Capítulo #1 Panorama general del sistema inmunitario. La protección conferida por el sistema inmunitario puede dividirse en dos actividades vinculadas: reconocimiento y reacción. La inmunidad innata incluye mecanismos moleculares y celulares que se montan antes de una infección y cuyo fin es prevenirla o eliminarla. La inmunidad adaptativa, se establece en respuesta a las infecciones y se adapta para reconocer, eliminar y ms tarde recordar al patógeno invasor. La inmunidad adaptativa posee cuatro atributos característicos: ! "specificidad antignica ! $iversidad ! %emoria inmunitaria ! &econocimiento de lo propio y lo e'tra(o )na reacción inmunitaria efica* incluye dos grupos principales de clulas: linfocitos + y clulas presentadoras de antígeno. Las dos poblaciones principales de linfocitos: clulas y clulas +. Clulas Las clulas o linfocitos maduran dentro de la mdula ósea- cuando la abandonan, cada una e'presa un receptor de unión a antígeno nico en su membrana. "ste receptor de unión a antígeno o receptor de clula es una molcula de anticuerpo unida a la membrana. Cuando una clula virgen o inocente /que no 0a encontrado antes algn antígeno 0alla por primera ve* el antígeno que corresponde a su anticuerpo unido a la membrana, la unión del antígeno al anticuerpo 0ace que la clula se divida con rapide* y su progenie se diferencie en clulas de memoria y clulas efectoras llamadas clulas plasmticas. Las clulas de memoria tienen un lapso de vida ms prolongado que las clulas vírgenes y e'presan el mismo anticuerpo unido a membrana que la clula original. Las clulas plasmticas producen el anticuerpo en una forma que puede secretarse y tienen poco o nada de anticuerpo unido a membrana. Los anticuerpos secretados son las principales molculas efectoras de la inmunidad 0umoral. Clulas + Las clulas + tambin se generan en la mdula ósea. 2 diferencia de las clulas , las clulas + migran a la glndula timo para madurar. Las clulas + en maduración e'presan en su membrana una molcula de unión a antígeno nica, denominada receptor de clula + /+C&. "'isten dos
subpoblaciones de clulas + bien definidas: clulas + colaboradoras /+3 y clulas + citotó'icas /+C. Las clulas + que muestran C$4 suelen funcionar como clulas +3, en tanto que las que e'0iben C$5 lo 0acen casi siempre como clulas +C. 2 diferencia de los anticuerpos unidos a membrana en las clulas , que reconocen antígenos libres, la mayoría de los receptores de clula + nicamente puede identificar antígenos unidos a proteínas de membrana celular llamadas molculas del comple6o mayor de 0istocompatibilidad /%3C. "'isten dos tipos principales de molculas %3C: molculas %3C clase 7, que casi todas las clulas nucleadas de las especies de vertebrados e'presan, y molculas %3C clase 77, que sólo las clulas presentadoras de antígeno /2PC. Cuando una clula + virgen encuentra antígeno asociado con una molcula %3C en una clula, prolifera y se diferencia en clulas + de memoria y varias clulas + efectoras. )na ve* que la clula +3 reconoce un comple6o de antígeno y molcula %3C clase 77 e interacta con l, se activa: e'perimenta una transformación metabólica y comien*a a secretar diversas citocinas. Las citocinas secretadas tienen una función importante en la activación de clulas , clulas +C, macrófagos y varios tipos celulares ms que intervienen en la inmunoreacción. Las clulas presentadoras de antígeno interactan con clulas + La activación de las ramas 0umoral y mediada por clulas del sistema inmunitario requiere citocinas producidas por linfocitos +3. "stas clulas especiali*adas, que incluyen macrófagos, linfocitos y clulas dendríticas, se distinguen por dos propiedades: a e'presan molculas %3C clase 77 en sus membranas y b son capaces de producir citocinas que causan la activación de clulas +3. Las clulas presentadoras de antígeno primero internali*an antígeno, sea por fagocitosis o endocitosis, y a continuación e'0iben una parte de dic0o antígeno en su membrana unido a una molcula %3C clase 77. "l linfocito +3 interacta con el comple6o de antígeno y molcula %3C clase 77 en la membrana de la clula presentadora de antígeno. "ntonces esta clula produce una se(al adicional que conduce a la activación de la clula +3.
Capítulo #8 Clulas y 9rganos del sistema inmunitario.
C$ viene de ;grupo de diferenciación<, /del ingls
cluster of differentiation .
Linfocitos La designación de los linfocitos procede de la bolsa de =abricio, sitio donde maduran estas clulas en las aves- el nombre resultó adecuado toda ve* que la mdula ósea es tambin su principal lugar de maduración en varias especies de mamíferos. Las clulas maduras se distinguen de forma definitiva de otros linfocitos y de todas las dems clulas por su síntesis y e'0ibición de molculas de inmunoglobulina /anticuerpo unidas a membrana, que sirven como receptores para antígeno. Linfocitos + Los linfocitos + derivan su nombre de su sitio de maduración en el timo. $urante este proceso, la clula + adquiere la capacidad de e'presar en su membrana una molcula nica de unión a antígeno llamada receptor de clula +. Las clulas + reguladoras se identifican por la presencia tanto de C$4 como de C$8> en sus membranas. ?in embargo, a diferencia de los linfocitos + colaboradores que portan C$4, los linfocitos +reg suprimen inmunorreacciones: son reguladores negativos del sistema inmunitario. 2l igual que las clulas +3 y las +C, los miembros de la subpoblación +reg de clulas + pueden ser progenitores de clulas de memoria. Clulas asesinas naturales "l cuerpo contiene una población peque(a de linfocitos granulares grandes llamados clulas asesinas naturales que poseen actividad citotó'ica contra una amplia gama de clulas tumorales y contra clulas infectadas por determinados virus. +ienen la capacidad de reconocer clulas tumorales o infectadas por virus a pesar de que carecen de receptores específicos de antígeno. Las clulas asesinas naturales son parte del sistema inmunitario innato, y la mayoría est desprovista de receptores de clula + o inmunoglobulina incorporada en sus membranas plasmticas- en otras palabras, no e'presan las molculas de membrana ni los receptores que distinguen a los lina6es de clulas y +.
Capítulo #@ 7nmunidad innata. La inmunidad innata consta de las defensas contra la infección que an antes del ataque de un patógeno estn listas para activarse de inmediato. "l sistema de inmunidad innata incluye barreras físicas, químicas y celulares. Las principales barreras físicas son piel y membranas mucosas. "ntre las barreras químicas se incluyen la acide* del contenido estomacal y molculas solubles especiali*adas con actividad antimicrobiana. "'iste un segundo sistema, llamado de inmunidad adaptativa que es inducido por la e'posición a microorganismos y combate la infección con una respuesta específica a la medida del patógeno atacante en la forma de una gran población de linfocitos y + que de manera específica reconocen al invasor. arreras anatómicas
Cone'iones entre inmunidad innata y adaptativa "l sistema inmunitario reacciona a la invasión con dos funciones críticas: detecta al invasor por medio de sensores, y lo ataca con un elaborado mecanismo de respuesta. "stos sensores moleculares reconocen patrones moleculares generales específicos, tales molculas se denominan receptores de reconocimiento de patrón /P&&, y cuando tales patrones se detectan en los patógenos, se les denomina patrones moleculares relacionados con patógeno /P2%P. "ntre los mediadores solubles /los mediadores solubles reconocen P2%P se incluyen iniciadores del sistema del complemento, como lectina de unión a manosa /%L y proteína C reactiva. ?i algn P2%P interacciona con estos mediadores se activar el sistema de complemento.
Clulas dendríticas inmaduras y macrófagos del te6ido invadido tienen diversos receptores, entre ellos el grupo ms importante de receptores innatos descubiertos a la fec0a: los receptores tipo +oll /+L&, que detectan productos microbianos. Las se(ales iniciadas en los +L& de los macrófagos estimulan la actividad fagocítica y la producción de agentes químicos que resultan tó'icos para los microorganismos fagocitados. Los macrófagos activados tambin secretan una clase de molculas conocidas como citosinas, las cuales modifican el comportamiento y la fisiología de clulas y te6idos que constituyen ob6etivos de ataque. Por e6emplo, macrófagos activados secretan 7LA1, 7LAB y += que promueven inflamación.
7nflamación La inflamación combate las primeras fases de una infección y pone en marc0a procesos que llevan a la reparación del te6ido da(ado. 3ay vasodilatación, edema y e'travasación de leucocitos que liberan quimicionas que actan como quimioatrayentes. ?in embargo, no todos los quimioatrayentes son quimiocinas. La unión de quimiocinas u otros quimioatrayentes a receptores en la membrana de las clulas neutrofílicas desencadena una se(al activadora que induce un cambio conformacional en una molcula de la membrana del neutrófilo llamada integrina, lo que incrementa su afinidad por molculas de ad0esión intercelular /7C2% presentes en el endotelio. )na función importante de las clulas atraídas al sitio inflamado es la fagocitosis de los microorganismos invasores. La e'travasación de neutrófilos puede dividirse en cuatro pasos: a rodamiento, b activación por estímulo quimioatrayente, c detención y ad0esión y d migración transendotelial. %olculas solubles y receptores relacionados con membrana "ntre ellas se incluyen pptidos antimicrobianos como defensinas y catelicidinas así como los interferones, un importante grupo de citocinas con acción antivírica. La inmunidad innata utili*a diversos receptores para detectar infección %acrófagos, receptores tipo +oll, %L, proteína C reactiva, neutrófilos, clulas dendríticas, proteína de unión a lipopolisacrido /LP, proteínas D$ /dominio de oligomeri*ación y unión a nucleótido, reconocen productos derivados de peptidoglucanos bacterianos.
+ipos celulares de inmunidad innata
Clulas E Las clulas asesinas naturales /E son una primera línea de defensa contra muc0as infecciones víricas distintas. "llas detectan y destruyen clulas infectadas. La lisis mediada por clulas E elimina de manera efica* la infección o la mantiene ba6o control durante días, 0asta que el sistema inmunitario adaptativo ataca la infección con linfocitos + citotó'icos y anticuerpos específicos para el virus. ?in embargo, probablemente algunas infecciones víricas son eliminadas de manera completa por mecanismos innatos como las clulas E. Las clulas asesinas naturales activadas tambin son potentes productoras de diversas citocinas que regulan otras clulas del sistema inmunitario, y por tanto moldean y modifican las defensas contra el patógeno. "s notable que las clulas E produ*can interferón F y +=AG. 2mbas pueden estimular la maduración de las clulas dendríticas, los coordinadores clave de la inmunidad innata y adaptativa. "l interferón F es tambin un potente mediador de la activación de macrófagos y un importante regulador del desarrollo de las clulas +3, al establecer un vínculo directo entre las clulas E y el sistema adaptativo. Las clulas dendríticas 7nteractan tanto con clulas +3 como con clulas +C. Las clulas dendríticas maduras son capaces de activar ambos tipos de linfocitos porque tienen la capacidad de presentar antígenos e'ógenos tanto en %3C 7 como en %3C 77 y enviar intensas se(ales coestimuladoras a las clulas +. "stas verstiles clulas tambin montan ataques directos contra los patógenos que detectan. 2lgunas producen 7LA18 que tiene que ver con la activación de clulas +.
Capítulo #4 2ntígenos y anticuerpos. Las molculas del sistema inmune adaptativo son el anticuerpo y el receptor de clula +. Las molculas de anticuerpo y las de receptor de clula + e'0iben un mayor grado de especificidad, al reconocer determinantes antignicos o epítopos específicos. Los anticuerpos secretados circulan en la sangre, donde actan como efectores de la inmunidad 0umoral al buscar antígenos y marcarlos para su eliminación. Los antígenos se definen de manera específica como molculas que interactan con el receptor de inmunoglobulina de las clulas /o con el receptor de clula + cuando se encuentra en forma de comple6o con %3C. La inmunogenicidad es la capacidad de inducir una respuesta inmunitaria 0umoral o mediada por clulas. La antigenicidad es la capacidad de combinarse de manera específica con los productos finales de las respuestas anteriores /es decir, anticuerpos secretados, receptores de superficie en las clulas +. Los 0aptenos, son antignicas pero incapaces de inducir por sí mismas una reacción inmunitaria específica. La inmunogenicidad depende en parte de cuatro propiedades del inmunógeno: alteridad, tama(o molecular, composición y comple6idad químicas, y capacidad de ser procesado y presentado con una molcula %3C en la superficie de una clula presentadora de antígeno o una clula propia alterada. Coadyuvantes Los coadyuvantes son sustancias que, cuando se me*clan e inyectan con un antígeno, aumentan la inmunogenicidad de dic0o antígeno. Los coadyuvantes se emplean con frecuencia para refor*ar la reacción inmunitaria cuando un antígeno tiene inmunogenicidad ba6a o sólo se dispone de cantidades peque(as de l. "n general, parece ser que los coadyuvantes e6ercen uno o ms de los siguientes efectos: ! Prolongación de la persistencia del antígeno ! 7ntensificación de se(ales coestimuladoras ! 2umento de la inflamación local ! "stimulación de la proliferación inespecífica de linfocitos "sta infiltración de clulas en el sitio de la inyección del coadyuvante tiene como resultado la formación de una masa de clulas, densa y rica en macrófagos, llamada granuloma. "pítopos ?on aquellos lugares específicos que interaccionan con las clulas inmunitarias, por lo tanto, una molcula antignica puede tener varios epítopos.
Los anticuerpos son 0eterodímeros Las molculas de anticuerpo tienen una estructura comn de cuatro cadenas peptídicas, dos ligeras y dos pesadas. La región variable H cadenas ligeras y la región constante H cadenas pesadas.
=unciones efectoras mediadas por anticuerpo "l anticuerpo promueve la opsoni*ación La opsoni*ación, que es la promoción de la fagocitosis de antígenos por macrófagos y neutrófilos, es un factor importante en las defensas antibacterianas. "n las superficies de macrófagos y neutrófilos, así como de otras clulas que no intervienen en la fagocitosis, se encuentran molculas proteínicas llamadas receptores =c /=c&, que pueden unir la región constante de molculas de inmunoglobulina /7g. Los anticuerpos activan el complemento La 7g% y la 7gI pueden activar el sistema del complemento. La citoto'icidad mediada por clulas dependiente de anticuerpo /2$CC destruye otras clulas "l anticuerpo acta como un receptor recin adquirido que permite que la clula atacante recono*ca y destruya la clula blanco. 2lgunos anticuerpos pueden cru*ar capas epiteliales por transcitosis La 7g2 es la principal especie de anticuerpo que lleva a cabo dic0a transcitosis, aunque tambin puede transportarse 7g% a superficies mucosas. +ransfieren asimismo cantidades considerables de 7gI de la madre al feto. "l anticuerpo debe ser transportado a travs del te6ido placentario que separa a la madre y el feto. Dcurre en el tercer trimestre. "s una inmuni*ación pasiva. •
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Clases de anticuerpos y actividades biológicas 7nmunoglobulina I /7gI La 7gI, la clase ms abundante en el suero, constituye alrededor de 5JK del total de las inmunoglobulinas sricas. ! 7gI1, 7gI@ e 7gI4 cru*an con facilidad la placenta y tienen un papel importante en la protección del feto en desarrollo. ! 7gI@ es el activador del complemento ms efi ca*, seguida por 7gI1- la 7gI8 es menos eficiente y la 7gI4 no es capa* de activar complemento en absoluto. ! 7gI1 e 7gI@ se unen con gran afinidad a receptores =c en clulas fagocíticas y, por consiguiente, median la opsoni*ación. La 7gI4 tiene afinidad intermedia por receptores =c, y la 7gI8 tiene afinidad en e'tremo ba6a.
7nmunoglobulina % /7g%
La 7g% representa > a 1JK del total de la inmunoglobulina srica. La 7g% monomrica se e'presa como anticuerpo unido a clulas . Las clulas plasmticas secretan 7g% pentamrica. La 7g% es la primera clase de inmunoglobulina que se produce en una respuesta primaria a antígeno y tambin es la primera inmunoglobulina que sinteti*a el recin nacido. La 7g% tambin es ms eficiente que la 7gI para activar complemento.