UNIVERSIDAD S AN M ARTIN DE PORRES – F ACULTAD DE MEDICINA HUMANA
Seminario 7: Lipoproteínas Alexandra Hernández Zanatti Zanatti
2014-II
S E M I N A R I O 3 1 S – 1 5 : 0 0 -
14:40
1. ¿Qué son las lipoproteínas, cuál es su composición, cuál su origen y destino? Las Lipoproteínas son moléculas compuestas de proteínas y de grasa, encargadas de trasladar el colesterol y otras sustancias grasas similares a través de la sangre. Se clasifican en función de su densidad: a) Quilomicrones: lipoproteínas grandes con densidad extremadamente baja que transportan los lípidos de la dieta desde el intestino a los tejidos. b) Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL): se sintetizan en el hígado y transportan lípidos a los tejidos; van perdiendo en el organismo triacilgliceroles y algunas apoproteínas y fosfolípidos; sus restos sin triacilgliceroles (IDL, lipoproteínas de densidad intermedia) son captados por el hígado o convertidos en LDL. c) Lipoproteínas de baja densidad (LDL): transportan colesterol a los tejidos donde hay receptores de LDL. d) Lipoproteínas de alta densidad (HDL): eliminan de las células el exceso de colesterol llevándolo al hígado, único órgano que puede desprenderse de éste convirtiéndolo en ácidos biliares. Están compuestas de un núcleo lipídico formado en gran parte por triacilglicerol no polar y un éster de colesterol rodeado por una sola capa superficial de fosfolípidos antipáticos y colesterol, la que permite su solubilidad en medios acuosos. Además, posee una fracción proteínica que está conformada por las apoproteínas. Las que tienen varias acciones: son cofactores de enzimas. Pueden actuar como lípidos para transferir proteínas y sirven como ligandos para interactuar con receptores de lipoproteínas en tejidos.
Lipoproteínas
Origen
Quilomicrones
Intestino
LDL
Hígado
VLDL
Hígado
HDL
Tejidos periféricos
Destino Hígado y tejido adiposo Tejido periférico Tejido periférico Hígado
2. ¿Cuáles son las apoproteínas más frecuentes? Las apoproteínas son los componentes proteicos de las lipoproteínas. Son proteínas anfipáticas con un elevado contenido en estructura helicoidal que se asocian débilmente con las partículas lipoproteicas. Su contenido helicoidal aumenta cuando se incorporan a las lipoproteínas; se trata de hélices α que tienen sus residuos hidrófilos e hidrófobos situados en lados opuestos de la estructura; la parte hidrófila interacciona con el medio acuoso y con la cabeza polar de los fosfolípidos de la lipoproteína y la hidrófoba se orienta hacia el núcleo no polar de la lipoproteína, los primeros grupos metileno de las cadenas aciladas. Las hélices α de las apoproteínas "flotan" sobre la superficie de los fosfolípidos de las lipoproteínas y sirven como ligandos para receptores celulares y como cofactores de enzimas implicadas en el metabolismo de las propias lipoproteínas. Puede haber transferencia de apoproteínas entre distintas lipoproteínas. Los principales lugares donde se sintetizan apoproteínas son el hígado y el intestino delgado.
En las lipoproteínas humanas existen unos diez tipos de apoproteínas mayoritarias cuyas funciones son:
Apoproteína
Tamaño (aminoácidos)
Peso (kDa)
Función
A-I
243
29
Activa la lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT)
A-II
77
17
A-IV B-48 B-100 C-I C-II
376
46
Inhibe la LCAT y activa la lipasa hepática Absorción intestinal de lípidos
2152
241
Depura el colesterol
4536
513
Depura el colesterol
56
6,6
Activa la LCAT
79
8,9
C-III
79
8,8
D E
169
19
Activa la lipoproteína lipasa Inhibe la lipoproteína lipasa, activa la LCAT Desconocida
299
34
Depura el colesterol
Todas estas apoproteínas son monómeros salvo la apoA-II que es un dímero con las dos subunidades unidas por un puente disulfuro. Estructuralmente, todas tienen un elevado contenido helicoidal que aumenta cuando están incorporadas en las lipoproteínas ya que las hélices se estabilizan en el ambiente lipídico.
3. ¿Cuál de las apoproteínas se une al receptor de membrana de los fibroblastos? Las LDLs son las portadoras de colesterol más importantes del plasma para su entrega a todos los tejidos. Son tomadas por las células por endocitosis mediada por su receptor, y su absorción ocurre predominante en el hígado (el 75%), glándulas suprarrenales y tejido adiposo. Su interacción con sus receptores, glicoproteínas transmembranarias, requieren la presencia de apoB-100 y apoE para la unión específica y exclusiva. Una vez unidas, los endosomas se funden con los lisosomas, en los cuales se degradan las apoproteínas y los ésteres del colesterol se hidrolizan para producir colesterol libre. El colesterol entonces se incorpora en las membranas de la célula de acuerdo a su necesidad. El exceso del colesterol intracelular se esterifica por acción de la acilCoA-colesterol aciltransferasa (ACAT), para su almacenamiento dentro de la célula.
Se ha demostrado que la insulina y la tri-iodotironina (T3) aumentan la unión de las LDLs a las células hepáticas, mientras que los glucocorticoides tienen el efecto opuesto. El mecanismo exacto para estos efectos no está claramente establecido pero podría estar mediado por la degradación de la apoB.
4. ¿Cuál es la estructura del receptor de membrana de los fibroblastos? El receptor de lipoproteína de baja densidad es una proteína de 840 aminoácidos que media la endocitosis de rica en colesterol LDL. Es un receptor de la superficie celular que reconoce la apoB100 que está incrustada en la capa externa de fosfolípidos de las partículas de LDL. El receptor también reconoce apoE encontrado en restos de quilomicrones y remanentes de VLDL. En los seres humanos, la proteína del receptor de LDL es codificada por el gen LDLR. Estructuralmente el receptor se divide en 5 regiones:
1) Región de unión al ligando : extremo N-terminal con un dominio de clase A que se compone de siete secuencias que se repiten cada 40 aminoácidos, con 6 residuos de cisteína. Estas regiones se pliegan de manera autónoma cuando se sintetizan como péptidos individuales. Los residuos de cisteína forman enlaces disulfuro que forman una celosía octaédrica, coordinado a un ion de calcio en cada repetición. El mecanismo es desconocido, pero se cree que las repeticiones actúan como "capturadores" para mantener la LDL. La unión de ApoB requiere de 2 a 7 repeticiones mientras ApoE requiere sólo 5.
2) Precursor de homología del factor de crecimiento epidérmico: Hay tres "factores de crecimiento" que se repiten: A, B y C. Los factores A y B están estrechamente vinculados, mientras que C está separado por un motivo beta-hélice. El dominio EGFP se ha implicado en la liberación de ligandos unidos al receptor.
3) Dominio rico en oligosacáridos O-ligados a glucosa: parece mostrar poca función, pero experimentos confirman que hay pérdida significativa de actividad sin este dominio.
4) Dominio transmemranario: atraviesa la membrana que contiene una cadena de residuos de aminoácidos hidrófobos.
5) Dominio inracitoplasmatico: dominio C-terminal que contiene una secuencia de señal que es necesaria para la internalización del receptor.
5. ¿Cuáles son las causas de las hiperlipemias primarias? La principal causa está dada por los genes: a) Monogénicas: son infrecuentes pero graves. Casi siempre hay antecedentes familiares de hipercolesterolemia o ECV prematura. b) Poligénicas: ocasionadas por la suma del efecto de varios genes. En estos casos la elevación de los niveles de LDL no son defecto hereditario sino una sobreproducción hepática de VLDL que se convierte rápidamente en LDL por lo que estos niveles están elevados, sin estar elevados los triglicéridos. Son menos graves y su expresión está influida por factores ambientales (consumo elevado de grasas saturadas y trans, la obesidad). Son las de mayor incidencia en niños y adolescentes.
6. ¿A qué se denomina xantomas, cuántos tipos hay y a qué se denomina xantelasma? Los xantomas son pequeños depósitos de grasa bajo la superficie cutánea, cuyo diámetro oscila desde unos milímetros a más de 7,5 centímetros. En general, se asocian a trastornos del metabolismo lipoproteico, siendo constituidos por ésteres de colesterol y colesterol libre aunque ocasionalmente se acumulan otros ésteres e incluso triglicéridos. En general, son el resultado de una alta concentración en plasma de lipoproteínas que permean las paredes de los capilares dérmicos para acumularse en los macrófagos en forma de histiocitos espumosos.
Los xantomas se pueden clasificar según su presentación clínica y distribución anatómica en:
Eruptivo: Pápulas amarillentas de pequeño tamaño con un halo eritematoso. Predilección por el tobillo, muñeca y superficies extensoras de las extremidades
Tuberoso: Varían desde pequeñas e inflamatorias a grandes y nodulares. Son el resultado de la fusión de lesiones de menor tamaño, que se localizan principalmente en codos, rodillas y tobillos Tendinoso: Lesiones de tamaños variables que se localizan en ligamentos, fascias o tendones, con especial predilección por los tendones extensores de las manos y pies Plano: Tumoraciones amarillentas de superficie plana, suaves al tacto, con bordes claramente definidos. Se pueden subclasificar según su localización Verruciforme: Placas lisas o elevadas, solitarias y asintomáticas de más de 2 cm de diámetro que varían de color según el grosor del epitelio que las reviste. Predilección por la cavidad oral, aunque también se han descrito en la vulva, escroto, piel peri-anal, pene y piel extra-genital Papular: Poco frecuente. Múltiples pápulas de pequeño tamaño localizadas en la cara y el tronco.
El xantelasma, por otro lado, es un término restringido para los depósitos amarillentos de grasa bajo la superficie cutánea que se desarrollan alrededor de los párpados.
7. Con los datos proporcionados obtenga el valor de colesterol LDL y el colesterol VLDL y la relación Colesterol total/Colesterol HDL
Fórmula de Friedwald Los datos necesarios para el cálculo del colesterol-LDL y el colesterol-VLDL son los siguientes:
Colesterol total: mg/dl (A)
Colesterol HDL: mg/dl (B)
Triglicéridos: mg/dl (C)
El cálculo se realiza como sigue:
Colesterol LDL: A-((C/5)+B)
Colesterol VLDL: C/5
= 406 mg/dl Colesterol VLDL =
*Niveles normales de LDL en hombres: 66 – 210 y mujeres: 57-224mg/dl.
= 56 mg/dl
Índice de Castelli Los datos necesarios para el cálculo del colesterol total y el colesterol-HDL son los siguientes:
Colesterol total: mg/dl (A)
Colesterol HDL: mg/dl (B)
C total / HDL = 490/28 = 17.5
El cálculo se realiza como sigue: A/B * Valores normales de colesterol total/coesterol HDL debajo de 5 para hombres y de 4,5 para las mujeres supone riesgo cardiovascular normal.
8. Explique los fenómenos que se producen tras el inicio del infarto de miocardio Los cambios inmediatos incluyen la evolución histológica del infarto y el impacto funcional de la privación de oxigeno en la contractilidad miocárdica. Estos cambios culminan en necrosis coagulativa del miocardio al cabo de 2 a 4 días.
Cambios celulares: A medida que los niveles de oxígeno disminuyen en el miocardio irrigado por un vaso coronario súbitamente obstruido, se produce un cambio rápido de metabolismo aerobio a anaerobio. Dado que la mitocondria no puede oxidar los lípidos ni los productos de glucolisis, la producción de fosfato de alta energía disminuye drásticamente y la glucolisis anaerobia deriva en la acumulación de ácido láctico, lo cual comporta un pH menor. Además, la escasez de fosfatos de alta energía, como el ATP, interfiere con la N+- K+- ATPasa transmembrana, cuyo resultado es el incremento de las concentraciones de Na + intracelular y K + extracelular. El asenso de Na + intracelular contribuye al edema celular. La filtración a través de la membrana y el incremento de la concentración de K + extracelular contribuyen a alterar el potencial eléctrico transmembrana, lo cual predispone al miocardio a arritmias letales. El calcio intracelular se acumula en los miocitos dañados y se considera que interviene en la vía final común de la destrucción celular a través de la activación de lipasas y proteasas degradativas. Conjuntamente, estos cambios metabólicos disminuyen la función miocárdica tras solo 2 minutos de la trombosis oclusiva. Sin intervención, la
lesión celular irreversible se produce a los 20 minutos y se caracteriza por la aparición de defectos en la membrana. Las peptidasas se filtran a través de la membrana modificada del miocito, lo cual deteriora el miocardio adyacente, y la emisión de algunas macromoléculas a la circulación sirve como marcador clínico de infarto agudo. El edema de miocardio se desarrolla entre las siguientes 4 y 12 horas, a medida que la permeabilidad vascular incrementa y la presión oncótica intersticial asciende (debido a la filtración de proteínas intracelulares). Los primeros cambios histológicos de las lesiones irreversibles son miofibrillas onduladas, que aparecen como un edema intracelular y separa las células miocárdicas traccionadas por el miocardio funcional circundante. Las bridas de contracción se suelen observar cerca de los límites del infarto: los sarcómeros están contraídos y consolidados y se manifiestan como zonas eosinofílicas intensas. La respuesta inflamatoria aguda, con infiltración de neutrófilos, comienza aproximadamente 4 horas después y causa más deterioro tisular. Entre las siguientes 18 a 24 horas, se manifiesta la necrosis de coagulación y a través del microscopio de luz se observan núcleos pignóticos y n citoplasma ligeramente eosinófilo
Cambios macroscópicos: Los cambios morfológicos no se manifiestan hasta pasadas entre 18 y 24 horas de la oclusión coronaria. Con frecuencia, inician en el subendocardio y luego se extienden lateralmente y hacia el exterior en dirección al epicardio.
Biomarcadores: El IAM se diagnostica cuando están aumentados los biomarcadores sensibles al daño del miocardio como las troponinas y la CKMB, dentro de un marco clínico compatible con isquemia miocárdica. El biomarcador preferido es la troponina (I o T) que tiene una especificidad casi absoluta para detectar daño miocárdico y además posee una alta sensibilidad pudiendo reflejar hasta áreas microscópicas de necrosis.
El valor de la troponina es patológico cuando excede el URL. Para esta determinación se requiere un excelente control de calidad con un coeficiente de variación ≤ 10%. Las muestras de sangre para la determinación de troponina se tomarán a las pocas horas del inicio de los síntomas y se repetirán a las 6-9 horas. Si los valores no están elevados, pero existe una alta sospecha de IAM se repetirán las determinaciones a las 12-24 horas. Los valores de troponina pueden permanecer elevados hasta dos semanas aproximadamente. Cuando no se dispone de métodos para la troponina, se utilizará la CKMB. No se recomienda la CK total por su falta de especificidad.
