Respuestas inmunitarias en la piel en la vejez
Se ha observado un a aumento umento marcado en la susceptibilidad a infecciones c utáneas y neoplasias malignas en seres humanos mayores, lo que indica que la inmunidad cutánea es defectuosa con la edad. En esta revisión nos centraremos en los desarrollos recientes en la comprensión de los cambios relacionados con la edad en la función inmune de la piel con un énfasis particular en cómo las alteraciones en la interacción entre las células implicadas en la inmunidad innata y adaptativa conduce a disminución de células T específicas de antígeno cutáneo Inmunosupresión.
Piel e inmunidad La piel forma la interfaz más grande del cuerpo con el medio ambiente y su función principal es la de una barrera. Protege al organismo por ser impermeable a una multitud de sustancias exógenas perjudiciales y mantiene la homeostasis interna al prevenir el exceso de ag ua y la pérdida de calor. Además, existe un sistema inmunitario altamente especializado constituido por leucocitos que s on residentes, reclutados o recirculados dentro del tejido (Tabla 1). Estas células se distribuyen en las capas epidérmica y dérmica de la piel y participan en ambas respuestas inmunes adaptativas e innatas. También son responsables de distinguir el yo del no-yo que es de fundamental importancia ya que la piel entra en contacto diario con sustancias exógenas. Una estrecha interrelación entre las vías innatas y adaptativas de la inmunidad juega un papel importante en la iniciación y amplificación de las respuestas inmunes en este tejido. Sin embargo, hay una disminución de la función inmune cutánea en los seres humanos mayores que conduce a un aumento bacteriano (como Streptococus y Staphylococus inducida por la celulitis) y las infecciones por hongos (a menudo candidáseas) [1] y contribuye al aumento de tumores cutáneos [2, 3] . Esto indica que la inmunidad cutánea defectuosa se desarrolla durante el envejecimiento y el propósito de este artículo para evaluar los datos recientes que aclaran la naturaleza del defecto que se produce.
La investigación de las respuestas de células T específicas de antígeno en la piel Dado que la inducción y amplificación de la inmunidad cutánea es un proceso integrado de varios pasos, los modelos experimentales in vivo son los más informativos. Un sistema experimental particularmente útil es la respuesta de hipersensibilidad de tipo retardado (DTH), donde los antígenos de memoria se inyectan por vía intradérmica [4-6]. Este es un modelo clásico de una respuesta de célula T de memoria antigénespecífica (secundaria) ya que los individuos (ratones o seres humanos) que no han sido expuestos al antígeno no responden a la prueba de antígeno [4 - 7]. El nivel de reacciones de DTH en seres humanos se determina por el diámetro de la induración cutánea y la extensión del eritema en el sitio de la inyección de antígeno a las 48 h después de la inyección de antígeno o en ratones por la cantidad de oído o hinchazón de la almohadilla a las 24 h [4-7 ]. Hay algunas diferencias en la cinética y la naturaleza de la respuesta en los ratones y los seres humanos, posiblemente debido a la diferente sitio de la inyección de antígeno, sin embargo, en líneas generales, los infiltrados celulares son similares en ambas especies [4 7]. Mientras que otros modelos experimentales para el estudio de la inmunidad cutánea en ratones existen [8, 9], en los seres humanos, la respuesta DTH proporciona un modelo éticamente aceptable para estudiar la c inética y la regulación de una respuesta de células c élulas T de memoria in vivo. En las secciones posteriores se discutirá principalmente la respuesta humana DTH y cómo se ha utilizado para estudiar los cambios en la inmunidad cutánea durante el envejecimiento. Desde el punto de vista histológico, la exposición al antígeno y el trauma en la piel inducen señales de peligro no específicas para reclutar y activar las células del sistema inmune innato y en los puntos temporales muy tempranos (4-6 h) la mayoría de las células infiltrantes son neutrófilos [5] . Esta infiltración celular depende de la producción de citoquinas pro-inflamatorias como IFN-g y TNFa que estimulan la expresión de moléculas de adhesión en el endotelio y aumentar la permeabilidad de los vasos sanguíneos locales [10]. La e-selectina se induce en el endotelio capilar tan pronto como 1-2 h después de la inyección y por 12 h las moléculas de adhesión ICAM-1 y VCAM-1 también se expresan [7]. Estas moléculas interactúan con LFA-1 y VLA-4 en monocitos y linfocitos permitiendo la acumulación de estas células en la dermis [7, 11]. En paralelo con la activación endotelial y el acondicionamiento en el sitio de exposición al antígeno, las células que presentan el antígeno de la piel transportan el antígeno al ganglio linfático donde lo presentan y activan las células T de memoria que posteriormente migran a través de la sangre al sitio de inflamación en la piel [10]. La infiltración de células T durante una respuesta DTH es bifásica, que comprende una temprana infiltración no específica de estas c élulas que aparecen alrededor de los vasos sanguíneos dérmicos aproximadamente 12 h después de la estimulación [7] y un pico posterior de la acumulación de células T
antígenospecífica [4, 5] Que puede ser en parte debido a la proliferación de estas células en la piel [12, 13]. Máximo número de macrófagos están presentes a las 24 h, pero en 48 h la mayoría de las células infiltrantes son las células T [5, 7, 14]. Recientemente, los estudios elegantes de infección cutánea con HSV -1 han sugerido que las células específicas de HSV que han migrado al sitio de exposición al Ag, permanecen residentes en la piel después de Ag-clearance [15 ?, 16?]. Estas células residuales de larga vida proporcionan una respuesta rápida a la reexposición subsiguiente al mismo patógeno, presentada por la DC residente en tejidos y podrían contribuir a los pasos iniciales de activación ya la iniciación de la cascada inflamatoria [15?, 16?] . Ancianos y los ratones se han demostrado que tienen defectuoso DTH respuestas [17 - 19]. A primera vista esto parece sugerir que esto puede reflejar el desarrollo de la memoria inmune defectuosa al antígeno durante el envejecimiento. Sin embargo, como se verá más adelante, la disminución de la manifestación de la inmunidad cutánea específica del antígeno es en realidad debido a la alteración de la coordinación entre los brazos innatos y adquiridos del sistema inmune cutáneo en sujetos mayores. Para apreciar plenamente las implicaciones de esto, primero es necesario considerar los datos disponibles sobre defectos de las poblaciones de l eucocitos individuales que se acumulan durante el envejecimiento. Receptores tipo Toll y envejecimiento
Se considera que la activación endotelial y el acondicionamiento del entorno cutáneo en el sitio de la estimulación antigénica, que permite el reclutamiento de leucocitos de la sangre, se deben a la secreción de citoquinas proinflamatorias por las células del sistema inmune innato que a su vez son activadas por 'Señales de peligro' [10,20,21]. Los receptores tipo peaje (TLR) son uno de los transductores más importantes de las 'señales de peligro' [20], resultantes de la presencia de antígenos y traumatismos en la piel. TLRs se expresan por varias células de los sistemas inmunes innatos incluyendo monocitos, macrófagos (MF), células dendríticas (DC) y células de Langerhans (LC), así como queratinocitos. Evidencia en humanos y ratones sugieren que TLR expresión o TLR inducida por la producción de mediadores inflamatorios por las células del sistema inmune innato se reduce durante el envejecimiento (revisado en [22]). Además, un estudio reciente demostró la disminución de la producción de citoquinas pro-inflamatorias como TNF-a, IL-6 e IL-12 de circulación de DC en ancianos estimulados con diversos ligandos TLR [23]. Por lo tanto, es posible que una de las razones de la inmunidad cutánea defectuosa durante el envejecimiento pueda estar relacionada con el co ndicionamiento defectuoso del ambiente de la piel por las células innatas resultante de la señalización TLR defectuosa. Piel APC y envejecimiento
Los principales componentes del sistema inmune innato en la piel son las células de Langerhans, las células dendríticas dérmicas y los macrófagos residentes en la piel. Estas células presentadoras de antígenos pro ducen mediadores inflamatorios en respuesta a la señalización de TLR, presentan antígeno y proporcionan coestimulación a células T tanto en la piel como en el nódulo linfático drenante. Un número de revisiones recientes han cubierto en detalle los cambios en las células inmunes innatas que se producen con el envejecimiento [24, 25], esta sección destaca algunos de los estudios recientes que son particularmente relevantes para el antígeno presentando células en la piel. En general, el número y el fenotipo de los DC cutáneos son comparables en los sujetos jóvenes y viejos durante el envejecimiento, sin embargo, la migración, la fagocitosis y la capacidad de estimular las células T puede ser disminuido [24 - 26]. Un estudio usando un modelo de melanoma de ratón por Grolleau-Julius et al. Encontró que las edades de DC tienen una capacidad disminuida de migrar de la periferia a la LN a pesar de expresar niveles equivalentes de CCR7 como células jóvenes [27]. Sin embargo, incluso cuando la migración defectuosa fue corregida estas DC de edad fueron menos eficientes en la inducción de la inmunidad anti-tumoral sugiriendo un defecto funcional adicional que se correlaciona con un selectivo reducido DC-SIGN expresión [27]. Del mismo modo humanos DC de los ancianos mostraron alteración de la migración hacia MIP-1b a pesar de equivalente CCR7 expresión [28]. Plasmacytoid células dendríticas (PDC) son un único subconjunto de células dendríticas, que está presente en la piel normal en números muy pequeños. Sin embargo, desempeñan un papel importante en la infección viral (por ejemplo, VZV) y trastornos inflamatorios de la piel (como psoriasis, lupus eritematoso y liquen plano) [29]. PDCs
también se han descrito en tumores de piel (melanoma, BCC, SCC, CTCL) [29]. Las lesiones c utáneas (por bandas de cinta o por tratamiento químico) también resultan en el reclutamiento rápido de PDCs [30] y en la secreción rápida y transitoria de interferón tipo I que promueve la cicatrización de heridas [31]. En contraste con DC clásico, hay pruebas claras de que la secreción de citoquinas PDC se reduce con la edad [23, 32]. Jing et al. También observó que el número de PDC circulante y la producción de IFN-a disminuyeron en sujetos mayores [33]. La evidencia de que las personas mayores a menudo tienen problemas con la reactivación de VZV, causando herpes zoster, apoya la posibilidad de la función deteriorada de PDC en la piel, ya sea a través de la disminución de la migración, la activación o la secreción de citoquinas. Un número de funciones de macrófagos disminuyen con el envejecimiento, incluyendo la disminución de la expresión de TLR (o disminución de la secreción de citoquinas en respuesta a la estimulación TLR), reducción de la capacidad fagocítica y una disminución de la secreción de quimiocinas y citoquinas (revisado en [24]. En el modelo DTH, existe una disminución de la capacidad de los macrófagos en la piel desafiada con antígeno de los seres humanos mayores para secretar citoquinas inflamatorias tales como TNF-a después de la estimulación con antígeno [11 ??]. Las células de Langerhans son células dendríticas derivadas de mieloides que residen en la epidermis, en estrecho contacto con queratinocitos. Hasta hace poco se consideraba LC como la principal célula presentadora de antígeno en la piel, responsable de promover la respuesta inmune a patógenos invasores [10]. La visión clásica es que la captura de LC y el proceso de los antígenos cutáneos luego migrar en el LN, donde presentan el antígeno a las células T [10]. Más recientemente, se informó de que las células de Langerhans desempeñar un papel c rucial en la inducción de IL-22 secretor de células T (Th22) [34, 35] que desempeñan un papel importante en la respuesta inmune cutánea. Otros estudios han sugerido que LC desempeñar un papel importante en downregulating respuestas inmunes [36]. Por ejemplo, las células de Langerhans son necesarios para la radiación UV inducida por la supresión, y esta falta de respuesta inmunológica está mediada a través de la inducción de Treg [37 - 39]. La capacidad de LC para migrar a drenaje de los ganglios linfáticos se ha demostrado que disminuye con l a edad [40, 41]. Colectivamente estos resultados sugieren que una amplia gama de defectos pueden ocurrir en poblaciones innatas de leucocitos en la piel durante el envejecimiento, pero no está claro cómo esto puede conducir a la susceptibilidad de los seres humanos mayores o ratones a las infecciones de la piel o malignidad.
