RESUMEN CONCEPTOS Y ORIGEN DE TOXICOCINÉTICA TOXICOCINÉTIC A Y TOXICODINAMICA.
Marcela Salazar Cuenca. Mayerly González Cantillo. Yeisy Montes. Montes.
PROFESOR :
CARLOS HUMBERTO REYES CAMARGO
UNIVERSIDAD DEL TOLIMA – CREAD NEIVA
SALUD OCUPACIONAL E INDUSTRIAL SEMESTRE 6 - TOXICOLOGIA 2014
TOXICODINAMIA Origen: A partir de la revolución industrial donde las acciones tóxicas comienzan a tener relevancia y la tienen justamente en los ambientes de trabajo; de allí vienen los primeros conocimientos acerca De las intoxicaciones por plomo. La historia está cargada de hechos violentos, es conocido por todos el caso de Sócrates, quien fue, condenado a beber un extracto de cicuta, cuya sustancia activa es la conina, de gran toxicidad aguda sobre el sistema nervioso central, capaz de provocar compromiso de conciencia, convulsiones y muerte. El estudio de la toxicología adquiere una nueva dimensión para quienes se desempeñan en el campo de la Salud Ocupacional, por la sencilla razón entre otras, que el grupo humano al que van destinadas las acciones de salud, dada su estrecha relación con sustancias tóxicas en el ambiente laboral que se desempeñan, constituye sin lugar a dudas un grupo de alto riesgo en cuanto a intoxicaciones se refiere. Por lo tanto la posibilidad que tiene un médico del trabajo, de enfrentarse a un intoxicado es mucho mayor que el de un médico general cuando éste se encuentra resolviendo problemas de salud en la población general. Además la toxicología laboral se diferencia en que su perspectiva predominante es la de la prevención, por lo que involucra todo lo concerniente a la Vigilancia Epidemiológica de los trabajadores que se exponen crónicamente a sustancias tóxicas con el propósito de la pesquisa precoz de las poblaciones sobreexpuestas o con daño inicial, con el objeto de ejercer acciones preventivas en el ámbito de la higiene industrial y médicas, tendientes a prevenir el potencial daño a la salud de los trabajadores.
QUE ES TOXICODINAMIA: Es el estudio de los mecanismos que operan una vez que un toxico llega a un órgano en donde liberara su acción destructiva al interactuar con la células del órgano que lo reciben y que por ello se les da el nombre de receptores. En el medio ambiente la biota está rodeada permanentemente de una gran cantidad de sustancias con las cuales interacciona en todas sus actividades vitales. Aunque todos los compuestos con los que está en contacto, incluyendo el agua, pueden ser tóxicos en determinadas dosis. Para que un tóxico ambiental cause un daño, en primer lugar se debe estar expuesto a él y en segundo lugar el tóxico tiene que vencer las defensas del organismo que tratan de impedirle que llegue al tejido blanco en forma activa. Las defensas consisten en mecanismos que restringen la movilidad y disminuyen el período de exposición del tejido blanco. Esto lo puede hacer el organismo
poniendo barreras a su desplazamiento hacia determinados tejidos, disminuyendo su difusibilidad a través de las membranas celulares y/o facilitando su excreción. El efecto producido por una dosis, depende de la cantidad de tóxico que llegue en estado activo al sitio de acción y del tiempo que se le permita actuar allí. El proceso de transporte y transformaciones que experimenta el tóxico desde la superficie epitelial de contacto hasta llegar a los órganos en los que se almacenan y en los que causa lesiones es muy complejo. Consta de cuatro pasos: Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción. El proceso se conoce por sus siglas ADME Estudia los mecanismos con los cuales una sustancia produce daño en las células y tejidos, o sea, la toxicidad, que es la capacidad de la sustancia para producir daño en los organismos vivos. A cualquier sustancia capaz de producir un efecto nocivo en un organismo vivo como resultado de las interacciones físico-químicas con sus tejidos, se le llama agente tóxico.
Fase Toxicodinámica: La fase Toxicodinámica, es la interacción de los tóxicos (moléculas, iones, coloides) con lugares de acción específicos en las células o dentro de ellas —receptores —, con el resultado último de un efecto tóxico. • Acción histica directa : la acción tóxica se realiza directamente sobre el tejido porque la fijación del tóxico sobre elementos celulares impide la actividad normal de estos elementos y altera su estructura. • Acción por bloqueo enzimático : el tóxico altera la actividad enzimática del organismo afectado Pueden darse diversas situaciones:
Inhibición enzimática: El tóxico inhibe las enzimas paralizando su bioquímica de formación e impidiendo su acción. Esta acción de bloqueo puede ser a su vez:
Directa: el toxico interviene directamente en el bloqueo de la enzima Reversible: cuando el tóxico se metaboliza, el sistema se restablece. Irreversible: el sistema permanece dañado y no se restablece el equilibrio. Indirecta: el tóxico actúa sobre un cofactor, y es éste el que actúa sobre la enzima
Estimulación enzimática: el tóxico acelera el proceso enzimático del organismo afectado
Acción por hipersensibilidad: afecta a individuos que presentan alguna alteración metabólica que los hace hipersensibles a algún tóxico en concreto
Existen una serie de factores que modifican el efecto tóxico sobre el individuo: Factores fisicoquímicos del tóxico: comprenden el conjunto de condiciones que caracterizan la absorción del tóxico en cada caso:
Vía de absorción: inhalatoria, cutánea. (Debemos tener en cta si son vías rápidas o no) o Velocidad de absorción Tiempo de exposición Concentración del tóxico Presencia de otros compuestos: por ejemplo otros tóxicos, algún medicamento, alimentos... que al estar presentes pueden dar lugar a los siguientes efectos:
Sinergismo: la acción del tóxico se potencia por la presencia de otro compuesto que no tiene por qué ser tóxico.
Antagonismo: el tóxico ve moderada su potencia por la presencia de otro compuesto que no tiene por qué ser tóxico. Ej.: el etanol compite con el metanol, que resulta mucho más tóxico.
Adición: se suman los efectos de los tóxicos en conjunto sin que se produzcan interacciones entre ellos. No es necesario que la exposición a los dos compuestos se realice de forma simultánea para que se produzcan estos efectos.
Factores individuales: son aquellos propios de cada individuo.
Aspecto genético: existen individuos que presentan una especial sensibilidad a según qué tóxicos mientras que otros son inmunes al mismo. Ej: el vértigo es un mal que sólo determinados grupos presentan.
Edad: el ser humano, presenta 2 épocas en su vida en las que es más sensible a los efectos tóxicos; durante la niñez en que el individuo se encuentra en desarrollo y durante la vejez en que está en una época de deterioro. Es por esto que resulta necesario fijar unos límites de edad para el desarrollo de la vida laboral activa.
Sexo: los hombres y las mujeres son distintos en este aspecto, hay ciertos tóxicos que afectan más a unos que a otros.
Nutrición: nutriciones no equilibradas, favorecen la acción de algunos tóxicos, por ejemplo una dieta hipoproteica.
Presencia de enfermedades: las personas enfermas, tienen menos fuerza para enfrentarse a un tóxico, sobre todo aquellas personas con problemas en el aparato excretor (riñones)
Factores ambientales: las condiciones climáticas también influyen en la acción del tóxico: La temperatura La presión La humedad
La presencia excesiva de luz
ORIGEN DE LA TOXICOCINETICA Claude Bernard decía que toda sustancia introducida en el organismo y extraña a la constitución química de la sangre es un medicamento o un veneno. Sin embargo, ha quedado bien comprobada la teoría de Paracelso respecto a que la toxicidad es, en el fondo, una cuestión de dosis. Se requería, por tanto, que los farmacólogos y fisiólogos aportasen su estudio a la parcela toxicológica. Había que saber primero cómo penetran los tóxicos en el ser vivo, y a través de qué vías, conocer los procesos de difusión en el medio interno (Velázquez, 1962); completar la observación de Orfila de que los tóxicos pasan del aparato digestivo a diferentes órganos con una cierta selectividad, adelantándose a la Toxicocinética y a la teoría de la difusión merced a las proteínas transportadoras. Uno de los primeros casos que se conocen de las posibles transformaciones in vivo de una droga se sitúa en 1842. KELLER demostró que cuando se ingería ácido benzoico, este se excretaba transformado en ácido hipúrico. En 1867, se descubrió que el benceno, administrado en dosis no peligrosas, se excretaba convertido en fenol. Estos datos originaron el inicio de los estudios sobre la biotransformación de los tóxicos. Los trabajos de CLAUDE BERNARD (1813-1878), donde incorpora las técnicas de experimentación fisiológica en el peritaje toxicológico, han marcado los fundamentos para la investigación toxicobiológica. Para este investigador “no hay efecto sin causa” y, por lo tanto, no puede haber intoxicación sin una lesión fisiológica, que debe ser específica de cada tipo de sustancia tóxica.
CONCEPTOS DE TOXICOCINETICA - Es la ciencia que estudia los cambios que ocurren a través del tiempo en la absorción, distribución, metabolismo y expresión de un tóxico cuando este ingresa a un organismo. Los mecanismos fisiológicos que rigen la cinética de los tóxicos y de los fármacos son similares y puede afirmarse que excepto para los metabolismos de procedencia natural (endógenos), deben contemplarse desde el punto de vista cinético-bioquímico; la farmacocinética y la toxicocinética están unidas en el marco cinético de las sustancias extrañas, exógenas (cenobíticas), que invaden al organismo. - El transporte del tóxico en los organismos se realiza por intermedio de un conjunto de procesos fisicoquímicos, que son comunes a la absorción, distribución
y excreción, su transferencia de un lugar a otro dependerá de un constante (K), cuya magnitud determinará la velocidad de la transferencia, así como la dirección en la que se realiza. -Es el recorrido que hace el tóxico dentro del organismo y estudia los cambios que ocurren a través del tiempo, por lo que es un proceso dinámico y consta de cuatro fases:
- Absorción: Es la etapa inicial, el paso del exterior a la circulación dentro del organismo. El tóxico debe traspasar en ésta etapa las barreras y membranas biológicas, lo cual realiza a través de mecanismos de transporte como: · Difusión simple: para moléculas polares de bajo peso, preferiblemente hidrófobas, que depende del gradiente positivo entre el medio contaminado y la sangre (o sistema circulatorio del organismo). · La Difusión facilitada : se requieren de proteínas especializadas para transportar moléculas hidrofílicas.
· Transporte Activo: las proteínas transportan solutos de alto peso molecular en contra del gradiente de concentración, consumiendo energía.
- Distribución: Proceso por el cual un toxico difunde o es trasportado desde el espacio extravascular hasta los tejidos y célula corporales, posterior a su absorción por cualquier vía de exposición. El tóxico absorbido pasa al compartimiento central (sangre) y al compartimiento periférico (tejidos de depósito). Este proceso de redistribución constituye un mecanismo de defensa porque permite al organismo degradar lentamente un tóxico. Los factores que intervienen en la distribución y fijación del tóxico son; el coeficiente de liposolubilidad o de hidrosolubilidad, la unión a proteínas, la reacción química y el grado de ionización. El sistema circulatorio es importante puesto que desde el pueden las sustancias iniciar procesos tóxicos y de distribución a diferentes órganos y sistemas, para luego ser enviados al exterior o a sitios de depósitos en los cuales pueden ser puestos nuevamente en circulación. Los órganos de depósito son principalmente los pulmones, los riñones, el hígado, el tejido óseo y el adiposo. En el caso de los riñones y el hígado, debido al predominante mecanismo de transporte activo y su alta irrigación, se favorece la tendencia a la acumulación del tóxico y por ende su susceptibilidad a una intoxicación. En el tejido adiposo pueden quedar atrapados contaminantes hidrofóbicos, no obstante esta acumulación no es permanente y permite que el tóxico vuelva a circular en el cuerpo, ligado a los lípidos que se movilizan en la sangre, producto
de una actividad prolongada del organismo. En el tejido óseo específicamente, se tiene el depósito de potasio y el sitio de acción de los fluoruros.
- Biotransformación o Metabolismo: Tiene por objeto eliminar al tóxico o convertirlos en sustancias menos dañinas para el organismo. Comprende dos fases:
Fase I: la introducción de un grupo polar (hidrofílico) al contaminante, a través de reacciones de oxidación, reducción o hidrólisis, obteniendo un metabolito primario.
Fase II: Son reacciones de conjugación, en las que el metabolito primario, producido en la Fase I, es combinado con sustancias endógenas para formar un complejo más hidrosoluble. Los sustratos endógenos utilizados en la conjugación son el ácido glucorónico, ácido sulfúrico y el glutatión. Los sistemas de biotransformación más importantes están: células del hígado y los de menor importancia en el riñón, pulmón, intestino y cerebro.
Excreción o Eliminación: El tóxico puede ser eliminado en su forma original o como el metabolito resultante de las fases de biotransformación.
Las principales vías de eliminación son las siguientes: • La orina: Los riñones son el órgano más importante en la eliminación de tóxicos, puesto que remueven los contaminantes de la sangre. La excreción por este medio es posible gracias al bajo pH de la orina y al aumento de la solubilidad en agua del tóxico, producto del metabolismo. • Heces: Los tóxicos transformados en el hígado, los no absorbidos, los acumulados en la flora intestinal y los que pasan por difusión pasiva de la sangre al intestino, son eliminados a través de la materia fecal. • Vía digestiva, Bilis: Las sustancias hidrosolubles pasan a la bilis por excreción activa. Para las sustancias no polares (no solubles en agua) existe una circulación entero-hepática, por la cual los tóxicos son excretados en la bilis y absorbido en el intestino delgado (caso de la digosina y espirolanactona). • Vía pulmonar: Algunos gases y líquidos volátiles son expulsados por difusión simple a través de la exhalación. Por esta vía el organismo elimina principalmente los anestésicos volátiles o gases tóxicos, como el monóxido de carbono, cianuros, sulfuro de hidrógeno y de modo parcial el paraldehído. • Secreciones de la glándula mamaria: La leche producida durante la época de lactancia es una sustancia acuosa con un elevado componente lipídico, lo que conlleva al paso sin mayor restricción de cualquier sustancia tanto hidrofílica como hidrofóbica.
• Otras secreciones: Las lágrimas, la saliva, el sudor y los folículos del cabello, son otros mecanismos de eliminación de contaminantes. 111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111 11111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111 Las acciones tóxicas de los xenobióticos que llegan al organismo humano pueden ser resumidas en dos grupo principales:
Las que afectan a la estructura celular: alteración de órganos subcelulares (retículo endoplasmático , mitocondrias, ribosomas,lisosomas). Las que afectan a la función de las células: modificación de la actividad enzimática, alteración de la permeabilidad de las membranas, cambios en la reproducción, etc. Aunque la mayoría de los efectos tóxicos tengan una base bioquímica, la expresión de esos efectos puede ponerse de manifiesto de las formas más diversas. Así por ejemplo, la interacción de un xenobiótico con un proceso metabólico normal puede desembocar en una respuesta fisiológica, como la parálisis muscular o una caída de presión sanguínea, o bien dar lugar a una lesión de un órgano o tejido. Igualmente, la interacción covalente entre la molécula xenobiótica y una proteína corporal puede aparecer unas veces como una respuesta inmunológica y otras como una lesión tisular, según las circunstancias bajo las que se produzcan. Por consiguiente, los caminos que conducen al desarrollo de cualquier efecto tóxico pueden sermno solo muy variados, sino también extraordinariamente complejos. Se pueden señalar tres de ellos, en orden de menor a mayor complejidad:
Puede ocurrir que el xenobiótico produzca un efecto local en el mismo punto de contacto, tal como ocurre con las sustancias cáusticas, que ocasionan una destrucción masiva de los tejidos al desnaturalizar fuertemente sus proteínas. Una vez dentro del organismo, la vía más directa es aquella en la que el xenobiótico es capaz de provocar el efecto tóxico con su mera presencia en un lugar crítico, sin que llegue a interaccionar con una molécula endógena. Otros casos derivan de la interacción de las estructuras activas con su molécula diana y, en consecuencia, aparece una alteración de las estructuras o de la función celular, que conduce al efecto tóxico.
Muerte Celular El punto al cual la célula no se puede recuperar de las lesiones es difícil de definir. Hay muchos pasos que se consideran reversibles y muchos que son definitivamente irreversibles. Los dos fenómenos que consistentemente están asociados a lesiones irreversibles son la incapacidad de revertir la disfunción mitocondrial y las distorsiones profundas de la funciones de la membrana. Características de las lesiones celulares reversibles
Pueden aparecer diversos tipos de daños en las funciones celulares. Estos daños son numerosos y variados, aunque pueden ser reunidos en seis grupos principales:
1 Daños por interferencias con el funcionamiento de sistemas enzimáticos. Conocido que las enzimas son fundamentales para todos los procesos bioquímicos relacionados con la vida, no resulta extraño que el mecanismo de acción nociva de ciertos xenobióticos se corresponda con interferencias sobre la actividad de algunas enzimas.
2 Daños por interferencia con las funciones generales de la célula. El éter, el ciclopropano y el halotano son sustancias con actividades anestésicas, probablemente debidas a su acusado carácter lipófilo por el que pueden ser acumuladas en las membranas de las células. Es posible que esta acumulación afecte al transporte de glucosa y de oxígeno a través de esas membranas, pues las células del sistema nervioso central son las más susceptibles y se caracterizan por su fuerte reacción frente a una reducción en los niveles de glucosa y en la tensión de O2. 3 Daños por interferencia con el funcionamiento del sistema ADN – ARN sintetizador de proteínas. Algunas sustancias pueden interferir con el proceso de duplicación del ADN y afectan con ello a la división celular. Así, los derivados de la acridina y los antibióticos del grupo de la actomicina se fijan a las cadenas del ADN, o bien se pueden intercalar entre vueltas consecutivas de la doble espiral.
4 Daños por bloqueo de la capacidad transportadora del oxígeno de la hemoglobina. Algunos de los xenobióticos con estructuras nitrogenadas que de algún modo penetran en nuestro organismo pueden dar lugar a una oxidación del catión ferroso (Fe2+) a catión férrico (Fe3+). Es un mecanismo de reacción de algunos pesticidas e incluso con algunos antibióticos, que pueden transformar la hemoglobina de la sangre en metahemoglobina. 5 Daños por reacciones de sensibilización. Consiste en el desarrollo de una mayor susceptibilidad por parte de algunos seres biológicos frente a la actividad de un xenobiótico. Se debe a laformación de anticuerpos específicos que funcionan como antígenos. 6 Daños por irritación química directa de los tejidos . Se trata de reacciones de sustancias, que producen dermatitis química o una irritación de la mucosa, como ocurre con los gases irritantes (cloro,fosgeno) y lacrimógenos (bromoacetona, bromuro y cloruro de acetofenona, acroleína, cloropicrina, etc.).
