir  7- elektronik kontrol panelindeki anahtar “run” durumuna getirilir. 8- “Start” düğmesine basılır. Fırın çalışmaya başlar. Fırın set sıcaklığı elektronik   panelden kontrol edilir. 9- Durdurmak için elektronik kontrol panelindeki anahtar “special” durumuna getirilir. 10- “stop” düğmesine basılır. 11- “on-off” düğmesi “off” durumuna getirilir ve fırın kapağı açılır. 12- Fırın kapağı açılır  13- Temizlik yöntemine göre temizlenir.

FETTE TABLET BASKI MAKİNESİ: Amaç: Makinenin basılacak maddenin özelliğine göre sertlik , gramaj ve sürat gibi önceden  belirlenmiş standartlara ayarlanması , ürüne ait bilgilerin data kontrole girilmesi ve bu değerlerin periyodik aralıklarla kontrol edilmesini ve makinenin belli bir yönteme göre çalıştırılmasını sağlamak.

Yöntem: 1- Makine temizliği ve etiketi kontrol edilir. 2- Makine üzerine monte edilen parçaların ve zımbaların gövdeye temas edip etmediği gözlenir. 3- Fill-o-matic hızının 0’da olduğu kontrol edilir. 4- Dönüş hızının 0’da olduğu kontrol edilir. 5- Şalter “1” konumuna getirilir.

6- Start düğmesine basılarak maki,ne kısa bir süre başta çalıştırılarak kalıpların düzgün çalışıp çalışmadığı kontrol edilir.ve makine “stop” düğmesine basılarak  durdurulur. 7- Hunideki granül fill-o-matic’e alınır. 8- Yavaş devirde (0-1 arası) granülün zımbalar üzerine gelmesi sağlanır. 9- Fill-omatic hızı ve dönüş hızı “0-1” arasına getirilerek yavaş dönmesi ağlanır. 10- Aralık ayarı yapılarak tabletlerin ağırlığının istenilen ağırlığa gelmesi sağlanır. 11- Sertlik ayarı yapılarak tabletin sertliğinin istenilen değere gelmesi sağlanır. 12- Sertlik ve gramaj uygun ise “data kontrol sistemi”ne sertlik değeri kayıt edilir. 13- In-proses laboratuarına numune verilir. 14- Baskı bitince kırmızı stop düğmesine basılarak makine durdurulur. 15- Temizlik yöntemine uygun olarak temizlenir.

FLOWBİN: Amaç: Flowbin içine konulan toz veya granülün GMP kurallarına uygun biçimde yüklenmesi ,  bekletilmesi ve boşaltılması.

Yöntem: 1- Flowbin forklift ile granülün yükleneceği zanchetta kabinine getirilir. 2- Kapağı tutan kelepçeler gevşetilerek kapak açılır ve flowbinin kenarına konur. 3- Alt kapağın kapalı olduğu ve flowbinin içinin temizliği kontrol edilir. 4- İmalat katından uzatılan transfer naylon , boyu ayarlanarak özel hazırlanmış flowbin kapağına geçirilir ve bantla yapıştırılır. 5- Topraklama hattı takılır. 6- İmalat katıyla haberleşilerek granül akışı sağlanır. 7- Yükleme işlemi bittiğinde transfer naylonun bağlı olduğu kapak açılır. Orijinal kapak  düzgün biçimde oturtulur ve kelepçe yerine takılır. 8- Flowbin forklit ve zanchettaya oturtulur ve karıştırma işlemi başlatılır. 9- Karıştırma işlemi bittikten sonra flowbin yine forklift ile ilgili flowbin bindirme istasyonuna ve bekleyeceği uygun bir yere bırakılır. 10- Flowbin bindirme istasyonuna bırakılacak ise çalışılacak ürünün baskı makinesine ait olup olmadığı kontrol edilir. 11- Alt kapağı açmak için kullanılan kol yerine takılır. 12- Baskı katıyla haberleşilerek flowbinin alt kapağı kol aşağı bastırılarak açılır. 14- Transfer naylonu alt katın tavan seviyesine kadar dolunca kapak kapatılır. 15- Boşalan flobin forklift ile yıkama odasına veya bekleme yerine götürülür ve temizliği yapılır.

ZANCHETTA GRANÜL KARIŞTIRICI: Amaç: Makineyi çalıştırırken kritik noktalara dikkat edilmesini ve makinenin belli bir yönteme göre çalıştırılmasını sağlamak.

Yöntem: 1- Flowbin’e ürün transferi yapıldıktan sonra üst kapak kapatılıp alt kapağa emniyet kilidi takılır.

2- Dolu floowbin zanchetta kızağına yerleştirilir ve ayakların düzgün yerleştiği kontrol edilir. 3- Karıştırma zamanı , üretim yönteminde belirtilen süreye göre ayarlanır. 4- Karıştırma hızı üretim yönteminde belirtilen süreye göe ayarlanır. 5- Dışarda bulunan start düğmesine basılarak zanchetta çalıştırılır. 6- Otomatik olarak durunca odaya girilerek şalter “0” konumuna getirilir ve flowbin alınır. 7- Karıştırma esnasında flowbin ve zanchettada herhangi bir problem görülürse , stop  butonuna basılarak makine durdurulur ve içeri girilir. 8- Şalter “0” konumuna getirilir. 9- Problem giderildikten sonra şalter “1” konumuna getirilerek oda dışına çıkılır. 10- Temizlik yöntemine göre temizlenir.

Eczacıbaşı İlaç Pazarlama Eczacıbaşı İlaç tarafından üretilen ve Eczacıbaşı İlaç Pazarlama tarafından ithal edilen tüm beşeri ve veteriner ilaçlarının tanıtım, pazarlama, satış ve dağıtımını Eczacıbaşı İlaç Pazarlama gerçekleştiriyor. Ürün çeşidi ve hedef kitlesi açısından ülkenin en büyük   pazarlama ve satış kuruluşları arasında yer alan kuruluş, formlarıyla birlikte 200'e yakın ürünün, dokuz ana satış bölgesinde SSK hastaneleri, ecza depoları ve kooperatiflere doğrudan satışını gerçekleştiriyor. Tıp ve sağlık çevrelerine yurt çapında yaygın ve etkin bilimsel tanıtım hizmeti veren Eczacıbaşı İlaç Pazarlama, özellikle araştırma ve geliştirme konusunda dünyanın önde gelen uluslararası ilaç kuruluşlarıyla sürekli bilgi alışverişinde bulunuyor.

- Biochemie GmbH - Boehringer Ingelheim Corporation - Dainippon Pharmaceuticals Co. Ltd. - Fujisawa Pharmaceuticals Co. Ltd. - Marion Merrell Dow - Nycomed Pharma - P.N. Gerolymatos S.A. - Pharmacia & Upjohn - Procter & Gamble Company - Solvay Pharmaceuticals B.V. -Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd. -Takeda Chemical Industries Ltd

ECZACIBAŞI İLAÇ SANAYİ GENEL MÜDÜRLÜK 

Üretim Müdürlüğü ( likit ): - Üretim Şefliği ( steril ürünler ) - Üretim Şefliği ( non-steril ürünler )

Üretim Müdürlüğü ( katı ): -

Üretim Şefliği ( tablet ) Üretim Şefliği ( draje ) Üretim Şefliği ( katı ambalaj ) Üretim Şefliği ( penisilin – sefa. )

Üretim Müdürlüğü ( pomad ): - Üretim Şefliği ( ilaç pomad ) - Üretim Şefliği ( diş macunu ) - Üretim Şefliği ( kozmetik )

Üretim Hizmetleri Müdürlüğü: - Üretim Planlama ve Stok Kontrolü Şefliği - Depolar Şefliği - Metod Geliştirme Şefliği

Yardımcı İşler Müdürlüğü: - Elektrik Bakım Şefliği - Su sistemleri Şefliği

Bakım Onarım Müdürlüğü: - Koruyucu Bakım Şefliği - Elektronik Bakım Şefliği - Kalibrasyon

İnsan Kaynakları Müdürlüğü: - Personel Şefliği - Sosyal İşler Şefliği - İnsan Kaynakları Uzmanı

Kalite Güvence Müdürlüğü: -

GMP Uygulamaları Ve Dökümantasyon Şefliği Validasyon – Stabilite Sorumluluğu Dökümantasyon Merkezi GMP / GLP Sorumluluğu

Kalite Güvenlik Şefliği: - Çevre Su kontrolleri sorumluluğu

Kalite Denetim Müdürlüğü: - Kalite Denetim Şefliği ( Ürün ) - Kalite Denetim Şefliği ( Başlangıç Maddeleri ) - Kalite Denetim Şefliği ( Bakteriyoloji )

Geliştirme Müdürlüğü:

- Formülasyon Şefliği - Method geliştirme ve validasyon Şefliği

GMY Üretim – Teknik  Eczacıbaşı İlaç Sanayi’nin Üretim ,Kalite Denetim, Kalite Güvence ve Geliştirme faaliyetlerini , Kalite ve Çevre sistemlerini, insan ve teknoloji yönetimini etkin bir şekilde yönlendirip koordine ederek mükemmellik hedefleri doğrultusunda ve rekabet ortamında kuruluşa öncelik sağlamaktır.

Üretim Müdürlükler (Katı , Likit , Pomad ) Tüm kaynakları etkin ve verimli kullanarak,belirlenmiş kalite standartlarında ve istenen zamanda katı,likit ve pomad formundaki ürünlerin üretimini yapmak.

Üretim Hizmetleri Müdürlüğü Kuruluştaki ilgili bölümlerle ve fason üretim yapılan şirketlerle koordinasyon içinde çalışarak, Planlama, Sistem Geliştirme ve Depolama faaliyetlerini, kuruluşun temel amaç ve hedefleri doğrultusunda gerçekleştirmektir.

Yardımcı İşletmeler Müdürlüğü Altyapı tesislerini (Elektrik,Hava ,Su ) etkin bir şekilde çalıştırarak üretim için gereken koşulları sağlamak ve yeni teknolojileri uygulamak.

Bakım Onarım Müdürlüğü Bina ve makinelerin uygun ve optimum koşullarda bulunmalarını, çalışmalarını sağlamak  ve yeni makinelerin zamanında devreye girmesi için tüm hazırlıkları yapmak .

Kalite Güvence Müdürlüğü Üretim ve analiz faaliyetlerinin GMP/GLP kurallarına uygun olarak sürdürülmesi için, mevcut Kalite Güvence Sistemi’nin etkin düzeyde çalışmasını sağlayacak şekilde  planlamak, yürütmek ve denetlemektir.

Kalite Denetim Müdürlüğü Başlangıç maddeleri ve ambalaj malzemelerinin, onaylı planına göre örneklerini alarak  Kalite kontrollerini yapmak, yarı ürün bitmiş ürünlerin laboratuar analizlerinin GLP yöntemlerine uygun yürütülmesini sağlamak.

Geliştirme Müdürlüğü İlaç,Veteriner ve Tüketim ürünlerinin geliştirme çalışmalarını ve üretim dokümanları ile dışsatım teknik dosyalarının hazırlanmasını kalite güvence sistemindeki yöntemlere ve kuruluşun planlarına uygun olarak eksiksiz, doğru ve zamanında gerçekleştirmektir.

Mali işler Müdürlüğü Kuruluşun stratejilerinin oluşturulmasına destek verecek şekilde yönetim bilgi sistemlerini kurmak ve raporların zamanında sunulmasını sağlamak, bölümüyle ilgili süreçleri etkin bir  şekilde yürütmek.

Satın Alma Müdürlüğü Kuruluşun gereksinimi olan malzeme, makine ve hizmetlerin içi ve dış alımlarını, öngörülen miktar, kalite ve maliyetle onaylanmış satın alma bütçe ve programlarına uygun olarak yapmak 

İş Geliştirme Müdürlükleri Kuruluşun gelecekteki iş alanları ile ilgili olarak gerekli araştırmaları, patent incelemelerini yapmak ve yeni ürün gruplarını belirlemek .

Dış Satım Müdürlükleri Kuruluşun ürettiği ürünlerin dış ülkelerde pazarlanmasını sağlamak üzere bu ülkelerde ürün ruhsatlarını almak ve ürünlerimizi dış pazarlarda satarak dış satım hedeflerine ulaşılmasını sağlamak.

İnsan Kaynakları Müdürlüğü Kuruluş insan kaynaklarının etkin ve verimli biçimde kullanılması, geliştirilmesi, Topluluık ve Kuruluş hedefleri doğrultusunda yönlendirilmesi için gerekli sistemlerin uygulanması,bu konuların koordinasyonu ve ilgililere destek ve danışmanlık hizmetlerini vermektir.

Ruhsat İşleri Kuruluşun ürettiği ürünlerin Bakanlık nezdindeki tüm işlemlerini yürütmek,üretim ve satış izinlerini almak üzere dosyalarını tamamlamak ve ruhsatların takibini yapmak.

SÇY TANIMI: Standart Çalışma yöntemleri , şarj kayıtları dışında üretim üretim hizmetleri , bakım onarım , yardımcı işletmeler , kalite denetim , kalite güvence geliştirme , insan kaynakları ve satın alma müdürlüklerinin ürüne ve çevreye etki edecek her türlü malzeme , cihaz , sistem kullanımını , temizliğini , teknik kontrol işlemlerini , üretim bölümlerine ait temizliği , sanitasyonu eleman davranışlarını , bu bölümler içinde uyulması gereken kuralları , sistemleri eğitimi ve benzeri konuları ayrıntılı açıklayan kontrollü dökümanlardır.

GMP / ISO 9001 / ISO 14001 EĞİTİM YÖNTEMİ Fabrikada çalışan üretimle ilgili her eleman , taşeron personele , tedarikçilere temel GMP / ISO 9001 / ISO 14001 kurallarını , GMP / ISO 9001 / ISO 14001 uygulamalarını anlatmak , benimsetmek ve davranış biçimi haline getirmektir.

GMP EĞİTİMİ UYGULAMA ALANI: -Üretim Müdürlüğü steril alan personeli -Üretim Müdürlüğü 10.000 bölgesi personeli -Üretim Müdürlüğü 100.000 bölgesi personeli -Üretim Hizmetleri Müdürlüğü depo personeli -Bakım Onarım - Yardımcı İşletmeler Müdürlüğü personeli -Kalite Güvence - Kalite Denetim - Geliştirme Müdürlüğü personeli -Taşeron personel , tedarikçiler 

ISO 9001 / ISO 14001 EĞİTİMİ UYGULAMA ALANI -Lüleburgaz fabrikası tüm personeli -Satınalma Müdürlüğü personeli -Taşeron personel , tedarikçiler 

EĞİTİM KAYNAKLARI I. GMP Eğitimi: Verilen eğitimler 4 eğitim kaynağından yararlanılarak uygulanmalıdır. Eğitim Kaynakları:

1-) Slayt Gösterimi -Steril alan GMP uygulamaları -non steril alan GMP uygulamaları (schering ) -Ambalaj Daireleri GMP uygulamaları (schering ) -Depo personeli GMP uygulamaları (schering ) -Bakım Onarım personeli GMP uygulamaları (schering ) -Davetsiz misafirler (hijyenite) -Aseptik filling (panenteal drug association) -Documentation of process data (panenteal drug association)

-Handling and control material (panenteal drug association) -maintenancein the pharmaceutical plant (panenteal drug association) -Standart Operating Procedures -Konulara göre hazırlanmış asetatlar 

2-) Video Gösterimi -Temiz alandaki davranışlar (micron) -Temiz alanda giyinme (micron) -Temiz mikrobiyoloji (micron) -Temiz alan dizaynı (micron) -Temel kirlilik kontrolleri (micron) -Tehlike (temizlik ve dezenfektasyon) -keep it clean (GMP instutude , inc.) -Check and dodde check (GMP instutude , inc.) -write it down-keep good records (GMP instutude , inc.) 3-)Konularla İlgili Testler ve Sonuçların Tartışılması 4-)Konularla ilgili sorular ve cevaplar

II. ISO 9001/ ISO 14001 Eğitimi ISO 9001 /ISO 14001 hakkında hazırlanmış asetatlar  1-)Kalite ve çevre politikası 2-)İç denetim hataları 3-)Müşteri Şikayetleri 4-)Düzeltici Önleyici Eylem Raporları 5-)İş kazaları 6-)Atık yöntemi 7-)Acil durumlar 

YÖNTEM VE SIKLIK: I. GMP Eğitimi: a-) İlk İşe Giren Personele Verilen GMP Eğitimi: Fabrikada ilk işe başlayanm üretim ile ilgili her personel fabrikada "davetsiz misafir" isimli , ilaç fabrikalarındaki temel temizlik ve hijyenle ilgili yaklaşık 1-2 saatlik bir eğitim görür.Bu eğitim sonunda verilen eğitim ile ilgili soru cevap şeklinde değerlendirme yapılır. b-) Rutin Olarak Sürdürülen GMP Eğitimleri: Eğitim kaynaklarının ilk iki bölümünde bulunan slayt , asetat ve videolardan biri veya   birkaçı kullanılarak o yılki eğitim gereksinimine göre GMP uygulamaları ve dökümantasyon Şefliği tarafından bir eğitim programı hazırlanır.Eğitim GMP uygulamaları ve dökümantasyon şefliği tarafından verilir. Steril alanda çalışan personel bu eğitime ek olarak yılda 1 kez şu konuları içeren bir  eğitim görür ve testten geçer. -Temiz alandaki davranışlar (micron) -Temiz alanda giyinme yöntemi(micron) -Temel mikrobiyoloji (micron)

-Temiz alan dizaynı(micron) -Temel kirlilik kontrolleri(micron) -Tehlike: temizlik ve dezenfeksiyon Verilen tüm eğitimler personelin bağlı olduğu uzman sorumlu ve şeflere de verilir. Böylece fabrika içinde herkesin temel GMP eğitiminin alt sınırı belirlenir.

II. ISO 9001 / 14001 Eğitimi ISO 9001 / 14001 eğitimi en az yılda bir kez olmak üzere uygulama alanında belirtilen kişilere verilir. Aşağıda verilen konu ve testleri içerir. -ISO 9000,9001,9002,9003,9004,9005 VE ISO 14000 nedir , kapsamları -Kalite , çevre unsuru -EİS kalite el kitabı , açıklanması , açıklanması konularını kapsayan asetat ve konuşmalar  -Testler (sayı bulma testi ,yönetmelik okuma testi , ISO 9000 seçim testi) GMP / ISO 9000 eğitimi sonunda yapılan testlerde % 85' in altında düşük puan alan  personelin başarılı olmama sebebi araştırılır. Konunun anlaşılıp anlaşılmadığı sözlü olarak  yapılan görüşme sonucunda belirlenir. Gerekirse ilgili eğitimlerden birkez daha geçirilir. İkinci defa verilen bu eğitim en geç birirnci eğitimden sonraki 3 ay içinde verilir. Bu eğitimde de başarısız olan personel GMP/ISO9001/14001 Kuruluna bildirilir. Burada alınacak kararlar doğrultusunda uygulama yapılır. Eğitim sonucu yapılan değerlendirmede de başarılı olamayan personel , başarılı oluncaya kadar geçen sürede görevlerini yetkili kişilerin denetimi altında yerine getirirler.

VIP (Value İmprovement Program) DEĞER GELİŞTİRME PROGRAMI Değer geliştirici ve maliyet düşürücü projeleri içeren sistemdir.

Amaç: -Kaliteyi sabit tutarak veya arttırarak , ürün proses veya hizmette değişikler  yapmak yoluyla maliyetleri düşürmek ve değer geliştirmektir.

VIP’in Temel Noktaları: *Sürekli gelişim *İsrafa karşı savaş (War on Waste,WOW)

VIP Takımının Görev Ve Sorumlulukları: -VIP çalışmalarını tüm çalışanlara tanıtmak  -Değer analizleri ile yeni tasarruflar yaratmak  -Diğer takımlarla işbirliği içinde olmak  -Kıyaslama yaparak yeni VIP alanları araştırmak  -Çalışanları bilgilendirme amaçlı organizasyonlar yapmak 

-Tüm projeleri değer kattığı alana göre (finansal , kalite , çevre , müşteri etkisi , vb.) sınıflandırmak  -Yeni tasarruf alanları ve maliyet düşürücü projeler yaratmak için toplantılar  yapmak  -Tüm Çalışanların sürekli tasarruf bilincinde olmasını sağlamak  -Tedarikçiler ve müşterilerle işbirliği içinde olmak 

VIP PROJE ADLARI: -ICOS kuru hava fırınında enerji tasarrufu. -Şarj kayıt dosyası teslim alma -SÇY 'lerin gözden geçirilme süresinin 2 yıldan 3 yıla çıkarılması -Şarj kayıtları dosyalarının imhaları sırasında zaman ve işçilik tasarrufu -Çevre-su kontrol çalışmalarını aylık trendler halinde göndermek  -Havalandırma ve ekipman validasyonlarının mesai saatleri içersinde yapılması -Çevre-su kontrol bölümünde fazla mesai tasarrufu -Stabilite numunelerinin analize gönderilme yöntemlerinde iyileştirme yaparak iş gücü tasarrufu yapmak  -Validasyonlar sırasında data logger kullanılması prob tasarrufu -Validasyonlar sırasında data logger kullanılması ile iş gücü tasarrufu -Partikül cihazı satın alması sırasında fiyat indirimi -Dış satım yapılan firmalar için başlatılan sefotak stabilite çalışmalarının iptal edilmesinden dolayı işgücü tasarrufu -Dış satım yapılan firmalar için başlatılan sefotak stabilite çalışmalarının iptal edilmesinden dolayı sarf malzemesi tasarrufu -Partikül cihazı satın alınması sırasında 3 yıllık ücretsiz bakım ve kalibrasyon hizmeti sağlanması -10.000 sahalarının çevre kontrol çalışmasında indirim yapılması. -10.000 sahalarının çevre kontrol çalışmalarında indirim yapılması -Stabilitesi devam eden yeni ürünlerin stabilitelerinin iptal edilmesi Eczacıbaşı İlaç Sanayi her bakımdan avrupa standartlarını yakalamış bir  kurumdur. Sahip olduğu kalite belgeleriyle dünayanın her bölgesine satış yapabilme konumundadır. Fabrikanın sahip olduğu önemli özelliklerden biri , çeşitli sosyalidari konular için mevcut personelinden oluşan takımlar kurmalarıdır. Her takım kendi sorumluluk alanlarında çözüm yolları ararlar. VIP , belkide bu takımlardan en önemlisidir. Şu anda mevcut olan birçok maliyet düşürücü projeler aktif olarak  uygulamaya koyulmuştur. Mevcut projelerin isimleri yukarıda belirtilmiştir. Eczacıbaşı İlaç Sanayi bulunduğu konum itibarı ile birçok avantajı elinde  bulundurmaktadır. Çorlu- Lüleburgaz arsında kalan , e-5 yolu üzerindeki fabrika , ulaşım  bakımından çok avantajlıdır. Yakınında herhangi bir fabrika olmaması fabrikanın ayrı bir  avantajıdır. Ayrıca 300 metre derinlikten kendi suyunu temin edebilmesi de önemli bir  avantajdır. Fabrikanın sahip olduğu 960.000 metrekare açık alanının çoğu yeşil alan konumundadır. Fabrika içerisinde çim futbol sahası , tenis kortu , basketbol sahası  bulunmaktadır.

Ayrıca zaman zaman düzenlenen turnuvalar , günü birlik geziler , piknikler çalışanların   birbiriyle daha iyi etkileşimini sağlamaktadır. Ayrıca fabrika personelleri arasında oluşturulan sosyal çalışma grupları , takım çalışma ruhunu pekiştirmektedir.

KAYNAKLAR  1) Hoouer, E.J, “Remington’s Paramaceutical Sciences ”, Mack Publishing Company, 15th Edition, 1975

2) Eczacıbaşı İlaç Sanayi 2001 Raporu 3) Prof. Dr. Şükran Geçgil “ Farmosotik Teknolojiye Başlangıç ” İstanbul, 1991 4) EİS’de Gezinti, Şubat 1998 5)

  Nakanishi K.,Solomon P.H., “ Infrared Absorption Spectroscopy ”,San

Francisco, 1977

6) Hubber J.F.K “ Instrumentation for High Performance Liquid Chromatoghraphy ” ,Oxford,1978

7) Prof. Dr. Turgut Gündüz , “ İnstrümental Analiz ”, Ankara, 1988 7 8) Standart Çalışma Yöntemleri 9) Güven, N.A., “ Modern Kozmetik ve Parfümeri Formülleri ”,Ankara,1984.

EK  HPLC İle Madde Miktarı Analizi Kromatografik Sistem: KOLON: Phenyl 5 micron 250*4,6 nm DEDEKTÖR: 208 nm , UV AKIŞ HIZI: 1,0 ml / min. ENJEKSİYON HACMİ: 20 mikrolitre MOBİL FAZ: 420 ml % 0,275 Na Lauryl Sulphate çözeltisi 120 ml asetonitril 420 ml methanol 001 ml H3PO4 (%85'lik) Standart Hazırlığı: 20 mg referans standartı 100 ml'lik balonjojeye tartılır. 0,1 N HCl ile çözülüp hacmine tamamlanır. 20 mikrolitre enjekte edilir. Numune Hazırlığı: 12 mg numune 100 ml'lik balonjojeye tartılır. 0,1 N HCl'de çözülüp hacmine tamamlanır. 20 mikrolitre enjekte edilir. Hesaplamalar: ( Rnu / Rst )*(Cst / Cnu)*D*100 = mg / ml Rnu: numunenin pik alanı Rst: standartın pik alanı Cst: standartınm konsantrasyonu (mg / ml) Cnu: numunenin konsantrasyonu (g / ml) D: numunenin densitesi (g / cm^3)

HPLC İle Madde Miktarı Analizi Kromatografik Sistem KOLON:

Phenyl 250 * 4.6 nm 5 micron DALGA BOYU: 254 AKIŞ HIZI: 1,5 dak /ml ENJEKSİYON HACMİ: 20 mikrolitre SICAKLIK: 15 celcius MOBİL FAZ: 500 ml saf su 488 ml methanol 9,7 ml tetrametilamonyum hidroksit (%10) 2,5 ml H3PO4 (% 85)

Standart Hazırlığı: 22,5 mg referans standartı 50 ml'lik balon jojeye konup mobil faz ile çözülüp hacme tamamlanır . Numune Hazırlığı: 6-8 adet kapsül havanda karıştırılır ve 230 mg 50 m^'lik balona tartılır. Mobil faz ile hacme tamamlanır. Hesaplamalar: std.....(21,1 / 50)*((100-0,3) / 100 ))*0,9923*0,89

GC İle Madde Miktarı Analizi: Kromatografik Sistem: KOLON: propak Q , 150 °C ENJEKTÖR SICAKLIĞI: 200 °C DEDEKTÖR SICAKLIĞI: 200 °C, FID TAŞIYICI GAZ: 20 ml / dakika N2

İnternal Standart Hazırlığı: 2,5 ml referans maddesi 25 ml’lik balonjojede saf suyla hacme tamamlanır ve iyice çalkalanır.

Numune Hazırlığı: 3 gr numune tartılarak 50 ml’lik balonjojeye alınır. Üzerine 2,5 ml internal standart ilave edilerek saf suyla hacme tamamlanır.

Standart Hazırlığı: 5 ml referans standartı 50 ml’lik balonjojede saf suyla hacme tamamlanır. Ve iyice çalkalanır. Bu çözeltiden 2,5 ml alınarak 50 ml’lik balonjojeye aktarılır. Üzerine 2,5 ml internal standart ilave edilir saf suyla hacme tamamlanır.

Heasplamalar: Standart = [(std. hacmi) / (seyr. Hacmi)] *[(alınan hacim) / (seyr. Hacmi)]* % std * 1000

GC İle Tanıma Ve Miktar Analizi KOLON: Propak Q , Mesh 80-100 , 2,5 nm dolgulu cam kolon , 2 mm id , ¼ “ od ENJEKTÖR SICAKLIĞI: 180 °C DEDEKTÖR SICAKLIĞI: 200 °C, FID KOLON SICAKLIĞI: 160 C TAŞIYICI GAZ:  N2

FLOW: 14,1 ml / dk  MODE: Constant flow HİDROJEN AKIŞ HIZI: 40 ml /dk  HAVA AKIŞ HIZI: 400 ml / dk  ENJEKSİYON HACMİ: 0,2 mikrolitre SOLVENT(internal standart) HAZIRLIĞI: 10,0 ml referans standartı saf su ile 100 ml’ye tamamlanır. Bu çözeltinin 25;0 ml’si 500 ml’ye saf su ile seyreltilerek iyice karıştırılır . NUMUNE HAZIRLIĞI: 4,4 ml numune 100 ml’lik balonjojeye tartılır , solvent ile çözülüp hacmine tamamlanır. Bu çözeltiden 0,2 mikrolitre enjekte edilir. STANDART HAZIRLIĞI: 0,5 ml standart hassas bir şekilde 50 ml’lik balonjojeye aktarılır ve solvent ile hacmine tamamlanır. Bu çözeltiden 0,2 mikrolitre enjekte edilir. HESAPLAMALAR: ( Rnu / Rst )*(Rst(int) / Rnu(int))* Cst (100 /Wnu)*D*100 = ............ Rnu: numune pik alanı Rst: standart pik alanı Rnu(int): numune internal standart pik alanı Rst(int): standart internal standart piki alanı Cst: standart konsantrasyonu Wnu: numune tartımı D: numune yoğunluğu

Karl_Fisher Cihazı ile Nem tayini Yapılması: Bu yöntemle nem tayini suyun , sülfürdioksidin susuz çözeltisinin ve iodun hidrojen iyonlatıyla reaksiyon verdiği bir ortamda oluşan kantitatif reaksiyona dayanır. Karl-Fisher cihazının titrasyon yapılan cam kabı içinde bir elektrod , metanol ve KarlFisher reaktifi (iyod , sülfürdioksit ve pridinin metanoldeki çözeltisi) damlatan iki ince  boru ve bir magnetik karıştırıcı bulunur. Bu cam kap daima elektrodun ucu içinde olacak  şekilde dolu olarak bırakılır.   Numunelerde nem tayini yapmadan önce mutlaka Karl-Fisher reaktifinin faktörü ayarlanmalıdır. Faktör ayarlamak için su kullanılır. Doygunluğun sağlandığı aletin üzerinde yanan bir kırmızı ışık sayesinde anlaşılır. Nemi tayin edecek madde , gerektiği ölçüde özel kaşığa tartılır. Eğer ibre dönüm noktasından sıfıra doğru yaklaşmışsa tekrar  Karl-Fisher reaktifi ile doyurulur. Titrasyon kabındaki numune koyma bölümünden tartılan numune içeriye aktarılır. Biraz karıştırıldıktan sonra titrasyon başlatan düğmeye  basılır. Boş kaşık tekrar tartılır. Titrasyonun bittiğini gösteren ışık yanınca göstergeden harcanan Karl-Fisher miktarı okunur ve nem hesaplanır. % nem = ( Karl-Fisher * faktör * 100 ) / ( madde miktarı )

Aletin kullanımı sona erdiğinde titrasyon kabındaki çözelti , çeker ocak içindeki lavabolara dökülür. Kabamethanol doldurulur , çalkalanır ve kurulanır. İçine elektrodun dolacağı kadar metanol konur ve yerine yerleştirilir.

Tanıma Testi: TLC ile yapılır. USP’ ye göre hazırlanan standart numune; numune1 , numune2 , çözeltiler  homojenliği sağlamak için önce çalkalanır. Daha sonra maddenin tamamen çözünmesi için ultrasonic’e konur. Sonra USP’ de uygun görülen kromatografi tabakasına istenen ölçüde mikroenjektrle çözeltilerden çekilen enjekte edilir. Sonra USP’ de uygun görülen mobil fazın içinde olduğu mobil faza konulur. Çözelti USP’ye göre belli bir seviyeye geldiğinde alınıp kurutulmak üzere havaya götürülür. Havada kurutulduktan sonra ultraviyole hotouwer’ da bakılır. Renkleri ve seviyeleri aynı ise uygundur. Fakat sonucu daha da kesinleştirmek için kağıt tabaka iyot tankına konur. Yine USP’ de uygun görülen süre kadar bekletilir ve sonuçta bulunan değerler kıyaslanır. Eğer çıkan noktaların RF değerleri aynı seviyede ise madde uygundur denir.

Enjeksiyon Testi: Flakon içinde bulunan maddenin enjektöre alınırken veya enjektörden flakona boşaltılırken maddenin iğneyi (belli kalınlıktaki) tıkayıp tıkamayacağını anlamamıza yarayan bir testtir. Önce enjektör alınır. Enjektöre belli kalınlıkta iğne takılır. USP’ de belirtilen miktar önce su daha sonra hava flakona enjekte edilir. Çalkalanır. Sonra istenilen miktar kadar çözelti flakondan çekilir ve tekrar flakona enjekte edilir. Bu sırada enjektörün tıkanıp tıkanmadığı gözlemlenir.

Spektrofotometrik Yöntemle Miktar Tayini: Spektrofotometre; Belli dalga boyunda standart çözeltisini kıyaslayarak elimizdeki numune çözeltisinden madde miktarı yapmamızı sağlayan yöntemdir. UV ve visible ışık dalga  boylarında çalışabilir. Spektrofotometre Cihazının Çalıştırılması Ve Kullanımı: 1-) alet arkada sağ tarafta bulunan açma-kapama düğmesi ile açılır. Okunacak dalga boyu 315 nm’ nin üzerinde ise “visible” , 315 nm’ nin altında ise “uv” ve “visible” düğmeleri açılır. 2_) istenen işleme ayarlanır. (absorbans, % T yada konsantrasyon) 3-) dalga boyu rakam tuşlarına basarak verilir ve “GO TO” tuşuna basarak yazdığımız dalga boyuna gönderir. 4_) “cell” lerin birine “blank” konur “auto zero“ tuşuna basarak “blank” a karşı sıfırlanır. Diğer “cell” e ölçülecek numune konur ve öndeki kol çekilerek numune ışık kaynağı önüne getirilir , okunur. Kullanılan “cell” ler boyut ve ışık geçirgenliği açısından aynı olmalıdır. 5_) bütün numunelerin okunması bittkten sonra cell’ler boşaltılır., yıkanır, destile su ile çalkalanır. Temiz olarak kutusuna bırakılır. Alet önce “uv” yada “visible” lambası sonrada açma-kapama düğmesi ile kapatılır. Bir spektrofotometrede bulunan bütün kısımlar şunlardır: 1- istenilen dalga boylarına içersine alan bir ışık kaynağı 2- istenilen dalga boylarındaki ışını meydana getiren bir monokromatör 

3- absorbsiyon hücresi 4- fotosel veya fotoelektrik hücre 5- galvanometre Spektrofotometrede beyaz ışık veren lamba içeren ultraviyole ışınlarını meydana getiren  bir ışık kaynağı bulunur. Spektrofotometrede monokromatör adı verilen ve ışını spektrumda bulunan bütün dalga   boylarına ayırabilen bir sistem bulunur. Monokromatörde spektrumdan istenen dalga   boyunun ayrılması prizma yoluyla sağlanır ve bir yarık yardımıyla istenilen dalga  boyundaki ışının absorbsiyon hücresine ulaşması sağlanır. Spektrofotometrelerde ışığın elektrik devresine çekilmesine yarayan fotoseller bulunur. Çözeltiden geçen ışınlar fotosele gelerek yoğunluğu ile orantılı bir elektrik akımı oluştutrur. Daha sonra bu sonuçlar galvanometreden okunur.

PH-Metre’ nin Kullanılması: Cihaz prize takılır. Ölçüm yapacağı duruma göre ön düğme pH ve mV durumuna getirilir. Elektrotlar kontrol edilir. PH ölçmek için cam-kalamel kombine elektrot kullanılır. Elektrot ddoldurma deliğinin 1 cm altına kadar 3 m KCl ile doldurulmuş olmalıdır. Kullanılmadığı zaman elektrotların doldurma deliği kapalı olmalıdır. Ancak kullanırken mutlaka açık olmalıdır. Elektrotlarda kristallenme olmamalı ve haznelerinde hava kabarcığı olmamalıdır. PH ölçmek için örneğin beklenen pH’a yakın tampon alınır. Tamponlar ve örnek aynı sıcaklkta olmalıdır. PH7 ve pH4 tamponları ile aşşağıdaki şekilde ayarlama yapılır.Elektrot  pH7 tampon çözeltisine daldırılır. Ve dijital göstergede sabit bi,r değer kalıncaya kadar   beklenir. 72den sapma varsa aletin yanındaki “cal” düğmesi ile ayarlanarak 72ye getirilir. Daha sonra aynı işlem pH4 tampon çözeltisi için yapılır. Sapma varsa”slp” düğmesi ile 4.00 ‘a ayarlanır. PH’ı ölçülecek çözeltiler değiştirilirken mutlaka destile su ile iyice yıkanmalıdır ve yumuşak emici bir kağıtla hafifçe kurutulmalıdır. Ayarlama bittikten sonra alet pH ölçmeye hazırdır. PH’ı ölçülecek numune çözeltisi uygun bir kaba aktarılır , elektrot çözeltiye aktarılır ve dijital göstergenin sabit olması  beklenir. Ölçüm bittikten sonra elektrodistile su ile yıkanır , temiz olarak pH7ve doymuş KCl karışımında bırakılır.

Optik Çevirme Aleti: 1- sodyum lambası cihaza monte edilmiştir. Lamba sağa veya sola çevrilebilir  durumdadır. Önce cihazın fişi prize takılır. Önündeki açma-kapama düğmesi açılarak sodyum ışığının yanması sağlanılır. Parlak sarı bir ışık görüceye kadar 5 dakika beklenir. 2- Cihazın sıfır ayarının uygun olup olmadığı kontrol edilir. 3- Şahit olarak numunenin çözdüğü solüsyon 1.2 dm veya 2.2 dm uzunluğundaki tüpe doldurulur. Hava kabarcığının kalmamasına özen gösterilmek üzere yuvarlak cam  parçası yerleştirilerek kapağı kapatılır. 4- Tüp aletteki haznesine yerleştirilir. Haznenin kapağı kapatılır. 5- Ortadaki mercekten bakılarak sodyum ışığı sağa veya sola çevrilip tüpün haznesinin hizasına gelmesi sağlanır. 6- Yine ortadaki mercekten bakılaraksodyum ışığı ayarlandıktan sonra iki yarımküre arasındaki aydınlığın yarım kürelere eşit olduğu yer alttaki kontrol düğmesi ile

ayarlanır. 7- Yandaki düğmeyle sıfır ayarının yapılması sağlanır. 8- Numunenin kendisi sıvı şeklinde is boş tüp şahit olarak okunur. 9- Tüpe numune çözeltisi konularak aynı işlem tekrarlanır. 10- İki ölçüm arasınaki fark numune rotasyonunu gösterir.

Elemek : Tozların istenilen incelikte olup olmadığını anlamak , kaba parçaları incelerinden ayırmak  ve homojen bir kütle elde etmek için elemek gerekir. Bu işler için elekler kullanılır. Elekler farklı delik büyüklüğünde belli seyreklikte dokunmuş bez , naylon , tel veya  paslanmaz çelikten yapılmış eleme işlemine yarayan aletlerdir. Eleklerle elemek suretiyle tozları büyük parçalardan kurtarmak mümkündür. Dikkat edilmesi gereken husus , incelenerek madenin kuru olmasıdır. Bir tozun parça büyüklüğü , belli genişlikteki eleklerden bir defada elenerek tesbit edilebilir. Bunun için en üstte bulunan elek üzerine 100 g toz tartılıp konur ve 10 dakika titreşime bırakılır. Sonra her elek üzerindeki toz tartılarak yüzde miktar hesaplanır. Toz halindeki madelerin büyüklüğü madenin özelliğine göre değişir. Bu durumda toz halindei maddeler dört gruba ayrılır: 1- kaba toz 2- ince toz 3- çok ince toz 4- en ince toz Yaptığımız deneyde maddemiz için uygun görülen şekilde eleklerimizin deliklerini geniş seçeriz. Delikleri en geniş olan en üstte olmak şartıyla delikleri dar olana doğru sıralarız.

Kağıt Kromatografisi: Kromatografi karışım halindeki bir prepatatta bulunan ilaç maddeleri ile yabancı maddeleri  birbirinden ayırmak için kullanılır. Bu ayırma karışımı içindeki madelere ilgisi değişik  fakat zıt olan belli yapıdaki tabakalardan geçirmek suretiyle sağlanır. Kromatografik ayırmalarda biri sabit , diğeri hareket edebilen iki fazüzerinde bir  solusyon dağılması gerekmektedir. Kğıt kromatografisinde kullanılan aletler , kromatografi tankı : Buhar kaçırmayan kapağında gerektiğinde buharı çıkarmaya ve solventi ilave etmeye yarayan delikler bulunan kaplardır. Taşıyıcı sistem: Tankın alt kısmına konur. Yükselen usulle yapılan kağıt kromatografisinde kromatografi şeridinin alt ucu mobil faza   batırılır ve böylece fazın kağıtta yükselmesi sağlanır. Kullanılacak metod şu şekildedir. Öncelikle incelenilecek madde veya maddelerin kağıda tatbik edilmesi gerekir. Bunun için madde uygun bir solventte eritilerek , belli hacimde 1 ile 20 mg madde ihtiva eden birer  solusyon hazırlanır. Bu solusyonların araları 4 cm’den az olmamak üzere yatay çizgi   boyunca istenilen miktarda pipetlenir. Bu kağıt içinde mobil faz bulunan tank içine yerleştirilir. Kromatografisi yapılmış maddelerin lekeleri de değişik şekillerde tesbit edilebilir. Mesela madde beyaz veya ultraviyole ışıkta görülebiliyorsa , doğrudan incelenebilir veya diğer bir  yöntem kağıt ve ince tabaka kromatografisindeki lekeleri tesbit etmek için kullanılır. Bunun için lekeleri görülebilir hale getiren bir reaktif püskürtülerek beyaz veya ultraviyole ışıkta muayene edilir.

Başlangıç Maddeleri Laboratuarında Uygulanan Bazı Testler: