BAB I PENDAHULUAN
1.1 Latar belakang
Stabilitas produk farmasi dapat didefinisikan sebagai kemampuan suatu produk untuk bertahan dalam batas yang ditetapkan sepanjang p e r i o d e p e n y i m p a n a n d a n p e n g g u n a a n , s i f a t d a n k a r e k t e r i s t i k n y a s a m a dengan yang dimilikinya pada saat dibuat (Vadas, 2000). Banyak faktor yang mempengaruhi stabilitas produk farmasi, seperti stabilitas dari b a h a n a k t i f , i n t e r a k s i a n t a r a b a h a n a k t i f d a n b a h a n t a m b a h a n , p r o s e s p e m b u a t a n , proses pengemasan dan kondisi lingkunganselama p e n g a n g k u t a n , p e n y i m p a n a n d a n p e n a n g a n a n s e r t a j a n g k a w a k t u p r o d u k antara pembuatan hingga pemakaian (Vadas, 2000). Stabilitas produk obat dibagi menjadi stabilitas secara kimia dan stabilitas secara fisika F a k t o r – – f a k t o r f i s i k a s e p e r t i , p a n a s , c a h a y a , d a n k e l e m b a p a n , m u n g k i n akan menyebabkan atau mempercepat rekasi kimia, maka setiap menentukan stabilitas kimia, stabilitas fisika juga harus ditentukan (Vadas 2000). Stabilitas produk farmasi tersebut meliputi serbuk, tablet, kapsul, krim, salep, suppositoria, emulsi dan sirup yang kestabilann ya merupakan faktor penting yang tidak dapat dipisahkan. Kapsul adalah sediaan padat yang terdiri dari obat dalam cangkang keras atau lunat yang dapat larut. Cangkang kapsul umunya terbuat dari gelatin, tetapi dapat juga terbuat dari pati atau bahan lain yang sesu ai. (Depkes RI, 1995). Kapsul digunakan karena kepraktisannya untuk memberikan kenyamanan bagi konsumen obat. Obat yang memiliki rasa tidak enak seperti pahit, anyir, manis, dan bau dapat ditutupi jika dibuat dalam bentuk kapsul. Selain itu cangkang kapsil juga berfungsi untuk menjaga bahan aktif dari pengaruh lingkungan sehingga bisa menjaga b a h a n a k t i f d a r i p e n g a r u h l i n g k u n g a n s e h i n g g a b i s a m e n j a g a stabilitasnya.cangkang kapsul dapat mewadahi berbagai obat mualli dari serbuk, granula, cair, dan semi padat.
Kapsul yang paling umum diproduksi di Indonesia adalah kapsul keras (hard capsules) yang dibuat dari gelatin dengan tambahan pewarna, pengawet dan pelentur. Gelatin dapat diproduksi dari kulit dan tulang babi dan sapi. Cangkang kapsul berbahan baku gelatin babi memiliki harga jual yang jauh lebih murah dibandingkan cangkang kapsul dari gelatin sapi.
Perbedaan harga jual bahan baku gelatin inilah yang menjadikan alasan banyaknya produsen obat yang lebih memilih menggunakan cangkang kapsul gelatin babi dibandingkan cangkang kapsul gelatin sapi. Konsumen obat di indonesia didominasi oleh umat Islam. Sebagai seorang muslim, ada beberapa tuntutan yang harus diikuti dalam hal etika konsumsi obat. Salah satunya adalah memperhatikan status kehalalan obat tersebut. Salah satu dasar h okum diharuskannya pemakaian obat halal adalah hadits Rasullah SAW, dimana beliau bersabda: “Sesungguhnya Allah SWT tidak membuat penyakit kecuali ada obatnya, dan Allah SWT membuat obat buat setiap penyakit. Karena itu hendaklah kamu berobat dan jangan berobat dengan yang haram“ (Riwayat Abu Ad Darda). Obat-obatan yang haram dikonsumsi adalah produk dan turunan produk yang berasal dari babi, binatang yang disembelih tidak atas nama Allah (tuhan), khamr (minuman keras), bangkai (kecuali ikan) da n darah (AIFDC ICU, 2008). Hal ini tercantum dalam surat Al Baqarah ayat 168, 172-173, 172-173, surat Al An’am ayat a yat 145 serta surat Al Maidah ayat 3, 90-91. Berdasarkan tuntunan tersebut sudah menjadi keharusan untuk kita mengurangi atau malah meniadakan penggunaan cangkang kapsul yang berbahan dasar gelatin babi karena ketidaksesuaian dengan syariah islam. Harus digunakan bah an lain sebagai alternatif penggunaan cangkang kapsul berbahan dasar d asar gelatin.Sumber bahan baku lain yang sudah dikembangkan sebagai bahan pembuat kapsul adalah HPMC (Hydroxy Propil Methyl Cellulosa). Akan tetapi penggunaan cangkang kapsul non gelatin yang lebih terjamin kehalalannya ini masih sangat sedikit. Hal ini disebabkan salah satunya oleh belum lengkapnya data-data yang menunjukkan kesetaraan efektifitas dari cangkang kapsul gelatin dan non gelatin. Program Studi Farmasi UNISBA sebagai salah satu institusi pendidikan dan penelitian farmasi yang berlandaskan Islam, memiliki tanggung jawab untuk memberikan informasi yang lengkap berdasarkan penelitian mengenai karakteristik dan efektifitas penggunaan cangkang kapsul hewani maupun nab ati dalam proses pengobatan.
1.2. Rumusan Masalah 1. Apa pengertian uju stabilitas sediaan obat dalam bentuk sedian tablet dan kapsul? 2. Faktor – Faktor – faktor faktor apa yang mempengaruhi kestabilan sediaan tablet dan kapsul?
BAB II DASAR TEORI
2.1 Macam-Macam Stabilitas A. Definisi Stabilitas
Stabilitas di definisikan sebagai kemampuan suatu produk untuk bertahan dalam batas yang ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan, sifat dan karakteristiknya sama dengan yang dimilikinya pada saat dibuat. Faktor lingkungan seperti suhu (temperatur), radiasi, cahaya, udara (terutama oksigaen, karbondioksida dan uap air) dan kelembaban dapat mempengaruhi stabilitas. Faktor-faktor lain yang dapat mempengaruhi stabilitas, yaitu : ukuran partikel, pH, sifat air dan pelarut yang di gunakan, sifat kemasan dan keberadaan bahan kimia lain yang merupakan kontaminan atau dari pencampuran produk berbeda yang secara sadar ditambahkan, dapat mempengaruhi satabilitas sediaan. Ada lima jenis stabilitas yang umum dikenal, yaitu : 1. Stabilitas Kimia, tiap zat aktif mempertahankan keutuhan kimiawi dan potensiasi yang tertera pada etiket dalam batas yang dinyatakan dalam spesifikasi. 2. Stabilitas Fisika, mempertahankan sifat fisika awal, termasuk penampilan, kesesuaian, keseragaman, disolusi, dan kemampuan untuk disuspensikan. 3. Stabilitas Mikrobiologi, sterilisasi atau resistensi terhadap pertumbuhan mikroba dipertahankan sesuai dengan persyaratan yang tertera. Zat antimikroba yang ada mempertahankan efektifitas dalam batas yang ditetapkan. 4. Stabilitas Farmakologi, efek terapi tidak berubah selama usia guna sediaan. 5. Stabilitas Toksikologi, tidak terjadi peningkatan bermakna dalam toksisitas selama usia guna sediaan.
B. Stabilitas Fisika
Stabilitas fisika adalah mengevaluasi perubahan sifat fisika dari suatu produ k yang tergantung waktu (periode penyimpanan). contoh dari perubah an fisika antara lain : migrasi (perubahan) warna, perubahan rasa, perubahan bau, perubahan tekstur atau penampilan. Evaluasi dari uji stabilitas fisika meliputi : pemeriksaan organoleptik, homogenitas, ph, bobot jenis.
Kriteria stabilitas fisika: penampilan fisika meliputi; warna, bau, rasa, tekstur, bentuk sediaan keseragaman bobot keseragaman kandungan suhu disolusi kekentalan bobot jenis visikositas
Sifat fisik meliputi hubungan tertentu antara molekul dengan bentuk energi yang telah ditentukan dengan baik atau pengukuran perbandingan standar luar lainnya.10 Dengan menghubungkan sifat fisik tertentu dengan sifat kimia dari molekul-molekul yang hubungannya sangat dekat, kesimpulannya adalah :
menggambarkan susunan ruang dari molekul obat
memberikan keterangan untuk sifat kimia atau fisik relatif dari sebuah molekul
memberikan metode untuk analisis kualitatif dan kuantitatif untuk suatu zat farmasi tertentu.
Kestabilan Fisika
1. Suhu Kondisi penyimpanan yang dianjurkan ini ditentukan sebagai berikut :
Sejuk, adalah suhu yang tidak lebih dari 8º C
Pendingin adalah tempat pendingin di mana suhu dipertahankan secara termostatik antara 8º dan 15º C.
Tempat pembeku adalah ruang pendingin yang suhunya diatur antara -20 dan -10oC.
Dingin didefinisian sebagai suhu antara 8 dan 15o C
Suhu kamar adalah suhu yang berlaku di area kerja.
Suhu Kamar Terkendali adalah suhu yang dipertahankan secara termostatik antara 1530 C.
Hangat adalah suhu yang berkisar antara 30-40 C, dan
Kelewat Panas adalah suhu di atas 40 C.
Bahan-bahan yang apabila dibekukan dapat kehilangan potensi atau mengalami degradasi secara fisik maka label yang disertakan pada kemasan harus memuat peringatan yang sesuai untuk mencegah produk tersebut dibekukan. Kemasan bulk tidak memerlukan persyaratan penyimpanan bila produk tersebut segera dipakai atau akan dikemas ulang untuk peracikan atau distribusi. Apabila pada monografi tidak dicantumkan persyaratan penyimpanan secara khusus, hal tersebut seharusnya telah dipahami, bahwa persyaratan standar yang wajib (seperti terlindung dari lembab, pembekuan dan lewat panas) sudah tercantumkan dengan sendirinya didalamnya. 1. Warna Dilihat dari warna, kestabilan fisika pada zat tidak berubah pada penyimpanan dalam jangka waktu tertentu. 2.
Bau Tidak terjadi perubahan bau semenjak dari awal pembuatan, pada saat penyimpanan sampai zat tersebut digunakan.
3. Rasa Rasa dari zat tersebut sesuai dengan monografi zat tersebut, tidak berubah pada saat penyimpanan hingga saat pemakaian. 4. Kekentalan Kekentalan dari zat tersebut tidak boleh berubah dari saat disimpan hingga digunakan. 5. Visikositas Visikositas dalam zat tersebut tidak berubah sampai saat digunakan. Seperti suspensi tidak terjadi pengentalan yang menyebabkan terlalu tinggi kekentalannya sehingga mudah dituang 6. Bobot jenis Bobot jenis zat tersebut harus tetap stabil dalam penyimpanan, hingga saat dipakai da n digunakan.
Ketidakstabilan Fisika
Berikut ini akan diuraikan jenis ketidakstabilan yang paling penting, tanpa memperdulikan kesempurnaan prosesnya. 1. Perubahan struktur kristal Banyak bahan obat menunjkkan perilaku polomorfi, yang disebabkan oleh perubahan lingkungan, yang tidak terdeteksi secara organoleptis. Akan tetapi umumnya menyebabkan terjadinya perubahan dalam perilaku pembebasan dan resorpsi bahan obat. 2. Perubahan kondisi distribusi Dengan aktifnya daya gravitasi akan terjadi fenomena pemisahan pada sistem cairan banyak fase, namun dalam stadium lanjut dapat terlihat sebagai sedimentasi atau pengapungan. 3. Perubahan konsisitensi atau kondisi agregat Sediaan obat semi padat seperti salep atau pasta selama pen yimpanan dapat mengalami pengerasan. 4. Perubahan perbandingan kelarutan Pada sistem dispersi molekular (misalnya larutan bahan obat) dapat terjadi pemisahan bahan terlarut (kristalisasi atau pengedapan) melalui perubahan konsentrasi akibat penguapan bahan pelarut. 5. Perubahan perbandingan hidratasi Melalui pengambilan atau pelepasan cairan dapat mempengaruhi perbandingan hidratasi senyawa sekaligus sifatnya secara nyata.7
C. Stabilitas Farmakologi
Aktivitas senyawa bioaktif disebabkan oleh interaksi antara molekul obat dengan bagian molekul dari obyek biologis yaitu resptor spesifik. Untuk dapat berinteraksi dengan reseptor spesifik dan menimbulkan aktivitas spesifik, senyawa bioaktif harus mempunyai stuktur sterik dan distribusi muatan yang spesifi pula. Dasar dari aktivitas bioogis adalah proses-proses kimia yang kompleks mulai dari saat obat diberikan sampai terjadinya respons biologis.
Gambar 1. Skema aktivitas obat
Fasa-fasa yang mempengaruhi aktivitas obat
1. Fasa farmasetik Fasa ini menentukan ketersediaan farmasetik yaitu ketersediaan senyawa aktif untuk dapat diabsorpsi oleh sistem biologis. Untuk dapat diabsorpsi senyawa obat harus dalam bentuk molekul dan mempunyai lipofilitas yang sesuai. Bentuk molekul senyawa dipengaruhi oleh nilai pKa dan pH lingkungan (lambung pH= 1-3 dan usus pH = 5-8). Pada fasa I selain sifat molekul obat, seperti kestabilan terhadap asam lambung dan larutan dalam air, formulasi farmasetis dan bentuk sediaan yang digunakan juga penting untuk aktivitas obat. 2. Fasa Farmakokinetik Meliputi proses fasa II dan fasa III. Fasa II adalah proses absorpsi molekul obat yang mengahasilkan ketersediaan biologis obat, yaitu senyawa aktif dalam cairan darah (Ph = 7,4) yang akan didistribusikan ke jaringan atau organ tubuh. Fasa III adalah fasa yang melibatkan proses distribusi, metabolisme dan ekresi obat, yang menentukan
kadar senyawa aktif pada kompartemen tempat reseptor berbeda. Fasa I, II dan III menentukan kadar obat aktif yang dapat mencapai jaringan target. 3. Fasa Farmakodinamik Meliputi proses fasa IV dan fasa V. Fasa IV adalah tahap interaksi molekul senyawa aktif dengan tempat aksi spesifik atau reseptor pada jaringan target, yang dipengaruhi oleh ikatan kimia yang terlibat. Fasa V adalah induksi rangsangan, dengan melalui proses biokimia, menyebabkan terjadinya respons biologis.
D. Stabilitas Kimia
Stabilitas
kimia
suatu
obat
adalah
lamanya
waktu
suatu
obat
untuk
mempertahanakan integritas kimia dan potensinya seperti yang tercantum pada etiket dalam batas waktu yang ditentukan6. Pengumpulan dan pengolahan data merupakan langkah menentukan baik buruknya sediaan yang dihasilkan, meskipun tidak menutup kemungkinan adanya parameter lain yang harus diperhatikan. Data yang harus dikumpulkan untuk jenis sediaan yang berbeda tidak sama, begitu juga untuk jenis sediaan sama tetapi cara pemberiannya lain. Jadi sangat bervariasi tergantung pada jenis sediaan, cara pemberian, stabilitas zat aktif dan lain-lain. Data yang paling dibutuhkan adalah data sifat, kimia, kimiafisik, dan kerja farmakologi zat aktif (data primer), didukung sifat zat pembantu (data sekunder). Secara reaksi kimia zat aktif dapat terurai karena beberapa faktor diantaranya ialah, oksigen (oksidasi), air (hidrolisa), suhu (oksidasi), cahaya (fotolisis), karbondioksida (turunnya pH larutan), sesepora ion logam sebagai katalisator reaksi oksidasi. Jadi jelasnya faktor luar juga mempengaruhi ketidakstabilan kimia seperti, suhu, kelembaban udara dan cahaya. Faktor-Faktor yang Mempengaruhi Stabilitas Kimia
Masing-masing bahan tambahan baik yang memiliki efek terapetik atau non terapetik dapat mempengaruhi stabilitas senyawa aktif dan sediaan. Faktor kondisi lingkungan yang utama yang dapat mengurangi stabilitas termasuk di dalamnya Paparan temperatur yang ekstrim, cahaya, kelembaban dan CO2. Faktor utama dari bentuk sediaan yang dapat mempengaruhi stabilitas obat, termasuk ukuran partikel, pH, komposisi sistem pelarutan, kompatibilitas anion dan kation, kekuatan larutan ionik, kemasan primer, bahan tambahan kimia yang spesifik dan ikatan kimia dan difusi dari obat dan bahan tambahan. Dalam berbagai bentuk sediaan reaksi-reaksi ini dapat mengakibatkan rusakn ya kandungan zat aktif, antara lain adalah
1. Hidrolisis
Ikatan amida juga dpt terhidrolisa meskipun kecepatan hidrolisanya lebih lambat disbanding ester. Sebagai contoh prokain akan terhidrolisa apabila di autoklaf, tetapi senyawa prokainamid tidak terhidrolisa. Gugus laktam dan azometin (imine) dalam benzodiazepine juga dapat tehidrolisis. Faktor kimia yang dapat menjadi katalis dalam reaksi hidrolisi adalah pH dan senyawa kimia tertentu (contohnya dextrose dan tembaga dalam kasus hidrolisa ampisilin) 2.
Epimerisasi
Senyawa tetrasiklin paling umum mengalami epimerisasi. Reaksi terjadi dengan cepat ketika obat dilarutkan dan terpapar dg p H lebih dari 3, mengakibatkan terjadinya perubahan sterik pd gugus dimetilamin. Bentuk epimer dari tetrasiklin seperti epitetrasiklin tidak memiliki aktifitas anti bakteri. 3. Dekarboksilasi Beberapa asam senyawa asam karboksilat terlarut seperti para-amini salisilic acid dapat kehilangan CO2dari gugus karboksil ketika dipanaskan. Produk urainya memiliki potensi farmakologi yang rendah. Beta-keto dekarboksilasi dpt terjadi pada beberapa antibiotik yg memiliki gugus karbonil pada beta karbon dari asam karboksilat atau anion karboksilat. Dekarboksilasi akan terjadi pada beberapa antibiotik : Carbenicillin sodium, Carbenicillin free acid, Ticarcillin sodium, Ticarcillin free acid 4. Dehidrasi Dehidrasi yg dikatalisis oleh asam pd gol tetrasiklin menghasilkan senyawa epianhidrotetrasiklin, senyawa yg tdk memiliki efek anti bakteri dan memiliki efek toksisitas 5. Oksidasi Struktur molekular yang dapat mudah teroksidasi adalah gugus hidroksil yang terikat langsung pada cincin aromatik (contoh pd k atekolamin dan morfin), gugus dien terkonjugasi (vit A dan asam lemak tak jenuh), cicin heterosiklik aromatik, gugus turunan nitroso dan nitrit dan aldehid (flavoring). Produk hasil oksidasi biasanya memiliki efek terapetik lebih rendah. Identifikasi secara visual bisa terlihat pada perubahan warna contohnya pada kasus efineprin. Oksidasi dapat dikatalisa oleh pH ion logam contohnya tembaga dan besi, paparan terhadap oksigen, UV. 6. Dekomposisi fotokimia Paparan pada UV dapat menyebabkan oksidasi (foto oksidasi) dan fotolisis pada ikatan kovalen. Nipedipin, nitroprusin, ribovlavin, dan fenotiazin sangat tidak stabil terhadap foto oksidasi. 7. Kekuatan Ion Efek dari jumlah elektrolit yang terlarut terhadap kecepatan hidrolisis dipengaruhi oleh kekuatan ion pada interaksi inter ionik. Secara umum konstanta kecepatan
hidrolisis berbanding tebalik dengan kekeuatan ion dan sebaliknya dengan muatan ion, sebagai contoh obat-obat kation yang diformulasikan dengan bahan tambahan anion. 8. Perubahan Nilai pH Degradasi dari banyak senyawa obat dalam larutan dapat dipercepat atau diperlambat secara ekponensial oleh nilai pH yg naik atau turun dari rentang pH nya. Nilai pH yang di luar rentang dan paparan terhadap temperatur yang tinggi adalah faktor yang mudah mengkibatkan efek klinik dari obat secara signifikan, akibat dari reaksi hidrolisis dan oksidasi. Larutan obat atau suspensi obat dapat stabil dalam beberapa hari, beberapa minggu, atau bertahun-tahun pada formulasi aslinya, tetapi ketika dicampurkan dengan larutan lain yg dapat mempengaruhi nilai pH nya, senyawa aktif dapat terdegradasi dalam hitungan menit. Sistem pH dapar yang biasanya terdegradasi dari asam atau basa lemah dan garamnya biasanya ditambahkan ke dalam sediaan cair ditambahkan untuk mempertahankan pHnya pada rentang dimana terjadinya degradasi obat minimum. Pengaruh pH pada kestabilan fisik sistem dua fase contohnya emulsi juga penting, sebagai contoh kestabilan emulsi intravena lemak dirusak oleh pH asam. 9. Interionik Kelarutan dari muatan ion yg berlawanan tergantung pada jumlah muatan ionnya dan ukuran molekulnya. Secara umum ion- ion polivalen dengan muatan berlawanan bersifat inkompatibel. Jadi inkompatibilitasnya lebih mudah terjadi dengan penambahan sejumlah besar ion dengan muatan yang berlawanan. 10. Kestabilan bentuk padat Reaksi pada kondisi padat relatif bersifat lambat, kecepatan degradasinya dikarakterisasi sesuai dengan kecepatan kinetik orde 1 atau sesuai dengan kurva signoid. Sehingga obat-obat berbentuk padat dengan titik leleh yang rendah tidak boleh dikombinasikan dengan bahan kimia lain yang dapat membentuk campuran uetectic. Pada kondisi kelembaban yang tinggi, kecepatan dekomposisinya berubah sesuai dengan kecepatan kinetik orde nol, karena kecepatan dekomposisinya diatur secara relatif oleh fraksi kecil dari obat yang muncul pada larutan jenuh yang letaknya pada permukaan atau atau di dalamnya.
11. Temperatur Secara umum kecepatan reaksi kimia meningkat secara eksponensial setiap kenaikan 10 derajat suhu. Faktor nyata yg mengakibatkan kenaikan kecepatan reaksi kimia ini adalah karena aktifasi energi. Waktu simpan obat pd suhu ruang biasanya akan berkurang ¼ atau 1/25 dari waktu simpan di dalam refrigrator. Temperatur dingin
juga dapat mengakibatkan ketidakstabilan. Sebagai contoh refrigerator dapat mengkibatkan kenaikan viskositas pada sediaan cair dan menyebabkan supersaturasi pada kasus lain, dingin atau beku dapat merubah ukuran droplet pd emulsi, dapat mendenaturasi protein atau pada kasus tertentu dapat menyebabkan kelarutan beberapa polimerik obat dapat berkurang.
E. Stabilitas Mikrobiologi
Stabilitas mikrobiologi suatu sediaan adalah keadaan di mana tetap sediaan bebas dari mikroorganisme atau memenuhi syarat batas miroorganisme hingga batas waktu tertentu. Terdapat berbagai macam zat aktif obat, zat tambahan serta berbagai bentuk sediaan dan cara pemberian obat. Tiap zat, cara pemberian dan bentuk sediaan memiliki karakteristik fisika-kimia tersendiri dan umumnya rentan terhadap kontaminasi mikroorganisme dan/atau memang sudah mengandung mikroorganisme yang dapat mempengaruhi mutu sediaan karena berpotensi menyebabkan penyakit, efek yang tidak diharapkan pada terapi atau penggunaan obat dan kosmetik. Oleh karena itu farmakope telah mengatur ketentuan mengenai kandungan mikroorganisme pada sediaan obat maupun kosmetik dalam rangka memberikan hasil akhir berupa obat dan kosmetika yang efektif dan aman untuk digunakan atau dikonsumsi manusia. Stabilitas mikrobiologi diperlukan oleh suatu sediaan farmasi untuk
menjaga
atau
mempertahankan
jumlah
dan
menekan
pertumbuhan
mikroorgansme yang terdapat dalam sediaan tersebut hingga jangka waktu tertentu yang diinginkan.
Faktor-Faktor yang Mempengaruhi Stabilitas Mikrobiologi
Stabilitas mikrobiologi suatu sediaan dapat dipengaruhi oleh bebe rap factor, antara lain: 1. Faktor Sifat Fisika-Kimia Zat aktif dan Zat tambahan Sifat fisika kimia zat aktif maupun zat tambahan dapat mempengaruhi stabilitas mikrobiologi sediaan. Zat yang bersifat higroskopik atau hidrofilik rentan terhadap kontaminasi mikroorganisme. Hal ini berhubungan dengan adanya air yang merupakan media pertumbuhan bagi mikroorganisme. Sedangkan untuk zat yang secara alami bersifat sebagai antimikroba, suatu sediaan yang mengandung bahan tersebut pada keadaan tertentu tidak memerlukan penambahan zat pengawet. Contohnya adalah alkohol dalam eliksir. Larutan-larutan dengan kandun gan gula yang tinggi, seperti sirup sederhana, resisten terhadap pertumbuhan mikroorganisme.
Sebaliknya, larutan sukrosa encer merupakan media makanan yang efisien untuk pertumbuhan bakteri dan jamur.
2. Faktor Kontaminasi dari Bahan Baku dan Proses Bahan baku alami dalam bantuk air yang bebas serbuk atau granula dapat menjadi tempat tumbuhnya mikroorganisme, virus atau pun toksin mikroba. Analisa terhadap bahan-bahan
ini
dapat
menunjukkan
keberadaan
bakteri,
spora Clostridium, Staphylococci, kapang dan khusunya toksin fungi/jamur. Kemungkinan keberadaan mereka mungkin sudah ada semenjak tahap persiapan produksi. Bahan alami yang diekstrak, diproduksi maupun disediakan dalam bantuk cair juga rentan terhadap kontaminasi mikroorganisme. Cara pengawetan yang tidak tepat ketiga digunakan utuk menghasilkan produk dalam bentuk larutan, disperse atau pun emulsi
dapat
mendukung
pertumbuhan
mikroorganisme
Gram
negative
seperti Enterobacter spp., E. coli, Citrobacter spp., Pseudomonas spp dan lainnya. Bahan baku kosmetik dan obat memrlukan perlindungan dri kontaminasi mikroorganisme selama transportasi, penyimpanan dan produksi. Bahan baku yang terkontaminasi akan menginduksi mikroorganisme ke dalam proses sehingga produk dapat memiliki kandungan mikroorganisme yang berlebihan. Dengan demikian bahan pengawet yang ditambahkan ke dalam sediaan pun menjadi tidak efektif dan tidak memadai lagi sebagai antimikroba.
F. Stabilitas Toksikologi
Stabilitas toksikologi adalah ukuran yang menujukkan ketahanan suatu senyawa/bahan akan adanya pengaruh kimia, fisika, mikrobiologi dan farmakologi yang tidak menyebabkan peningkatan toksisitas secara signifikan. Efek toksik dapat dibedakan, menjadi : 1. Efek toksik akut, mempunyai korelasi langsung dengan absorpsi zat toksik 2. Efek toksik kronis, zat toksik dalam jumlah kecil diabsorpsi sepanjang jangka waktu lama, terakumulasi, mencapai konsentrasi toksik akhirnya timbul keracunan. Toksisitas jangka panjang, efek toksik baru muncul setelah periode waktu laten yang lama sebagai contoh kerja karsinogenik dan mutagenik. Penggolongan toksikologi dengan cara lain berdasarkan jenis zat dan keadaan yang mengakibatkan kerja toksik, yaitu : kerja / efek
tidak diinginkan, keracunan akut pada dosis berlebih, pengujian terhadap toksisitas dan toleransi pada fase praklinik.
Faktor Yang Mempengaruhi Stabilitas Tosikologi
Zat kimia disebut xenobiotik (xeno = asing), dimana setiap zat kimia baru harus diteliti sifat-sifat toksiknya sebelum diperbolehkan penggunaannya secara luas.3 Adapun faktorfaktor yang menyebabkan toksisitas adalah : 1. Dosis Dosis menentukan apakah suatu zat kimia adalah racun. Untuk setiap zat kimia, termasuk air, dapat ditentukan dosis kecil yang tidak berefek sama sekali atau dosis besar sekali yang dapat menimbulkan keracunan dan kematian. 2. Faktor bahan penyusun a) stabilitas bahan aktif b) bahan pembantu a). Dapar Merupakan suatu campuran asam lemah dengan garamnya atau basa lemah dengan garamnya. tujuannya adalah untuk mempetahankan ph, meningkatkan stabilitas obat, meningkatkan kelarutan obat, efek terapetik. Kriteria pemilihan dapar, yaitu
dapar mempunyai kapasitas yang memadai dalam kisaran pH yang dinginkan (untuk mempertahankan stabilitas obat maka daparnya kecil)
dapar harus aman secara biologis
dapar tidak mempunyai efek merusak stabilitas produk
memperbaiki rasa dan warna yang dapat diterima
b). Pengawet Kemungkinan
kontaminasi
selama
pembuatan,
penyimpanan
dan
penggunaan. Sumber kontaminan; berasal dari manusia, bahan obat, bahan tambahan, lingkungan, alat-alat dan bahan pengemas. Faktor-faktor yang mempengaruhi aktivitas pengawet:
Koefisien distribusi liphoid-air : yang dipilih pengawet yang larut
Harga pH : karena pengawet yang dapat menimbulkan aktivitas adalah pengawet yang tidak terdisosiasi atau terdapat dalam bentuk molekul yang dapat menembus membran
Konsentrasi, ada yang menghambat pertumbuhan dan juga mematikan sel
Suhu, dengan kenaikan suhu berarti terjadi kenaikan aktivitas pengawet
Syarat memilih bahan pengawet, yaitu perlu dipilih bahan yang dapat tersatukan secara fisiologis, tidak toksik, alergi dan sensibilisasi, yang kesemuanya tergantunng dosis, dapat tercampur dengan bahan aktif dan bahan tambahan termasuk wadah dan tutup, tidak berbau dan tidak berasa, efektif sebagai bakteriostatik atau bakterisid, fungiostatik atau fungisid serta cukup larut dalam pembawa hingga mencapai konsentarsi yang memadai. c). Antioksidan Terjadinya oksidasi karena dipengaruhi oleh : 1. Harga pH : semakin tinggi harga pH semakin rendah potensial redoks sehingga oksidasinya semakin lancar 2. Cahaya : sebab cahaya mengandung energi oton yang dapat meningkatkan atau mempercepat proses oksidasi, maka molekul-molekul obat semakin reaktif 3. O2 atau kandungan O2 akan meningkatkan proses oksidasi 4. Ion logam berat : berfungsi sebagai katalisator proses oksidasi Pertimbangan-pertimbangan dalam memilih antioksidan antara lain adalah harus efektif pada konsentrasi yang menurun, tidak toksik, tidak merangsang, dan tidak menimbulkan OTT, larut dalam pembawa dan dapat bercampur dengan bahan lainnya. 3. Faktor luar. a. cara pembuatan b. bahan pengemas Terbagi atas 2, yaitu bahan pengemas primer yaitu bahan pengemas yang langsung bersentuhan atau kontak dengan sediaan (wadahnya), dan bahan pengemas sekunder, yaitu bahan pengemas yang tidak bersentuhan langsung dengan sediaan. Syarat dalam pemilihan bahan pengemas antara lain adalah : 1. melindungi preparat dari keadaan lingkungan 2. tidak boleh bereaksi dengan produk 3. tidak boleh memberikan rasa atau bau paa produk 4. tidak toksik 5. disetujui oleh lembaga kesehatan dunia 6. harus memenuhi tuntunan tahan banting yang sesuai 7. mudah mengeluarkan isi 8. menarik
4. kondisi penyimpanan yang meliputi suhu, tekanan, kelembapan dan cahaya. Suhu penyimpanan sediaan harus dijelaskan karena menyangkut aspek stabilitas dan masa kadaluwarsa sediaan. Suhu penyimpanan menurut farmakope indonesia terdiri dari: a. Dingin adalah pada suhu tidak lebih dari 8°C. b. Sejuk adalah penyimpanan pada suhu antara 8°C dan 15°C. c. Suhu Kamar adalah penyimpanan pada suhu ruang kerja. Suhu kamar terkendali adalah suhu yang diatur antara 15°C dan 30°C. d. Hangat adalah penyimpanan pada suhu antara 30°C dan 40°C. e. Panas berlebih adalah penyimpanan pada suhu di atas 40°C. Perlindungan dari pembekuan selain resiko kerusakan kemasan (wadah), pembekuan suatu sediaan (artikel) dapat menyebabkan kehilangan kekuatan / potensi, atau merusak dan mengubah sifat sediaan. Pada etiket / label kemasan harus dicantumkan petunjuk untuk melindungi sediaan / artikel dari pembekuan. Penyimpanan di bawah kondisi tidak khusus jika tidak ada petunjuk khusus penyimpanan atau pemabatasan dalam monografi, maka kondisi penyimpanan termasuk perlindungan terhadap kelembapan, pembekuan dan panas berlebihan Kapsul, dari bahasa Latin, capsula, “kotak kecil” memiliki banyak arti dalam bidang farmasi, kapsul adalah tabung kecil, dari zat yang mudah larut di air (semacam agar-agar ) yang mengandung serbuk obat. Serbuk obat biasa dimasukkan kapsul karena lebih mudah ditelan dan menghindari rasa pahit. sebuah ruangan kecil yang diluncurkan ke luar angkasa Awalnya obat dibuat dari tumbuhan keras, misalnya akar. Kulit kayu, dan kayu yang diberikan dalam bentuk kapsul. Setelah dikenal obat sintetik, kapsul lalu digunakan untuk pemberian obat yang tidak larut, misalnya : kalomel, garam bismuth, merkuri dan kapur. Sediaan kapsul bisa digunakan untuk pemakaian dalam (secara oral, melalui hidung, melalui rongga tubuh) dan pemakaian Luar (ditaburkan dibagian luar tubuh). Kapsul bisa ditambahkan bahan bioadesif sehingga bisa melekat dan member efek dalam waktu lama. Pengertian Umum
Sediaan kapsul merupakan partikel zat padat yang mempunyai ukuran 0,1- 10.000 μ. Dalam ilmu farmasi, sediaan kapsul dapat diartikan sebagai campuran homogen dua atau lebih bahan obat yang telah dihaluskan. Menurut farmakope Indonesia Edisi IV, sediaan kapsul adalah campuran kering bahan obat atau zat kimia yang dihaluskan, yang ditujukan untuk pemakaian oral atau untuk pemakaian luar.
Kapsul (FI,III) adalah bentuk sediaan obat terbungkus cangkang kapsulKeras dan lunak , Kapsul (FI,IV) adalah sediaan Padat yang terdiri dari obat dalam cangkang keras atau lunak yang dapat larut . Cangkang dibuat dari :
Gelatin Pati Bahan Lain yang cocok (FI,Ed,IV)
Kapsul memiliki nama lain :
Hard Capsule atau Kapsul Keras Hard Gelatine Capsule atau Kapsul Lunak
Adapun pemerian dari kapsul adalah sedian bahan aktifnya dapat berbentuk padat atau sediaan padat dengan atau tampa bahan tambahan dan terbungkus cangkang kapsul yang keras terbuat dari gelatin . Kapsul Berbentuk selindris dengan ukuran kapsul bermacam – macam mulai yang terbesar 000(Untuk Hewan),00,0,1,2,3,4,dan 5.Dalam pengobatan lazim digunakan adalah 0,1,2,3 dan 4 . Kapasitas Kapsul kira – kira antara 30 mg – 600 mg dan tergantung berat jenis serbuknya. Merupakan sediaan padat yang terdiri dari obat dalam cangkang keras atau lunak yang dapat larut. Keuntungan/tujuan sediaan kapsul yaitu:
Menutupi bau dan rasa yang tidak enak Menghindari kontak langsung dengan udara dan sinar matahari Lebih enak dipandang Dapat untuk 2 sediaan yang tidak tercampur secara fisis (income fisis), dengan pemisahan antara lain menggunakan kapsul lain yang lebih kecil kemudian dimasukkan bersama serbuk lain ke dalam kapsul yang lebih besar. Mudah ditelan.
BAB III PEMBAHASAN
1. Pengujian stabilitas Uji stabilitas yang biasa dilakukan terhadap sediaan farmasi adalah uji stab ilitas Kimia, stabilitas Fisika, stabilitas Biologi (mikrobiologi), serta Kombinasi seperti stabilitas Therapeutic, stabilitas Toxicological, dan Drug product stability. Umumn ya uji stabilitas dilakukan secara kimia, walaupun secara kimia suatu produk dapat stabilselama 3 tahun sebelum expired, tetapi perubahan fisik dapat saja terjadi A. Stabilitas Kimia Berdasarkan dokumen Q1A yang ditetapkan ICH dalam menetapkan aturan uji stabilitas untuk bahan aktif atau sediaan farmasi baru, d apat dilakukan dalam jangka panjang atau dipercepat. Uji jangka panjang dilakukan selama 12 bulan pada suhu (30±2) °C dan RH (60±5)% atau (25±2) °C dan RH (65±5)%, sedangkan untuk uji dipercepat dilakukan selama 6 bulan pada suhu (30±2) °C dan RH (60±5)% (ICH 2003) atau selama 3 bulan pada suhu (40±2) °C dan RH (75±5) % (Agoes 2001 & ICH 2003). Kriteria untuk bahan aktif: kondisi antara 30oC+-2oC/60% RH+-5%, kriteria untuk sediaan : kondisi antara 30oC+-2oC/60% RH+-5%. Cara uji stabilitas dipercepat sediaan solida (misalkan kapsul): Setiap formula sediaan yang sudah dikemas dimasukkan ke dalam botol cokelat 100 ml Setiap botol cokelat diisi 18 kapsul @2 kapsul dari sembilan formula yang berbeda pengamatan dilakukan setiap minggu sampai 12 minggu (3 bulan) siapkan 12 botol Botol yang berisi kapsul disimpan di dalam climatic chamber dengan suhu (40±2) °C dan RH (75±5)% selama 3 bulan (lihat criteria pada tabel) Seminggu sekali mikrokapsul diukur kadar bahan obat dan kadar airnya termasuk pada minggu ke-0, yaitu bersamaan dengan dimasukkannya kapsul ke dalam climatic chamber. 1. Penentuan kadar bahan obat: Mengekstraksi 0.1000 g kapsul sebanyak 3 kali @kapsul dengan 15 ml etanol 96% selama 1 jam Absorbansinya diukur pada panjang gelombang 320.4 nm dengan spektrofotometer UV
2. Penentuan kadar air: diukur dengan moisture analyzer .
Perhitungan: a. Laju Reaksi : dinyatakan dalam term pengurangan konsentrasi reaktan (- dc/dt) atau penambahan konsentrasi produk (+dx/dt) per satuan waktu. Dimensinya : mol liter-1 detik – 1 b. Orde Reaksi : jumlah atom atau molekul yang terlibat dalam reaksi yang konsentrasinya menentukan laju reaksi. c. Molekularita : jumlah molekul yang terlibat dalam reaksi elementer. Cara menentukan orde reaksi: Dengan mensubstitusikan konsentrasi zat yang diperoleh ke d alam persamaan orde reaksi, bila diperoleh harga k yang relative konstan berarti reaksi berjalan pada orde tersebut. Dengan membuat grafik hubungan antara konsentrasi yang diperoleh terhadap t. Jika sesuai dengan salah satu grafik, maka reaksi berjalan pada orde tersebut: Grafik orde nol : c vs t Grafik orde-satu : log c vs t Grafik orde-dua : 1/c vs t
3. Kondisi Penyimpanan, meliputi: Pengaruh suhu : persamaan Arrhenius Pengaruh kelembaban Pengaruh cahaya Teori Tabrakan Teori Keadaan Transisi Pengaruh pelarut Pengaruh kekuatan ion Pengaruh Tetapan Dielektrik Pengaruh katalitis :katalitis asam-basa spesifik,katalitis asam-basa umum Pengaruh zona iklim dunia
Perubahan bermakna pada uji stabilitas dipercepat: Kehilangan 5% potensi dari kadar awal suatu batch Bila hasil urai>nilai batas spesifikasi Produk melewati batas pHnya
B.
Disolusi melewati batas spesifikasi untuk 12 tablet/kapsul Gagal memenuhi spesifikasi penampilan dan sifat2 fisika seperti : warna, pemisahan fasa, resuspensibilitas, penghantaran per aktuasi, caking, pengerasan dsb
Stabilitas Fisika Mempertahankan sifat fisika awal dari suatu sediaan meliputi penampilan, kesesuaian, keseragaman, disolusi, disintegrasi, kekerasan, kemampuan disuspensikan (prosedur hampir sama dengan uji-uji selain stabilitas yang lain). Klasifikasi uji stabilitas berdasarkan bentuk sediaan: 1. Uji stabilitas sediaan padat: serbuk, tablet, kapsul, mikro-kapsul. Ketidakstabilan secara fisika misalkan penurunan BA yang disebabk an oleh penurunan dissolusi tidak memenuhi syarat minimum untuk terapi.
2. Uji stabilitas sistem dispersi: suspensi, emulsi, sistem misel, liposome. Ketidakstabilan secara fisika pada suspensi misalkan caking, maka dosis dalam 1 sendok teh akan berubah. Pada sediaan cream/emulsi misalkan pecah yaitu sifat emolient tidak akan sama dengan produk seharusnya. 3. Uji stabilitas sediaan larutan : larutan sirup, larutan parenteral Ketidakstabilan secara fisika timbul endapan, mungkin kandungan kimianya tetap tetapi untuk larutan parenteral jelas tidak dapat diterima, demikian juga untuk larutan oral. C.
Stabilitas Mikrobiologi Sterilitas atau resistensi terhadap pertumbuhan mikroba dipertahankan sesuai dengan persyaratan yang dinyatakan (jumlah koloni dsb). Zat antimikroba yang ada harus dapat mempertahankan efektifitas sediaan dalam batas yang ditetapkan. (prosedur sama dengan uji batas mikroba)
D. Stabilitas Terapi Efek terapi tidak berubah selama waktu simpan (shelf Life) sediaan. E. Stabilitas Toksikologi Tidak terjadi peningkatan toksisitas yang bermakna selama waktu simpan, misalnya tidak terbentuk senyawa epi dan anhidro dalam suspensi tetrasiklin. F. Kondisi penyimpanan Sesuai dengan kondisi menunjang stabilitas sediaan dan pemasaran, yaitu uji stabilitas suhu, uji sensitivitas terhadap kelembaban dan kemungkinan hilangnya pelarut. Kondisi penyimpanan harus memberi perlingungan terhadap penyimpanan,
pengiriman dan penggunaan sesudahnya. Real time: 300C ±20C / 75% RH ± 5% RH. Accelerated: 400C ± 20C / 75% RH ± 5 % RH.
G. Waktu pengujian Jangka panjang: cukup untuk menentukan profil stabilitas, minimal 12 bulan, per 3 bulan di tahun pertama, per 6 bulan di tahun kedua, tiap tahun pada tahun berikutnya hingga batas shelf life. Dipercepat: minimal 3 titik waktu, meliputi titik awal dan akhir pengujian, minimal 6 bulan; kondisi intermediet:dilakukan jika uji dipercepat menghasilkan perubahan signifikan. Minimal 4 titik selama 12 bulan. H. I. J. K.
Frekuensi pengujian Jumlah batch Pengemasan Evaluasi
2. Cara Menentukan kadaluarsa obat Perusahaan biasanya mengukur ED atau T90. Obat melalui dua cara Kedua cara tersebut adalah : 1.
Uji dipercepat adalah Uji T90. Dengan peningkatan suhu di atas suhu normal penyimpanan obat. Kemudian dikalkulasikan dengan rumus sehingga dapat mengetahui lama waktu kadaluarsa/ED obat dalam waktu pengujian yang singkat.
2. Uji jangka panjang adalah uji T90. pada suhu penyimpanan obat yang normal sehingga perlu jangka waktu yang lama. Misalnya suatu obat menyebutkan ED pada waktu lima tahun, berarti obat tersebut sudah diuji selama itu juga (5 tahun). Obat yang sudah ED berarti obat tersebut mengalami pengurangan kadar 10 %, sehingga kadarnya tersisa 90% dari semula.. Ada beberapa mekanisme terjadinya degradasi kadar obat: 1. Hidrolisis 2. Oksidasi 3. Fotolisis
BAB IV KESIMPULAN DAN SARAN 1. Kesimpulan Dari makalah diatas dapat disimpulkan bahwa : Ada lima jenis stabilitas yang umum dikenal, yaitu :
1. Stabilitas Kimia, tiap zat aktif mempertahankan keutuhan kimiawi dan potensiasi yang tertera pada etiket dalam batas yang dinyatakan dalam spesifikasi. 2. Stabilitas Fisika, mempertahankan sifat fisika awal, termasuk penampilan, kesesuaian, keseragaman, disolusi, dan kemampuan untuk disuspensikan. 3. Stabilitas Mikrobiologi, sterilisasi atau resistensi terhadap pertumbuhan mikroba dipertahankan sesuai dengan persyaratan yang tertera. Zat antimikroba yang ada mempertahankan efektifitas dalam batas yang ditetapkan. 4. Stabilitas Farmakologi, efek terapi tidak berubah selama usia guna sediaan. Stabilitas Toksikologi, tidak terjadi peningkatan bermakna dalam toksisitas selama usia guna sediaan Cara Menentukan kadaluarsa obat
Perusahaan biasanya mengukur ED atau T90. Obat melalui dua cara kedua cara tersebut adalah : 1. Uji dipercepat adalah Uji T90. 2. Uji jangka panjang adalah uji T90. Obat yang sudah ED berarti obat tersebut mengalami pengurangan kadar 10 %, sehingga kadarnya tersisa 90% dari semula.. Ada beberapa mekanisme terjadinya degradasi kadar obat: 1. Hidrolisis 2. Oksidasi 3. Fotolisis
DAFTAR PUSTAKA:
Anonim. 1995. Farmakope Indonesia Edisi IV . Departemen Kesehatan Republik Indonesia. Jakarta. http://ritariata.blogspot.com/2010/01/capsulle-dosage-formsediaan-kapsul.html http://malugada.com/capsulae-kapsul.html ANSEL, H.C.,(1989). Pengantar bentuk sediian farmasi, pemerbit Universitas Indonesia , Jakarta Richardson, Matt.,(2011). Impact of capsule selection on formulation stability indry powder inhalers (DPIs), www.inhalationmag.comupdate revision 26 desember 2011.
Al-Tabakha, M., (2010). HPMC Capsules: Status and Futureupdate Prospects, J Pharm AIFDC ICU, (2008). General Guidelines ofCurrent Halal Assurance System, revision1 Pharmaceut Sci, Ansel, Desember H. C., 2011 (1989). Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi, Penerbit Universitas
