Prodrug : sebuah tantangan untuk pengembangan obat
Perlu Perlu kita kita tahu tahu bahwa bahwa 10% dari obat obat yang yang bereda beredarr di seluruh seluruh dunia dunia merupa merupakan kan prodrug. Senyawa pertama yang diklisifikasikan sebagai prodrug ialah asetanilida. Konsep prodrug pertama kali dipakai pada abad 20 an oleh perusahaan parke davis yang berhasil memodifikasi struktur dari kloramfenikol. Karena keberhasilan ini maka ditemukan 2 bentuk prodrug dari kloramfenikol yakni kloramfenikol sodium sucinat yang kelarutannya baik dalam air dan kloramfenikol palmitate yang biasanya digunakan untuk suspensi anak. u!ua u!uan n dasar dasar dari dari desain desain prodru prodrug g ialah ialah untuk untuk menutu menutupi pi beberap beberapaa sifat sifat obat obat yang yang kurang baik" seperti kelarutan yang rendah dalam air atau membran lipid" kurang selektif" tida tidak k stab stabil il secar secaraa kimi kimia" a" toks toksik ik"" meng mengiri irita tasi si atau atau saki sakitt setel setelah ah pemb pemberi erian an loka lokall dan dan metabolisme presistemik. #da dua kelas dari prodrug. $arrier linked prodrugs dan biocursors prodrug. Pada carrier linked prodrug at aktif berikatan bersama promoieti" dengan ikatan kovalen kovalen yang yang reversi reversibel bel.. Secara Secara umum umum promo promoieti ieti harus harus memilik memilikii sifat sifat nonimu nonimunog nogeni enik" k" mudah disintesis dengan biaya yang kecil" dan stabil saat per!alanan prodrug. &adi" obat ditamb ditambah ah promoi promoieti eti dimana dimana bahan bahan aktif aktif dan proiet proietiny inyaa saat dimetab dimetaboli olisme sme sama'sam sama'samaa memilik memilikii aktivi aktivitas. tas. Sedang Sedangkan kan biopre bioprekur kursor sor prodru prodrug g tidak tidak mengan mengandun dung g promo promoieti ieti tapi tapi dihasilkan dari modifikasi molekul dari senyawa aktif itu sendiri. Proses ini ter!adi selama metabolisme atau secara kimia oleh proses hidrasi" oksidasi" reduksi men!adi bahan yang aktif. (erdasarkan tempat berubahnya prodrug men!adi bentuk aktifnya dapat diklasifikasi men! men!ad adii 2 kela kelas" s" yaitu aitu tipe tipe 1 yang ang term termet etab abol olis isme me di dala dalam m sel sel dan dan tipe tipe 2 yang ang termetabolisme di luar sel. Prodrugs !uga bisa diaplikasikan untuk meningkatkan kelarutan at at dalam dalam air air deng dengan an meka mekani nisme sme esteri esterifi fika kasi si deng dengan an asam asam amin amino o cont contoh oh vala valacl clov ovir ir"" valgancycl valgancyclovir" ovir" gancyclovir" gancyclovir" benodiaep benodiaepine. ine. )ntuk meningkatk meningkatkan an kelarutan kelarutan dalam lemak dengan mekanisme hidrolisis men!adi asam karboksilat contoh latanoprost dan trovoprost. Serta bisa sebagai substrat untuk membran transporter *+ contoh gabapetin adalah substrat untuk asam monokarboksilat dan S,-. Prodrugs !uga bisa di desain untuk melewati Sistem Saraf Pusat SSP/ yang memiliki rute yang cukup rumit. #da tiga strategi dasar prodrugs untuk melewati SSP" meningkatkan difusi pasif dengan menutupi gugus polar dari at aktif" meningkatkan media pembawa atau media transport" dan mengurangi aliran aktif obat dari otak menu!u ke darah. (iotranformasi obat harus pelan di !aringan perifer tapi harus cepat di otak. Prodrugs untuk antikanker" harus melalui sel neoplastik yang akan bertranformasi men!adi at aktif sitotoksik oleh enim alami atau rekombinan. rekombinan.
Prodrugs antikanker dapat di desain untuk target spesifik dimana ter!adi overekspressi pada sel tumor. Prodrugs tipe antikanker memiliki Penekanan khusus kepada terapi antibodi enim prodrug langsung #P/ dan terapi gen enim prodrugs langsung *P/. erapi ini dimulai dari enim yang mengaktifakan prodrug dari non toic men!adi sitotoksik di luar sel #P/ dan di dalam sel *P/. Prinsip dari #P/ adalah menggunakan antibodi secara langsung pada antigen tumor. 3ontic prodrugs" substrat kemudian diberikan lalu a kan berubah men!adi sitotoksik hanya pada sisi tumor dimana eime berada" hasilnya sel tumor mati. Sedangkan *P/ ada 2 proses. Pertama gen untuk enim lokal di antar ke sel tumor kemudian tahap ke dua agen nontoic diberikan secara sistemik dan diubah oleh enim men!adi sitotoksik. (eberapa prodrugs kemoterapi lainnya meliputi4 1. prodrugs arget'ligan terkon!ugasi'antibodi kon!ugat obat" kon!ugat peptida'obat" kon!ugat aptamer'drug" and kon!ugat obat asam folat. 2. nyme'cleavable prodrugs. 5. ,embrane transporter'associated prodrugs. 6. Polimer prodrugs PRODRUG DESIGN FOR OPTIMIZED DRUG DEI!ER" S"STEMS
Prodrugs merupakan senyawa yang tidak aktif" tetapi bisa di konversi secara kimia maupun enimatik men!adi senyawa yang aktif. Prodrug dapat digunakan untuk mengatasi masalah'masalh yang berkaitan dengan sensitifitas asam" permeabilitas yang rendah" toksisitas dan aksi durasi pendek. #da tiga pendekatan mengenai prodrugs" yakni pendekatan biologi" untuk mengubah rute pemberian obat yang mungkin atau tidak acceptable bagi pasien" pendekatan fisika" untuk modifikasi desain dosis dari pelepasan terkontrol" dan pendekatan terpenting ialah meningkatkan selektifitas obat dengan meminimalkan toksisitas secara kimia. Prodrugs di bagi men!adi 6 kelas" yakni $arrier linked prodrugs" dimana bahan aktif terikat pada pembawa yang disebut promoieti yang dapat diaktivasi dengan hydroisis" oksidasi maupun reduksi. erdiri dari biparte" triparte dan mutual prodrugs. (iparte yakni terdiri dari satu pembawa yang mengikat obat. riparte yakni pembawa berikatan dengan obat dengan sebuah ikatan dan mutual prodrugs yakni 2 obat yang berikatan bersama. (io precursor prodrugs" dimana tidak terdapat promoieti tapi mempunyai gugus fungsional yang bisa mengalami biotransformasi" yang diaktifasi oleh proses hidrasi" oksidasi dan reduksi. rug'polymer kon!ugates dimana bahan pembawanya adalah makromolekul
seprti polietilenglikol. rug'antibody kon!ugates dan enyme direct prodrugs diman pembawnya adalah antibodi yang melawan sel tumor. 3on prodrugs terdiri dari 7ard prodrugs" ialah senyawa yang secara farmakologi aktif namun tidak sesuia untuk metabolisme" contoh chlopropamide. Soft drugs" ialah senyawa yang setelah dilepaskan menimbulkan efek farmakologi yang di desain untuk memberikan efek nontoksik. $ontoh insulin dan adrenalin. 8b!ek desain prodrugs terdiri dari 5 ob!ek yaitu" ob!ek secara farmasetik untuk meningkatkan kelarutan" meningkatkan kesetabilan kimia" meningkatkan rasa atau bau" dan mengurangi sakit 9 rasa tidak enak. 8b!ek farmakokonetik untuk meningkatkan absorbsi oral" mengurangi metabolisme presistemik" meningkatkan absorbsi rute non oral"
dan
meningkatkan aksi prolong. 8b!ek farmakodinamik ialah untuk menutupi sifat reaktif dan meningkatkann indeks teapeutics dan mengaktifkan agen sitotoksik secara insitu. #plikasi Prodrugs dapat diterapkan untuk mengurangi efek toksik maupun efek samping obat" contoh $yclophosphamide sebagai antikanker bisa bertransformasi men!adi phosphoramide mustard dan asam salisilat yang dapat bertransformasi men!adi as pirin. Selain itu prodrugs !uga dapat diapliasikan untuk meningkatkan permeabilitas membran contoh levodopa sebagai obat parkinsons. :irst pass metabolism !uga dapat diatasi oleh prodrugs artinya obat dapat terlindungi dari proses first pass metabolism contoh naltreone. Keuntungan lain dari prodrugs ialah dapat digunakan sebagai terapi P directed nyme'Prodrugs herapies/. Prinsipnya ialah bahwa prodrugs didalam tubuh beker!a pada sisi spesifik atau tepat aktif pada target yang diinginkan oleh enim pengaktivasinya. erdiri dari #P" *P dan PP. #P adalah strategi untuk mengatasi masalah kurangnya tumor selektivitas. #ntibodi yang dirancang ; dikembangkan terhadap tumor antigen yang terkait dengan enim dan disuntikkan ke dalam darah" sehingga selektif mengikat enim dalam tumor. *P adalah gen bunuh diri terapi di mana enim yang dibutuhkan untuk konversi prodrug diproduksi dalam sel target" menggunakan gen yang disampaikan kepadanya oleh terapi gen. Sedangkan PP adalah sebuah novel dua'langkah pendekatan antitumor menggunakan kombinasi prodrug polimer dan polimer'enim kon!ugat untuk menghasilkan obat sitotoksik selektif pada lokasi tumor. PP memiliki kelebihan tertentu dibandingkan dengan #P dan *P.
