S\u00cdNDROME DE OVARIO POLIQU\u0
Realmente en S\u00edndrome del ovario poliqu\u00edstico no es una enfermedad sino un sign
dentro de una disfunci\u00f3n org\u00e1nica m\u00faltiple que puede afectar a ovario, hip\u00f3fi de la insulina y otras hormonas
.
HISTORIA
Esta patolog\u00eda se conoce desde tiempos remotos, cuando Herofilo empez\u00f3 a diseccionar mujeres ajusticiadas en cuyas autopsias observaba ovarios muy grandes, brillantes, casi sin
cicatrices, con el aspecto de test\u00edculos de toro o de buey , por eso los denomino los test\u00edcu femeninos. En 1935, Stein y Leventhal estudiaron a mujeres que no ovulaban y por tanto no quedaban
pre\u00f1adas, para ello tomaron unas cu\u00f1as de tejido ov\u00e1rico (algo similar a las biopsias de
d\u00eda) y cual fue la sorpresa que despu\u00e9s de ello volv\u00eda a menstruar y muchas quedaban
\u201cpre\u00f1adas\u201d. As\u00ed se dice tradicionalmente que \u201cDe una biopsia naci\u00f3 cursaba con: Oligomenorrea
\u2022
Hirsutismo
\u2022
Esterilidad
\u2022
Obesidad
\u2022
En los a\u00f1os 70 se produjo un gran conocimiento sobre las funciones de hipot\u00e1lamo hip\u00f3fisis y se observ\u00f3 que en este S\u00edndrome se produc\u00eda un exceso de LH.
En los a\u00f1os 80 gracias a la aparici\u00f3n de la ecograf\u00eda, se diagnostican muchos cu ovario poliqu\u00edstico.
En los a\u00f1os 90, se observa que muchas mujeres diagnosticadas de ovario poliqu\u00edst presentan tambi\u00e9n resistencia a la insulina.
1
MORFOLOG\u00cdA Macrosc\u00f3picamente los ovarios afectos de este s\u00edndrome se presentan
muy
grandes y gordos con un volumen mayor a 10 ml, de color blanco nacarado (por la albug\u00edneatan
desarrollada),
morfol\u00f3gicamente parecen test\u00edculos. Aparece una cortical muy desarrollada, con peque\u00f1os foliculos (< 10mm) en la periferia subcapsulares, que no llegan a ovularse y un centro estromal que constituye m\u00e1s del 25% del volumen total del ovario.
Microsc\u00f3picamente, aparecen fol\u00edculos menores de 10mm en la periferia, una granulosa insuficientemente desarrollada, casi degenerada, rodeada por una hipertrofia de la teca interna. Adem\u00e1s aparece una hipertecosis; que consiste en la transformaci\u00f3n de los
fibroblastos del estroma a c\u00e9lulas semejantes a las de la teca y que aumentan la producci\u00f3n andr\u00f3genos.
Recordemos que en la teca se sintetizan andr\u00f3genos en respuesta a la acci\u00f3n de la LH, es en la granulosa donde se produce la aromatizaci\u00f3n de estos andr\u00f3genos (testosterona) siendo transformados a estr\u00f3genos. La granulosa responde a la acci\u00f3n de la FSH. Por todo ello si en el ovario poliqu\u00edstico tenemos una hipertrofia de la teca (aumento de la
producci\u00f3n de andr\u00f3genos) y una granulosa insuficiente, degenerada (no se aromatizan esto
andr\u00f3genos) por lo que todo esto conlleva evidentemente un aumento de andr\u00f3genos, con la cl\u00ednica que esto traer\u00e1\u2026. 2
Ecogr\u00e1ficamente, aparecen unos ovarios grandes > de 10 ml de volumen, con m\u00e1s de 12
fol\u00edculos <10mm y una zona central de estroma prominente, ocupa m\u00e1s del 25% del tama\u
del ovario. Como ver\u00e9is es lo mismo que se observa macrosc\u00f3picamente l\u00f3gico, no?
Como la ecograf\u00eda no se ve muy bien he querido representar de forma ratera como se ver\u00eda un ovario poliqu\u00edstico.
DEFINICI\u00d3N ACTUAL DE OVARIO POLIQU\u00cdSTICO
En 1990, el National Institute for Health defini\u00f3 el Ovario Poliqu\u00edstico como un s\u0 que se caracteriza por anovulaci\u00f3n cr\u00f3nica e hiperandrogenismo cl\u00ednico o bioqu\u00edmico. En 2003 se a\u00f1ade a estos conceptos la presencia de
imagen ecograf\u00eda de ovario
poliqu\u00edstico. (lo que hemos nombrado antes; + de 12 fol\u00edculos < 10mm y un volumen ov\u00e
>10ml, 25% de estroma)
As\u00ed, para que hablemos de un S\u00edndrome de ovario poliqu\u00edstico deben presenta dos de los tres conceptos antes nombrados.
Porcentualmente el s\u00edndrome debuta de la siguiente forma: Con los tres criterios, se presenta en el 70 % de las mujeres con ovario poliqu \u00edstico.
\u2022
Con criterios ecogr\u00e1ficos y anovulaci\u00f3n. 15%
\u2022
Con criterios ecogr\u00e1ficos e hiperandrogenismo. 15%
\u2022
S\u00f3lo con criterios ecogr\u00e1ficos. 5%
\u2022
3
CLÍNICA 1.
ANOVULACIÓN CRONICA. Un 60-70% de las pacientes tienen ausencia de ciclos ováricos. Clínicamente se presenta como baches amenorreicos u oligoamenorreas, es decir la muchacha puede tener la menstruación cada 3meses, 50 días o no tenerla, digamos una regla inestable.
A la larga esta anovulación crónica se manifiesta como
metrorragias, que suelen
confundirse con reglas. Estas metrorragias son debidas a la presencia constante de estrógenos, que debido a que no reproduce la ovulación, no disminuyen y tampoco tiene lugar el aumento de progesterona, lo que da lugar a una hiperplasia de endometrio y hemorragias. Esta hiperplasia puede acabar desarrollando un cáncer de endometrio, que se trata de un tumor muy raro, que suele aparecer en mujeres ancianas, pero cuya incidencia está aumentada en mujeres jóvenes con Síndrome de ovario poliquístico, debido a lo que ya hemos nombrado.
A modo de recordatorio, esta grafica muestra las variaciones hormonales durante el ciclo menstrual. Si no hay ovulación los estrógenos no descienden y mantienen constante la fase proliferativa endometrial, pudiendo producir hiperplasias y hemorragias endometriales
2.
HIPERANDROGENISMO. Podemos diferenciar entre un hiperandrogenismo clínico que se caracteriza por la existencia de hirsutismo, acné, alopecia… y un hiperandrogenismo bioquímico que consiste en un aumento de la fracción libre de testosterona en sangre, esto aparece en el 60-80% de mujeres con ovario poliquístico.
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OTROS SÍNTOMAS QUE APARECEN CON MENOS FRECUENCIA SON: 3.
OBESIDAD. (30-40%) La presencia de la obesidad varía según la población con ovario poliquístico que se estudie, así mientras en las mujeres negras de Alabama aparece en un 80% en mujeres inglesas seria de un 25%, esto puede deberse a que si la mujer nota que engorda suele ponerse a dieta.
Esta obesidad, suele deberse a la resistencia a la insulina que acompaña al síndrome. 4.
ACANTOSIS NIGRICANS. (2%). Consiste en una hiperqueratosis (aumento del estrato espinoso) en zonas de pliegue cutáneo (cuello y axilas). La piel aparece rugosa y vasta, como tela de pana. Se cree que es consecuencia del hiperinsulinismo.
5.
APNEAS NOCTURNAS.
Se le ha añadido últimamente a este síndrome y se cree que
es debido a la obesidad aunque no está demostrado. Lo que pongo a continuación, el profesor Abad no lo nombró en clase en este apartado, pero aparece en la comisión del año pasado, así que por ampliar…
6. INTOLERANCIA A LA GLUCOSA. Debida a la resistenca a la insulina (altas tasa de insulina tras la administración oral de glucosa, pero no en glucemia basal). Normalmente en mujeres jóvenes no se observa, solamente en un 2%, y si son jóvenes y obesas en un 10%. Si no se trata, cuando estas mujeres tengan, más edad (40-50años), muy probablemente desarrollarán diabetes. 7. PROBLEMAS CARDIOVASCULARES. Consecuencia de la intolerancia a la glucosa, por anomalías del metabolismo lipídico, alteraciones de la coagulación… 8. CÁNCER DE ENDOMETRIO. En los ovarios anovulatorios poliquísticos de larga evolución sin tratamiento, hay una producción de estrógenos pero no de progesterona, por lo que el endometrio prolifera de forma masiva pudiéndose producir cáncer de endometrio. Actualmente, los canceres de endometrio que se ven antes de la menopausia son debidos a: a) Ovarios poliquísticos b) Síndrome de Lynch (CCR)
5
c) Enfermedad de Cushing De todas formas, su frecuencia a disminuido porque las chicas acuden pronto al ginecólogo.
ANALÍTICA El profesor destacó en clase estos 3 datos: •
Aumento de estrógenos, sobre todo testosterona, aparece en un 60-80% de las mujeres con Ovario poliquístico
•
Cociente LH/FSH aumentado (>3) en un 50-70%
•
Resistencia a la insulina caracterizada por un aumento de la insulina al administrar glucosa, debido a que ésta es ineficaz aparece en el 50% Lo que viene a continuación Abad no lo dio en clase, pero me parece interesante que lo tengáis
0.
ESTROIDES
Progesterona: no hay, y si la hay es en el 20% de Síndrome de ovario poliquístico ovulan, y esta no sería en cantidades normales sino disminuida.
Andrógenos: aumentados en el 60-80% de las mujeres. El andrógeno por excelencia la testosterona libre.
Estrógenos: niveles altos durante todo el ciclo (es como si todo el ciclo fuera folicular en cuanto a nivel estrogénico se refiere), con predominancia de estrona y estradiol libre. No hay pico de estrógenos.
1. GONADOTROPINAS LH: persistentemente aumentada. Hiperpulsatilidad de LH Cociente LH/FSH: aumentado en 2-3 veces lo normal (incluso a veces hasta 5-7 veces), debido al aumento de LH con FSH en niveles normales o algo disminuidos. Cuanto más aumentado esté el cociente, peor pronóstico. 2.
SHBG (Globulina de conjugación de hormonas sexuales) esta disminuida debido a:
-
Hiperandrogenismo
-
Insulina
-
Obesidad
6
3. Disminución de IGFBP (Proteína de unión al factor de crecimiento insulínico) 4. Resistencia a la
INSULINA (no hay que confundirla con Diabetes Mellitas ni con
Intolerancia). Es tan frecuente que se recomienda que todas las mujeres con ovario poliquístico sean sometidas a un test consistente en la realización de una curva de insulinemia basada en el test de sobrecarga oral a la glucosa con 75g de glucosa; si la suma de los valores de insulinemia basal, insulinemia a la horaa, 2 horas y 3horas es mayor de 155 microunidades/ml, podremos decir que la paciente padece de resistencia a la insulina. 5. Hipersecreción de
INHIBINAS por la estimulación de los andrógenos de la teca. Este
aumenta de inhibinas puede tener patogénico. 6.
PROLACTINA está aumentada en un 25% de los casos.
PATOGENIA La fisiopatología del Síndrome del Ovario poliquístico ha ido variando a lo largo de los años conforme han ido produciéndose descubrimientos. Implica tres órganos fundamentales para la patogenia:
Ovario Páncreas Hipotalamo- hipofisis
Pasaremos a desarrollarlos:
Páncreas
va producir insulina en exceso, debido a que existe una resistencia a ella, esto
condicionará: •
El exceso de insulina contribuye a la obesidad a la vez que la obesidad también aumenta la insulina
Resistencia a la insulina
obesidad
Esto origina un círculo vicioso que mnantiene la obesidad y la resistencia a la insulina
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•
La insulina sensibiliza a las células de la teca interna
para responder a la LH,
favoreciendo aún más la producción de andrógenos. •
La insulina actúa a nivel hipofisario favoreciendo la liberación de LH.
•
La insulina disminuye la SHBG, (globulina de unión a los andrógenos) aumentando la fracción libre de andrógenos.
Hipotálamo- Hipófisis •
La LH está aumentada aunque no se sabe muy bien por qué, se piensa que los propios andrógenos del ovario aumentan la LH . Se ha visto que el efecto permanente de los estrógenos sobre el gonadotropo aumenta los pulsos de GNRH, lo que aumentaría también la LH, en esto el profesor no ha hecho demasiado hincapié porque aún no se conoce bien.
•
En el 50-70% de casos el cociente LH/FSH está aumentado.
Ovario.
Aparecen muchos folículos, pero que no maduran del todo,¿ esto a que es
debido? •
Por el disbalance entre LH/FSH
•
Por la existencia de un exceso de andrógenos que puede estar producido por: -una causa primaria - por una alteración en la esteroidogénesis ovárica, por lo que ante un mismo
estímulo de LH se produce una mayor síntesis. Esto puede ser debido a una alteración en el complejo p450 C17( el cual se encarga de la transformación de progesterona a andrógenos) que se encuentre con mayor actividad. - consecuencia del aumento de insulina que sensibiliza a las células de la teca interna para que respondan a la LH. - defecto primario o secundario en la aromatización que se produce en las células de la granulosa (como dijimos la granulosa del folículo se encuentra degenerada) - aumento de la hormona antimülleriana, es de última actualidad. Hay autores que consideran que esta hormona podría sustituir a la ecografía vaginal para el diagnóstico. Además sería de gran utilidad para mujeres vírgenes en las que no se puede hacer ecografía vaginal Ya que aumentos en los niveles de esta hormona harían sospechar Ovarios poliquíticos.
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DIAGNÓSTICO Se trata de un síndrome relativamente frecuente que aparece en un 8-9% de la población femenina joven. El
diagnóstico
se
basa
fundamentalmente
en
la
clínica
(hirsutismo,
alopecia,
oligomenorreas, acné…), debido a que las pruebas hormonales no siempre son positivas. Actualmente se ha visto que existe una tendencia familiar, aunque no siempre aparece, en los últimos estudios se ha implicado en gen de la fibrilina 3 del cromosoma 19.
TRATAMIENTO La clínica es más evidente en chicas jóvenes, parece que en mujeres más mayores por encima de 35 años mejora la clínica, aunque esto es relativo, quizá a las mujeres a esta edad les preocupa menos el hirsutismo que a los 20 años… El tratamiento va a depender de la manifestación clínica que queramos tratar: 1) El androgenismo (hirsutismo, alopecia, acné…) 2) Anomalías en la menstruación (oligomenorreas, amenorreas..) 3) Obesidad 4) Porque la mujer quiere quedarse embarazada 5) A la larga, la resistencia a la insulina suele producir diabetes, aumentando con ello el riesgo cardiovascular. La probabilidad de diabetes en mujeres con Ovario poliquístico es <10%, pero si son obesas este porcentaje se dispara al 15-20% a la larga. Respecto al riesgo cardiovascular puede estar aumentado, aunque por el momento no se ha demostrado que estas mujeres tengan una mayor mortalidad. El
Estudio de las
Enfermeras Americanas ( parece ser que consiste en seguir la evolución de cientos de enfermeras norteamericanas y ver que enfermedades van desarrollando con el paso de los años) muestra que mujeres con ovario poliquístico presentan un mayor riesgo cardiovascular.. Aunque todo este tema aún en fase de estudio. Imaginemos los siguientes casos:
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•
Chica que consulta por hirsutismo y baches amenorreicos deberíamos tratarla con píldoras anticonceptivas (estrógenos [etinilestradiol es el más frecuente] y progestágenos entre los
que hay una gran variedad, pero debido a sus propiedades antiandrogénicas usaremos [acetato de ciproterona] ) y antiandrógenos (acetato de ciproterona*). En EE.UU se usaba como antiandrogenico la espironolactona (diurético) pero su efecto es menor. Debemos de tener en cuenta que siempre que tratemos una mujer con antiandrógenos siempre hemos de asociarles anticonceptivos, para evitar una posible femenización del embrión, en caso de que se produjese la fecundación. Si esta chica presentará mucho vello y no fuera suficiente con el tratamiento antes descrito podríamos administrarle la píldora Diane (que presenta 30 picogramos de estrógenos y 2 mg de acetato de ciproterona) Existen también otros tratamientos locales que sirve para tratar el excesivo vello: depilatorios, laser. A modo de marujeo, para las mujeres que nos depilamos y hombres; a salido al mercado un nuevo depilñatorio con efecto hormonal, que inhibe la producción de bello llamado Vanicua
•
Chica que consulta por alteración menstrual, oligomenorreas cada 3 meses o incluso amenorrea. Esto es muy importante tratarlo, ya que como nombramos anteriormente, el efecto continuo de los estrógenos, puede producir una hiperplasia endometrial que desemboque en un cáncer de endometrio. Esto debería tratarse con
píldoras
anticonceptivas asocidas a un progestágeno los últimos 15 días del ciclo , para así
contrarrestrar el efecto continuo de los estrógenos.
•
Mujer que quiere tener hijos y no se queda embarazada, disponemos de varias medidas terapéuticas: 1) Citrato de clomifeno*.Se trata de un antiestrogénico, actúa “engañando” al hipotálamo al ocupar los receptores estrogénicos, por lo que el hipotálamo piensa que no hay estrógenos y aumenta la secreción de GnRh y de gonadotropinas endógenas de forma indirecta. 2) Gonadotropinas. o
Antes se usaba la HMG ( gonadotropina humana menopaúsica) , extraída de la orina de mujeres menopaúsicas, pero producía hiperestimulación ovárica (ascitis, por rotura de varios folículos, con salida de exudado a cavidad peritoneal y el dolor que elo conlleva)
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y poliovulación (todos los ovocitos se ovulan dando lugar a embarazos múltiples), actualmente se sintetiza en laboratorios(se purifica para obtener FSH y LH pura).
o
Puede acompañarse de gonadotropina coriónica (HCG) para que se produzca la ovulación, con una menor tasa de hiperestimulación ovarica y de embarazos múltiples.
o
El aporte de FSH va madurando un solo folículo, lo que evita la poliovulación; hemos de acompañarlo de LH para producir el pico ovulatorio.
o
El aporte de gonadotropinas debe ser en dosis muy pequeñas y aumentándola paulatinamente para evitar poliovulación e hiperestimulación. Además es preciso monitorizar el tamaño folicular mediante ecografía vaginal, para que cuando adquiera un tamaño de 17 mm se le administre HCG. Cuando aumente el estradiol habrá que suspender el ciclo.
3) Intentar combatir la resistencia a la insulina de 3 formas: perdiendo peso, haciendo ejercicio físico y usando antidiabéticos orales como: o
Diamben (metformina) Se trata de un hipoglucemiante oral.
-Es un sensibilizador del receptor insulínico. - Mejora el hiperandrogenismo y las alteraciones menstruales. - Resuelve la resistencia a la insulina - Se rompe el circulo vicioso haciendo que se ovule mucho. 4) Electrocoagulación (DRILLING) ovarico. Mediante técnica laparoscópica , se realiza una electrocoagulación de la superficie ovárica (similar a las cuñas que se hacían en 1935 y que Abad hizo con su padre). Esto hace una especie de agujeros en la superficie ovárica, que para los más simplistas es suficiente para que el folículo salga por el orificio preformado y se ovule. Pero actualmente lo más aceptado es que esta técnica disminuye la tasa de andrógenos intraováricos, porque salen por los agujeros. 5) FIV ( Fertilización in Vitro). Se usa cuando el resto de medidas han fracasado.
* El Acetato de cipoterona es un derivado de la Progesterona al que se le conocen propiedades antiandrogénicas, sus indicaciones terapéuticas son en la mujer: hirsutismo muy intenso (aparición de vello por el cuerpo), alopecia androgenética severa, a menudo acompañada de cuadros de acné y/o seborrea. * El clomifeno estimula al organismo para que libere hormona folículoestimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH), las hormonas necesarias para la ovulación. El fármaco se comporta como un “anti-estrógeno”
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y convence al organismo de que el nivel de estrógeno es bajo. En respuesta, el organismo reaccionará secretando FHS y LH para estimular el crecimiento folicular.
Y como este folio enteretico me sobra, dedico esta comisión con todo el cariño a Eli, para suavizar el echo de que en la comisión anterior nombrara 3 veces a su Roge… Gracias Eli por contribuir de forma tan activa a mantener nuestra tradición de “Viudas Negras”. La pena es que Fermín esté casado, porque todavía nos quedan solteritas en el grupo…Hemos tenido suerte con los “jovenzuelos”. También quería agradecer a Marta, Inma, Amparo y María Catalá, esa maravillosa fiesta sopresa de cumpleaños que nos prepararon 5 meses después de la verdadera fecha de mi nacimiento y a nosotras las sorprendidas, que aguantamos como campeonas las inclemencias del tiempo: Eli, Cristina y Mari(donde te lleve un montero no llega nadie; es más ni siquiera te mueve del sitio) Y como no a la rectificación cervical de Mavi, que parece que con su fisioterapeuta tiene suficiente, y a saber lo que le hace porque al día siguiente no se puede mover… A María Sampere, trabajadora de la mejor planta de un hospital. Ah! Y a Ratatuí, digo Esther, por todas esas risicas y persecuciones de septiembre. Y bueno, como me estoy poniendo muy cansina paro ya, si tenéis alguna duda del tema o veis algún error me avisáis que os atenderé gustosamente con mi abogado. Un saludo, a toda la clase y continuará, ( es que ahora que soy comisionista estoy aproverchando)
Carmen Maria Garnés Sánchez
Mecanismo de Acción [editar]
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El acetato de ciproterona, inhibe la unión de los andrógenos a los receptores de la glándula sebácea anulando el paso de testosterona a dihidrotestosterona disminuyendo así la producción de sebo. Las indicaciones terapéuticas de este fármaco son: En el hombre: •
Alopecia androgénica.
•
Reducción del impulso sexual desviado. Tratamiento antiandrogénico en carcinoma inoperable de próstata.
En la mujer: Manifestaciones graves de androgenización, por ejemplo,
En combinación con gestágenos, forma parte de los anticonceptivos orales.
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