BAB I PENDAHULUAN
Dala Dalam m DSM DSM IV-T IV-TR R Rett Rett synd syndro rome me menj menjadi adi satu satu kate kategor gorii denga dengan n Autistic Disorder , Childhood Childhood Disintegrti Disintegrtive ve Disorder, Disorder, Asperger’s Asperger’s Disorder, Disorder, dan Pervasive Developmental Disorder Not Otherwise Specified dalam Pervasive Developmental Disorder (Gangg (Gangguan uan Perkem Perkembang bangan an yang yang Meneta Menetap). p). Pervasive Pervasive Developmenta Developmental l Disorder dikarakteristikkan Disorder dikarakteristikkan dengan kerusakan yang berat dan menetap pada beberapa area area perke perkemb mbang angan an : kema kemamp mpua uan n inte intera raks ksii soci social al timb timbal al-ba -bali lik, k, kema kemamp mpuan uan komunikasi, aktifitas, perhatian/minat, dan munculnya perilaku stereotype. stereotype.2 Sindrom Rett adalah gangguan neurologist yang ditemukan oleh Dr. Andreas Rett dari Austria tahun 1966. Sering Sering terjadi terjadi salah diagnosa diagnosa sebagai sebagai bentuk dari autisme atau atau penun penunda daan an perk perkem emban banga gan. n. Ahli Ahli sain sainss setu setuju ju bahwa bahwa RS adala adalah h gang ganggua guan n perkembangan, bukan autisme, kelumpuhan otak, ataupun penundaan perkembangan. Anak dengan SR biasanya menunjukkan sebuah periode awal dari perkembangan yang mendekati normal atau tipikal sampai 6-18 bulan kehidupan. Namun secara universal penyakit itu baru diakui 1983 ketika Dr Bengt Hagberg bersama koleganya menulis artikel mengenai RS di Annals di Annals of Neurology. Neurology.3 Di Indonesia Indonesia jarang dilakukan dilakukan pembahasan pembahasan mengenai Sindrom Sindrom Rett, sehingga informasi informasi yang tersedia tersedia masih sulit didapatkan oleh masyarakat masyarakat.. Sangatlah Sangatlah penting penting untuk mengenali penyebab, gejala, karakteristik, bahkan treatment dari gangguan ini. Makalah ini berusaha untuk memaparkan informasi-informasi yang dibutuhkan untuk menambah menambah pengetahuan pengetahuan mahasiswa pada khususnya khususnya dan masyarakat masyarakat pada umumnya umumnya mengenai Sindrom Rett.4
1
I. BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.1 DEFINISI
Rett syndrome (DSM IV) adalah sebuah gangguan perkembangan pervasive yang mengenai subtansia gricea cerebri, hanya terjadi pada wanita dan timbul sejak lahir; sindrom ini bersifat progresif dan ditandai dengan tingkah laku autistic, ataxia, dementia, kejang, dan kehilangan kegunaan tangan dengan funsi tertentu, dengan atrofi cerebral, hyperamonemia ringan, dan penurunan kadar amin biogenic. Disebut juga cerebroatrophic hyperammonemia. 2 Rett syndrome adalah gangguan perkembangan neural anak-anak
yang
karakteristiknya adalah perkembangan awal yang normal diikuti oleh hilangnya fungsi tangan tertentu, hilangnya pergerakan tangan, lambatnya pertumbuhan otak dan kepala.1
2.2 DIAGNOSIS
Tidak semua mutasi MECP2 memenuhi criteria sehingga bisa disebut Rett syndrome. Ada tiga criteria klinis untuk dapat memberikan diagnosis : essensial, supportive, dan exclusive. Criteria diagnosis essensial : perkembangan yang tampak normal hingga berusia 6-18 bulan dan mempunyai lingkar kepala normal saat lahir diikuti dengan penurunan pertumbuhan kepala (antara 3 bulan -4 tahun), ketidakmampuan dalam berbahasa (berkomunikasi), gerakan tangan yang repetitive, menggoyang-goyangkan batang tubuh, toe walking (berjinjit), wide-based, dan kaki menjadi kaku.1 Kriteria suportif tidak harus ada dalam diagnosis RS tapi dapat terjadi pada beberapa
pasien.
Kriteria
suportif
:
kesulitan
bernafas,
ketidaknormalan
electroencephalogram (EEG), serangan, kekakuan otot, kejang, scoliosis, teethgrinding, kaki yang kecil bila dihubungkan dengan tinggi badan, retardasi, berkurangnya lemak tubuh dan berat otot, pola tidur yangtidak normal, lekas marah, 2
mengunyah, kesulitan menelan, berkurangnya mobilitas seiring dengan usia, dan sembelit.4 Ada juga kriteria eksklusi. Anak dengan salah satu criteria berikut tidak mempunyai Rett Syndrome : pelebaran organ tubuh, kehilangan penglihatan yang termasuk gangguan retina (optic atrophy), microcephaly sejak lahir, gangguan metabolisme yang dapat diidentifikasi, gangguan degeneratif
bawaan lainnya,
gangguan syaraf akibat infeksi berat atau head trauma, bukti bahwa sudah mulai retardasi sejak dalam rahim, atau bukti adanya kerusakan otak yang terjadi setelah lahir.4
Diagnosis Criteria for 299.80 Rett’s Disorder ( American Psychiatric Assosiation, h.77, 2000) A. Semua hal berikut : (1) Normal pada saat perkembangan prenatal dan perkembangan perinatal (2) Perkembangan psikomotor yang normal selama 5 bulan pertama setelah kelahiran (3) Mempunyai lingkar kepala yang normal saat lahir B. Onset (semua hal setelah periode perkembangan normal, yaitu) (1) Penurunan pertumbuhan kepala antara usia 5 sampai 48 bulan (2) Kehilangan kemampuan tangan tertentu yang telah dikuasai sebelumnya antara usia 5 sampai 30 bulan dengan diikuti oleh perkembangan gerakan tangan stereotyped (seperti meremas-remas atu mencuci) (3) Kehilangan keterikatan social pada perkembangan awal (meskipun interaksi social sering berkembang kemudian) (4) Menunjukkan kelemahan terkait dengan koordinasi atau pergerakan tubuh (5) Mengalami gangguan berat pada perkembangan penerimaan bahasa maupun pengekspresian bahasa dengan retardasi psikomotorik berat.
2.3 PREVALENSI
3
Secara statistik, perbandingannya adalah 1:10.000 sampai 1:23.000 wanita di seluruh dunia.
2.4 TAHAP PERKEMBANGAN GANGGUAN RETT Tahap 1
Orang dengan sindrom rett umumnya berkembang secara normal kira-kira 6-18 bulan pertama setelah kelahiran. Banyak yang dapat mencapai harapan seperti menggunakan kata pendek, tersenyum secara spontan dan makan dengan jari. Dari bulan kelima sampai umur 3 tahun, pertumbuhan otak mulai lamban (microchepaly), dan setelah 18 bulan, beberapa keabnormalan yang lain mulai nampak. Anak mungkin lebih lambat dalam memperoleh keahlian baru, bahkan mungkin berhenti untuk memperoleh keahlian baru secara lengkap. Abnormalitas yang lain meliputi berkurangnya jumlah kontak mata, gerak otot yang tidak terkoordinasi dan perilaku yang tidak terkendali. Tahap ini sering tidak diperhatikan karena symptom kurang jelas, pada awalnya orang tua dan dokter mungkin juga kurang memperhatikan lambannya perkembangan anak. Tahap ini terjadi selama beberapa bulan tapi dapat berlanjut selama kurang lebih satu tahun.4 Tahap 2
Antara umur 1-4 tahun atau tahap kerusakan yang cepat, Tahap ini adalah permulaan hilangnya fungsi tangan dan hilangya kemampuan bicara baik secara cepat maupun bertahap. Karakteristik gerakan tangan yang menonjol pada tahap ini adalah memijat, mencuci, menepuk-nepuk, mengetuk, juga menggerakkan tangan ke mulut berkali-kali. Ada yang tiba-tiba, secara bertingkat, bahkan meningkat. Ini disebut penurunan perkembangan. Seringkali pada umur 3 tahun, control gerak tangan dan spontanitas gerakan menghilang, seiring dengan keahlian berbicara yang bersifat elementer. Bruxisme (gerak tak sadar menggeretukkan gigi) adalah biasa seiring dengan gerak menghisap yang tidak efektif. Gerakan-gerakan tersebut berlanjut saat anak terjaga namun hilang selama tidur. Bernafas secara tidak teratur seperti episode apnea atau hyperventilation mungkin terjadi, meski biasanya kembali bernafas secara normal selama tidur. Beberapa anak menunjukkan autistic, seperti symptom hilangnya interaksi social dan komunikasi. Sifat lekas marah dan ketidakteraturan 4
tidur mungkin terlihat. Lambatnya pertumbuhan kepala mulai diperhatikan pada tahap ini. 4 Tahap 3
Tahap III, disebut juga tahap plateu, penurunan perkembangan berhenti dan gejala cenderung stabil. Biasanya dimulai pada usia antara dua sampai sepuluh tahun. Apraxia, masalah motorik, dan serangan merupakan karakteristik khas tahap ini. Meskipun begitu dimungkinkan ada peningkatan dalam perilaku, dengan penurunan rasa mudah marah, mengangis, dan autistic. Individu pada tahap III mungkin menunjukkan ketertarikkan pada lingkungannya dan peningkatan kewaspadaannya, rentang perhatian, dan kemampuan komunikasi. Namun, umumnya skoliosis mulai terjadi sebelum umur 8 tahun.5 Tahap 4
Tahap IV, disebut tahap kemunduran motorik lanjut, dapat terjadi selama empat tahun atau sepuluh tahun. Karakteristiknya adalah berkurangnya mobilitas, melemahnya otot, kekakuan, kejang, dystonia(meningkatnya sifat otot dengan postur abnormal yang ektrim atau berbatang), dan scoliosis. Anak yang sebelumnya mampu berjalan mungkin akan berhenti berjalan. Secara umum, tidak ada penurunan lagi pada kognisi, komunikasi, atau keterampilan tangan pada tahap IV. Gerakan tangan berulang-ulang mungkin berkurang dan tatapan mata mungkin meningkat.5
2.5 ONSET
Berdasarkan kriteria Rett’s Disorder ( American PsychiatricAssosiation, h.77, 2000) onset (semua hal setelah periode perkembangan normal, yaitu) : (1) Penurunan pertumbuhan kepala antara usia 5 sampai 48 bulan (2) Kehilangan kemampuan tangan tertentu yang telah dikuasai sebelumnya antara usia 5 sampai 30 bulan dengan diikuti oleh perkembangan gerakan tangan stereotyped (seperti meremas-remas atu mencuci) (3) Kehilangan keterikatan social pada perkembangan awal (meskipun interaksi social sering berkembang kemudian) (4) Menunjukkan kelemahan terkait dengan koordinasi atau pergerakan tubuh 5
(5) Mengalami gangguan berat pada perkembangan penerimaan bahasa maupun pengekspresian bahasa dengan retardasi psikomotorik berat
2.6 FAKTOR-FAKTOR PENYEBAB Rett syndrome disebabkan oleh mutasi pada gen MECP2 (meck-pea-two), yang ditemukan pada kromosom X. Yang menemukan MECP2 pertama kali adalah Adrian Bird, Ph. D pada tahun 1990, dan yang menemukan bahwa mutasi MECP2 menyebakan RS adalah Huda Zoghbi pada tahun1999. Bila berfungsi dengan normal, gen MECP2 mengandung instruksi untuk sintesis protein yang disebut methyl cytosine binding protein 2, yang memerintahkan gen lain kapan harus berhenti memproduksi protein (menghentikan produksi gen pada waktu tepat). Pada penderita syndrome Rett, gen MECP2 tidak bekerja sebagaimana mestinya. Protein MECP2 terbentuk dalam jumlah yang kurang memadai. Kurangnya protein ini menyebabkan gen lain berfungsi abnormal, membentuk
sejumlah protein yang tidak diperlukan. Hal ini mampu menyebabkan
masalah perkembangan neural yang merupakan karakteristik dari gangguan ini. Meskipun menghambat pematangan otak, mutasi MECP2 tidak menyebabkan kerusakan otak permanen.2 Wanita dengan kerusakan gen MeCP2 hanya separuh yang terpengaruh, separuh lagi masih dapat berfungsi normal. Hal yang berbeda terjadi pada anak laki-laki yang memiliki mutasi MECP2. karena anak laki-laki hanya memiliki satu kromosom X, mereka tidak mempunyai sokongan yang akan mengganti/menyeimbangkan kerusakan pada kromosom X, dan mereka tidak mempunyai perlindungan dari efek membahayakan dari kelainan ini. Anak laki-laki dengan kerusakan kromosom X meninggal sebelum atau sesaat setelah dilahirkan.3
2.6 MANIFESTASI KLINIS
6
1.
Hambatan berkomunikasi dan artikulasi bahasa mengakibatkan penarikan
diri secara sosial. 2.
Gerak tangan yang berulang-ulang seperti memeras, menepuk, mengetuk,
mengecap, dan gerakan seperti orang sedang mencuci baju, hanya berhenti jika anak tidur. Hal ini terjadi antara umur 6-30 bulan. 3.
Jalan yang tidak stabil, kaku pada kaki, dan berjalan dengan ujung jari
kaki. 4.
Lingkar kepala yang normal pada saat lahir dan semakin menurun
pertumbuhannya seiring dengan bertambahnya usia (mulai umur 5 bulan sampai 4 tahun). 5.
Otot kaku, geraknya semakin tidak terkoordinasi, gigi gemeretuk
(bruxisme). 6.
Sulit menelan dan menghisap, atau sensitivitas pada mulut.
7.
Pola tidur yang tidak normal, mudah tersinggung dan terganggu.
8.
Retardasi pertumbuhan
9.
Scoliosis (bungkuk) dan epilepsy (50 % dari penderita sindrom rett
mengalami serangan ini). 10.
Kaki makin mengecil (hipothropik).
11.
Sirkulasi darah yang buruk pada kaki dan tungkai (gangguan vasomotor).
12.
Konstipasi.
13.
Nafas tidak teratur ( apnea periodic, hyperventilation)
7
2.7 PENATALAKSANAAN
Tidak ada obat untuk Rett Syndrome. Treatment untuk gangguan ini terfokus pada manajemen symptom yang ada dan membutuhkan pedekatan dari multidisiplin ilmu. Terapi memfokuskan pada tujuan untuk memperlambat kerusakan motorik dan meningkatkan kemampuan berkomunikasi.3 A.
Penggunaan Obat
Obat dibutuhkan untuk kesulitan bernafas, kesulitan motorik, dan antiepilepsi. 1.
L-Dopa adalah bentuk sintetis dari dopamine. Ini ditemukan
untuk mengurangi kekakuan selama tahap kemunduran motorik (tahap 4), tetapi sebaliknya gagal untuk menyediakan peningkatan pada basis yang konsisten. 2.
Naltrexone (Revia) adalah lawan dari opium, biasanya untuk
mengurangi kecanduan obat. Penggunaan neltraxone dalam dosis rendah atau tinggi mungkin bermanfaat dalam control nafas yang tidak teratur dan kejang, dan mengurangi teriakan-teriakan. Ini mungkin ada kaitannya dengan efek obat penenang. Namun terdapat efek lain yaitu kehilangan nafsu makan. 3.
Bromokriptin (Parlodel) adalah obat yang meningkatkan fungsi
system dopamine di otak. Satu obat yang diuji coba menunjukkan peningkatan awal dalam komunikasi, berkurangnya kegelisahan dan berkurangnya gerak tangan di tahap pertama, namun ketika obat berhenti, gejala akan muncul lagi, dan pengenalan kemali pada obat tidak membawa kembali pada peningkatan awal. 4.
Tirosin (dopamine dan noradrenalin) dan triptophan (serotonin)
adalah asam amino yang biasanya mendorong level transmitter. Studi menunjukkan tidak ada perbedaan dalam penampilan klinis ataun polla EEG. L-Carnitin adalah turunan dari asam amino esensial lisin.
8
B.
Terapi
1.
Terapi fisik dimaksudkan untuk menjaga atau meningkatkan
kemampuan berjalan dan keseimbangan, mempertahankan jauhnya jangkauan gerak paling tidak mempertahankan fungsi gerak dan mencegah kecacadan. Tujuan dari terapi fisik adalah untuk menjaga atau meningkatkan keterampilan motorik, mengembangkan keahlian transisional, mencegah
atau mengurangi
kecacatan, mengurangi ketidaknyamanan dan kegelisahan serta meningkatkan kemandirian. Terapi fisik dapat memperbaiki dan meningkatkan pola duduk dan berjalan serta memonitor perubahan sepanjang waktu.1 Terapi fisik digunakan untuk: mengurangi apraxia, menstimulasi penggunaan tangan untuk mendukung mobilitas, mencapai keseimbangan yang lebih baik, meningkatkan koordinasi, mengurangi ataxia, meningkatkan body awareness, memberikan jangkauan gerakan yang lebih baik, mengurangi sakit pada otot, menjaga dan meningkatkan mobilitas, melawan kejang-kejang,dan meningkatkan respon protektif. Contoh terapi fisik yaitu menggunakan kolam bola, tempat tidur air, atau trampoline.3 2.
Terapi Occupational dapat digunakan untuk meningkatkan
kegunaan tangan. Dari penelitian diketahui bahwa terdapat penurunan gerakan tangan yang diulang-ulang dapat mengarahkan pada kewaspadaan dan fokus yang lebih baik, sama baiknya dengan membantu mengurangi kecemasan dan perilaku menyakiti diri sendiri. Penggunaan tangan yang tidak teratur atau mengikat siku mungkin berguna dalam mengurangi gerak tangan dan mungkin mendorong penggunaan tangan yang lebih berguna. Contoh terapi Occupational adalah membantu memakai baju sendiri, membantu melukis, membuat kerajinan tangan, dan belajar makan sendiri.3 3.
Terapi musik digunakan sebagai pelengkap terapi lain dan
berguna untuk meningkatkan komunikasi dan
membuat pilihan.
Penelitian
menunjukkan bahwa mendengar dan menciptakan musik berpengaruh positif pada otak, meningkatkan sirkulasi darah, glukosa dan oksigen. Perubahan ini menstimulasi untuk belajar. Terapi musik adalah penggunaan musik yang terstruktur atau kegiatan musical di bawah bimbingan seorang terapis musik. Kegiatan ini mempengaruhi 9
perubahan pola perilaku yang mengarah pada tujuan individual yang telah disusun untuk anak. Terapi musik berfokus pada komunikasi, sosialisasi, membuat pilihan dan keahlian motorik. Musik memberikan ritme gerak dan kepekaan persepsi. Mereka belajar untuk merasakan dan memahami ruang dan waktu, kualitas dan kuantitas, serta sebab akibat. Terapi musik memberikan kepercayaan dan suasana aman.5 Dalam terapi musik terdapat : a. Kesempatan menikmati musik secara spontan b. pengalaman bergerak dan memainkan alat yang dapat meningkatkan body awareness dan fungsi tangan c. relaksasi untuk mendukung kebebasan gerak dan berekspresi d. kesempatan untuk berkomunikasi dan ekspresi diri e. stimulasi untuk kontak mata yang bermakna f. motivasi untuk memperluas perhatian dan konsentrasi g. sebagai dasar untuk meningkatkan memori h. stimulus untuk mengurangi keterlambatan respon i.
sebagai fasilitas untuk berlatih memegang atau menggenggam
j.
meningkatkan self-image dan self esteem
k. mendorong perkembangan sensori motorik l.
lingkungan yang menyenangkan untuk pertumbuhan sosial dan emosional
m. peningkatan vokalisasi
4.
Hydrotherapi (bergerak di air hangat) sangat penting untuk
penderita RS. Karena mengidap apraxia juga, dia tidak dapat merencanakan dan melakukan gerakan yang dia inginkan dan kesulitan untuk berjalan. Berenang adalah bagian utama dalam proses belajar fisik anak. Arti dari berenang adalah bertahan, kebugaran, dan kesenangan. Nilai-nilai ini sama untuk mereka yang mempunyai keterbatasan, mengintegrasikan mereka ke dalam kehidupan yang normal adalah salah satu tujuan dari hydrotherapy. Aktifitas dalam air dirasakan oleh anak, keluarga, dan lingkungan sebagai aktifitas anak yang normal, hal ini memperkuat penghargaan untuk
kemampuan
mereka
berpartisipasi
senormal
mungkin.
Perasaan
ini
menumbuhkan self-esteem dan percaya diri. Tujuan dari terapi ini adalah mendorong 10
untuk mencapai tingkat kemandirian tertinggi, terlibat dalam masyarakat, menjaga kesehatan fisik, dan meningkatkan kualitas hidupnya. Air memberikan pengalaman baru dan menyenangkan. Memungkinkan untuk melakukan hal-hal yang tidak dapat dilakukan di luar air. Ini juga memungkinkan untuk menunjukkan kemampuan motoriknya yang hilang atau hanya tersembunyi.4,5 Gerakan
spontan
lebih
mudah
dilakukan
dalam
air
dan
hydrotherapi
meningkatkan jangkauan gerak dan mengurangi kejang-kejang. Kesulitan sensori dan persepsi yang ia rasakan saat berada di luar air tidak muncul ketika berada di air, sehingga ia dapat meraih keseimbangan yang lebih baik tanpa ragu-ragu dan takut. Hangatnya air membantu menenangkan gerak involunter, gerakan stereotype dan kesulitan bernafas. Fleksibilitas air memungkinkan ia untuk bergerak ke segala arah dan memungkinkan gerakan simetris. Hydrotherapi membantu menjaga kesehatan otot dan saraf. Hal ini meningkatkan kesehatan secara keseluruhan, yang juga akan menambah kemampuan belajarnya. Kegiatan menunggang kuda dan hydrotherapy meningkatkan keseimbangan dan membantu mengembangkan respon yang protektif, juga untuk relaksasi dan kesenangan.4,5
5.
Terapi Kasih Sayang Terapi kasih sayang adalah dasar dari semua terapi : penerimaan, perlindungan,
kesabaran, toleransi dan pengertian. Semua terapi yang rumit dan mahal tidak akan berhasil tanpanya. Dimulai dengan menerimanya sebagai bagian penting dalam keluarga, masyarakat, dunianya dan dunia kita. Menyelimutinya dengan pelukan yang hangat dari kepercayaan bahwa ia berharga dan dicintai, apapun yang pernah ia alami. Kasih sayang tidak akan hilang apabila dihadapkan dengan kesulitan. Kasih sayang akan tumbuh lebih kuat.5
11
BAB III KESIMPULAN
Rett syndrome (RTT) adalah gangguan kelemahan syaraf yang penderitanya sebagian besar adalah wanita. Anak dengan RS terlihat bekembang secara normal sampai usia enam hingga delapan belas bulan ketika mereka mulai memasuki periode regresi, kehilangan kemampuan motorik dan bicaranya. Kebanyakan memiliki gerakan tangan repetitive, pola bernafas yang tidak teratur, kejang, dan masalah koordinasi motorik yang ekstrim. Permulaan RS terjadi pada usia yang bervariasi dengan gejala yang bervariasi pula. Tidak ada obat untuk RS. RS disebabkan oleh mutasi gen MECP2 yang letaknya di kromosom X. RS tidak mengenal batas geografis, rasial, maupun social. Kemungkinan RS terjadi lagi dalam sebuah keluarga kurang dari satu persen. Meskipun beberapa penderita RS meninggal di usia muda, sebagian besar bertahan hinga usia dewasa. Rett Syndrome dapat dideteksi dini melalui tes genetik. Rett Syndrome bila tidak dicermati dengan seksama maka akan sulit dibedakan dengan Autisme, Asperger, Ataxia, Apraxia, dan gangguan pervasive lainnya. RS hanya diderita oleh wanita karena laki-laki hanya memiliki satu kromosom X sehingga anak laki-laki penderita RS meninggal sebelum atau sesaat setelah dilahirkan.
.
12
DAFTAR PUSTAKA
1. Volkmar FR, Klin A. Pervasive developmental disorder. Dalam : Kaplan HI, Sadock BJ. Comprehensive Textbook of Psychiatry, 7th ed, Baltimore, William & Wilkins; 1999:2674-7.
2. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder IV, 4th ed. Washington; DC: 75-77.
3. Rosen BS. Rett’s Syndrome, High Functioning Autism and Disorder of Autistic Continuum [internet]. 2001 Desember. [diakses Januari 2011]; available from: http://www.rettsyndrome.com
4. Rett’s Sydrome [ internet]. 2007 Juni. [diakses Januari 2011]; available from: http://www.mayoclinic.com/health/rettr-syndrome/DS00551
5. Brasic JR. John Hopkins University School of Medicine. Rett Syndrome [internet]. 2009 September. [diakses Januari 2011]; available from: http://www.emedicine.medscape.com/article/912269-overview
13
