PharTech Book Tutor Small

C mpr Com reh hens nsive ve

เ โลลยีเภสัชกรรรม จัดทํทาโดยย นักศึกษาาภาควิชาเทคโน คณ ณะเภสัชศาสตร์ ศ มหาาวิทยาลัยสงขลานคริ ส นทร์ น รุ่นที่ 229 [ปรุง 9 มิถุนายน 25554]

PART I:

Preformulation

 Solubilization  Partition  Buffer and Isotonicity  Micrometrics  Rheology  Incompatibility  Pharmaceutical Necessities  Polymorphism & Eutectics  Adsorption & Interfacial

Phenomena

Part I

Comprehensive Examination

Page 1 of 68

คํานิยาม

Solubilization 1.ปัจจัยที่มีผลต่อการละลายและอัตราเร็ วการ ละลาย 2.การใช้ตวั ทําละลายร่ วม 3.การปรับความเป็ นกรด‐ด่างที่มีผลต่อการ ละลาย 4.การทําให้เกิดสารประกอบเชิงซ้อน 5.การทําให้เกิดไมเซลล์ By>> Sim 058 & Bow 083

• การละลาย : อันตรกริ ยาที่เกิดขึ ้นเองของสารมากกว่า 2 ชนิดขึ ้นไป ผสมกันเป็ นเนื ้อเดียวกัน • สารละลาย : เป็ นของผสมมากกว่า 2 ชนิดผสมกันเป็ นเนื ้อเดียว พิจารณาความเข้ มข้ น Ex M, N, %w/w, %w/v, %v/v • สารละลายอิ่มตัว เป็ นสภาวะของสารละลายที่เกิดความสมดุลขึ ้น ระหว่างสารละลายที่ได้ กับตัวถูกละลายที่มากเกินพอ (excess solute) ซึง่ ไม่ละลายและผสมอยูใ่ นสารละลาย

symbol

ปัจจัยทีม่ ผี ลต่ อการละลาย : ตัวถูกละลาย • ขนาดของโมเลกุล มีผลต่อพื ้นที่ผิว/ปริ มาตรค่าสูงจะเพิ่มการละลาย ของสารได้ • รูปร่างของโมเลกุล มีผลต่อการจัดเรี ยงตัวในโครงสร้ างผลึก • จุดหลอมเหลว (Melting point)

Rx 29

ปัจจัยทีม่ ผี ลต่ อการละลาย : ตัวถูกละลาย (ต่ อ) โครงสร้ างของโมเลกุล • ขึ ้นกับอัตราส่วนของกลุม่ ที่มีขวและกลุ ั้ ม่ ที่ไม่มีขวที ั ้ ่มีอยูใ่ นโมเลกุล • ตําแหน่ง meta>orto>para • จํานวนคาร์ บอนอะตอมถ้ ามีมากจะละลายนํ ้าได้ น้อย • ถ้ าเพิ่มฮาโลเจนละลายนํ ้าลดลง • โครงสร้ างกิ่งและอสมมาตรจะละลายนํ ้าได้ ดี

Rx 29

Rx 29

ปัจจัยทีม่ ผี ลต่ อการละลาย : ตัวทําละลาย • “ LIKE DISSOLVE LIKE” • ตัวทําละลาย ต้องมี polarity (กําหนดโดยค่า dielectric constant, ) ใกล้เคียง กับตัวถูกละลาย • การปรับ polarity ทําได้โดยใช้ ตัวทําละลายร่ วม (co-solvent) • ตัวทําละลายร่ วม ที่นิยมใช้ในทางเภสัชกรรม: ethanol, glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, sorbitol etc.

mix = (wt. fraction of A) A + (wt. fraction of B) B ตัวอย่าง: ตัวยาละลายได้ในตัวทําละลายที่ประกอบด้วย 30% ethanol ( =25) และ 70% water ( =80) จงคํานวณหาค่า ของตัวทําละลาย นี้

mix = (30/100) 25 + (70/100) 80 = 63.5 Rx 29

06/09/11

Rx 29

Created by Pharmacy Student. Department of Pharmaceutical Technology PSU Rx'29

Part I


ปัจจัยต่ างๆภายนอกทีม่ ผี ลต่ อการละลาย • • • • • •

อุณหภูมิ ความเป็ นกรด‐ด่าง สารที่เติมเข้ าไป :Additive การเกิดอิออนร่วม การเกิดสารประกอบเชิงซ้ อน การทําให้ เกิดอนุพนั ธ์ที่ละลายนํ ้าได้ โดยปฏิกิริยาเคมี

Page 2 of 68

ความเป็ นกรด-ด่ างที่มีผลต่ อการละลาย

pHp คือ pH ตํ่าสุ ดที่ สารสามารถละลายอยูไ่ ด้ ถ้า pH น้อยกว่า pHp สารจะตกตะกอนออกจากสารละลายในรู ปของกรดอิสระ

pHp คือ pH สูงสุ ดที่ สารสามารถละลายอยูไ่ ด้ ถ้า pH สูงกว่า pHp สารจะตกตะกอนออกจากสารละลายในรู ปของ free base Rx 29

Rx 29

ตัวอย่ าง: จงคํานวณ pH ตํ่าสุ ดที่ phenobarbital ซึ่งเป็ นกรดอิสระ เริ่มตกตะกอนออกจากสารละลายของ phenobarbital sodium 1%w/v ที่ 25oC กําหนด การละลายของ phenobarbital (SO) = 0.005 M, pKa = 7.41 และ MW= 254 S = 10/254 = 0.39 M

Additive • Salting‐out : เติมเกลือที่สามารถละลายในตัวทําละลายได้ แล้ ว แย่งกับตัวถูกละลายทําให้ ตวั ถูกละลายตกตะกอน ตัวอย่างคือการเติม เกลือ ammonium sulfate เพื่อตกตะกอนโปรตีน • Salting‐in: การละลายเพิ่มขึ ้นเมื่อเติมเกลือลงไป • Surfactant : สารลดแรงตึงผิวจะช่วยก่อรูปเป็ น micelle

= 8.24 Rx 29

Rx 29

ชนิดของ

surfactants

O- Na+ HO-S=O H2C CH H2C 2 CH H3C 2 CH H2C 2 CH H3C 2 CH H2C 2 CH3

แบ่ งตามโครงสร้ างของโมเลกุล 1. Ionic Surfactants ‐ Anionic Surfactants ‐ Cationic Surfactants ‐ Zwitterionic Surfactants 2. Nonionic Surfactants Rx 2911

06/09/11

Sodium lauryl Sulfate

Anionic Surfactants

Soap Alkyl sulfate Alkyl Sulfonate

R-COOR-OSO3R-SO3-

Rx 2912


Part I


CH3 Br+ H3C-N-CH 3 H2C CH H2C 2 CH H3C 2 CH H2C 2 CH H3C 2 CH H2C 2 CH3

Cationic Surfactants

Alkyl ammonium R-NH3+ Alkyl trimethylammonium R-N(CH3)+ R-NC5H5+

Alkyl pyridinium

Page 3 of 68

Zwitterionic Surfactant

R-N+CH2-COOR-N+C(CH3)2CH2COO-

N-Alkyl glycine N-Alkyl betains

Phosphatidyl choline (Lecithin) R-O-CH-CH-O-PO3--CH2-CH2-N(CH3)3+ R-O-CH2

Lauramide Rx 2913

Rx 2914

Nonionic Surfactants

HLB (Hydrophilic‐Lipophilic Balance)

Polar: -OH, -O-, (-O-CH2-CH2)n Polyoxyethylene Spans (Sorbitan esters) Tweens (Polyoxyethylene derivatives ของ Spans)

คือคุณสมบัติที่ชอบนํา้ และชอบนํา้ มันในโมเลกุลของสาร ลดแรงตึงผิว HLB สู ง HLB ตํ่า

ชอบนํา้ ชอบนํา้ มัน

Rx 2915

ชอบนํา้

ชอบนํา้ มัน

18 15 12 9 6 3 0

Solubilizing agents Detergents O/W emulsifying agents

06/09/11

FICK’S FIRST LAW OF DIFFUSION -L-

W/O emulsifying agents Most antifoaming agents

HLB Scale

Rx 29

C1 C2

อัตราการละลาย = DA (C1 - C2) L D = Diffusion coefficient of solute

Rx 29

A = surface area of solute C1 = ความเข้มข้นที่ผวิ อนุภาคของตัวถูกละลาย C2 = ความเข้มข้นในสารละลาย ที่อยูอ่ ีกด้านของ stagnant layer Rx 29 L = ความหนาของ stagnant layer


Part I


อัตราการละลาย = DA (C1 - C2) L C2 <<< C1 จึงอาจตัดทิง้ ได้ และแทน C1 = saturated solubility (S)

Page 4 of 68

• Complete miscibility : การผสมเข้ ากันได้ ทกุ ส่ ว • Partial miscibility: การผสมเข้ ากันได้ บางส่ วน • Immiscibility: การผสมเข้ ากันไม่ ได้ ของเหลวจะไม่ ละลาย เข้ ากันเช่ น นํา้ มัน กับ นํา้ พบในยาเตรี ยม emulsion

อัตราการละลาย = DA (S) L ปัจจัยทีม่ ผี ลต่ ออัตราการละลาย อุณหภูมิ ขนาดของอนุภาคผงยา สภาพพืน้ ผิวของผงยา การคน การเขย่ า ความหนืดของตัวทําละลาย Rx 29

1. ระบบทีป่ ระกอบด้ วยส่ วนประกอบของของเหลว 2 ชนิดทีผ่ สมเข้ ากันได้ บางส่ วน 2. ระบบทีป่ ระกอบด้ วยส่ วนประกอบของของเหลว 3 ชนิด Phase Rule F = C - P +2 F: # degree of freedom in system หรือ # independent variables (e.g. T, P, conc.) for explaining the system C: # of components ที่น้อยที่สุดของแต่ ละวัฏภาคในระบบ ซึ่งสามารถแสดงได้ โดยสู ตรเคมี หรือสมการทางเคมี P: # phases in system Rx 29

P2

B

E

Liquid

P

P1 4.58 (mmHg)

H2O

( T, P)

H2O, alcohol C = 2 Fmax = 3

( T, P, conc)

Condensed system

(T, conc.)

(at constant P)

Fmax = 2

Rx 29

At constant P T1

Fmax = 2

One phase

Fmax = 3 (T, P, conc.)

O Gas

0.098

C =1

Water-phenol

C T (Co) Rx 29

06/09/11

F = C - P +2

H2 O

A

D Solid

Rx 29

F=2 P=2

Two phases BINODAL CURVE

% w/w of phenol in water

Rx 29


Part I


Page 5 of 68

One phase 50 -

b

d

f

50 -

Two phases 0

One phase

h d

b

f

Two phases


0

100

tie line conjugate solution

11% 63% 100 % w/w of phenol in water

Rx 29

Rx 29

critical solution temperature h

66.8 50 -

b

d

f

X

0


100 Rx 29

Upper CST

+ Naphthalene

% w/w of Nicotine in water Lower CST

06/09/11

% w/w of TEA in water Lower consolute temperature

Rx 29

+ Succinic acid

Rx 29

Salting-out

% w/w of Phenol in water

blinding

Rx 29


Part I


Page 6 of 68

100% B

Fmax = 4 ( T, P, conc1, conc2) ในทางปฏิบัตจิ ะ ศึกษาที่ T, P คงที่

B

C

F=2 P=2 Rx 29

100% A

100% C

A

Rx 29

100% B

100% B

40% A 40% B

100% A

30% A

100% C

Rx 29

ระบบที่ประกอบด้ วยส่ วนประกอบของของเหลว 3 ชนิด โดยมี ของเหลว 2 ชนิดผสมเข้ ากันได้ บางส่ วน

100% A

one phase

l e A: water a

06/09/11

Rx 29

B : alcohol

T, P คงที่

นํา้ -benzene จะผสมเข้ ากันได้ บางส่ วนเท่ านั้น เมือ่ เติม alcohol ซึ่งเป็ นองค์ ประกอบที่ 3 ลงไป alcohol ละลายได้ ดที ้ังในนํา้ และ benzene ทําให้ benzene และนํา้ ละลายเข้ ากันได้ มากขึน้

Rx 29

100% C

40% B

h

m g d

n

i f

two phases

%B

c

C: benzene Rx 29


Part I


B : alcohol

T, P คงที่

one phase l m

p

g

e

Page 7 of 68

Solvent effect cosolvent

A/ C/

n

B/

T3 > T2 > T1

T3

f

T2

A: water a (x% A, y%B, z% C) e

d

c C: benzene f (a%A, b%B, c% C)

T1 C

Rx 29

Exercise • ของผสมของฟี นอลและนํ ้าที่ 20 องศาเซลเซียล มีสว่ นประกอบทังหมด ้ ของฟี นอลเป็ น 50% เส้ น tie line ที่อณ ุ หภูมินี ้ตัดเส้ นโค้ ง bimodal ที่จดุ ที่มีฟีนอล 8.4 และ 72.2 %w/w ตามลําดับให้ คํานวณหานํ ้าหนักของชันนํ ้ ้าและของชันฟี ้ นอลในส่วนผสมนี ้ 500 กรัม และหาว่ามีฟีนอลในแต่ละชันกี ้ ่กรัม

Rx 29

B

Rx 29

ในของผสม 100 กรัม มีฟีนอล = 50% ในของผสม 500 กรัม มีฟีนอล = 250 กรัม สมมติให้ช้ นั นํ้ามีน้ าํ หนัก X กรัม ดังนั้น ชั้นฟี นอลหนัก 500-X กรัม ของผสมที่ 20 องศา ชั้นนํ้า 100 กรัม มีฟีนอล 8.4 กรัม ชั้นนํ้า x กรัม มีฟีนอล 8.4 x/100กรัม • ของผสมที่ 20 องศา ชั้นฟี นอล 100 กรัม มีฟีนอล 72.2 กรัม ชั้นฟี นอล 500-x กรัม มีฟีนอล 72.2(500-x)/100 กรัม • (72.2(500-x)/100)+(8.4x/100) =250 X =174 กรัม ดังนั้น ชั้นนํ้าหนัก 174 กรัม 500-174 =326 กรัม ชั้นฟี นอลมีน้ าํ หนัก ชั้นนํ้า 100 กรัม มีฟีนอล = 8.4 กรัม ชั้นนํ้า 174 กรัม มีฟีนอล 8.4x174/100= 15 กรัม ชั้นฟี นอลมีฟีนอล 250-15=235 กรัม Rx 29 • • • • •

Rx 29

06/09/11


Part I


Page 8 of 68

Solubilization ปัจจัยที่มีผลต่อการละลายและอัตราเร็วในการละลาย ปัจจัยที่มีผลต่อการละลาย 1. ตัวถูกละลาย • ขนาดของโมเลกุล มีผลต่อพื้นที่ผิว/ปริมาตรค่าสูงจะเพิ่มการละลายของสารได้ • รูปร่างของโมเลกุล มีผลต่อการจัดเรียงตัวในโครงสร้างผลึก • จุดหลอมเหลว (Melting point) โมเลกุลขนาดใหญ่ มีน้าหนักโมเลกุลสูง จะมีจุดหลอมเหลวสูง การ ละลายน้อยเพราะมีแรงดึงดูดระหว่างโมเลกุลคือแรง cohesive force สูงท้าให้การละลายลดลง • กรดแก่ท้าให้เกิดเกลือที่ละลายได้กับเบสอินทรีย์ที่มีไนโตรเจนอยู่ด้วย • โครงสร้างของโมเลกุล  ขึ้นกับอัตราส่วนของกลุ่มที่มีขั้วและกลุ่มที่ไม่มีขั้วที่มีอยูใ่ นโมเลกุล  ต้าแหน่ง meta>ortho>para  จ้านวนคาร์บอนอะตอมถ้ามีมากจะละลายน้้าได้น้อย  ถ้าเพิ่มฮาโลเจนละลายน้้าลดลง  โครงสร้างกิ่งและอสมมาตรจะละลายน้้าได้ดี ตัวทาละลาย • ต้องมี polarity ใกล้เคียงตัวถูกละลายหรือมีค่า dielectric constant ใกล้เคียงกัน : ถ้าขั้วมากค่านี้จะสูง • การปรับ polarity ท้าได้โดยใช้ ตัวท้าละลายร่วม (co-solvent) • ตัวท้าละลายร่วม ที่นิยมใช้ในทางเภสัชกรรม: ethanol, glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, sorbitol etc.

06/09/11


Part I


Page 9 of 68

การค้านวณสัดส่วนของตัวท้าละลายร่วม mix = (wt. fraction of A) A + (wt. fraction of B) B

ตัวอย่ าง: ตัวยาละลายได้ ในตัวทาละลายที่ประกอบด้ วย 30% ethanol ( =25) และ 70% water ( =80) จงคานวณหาค่ า  ของตัวทาละลายนี ้ mix = (30/100) 25 + (70/100) 80 = 63.5 ปัจจัยต่างๆภายนอกที่มีผลต่อการละลาย • อุณหภูมิ 1.1 Exothermic W (+) = W22 + W11 - W21 1.2 Endothermic W (-) = W22 + W11 - W21 W22 = พลังงานที่ใช้ในการท้าลายแรงระหว่างโมเลกุลของตัวถูกละลาย W11 = พลังงานที่ใช้ในการท้าลายแรงระหว่างโมเลกุลของตัวท้าละลาย W12 = พลังงานที่เกิดจากแรงดึงดูดระหว่างโมเลกุลของตัวถูกละลาย และตัวท้าละลาย • ความเป็นกรด-ด่าง WEAK ACIDIC DRUG HA + H2O

H3O+ + A-

Ka = [H3O+][A-] [HA] การละลาย (S) จะเป็นผลรวมของความเข้มข้นของสารทั้งในรูปที่แตกตัว (A-) และไม่แตกตัว (HA) S = [HA] + [A-] ถ้าให้การละลายของสารที่ไม่แตกตัว [HA] = SO S = SO + [A-]

06/09/11


Part I

Comprehensive Examination pH p  pK a  log

Page 10 of 68

( S  So ) So

pHp คือ pH ต่้าสุดที่ สารสามารถละลายอยู่ได้ ถ้า pH น้อยกว่า pHp สารจะตกตะกอนออกจาก สารละลายในรูปของกรดอิสระ pH p  pKW  pK b  log

So S  So

pHp คือ pH สูงสุดที่ สารสามารถละลายอยู่ได้ ถ้า pH สูงกว่า pHp สารจะตกตะกอนออกจาก สารละลายในรูปของ free base • สารที่เติมเข้าไป ( Additive ) Salting-out : เติมเกลือที่สามารถละลายในตัวท้าละลายได้แล้วแย่งกับตัวถูกละลายท้าให้ตัวถูกละลาย ตกตะกอน ตัวอย่างคือการเติมเกลือ ammonium sulfate เพื่อตกตะกอนโปรตีน Salting-in: การละลายเพิ่มขึน้ เมื่อเติมเกลือลงไป Surfactant : สารลดแรงตึงผิวจะช่วยก่อรูปเป็น micelle ชนิดของ surfactants แบ่งตามโครงสร้างของโมเลกุล 1. Ionic Surfactants - Anionic Surfactants

: Sodium lauryl Sulfate

- Cationic Surfactants : Alkyl ammonium , Alkyl trimethylammonium - Zwitterionic Surfactants : Phosphatidyl choline (Lecithin), N-Alkyl betains 2. Nonionic Surfactants Tween, span (Hydrophilic-Lipophilic Balance):HLB คือคุณสมบัติทชี่ อบน้้าและชอบน้้ามันในโมเลกุลของสารลดแรงตึงผิว

06/09/11

HLB สูง

แสดงว่า ชอบน้้า

HLB ต่้า

แสดงว่า ชอบน้้ามัน


Part I


Page 11 of 68

• การเกิดอิออนร่วม เป็นการเติมสารที่มีอิออนร่วมหรืออิออนชนิดเดียวกับตัวถูกละลายแล้วท้าให้ตัวถูกละลาย ละลายได้ น้อยลงเช่น เติม NaCl ในสารละลาย AgCl ท้าให้เกิดการตกตะกอน • การเกิดสารประกอบเชิงซ้อน เป็นปรากฏการณ์ที่สารที่ไม่ละลายกับสารทีล่ ะลายท้ากันแล้วเกิดสารประกอบที่ละลายได้เช่น สารประกอบ เชิงซ้อนของไอโอไดน์ไอออน • การท้าให้เกิดอนุพันธ์ที่ละลายน้้าได้โดยปฏิกิริยาเคมี เช่น การท้าให้อยู่ในรูปของเกลือ sodium

06/09/11


Part I


Page 12 of 68

อัตราการละลาย FICK’S FIRST LAW OF DIFFUSION

-L-

C1 C2

อัตราการละลาย = DA (C1 - C2) L

D = Diffusion coefficient of solute A = surface area of solute C1 = ความเข้มข้นที่ผิวอนุภาคของตัวถูกละลาย C2 = ความเข้มข้นในสารละลาย ที่อยู่อีกด้านของ stagnant layer L = ความหนาของ stagnant layer ถ้า C2 <<< C1 จึงอาจตัดทิ้งได้ และแทน C1 = saturated solubility (S) ปัจจัยที่มีผลต่ออัตราการละลาย ขนาดของอนุภาคผงยา การคน การเขย่า ความหนืดของตัวท้าละลาย อุณหภูมิ สภาพพื้นผิวของผงยา

06/09/11


Part I


Page 13 of 68

การละลายของเหลวในของเหลว 1. Complete miscibility : การผสมเข้ากันได้ทุกส่วน เช่น น้้า-alcohol, benzene-CCl4 2. Partial miscibility: การผสมเข้ากันได้บางส่วน โดยของผสมจะแยกเป็น 2 วัฏภาค แต่ละวัฏภาคจะ เป็นสารละลายอิ่มตัวที่มีของเหลวในอีกวัฏภาคหนึ่งละลายอยู่ในปริมาณที่คงที่ที่อุณหภูมิหนึ่งๆ 3. Immiscibility: การผสมเข้ากันไม่ได้ ของเหลวจะไม่ละลายเข้ากันเช่น น้้ามัน กับ น้้า พบในยาเตรียม emulsion กฎของวัตภาค ก่อนที่จะกล่าวถึงระบบที่ของเหลวผสมกันได้บางส่วนนั้นควรทราบเรื่องสมดุลของวัตภาคและกฎของวัต ภาค (Phase Equilbria and The Phase Rule) เสียก่อน J.Willard Gibbs เป็นคนคิดกฎของวัตภาคขึ้น เพื่อแสดงความสัมพันธ์ของตัวแปรอิสระจ้านวนน้อยที่สุด (ตัวแปรอิสระ เช่น อุณหภูมิ ความเข้มข้น ความดัน) กับวัตภาคต่างๆ เช่น ของแข็ง ของเหลว และก๊าซ เมื่ออยู่ใน สภาวะสมดุลและมีจ้านวนของส่วนประกอบ (component) ตามที่ก้าหนดให้ โดยสามารถหาจ้านวนอันดับของ ความเป็นอิสระได้จากสูตร F=C–P+2 เมื่อ

F = จ้านวนอันดับของความเป็นอิสระ (degree of freedom) ในระบบ C = จ้านวนของส่วนประกอบ P = จ้านวนของวัตภาคที่มีอยู่

ในการใช้กฎของวัตภาค ถ้าพิจารณาน้้าหนักของก๊าซ เช่น ไอน้้า โดยก้าหนดปริมาตรที่แน่นอนให้ แต่ก็ เลียนแบบระบบนี้ได้ยาก ถ้าไม่ทราบอุณหภูมิ ความดัน หรือตัวแปรอื่นๆ ซึ่งแปรเป็นอิสระจากปริมาตรของก๊าซ ท้านองเดียวกัน ถ้าทราบอุณหภูมิของก๊าซ ต้องรู้ปริมาตร ความดัน หรือตัวแปรอื่นๆ เพื่อนิยามระบบอย่างสมบูรณ์

06/09/11


Part I


B

P2 P1 4.58

Page 14 of 68

E

Liquid

A

H2O

D Soli

O Ga

d

s

C 0.098

T1

T (Co)

ความสัมพันธ์ระหว่างจ้านวนของวัตภาคและอันดับของความเป็นอิสระในระบบที่ประกอบด้วย ส่วนประกอบอันเดียวกันอธิบายได้ดังนี้ ระบบที่ประกอบด้วยส่วนประกอบอันเดียว คือ น้้า ถ้าอยู่ในสถานะก๊าซ อย่างเดียว หรือของเหลวอย่างเดียว หรือของแข็งอย่างเดียว อยู่บริเวณไหนก็ได้ภายในพื้นที่ที่เป็นไอ, หรือ ของเหลว, หรือของแข็งนั้นๆ เช่น ระบบไอน้้าที่จุด D อันดับของความเป็นอิสระเท่ากับ 2 (F = C – B + 2 = 1 – 1+ 2 = 2) จัดเป็นระบบสองตัวแปร (bivariant, F = 2) ต้องก้าหนดตัวแปร 2 ตัว คือ P2 และ T2 เพื่อนิยาม ระบบที่ต้าแหน่งนั้นให้สมบูรณ์ ระบบที่ประกอบด้วยน้้า ที่อยู่ใน 2 สถานะ คือ ก๊าซ – ของเหลว, หรือของเหลว – ของแข็ง, หรือก๊าซ – ของแข็ง การใช้กฎของวัตภาคกับระบบที่ประกอบด้วยส่วนประกอบอันเดียว อยู่บริเวณไหนก็ได้ตามความยาวของ เส้นระหว่างสองวัตภาค คือ AO, หรือ BO, หรือ CO ในรูปแผนภาพวัตภาคของน้้า เช่น ระบบของน้้าเดือดที่จุด E บนเส้น OA อันดับของความเป็นอิสระเท่ากับ 1(F = C – B + 2 = 1 – 2 -+ 2 = 1) จัดเป็นระบบหนึ่งตัวแปร (univariant,F = 1) จะต้องก้าหนดตัวแปรหนึ่งตัว เช่น ก้าหนด P1 หรือ T1 เพื่อนิยามระบบ E ระบบที่ประกอบด้วยน้้าที่อยู่ใน 3 สถานะ คือก๊าซ – ของเหลว – ของแข็ง ที่จุด O ในรูปแผนภาพวัตภาพ ของน้้า ความเป็นอิสระเท่ากับ 0 (F = c-p+2 = 1-3-+2 = 0) จัดเป็นระบบไม่มีตัวแปร (invariant, F=0) และอยู่

06/09/11


Part I


Page 15 of 68

ได้เฉพาะตรงจุดตัดกันของเส้นซึ่งเป็นขอบเขตของบริเวณวัตภาคทั้งสาม นั่นคือ จุด O ซึ่งการเปลี่ยนแปลงตัวแปร ใดเพียงตัวเดียวก็มีผลต่อการเปลี่ยนแปลงของวัตภาค จากกฎของวัตภาคจะเห็นว่า เมื่อจ้านวนของส่วนประกอบเพิ่มขึ้นอันดับของความเป็นอิสระจะเพิ่มขึ้นด้วย แต่เมื่อจ้านวนวัตภาคเพิ่มขึ้น อันดับของความเป็นอิสระลดลง ตัวอย่างการก้าหนดจ้านวนอันดับของความเป็นอิสระ ระบบน้้า + ไอน้้า F

= C –P +2 = 1-2+2 =1

ตัวอย่างระบบซึ่งแสดงการผสมเข้ากันได้บางส่วน คือ ฟีนอลและน้้า ปกติฟีนอลเป็นของแข็ง แต่เมื่อเติมลงในน้้าจุด หลอมเหลวลดลง ฟีนอลจึงละลายเกิดเป็นระบบที่ประกอบด้วยของเหลว 2 วัตภาค จากแผนภาพของวัตภาคของฟีนอลและน้้า จะ เป็นเส้นโค้ง g b h c:f เรียกว่า bimodal curve ซึ่งเป็นระบบของของเหลวที่เป็น 2 วัตภาคที่สมดุล ส่วนพื้นที่ที่อยู่นอกเส้นโค้งเป็น ของเหลววัตภาคเดียว ถ้าเริ่มระบบของเหลวที่

50 องศาเซลเซียส เป็นน้้า 100% เมื่อเติมฟีนอลลงไป สารละลายยังคงเป็นระบบที่มี

วัตภาคเดียวจนกระทั่งถึงจุด b ระบบเริ่มแยกเป็น 2 ชั้น ที่จุดนี้เป็นชั้นเป็นชั้นน้้าที่อิ่มตัวด้วยฟีนอล เมื่อวิเคราะห์ดูพบว่าในชั้นน้้ามี ฟีนอลอยู่

11 % โดยน้้าหนัก ถ้าเติมฟีนอลไปเรื่อยๆโดยที่อุณหภูมิยังเท่าเดิม 50 องศาเซลเซียส ของเหลวยังคงแยกเป็น 2 ชั้น โดย

ชั้นบนเป็นน้้า ชั้นล่างเป็นฟีนอลจนถึงจุด c จะได้ชั้นฟีนอลอิ่มตัวด้วยน้้า ที่จุดนี้ในชั้นฟีนอลมีฟีนอลอยู่ 63% โดยน้้าหนัก หลังจากจุด นี้ ฟีนอลที่เติมลงไปอีกจะไม่มีการแยกชั้นอีก จะได้ระบบวัตภาคเดียว เมื่อลากเส้น bc ผ่านบริเวณที่ของเหลวมี 2 วัตภาคได้เส้นตรง เรียกว่า เส้น tie line เป็นเส้นตรงที่ลากต่อจุดอิ่มตัวของของเหลว 2 วัตภาคที่สมดุล เส้นนี้จะขนานกับเส้นฐาน (base line) ระบบบน เส้น tie line def จะเป็นของเหลว 2 วัตภาคที่สมดุล โดยมีส่วนประกอบที่คงที่ คือ ในชั้นน้้ามีฟีนอล 11% โดยน้้าหนัก และมีน้า 89% โดยน้้าหนัก คือเท่ากับจ้านวนฟีนอลในชั้นน้้าที่จุด b และ ในชั้นฟีนอลจะมีฟีนอล 63% โดยน้้าหนักและมีน้า 37 %

โดยน้้าหนักคือเท่ากับจ้านวนฟีนอลในชั้นฟีนอลที่ จุด c วัตภาคทั้งสองที่แยกออกมาและมีส่วนประกอบคงที่ที่ สมดุลเรียกว่า conjugate phases หรือ conjugate solution ถ้าเพิ่มอุณหภูมิเรื่อยๆถึงจุด h คือจุดที่เป็นอุณภูมิ สูงสดที่วัตภาคอยู่ในสภาพสมดุลและมีฟีนอล 34-35 % โดยน้้าหนัก เรียกอุณหภูมินี้ว่า อุณหภูมิของสารละลาย วิกฤต Critical solution temperature เมื่อสูงกว่าจุดนี้สารจะกลายเป็นของเหลวเนื้อเดียวกัน

06/09/11


Part I


One phase

h 50 -

d

b

Page 16 of 68

c tie line

conjugate solution Two phases 0

11% 63% 100 % w/w of phenol in water

คานวณ : ของผสมของฟีนอลและน้้าที่ 20 องศาเซลเซียล มีส่วนประกอบทั้งหมดของฟีนอลเป็น 50% เส้น tie line ที่อุณหภูมินี้ตัดเส้นโค้ง bimodal ที่จุดที่มีฟีนอล 8.4 และ 72.2 %w/w ตามล้าดับให้ค้านวณหาน้้าหนักของ ชั้นน้้าและของชั้นฟีนอลในส่วนผสมนี้ 500 กรัม และหาว่ามีฟีนอลในแต่ละชั้นกี่กรัม ในของผสม 100 กรัม มีฟีนอล = 50% ในของผสม 500 กรัม มีฟีนอล = 250 กรัม สมมติให้ ดังนั้น

ชั้นน้้ามีน้าหนัก X กรัม ชั้นฟีนอลหนัก 500-X กรัม

ของผสมที่ 20 องศา ชั้นน้้า 100 กรัม มีฟีนอล 8.4 กรัม ชั้นน้้า x กรัม

มีฟีนอล 8.4 x/100กรัม

ของผสมที่ 20 องศา ชั้นฟีนอล 100 กรัม มีฟีนอล 72.2 กรัม ชั้นฟีนอล 500-x กรัม มีฟีนอล 72.2(500-x)/100 กรัม

06/09/11


Part I


(72.2(500-x)/100)+(8.4x/100) = X ดังนั้น

=

Page 17 of 68

250 174 กรัม

ชั้นน้้าหนัก

174

กรัม

ชั้นฟีนอลมีน้าหนัก

500-174

=326 กรัม

ชั้นน้้า 100 กรัม มีฟีนอล

=

8.4 กรัม

ชั้นน้้า 174 กรัม มีฟีนอล 8.4x174/100 = 1 ชั้นฟีนอลมีฟีนอล

250-15 =

5 กรัม

235 กรัม

จากรูป ระบบที่ประกอบด้วนส่วนผสมของของเหลว 2 ชนิด ซึ่งผสมเข้ากันได้บางส่วน ถ้าเติมสารตัวที่ สามซึ่งสามารถละลายได้ในของเหลวทั้งสอง พื้นที่ curve ลดลง เพราะ เพิ่มการละลายเรียกว่า Blinding ถ้าลด การละลายเรียกว่า Salting out ระบบที่ ของเหลว 3 ชนิดผสมเข้ากันบางส่วน

06/09/11


Part I


Page 18 of 68

100% B

B

100% A

C

A

100% C

การหาความเข้มข้นจากด้านสามเหลี่ยมโดยลากเส้นผ่านจุดที่ต้องการขนานด้าน BC ตัด AC ได้ความ เข้มข้นของ A หรือจะหาความเข้มข้นจากการใช้ความสูงของสามเหลี่ยมโดยใช้วิธีหาจากเส้นตั้งฉาก

06/09/11


Part I


Page 19 of 68

ระบบทีป่ ระกอบด้วยส่วนประกอบของของเหลว 3 ชนิด โดยมีของเหลว 2 ชนิดผสมเข้ากันได้ บางส่วน น้า-benzene จะผสมเข้ากันได้บางส่วนเท่านั้น เมื่อเติม alcohol ซึ่งเป็นองค์ประกอบที่ 3 ลงไป alcohol ละลายได้ดีทั้งในน้าและbenzene ทาให้ benzene และน้าละลายเข้ากันได้มากขึ้น

06/09/11


Part I


Page 20 of 68

1.2 Partition กฎของวัฎภาค (Phase Equibria and the Phase Rule) แสดงความสัมพันธ์ของตัวแปรอิสระจานวนน้อยที่สุดเช่นอุณหภูมิ ความเข้มข้น ความดัน กับวัฏภาค ต่างๆเช่น ของแข็ง ของเหลว และก๊าซ เมื่ออยู่ในสภาวะสมดุลและมีจานวนของส่วนประกอบ (Component) ตามที่กาหนดให้ โดยสามารถหาลาดับของความเป็นอิสระได้จากสูตร F = C–P+2 F = Degree of freedom C = Component P = Phase ในการใช้กฎของวัฏภาค ถ้าพิจารณาน้าหนักของก๊าซ เช่น ไอน้า โดยกาหนดปริมาตรที่แน่นอนให้ แต่ก็เลียนแบบระบบนี้ได้ยาก ถ้าไม่ทราบอุณหภูมิ ความดัน หรือตัวแปรอื่นๆซึ่งแปรเป็นอิสระจากปริมาตร ของก๊าซ ทานองเดียวกัน ถ้าทราบอุณหภูมิของก๊าซ ต้องรู้ปริมาตร ความดัน หรือตัวแปรอื่นๆเพื่อบรรยาย ระบบอย่างสมบูรณ์ P(mmHg) A

R P1

E Liquid

P2

D

O

4.58

Gas

Solid

C 0.098

T2 T1

T(C ̊ )

แผนภาพวัฏภาคของนา้

1 phase : ความสัมพันธ์ระหว่างจานวนของวัฏภาคและอันดับของความเป็นอิสระในระบบที่ ประกอบด้วยส่วนประกอบอันเดียวกันอธิบายได้ดังนี้ ระบบที่ประกอบด้วยส่วนประกอบอันเดียวคือ น้า ถ้า อยู่ในสถานะก๊าซอย่างเดียว หรือของเหลวอย่าง หรือ ของแข็งอย่างเดียวอยู่บริเวณไหนก็ได้ภายในพื้นที่ที่ เป็นไอ , หรือของเหลว , หรือของแข็งนั้นๆ เช่น ระบบไอน้าที่จุด D อันดับของความเป็นอิสระเท่ากับ 2(F = C-B + 2 = 1-1 +2 = 2) จัดเป็นระบบสองตัวแปร (bivarint,F = 2) ต้องกาหนดตัวแปร 2 ตัว คือ P2 และ T2 เพื่อนิยามระบบที่ตาแหน่งนั้นให้สมบูรณ์ 06/09/11


Part I


Page 21 of 68

2 phase : ระบบที่ประกอบด้วยน้า ที่อยู่ใน 2 สถานะ คือ ก๊าซ – ของเหลว , หรือของเหลว – ของ แข็ง,หรือก๊าซ – ของแข็ง การใช้กฎของวัฏภาคกับระบบที่ประกอบด้วยส่วนประกอบอันเดียว อยู่บริเวณไหน ก็ได้ตามความยาวของเส้นระหว่างสองวัฏภาคคือ AO หรือ BO หรือ CO ในรูปแผนภาพวัฏภาคของน้า เช่น ระบบน้าเดือดที่จุด E บนเส้น OA อันดับของความอิสระเท่ากับ (F = C – B + 2 = 1 – 2 + 2 = 1) จัดเป็นระบบหนึ่งตัวแปร ( univariant,F = 1) จะต้องกาหนดตัวแปรหนึ่งตัว เช่น กาหนด P1 หรือ T1 เพื่อนิยามระบบ E 3 phase : ระบบที่ประกอบด้วยน้า ที่อยู่ใน 3 สถานะ คือ ก๊าซ-ของเหลว-ของแข็ง ที่จุด O ใน รูปแผนภาพวัฏภาคของน้า ความเป็นอิสระเท่ากับ 0 (F = C – P + 2 = 1 – 3 + 2 = 0) จัดเป็นระบบไม่มี ตัวแปร (invariant,F=0) และอยู่ได้เฉพาะตรงจุดตัดกันของเส้นซึ่งเป็นขอบเขตของบริเวณวัฏภาคทั้งสาม นั้นคือ จุด O ซึ่งการเปลี่ยนแปลงตัวแปรใดเพียงตัวแปรเดียวก็มีผลต่อการเปลี่ยนแปลงของวัฏภาค จากกฎของวัฏภาคจะเห็นว่า เมื่อจานวนส่วนประกอบเพิ่มขึ้นอันดับความเป็นอิสระจะเพิ่มขึ้น ด้วย แต่เมื่อจานวนวัฏภาคเพิ่มขึ้น อันดับความเป็นอิสระจะลดลง แบบฝึกหัด 1. ระบบน้า + ไอน้า 2. ระบบเอทิลแอลกอฮอล์เหลว + ไอของมัน 3. ระบบน้า + เอทิลแอลกอฮอล์เหลว + ส่วนผสมของไอ 4. ระบบน้า + เบนซิลแอลกอฮอล์เหลว + ส่วนผสมของไอ ระบบที่ประกอบด้วยส่วนประกอบของของเหลว 2 ชนิดที่ผสมกันได้บางส่วน (Binary System) ตัวอย่างระบบที่เข้ากันได้บางส่วนคือ ฟีนอลและน้า ปกติฟีนอลเป็นของแข็ง แต่เมื่อเติมในน้าจุด หลอมเหลวลดลง ฟีนอลจึงละลายเกิดเป็นระบบที่ประกอบด้วยของเหลว 2 วัฏภาค จากแผนภาพของฟี นอลและน้า จะเป็นเส้นโค้ง g b h c : f เรียกว่า bimodal curve ซึ่งเป็นระบบของเหลวที่เป็น 2 วัฏภาค ที่สมดุล ส่วนพื้นท่นอกเส้นโค้งเป็นของเหลววัฏภาคเดียว ถ้าเริ่มระบบของเหลวที่ 50oC เป็นน้า 100% เมื่อเติมฟีนอลลงไป สารละลายยังคงเป็นระบบที่เป็นวัฏภาคเดียว จนกระทั้งถึงจุด b ระบบเริ่มแยกเป็น 2 ชั้น ที่จุดนี้เป็นชั้นน้าอิ่มตัวด้วย ฟีนอล เมื่อวิเคราะห์ดูพบว่าในชั้นน้ามีฟีนอลอยู่ 11% โดยน้าหนัก ถ้า เติมฟีนอลไปเรื่อยๆโดยอุณหภูมิยังเท่าเดิม 50o ของเหลวยังคงแยกเป็น 2 ชั้น โดยชัน้ บนเป็นชั้นน้า ชั้น ล่างเป็น ฟีนอล จนถึงจุด C จะได้ชั้นฟีนอลอิ่มตัวด้วยน้า ที่จุดนี้ในชั้นฟีนอลอยุ่ 63% โดยน้าหนัก หลังจากจุดนี้ ฟีนอลที่เติมลงไปอีกจะไม่มีการแยกชั้นอีก จะได้ระบบวัฏภาคเดียว เมื่อลากเส้น bc ผ่าน บริเวณที่ของเหลวมี 2 วัฏภาคได้เส้นตรงเรียกว่าเส้น tie line เป็นเส้นตรงที่ลากต่อจุดอิ่มตัวของของเหลว 2 วัฏภาคที่สมดุล เส้นนี้จะขนานกับเส้นฐาน (base line) ระบบนี้เส้น tie line def จะเป็นของเหลว 2 วัฏภาคที่สมดุล โดยมีส่วนประกอบที่คงที่ คือในชั้นน้ามีฟีนอล 11% โดยน้าหนัก และมีน้า 89% โดย น้าหนัก คือเท่ากับจานวนฟีนอลในชั้นน้าที่จุด b และในชั้นฟีนอลจะมีฟีนอล 63% โดยน้าหนัก และมีน้า 37% โดยน้าหนัก คือเท่ากับจานวนฟีนอลในชั้นฟีนอลที่จุด C วัฏภาคทั้งสองที่แยกออกมาและมี 06/09/11


Part I


Page 22 of 68

ส่วนประกอบคงที่ที่สมดุลนี้ เรียกว่า วัฏภาคควบคู่ (conjugate phases) หรือเรียกสารละลายควบคู่ (conjugate solution) หรือ สารละลายคอนโซลุท (consolute solution) ถ้าเพิ่มอุณหภูมิขึ้นเรื่อยๆของ ความเข้มข้นฟีนอลในน้าและความเข้มข้นของน้าในฟีนอลจะเพิ่มขึ้นเรื่อยๆ จนกระทั่งอุณหภูมิถึงจุดหนึ่งที่จุด h คือ 66.8°C เป็นอุณหภูมิสูงสุดที่วัฏภาคทั้งสองยังคงอยู่ในสภาพสมดุลและมีจานวนฟีนอลในแต่ละวัฏภาค เท่ากันคือ ประมาณ 34-35% โดยน้าหนัก อุณหภูมินี้เรียกว่า อุณหภูมิของสารละลายวิกฤต (Critical solution temperature) หรืออุณหภูมิอัฟเปอร์คอนโซลุท (upper consolute temperature) เมื่อผสม น้าและฟีนอลที่อุณหภูมิสูงกว่านี้ ฟีนอลและน้าสามารถละลายเข้ากันได้ทุกอัตราส่วน เกิดเป็นวัฏภาคของ ของเหลวอันเดียว T (C) One phase

h

66.8 C

b

50 C

d

c Tie line Conjugate solution

g 0

Two phases

11%

f

63%

100 %w/w of phenol in water

แผนภาพของวัฏภาคของระบบทีป่ ระกอบด้ วยนา้ และฟี นอล

ตัวอย่าง ของผสมของฟีนอลและน้าที่ 20oC มีส่วนประกอบทั้งหมดของฟีนอลเป็น 50 % เส้น tie line ที่อุณหภูมินี้ตัดเส้นโค้ง bimodal ที่จุดที่มีฟีนอล 8.4 และ 72.2%w/w ตามลาดับให้คานวณหาน้าหนัก ของชั้นน้าและของชั้นฟีนอลในส่วนผสมนี้ 500 กรัมและหาว่ามีฟีนอลในแต่ละชั้นกี่กรัม เฉลย ในของผสม 100 g มีฟีนอล = 50% ในของผสม 500 g มีฟีนอล = 250 g สมมติให้ชั้นน้ามีน้าหนัก = Xg ฉะนั้น ชั้นฟีนอลหนัก = 500 – x g

06/09/11


Part I


ของผสมที่ 20̊C ในชั้นน้า 100 g มีฟีนอล X g มีฟีนอล ของผสมที่ 20̊C ในชั้นน้า 100 g มีฟีนอล 500 - X g มีฟีนอล (8.4X/100) + (72.2(500-X)/100) นั่นคือชั้นน้ามีน้าหนัก ชั้นฟีนอลมีน้าหนัก ชั้นน้า 100 g มีฟีนอล ชั้นน้า 174 g มีฟีนอล ชั้นฟีนอลมีฟีนอล

Page 23 of 68

8.4 g (8.4X/100) g 72.2 g (72.2(500-X)/100) g = 250 X = 174 g = 174 g = 500 – 174 g = 326 g = 8.4 g = 8.4 x 174/100 g = 15 g = 250 – 15 = 235 g

ในระบบที่ประกอบด้วยส่วนผสมของของเหลว 2 ชนิด ซึง่ ผสมเข้ากันได้บางส่วน ถ้าเติมสารตัวที่ สามซึ่งสามารถละลายได้ในของเหลวทั้งสอง อุณหภูมิของสารละลายวิกฤติและพื้นที่ภายใต้เส้น bimodal curve จะลดลง เพราะไปเพิ่มการละลายของของเหลวทั้งสองชนิดเข้าด้วยกัน เรียกระบบนี้ว่า การ blinding ตรงข้ามถ้าสารที่เติมลงไปละลายได้ในของเหลวเพียงชนิดเดียว อุณหภูมิของสารละลายวิกฤต และพื้นที่ภายใต้เส้นโค้งไบโนดาลจะเพิ่มขึ้น เพราะไปลดการละลายขอลของเหลงทั้ง 2 ชนิดนั้นลงเรียก ระบบนี้ว่า salting out แผนภาพของวัฏภาคนี้นาไปใช้ประโยชน์ในทางปฎิบัติ เช่น การเตรียมตารับที่มีส่วนประกอบ มากกว่าหนึ่ง เพื่อให้ได้ตารับที่มีวตภาคของของเหลวอันเดียวเท่านั้น ระบบที่ประกอบด้วยของเหลว 2ชนิด ผสมเข้ากันได้บางส่วน นอกจากฟีนอลและน้า ได้แก่ น้าอะนิลีน(aniline), Carbondisulfide-methyl alcohol,Isopentane-Phenol,Methy alcoholCyclohexene,Isobutyl alcohol – น้า ของเหลวบางชนิดผสมเข้ากันได้ดีเมื่อลดอุณหภูมิต่าลง ฉะนั้นระบบนี้จะแสดงอุณหภูมิของ สารละลายวิกฤติลดต่าลง (lower consolute temperature) ซึ่งภายใต้อุณหภูมินี้ของเหลวทั้งสองชนิด ละลายเข้ากันได้ทุกส่วน แต่เหนืออุณหภูมินี้จะแยกเป็นของเหลว 2 วัฏภาค T (C) ตัวอย่าง T Upper CST

T ( C)

(C)

Salti ngBlind ing

06/09/11

%w/w of Phenol in water

X Low er %w/w of Nicotine in water

Lower consolute temperature

%w/w of TEA in water


Part I


Page 24 of 68

ระบบที่ประกอบด้วยส่วนประกอบของของเหลว 3 ชนิด ที่ผสมเข้ากันได้บางส่วน (Ternary System) ระบบที่ประกอบด้วยของเหลว 3 ชนิดแต่มี 1 วัฏภาค ค่าอันดับของความเป็นอิสระ F = C – P + 2 = 3 – 1 + 2 = 4 คือ อุณหภูมิ ความดัน และความเข้มข้นของส่วนประกอบ 2 ส่วน ถ้ากาหนดให้ อุณหภูมิ และความดันคงที่ อันดับความอิสระจะเหลือเพียงความเข้มข้นของส่วนประกอบ 2 ส่วนเท่านั้น เพราะผลบวกของทั้ง 2 ส่วน แผนภาพของวัฏภาคที่ใช้กับระบบที่มีส่วนประกอบ 3 ส่วน จะใช้กระดาษ กราฟรูปสามเหลี่ยม โดยกาหนดให้มุมทั้ง 3 มุม หรือ ยอดสามเหลี่ยมแทน 100% โดยน้าหนักของ ส่วนประกอบหนึ่งชนิด คือ A,B หรือ C ฉะนั้น ยอดสามเหลี่ยมอันเดียวกันนี้จะแทนศูนย์เปอร์เซนต์ของอีก สองส่วนประกอบ สามารถหาความเข้มข้นของส่วนประกอบทั้งสามได้สองวิธีคือ 100 %

B

100 %

C

A

100 %

วิธีที่1 การหาความเข้มข้นโดยใช้ด้านของรูปสามเหลี่ยม เรียกว่าวิธีหาจากด้าน (plotting on the side) โดย 1. ถ้าลากเส้นผ่านจุดที่ต้องการหาความเข้มข้นของส่วนประกอบทั้งสามและขนานกับด้าน BC ตัดด้าน AC จะได้ความเข้มข้นของA 2. ถ้าลากเส้นผ่านจุดที่ต้องการหาความเข้มข้นของส่วนประกอบทั้งสามและขนานกับด้าน AC ตัดด้าน AB จะได้ความเข้มข้นของB 3. ถ้าลากเส้นผ่านจุดที่ต้องการหาความเข้มข้นของส่วนประกอบทั้งสามและขนานกับด้าน AB ตัดด้าน BC จะได้ความเข้มข้นของC การลากเส้นขนานผ่านจุดที่ต้องการหาความเข้มข้นของส่วนประกอบทั้งสามให้ลากเส้นขนานหาแค่สอง ส่วนประกอบก็พอ

06/09/11


Part I


Page 25 of 68

100% B

40% B

100% A

30% A

100% C

วิธีที่2 หาความเข้มข้นโดยใช้ความสูงของสามเหลี่ยม เรียกว่า วิธีหาจากเส้นตั้งฉาก (plotting on the perpendicular) โดยใช้ความสูงของสามเหลี่ยม กาหนดเป็น 100% ฉะนั้นจากจุดที่ต้องการหาความ เข้มข้นของส่วนประกอบทั้งสามถ้าลากเส้นตั้งฉากไปยัง AB จะได้ความเข้มข้นของ C, ถ้าลากเส้นตั้งฉากจาก จุดที่ต้องการหาความเข้มข้นของส่วนประกอบทั้ง 3 ไปยังBC จะได้ความเข้มข้นของA ,ถ้าลากเส้นตั้งฉากจาก จุดที่ต้องการหาความเข้มข้นของส่วนประกอบทั้ง 3 ไปยังCA จะได้ความเข้มข้นของB 100% B

40% A

40% B

100% A

100% C

ถ้าระบบที่ประกอบด้วยของเหลว 3 ชนิด โดยมีของเหลว 2 ชนิดผสมเข้ากันได้บางส่วน ได้แก่ A คือ น้า และ C คือ Benzene เมื่อเติม Benzene ลงในน้า ถ้าเติมเพียงเล็กน้อย benzene จะละลายเข้าเป็น เนื้อเดียวกันกับน้า จนถึงจุดหนึ่งที่อิ่มตัวด้วย benzene แล้ว ถ้าเติม benzene อีก จะเกิดการแยกชั้น ออกมา และเมื่อเติมไปเรื่อยๆจะเกิดชั้นของ benzene มากขึ้นจนถึงจุดหนึ่งที่เป็น benzene ที่อิ่มตัวด้วย น้า และเปลี่ยนเป็นชั้นของ benzene ตลอดไป จากรูป ถ้าเติมเอทิลแอลกอฮอล์ซึ่งเป็นของเหลวตัวที่สามลงไป แอลกอฮอล์นี้สามารถละลายได้ทั้ง ในเบนซีนและน้า ถ้าเติมแอลกอฮอล์ลงไปจนส่วนประกอบทั้งหมดอยู่ที่จุด d ซึ่งอยู่บนเส้น tie line – ef ส่วนประกอบทั้งสามยังคงแยกเป็นสองขั้น คือ ชั้นน้าและชั้นของเบนซีน ซึ่งมีส่วนประกอบเท่ากับจุด e และ f ตามลาดับ เส้นเชื่อม ef ไม่ขนานกับเส้นฐานเหมือนในระบบที่ประกอบสารทั้งสองที่ผสมเข้ากันได้

06/09/11


Part I


Page 26 of 68

บางส่วน เนื่องจากสารตัวที่ 3(alcohol) ละลายในของเหลวทั้งสองไม่เท่ากัน แต่ถ้าสารตัวที่สามที่เติมลงไป นั้นละลายในของเหลวทั้งสองได้เท่ากัน เส้น tie line จะขนานกับเส้นฐาน ถ้าเติมแอลกอฮอล์ต่อไปจนถึงจุด g ส่วนประกอบยังคงแยกเป็นสองชั้นที่สมดุลเท่ากับจุด h และ i ซึง่ hi เป็นเส้น tie line เช่นกัน ถ้าเติมแอลกอฮอล์ไปเรื่อยๆ เส้น tie line จะสั้นเข้า จนกระทั้งเส้น tie line หายไป ส่วนประกอบของทั้ง 2 วัฏภาคจะเท่ากันที่จุดนี้เรียกว่า เพลทพอยท์ (plait point) หลังจากจุดนี้ ถ้าเติมแอลกอฮอล์ลงไปของเหลวทั้งสามจะกลายเป็นของเหลววัฏภาคเดียว ไม่แยกชั้น การ เติมแอลกอฮอล์ลงไปแล้วให้ของผสมเป็นเนื้อเดียวกัน ต้องดูอัตราส่วนของของเหลวที่เข้ากันบางส่วน 2สาร (A และ C) เส้นโค้ง a e h l m n I f c เรียกว่า absolute curve หรือ bimodal curve บริเวณนอก bimodal curve รวมทั้งบนเส้น bimodal curve จะเป็นของเหลวที่มีหนึ่งวัฏภาค ส่วนภายใน bimodal curve เป็นของเหลวสองวัฏภาค และการที่เส้นเชื่อมมันสูงไปทางขวามือ แสดงว่า ส่วนประกอบ B ละลาย ในชั้น C ได้มากกว่า A เมื่อเปรียบเทียบระบบที่ประกอบด้วยของเหลว 2 ชนิด ผสมเข้ากันได้บางส่วน เช่น ฟีนอลและน้า การเพิ่มอุณหภูมิ ทาให้วัฏภาคควบคู่ผสมรวมเข้าเป็นเนื้อเดียวกันได้ เรียกวิธีนี้ว่า ผลจากอุณหภูมิ (temperature effect) แต่ระบบที่ประกอบด้วยของเหลว 3 ชนิด คือ การเติมของเหลวชนิดที่สามซึ่งสาม รถละลายได้ในของเหลวสองชนิด ที่ผสมเข้ากันได้บางส่วน จนทาให้ของเหลวทั้งสองผสมเข้าเป็นเนื้อเดียวกัน ได้ เรียกวิธีนี้ว่า ผลจากตัวทาละลาย (solvent effect) ส่วนของเหลวที่เติมลงไปช่วยเพิ่มการละลาย เรียกว่า ตัวทาละลายร่วม (cosolvent) หรือสารผสม (blending agent) ตามตัวอย่างที่กล่าวมาแล้ว คือ การเติม แอลกอฮอล์ลงในส่วนผสมของเบนซีนและน้าจะเขียนแผนภาพรูปสามเหลี่ยมของของเหลว 3 ชนิด ภายใต้ความดันและอุณหภูมิที่คงที่ได้ดังกล่าวแล้ว แต่ในความเป็นจริงอุณหภูมิมีผ ลต่อการละลายของ สาร ดังนั้นถ้าอุณหภูมิมีการเปลี่ยนแปลงจะเกิดผลต่อแผนภาพร)สามเหลียมคือ พื้นที่ภายใต้เส้น bimodal curve จะลดน้อยลง เมื่ออุณหภูมิสูงขึ้น

06/09/11


Part I


Page 27 of 68

1.3 Buffer & Isotonicity วัตถุประสงค์ 1. ความหมายหรือคาจากัดความของคาศัพท์ต่างๆที่เกี่ยวข้อง 2. การเลือกสารและคานวณส่วนประกอบที่ใช้ในการเตรียมบัฟเฟอร์และสารละลายไอโซทอนิกได้ Electolyte = สารเมื่อละลายน้าแล้วสามารถนาไฟฟ้า เนื่องจากแตกตัวได้

คุณสมบัติของสารละลาย electrolyte ต่างกับ non-electolyte คือ 1. คุณสมบัติ colligative : ขึ้นกับจานวนอนุภาคในสารละลายเท่านั้น ประกอบด้วย - ความดันออสโมติก - การลดลงของความดันไอ - การต่าลงของจุดเยือกแข็ง - การสูงขึ้นของจุดเดือด *โดยทั่วไปสารที่มีความเข้มข้นในหน่วย molarity ที่เท่ากัน ก็จะมีคณ ุ สมบัติ colligative เหมือนกัน แต่! สารละลาย electrolyte ไม่ใช่ Van’t Hoff : -ความเข้มข้นที่เท่ากันของสารละลาย electrolyte จะมีความดันออสโมติก สูงกว่าสารละลายที่เป็น nonelectrolyte มาก เพราะว่า สลล. Electrolyte สามารถแตกตัวได้ -ใช้ค่า collection factor I อธิบายสมบัติ colligative ของสลล. Electrolyte กับ สลล. nonelectrolyte -ในกรณีสลล.เจือจางมาก ----- > nonelectrolyte: i=1 -----> electrolyte

: i มีค่าเท่ากับจานวนไอออนที่แตกตัว

เช่น NaCl =2 , CaCl2 =3 กรณีมีความเข้มข้นมากขึ้นจะเกิดการเบีย่ งเบน ซึ่งเกิดได้จาก 1) Conc. รบกวนประจุไฟฟ้าทาให้ไอออนไม่ แยกเป็นอิสระ 2) Salvation of hydration (เกิดแรงดึงดูดระหว่างน้ากับสลล.)

2. การนาไฟฟ้า -spacific resistance cm -spacific conductance

= ความต้านทานไฟฟ้าของ cell ไฟฟ้า ที่มีขั้วไฟฟ้าซึ่งมีพื้นที่ตัดขวาง 1 cm2 และอยู่ห่างกัน 1 = = ค่าการนาไฟฟ้าของสลล.ที่บรรจุในcell ไฟฟ้า ขนาด 1 cm3

หน่วย : mhos หรือ Siemens (S) ขึ้นกับconc.สลล. ดังนั้นจึงนิยมใช้ค่า 06/09/11


Part I


Page 28 of 68

-equivalent conductance () = ค่าการนาไฟฟ้าที่วัดในสลล.ทีมีปริมาณของตัวทาละลาย 1 g สมมูล ซึ่งบรรจุในcellไฟฟ้า ที่

มีขั้วไฟฟ้าห่างกัน 1 cm

ชนิดของ electrolyte

การแตกตัวของ electrolyte การแตกตัวเป็นไอออน

-

กราฟเป็นเส้นตรง - electrolyte ที่เจือจางไม่ว่าแก่ หรืออ่อน จะแตกตัวได้มาก กราฟลาดลง 06/09/11

electrolyte แก่ จะแตกตัวได้ 100%


Part I

Comprehensive Examination -

Page 29 of 68

electrolyte อ่อน ที่conc.~ 0 จะลดผลแรงดึงดูดระหว่างประจุ ทาให้มีไออนอิสระมากขึ้น จึงนาไฟฟ้าได้มากขึ้น

กราฟชันมากในช่วงแรก * ทฤษฎีของ Van’t Hoff และ Arrhenius อธิบายได้ดีใน electrolyte อ่อน

ค่า a ถูกนามาใช้แทนค่า c เพื่อปรับให้ความเข้มข้นของสารละลาย จะแปรผันตรงกับการแตกตัวของประจุ (ลดผลบดบัง ของประจุที่เพิ่มขึ้น)

-ที่สลล.เจือจางมากๆ

-เมื่อconc.เพิ่มขึ้น สูงขึ้นในช่วงหลัง

เข้าใกล้ 1 สลล.จะมี

ต่าลงในช่วงแรก และ

ความแรงไอออน

* คิดแยกประจุลบ กับบวกแล้วมารวม กัน *สลล. electrolyte แก่ที่เจือจางทุกชนิดมี µ เท่ากัน ,

คงที่

:

06/09/11


Part I

Comprehensive Examination -

Page 30 of 68

electrolyte แก่ สามารถแตกตัวเป็นสารละลายที่สมบูรณ์ในสลล.เจือจาง และการเบี่ยงเบนไปจากอุดมคติจะเกิดจาก

แรงดึงดูดของประจุตรงข้าม -

ใช้ได้ดีกรณี สลล. เจือจางที่มคี วามแรงไอออน ~0.02 เท่านั้น

กรด-เบส

Ex. -สามารถอธิบายสารทีไ่ ม่มีประจุ และมีประจุ -ความแรงของกรด หรือด่าง ขึ้นอยู่กับ 1) ความสามารถในการรับ proton หรือให้proton 2) ชนิดของตัวทาละลาย

สมดุลกรดด่าง(Acid-base equilibrium) - เป็น reverse reaction

06/09/11


Part I


Page 31 of 68

สารละลาย buffer Buffer solution: คือสารละลายที่สามารต้านการเปลี่ยนแปลง pH เมื่อเติมกรดหรือด่างลงไปจานวนเล็กน้อย Henderson-Hasselbalch equation (buffer equation) salt  - Weak acid + its salt: pH  pKa  log acid  - Weak base + its salt:

pOH  pKb  log

base หรือ salt 

pH  pKw  pKb  log

base salt

โดยสมการ buffer จะใช้ได้ดีในช่วง pH 4 – 10 เท่านั้น หากเป็นสารละลายที่มีความเข้าข้นปานกลางถึงสูง จะใช้ค่า activity (a) แทนความเข้มข้น a = C โดย  คานวณมาจาก ionic strength () pH  pKa  log

salt  log A acid 

สารละลาย univalent ion ซึ่งมี  = 0.1 หรือ 0.2 log  A  0.5



1   

ความแรงไอออน

สารละลาย polybasic acid log  A   A(2n  1)



1   

Buffer capacity (): คือความสามารถของ buffer ในการต้านการเปลี่ยนแปลง pH B gm-EqL / pH unit  pH salt  -  ของระบบไม่คงที่ จะเปลี่ยนแปลงตาม acid และ pH 

salt  - max: acid = 1 หรือ pH = pKa และขึ้นอยู่กับความเข้มข้นรวมของ buffer ([salt]+[acid]) ด้วย 

  2.3C

  Ka  H O  Ka H 3O  3

 2

เมื่อ C คือความเข้มข้นรวม

max = 0.576 C - สารละลาย buffer สามารถต้านการเปลี่ยนแปลง pH ได้ดีในช่วง pKa  1 การเตรียมสารละลาย buffer ทางเภสัชกรรม 1. เลือกกรดอ่อน (pKa = pH  1) ที่มีค่า pKa ใกล้เคียงกับ pH ของ buffer ที่ต้องการเตรียมเพื่อให้ได้ buffer capacity สูงสุด salt  2. คานวณอัตราส่วน acid 

salt  3. คานวณ C ( acid ) ที่ต้องใช้เพื่อให้ได้  ที่เหมาะสม ในช่วง C (0.05-0.5 M) (0.01-0.1) 

4. ตรวจวัด pH และ  ของสารละลาย buffer เตรียมไว้ด้วยเครื่องวัด pH (อาจต่างจากที่คานวณได้) 06/09/11


Part I


Page 32 of 68

ตัวอย่าง การเตรียมสารละลาย buffer pH 5.00 ให้มี  = 0.02 1.เลือกกรดอ่อน (pKa = pH  1) Acetic acid pKa = 4.76 salt  2.หาอัตราส่วน acid  pH  pKa  log

salt acid 

5.0  4.76  log

salt  acid 

salt  = 1.74 หรือ salt  = 1.74 acid  acid 

3.หาความเข้มข้นรวม (C) ของ buffer   2.3C

  Ka  H O  Ka H 3O  3

0.02  2.3C

 2

(1.75  10 5 )(1  10 5 )

(1.75  10 C = 3.75 x 10-2 M

5

)  1  10 5



2

4.หาความเข้มข้นของกรดและเกลือที่ต้องใช้จาก ข้อ 2. และ 3. C = salt  + acid  3.75 x 10-2 = 1.74 acid + acid  -2 acid  = 1.37 x 10 M salt  = 1.74 acid  = 2.38 x 10-2 M

Isotonic Isosmotic solution คือ สารละลายที่มีความดันออสโมติกเท่ากัน เช่น สารละลาย NaCl 0.9% จะทา ให้เซลล์เม็ดเลือดแดงคงรูปอยู่ได้โดยไม่เกิดการเปลี่ยนแปลงใดๆ จึงเรียกสารละลายนี้ว่าเป็น isotonic กับเลือด Hypertonic solution เมื่อนาเลือดผสมลงในสารละลายที่มีความดันออสโมติกสูงกว่า เช่น สารละลาย NaCl 2.0% จะทาให้เม็ดเลือดแดงเหี่ยว เนื่องจากจะมีการเคลื่อนที่ของน้าออกจากเซลล์เม็ดเลือดแดง เรียก สารละลายนี้ว่าเป็น hypertonic กับเลือด ปรากฎการณ์นี้เรียกว่า crenation 06/09/11


Part I


Page 33 of 68

Hypotonic solution เมื่อนาเลือดมาผสมลงในสารละลายที่มีความดันออสโมติกต่ากว่า เช่น สารละลาย NaCl 0.2% จะมีการเคลื่อนที่ของน้าเข้าสู่เซลล์เม็ดเลือดแดง ทาให้เม็ดเลือดแดงพองตัวและแตก ออกมาในที่สุด เรียกสารละลายนี้ว่าเป็น hypotonic กับเลือด ปรากฎการณ์นี้เรียกว่า hemolysis การปรับ Tonicity เป็นการปรับให้สารละลายมี tonicity เท่ากับของเหลวในร่างกาย แบ่งได้เป็น 2 ประเภท คือ 1. การเติม sodium chloride ลงในสารละลายเพื่อลดจุดเยือกแข็งลดลงให้เท่ากับ -0.52o 1.1 Cryoscopic method (Tf 1%) จุดเยือกแข็งที่ลดต่าลงของสารละลายความเข้มข้น 1% เป็น ค่าที่ได้จากการทดลอง สาหรับสารที่ไม่ทราบค่าคานวณได้จากค่า Liso และความเข้มข้นของสารละลาย หลักการ: ตอนนี้จุดเยือกแข็งลดลงไปเท่าไหร่ ต้องลดลงอีกเท่าไหร่ เติม NaCl ลงไปเท่าไหร่ เพื่อให้จุดเยือก แข็งลดลงไปจนถึง – 0.52o ตัวอย่าง การคานวณปริมาณ NaCl ที่ต้องใช้เติมในสารละลาย 1% atropine Hydrochloride ปริมาตร 100 ml เพื่อให้เป็นสารละลาย isotonic กับเลือด (กาหนด Tf 1% ของ atropine HCl = 0.08 และ Tf 1% ของ NaCl = 0.58) วิธีทา Tf 1% ของ 1% atropine HCl solution = 0.08° Tf 1% ของเลือด = 0.52° ต้องลดจุดเยือกแข็งลงอีก = 0.52 – 0.08 = 0.44° Tf 1% ของสารละลาย NaCl 1% = 0.58 10.44 ดังนั้นต้องใช้สารละลาย NaCl = 0.76% 0.58 ขั้นตอนการเตรียมทาได้โดย ละลาย atropine HCl 1.0 กรัม และ NaCl 0.76 กรัม ในน้าและปรับ ปริมาตรให้ครบ 100 ml ก็จะได้สารละลาย isotonic ตามต้องการ 1.2 Sodium chloride Equivalent method (E) คือ จานวนกรัมของ sodium chloride ที่มี ความดันออสโมติก เท่ากับตัวยา 1 กรัม (= ตัวยา 1 กรัม เทียบได้กับ NaCl E กรัม) หลักการ: ยาเท่านี้คิดเป็น NaCl เท่าไหร่ ต้องเติม NaCl อีกเท่าไหร่จึงจะเป็น 0.9% ปริมาตรที่ต้องการอาจ ไม่ใช่ 100 ml แล้วปรับปริมาตร ตัวอย่าง สารละลายชนิดหนึ่งประกอบด้วย ephedrine sulfate 1 กรัม (E = 0.23) ในปริมาตร 100 ml จงคานวณปริมาณ sodium chloride ต้องเติมลงไปเพื่อให้สารละลายเป็น isotonic และถ้าใช้ dextrose (E = 0.16) แทนจะต้องใช้ปริมาณเท่าใด วิธีทา ยา 1 g = NaCl 0.23 g ต้องเติม NaCl = 0.9 – 0.23 = 0.67 g NaCl 0.16 g = dextrose 1 g NaCl 0.67 g = dextrose 100.16.67 = 4.19 g ขั้นตอนการเตรียม ทาได้โดยใส่ ephedrine sulfate 1 g และ NaCl 0.67 g จากนั้นปรับปริมาตรให้ครบ 100 ml

06/09/11


Part I


Page 34 of 68

2. วิธีการคานวณหาปริมาณน้าที่ต้องใช้เพื่อเตรียมให้เกิดเป็นสารละลาย isotonic ก่อนแล้วจึงปรับ ปริมาตรด้วยสารละลายที่เป็น isotonic 2.1 White- Vincent Method: เหมาะกับการเตรียมยาตาให้มี pH และ tonicity ตามต้องการ (ใช้ E เหมือนเดิม แต่ใช้วิธีการคานวณที่แตกต่างออกไป) หลักการ: ยานี้เทียบได้กับ NaCl เท่าไหร่ ต้องเติมน้้าอีกเท่าไหร่ จึงจะเป็น 0.9% แล้วใส่ isotonic solution ได้ เท่าที่ต้องการ เขียนเป็นสมการได้ว่า V = W x E x 111.1 d V = ปริมาตรน้า (ml) ที่เติมให้ครบเพื่อให้ได้เป็นสารละลาย isotonic W = น้าหนักเป็นกรัมของตัวยา E = sodium chloride equivalence, 111.1 มีที่มาจาก 100/0.9 ตัวอย่าง ต้องการเตรียม cocain HCl 1% (E = 0.16) จานวน 30 ml ให้เป็น isotonic กับของเหลวใน ร่างกาย วิธีทา Cocaine 1 g = NaCl 0.16 g Cocaine 0.3 g = NaCl 0.048 g NaCl 0.9 g ใช้น้า = 100 ml NaCl 0.048 g ใช้น้า = 5.3 ml ขั้นตอนการเตรียม นา Cocaine HCl 0.3 g มาละลายน้า แล้วปรับปริมาตรให้ครบ 5.3 ml แล้วจึงปรับ ปริมาตรด้วย isotonic solution ให้ครบ 30 ml 2.2 Sprowls Method: หลักการคล้ายเดิม แต่จะเพิ่มตัวแปรใหม่ (V) การเตรียมเหมือนวิธี Vincent คือปรับด้วย isotonic solution ค่า V คือปริมาตร (ml) ของสารละลายisotonic ซึ่งเตรียมได้โดยการเติมน้าลงไปละลายตัวยา A กรัม (จากตัวอย่างที่แล้วคือ 0.3 g) หลักการ: ยา A g ต้องใส่น้า V ml; คือ ยา A g ต้องใส่น้าเท่าไหร่ แล้วค่อยใส่ isotonic solution ได้เท่าที่ ต้องการ ตัวอย่าง ตารับประกอบด้วย Epinephrine HCl 0.5 % (V = 9.7) Zinc sulfate 0.3 % (V = 5.0) Sterile Preserved Water qs. 30 ml วิธีทา Epinephrine 0.3 g ต้องละลายน้าให้ครบ 9.7 ml Epinephrine 0.15 g ต้องละลายน้าให้ครบ 4.85 ml Zinc Sulfate 0.3 g ต้องละลายน้าให้ครบ 5.0 ml Zinc Sulfate 0.09 g ต้องละลายน้าให้ครบ 1.5 ml

06/09/11


Part I


Page 35 of 68

ขั้นตอนการเตรียมคือ ละลาย Epinephrine HCl 0.15 g และ Zinc Sulfate 0.09 g แล้วปรับปริมาตร เป็น 6.35 ml ด้วยน้า จากนั้นปรับปริมาตรให้ครบ 30 ml ด้วย isotonic solution (อาจใช้สารละลายกรดบอริก 2% ซึ่งมี pH ใกล้เคียง 5 เนื่องมาจาก Epinephrine คงตัวที่ pH 5) **รูปแบบเภสัชภัณฑ์ที่ต้องทาให้เป็นสารละลาย isotonic ได้แก่ ยาฉีดเข้าหลอดเลือด (IV), ยาฉีดเข้าไขสันหลัง (IT), ยาฉีดเข้ากล้ามเนื้อ (IM), ยาฉีดเข้าผิวหนัง (ID), ยาฉีดเข้าใต้ผิวหนัง(SC) สรุปการคานวณการปรับ tonicity การปรับ tonicity

วิธีท่ 1ี : เติมเกลือ NaCl หรื อสารอื่นลงไปใน สารละลาย เพื่อลดจุดเยือกแข็งให้ เท่ากับ 0.52 ̊C (เป็ น isotonicกับของเหลวใน ร่างกาย)

วิธีท2ี่ : คำนวณหำปริ มำณน้ ำที่ตอ้ งใช้ เพื่อ เตรี ยมให้เกิดเป็ นสลล. Isotonic ก่อน แล้ว จึงปรับปริ มำตรด้วยสลล. Isotonic ให้ได้ ปริ มำตรตำมที่ตอ้ งกำร

Cryoscopic medthod

Sodium chloride equivalent method

*ลดจุดเยือกแข็งของสลล.

*E=จน.g ของNaCl ที่มีความดัน osmotic

ให้ ถึง -0.52 C ̊

เท่ากับตัวยา 1 g *isotonic soln: 0.9% NaCl

Vincent method

Sprowls medthod

V = W×E×111.1 *V = ปริ มาตรน ้า(ml) ที่เติมให้ ครบเพื่อให้

**V = ปริ มาตร (ml)ของ isotonic soln ซึง่

n

เตรี ยมได้ โดยการเติมน ้าลงไปละลายตัวยา 1 g

ได้ เป็ น isotonic sol W = นน. เป็ น g ของตัวยา E = NaCl equivalence 111.1 มีที่มาจาก 100/0.9

06/09/11


Part I


Page 36 of 68

Micrometrics วัตถุประสงค์ของการสอบ Comprehensive 1.ทราบการกระจายของอนุภาคผงยา โดยใช้ x และ SD การแจกแจงความถีม่ ี 2 แบบ คือ 1.การแจกแจงแบบปกติ (Normal distribution) - Mean = Mode = Median - SD บอกการกระจายของ x 2.การกระจายความถีแ่ บบ log-normal Number

Size (micrometer)

เมือ่ Plot Number of particle กับ log size (micrometer) แล้วได้ Normal curve

- ค่า Mean ทีไ่ ด้จากกราฟชนิด Normal…………...เรียกว่า Arithmetic mean - ค่า Mean ทีไ่ ด้จากกราฟชนิด log -normal………เรียกว่า Geometric mean การเชื่อมโยงกับ Phar – tech ใหญ่ Number Size (micrometer) จะมี การแปลงค่า Cumerative fraction

เล็ก Cumerative

fraction

ของน ้ำหนัก (%)

เป็ นค่ำ Z-score

Z-score

Size (micrometer) Size (micrometer)

06/09/11


Part I


Normal curve

Z-score 1

̅

Log-normal curve

Size (micrometer)

Z-score

Log Size (micrometer)

Page 37 of 68

x = ค่า size ที่ z = 0 (จุดตัดแกน x) SD = (ค่า x ที่ Z=1) – (ค่า x ที่ Z=0) (Z ต่างกัน 1 หน่วย)

x = ค่า size ที่ z = 0 แต่ SD ไม่น่าเชื่อถือเพราะไม่สมมาตร ซ้าย- ขวา ต้องใช้อตั ราส่วนแทน ซึง่ จะ ได้คา่ Geometric SD (g) =

EXAMPLE

1

Z-score

2

ค่า ที่ ค่า ที่

2

Z-score 2

1

1

0

100 200 300 400 500 600

-1

micron

0

-1

-2

-2

-3

-3

3

100 200 300 400 500 600

4

Z-score

Z-score

micron

2

2

1

1 0

10

-1

100

1000

micron

0 -1

200

450

micron

-2

-2

-3

-3

จดเพิ ม่ !! Cumerative 50% 16% 16%

50%

84%

Size (micrometer)

06/09/11


84%

Number

16%

fraction

50%

Size (micrometer)

84%


Part I


Cumerative

fraction

Page 38 of 68


84% 50% 16% 1.29

1.84

2.61

Log size (micrometer)

2.ทราบหลักการวัดขนาดอนุภาค 1.direct method วัดโดยใช้กล้องจุลทรรศน์ - optical microscope วัดขนาดตัง้ แต่ 1 µm - electron microscope ใช้วดั อนุภาคได้เล็กถึง 0.01 µm 2. วิ ธีแร่ง / sieving :: ข้อดี : ง่าย เร็ว ขนาดอนุภาค =

ขนาด

ข้อเสีย : ไม่เหมาะกับอนุภาคทีเ่ ป็ น fibrous บน

ล่าง

3.วิ ธีตกตะกอนโดยแรงดึงดูดโลก (Sedimentation) :: เทคนิคนี้เกีย่ วข้องกับความสัมพันธ์ระหว่าง ความเร็วของอนุภาคในการนอนก้น (settling velocity, v) และขนาดอนุภาค โดยการ ตัง้ สมมติฐานว่า อนุภาคทีท่ ดสอบมีลกั ษณะทรงกลม (spherical particles) DP = ความหนาแน่นของอนุภาค DL = ความหนาแน่นของเหลว

L = ความหนืดในของเหลวทีอ่ นุภาคกระจายตัวอยู่

V = อัตราเร็วการตกตะกอน equivalent diameter, a = เส้นผ่านศูนย์กลางสมมูลของทรงกลม เครือ่ งมือทีใ่ ช้ คือ Andreasen apparatus

a

06/09/11

18 L v DP  DL g


Part I


Page 39 of 68

4.เทคนิ คทางไฟฟ้ า (Electrical Sensing Techniques) 5.เทคนิ คทางแสง (Optical Techniques) 3.การลดขนาด -

เป็ นการทาให้สารมี ขนาดเล็กลง ใกล้เคียงกัน ทาให้พ้นื ทีผ่ วิ เพิม่ มากขึ้น กลไก :: Cutting (แรงเฉือน) , Compression (แรงอัด) ,Impact (แรงกระแทก) , Attrition (แรงเสียดสี) ความสาคัญของการย่อยขนาด Jum***

เพิ่ ม -การละลาย เพราะพืน้ ทีผ่ วิ ทีจ่ ะให้ตวั ทาละลายมาเกาะ มากขึน้ - F (bioavailability) - ประสิทธิภาพของสารช่วยหล่อลื่น สารแต่งสี - คุณภาพการไหล - ทาให้สารแห้งเร็วขึน้ - ทาให้การผสมผงยามีการกระจายอนุภาคของสารผสม สม่าเสมอ วิ ธีการและเครื่องมือการลดขนาด JUM!!!! 1.Tritulation 2.Pulverization by intervention

ข้อเสีย - เปลีย่ น polymorph ของสาร ทาให้มผี ลต่อความคง ตัวของยา การดูดซึม - ทาให้ยาสลายตัวเนื่องจากความร้อน - เกิดปญั หาของประจุไฟฟ้าสถิต - ลด Wettability เนื่องจากผงยาดูดซับอากาศ

เป็ นการใช้โกร่งและลูกโกร่งบดสาร เป็ นการอาศัยสารช่วยบด Interventing agent เช่น Acetone, Alcohol

ใช้กบั ของแข็งทีบ่ ดง่าย เหมาะกับสารทีม่ ลี กั ษณะเหนียว หรือมีแนวโน้มทีจ่ ะมาเกาะกลุ่มกัน ใหม่เมือ่ บดผสมแล้ว เช่น camphor , iodine 3.Levigation ใช้ levigating agent ของเหลวทีไ่ ม่ละลายสาร เหมาะกับสารลักษณะเป็นขีผ้ ้งึ ตัวยาทีไ่ ม่คอ่ ยรวมกลุม่ กัน (Slab & Spatula) ทีต่ อ้ งการจะบด เช่น glycerin , mineral oil Jum**** ทาให้ได้ smooth paste แล้วบดง่ายขึน้ เครือ่ งมือทีใ่ ช้ คือ โกร่งลูกโกร่ง หรือ slab – spatula เครือ่ งมือลดขนาดอนุภาคในอุตสาหกรรม 1.Hammer mill**** 2.Ball mill**** 3.Fluid energy mill**** 4.Cutting mill………..มีตวั หมุนใบมีดคอยย่อยขนาด เหมาะกับ Fibrous material เกิด Cutting (Shearing action) 5.Disc mill…………….ประกอบด้วย Disc 2 ชิน้ ควบคุมขนาดโดยการปรับช่องว่างระหว่างแผ่น เกิด At Cut 6.Roller mill………….. Roller 2-5 อัน หมุนด้วย v ต่างกัน ย่อยสารประเภท Ointment, Paste เกิด Com (crushing) 7.Oscilating Granulator

06/09/11


06/09/11

มีลกั ษณะหัวบด เป็ นหัวค้ อน (hammer) หรื อก้ านที่ ติดอยูบ่ นเพลา อาศัยกลไกการเหวี่ยงกระแทกทาให้ วสั ดุ แตกเป็ นชิ ้นเล็กลง ,บดสารได้ หลายชนิด -เกิ ด Attrition (แรงเสียดสี)**Impact (แรงกระแทก) ปั จจัยที่มีผลของการลดขนาด -อัตราการหมุนของ rotor -ขนาดรู เปิ ดและความหนาแน่นของแร่ ง -จานวนและชนิดของ hammer -อัตราการป้อนสาร ข้ อดี -ง่ายต่อการติดตังและถอดออก ้ -ลดขนาดสารได้หลายประเภท -ขนาดอนุภาคที่ต้องการมีช่วงกว้ าง -ใช้ พื ้นที่ทางานน้ อย ข้ อเสีย -เกิดการอุดตันของแร่ งได้ ง่าย -เกิ ดความร้อนจากแรงเสี ยดทาน!!! -ไม่เหมาะสาหรับ abrasive material!!! -มีลมเกิดขึ ้นเมื่อหมุนด้ วยความเร็ ว ทาให้ Eff ลดลง

หลักการ

Hammer mill

Fluid energy mill

-เปลี่ยนแปลงความดันที่หวั ฉีด ทาให้ พลังงานสูง

-ขนาดของลูกบอล

-ใช้เวลาน้อย

-เหมาะสาหรับ abrasive material!!!

-สารที่ป้อนอาจต้ องลดขนาดก่อน -ไม่เหมาะกับ soft material (พวกเส้ นใยใช้ ไม่ได้ ) -ราคาแพง

-ใช้เวลานาน -สิ ้นเปลืองพลังงาน -ทาความสะอาดยาก

-ความแตกต่างระหว่างอนุภาคน้ อย (SD แคบ)

-เหมาะกับ heat labile substance

-ลดขนาดสารได้ ละเอี ยดมาก

-ขนาดอนุภาคที่ต้องการมีความละเอี ยดสูง

-ปริ มาณการใช้ ลกู บอล

-อัตราการป้อนสาร

-ขึ ้นกับอัตราเร็ วในการหมุน

อาศัยหลักการ Fluidization การบดเกิดจากการกระแทกของลูกบอลกับวัสดุ ในเครื่ องบดแบบนี ้อนุภาคจะแขวนลอยในกระแสลม ที่ต้องการบด การลดขนาดเกิดจากการ attrition และ impact -เกิ ด At,Im JUM!! กลไล -เกิ ด At,Im JUM!! กลไล

Ball mill

Part I Comprehensive Examination Page 40 of 68


Part I


Page 41 of 68

4.พฤติกรรมของอนุภาค 1.การไหล : จะวัดมุมในการไหลของผงยา Angle of repose (Ø) ซึง่ Ø ยิง่ มาก ยิง่ ไหลไม่ ดี

- Ø จะเพิม่ ตามความหยาบและความไม่เป็ นระเบียบของผิวอนุภาค -อนุภาคจานวนน้อย ๆ รูปร่างกลม……..ไหลดี 2.Density Bulk density =

ของผงยา อากาศ

True density =

ของผงยา

ใส่แล้ววัดเลย เคาะเสร็จแล้ววัด

3.ความอัดแน่น & ความพรุน ผงยามีรพู รุนมาก ผงยาทีเ่ ป็ นอนุภาค ของแข็ง

Kaolin เมือ่ รับแรงอัด จะเกิด Deform ความพรุนจะลดลง Na2CO3 เมือ่ ได้รบั แรงอัด อนุภาคจะแสดงลักษณะเป็ น Dilatant คือเกิดการ ขยายตัว ความพรุนเพิม่ ขึน้

QUIZ จากสูตรตารับ เลือกวิธีผสมวิธีใด Rx

1) 2) 3) 4) 5)

06/09/11

Zinc oxide Simple ointment Color Trituration Pulverization Levigation Beaker method Nascent soap method

….g ...g ….


Part I


Page 42 of 68

Rheology

วัตถุประสงค์ที่เน้ นในการสอบ Comprehensive 1.ความสําคัญของการไหลทางเภสัชกรรม 1.สําคัญต่อขัน้ ตอนการตัง้ ตํารับ เช่น การเลือกใช้สารเพิ ม่ ความหนื ดทีเ่ หมาะสมสําหรับยานํ้าแขวนตะกอน อิมลั ชัน 2.สําคัญในขัน้ การเตรียมยา และการคํานึงคุณสมบัตขิ องยาเตรียม 3.สําคัญต่อการเลือกใช้เครือ่ งมือและภาชนะบรรจุสาํ หรับ Dispersion system เช่นพวกของเหลว กึง่ แข็ง หรือของแข็ง JUM !!

ตัง้ เตรียม เลือกเครือ่ งมือ

2.ชนิ ดการไหลของเภสัชภัณฑ์ ของไหล = อาจเป็ นของเหลว หรือ ก๊าซ แบ่งการไหลได้ 2 แบบ 1. Newtonian system - เป็ นการไหลทีเ่ ป็ นไปตามกฎของนิวตัน พบได้ในของเหลวทัวไป ่ แรงเฉือน พืน้ ที่

ความแตกต่างของความเร็ว dv ระยะห่างระหว่างแผ่นของเหลว dr

Shearing stress F rate of shear G

- Shearing stress (F) = G - ความหนืด,สัมประสิทธิ ์ความหนืด () = คุณสมบัตขิ องเหลวในการต้านทางการไหล - ยิ ง่ ของเหลวหนื ดสูง ยิ ง่ ต้องใช้ Shearing stress มาก JUM!!! rate of shear G

จาก Rheogram กราฟจะผ่ านจุดเริ่มต้ น Slope =



= Fluidity (Ø)

O

Shearing stress (F)

- หน่วยความหนืด

 มีหน่วยเป็น

06/09/11

= centipoises หรือ cp


Part I


- ความหนืดในรูปแบบอื่น ๆ (เน้ น JUM!!! ความหมายอย่างแม่น ออกเป็ นตัวเลือก)  ความหนื ดจลน์ Kinematic viscosity  = Kinematic viscosity คือ ค่าความหนาแน่น ต่อความหนาแน่นของสาร ณ อุณหภูมินัน้ ๆ  ของสารละลาย ความหนื ดสัมพัทธ์ r  ของตัวทําละลาย (r) = Relative viscosity SP Specific viscosity =k (SP)

- อีกชื่อ คือ Viscosity number หรือ Reduce viscosity

Page 43 of 68

หน่วย stroke(s) และ centistroke (cs) ไม่มหี น่วย และมักเทียบกับนํ้า

ใช้กบั ของเหลวในระบบ Newtonian ทีม่ อี นุ ภาคแขวนลอยอยูอ่ ย่าง เจือจาง !!



-กรณีสารละลายโพลิเมอร์เจือจาง ค่า SP ไม่ได้ เป็ นค่าคงที่ แต่จะเป็ น f(x) ของความเข้มข้น 

[] = intrinsic viscosity C

[] = KMa (คํานวณ) -นําค่าจากจุดตัดแกนในกราฟหานํ้าหนักโมเลกุล ของโพลิเมอร์ได้ -K และ a เป็ นค่าคงทีข่ องโพลิเมอร์กลุม่ นัน้ ๆ

JUM!! ของเหลวที่ไหลแบบ New Benzene Glycerin Acetone Alcohol Water Diluted deflocculated suspension (ผงยา < 10%) 2. Non - newtonian system - ไม่เป็ นไปตามกฎของนิวตัน พบได้มากทางเภสัชกรรม - โดยเฉพาะระบบทีก่ ระจายตัว หรือระบบทีป่ ระกอบด้วย 2 วัฏภาคทีไ่ ม่เป็ นเนื้ อเดียวกัน เช่นๆๆๆๆๆๆๆ สารละลายคอลลอยด์ อิ มลั ชัน่ ยานํ้าแขวนตะกอน ยาขี้ผ้ งึ

06/09/11


06/09/11

2.Pseudoplastic flow JUM!!!! พบใน 1.สารละลายโพลิเมอร์ในน้า เช่น สารละลาย MC,sodium carboxymetyl cellulose 2.สารละลายของ Gum เช่น tragacanth, acacia 3.พบในยาเตรียมทางเภสัช กรรมส่วนใหญ่

JUM!!!! พบใน 1.ยาน้าแขวนตะกอนทีม่ ี อนุภาคผงยาจับกันหลวม ๆ เรียกว่า Floc 2.Emulsion 3.Suspension ทีม่ ี C สูง 4.Paste 5.Jelly , วุน้ 6.สีน ้ามัน หมึกพิมพ์

ชนิดการไหล 1.Plastic flow

จุดตัดแกน = Yield value (f) หน่วย dyne/cm2 เป็ นจุดทีส่ ารเริม่ ไหล

Shearing stress (F)

เส้นตรง



ถ้าเขย่า รินยาได้

ตัง้ ทิง้ ไว้ ไม่ตกตะกอน

Shearing stress (F)



- ไม่สามารถแสดงค่าความหนืดได้ โดยใช้ความหนืดทีจ่ ุดใดจุดหนึ่ง แต่จะต้องแสดง เป็ นค่าความหนื ดปรากฏ (Apparent viscosity) ซึง่ หาได้ 2 วิธี 1. Slope ของเส้นทีล่ ากสัมผัสเส้นกราฟ ณ จุดทีพ่ จิ ารณา 2. จากสมการ FN = ’G log G = N logF - log ’ N = 1 ……………. ไหลแบบ Newtonian N > 1 ……………. ไหลแบบ Pseudoplastic N < 1……………….ไหลแบบ Dilatant

กราฟผ่านจุดตัง้ ต้น

( )

- Slope = Mobility (คล้าย ๆ Fluidity ของนิวโตรเนียน) - 1/Slope = Plastic viscosity (U) - ค่า F บอก force of flocculation หรื อ ความแข็งแรงของโครงสร้ าง

กราฟไม่ผา่ นจุดตัง้ ต้น

( )

กราฟ


จะหาค่า N และ ’ ได้ 1.N บอกลักษณะการไหล 2. ’ = ความหนืดปรากฏ เป็ นค่าคงที่ ของแต่ละสาร

-Plot ระหว่าง log G , log F

ZONE -หลังจากจุด Yield value G α F -ตอนหลังๆ ที่ Shearing st > Yield แรงทีด่ งึ Floc ไว้จะถูกทาลายหมด จน Floc สลาย และ เกิดการไหลแบบนิ วโตรเนี ยน -โครงสร้างโพลิเมอร์ จะจับน้าไว้ในโมเลกุล - เขย่าขวด  ลดลง -G F  - G ไม่เป็ นสัดส่วนกับ F - ยิ ง่ คนยิ ง่ เหลว (Shear thinning system)**** - ไม่ มี Yield value - กราฟไม่มสี ว่ นใดเป็ นเส้นตรง - กราฟโค้งเข้าหาแกน G

ZONE -จะไม่ไหลเมือ่ ใช้แรงเฉื อนต ่า ๆ -หากออกแรงมากขึน้ แรงแวนเดอร์วาลจะถูก ทาลาย ทาให้การไหลค่อย ๆ เพิ ม่ ขึ้น (rate of shear เพิม่ ขึน้ ) -จุดทีส่ ารเริม่ ไหลด้วยความเร็วคงที่ ค่า Shearing stress ทีจ่ ุดนี้จะเรียกว่า Yield value

ข้ อมูล

Part I Page 44 of 68


06/09/11

พบใน 1.Suspension ทีม่ คี วาม เข้มข้นผงยาสูง (≥ 50%) - ไม่ค่อยพบในการเตรียมยา ทางเภสัชกรรม -การไหลแบบนี้ทาให้เกิ ด ปัญหา เช่น ยาทีม่ คี วาม เข้มข้นสูง เมือ่ เข้าเครือ่ งผสม หากเกิดการไหลแบบนี้ จะทา ให้มอเตอร์ทางานมากขึน้ จน เสียหายได้

ชนิดการไหล 3.Dilatant flow JUM!!!

ข้อมูล -ตรงข้ ามกับ Pseudoplastic flow -ยิง่ คนยิง่ หนืด (Shear thickening system)**** - ไม่ มี Yield value - กราฟไม่มสี ว่ นใดเป็ นเส้นตรง - กราฟโค้งเข้าหาแกน F  รินยาได้



Shearing stress (F)

เพิม่ ขึน้

ZONE -เมื่อให้ แรงมากขึ ้น

อนุภาคจะขยายขนาด (ตัวใหญ่ขึ ้น แต่น ้าเท่าเดิม) ดังนั้นความหนืดจึง

ไม่ได้ จบั ตัวรวมเป็ นกลุม่ -มีกระสายยาแทรกอยูใ่ นช่องว่าง ทาให้ อนุภาคสามารถเคลื่อนที่ในสภาวะที่มี Rate of shear ต่า ๆ ได้ จึงเทยาได้ ในสภาวะของเหลว

ZONE -ผงยาจะกระจายตัว

กราฟผ่านจุดตัง้ ต้น

( )

กราฟ

Part I Comprehensive Examination Page 45 of 68


Part I


Page 46 of 68

การไหลแบบธิ โซโทรปิ ก (Thixotropic flow)

Negative Thixotropic หรือ Antithixotropic

- เกิดจากโครงสร้างของสารถูกทาลายโดย แรงเฉื อน เช่น เกิดจากการเขย่าขวดยา - พบได้ในการไหลแบบ Plastic และ Pseudoplastic - Plastic flow + thixotropy !!!!!! bentonite magma, veegum, kaolin suspension , petrolatum - Pseudoplastic flow + thixotropy !!! SCMC - ในกราฟขาลงระบบจะมีความต้านทานต่อ

- เกิดจากการเพิม่ ความถีใ่ นการชนของ อนุภาค แรงยึดเหนี่ยวโมเลกุลมากขึน้ จน เกิดการรวมตัวกัน - เป็ นการไหลทีต่ รงข้ามกับ Thixotropic - มักพบในยาน้าแขวนตะกอนทีม่ อี นุภาค แขวนลอยต่าๆ (1-10%) และเป็ นระบบ floccules เช่น Magnesium magma ทีม่ ี rate of shear > 30 s -1 (ถ้าน้อยกว่านี้จะ เป็ น Thixotropic) - ในกราฟขาลงระบบจะมีความต้านทานต่อ

การไหลลดลง ( ) - กราฟขาลงอยูท่ างซ้ายของกราฟขาขึน้

การไหลเพิ ม่ ขึ้น ( ) - กราฟขาลงอยูท่ างขวาของกราฟขาขึน้

G

F - อนุภาคทีไ่ ม่สมมาตร จะจับกันอย่างหลวมๆ ในขณะพัก จึงมีลกั ษณะคล้าย gel - เมือ่ ให้แรงเข้าไป จะเปลีย่ นจากรูป gel ของเหลว (gel to sol)  ไหลง่ายขึน้ - เมือ่ หยุดให้แรง โครงสร้างจะกลับมาเรียง ตัวใหม่ แต่ไม่ได้เกิ ดขึ้นในทันที การคืน รูปเป็ นไปอย่างช้าๆ กราฟจึงค่อยๆลงมา

06/09/11

- ในขณะพัก มีลกั ษณะเป็ นของเหลว - เมือ่ ให้แรงเข้าไป จะเปลีย่ นจากรูป ของเหลว gel (sol to gel)  ไหลยาก - เมือ่ หยุดให้แรง จะกลับมาเป็ นของเหลว อีก


Part I


การไหลแบบ Thixotropy ในยาเตรียมทางเภสัชกรรม Suspension ต้องการคุณสมบัติการไหลแบบ Thixotropy โดยตํารับทีด่ ผี งยาจะไม่ตกตะกอนในภาชนะบรรจุ นันคื ่ อ

Page 47 of 68

‐ ตํารับมีความหนืดสูงพอทีจ่ ะพยุงผงยาไว้ได้ ‐ เมือ่ เขย่าจะเหลว (gel to sol) เทได้สะดวก ‐ คงสภาพเป็ นของเหลวได้นานในช่วงเวลาทีเ่ ทยา จนกว่าจะได้ขนาดยาตามต้องการ ‐ ควรมีความหนื ดกลับคืนอย่างรวดเร็วเพียงพอทีจ่ ะแขวนลอยอนุภาคได้อีก ‐ ต้องการในตํารับ emulsion ,suspension ,ointment ,cream ,lotion และ suspension แบบ depot สําหรับ IM การเกิ ดบัลจ์ (Bulges) และสปอร์ (Spurs) (Jum!! ว่าเป็ นกราฟของผลิ ตภัณฑ์อะไร)

Bentonite gel (JUM!!!) 1.Bulges เกิดจากอนุภาคจับกันเป็ นกลุ่มด้วยแรงปาน (กราฟขาขึน้ ขยายตัว กลาง ไม่สงู มากกว่าปกติ) 2.Spurs เกิดจากการเรียงตัวเป็ นอนุภาคเดีย่ วๆ ทําให้แรง Procaine penicillin gel (JUM!!!) (กราฟขาขึน้ เป็ นหนาม ยึดระหว่างอนุภาคสูง แหลมยืน่ ) Rheopexy เป็ นปรากฏการณ์ทเ่ี ร่งสารเกิดเจลได้เร็วขึน้ โดยการเขย่าเบาๆเมือ่ ตัง้ ทิง้ ไว้ ปัจจัยที่มีผลต่อคุณสมบัติการไหล อุณหภูมิ (T) Electrolyte

pH Other

06/09/11

ยิง่ ร้อน อนุภาคยิ่ งห่างๆๆๆๆ  (fluidity เพิม่ ขึน้ ) ขึน้ กับ Type , C ของ electrolyte -C สูง ชอบไปแย่งนํ้า หรือตัวทําละลาย แย่งจนตกตะกอน  (fluidity เพิม่ ขึน้ ) สารเพิม่ ความหนืดธรรมชาติ …… ชอบ pH เป็ นกลาง (pH 6-8) สารเพิม่ ความหนืดสังเคราะห์ ……ให้ความหนืดสูงสุดในช่วง pH ทีก่ ว้างกว่า ไอออน ,สาร polyhydroxy ต่างๆ เช่น glycerin ,propylene glycol เป็ นต้น


Part I


Page 48 of 68

3. 3 เครื่องมือววัดความหนืนื ด 1.Capillary viscoometer สังเกตอัตรากการไหลผ่านของของเหล น ลวผ่านจุด 2 จุด หรือ Oswald aisccometer เมือ่ ไหลผ่านหหลอด capillaary โดยอาศัยแรงโน้ ย มถ่วง (Newwtonian) 2.Fallling sphere viscoometer (Newwtonian)

หลั ห กการจะอาาศัยการกลิ้ งตกของ ลูกบอล บ ในหลออดแก้วที่ บรรจุ บ ของเหลลว

V ลูกบอล α 1/

3.Rotational cylinnder viscom meter (Non--newtonian)) 3.1 CCup & Bob viscometer v 3.2 Cone & Plate viscoometer a.Stoormer viscom meter ข้อดีทีเ่ หนื อกว่ อ า Cup & Bob คือ JUM!!! 1) Rate of sheear คงทีต ่ ลอด จึงไม่เกิด plug flow ย่างน้อย 2) ใช้สารตัวอย่ 3) ทําความสะ อาดง่าย สมอ 4) ควบคุม T เร็ร็ว และสมํ่าเส :: ข้ออเสีย ต้องใช้สารตั ส วอย่างจจํานวนมาก JJUM!!! ข้อเสีย :: ช่องว่างทีบ่ รรรจุตวั อย่างแแคบ จึงไม่เหมมาะ b.Broookfield visccometer กับยาเตรียมอิ ม มลั ชัน , ยาาแขวนตะกออนทีอ่ นุภาค > 30 ไมครอน

:: ข้อ้ ดี สามารถววัดความหนืดได้ ด ในช่วงกว้ว้าง , สามาารถปรับ sheear rate ให้ต่ามากๆได้ ํา ,นนิ ยมใช้ เพือ่ คควบคุมคุณภาพเภสั ภ ชภัณ ั ฑ์โรงงานยยาJUM!!! c.Rottovisco viscometer :: ประสิ ป ทธิภาพสสูง d.MaacMichael visscometer ข้อเสียโดยรวมขอองเครือ่ งมือ ccup & bob คคือ จะเกิด plug flow ในขขณะใช้งาน ททําให้สาร ตัวอยย่างได้รบั sheear stress ไม่สมํ่าเสมอ JUM!!!

06/09/11


Part I Comprehensive Examination ข้ อสอบหัวข้ อการไหล 1. การไหลของของเหลวที่มี rate of shear เป็ นสัดส่วนโดยตรงกับ shear stress จะเป็ นการไหลชนิดใด ก. Newtonian ข. Plastic ค. Pseudoplestic ง. Dilatant จ. Thixotropy 2. การไหลแบบ non-newtonian ชนิดใดที่ต้องการแรงที่มากกว่า yield value ของเหลวจึงจะเริ่ มไหล ก. Pseudoplestic ข. Dilantant ค. Thixotropy ง. Plastic จ. ไม่มีข้อใดถูกต้ อง 3. การไหลแบบ plastic จะพบในยานํ ้าแขวนตะกอนแบบใด ก. deflocculated suspension

Page 49 of 68

ข. flocculeted suspension

ค. deflocculeted suspension ที่ผงยามีความเข้ มข้ นสูงๆ ง. flocculeted suspension ที่ผงยามีความเข้ มข้ นสูงๆ จ. ยานํ ้าแขวนตะกอนไม่มีคณ ุ ลักษณะการไหลแบบนี ้ 4. สารในข้ อใดมีการไหลแบบ shear-thinning system ก. glycerin ข. polyethlene glycol ค. minerol oil ง. 2% sodium carboxymethylcellulose จ. 5% bentonite 5. การไหลแบบใดที่มีความหนืดเพิ่มขึ ้นเมื่อเพิ่มแรงในการคน ก. newtonian ข. bingham badies ค. pseudoplastic ง. dilatant จ. thixotropy 6. ข้ อใดกล่าวถึงการวัดความหนืดโดยใช้ เครื่ อง falling ball viscometer ได้ อย่างถูกต้ อง ก. ใช้ ปริมาตรตัวอย่างน้ อย ข. ของเหลวที่ต้องการวัดความหนืดควรมีการไหลแบบ non-newtonian ค. ใช้ สําหรับของเหลวที่มีสีทบึ ง. ใช้ กบั ของเหลวที่มีการไหลแบบ newtonian จ. เหมาะสําหรับของเหลวทุกชนิด 7. ถ้ ามีตวั อย่างที่ต้องการวัดความหนืดมีปริ มาตร 2 มิลลิเมตรท่านจะใช้ เครื่ องมือใด ก. Falling sphere viscometer ข. Cup & bob viscometer ค. Cone & plate viscometer ง. Stormer viscometer จ. Ostwald viscometer 8.ตํารับใดไหลแบบ Newtonian ก. Chloroform Water BP

ข.Carbomer Jelly yield value ค.

Benzoyl Peroxide Cream BP

ง. Liquid paraffin oral Emulsion BP จ. Milk of magnesia ั ในสารที่มีการไหลแบบใด 9.การวัด Specific viscosity ใช้ วด ก. Newtonian flow ข.Plastic flow ค.Pseudoplastic flow ง.Dilatant flow จ.Creep flow 10.Topical steroid ควรมีการไหลแบบใดจึงจะเหมาะสมกับยา

ก.Pseudoplastic flow with thixotropy ข.Dilantant flow with thixotropy ค.Pseudoplastic flow ง.Newtonian flow จ.Antithixotropy

1.ข 2.ง 3.ข 4.ง 5.ง 6.ง 7.ค 8.ก 9.ก 10.ค

06/09/11


Part I


Page 50 of 68

1.7 Pharmaceutical Necessities ขอบเขตเนื้อหา 1. สมบัติและประโยชน์ของสารที่มีใช้เสมอในการปรุงแต่งเภสัชภัณฑ์ชนิดต่างๆ 2. เลือกใช้ชนิดของสารปรุงแต่งได้อย่างเหมาะสมเมื่อพิจารณาจากสูตรตารับ 1. สารแต่งสี (Coloring agents, Colorants) ประโยชน์ -

เพื่อความสวยงาม ทาให้ดึงดูดใจและเพิ่มการยอมรับของผู้ป่วย

-

เพื่อเป็นเอกลักษณ์ของตารับยา

- เพื่อเป็นมาตรฐานของตารับ ได้สที ี่สม่าเสมอและเหมือนกันทุกครั้งที่ผลิต การแบ่งประเภทของสี 1) แบ่งตาม USFDA ได้ 3 กลุ่ม ดังนี้ 1.1 FD&C เป็นสีที่อนุญาตให้ใช้ในอาหาร ยา เครื่องสาอาง 1.2 D&C เป็นสีที่อนุญาตให้ใช้ในยา เครื่องสาอาง 1.3 External D&C เป็นสีที่อนุญาตให้ใช้ในยา เครื่องสาอาง ที่ใช้เฉพาะภายนอกร่างกาย ห้ามใช้กับริมฝีปากหรือพื้นผิวที่ ปกคลุมด้วยเยื่อเมือก (mucous membrane) 2) แบ่งตามคุณสมบัติการละลาย ได้ 3 กลุ่ม ดังนี้ 2.1 Dyes เป็นสีที่ละลายได้ในน้าหรือน้ามัน 2.2 Pigment เป็นสีที่ไม่ละลายในตัวทาละลายใดๆ 2.3 Lakes เป็น organic pigment ซึ่งเตรียมจากการตกตะกอนของ dye absorptive diluents เช่น CaCl2, ZnO จะได้ สีที่ไม่ละลายในตัวทาละลายใดๆ 3) แบ่งตามสูตรโครงสร้างทางเคมี 3.1 Azo group (N=N) ส่วนใหญ่สีที่ผ่านการรับรองให้ใช้ได้อย่างปลอดภัยจะอยู่ในกลุม่ นี้ เช่น - Sudan III ละลายน้าได้น้อย - Sunset yellow, Tartrazine, Ponceu 4R มีหมู่ sulfonic acid หรืออยู่ในรูปเกลือ Na ของ sulfonic acid ทาให้ ละลายได้ดีในน้า แต่ในรูปเกลือของ alkaline earth การละลายน้าจะลดลง 3.2 Triphenylmethane (Rosaniline) โครงสร้างหลักมี phenyl group 3 หมู่ แบ่งเป็น 2 กลุ่ม ได้แก่ - Basic dyestuffs มี side chain เป็น amine เช่น gentian violet, crystal violet, malachite green - Acid dyestuffs มี side chain เป็น sulfonic acid ในรูปเกลือ Na 3.3 Xanthenes มี 2 tautomeric forms ขึ้นกับ pH - สภาวะด่าง อยู่ในรูป quinoid form (xanthenes type) ซึ่งละลายน้าดี - สภาวะกรด อยู่ในรูป phenolic form (fluoran type) ซึ่งละลายน้าได้น้อย 3.4 Thiazine เช่น Methylene blue 3.5 Acridine เช่น Acriflavine 3.6 Quinolines เช่น D&C yellow 06/09/11


Part I


Page 51 of 68

สิ่งที่ต้องพิจารณาในการเลือกสารแต่งสี 1) Stability สีกลุม่ Azo และ Triphenylmethane เกิด reduction ทาให้สีจางลงหรือไม่มสี ีได้ 2) Incompatibility เนื่องจากสีที่นิยมใช้ส่วนใหญ่อยู่ในรูปเกลือของ acid dyes หรือ basic dyes จึงอาจเข้ากันไม่ได้กับยา หรือสารที่มีประจุตรงข้าม เช่น สีที่มีประจุลบทาให้สารโมเลกุลใหญ่ที่มีประจุบวก เช่น cationic surfactant เกิดเป็น เกลือที่ไม่ละลายน้า นอกจากนี้ pH ก็อาจมีผลต่อการละลาย เช่น - สีที่อยู่ในรูปเกลือของกรดอ่อนจะตกตะกอน ถ้าใช้กับตัวยาที่เป็นกรด เช่น ตารับที่ใช้ lemon syrup - สีที่อยู่ในรูปเกลือของ basic dye เมื่อเติมด่าง จะทาให้สีมีการละลายลดลงและตกตะกอนได้ 3) Solubility - ถ้า form salt กับ alkali (Na, K, NH4) ทาให้การละลายของสีเพิม่ ขึ้น - ถ้า form salt กับ alkali earth (Ba, Ca, Sr) ทาให้การละลายของสีลดลง 4) Safety - FDA ได้กาหนดสีที่ผ่านการรับรอง (certified colors) และปริมาณสูงสุดที่กาหนดให้ใช้ และยังประกาศห้ามใช้สีบาง ชนิดในยา เช่น amaranth (FD&C No.2) เนื่องจากมีการทดลองพบว่าทาให้เกิดมะเร็งในหนู - ยาสาหรับรับประทานที่แต่งสีด้วย tartrazine ต้องระบุให้ทราบไว้ที่ฉลาก เนื่องจากทาให้เกิดการแพ้ได้ 5) Quantity, Dosage form ปริมาณสีที่ใช้ในยาเตรียมรูปแบบต่างๆ ต้องไม่เกินปริมาณที่กาหนดให้ใช้ได้อย่างปลอดภัย ซึ่งโดยทั่วไปกาหนดดังนี้ -

Solutions 0.0005-0.001% ขึ้นกับชนิดและความเข้มของสี

-

Emulsions 0.001-0.005%

-

Suspensions 0.001-0.005% หรืออาจแต่งสีสารทีไ่ ม่ละลายด้วย lake

- Powder 0.1% 6) Patient, Acceptant 2. สารแต่งกลิ่นรส (Flavoring agents, Flavorants) 1) รสเปรี้ยว เกิดจาก hydrogen ion โดยความเปรี้ยวจะเป็นสัดส่วนโดยตรงกับความเข้มข้นของ H+ 2) รสหวาน เกิดจาก polyhydroxyl compounds เช่น sucrose, sorbital โดยจานวน OH- group เพิ่มขึ้นจะทาให้ความหวาน เพิ่ม 3) รสเค็ม เกิดจากประจุบวกและประจุลบของเกลืออนินทรีย์เมื่ออยู่ในรูปสารละลาย เช่น NH4Cl, NaCl ส่วนเกลือที่มีมวลโมเลกุล มากจะมีทั้งรสเค็มและรสขม เช่น NH4Br, NaBr (MW 102.9) 4) รสขม สารที่มรี สขมส่วนใหญ่เป็นสารทีม่ ีมวลโมเลกุลสูง ได้แก่ - high MW salts เช่น MgSO4(MW 246.5), Phenobarbital sodium (MW 254.24) - Free base ได้แก่ amine - Nitrogen containing compounds - polyhydroxyl compounds ที่มี MW >300 - halogenated substances เช่น chloral hydrate - plant alkaloids เช่น quinine 06/09/11


Part I


Page 52 of 68

เทคนิคในการกลบรสและแต่งกลิน่ 1) Blending เป็นการผสมสารแต่งกลิ่นรสต่างๆ กับตัวยาที่ต้องการ เพือ่ ให้ได้รสที่ดี เช่น การผสมสารแต่งรสเปรีย้ ว หวาน และเค็มกับตัวยาทีม่ ีรสขม รสเค็มปริมาณน้อยๆ จะช่วยลดความเปรี้ยวและเพิ่มความหวาน การเติมสารที่มีรสเปรี้ยว เช่น citric acid จะช่วยกลบรสขมได้บางส่วน 2) Overshadowing เป็นการเติมสารที่มีกลิ่นและรสที่แรงกว่าและอยู่ในปากได้นานกว่าตัวยา เช่น Cod liver oil กลบรส ด้วย methyl salicylate หรือ glycyrrhiza 3) Physical เป็นการเปลี่ยนแปลงคุณสมบัติทางกายภาพ เช่น -

การลดการละลายของสารทีต่ ้องการกลบรส เช่น chloramphenicol (ค่าการละลาย 1:400) ให้อยู่ในรูป chloramphenicol palmitate (palmitate ester มีค่าการละลาย 1: >1000 ในน้า) ทั้งนี้เนื่องจากรสชาติตัวยาจะ ลดลง เมื่ออยู่ในรูปที่ไม่ละลาย

-

การเพิ่มความหนืดของตารับ เพื่อป้องกันไม่ให้ตัวยาสัมผัสกับต่อมรับรส โดยไปเคลือบต่อมรับรสและหุ้มตัวยา เช่น การใช้ acacia syrup เป็นน้ากระสายยา

-

การเตรียมยาให้อยู่ในรูปแบบที่เหมาะสม เช่น coated tablet, capsule, effervescent powder

4) Chemical อาศัยการเปลี่ยนแปลงทางเคมี เช่น การทาให้ตัวยาถูกดูดซับอยู่บน ion exchange resin หรือทาให้อยู่ในรูป สารประกอบเชิงซ้อน 5) Physiological โดยการเติมสารทีท่ าให้ความสามารถในการรับรสเสียไปชั่วขณะ เช่น menthol, peppermint ทาให้ชา หรือเติม mannitol ทาให้รู้สึกเย็นในปาก สิ่งที่ต้องพิจารณาในการใช้สารแต่งกลิ่นรส 1) รสชาติของตัวยา 2) ระยะเวลาที่ให้ ยาที่ต้องใช้นานๆ หรือใช้วันละหลายครั้ง ไม่ควรเลือกรสชาติที่ทาให้เบื่อง่าย หรือรสชาติรุนแรงเกินไป เช่น รสหวานจัด 3) อายุ วัย เพศ - เด็ก ชอบรสหวาน กลิ่นผลไม้ - ผู้ใหญ่ ชอบรสเปรี้ยวมากกว่าหวาน - คนสูงอายุ ชอบกลิ่นรสที่หอมเย็น 4) ผลพลอยได้ในการรักษา เช่น - peppermint ช่วยขับลม จึงนิยมแต่งกลิ่นในยาขับลมหรือยาลดกรด - glycyrrhiza นิยมแต่งกลิ่นรสในยาแก้ไอ-ขับเสมหะ 5) ความคงตัวของตัวยาและตารับ เช่น การใช้ vanillin แต่งกลิ่นใน aqueous penicillin หรือ sulfonamides จะเร่งการ สลายตัวของตัวยา 6) ความสอดคล้องของสีและกลิ่น 7) ปริมาณของสารแต่งกลิ่นรส ถ้าใช้ปริมาณมาก หรือกลิ่นแรงเกินไป อาจทาให้อาเจียนได้ 8) ความเป็นพิษ เช่น การใช้สารแต่งรสหวานในยาสาหรับผู้ป่วยเบาหวาน ควรเลือกสารที่ให้พลังงานต่า เช่น sorbital, saccharin 06/09/11


Part I


Page 53 of 68

3. สารกันเสีย (Preservatives) คุณสมบัติของสารกันเสีย 1) ปริมาณที่ใช้ต้องไม่เป็นพิษ ไม่ระคายเคือง และไม่ทาให้แพ้ 2) ทนความร้อน คงตัวดีตลอดอายุของเภสัชภัณฑ์ 3) มีประสิทธิภาพดี ที่ความเข้มข้นต่า และทีp่ H ช่วงกว้าง 4) มีฤทธิ์ฆ่าเชื้อมากกว่าฤทธิ์ยับยั้งการเจริญของจุลินทรีย์ 5) ไม่มสี ี ไม่มีกลิ่น ไม่ระเหย 6) มีประสิทธิภาพและคงตัวดี แม้มีเกลือโลหะในตารับ 7) ไม่ทาปฏิกริ ิยากับสารต่างๆ ในตารับและภาชนะบรรจุ ประเภทของสารกันเสีย 1) สารกันเสียที่มีคณ ุ สมบัตเิ ป็นกรด เช่น benzoic acid, boric acid, phenol, alkyl esters of p-hydroxybenzoic acid (methylparaben, butylparaben) 2) สารกันเสียที่เป็นกลาง เช่น benzyl alcohol, chlorobutanol 3) เกลือปรอทของสารอินทรีย์ เช่น thimeroal, phenylmercuric nitrate(PMN), phenylmercuric acetate(PMA) 4) สารประกอบ quaternary ammonium เช่น benzalkonium chloride ปัจจัยที่มีผลต่อประสิทธิภาพ 1) pH ของตารับและค่าการแตกตัวของสารกันเสีย ประสิทธิภาพของสารกันเสียขึ้นกับปริมาณสารกันเสียในรูปไม่แตกตัว ซึ่งจะมีมากหรือน้อยขึ้นกับค่าคงที่การแตกตัว (dissociation constant) และ pH ของระบบ โดย -

สารกันเสียที่มีคณ ุ สมบัตเิ ป็นกรด จะมีประสิทธิภาพดีใน pH ที่ค่อนข้างเป็น กรด

-

สารกันเสียที่มีคณ ุ สมบัตเิ ป็นด่าง จะมีประสิทธิภาพดีใน pH ที่ค่อนข้างเป็น ด่าง

2) ค่าสัมประสิทธิ์การกระจายตัว (Distribution coefficient, Ko/w) สารกันเสียที่ดคี วรละลายได้ดีในน้า หรือมีค่าสัมประสิทธิ์การกระจายตัวต่า เนื่องจากเชื้อจุลินทรีย์เจริญได้ดีในวัฏภาคน้า 3) สารอื่นๆ ในตารับ -

สารกันเสียจับกับ surfactant, gum หรือ polymer แล้วทาให้ประสิทธิภาพของสารกันเสียลดลง

-

Methylparaben, propylparaben, benzalkonium chloride, dehydroacetic acid จะจับกับสารโมเลกุลใหญ่

ทาให้ประสิทธิภาพในการกันเสียลดลง 4) การใช้สารกันเสียร่วมกัน เช่น methylparaben + propylparaben ทาให้สารแต่ละตัวใช้ความเข้มข้นลดลง จึงลด ความเป็นพิษ หรือลดปัญหาการไม่ละลายน้า ลดกลิ่นที่ไม่ดี เพิ่มความสารถในการฆ่าเชื้อ 5) เภสัชภัณฑ์ที่จาเป็นหรือไม่จาเป็นต้องเติมสารกันเสีย -

06/09/11

จาเป็น ได้แก่ ยาเตรียมในรูป aqueous preparations เช่น syrup, emulsion, suspension หรือ ยาครีมที่มีน้า เป็นส่วนประกอบ


Part I


-

Page 54 of 68

ไม่จาเป็น ได้แก่ ยาเตรียมที่ปราศจากน้าในตารับ เช่น ยาเม็ด แคปซูล, large volume parietal ที่มีปริมาณตั้งแต่ 500 ml ขึ้นไป เช่น น้าเกลือ, ยาเตรียมในรูป hydro-alcoholic preparation ถ้าปริมาณ alcohol ในตารับ เพียงพอ เช่น - ผลิตภัณฑ์ทมี่ ี pH เป็นกรด มี alcohol > 15% ของตารับ - ผลิตภัณฑ์ทมี่ ี pH เป็นด่าง มี alcohol > 18% ของตารับ

4. สารต้านออกซิเดชัน (Antioxidant) ใช้เพื่อป้องกันหรือชะลอการเกิด oxidation ของสารในสูตรตารับ ซึ่งต้องพิจารณาถึง สี กลิ่น ประสิทธิภาพ ความเข้มข้น ความเป็นพิษ การระคายเคือง ความคงตัว และความเข้ากันได้กับสารอื่นในสูตรตารับ ประเภทของสารต้านออกซิเดชัน แบ่งตามกลไก ได้ 3 กลุ่ม ดังนี้ 1) True antioxidant ทาหน้าที่ยับยัง้ การเกิด oxidation โดยการจับกับ free radical ทาให้ได้สารที่เป็นกลางและไม่ทาให้ เกิดปฏิกริ ิยาลูกโซ่ (chain reaction) ตัวอย่าง Butylated hydroxyl anisole (BHA), Butylated hydroxyl toluene (BHT), Tocopherols (vitamin E) 2) Reducing agent ทาหน้าที่ถูกออกซิไดซ์แทนตัวยา เนื่องจากสารกลุ่มนี้มีค่า standard oxidation potential (E°) สูงกว่า ตัวยา (สารทีม่ ีค่า E° สูงกว่า จะถูกออกซิไดซ์ได้ง่ายกว่าสารที่มี E° ต่า) ตัวอย่าง ascorbic acid, sodium sulfite, sodium metabisulfite, thioglycollic acid 3) สารเสริมประสิทธิภาพ (Synergist) ได้แก่ chelating agents (ligand) ทาหน้าที่จับกับ metal ion (ซึ่งเป็นตัวเร่งให้เกิด oxidation โดยกระตุ้นให้เกิดอนุมลู อิสระขึ้น) เกิดเป็น metal-ligand complex ตัวอย่าง Ethylene diamine tetraacetic acid (EDTA), citric acid, tartaric acid

06/09/11


Part I


Page 55 of 68

Polymorhism

Polymorphism

Polymorphism and Eutectics

Polymorhism

ความสํ าคัญของPolymorphism ต่ อประสิ ทธิภาพและการออกฤทธิ์ของยา

• 1. ขีดการละลายและความสามารถในการละลาย (solubility and dissolution rate) • ยาที่มี polymorph ต่างกันจะมีค่าการละลาย อัตราเร็ วใน การละลายและปริ มาณยาที่ละลายที่แตกต่างกัน ซึ่งจะ ส่ งผลต่อ bioavailability  ยาตัวเดียวกัน polymorph ต่างอาจจะให้ผลในการรักษาที่แตกต่างกัน

• ของแข็งที่เป็ นผลึก ที่มีการจัดเรี ยงโมเลกุลแตกต่างกันตั้งแต่ 2 รู ปแบบ ขึ้นไป • มีองค์ประกอบทางเคมีเหมือนกัน • คุณสมบัติทางกายภาพต่างกัน เช่น จุดหลอมเหลว ค่าการละลาย ความคง ตัวทางเคมีและกายภาพ • Enantiotropic: มีรูปแบบที่คงตัวมากกว่า 1 รู ปแบบ เมื่อมีการ เปลี่ยนแปลงอุณหภูมิ ความดัน หรื อการตกผลึกในตัวทําละลายต่างชนิด • Monotropic: มีรูปแบบที่คงตัวเพียงรู ปแบบเดียว

Polymorhism

• 2. ความคงตัวและความสามารถในการนํามาใช้ในการ ผลิตยา (stability and manifacture ability) • Polymorph ที่มีค่าการละลายสูง มีอตั ราการละลายสูง จะมี ความคงตัวน้อยกว่า เปลี่ยนเป็ น Polymorph รู ปแบบที่คง ตัวมากกว่าได้ในสภาวะการผลิตหรื อในระหว่างการเก็บ รักษา ซึ่งจะทําให้ค่าการละลายและอัตราการละลายจะ ลดลง • Amorphous form ดูดความชื้นได้ ในขั้นตอนการผลิต เช่น การลดขนาด การทํา wet granulation หรื อในขั้นตอนการ อบแห้ง

Polymorhism

ปัจจัยทีมผี ลต่ อการเปลีย่ นรู ปของ polymorph • Recrystallization: การนํามาตกผลึกใหม่ในตัวทําละลายที่ แตกต่างกัน เพื่อหาตัวทําละลายทีเหมาะสมที่จะเปลี่ยนรู ป Polymorph เป็ นโครงสร้างที่ตอ้ งการ • การเพิ่มอุณหภูมิ: ทําให้เกิดเป็ น amorphous และทําให้เกิดการ เปลี่ยนรู ป Polymorph ได้ แต่จะเปลี่ยนเป็ นรู ปที่คงตัวมากขึ้น การละลายน้อยลง หรื อเปลี่ยนเป็ นรู ปที่คงตัวลดลง การละลาย มากขึ้น ขึ้นอยูก่ บั ชนิดและธรรมชาติของสารที่ตอ้ งการเปลี่ยน Polymorph

06/09/11

• การบดและการลดขนาด: ทําให้บริ เวณผิวมีพลังงานและ mobility สูงขึ้น เพิ่มโอกาสการสร้างพันธะใหม่ได้เป็ น ผลึกรู ปแบบใหม่ ซึ่งมีสมบัติทางเคมีกายภาพต่างไปจาก เดิม • การเพิ่มเปอร์เซ็นต์ความชื้นสัมพัทธ์ (%RH): ความชื้นใน ของแข็ง จะทําให้ mobility และ degree of freedom ของ โมเลกุลในโครงสร้างของแข็งสูงขึ้น ทําให้โอกาสในการ สร้างพันธะใหม่แล้วได้เป็ นผลึกรู ปแบบใหม่


Part I


Eutectics

Page 56 of 68

Eutectic

Eutectic

Eutectic point

• ของแข็งตั้งแต่ 1 ชนิดขึ้นไปมาผสมกัน แล้วเปลี่ยนสภาพ เป็ นของเหลวที่อุณหภูมิหอ้ ง เนื่องจากจุดหลอมเหลวของ สารผสมตํ่ากว่าอุณหภูมิหอ้ ง • Eutectic point: จุดหลอมเหลวของสารผสม ซึ่งจะตํ่ากว่า จุดหลอมเหลวปกติของสารแต่ละตัวที่นาํ มาผสมกัน • ถ้านําสารที่เป็ น Eutectic mixture มาผสมกัน ส่ วนผสมจะ เกิดการหลอมเหลวที่อุณหภูมิต่าํ กว่าจุดหลอมเหลวสารตั้ง ต้นทั้งสอง

Eutectic

ข้อเสี ยของการเกิด Eutectic mixture

ตัวอย่ างสารทีอ่ าจเกิด Eutectic mixture ได้ เมือ่ ผสม - Aspirin - Camphor - Lidocaine - Phenocaine - Prilocaine - Salicylic acid

Eutectic

- Antipyrine - Benzocaine - Chloral hydrate - Mentol - Resorcinol Salol and related compounds

• การผสมผงยาที่เป็ น Eutectic mixture เข้าด้วยกันทําให้ส่วนผสม เยิม้ เหลวที่อุณหภูมิหอ้ ง • แก้ปัญหาได้โดย – การจ่ายหรื อเก็บรักษาผงยาที่อาจออกจากกัน – การเติม absorbent เช่น talc, starch, lactose, calcium phosphate – ผสมสารจนเกิด Eutectic แล้วนํา absorbent บดผสมรวมกัน กับสารผสม

Eutectic

ประโยชน์ ของการเกิด Eutectic mixture • การเตรี ยมระบบนําส่ งยาผ่านทางผิวหนัง – การเติม Menthol ลงไปผสมกับยา Testosterone ซึ่ งเป็ นตัวยาที่ ละลายนํ้าได้ยาก ทําให้ส่วนผสมเกิดการหลอมเหลวเมื่อนําระบบ นําส่ งยาไปแปะที่ผวิ หนัง เป็ นผลให้ตวั ยาสามารถละลายและถูกดูด ซึ มได้ดีข้ ึน – Lidocaine และ Prilocaine ซึ่ งเป็ นยาชาเฉพาะที่ มีจุดหลอมเหลว 69°C และ 38°C ตามลําดับ เมื่อนํามาผสมกันจะทําให้หลอมเหลว แล้วสามารถนําไปเตรี ยมเป็ นยาครี มที่ตวั ยาสามารถออกฤทธิ์ได้อย่าง รวดเร็ ว

06/09/11

Interfacial phenomena (ปรากฏการณ์ที่ผวิ ประจัน)

• ผิวประจัน (interface): ขอบเขตระหว่าง 2 วัฏภาค ที่วฏั ภาคหนึ่งไม่ใช่อากาศ • อากาศ  surface


Part I


แรงตึงผิว (surface tension, γ)

γ = fb/2L (dyne/cm) • fb: แรงที่ทาํ ให้ฟิล์มสบู่ขาดพอดีdS L: ความยาวของเส้นลวดที่สมั ผัสอยูก่ บั ฟิ ล์ม

dS

Page 57 of 68

• แรงที่ตา้ นการหดตัวของพื้นผิว ซึ่งมีขนาด เท่ากับผลต่างระหว่าง cohesive force และ adhesive force • หน่วย: แรง/ความยาว เช่น dyne/cm, mN/m • ทิศทางขนานกับพื้นผิวเสมอ • γ = cohesive force - adhesive force

• พลังงานอิสระที่ผวิ ซึ่งเปลี่ยนแปลงไปต่อหน่วยพื้นที่ • Δw = γΔA • γ = Δw/ΔA (ergs/cm2 = dyne/cm) – Δw: พลังงาอิสระที่ผวิ ที่เพิม่ ขึ้น (ergs) – ΔA: พื้นที่ผวิ ที่เพิ่มขึ้น (cm2) = 2L Δs, Δs: ระยะทาง

• งานต่อหน่วยพื้นที่ซ่ ึ งต้องใช้เพื่อทําให้เกิดพื้นผิว ใหม่ • ΔP = 2 γ/r • γ = r ΔP/2 (dyne/cm) – ΔP: ความแตกต่างของความดัน – r: ระยะทาง

06/09/11

ปัจจัยที่มีผลต่อแรงตึงผิว • polarity: สารที่มีข้ วั มากกว่าจะมีแรงตึงผิงมากกว่า • อุณหภูมิ: เมื่ออุณหภูมิสูงขึ้นแรงตึงผิวจะลดลง


Part I


Page 58 of 68

1. Capillary rise method

การวัดแรงตึงผิว

2. The DuNouy Ring method • วัดได้ท้ งั surface tension และ interface tension • γ = ค่าที่อ่านได้จากเครื่ อง (dyne) ×correction factor 2× เส้นรอบวงของวงแหวน

Spreading การกระจายตัวบนพื้นผิว • การกระจายตัวบนพื้นผิวของของเหลวชนิดหนึ่ง บนผิวของของเหลวอีกชนิดหนึ่งจะสัมพันธ์กบั work of adhesion และ work of cohesion

06/09/11

• วัดได้เฉพาะ surface tension • สมการ: γ = ½ rhρg

• 3. Drop weight methods • 4. Maximum pressure method • 5. Pendent drop method • 5. Sessile drop method • 6. Wilhemy Plate method

Work of adhesion (Wa) • พลังงานที่ใช้ในการทําลายแรงดึงดูดระหว่างโมเลกุล ที่ต่างกัน • Wa = γA + γB – γAB


Part I


Work of cohesion (Wc) • พลังงานที่ใช้ในการทําลายแรงดึงดูดระหว่างโมเลกุลที่ เหมือนกัน • Wc = 2 γA

Page 59 of 68

• การกระจายตัวจะเกิดขึ้นได้เมื่อ • Work of adhesion > Work of cohesion • Spreading coefficient (S) = Wa – Wc = γB – (γA - γAB) • นัน่ คือ S จะต้องเป็ นบวกจึงจะเกิดการกระจายตัวได้

Adsorption

surfactants (สารลดแรงตึงผิว)

Adsorption(การดูดซับ): การสะสมสารชนิดหนึ่ง บนพื้นผิวหรื อผิวประจัน Absorption (การดูดซึม): มีการแทรกซึมเข้าไปใน เนื้อสารด้วย

1. ionic surfactant: - anionic surfactant: เช่น soap (R-COO-), alkyl sulfate (R-OSO3 -) - cationic surfactant: ไม่นิยมใช้ในทางเภสัชกรรมเพราะ toxic เช่น alkyl ammonium (R-NH3+) - zwitterionic surfactant: เช่น lecithin 2. nonionic surfactant: ไม่มีประจุ มีความปลอดภัยระคายเคือง ตํ่า เช่น span®, tween®

HLB (Hydrophillic-Lipophilic Balance)

Adsorption at solid interface

• HLB สูง  ชอบนํ้า • HLB น้อย  ชอบไขมัน

06/09/11

• 1. solid-gas interface • 2. solid-liquid interface


Part I


1. solid-gas interface

Page 60 of 68

Type 2: non porous solid, multi layer

• Adsorption isotherm • Type1: non porous solid, monolayer

Type 3: non porous solid, multi layer

Type 4: porous solid, multi layer

• ที่เกิดการควบแน่นของ gas เล็กน้อย

2. solid-liquid interface

Electrical properties at interface

• adsorbent เช่น charcoal, clay • Langmuir equation: ×

a

• slope =

a´

b

c

b´ c´ Potential determinating ions counterion

06/09/11


Part I


Page 61 of 68

• aa´: แสดงประจุที่ผวิ ของ solid เรี ยกว่า potential determining ion • bb´: shear plane หรื อชั้นติดแน่นซึ่งจะมีโมเลกุลของสารละลาย ที่มีประจุตรงข้ามกับของแข็งถูกยึดไว้ ชั้นของเหลวนี้จะเคลื่อนที่ ไปพร้อมอนุภาค • cc´: หลังเส้นนี้ออกไปการกระจายตัวของประจุบวกและลบจะ เท่ากัน นัน่ คือ เป็ นกลางทางไฟฟ้ า

06/09/11


Part I


Page 62 of 68

Polymorphism and Eutectics Polymorphism: ของแข็งที่เป็ นผลึก (crystalline form) ที่จดั เรี ยงโมเลกุลมีความแตกต่าง กันตั้งแต่ 2 รู ปแบบขึ้นไป โดยมีองค์ประกอบทางเคมีเหมือนกัน แต่มีคุณสมบัติทางกายภาพที่ แตกต่างกัน เช่น จุดหลอมเหลว ค่าการละลาย ความคงตัวทางเคมีและกายภาพ ในสภาวะหนึ่ง polymorph ชนิดหนึ่งสามารถเปลี่ยนเป็ น polymorph ชนิดอื่นได้และ สามารถเปลี่ยนกลับได้ คุณสมบัติน้ ี เรี ยกว่า enantiotropic เกิดขึ้นจากการเปลี่ยนแปลงอุณหภูมิ ความดัน หรื อการตกผลึกในตัวทาละลายต่างชนิด แต่ถา้ เป็ นกรณี ที่เปลี่ยน polymorph แล้วไม่ สามารถเปลี่ยนกลับได้ จะเรี ยกว่า monotropic ตัวอย่างของสาร polymorphic เช่น คาร์บอนที่อยูใ่ นรู ปผลึกเพชรและแกรไฟท์ ถ้าให้ อุณหภูมิและความดันสู งให้กบั คาร์ บอน จะทาให้คาร์บอนมีรูปผลึกเป็ นเพชร ซึ่งเป็ นรู ปผลึกที่มี ความคงตัวต่า เมื่อเก็บเพชรไว้ที่อุณหภูมิและความดันต่าเป็ นเวลานาน เพชรจะเปลี่ยนไปอยูใ่ นรู ป ผลึกแกรไฟท์ ความสาคัญของพหุสัณฐาน (Polymorphism) ต่ อประสิ ทธิภาพและการออกฤทธิ์ของยา 1. ขีดการละลายและความสามารถในการละลาย (solubility and dissolution rate) ยาที่มี polymorph ต่างกันจะมีค่าการละลาย อัตราเร็ วในการละลายและปริ มาณยาที่ละลายที่ แตกต่างกัน ซึ่ งจะส่ งผลต่อ bioavailability ฉะนั้นยาตัวเดียวกันแต่ต่างรู ปผลึกก็อาจจะให้ผลในการ รักษาที่แตกต่างกัน 2. ความคงตัวและความสามารถในการนามาใช้ในการผลิตยา (stability and manifacture ability) Polymorph ที่มีค่าการละลายสู ง มีอตั ราการละลายสู ง จะเป็ น Polymorph ที่มีความ หนาแน่นของโครงสร้างน้อย และจะคงตัวน้อยกว่า สามารถเปลี่ยนเป็ น Polymorph รู ปแบบที่คงตัว มากกว่าได้ภายใต้สภาวะที่ทาการผลิตหรื อในระหว่างการเก็บรักษา ซึ่งจะทาให้ค่าการละลายและ อัตราการละลายจะลดลง นอกจากนั้นยาที่อยูใ่ นรู ป amorphous สามารถดูดความชื้นได้มากทาให้มีความคงตัวน้อย กว่า โดยในกระบวนการผลิต เช่น ขั้นตอนการลดขนาด การทา wet granulation ซึ่ งต้องใช้น้ าหรื อ ตัวทาละลายอินทรี ยจ์ ะทาให้ผงยาเปลี่ยนจากไม่มีน้ าผลึกเป็ นมีน้ าผลึก หรื อในขั้นตอนการอบแห้ง ทาให้สูญเสี ยน้ าผลึกได้ ปัจจัยทีมีผลต่ อการเปลีย่ นแปลงรู ปของ polymorph - Recrystallization: กระบวนการที่นาของแข็งที่ตอ้ งการจะเปลี่ยน Polymorph มาตกผลึก ใหม่ในตัวทาละลายที่แตกต่างกันหลายๆ ชนิด เมื่อทราบว่าตัวทาละลายใดเหมาะสมที่จะเปลี่ยนรู ป Polymorph เป็ นโครงสร้างที่ตอ้ งการแล้ว จะใช้ตวั ทาละลายนั้นในการเตรี ยมวัตถุดิบปริ มาณมากๆ ในอุตสาหกรรมยา

06/09/11


Part I


Page 63 of 68

- การเพิ่มอุณหภูมิ: นอกจากจะทาให้เกิดของแข็งที่เป็ น amorphous แล้ว ยังทาให้เกิดการ เปลี่ยนรู ป Polymorph ได้ แต่จะเปลี่ยนเป็ น Polymorph ที่คงตัวมากขึ้น มีการละลายน้อยลง หรื อ เปลี่ยนเป็ น Polymorph ที่คงตัวลดลง มีการละลายมากขึ้น ขึ้นอยูก่ บั ชนิดและธรรมชาติของสารที่ ต้องการเปลี่ยน Polymorph - การบดและการลดขนาด: เนื่องจากการลดขนาดทาให้บริ เวณผิวมีพลังงานและ mobility สู งขึ้น จึงเพิ่มโอกาสในการสร้างพันธะใหม่กบั โมเลกุลใกล้เคียงได้เป็ นผลึกรู ปแบบใหม่ ซึ่งมี สมบัติทางเคมีกายภาพต่างไปจากเดิม -การเพิ่มเปอร์ เซ็นต์ความชื้นสัมพัทธ์ (%RH): ความชื้นในของแข็ง จะทาให้ mobility และ degree of freedom ของโมเลกุลในโครงสร้างของแข็งสู งขึ้น จึงทาให้โอกาสในการสร้างพันธะใหม่ กับโมเลกุลข้างเคียงเพิ่มขึ้น แล้วได้ผลึกที่เป็ น polymorph ใหม่ Eutectics Eutectics เป็ นปรากฏการณ์ที่สารที่เป็ นของแข็งตั้งแต่ 1 ชนิดขึ้นไปมาผสมกันแล้วของ ผสมนั้นเปลี่ยนสภาพเป็ นของเหลวที่อุณหภูมิห้อง เนื่องจากจุดหลอมเหลวของสารผสมต่ากว่า อุณหภูมิหอ้ ง จุดหลอมเหลวของสารผสม เรี ยกว่า Eutectic point ซึ่งจะต่ากว่าจุดหลอมเหลวปกติของ สารแต่ละตัวที่นามาผสมกัน หมายความว่า ถ้านาสารที่เป็ น Eutectic mixture มาผสมกัน ส่ วนผสม จะเกิดการหลอมเหลวที่อุณหภูมิต่ากว่าจุดหลอมเหลวสารตั้งต้นทั้งสอง

06/09/11


Part I


Page 64 of 68

ตัวอย่างสารทีอ่ าจเกิด Eutectic mixture ได้ เมื่อผสม -Acetaminophen -Thymol -Aspirin - Antipyrine -Camphor - Benzocaine -Lidocaine - Chloral hydrate -Phenocaine - Mentol -Prilocaine - Resorcinol -Salicylic acid - Salol and related compounds การเกิด Eutectic mixture ทาให้เกิดปัญหาบางอย่างในการเตรี ยมยาผง การผสมผงยาที่เป็ น Eutectic mixture เข้าด้วยกันจะทาให้ส่วนผสมเยิม้ เหลวที่อุณหภูมิหอ้ ง สามารถแก้ปัญหาได้โดย - การจ่ายหรื อเก็บรักษาผงยาที่อาจเกิดปรากฏการณ์น้ ี ออกจากกัน - การเติม absorbent เช่น talc, starch, lactose, calcium phosphate - ผสมสารจนเกิด Eutectic แล้วนา absorbent บดผสมรวมกันกับสารผสม แต่การเกิด Eutectic mixture ก็มีประโยชน์ในการเตรี ยมระบบนาส่ งยาผ่านทางผิวหนัง ตัวอย่างเช่นการเติม Menthol ลงไปผสมกับยา Testosterone ซึ่ งเป็ นตัวยาที่ละลายน้ าได้ยาก จะทา ให้ส่วนผสมเกิดการหลอมเหลวเมื่อนาระบบนาส่ งยาไปแปะที่ผวิ หนัง เป็ นผลให้ตวั ยาสามารถ ละลายและถูกดูดซึ มได้ดีข้ ึน หรื อในกรณี ของ Lidocaine และ Prilocaine ซึ่งเป็ นยาชาเฉพาะที่ มีจุด หลอมเหลว 69°C และ 38°C ตามลาดับ เมื่อนามาผสมกันจะทาให้หลอมเหลว แล้วสามารถนาไป เตรี ยมเป็ นยาครี มที่ตวั ยาสามารถออกฤทธิ์ได้อย่างรวดเร็ ว

06/09/11


Part I


Page 65 of 68

Interfacial phenomena (ปรากฏการณ์ที่ผิวประจัน) ผิวประจัน (interface): ขอบเขตระหว่าง 2 วัฏภาค ที่วัฏภาคหนึ่งไม่ใช่อากาศ แรงตึงผิวและแรงตึงระหว่างผิว (surface tension, γ): แรงที่ต้านการหดตัวของพื้นผิว ซึ่งมีขนาดเท่ากับผลต่าง ระหว่าง cohesive force และ adhesive force หน่วยคือ แรง/ความยาว เช่น dyne/cm, mN/m และมี ทิศทางขนานกับพื้นผิวเสมอ γ = cohesive force - adhesive force γ = fb/2L (dyne/cm) fb: แรงที่ทาให้ฟิล์มสบู่ขาดพอดี L: ความยาวของเส้นลวดที่สัมผัสอยู่กับฟิล์ม

d S

หรือ พลังงานอิสระที่ผิวซึ่งเปลี่ยนแปลงไปต่อหน่วยพื้นที่ Δw = γΔA γ = Δw/ΔA (ergs/cm2 = dyne/cm) ΔA: หรือ งานต่อหน่วยพื้นที่ซึ่งต้องใช้เพื่อทาให้เกิดพื้นผิวใหม่ ΔP = 2 γ/r γ = r ΔP/2 (dyne/cm)

Δw: พลังงาอิสระที่ผิวที่เพิ่มขึ้น (ergs) พื้นที่ผิวที่เพิ่มขึ้น (cm2) = 2L Δs, Δs: ระยะทาง

ΔP: r:

ความแตกต่างของความดัน ระยะทาง

ปัจจัยที่มีผลต่อแรงตึงผิว - polarity: สารที่มีขั้วมากกว่าจะมีแรงตึงผิงมากกว่า - อุณหภูมิ: เมื่ออุณหภูมิสูงขึ้นแรงตึงผิวจะลดลง การวัดแรงตึงผิว 1. Capillary rise method: วัดได้เฉพาะ surface tension สมการที่ใช้หาแรงตึงผิวที่จุดสมดุล γ = ½ rhρg 2. The DuNouy Ring method: วัดได้ทั้ง surface tension และ interface tension 06/09/11


Part I


Page 66 of 68

เมื่อวางขดลวดวงแหวนไว้ที่ผิวของเหลวจะเกิดฟิล์มรอบๆวงแหวน เมื่อดึงวงแหวนขึ้น จะอ่านแรง จากหน้าปัดเครื่องได้ γ = ค่าที่อ่านได้จากเครื่อง (dyne) × correction factor 2× เส้นรอบวงของวงแหวน 3. Drop weight methods 4. Maximum pressure method 5. Pendent drop method 5. Sessile drop method 6. Wilhemy Plate method Spreading: การกระจายตัวบนพื้นผิว การกระจายตัวบนพื้นผิวของของเหลวชนิดหนึ่งบนผิวของของเหลวอีกชนิดหนึ่งจะสัมพันธ์กับ Work of adhesion และ work of cohesion Work of adhesion (Wa): พลังงานที่ใช้ในการทาลาย Work of cohesion (Wc): พลังงานที่ใช้ในการทาลาย แรงดึงดูดระหว่างโมเลกุลที่ต่างกัน แรงดึงดูดระหว่างโมเลกุลที่เหมือนกัน Wa = γA + γB – γAB Wc = 2 γA

การกระจายตัวจะเกิดขึ้นได้เมื่อ Work of adhesion > Work of cohesion Spreading coefficient (S) = Wa – Wc = γB – (γA – γAB) นั่นคือ S จะต้องเป็นบวกจึงจะเกิดการกระจายตัวได้ Adsorption (การดูดซับ): การสะสมสารชนิดหนึ่งบนพื้นผิวหรือผิวประจันต่างจาก Absorption (การดูดซึม) ตรงที่การดูดซึมจะมีการแทรกซึมเข้าไปในเนื้อสารด้วย Adsorption at liquid interface positive adsorption: ของเหลวมีแรงตึงผิวและพลังงานอิสระที่ผิวลดลง  เข้ากันได้ดี negative adsorption: ของเหลวมีแรงตึงผิวและพลังงานอิสระที่ผิวเพิ่มขึ้น  เข้ากันได้ยาก surfactants (สารลดแรงตึงผิว)

06/09/11


Part I


Page 67 of 68

1. ionic surfactant: - anionic surfactant: ประจุลบ เช่น soap (R-COO-), alkyl sulfate(R-OSO3 -) - cationic surfactant: ประจุบวก ไม่นิยมใช้ในทางเภสัชกรรมเพราะ toxic เช่น alkyl ammonium (R-NH3+) - zwitterionic surfactant: เช่น lecithin 2. nonionic surfactant: ไม่มีประจุ มีความปลอดภัยและระคายเคืองต่า เช่น polyoxyetylene (span®), polyoxyetylene derivative (tween®) HLB (Hydrophillic-Lipophilic Balance): HLB สูง  ชอบน้า HLB น้อย  ชอบไขมัน Adsorption at solid interface 1. solid-gas interface: การดูดซับ gas ของของแข็ง Adsorption isotherm type1: non porous solid, monolayer type2: non porous solid, multi-layer

type3: non porous solid, multi layer ที่เกิดการ ควบแน่นของ gas เล็กน้อย

06/09/11

type4: porous solid, multi layer


Part I


Page 68 of 68

2. solid-liquid interface: adsorbent เช่น charcoal, clay Langmuir equation: c × Y

1 c  bYm Ym

c: ความเข้มข้นของ adsorbate ที่สมดุล Ym: adsorption carpacity slope =

1 Ym

Electrical properties at interface ประจุที่ผิว เกิดจาก 1. อนุภาคของแข็งดูดซับไอออนในสารละลาย 2. มีกลุ่มที่แตกตัวได้อยู่บนผิวอนุภาค 3. เกิดความแตกต่างของค่า dielectric constant ระหว่างอนุภาคและสารละลาย Electric double layer a

b

c

a´

b´

c´

Potential determinating ions counter ion

aa´: แสดงประจุที่ผิวของ solid เรียกว่า potential determining ion bb´: shear plane หรือชั้นติดแน่นซึ่งจะมีโมเลกุลของสารละลายที่มีประจุตรงข้ามกับของแข็งถูก ยึดไว้ ชั้นของเหลวนี้จะเคลื่อนที่ไปพร้อมอนุภาค cc´: หลังเส้นนี้ออกไปการกระจายตัวของประจุบวกและลบจะเท่ากัน นั่นคือ เป็นกลางทางไฟฟ้า

06/09/11


PART II: Pharmaceutical Dosage Forms  Solutions  Colloids  Suspensions  Emulsions  Semisolid dosage forms  Suppositories  Tablets  Modified Release Dosage Forms  Powders & Granules  Capsules  Sterile Dosage Forms  Aerosols

Part II

For Comprehensive Examination

Page 1 of 126

ชนิดของยาเตรี ยมรู ปแบบของเหลวใส แบ่งตามตัวถูก ละลายและตัวทําละลาย

ยานํ้าใส (solution)

รู ปแบบ

ตัวทําละลาย

ของแข็ง/ของเหลวทีไ่ มระเหย ่

นํ้า/สารละลายผสมทีไ่ มใช ่ ่ นํ้า

Aromatic water

ของแข็ง/ของเหลวหอมระเหย

นํ้า

Spirit


นํ้า/สารละลายผสมทีไ่ มใช ่ ่ นํ้า

Syrup

นํ้าตาล/สารรสหวาน

นํ้า

Elixir

นํ้าตาล

Tincture

สารสกัด

นํ้า/สารละลายผสมทีไ่ มใช ่ ่ นํ้า นํ้า/สารละลายผสมทีไ่ มใช ่ ่ นํ้า

ส่ วนประกอบ

ยานํ้าใส(solution) ยาเตรี ยมเหลวที่ประกอบด้ วยตัวยาที่ละลายนํ ้าได้ ตงแต่ ั ้ 1 ชนิดขึ ้นไป ละลายผสมเข้ าเป็ นเนื ้อเดียวกันในตัวทําละลายที่เหมาะสม โดยทัว่ ไป ตัวยาหรื อตัวถูกละลายเป็ นสารไม่ระเหย

ตัวถูกละลาย

Solution

• • • • • • • • •

ตัวยาสําคัญ โดยทัว่ ไปเป็ นสารไม่ระเหย นํ ้ากระสายยา โดยปกติคือ นํ ้า หรื อมีตวั ทําละลายอื่นร่วมด้ วย สารกันเสีย เช่น paraben สารแต่งรสหวาน เช่น nonmedicated syrup สารต้ านออกซิเดชัน เช่น sulfites , ascorbic acid บัฟเฟอร์ เช่น acetic acid and its salt สารช่วยการละลาย เช่น surfactants สารแต่งกลิน่ สารแต่งสี

วิธีเตรี ยม

ขั้นตอนการเตรี ยมยาในทางเภสัชกรรม

• การละลายธรรมดา (solution prepared by simple solution) • การทําให้ เกิดปฏิกิริยาเคมี(solution prepared by chemical reaction) • การละลายธรรมดาและทําให้ ไร้ เชื ้อ(solution prepared by simple solution with sterilization) • การสกัดตัวยาสําคัญ(solution prepared by extraction)

• เขียนสูตรตํารับ(master formula)โดยคํานวณปริ มาณตัวยา สําคัญและสารต่างๆที่จําเป็ นต้ องใช้ ในตํารับ • คํานวณ working formula , approximate volume , ¾ vehicle volume • เขียนวิธีเตรี ยมให้ ถกู ต้ อง • ทําการเตรี ยมยา • บรรจุภาชนะ และเขียนฉลากให้ ถกู ต้ อง

09/06/11


Part II


ตัวอย่าง

การทํา aliquot

Paediatric ferrous sulphate oral solution BP 12 g

Working formula 0.6 g

App. Vol

Ferrous sulphate Ascorbic acid

2 g

0.1 g

0.05 g

Orange syrup

100 ml

5 ml

5 ml

Double strength chloroform water Water sufficient to produce

500 ml

25 ml

25 ml

1000 ml

50 ml

50 ml

¾ x 19.65 ml ≈ 15 ml

09/06/11

Page 2 of 126

0.3 g

การทํา aliquot ของ ascorbic acid ใน double‐strength chloroform water ค่าการละลาย ascorbic acid 1:20 ต้ องการ ascorbic acid 0.1 g ด้ วยเครื่ อง top loading(นํ ้าหนักน้ อยที่สดุ ที่ชงั่ ได้ = 0.5 g) 1.Multiple factor ที่ใช้ = 5 2.ต้ องชัง่ ascorbic acid = 0.5 g 3.ต้ องละลาย ascorbic acid 0.5 g ใน DS chloroform water จน ได้ 50 ml(ค่าการละลาย ascorbic acid 1:20) 4.กําหนดให้ aliquot part=10 ml(จาก total dilution/multiple factor) 5.ตวงสารละลายข้ อ 4 มา 10 ml จะมี ascorbic acid 0.1 g นําไปเตรี ยม ตํารับสารละลายต่อไป


Part II


Page 3 of 126

2.1 ยาเตรียมรูปแบบของเหลวใส ชนิดของยาเตรียมรูปแบบของเหลวใส แบ่งตามตัวถูกละลายและตัวทาละลาย รูปแบบ

ตัวถูกละลาย

ตัวทาละลาย

Solution

ของแข็ง/ของเหลวที่ไม่ระเหย

น้า/สารละลายผสมที่ไม่ใช่น้า

Aromatic water


น้า

Spirit



Syrup

น้าตาล/สารรสหวาน

น้า

Elixir

น้าตาล


Tincture

สารสกัด


ยาน้าใส (solution) ยาน้าใส หมายถึง ยาเตรียมเหลวที่ประกอบด้วยตัวยาที่ละลายน้าได้ตั้งแต่ 1 ชนิดขึ้นไป ละลายผสม เข้าเป็นเนื้อเดียวกันในตัวทาละลายที่เหมาะสม โดยทั่วไปตัวยาหรือตัวถูกละลายเป็นสารไม่ระเหย ส่วนประกอบ ส่วนประกอบที่ใช้ขึ้นอยู่กับตัวยาสาคัญ จุดประสงค์การใช้ ลักษณะเฉพาะของผู้ป่วย และการเก็บ รักษาผลิตภัณฑ์ โดยที่ส่วนประกอบหลัก คือ  ตัวยาสาคัญ โดยทั่วไปเป็นสารไม่ระเหย  น้ากระสายยา โดยปกติคือ น้า หรือมีตัวทาละลายอื่นร่วมด้วย เช่น ethanol, glycerin, propylene glycol หรือของผสมของสารเหล่านี้ สาร น้า

ละลาย

หมายเหตุ

Inorganic salt และ organic compound

Alcohol (ethyl

Organic compound

มี preservative action

Tannin,phenol และ boric acid

ถ้าใช้ความเข้มข้นสูงช่วยเป็น

alcohol) Glycerin(glycerol)

preservative ได้(45%v/v) Propylene glycol

ละลาย organic compoundที่

เป็น preservative ในยาเตรียม

ละลายน้าและที่ไม่ละลายน้า

09/06/11


Part II


Page 4 of 126

ส่วนประกอบอื่นๆเพื่อให้ตารับมีความคงตัวและสวยงามน่าใช้ เช่น  สารกันเสีย เช่น paraben  สารแต่งรสหวาน เช่น nonmedicated syrup  สารต้านออกซิเดชัน เช่น sulfites , ascorbic acid  บัฟเฟอร์ เช่น acetic acid and its salt  สารช่วยการละลาย เช่น surfactants  สารแต่งกลิ่น  สารแต่งสี หมายเหตุ สารกันเสียที่นิยมใช้ในทางเภสัชกรรม     

Alcohol 15 % ใช้ในยากิน ยาทา Benzoic acid and its salt 0.1-0.3% ใช้ในยากิน ยาทา Chloroform 0.25% ใช้ใน mixture,extracts Methyl paraben 0.2% ใช้ในยากิน Paraben concentrate 1% ใช้ในยากิน โดยใน paraben concentrate ประกอบด้วย methyl paraben 10% Propyl paraben 2% Propylene glycol to 100% วิธีเตรียม 1. การละลายธรรมดา (solution prepared by simple solution)เตรียมโดยละลายตัวยาในตัวทา ละลายที่เหมาะสม ปรับปริมาตรให้ครบ เตรียมให้ได้สารละลายใส อาจเติมสารเพื่อเพิ่มความคงตัว และทาให้ตารับน่าใช้ 2. การทาให้เกิดปฏิกิริยาเคมี(solution prepared by chemical reaction)เตรียมโดยนาตัวทาละลาย ตั้งแต่ 2 สารขึ้นไป ทาปฏิกิริยากันในตัวทาละลายที่เหมาะสม เหตุผลที่ต้องเตรียมยาน้าใสด้วยวิธีนี้ คือ  ตัวยาสาคัญต้องได้จากปฏิกิริยาเคมีและให้ผลการรักษาได้เมื่ออยู่ในรูปสารละลายเท่านั้น  ตัวยาสาคัญที่บริสุทธิ์ในสถานะของแข็งไม่คงตัวหรือละลายได้ช้า  ตัวยาสาคัญในตารับได้จากปฏิกิริยาเคมีในระหว่างการเตรียม 3. การละลายธรรมดาและทาให้ไร้เชื้อ (solution prepared by simple solution with sterilization) วิธีนี้ใช้เตรียมยาน้าใสที่ต้องทาให้ไร้เชื้อ เช่น ophthalmic solution

09/06/11


Part II


Page 5 of 126

4. การสกัดตัวยาสาคัญ(solution prepared by extraction)เตรียมโดยสกัดตัวยาสาคัญจากส่วนของ พืชหรือสัตว์ โดยใช้น้าหรือน้าผสมกับตัวทาละลายอื่นเป็นตัวสกัด ขัน้ ตอนการเตรียมยาในทางเภสัชกรรม 1. เขียนสูตรตารับ(master formula)โดยคานวณปริมาณตัวยาสาคัญและสารต่างๆที่จาเป็นต้องใช้ใน ตารับ 2. คานวณ working formula , approximate volume , ¾ vehicle volume 3. เขียนวิธีเตรียมให้ถูกต้อง 4. ทาการเตรียมยา 5. บรรจุภาชนะ และเขียนฉลากให้ถูกต้อง ตัวอย่าง Paediatric ferrous sulphate oral solution BP Rx

Ferrous sulphate

12 g

active ingredient

Ascorbic acid

2g

antioxidant

Orange syrup

100 ml

sweetening agent

Double strength chloroform water 500 ml

สารกันเสีย และตัวทาละลายร่วม

Water sufficient to produce

vehicle

1000 ml

Working formula

App. Vol

Ferrous sulphate

12 g

0.6 g

0.3 g

Ascorbic acid

2g

0.1 g

0.05 g

Orange syrup

100 ml

5 ml

5 ml

Double strength chloroform water

500 ml

25 ml

25 ml

Water sufficient to produce

1000 ml

50 ml

50 ml

¾ x 19.65 ml ≈ 15 ml วิธีเตรียม : ละลาย ascorbic acid ใน double-strength chloroform water แล้วจึงละลาย ferrous sulphate ลงไป คนให้เข้ากัน เติม orange syrup คนให้เข้ากันแล้วปรับปริมาตรให้ครบด้วยน้า บริสุทธิ์

09/06/11


Part II


Page 6 of 126

การทา aliquot ของ ascorbic acid ใน double-strength chloroform water ค่าการละลาย ascorbic acid 1:20 ต้องการ ascorbic acid 0.1 g ด้วยเครื่อง top loading(น้าหนักน้อยที่สุดที่ชั่งได้ = 0.5 g) 1. Multiple factor ที่ใช้ = 5 2. ต้องชั่ง ascorbic acid = 0.5 g 3. ต้องละลาย ascorbic acid 0.5 g ใน DS chloroform water จนได้ 50 ml(ค่าการละลาย ascorbic acid 1:20) 4. กาหนดให้ aliquot part=10 ml(จาก total dilution/multiple factor) 5. ตวงสารละลายข้อ 4 มา 10 ml จะมี ascorbic acid 0.1 g นาไปเตรียมตารับสารละลายต่อไป

09/06/11


Part II


Page 7 of 126

น้าปรุงหอม (Aromatic water) น้้าปรุงหอม หมายถึง สารละลายใสและอิ่มตัวของน้้ามันหอมระเหยง่าย (volatile oil) หรือสารที่มีกลิ่น หอม หรือสารระเหยอื่นๆซึ่งอาจเป็นของแข็ง ของเหลว ก๊าซ ในน้้า ส่วนประกอบ -ตัวยาส้าคัญ ได้แก่ volatile oil aromatic or volatile substance -น้้ากระสายยา คือ purified water วิธีเตรียม ที่ official ตามเภสัชต้ารับมี 4 วิธี คือ 1.วิธีการกลั่น (distillation method) เตรียมโดยเอาส่วนของพืชหรือยาที่จะเตรียมเป็นน้้าปรุงหอมมาใส่ ในเครื่องกลั่นที่เหมาะสม ใส่น้าให้เพียงพอที่จะกลั่นได้ ระวังอย่าให้ไหม้ เมื่อเก็บของเหลวที่ได้จากการกลั่น (distillation) ไว้ น้้ามันที่มากเกินพอ(excess oil) จะลอยขึ้นข้างบนและแยกออกไป ส่วนที่เหลือจะเป็น สารละลายอิ่มตัวของน้้ามันหอมระเหยง่ายในน้้า หากไม่แน่ใจว่าสารละลายที่กลั่นได้เป็นสารละลายอิ่มตัว ให้ท้า การกลั่น distillation ซ้้าอีกโดยใส่ distillate ในส่วนของพืชสดแล้วกลั่นซ้้าจนแน่ใจว่าได้สารละลายอิ่มตัว ปกติ จกรองอีกครั้งเพื่อให้ได้สารละลายใส กรเตรียมวิธีนี้ต้องใช้เครื่องมือและเสียเวลามาก จึงใช้ในการเตรียมน้้าปรุง หอมจากส่วนของพืชสดและไม่สามารถตรียมด้วยวิธีอื่นได้ 2.วิธีการละลายธรรมดา (solution method) เตรียมโดยการเขย่าน้้ามันหอมระเหยง่ายกับน้้า (ถ้าเป็น ของแข็งต้องบดให้ละเอียดก่อน) ในภาชนะที่เหมาะสม เป็นเวลา 15 นาที ตั้งทิ้งไว้อย่างน้อย 12 ชั่วโมงเพื่อให้ สารละลายอิ่มตัวและท้าให้น้ามันที่มากเกินพอรวมกัน (coalesce) เป็นหยดลอยขึ้นข้างบน หรือของแข็งที่มาก เกินพอจะนอนก้น (settle) กรองน้้าปรุงหอมผ่านกระดาษกรองที่ท้าให้เปียกด้วยน้้าโดยไม่ต้องเขย่า การเตรียมวิธี นี้ไม่ต้องเครื่องมือยุ่งยาก เสียเวลาน้อยกว่าการกลั่น แต่นา้ ปรุงหอมที่ได้ไม่ค่อยใสแม้จะกรองหลายครั้ง 3.วิธีการละลายโดยใช้สารช่วยกระจายตัว (distributing agent) (alternative solution method) เตรียมโดยสารช่วยกระจายตัว เช่น purified talc, purified silicious earth บดผสมกับสารหอมระเหยแล้วเติม น้้าบริสุทธิ์ตามปริมาณที่ต้องการลงไป เขย่าให้เข้ากันดีประมาณ 10 นาที แล้วกรองผ่านกระดาษกรองที่ท้าให้ชื้น ด้วยน้้าบริสุทธิ์ อาจกรองซ้้าได้ถ้ายังไม่ใส โดยกรองผ่านกระดาษกรองอันเดิม ปรับปริมาตรผ่านกระดาษกรอง วิธี นี้นิยมใช้เพราเตรียมง่ายแลไม่เสียเวลา 4.วิธีการท้าให้เจือจาง (dilution method) (official ใน BP) น้า concentrated aromatic water (มี alcohol และน้้าเป็นตัวท้าละลาย โดยมี alcohol ประมาณ 50-55%) ที่เตรียมไว้แล้วมาเจือจางด้วย purified water 39 เท่าของปริมาตรเดิม ( มี alcohol น้อยกว่า 1.5%) ข้อเสียของวิธีนี้คือ ในน้้าปรุงหอมมี alcohol ผสม อยู่ เมื่อ alcohol ถูกออกซิไดส์ กลิ่นรสจะเปลี่ยนไปจากเดิมและไม่ถูกต้องตามค้าจ้ากัดความ แต่วิธีนี้ช่วยปัญหาที่ น้้าปรุงหอมไม่ใส

09/06/11


Part II


Page 8 of 126

ส่วนวิธีที่ไม่ official คือการน้า nontoxic-nonionic surfactant เช่น Tween ( Polysorbate ) มาเป็น สารช่วยละลาย ( solubilization agent ) ท้าให้น้ามันหอมระเหยง่ายหรือสารหอมระเหยละลายได้มากขึ้น แต่ วิธีนี้มีข้อเสียคือ มีฟองมาก รสชาติไม่ดี สารที่ไม่ต้องการละลายออกมาได้มากขึ้น การเก็บรักษา ปกติจะเก็บน้้าปรุงหอมไว้ใน tight light resistant container ที่อุณหภูมิห้อง ประโยชน์ เนื่องจากน้้ามันระเหยง่ายหรือสารที่มีกลิ่นหอมละลายน้้าได้น้อย แม้ว่าน้้าปรุงหอมเป็น สารละลายอิ่มตัวแต่มีความเข้มข้นต่้า จึงไม่ค่อยมีฤทธิ์ในการรักษาโดยตรงนอกจากใช้เสริมฤทธิ์เท่านั้น โดยทั่วไป น้้าปรุงหอมจะใช้ประโยชน์เป็นสารแต่งกลิ่นและรสหรือใช้เป็นน้้ากระสายยาที่มีกลิ่นหอม ตัวอย่างเช่น Rose Water ใช้เป็น perfume Hamamelis Water ใช้เป็น perfume และมีฤทธิ์เป็น astringent ใน aftershave lotion Cinnamon Water มีฤทธิ์ carminative ใช้เป็น vehicle ใน Chalk Mixture ตัวอย่างรูปแบบยาเตรียมน้้าปรุงหอม  Peppermint Water NF Rx Peppermint Oil

2 ml

Purified Water to

100 ml

Talc.

15 g

วิธีเตรียม บดผสม Peppermint Oil กับ Talc. 15 กรัม ให้เข้ากันจนน้้ามันกระจายตัวทั่ว Talc. เติมน้้า บริสุทธิ์ 1000 มล. เขย่าให้เข้ากันดีประมาณ 10 นาที กรองส่วนผสมผ่านกระดาษกรอที่ท้าให้ชื้นด้วยน้้าบริสุทธิ์ จนได้สารละลายใส ถ้าไม่ใสให้กรองซ้้าแล้วปรับปริมาตรให้ครบผ่านกระดาษกรองอันเดิม

09/06/11


Part II


Page 9 of 126

อิลิกเซอร์ (Elixirs) อิลิกเซอร์ หมายถึง ยาเตรียมประเภทของเหลวส้าหรับรับประทาน เป็นสารละลายใส รสหวาน ตัวท้า ละลายที่ใช้จะเป็นน้้าผสมกับแอลกอฮอล์ แลมีการตกแต่งกลิ่นรสให้น่ารับประทาน ประเภทของอิลิกเซอร์มี 2 ประเภท คือ 1.non-medicaed elixirs ประกอบด้วยตัวท้าละลาย (alc+ น้า้ ), สารแต่งรสหวาน, สารแต่งกลิ่นหรือ แต่งรส อาจใช้เป็นน้้ากระสายยาปรุงแต่งรส เพื่อเจือจางต้ารับยาหรือใช้เป็นตัวท้าละลายตัวยา 2.medicated elixirs ใช้เพื่อการรักษาโรค มีตัวยาส้าคัญละลายในน้้ากระสายยา ส่วนประกอบ 1. ตัวยาส้าคัญ ซึ่งมักละลายได้น้อยในน้้าแต่ละลายได้ดีใน alc หรือ hydroalcoholic solution แต่ตัวยาที่ละลายน้้าได้ดีก็สามารถเตรียมเป็น elixir ได้ 2.

ตัวท้าละลาย มักเป็นน้้า+alc (Hydroalcoholic solution)ความแรงของalc จะมากหรือน้อย

ขึ้นกับความสามารถในการละลายน้้าหรือalc ของตัวยา หรือสารอื่นในต้ารับโดย medicate elixir มี alc 5-15% Paediatric preparation ไม่ควรมี alc เกิน 5%

Non-medicated elixir มี alc มากหรือน้อยก็ได้

นอกจากนี้อาจใช้ cosolvent อื่นร่วมด้วย เช่น PEG 400, propylene glycol, glycerin 3. สารแต่งรสหวาน ที่นิยมใช้มากที่สุด คือ Sucrose 4. สารกันเสีย 5. สารแต่งกลิ่น 6. สารแต่งสี วิธีเตรียม ท้าได้ 2 วิธี คือ 1. การละลายธรรมดา ( Simple solution ) เตรียมโดยน้าตัวยามาละลายในน้้ากระสายยาหรือตัวท้า ละลายหรือตัวท้าละลายร่วมจนได้สารละลายใส แล้วจึงเติมสารอื่นในต้ารับ ผสมให้เข้ากัน ปรับปริมาตร วิธีนี้ เตรียมง่ายและรวดเร็ว 2. การผสมสารละลายของตัวยา / สาร ตั้งแต่ 2 ชนิดขึ้นไปเข้าด้วยกัน ( The Admixture of two or more liquid ingredient ) โดยตัวยา / สารในสูตรต้ารับมีคุณสมบัติการละลายต่างกัน ให้น้าสารละลายในน้้า ค่อย ๆ เทลงในสารละลายใน alcohol อย่างช้า ๆ คนตลอดเวลา ปรับปริมาตรด้วยน้้ากระสายยา ถ้าสารละลายที่ เตรียมได้ขุ่นให้กรองจนใส โดยท้ากระดาษกรองให้ชื้นด้วย hydroalcoholic solution ที่มีความแรงของ alcohol เท่ากับ elixir ที่ต้องการกรอง Iso-alcoholic Elixir ได้จากการผสม low alcoholic elixir ( Alcohol 9 % v/v ) กับ high alcoholic elixir ( alcohol 75% v/v ) ในอัตราส่วนต่าง ๆ เพื่อให้ได้ความแรงของ alcohol ตามต้องการ 09/06/11


Part II


Page 10 of 126

การค้านวณ Iso-alcoholic elixir สมมุติต้องการเตรียม Iso-alcoholic elixir ที่มี alcohol 40 % 9

35 40

75

31 66  เตรียม Iso-alcoholic elixir 66 ml ต้องใช้ high alcoholic elixir

31

ml

เตรียม Iso-alcoholic elixir 100ml ต้องใช้ high alcoholic elixir

(31x100)/66 = 47

ml

 เตรียม Iso-alcoholic elixir 66 ml ต้องใช้ low alcoholic elixir

35

ml

เตรียม Iso-alcoholic elixir 100ml ต้องใช้ low alcoholic elixir

(35x100)/66 = 53

ml

ดังนั้น การเตรียม Iso-alcoholic elixir ที่มี alcohol 40 %v/v ท้าได้โดยการน้า high alcoholic elixir 47 ml ผสมกับ low alcoholic elixir 53 ml

09/06/11


Part II


Page 11 of 126

ความหมายของ ยานํา้ เชื่อม Syrups ( ยานํ้าเชื่อม )

• • • • •

ยาเตรี ยมประเภทของเหลวสําหรับรับประทาน มีลกั ษณะเป็ นสารละลายใสของนํ ้าตาลหรื อสารที่ใช้ แทนนํ ้าตาลในนํ ้า มีความหนืด มีรสหวาน อาจะเติมสารแต่งกลิน่ รส

ประเภทของยานํา้ เชื่อม • Flavoring Syrup  ใช้ เป็ น vehicle • Medicated Syrup  มีสว่ นประกอบของยา

ส่ วนประกอบในยานํา้ เชื่อม 1. ตัวยาสําคัญ ( Medication agent ) ‐ ควรเป็ นสารที่ละลายนํ ้าได้ ดี ‐ หากยาไม่ละลายนํ ้า  ใช้ Cosolvent

2. สารแต่ งรสหวาน ( Sweetening agent ) ได้ แก่ 2.1. นํ ้าตาล ( Sucrose , dextrose ) Syrup USP ( simple syrup ) 85 % w/v , 64.74 w/v Syrup BP 66.7 w/v 2.2. สารให้ ความหวานแทนนํ ้าตาล ( Sorbitol , Glycerine ) 2.3. สารสังเคราะห์ ( Saccharin , Aspartam ,Xylitol

ส่ วนประกอบในยานํา้ เชื่อม 3. สารกันเสีย Benzoic acid 0.1-0.2 % Paraben Concentrate 0.1 % Alcohol 15-20 %

09/06/11

ส่ วนประกอบในยานํา้ เชื่อม 3. สารกันเสีย

การคํานวณหาปริ มาณสารกันเสีย Rx • ตัวยาสําคัญ 5 • ตัวยาอื่น ๆ 3 • Glycerin 15 • Sucrose 25 • Ethanol 95 % q.s. • Purified water q.s. 100 ml

ml ml ml g  สารกันเสียในตํารับ


Part II


ส่ วนประกอบในยานํ้าเชื่อม 3. สารกันเสีย การคํานวณ 1. หาปริ มาณ free water จาก simple syrup มี sucrose 85% w/v นันคื ้ อ ใน Syrup 100 ml จะมี sucrose 85 g ( simple syrup มีความถ่วงจําเพาะ = 1.313 ดังนัน้ simple syrup 100 ml หนัก 131.3 g )

ส่ วนประกอบในยานํา้ เชื่อม 3. สารกันเสีย ( การคํานวณ ) 2. หาปริ มาณ Preservative Sucrose 85 g สามารถ Preserve นํ ้าได้ 46.3 ml Sucrose 1 g สามารถ Preserve นํ ้าได้ 46.3 / 85 = 0.54 ml

Page 12 of 126

ส่ วนประกอบในยานํา้ เชื่อม 3. สารกันเสีย ( การคํานวณ ) 1. หาปริ มาณ free water ใน Simple syrup 131.3gมีนํ ้าอยู่ 131.3‐85 = 46.3 ml หรื อ 46.3 g ใน simple syrup 100mlมี sucrose อยู่ 100‐46.3 = 53.7 ml

ส่ วนประกอบในยานํา้ เชื่อม 3. สารกันเสีย ( การคํานวณ ) 2. หาปริ มาณ Preservative Sucrose 85 g มีปริ มาตร 53.7 ml Sucrose 1 g สามารถ Preserves นํ ้าได้ 0.63 ml Sucrose 25 g สามารถ Preserve นํ ้าได้ 0.63 x 25 = 15.75 ml

ในตํารับ มี sucrose 25 g จะสามารถ preservative นํ ้าได้ 25 x 0.54 = 13.5 ml

ส่ วนประกอบในยานํ้าเชื่อม 3. สารกันเสีย ( การคํานวณ ) 2. หาปริ มาณ Preservative – ปริ มาตรของตัวยาสําคัญและตัวยาอื่น ๆ = 5+3 = 8 ml – Glycerin 1 mlสามารถ preserveนํ ้าได้ 1 ml Glycerin 15 mlสามารถ preserve นํ ้าได้ 15 ml และตัว Glycerin เองสามารถที่จะทําหน้ าที่เป็ นสารกันเสียได้ อีกด้ วย ดังนันจึ ้ งสามารถ Preserve ได้ อีก 15 ml

09/06/11

ส่ วนประกอบในยานํ้าเชื่อม 3. สารกันเสีย ( การคํานวณ ) 2. หาปริ มาณ Preservative – ส่วนที่ได้ รับการ preservative แล้ วคิดเป็ นปริ มาตร = 13.5 + 15.75 + 8 + 30 = 67.25 ดังนัน้ free water จะมีปริ มาตร 100 -67.25 = 32.75 ml – ในการ Preservative นํ ้านันต้ ้ องใช้ alcohol ความเข้ มข้ นประมาณ 18 % ดังนันต้ ้ องใช้ Alcohol ( 100 % ) ปริ มาตร 0.18 x 32.75 = 5.9 ml


Part II


ส่ วนประกอบในยานํ้าเชื่อม 3. สารกันเสีย ( การคํานวณ ) 2. หาปริ มาณ Preservative – ถ้ าใช้ alcohol 95 % จะต้ องใช้ ปริ มาตร 5.9/0.95 = 6.21 ml • เพราะฉะนันในตํ ้ ารับนี ้ต้ องใช้ Alcohol 95 % จํานวน 6.21 ml เพื่อใช้ เป็ นสารกันเสียในตํารับนี ้

วิธีการเตรียม

Page 13 of 126

ส่ วนประกอบในยานํา้ เชื่อม 4. สารแต่ งกลิ่น ‐ ควรละลายนํ ้าได้ 5. สารแต่ งสี ‐ ควรละลายนํ ้าได้ ‐ ไม่ทําปฏิกิริยากับสารอื่น ‐ มีความคงตัว 6. นํา้ บริสุทธิ์ ( pH 5‐7 ) 7. อื่น ๆ เช่น Thickeness , solubilizing agent

วิธีการเตรียม

1. การละลายโดยใช้ ความร้ อน เติม sucrose ในนํ ้า  นําไปให้ ความร้ อน sucrose ละลาย เติมตัวยาหรื อสารที่ไม่สลายตัวด้ วยความร้ อน ## สารที่สลายตัวหรื อระเหยเมื่อโดนความร้ อน ให้ เติมตอน syrup มีอณ ุ หภูมิเท่า T ห้ องแล้ ว ## การให้ ความร้ อนสูงทําให้ syrup หวานมากขึ ้นแต่ syrup ที่ได้ จะเป็ นสีเข้ มจนถึงสีชาหรื อนํ ้าตาลเข้ มข้ นเนื่องจากเกิด caramelization ของ sucrose

2. การละลายโดยการเขย่ าและไม่ ใช้ ความร้ อน ‐ วิธีการทํา ละลาย sucrose หรื อสารอื่นที่ละลายนํ ้าดีมาละลายในนํ ้า  เขย่าจน ละลายหมด หรื อเตรี ยมในถังขนาดใหญ่ที่มีเครื่ องกวนติดอยู่ ‐ ใช้ เวลาเตรี ยมมากกว่าการใช้ ความร้ อน ‐ syrup ที่ได้ จะคงตัวดีกว่า

วิธีการเตรียม 3. การเติม sucrose ลงในของเหลวที่มีตัวยา ‐ มักใช้ กบั พวก tincture , สารสกัดจากธรรมชาติ ‐ ทําได้ โดยการเติม sucrose ลงในสารละลายที่มีตวั ยาเป็ น ส่วนประกอบ 4. Percolation เป็ น syrup ที่ผา่ น Percolator

09/06/11


Part II


Page 14 of 126

ยาน้าเชื่อม ( Syrup ) ยาน้้าเชื่อม หมายถึง ยาเตรียมประเภทของเหลวส้าหรับรับประทาน มีลกั ษณะเป็นสารละลายใสของ น้้าตาลหรือสารที่ใช้แทนน้้าตาลในน้้า มีความหนืด มีรสหวาน อาจะเติมสารแต่งกลิ่นรส ประเภทของยาน้าเชื่อม มี 2 ประเภท คือ 1. น้้าเชื่อมแต่งกลิ่นรส ( Flavoring syrup ,Flavored syrup , non-medicated syrup ) จะไม่มีตัว ยาส้าคัญละลายอยู่ใช้กลบรสหรือแต่งรสตัวยา 2. ยาน้้าเชื่อม ( Medicated syrup ) จะมีตวั ยาที่มีฤทธิ์ในการรักษา นิยมใช้มากในผู้ป่วยเด็ก มักไม่มี alcohol หรือมีน้อยมาก ส่วนประกอบ 1.

ตัวยาส้าคัญมักละลายน้้าได้ดี ( เช่น CPM , Dextromethorphan ) ส่วนตัวยาที่ละลายน้้าไม่ดี (

เช่น Paracetamol ,Ibuprofen ) ก็สามารถเตรียมได้โดยใช้ตัวท้าละลายร่วม ( Co-solvent ) ที่เหมาะสมช่วย หรือ form complex ให้ละลายน้้าได้ดีขึ้น 2. สารแต่งรสหวาน a. สารประเภทน้้าตาล เช่น Sucrose , Dextrose ( ใช้กรณีต้ารับเป็นกรดค่อนข้างสูง ) Syrup BP มี Sucrose 66.7 % w/w Syrup USP = simple syrup มี sucrose 85 % w/v หรือ 64.74 % w/w ทั้ง Syrup BP และ Syrup USP เป็น Self preservative เนื่องจากไม่มีน้าเพียง พอที่จะท้าให้เชื้อจุลินทรีย์เจริญได้ b. สารแต่งรสหวานที่ใช้แทนน้้าตาล เช่น sorbital , glycerin c. สารแต่งรสหวานเทียม ( Artificial sweeteners ) ได้แก่ saccharin , aspartame 3.

สารกันเสีย ยาเตรียมเหลวทีม่ ีน้าเป็นส่วนประกอบต้องเติมสารกันเสีย ในยาน้้าเชื่อมนั้นการใช้

สารกันเสียต้องค้านึงถึงปริมาณน้้าในต้ารับ , ดูว่าเป็น self Preservative ไหม๊ , ดูความสามารถของ Preservative ว่าป้องกันเชื้อขึ้นได้มากแค่ไหน ด้วยโดยทั่วไปมักใช้ benzoic acid 0.1-0.2 % หรือ sodium benzoate 0.1-0.2 % หรือ Paraben concentrate 1.0 % หรือ Alcohol 15-20% 4. สารแต่งกลิ่นและสารแต่งรส อาจะเป็นสารสังเคราะห์หรือได้จากธรรมชาติก็ได้ 5. สารแต่งสี ( ควรเลือกให้สอดคล้องกับสารแต่งกลิ่น ) 6. น้้าบริสุทธิ์ ( ได้จากการกลั่น หรือ reverse osmotic มี pH 5-7 ) 7. อื่น ๆ เช่น cosolvent ,solubilizers , Thickness ( Na alginate 2.5 % , Na CMC 1.5 % ) , Stabilizers ( สาร antioxidant ) การค้านวณ 09/06/11


Part II


Page 15 of 126

 การค้านวณหา Free water ( น้้าที่เติมในการปรับปริมาตร ) - จงค้านวณหา free water ของ Syrup USP ( Simple syrup ) ก้าหนดให้ specific gravity = 1.313 ( Syrup USP 1 ml หนัก 1.313 g ) จาก Syrup USP มีความเข้มข้นของ Sucrose เป็น 85 % w/v จากค่า Specific gravity แสดงว่า Syrup 100 ml จะหนักเท่ากับ 100 x 1.313 = 131.3 g นั่นคือมีน้าเป็นส่วนประกอบในต้ารับ = น.น.ของต้ารับ – น.น. น้้าตาล Sucrose = 131.3 – 85 = 46.3 g หรือ 46.3 ml จากค่าการละลายของ Sucrose ในน้้า ( 1g : 0.5 ml ) นั้นคือ Sucrose 1 g ละลายในน้้า 0.5 ml นั้นคือถ้าในต้ารับมี sucrose 85 g ก็ต้องใช้น้าในการละลาย sucrose 85 g เป็นจ้านวน 85x0.5 = 42.5 g หรือ 42.5 ml ดังนั้น มี free water = 46.3-42.5 = 3.8 g  การค้านวณปริมาณสารกันเสียที่ต้องเติมในยาน้้าเชื่อม Rx ตัวยาส้าคัญ

5

ml

ตัวยาอื่น ๆ

3

ml

Glycerin

15

ml

Sucrose

25

Ethanol 95 %

q.s.

Purified water q.s.

100

g  สารกันเสียในต้ารับ

ml

วิธีท้า 1. หาปริมาณ free water จาก simple syrup มี sucrose 85% w/v นั้นคือ ใน Syrup 100 ml จะมี sucrose 85 g ( simple syrup มีความถ่วงจ้าเพาะ = 1.313 ดังนั้น simple syrup 100 ml หนัก 131.3 g ) ใน Simple syrup 131.3 g

มีน้าอยู่ 131.3-85 = 46.3 ml หรือ 46.3 g

ใน simple syrup 100

มี sucrose อยู่ 100-46.3 = 53.7 ml

ml

2. หาปริมาณ Preservative 2.1.

Sucrose

85 g สามารถ Preservative น้้าได้

46.3 ml

Sucrose1 g สามารถ Preservative น้้าได้ 46.3 / 85 = 0.54 ml ในต้ารับ มี sucrose 25 g จะสามารถ preservative น้้าได้ 25 x 0.54 = 13.5 ml 09/06/11


Part II


2.2.

Page 16 of 126

Sucrose 85 g มีปริมาตร 53.7 ml Sucrose 1 g

สามารถ Preserves น้้าได้

0.63 ml

Sucrose 25 g สามารถ Preserve น้้าได้ 0.63 x 25 = 15.75 ml 2.3. ปริมาตรของตัวยาส้าคัญและตัวยาอื่น ๆ = 5+3 = 8 ml 2.4. Glycerin Glycerin

1

ml

สามารถ preservativeน้้าได้

1

ml

15

ml

สามารถ preservativeน้้าได้

15

ml

และตัว Glycerin เองสามารถที่จะท้าหน้าที่เป็นสารกันเสียได้อีกด้วย ดังนั้นจึงสามารถ Preserve ได้อีก 15 ml 2.5. ส่วนที่ได้รับการ preservative แล้วคิดเป็นปริมาตร = 13.5 + 15.75 + 8 + 30 = 67.25 ดังนั้น free water จะมีปริมาตร 100 -67.25 = 32.75 ml 2.6. ในการ Preservative น้้านั้นต้องใช้ alcohol ความเข้มข้นประมาณ 18 % ดังนั้นต้องใช้ Alcohol ( 100 % ) ปริมาตร 0.18 x 32.75 = 5.9 ml 2.7. ถ้าใช้ alcohol 95 % จะต้องใช้ปริมาตร 5.9/0.95 = 6.21 ml เพราะฉะนั้นในต้ารับนี้ต้องใช้ Alcohol 95 % จ้านวน 6.21 ml เพื่อใช้เป็นสารกันเสียในต้ารับนี้ ตัวอย่าง จงค้านวณหาปริมาณ free water ใน sucrose substance ความเข้มข้น 65 % w/v และถ้าต้องการ alcohol เป็น Preservative ในความเข้มข้น 18 % จะต้องใช้ Alcohol กี่ ml จาก Syrup USP ( 85%w/v ) เป็น Self preservative นั้นคือ Sucrose 85 g ใน syrup 100 ml จะเป็น 85 % w/v นั้นคือ ใน syrup 100 ml มี sucrose 85 g Sucrose 65 g ถ้าคิดเป็น 85 % w/v จะได้สารละลาย = ( 65x100 ) / 85 = 76.5 ml Free water = 100 – 76.5 = 23.5 ml ดังนั้นปริมาณ alcohol ที่ใช้ = ( 18 x 23.5 ) /100 = 4.23 ml **** simple syrup สามารถผสมกับ alcohol ได้ไม่เกิน 10 % ถ้ามากกว่านี้จะตกตะกอน ***** วิธีเตรียม ที่นยิ มมี 4 วิธี 1.

การละลายโดยใช้ความร้อน เตรียมโดยเติม sucrose ในน้า้ น้าไปให้ความร้อนระยะหนึ่งจน

sucrose ละลายหมด เติมตัวยาหรือสารที่ไม่สลายตัวด้วยความร้อนลงใน syrup ที่เตรียมได้ คนผสมจนละลาย หมด ถ้ามีสารที่สลายตัวหรือระเหยเมื่อโดนความร้อน ให้เติมตอน syrup มีอุณหภูมิเท่า T ห้องแล้ว การให้ความ ร้อนสูงท้าให้ syrup หวานมากขึ้นแต่ syrup ที่ได้จะเป็นสีเข้มจนถึงสีขาหรือน้้าตาลเข้มข้นเนื่องจากเกิด caramelization ของ sucrose 09/06/11


Part II


2.

Page 17 of 126

การละลายโดยการเขย่าและไม่ใช้ความร้อน เตรียมโดยละลาย sucrose หรือสารอื่นที่ละลาย

น้้าดีมาละลายในน้้า เขย่าจนละลายหมด หรือเตรียมในถังขนาดใหญ่ทมี่ ีเครื่องกวนติดอยู่ วิธีนี้ใช้เวลาเตรียม มากกว่าการใช้ความร้อน แต่ syrup ที่ได้จะคงตัวดีกว่า 3.

การเติม sucrose ลงในของเหลวที่มีตัวยาหรือของเหลวที่ปรุงแต่งรส เช่น การเติม sucrose ลง

ใน tincture หรือ Fluidextracts 4.

Percolation เตรียมโดยน้าน้้ามาไหลผ่าน sucrose ซึ่งบรรจุใน Percolator อย่างช้า ๆ โดยใช้

แรงโน้มถ่วงหรือความดันช่วยก็ได้ สารละลายที่ได้เรียกว่า percolate

09/06/11


Part II


Page 18 of 126

ทิงเจอร์(Tincture) ทิงเจอร์ หมายถึง ยาเตรียมของเหลวที่ประกอบด้วยตัวยาจากพืชหรือสารเคมี โดยมี alc หรือ alc ผสมน้้าเป็นน้้ากระสายยา มีทั้งชนิดรับประทานและใช้ภายนอก ถ้าเตรียมจาก crude drug มากกว่า 1 ชนิด มักมีค้าว่า compound น้าหน้า ประเภทของทิงเจอร์ แบ่งออกเป็น 2 ชนิด คือ 1. potent tincture เตรียมได้จาก potent drug คือ tincture 100 ml ที่เตรียมจาก potent drug จะใช้ crude drug ในการสกัด 10 g หรือเรียกว่า 10% tincture 2. non-potent tincture เตรียมได้จาก non-potent drug คือ tincture 100 ml ที่เตรียมจาก non-potent drug จะใช้ crude drug ในการสกัด 20 g หรือเรียกว่า 20% tincture นอกจากนี้ยังมี 50% tincture ที่ได้จากการสกัดพืชสด คือ tincture 100 ml จะใช้พืชสด 50 g วิธีเตรียม มี 3 วิธี คือ 1. Maceration (process M) USP ก้าหนดวิธีเตรียม tincture 1000 ml ไว้ดังนี้ - หมัก crude drug ด้วย solvent 750 ml ในภาชนะที่ปิดสนิทและเก็บไว้ในที่อุ่น หมักไว้ 3 วัน เขย่าเป็นครั้งคราว

หรือหมักจนสารที่ต้องการละลายออกมาหมด

- กรอง บีบกาก ล้างกากที่เหลือบนตัวกรองเพื่อปรับปริมาตรให้ครบ 1000 ml BP ให้หมัก crude drug ด้วย menstruum ที่ใช้ทั้งหมด เป็นเวลา 7 วันหรือตามที่ระบุ(ถ้าสกัดจาก พืชสด ให้หมัก นาน 14 วัน) ตัวอย่างสูตรต้ารับ Compound Benzoin Tincture USP Benzoin (in moderately corse powder) Aloe (in moderately corse powder)

100 g 20

Storax

80

g

Toru Balsam

40

g

To make

g

1000 ml

2. Percolation (process P) มีขั้นตอน ดังนี้ 1. การเตรียม crude drug โดยบดให้มีขนาดเล็กลง ให้บรรจุใน percolator ได้ และเพิ่มพื้นที่ผิว ในการสัมผัสกับ

09/06/11

menstruum


Part II


Page 19 of 126

2. การท้า crude drug ให้ชื้น โดยหมัก crude drug ด้วย menstruum ปริมาณเพียงพอที่จะท้า ให้ crude drug พอง

ตัวเต็มที่ เพือ่ ป้องกันไม่ให้ crude drug พองตัวใน percolator ซึ่งจะท้าให้การ

ไหลของ menstruum ไม่สม่้าเสมอ 3. การบรรจุ crude drug ใน percolator ก่อนอื่นต้องน้า crude drug ที่ชื้นไปผ่านแร่ง แล้วต้อง บรรจุใน percolator

โดยล้าดับการบรรจุเป็นดังนี้

ด้านบน ถ้า menstruum ระเหยง่ายต้องปิดด้านบน percolator ไว้ ใช้ทรายละเอียดทับอีกชั้นหนึ่ง ปิดผิวหน้าด้วยกระดาษกรอง บรรจุทรายสะอาด 2/3 หรือ 3/4 ของความสูง percolator วางส้าลีบางๆ ที่ท้า ให้เปียกด้วย menstruum ป้องกัน crude drug อุดรูเปิด ด้านล่าง เปิดรูเปิดด้านล่าง (lower orifice) จากนั้นจึงริน menstruum ลงไป เมื่อ percolator ไหล ออกมาถึงรูเปิดด้านล่าง จึงปิดรูเปิดด้านล่างและหมักทิ้งไว้ 4. ระยะเวลาในการหมัก crude drug ประมาณ 1-24 ชั่วโมง หรือจนกว่ามีตัวยาละลายออกมา มากพอควร และ เวลาหมักต้องให้ menstruum ท่วมผิวหน้า crude drug เสมอ 5. การไขและควบคุมการไหลของ percolate ถ้าไหลเร็วไป menstruum จะผ่านเข้าไปละลายตัว ยาออกมาได้น้อย

ถ้าไหลช้าไป menstruum จะละลายตัวยาออกมาเข้มข้นมากไป ท้าให้เกิดการ

อุดตันไม่ผ่านชั้นส้าลีออกมา โดยอัตราการไหลของ percolate มีดังนี้ slow rate

ไม่เกิน 1 ml/min

moderately rate

ไม่เกิน 1-3 ml/min

rapidly rate

ไม่เกิน 3-5 ml/min

การเตรียม tincture โดยวิธี percolation ที่ระบุใน USP (ส้าหรับ 1000 ml) 1. ท้า crude drug ให้ชื้นด้วย menstruum ทิ้งไว้ 15 นาที 2. บรรจุ crude drug ที่ชื้นลงใน percolator ใส่ menstruum ให้เหนือ crude drug ที่บรรจุไว้ 3. หมัก crude drug 24 ชั่วโมง หรือตามที่ระบุ 4. ให้ percolate ไหลลงมาด้วย slowly rate หรือตามอัตราเร็วที่ระบุไว้จนได้ปริมาตรตามที่ ต้องการ การเตรียม tincture โดยวิธี percolation ที่ระบุใน BP 1. ท้าให้ crude drug ชื้นเป็นเวลา 4 ชั่วโมง 2. บรรจุใน percolator

09/06/11


Part II


Page 20 of 126

3. เก็บ percolate 3/4 ของปริมาตรที่ต้องการเตรียม 4. บีบกากแล้วน้ามาผสมกับ percolate ที่เก็บไว้ครั้งแรก 5. ปรับปริมาตรให้ครบด้วย menstruum ตัวอย่างสูตรต้ารับ Belladonna tincture USP Belladonna leaf (in moderately corse powder) To make about

100 g

1000 ml

3. simple solution เป็นการเตรียม tincture จากสารเคมี ซึ่งเป็นวิธีที่ท้าได้รวดเร็ว เพราะได้จาก การละลายสารเคมีที่ต้องการโดยตรง

ยาสกัดเหลว (Fluidextracts) Fluidextractsg หมายถึง ยาเตรียมที่ประกอบด้วยตัวยาจากพืชโดยมี alcohol เป็นตัวท้าละลายหรือ เป็นสารกันเสียหรือท้าหน้าที่ทั้งสองอย่าง แต่ละ ml ของ Fluidextract จะมีตัวยาส้าคัญซึ่งสกัดได้จาก crude drug 1 กรัม (Fluidextracts ของ potent drug จะมีความแรงเป็น 10 เท่าของ tincture) Fluidextracts จะมีรสขมมาก สามารถเติมสารแต่งกลิ่น แต่งรสหวานก็ได้ มักใช้เป็นแหล่งของตัวยาที่ น้าไปผสมกับตัวยาอื่น (ไม่มีการใช้โดยตรงเท่าไหร่) ไม่นิยมใช้เนื่องจากมีความแรงมากเกินไป วิธีเตรียม มักเตรียมโดยวิธี percolation โดยเลือกใช้ menstruum ให้เหมาะสมกับตัวยาที่ต้องการ ตัวอย่างสูตรต้ารับ Belladonna fluidextract Belladonna leaf (in moderately corse powder) To make about

09/06/11

1000 g

1000 ml


Part II


Page 21 of 126

เหล้ายา ( Spirits of Essence ) เหล้ายา หมายถึง ยาเตรียมเหลวหรือสารละลายใจของสารระเหย ( Volatile substance ) ใน alcohol หรือใน alcohol ผสมน้้า โดยที่สารระเหยที่ใช้ส่วนใหญ่จะเป็นน้้ามันระเหยง่าย หรือ สารระเหยที่เป็นของแข็ง ในการเก็บรักษาเหล้ายานั้นควรเก็บรักษาใน tight container ( ภาชนะที่มีคุณสมบัติในการป้องกัน ความชื้น , ของแข็ง , ของเหลว , gas ) และควรเป็น light resistance container ส่วนประกอบ - ตัวยาส้าคัญ คือ volatile หรือ aromatic substance ชนิดเดียวหรือหลายชนิดร่วมกัน - Vehicle คือ Alcohol หรือ Alcohol ผสมน้้า โดยทั่วไปแล้วในต้ารับเหล้ายาจะมีปริมาณ alcohol ที่สูงท้าให้สารหอมระเหยในเหล้ายาละลายได้ดี จึงมีความเข้มข้นของตัวยาสุงกว่าในน้้าปรุงหอม ( Aromatic water ) - สารอื่นๆ ที่เหมาะสม วิธีเตรียม มี 4 วิธี ได้แก่ 1.

การละลายธรรมดา ( Simple solution ) เป็นวิธีที่ง่ายและรวดเร็ว โดยผสมสารระเหยกับ

Alcohol ที่เป็นกระสายยา คนหรือเขย่าให้เข้ากัน ปรับปริมาตรด้วย alcohol ถ้าขุ่นให้กรองผ่านกระดาษกรองที่ ท้าให้ชื้นด้วย alcohol ที่เป็นกระสายยา จนใส ไม่ต้องปรับปริมาตรอีก อาจใช้ purified talcum เป็นตัวช่วย กรอง เช่น Camphor Spirit USP 2.

การละลายด้วยการหมัก ( Solution with maceration ) เตรียมโดยหมักส่วนของพืชในตัวท้า

ละลายที่เหมาะสมเพื่อแยกส่วนที่ต้องการไว้หรือแยกส่วนที่ไม่ต้องการออก โดยทั่วไปส่วนที่ต้องการจะละลายได้ใน alcohol ส่วนที่ไม่ต้องการจะละลายได้ในน้้า เช่น Pepermint Spirit USP 3.

การเกิดปฏิกิริยาทางเคมี ( chemical reation ) สารส้าคัญเกิดจากปฏิกิริยาเคมีที่เกิดขึน้ เช่น

สูตรต้ารับ aromatic ammonia spirit ซึ่งมี ammonium carbonate เป็นสารส้าคัญ เตรียมโดย NH4HCO3.NH2COONH4 + NH4OH  2(NH4)2CO3 4. การกลั่น ( distillation ) ปัจจุบันไม่มีต้ารับเหล้ายาเตรียมโดยวิธีนี้แล้ว หมายเหตุ - ในการเตรียมเหล้ายา อุปกรณ์ที่ใช้ต้องแห้งสนิท ถ้ามีน้าอาจจะท้าให้ต้ารับเหล้ายาขุ่นได้ - ถ้าต้องมีการกรองเหล้ายาให้กรองผ่านกระดาษกรองที่แห้งสนิท หรือกระดาษกรองที่ท้าให้ชื้นด้วย alcohol ที่มีความเข้มข้นตามต้ารับ ห้าม !!!! ท้าให้กระดาษกรองชื้นด้วยน้้า

09/06/11


09/06/11

ของเหลวที่มีลักษณะข้นเหนียว สารอนินทรีย์โมเลกุลขนาดใหญ่ เช่น -gum = ยางของพืช (พองตัว/ละลายน้าน้อย) ตย. Acacia, tragacanth, guar gum ประโยชน์ thickening agent, protective colloid -mucilage มี 2 แบบ มาจากธรรมชาติ เช่น gelatin, starch, agar กับที่มาจากการสังเคราะห์ เช่นพวก Cellulose derivative (MC, CMC, HEC)

ที่นิยม คือ น้า

คาจากัดความ -วัฏภาคภายใน

-วัฏภาค ภายนอก

Mucilage

Mixture

ของเหลวสาหรับรับประทาน ตัวยาหรือส่วนผสมของตัวยา ซึ่งอาจมากกว่า 1 -แบ่งตามระยะเวลาการเตรียม มักเตรียมขึ้นในระยะเวลาอัน สั้น เพื่อใช้ทันที มี 2 แบบ 1 freshly prepared เตรียมล่วงหน้าไม่เกิน 24 hr 2 recently prepared เตรียมล่วงหน้า 2-3วัน -แบ่งตามส่วนประกอบของ ตารับ คือแบบธรรมดากับแขวน -บางตารับขุ่นขาวเหมือนน้านม ตะกอน น้า น้าหรือhydroalcoholic vehecle

ของเหลวที่มีลักษณะข้นหนืด -สารอนินทรีย์ที่ไม่ละลายน้าแต่ พองตัวในน้า เช่น bentonite,Veegum, hectorite -ตะกอนจากปฏิกิริยาของสาร อนินทรีย์ เช่น MgSO4+NaOH= Mg(OH)2 -ไม่ต้องใช้สารช่วยแขวนตะกอน -ทิ้งไว้จะแยกตัวเป็น 2

Magma,Milk

คาจากัดความ ระบบจะประกอบด้วย 2 วัฏภาค คือ - วัฏภาคภายในหรือวัฏภาคกระจายตัว (Internal/Dispersed phase) กระจายตัวหรือ พองตัวอยู่ใน - ตัวกลางการกระจายหรือวัฏภาคภายนอก (External/Continuous phase) Colloidal dispersions = ขนาดอนุภาค 1 nm-0.5 µm หรือเล็กกว่า 0.5 µm

Colloidal Dispersion Dosage Forms

น้า

ของเหลว ยาน้ากระจายตัว เรียกว่า two phase gel สารอนินทรีย์อนุภาคขนาดเล็ก กระจายตัวอยู่ในตัวกลางการ กระจายที่มีขอบเขตของสารทั้ง สอง บางครั้งเรียกว่า Magma (ส่วน organic gel/single phase เป็นยาใช้ภายนอก ที่มีลักษณะ กึ่งแข็ง จะอยู่ในหัวข้อ gellies)

Inorganic Gel(ใช้ภายใน)

Part II For Comprehensive Examination Page 22 of 126


09/06/11

-ใช้เป็นยาบรรเทาอาการระคายเคือง (demulcent) -เป็น suspending agent, emulsifier เพิ่มความหนืดในยาน้า หรืออาจใช้กลบรสยา

ขวดปากกว้างปิดสนิท , เขย่าขวดก่อนใช้ ห้ามเก็บในที่เย็นเพราะจะทาให้จับตัวกันเป็น ก้อนเทออกจากขวดไม่ได้

Gel

เก็บในภาชนะปิดสนิท , เขย่า เหมือน mucilage ขวดก่อนใช้ วันหมดอายุ 1 freshly prepared หลังทานdoseสุดท้ายไป 2 วัน 2 recently prepared 1 เดือนหลังได้รับยา แต่ถ้าเป็นยาน้าผสมที่เจือจาง จะอยู่ได้ 14 ยาแก้ไอ เช่น brown mixture ยาลดกรด เช่น Al(OH)3 gel ท้องเสีย ท้องผูก อาหารไม่ย่อย

Mixture

อื่นๆ  Dispersing agent จะช่วยให้วัฏภาคภายในกระจายตัวและเปียกน้าได้ ง่าย ไม่จบั ตัวเป็นก้อน ที่นิยมได้แก่ alcohol, glycerin  Acacia mucilage ไม่นิยมใช้ภายนอก เพราะเหนียวเหนอะหนะ หนืด ต่า ตกตะกอนง่าย (tragacanthนิยมกว่า

-ยาลดกรด/แก้ท้องร่วง เช่น MOM -เป็น suspending agent เช่น ในbentonite magma, calamine lotion

เหมือน mucilage

Magma,Milk


1. บดผสมตัวยากับกระสายยา ทิ้งไว้จนพองตัว หรือละลายหมด อาจใช้น้าร้อน หรือน้าเย็น ขึ้นกับคุณสมบัติของ disperse phase 2. เติมสารอื่นๆลงในตารับ 3. หนัก

Mucilage วิธีการเตรียม

ประโยชน์

การบรรจุและ การเก็บรักษา

Mucilage

Part II Page 23 of 126


Part II


Gum  Acacia:ประจุลบ ตกตะกอนเมื่อมี alcohol ละลายทั้งน้าร้อน/ เย็น  Tragacanth: มี 2 ส่วน คือ -tragacanthin30-40% ละลายน้า -bassorin 60-70% พองตัวในน้า

Mucilaginous substances  Gelatin: (ได้มาจากhydrolysis collagen) ละลายนน้าร้อน พองตัวในน้าเย็น มี 2 แบบ คือAประจุบวก Bประจุลบ  Starch: มี 2 ส่วน คือ -amylose 10-20% ละลายในน้าร้อน -amylopectin 80-90% ไม่ละลายแต่พอง ตัวในน้าร้อน  Agar: ร้อนพอเย็นลงจะเป็นเจล  MC: ไม่มีประจุ เย็น ตัวเลขมาก หนืดมาก -MC เตรียมโดยกระจายในน้าร้อน 1/3 ของ ปริมาตร แล้วเติมน้าเย็นจัด 2/3 คนจน homogeneous  SCMC ประจุลบ ละลายทั้งน้าร้อน/ เย็น  CMC,HECไม่มีประจุ ละลายทั้งน้า ร้อน/เย็น

Magma

วิธีการเตรียมมี 2 วิธี คือ 1. Simple hydration ใช้กับยาที่พองตัวในน้า เช่น bentonite,Veegum, hectorite 1.1.ใช้น้าร้อน: ร้อน ทิ้งไว้ให้ พองตัวเต็มที่ แล้วปรับปริมาตร

09/06/11

Page 24 of 126

1.2 เย็น: เย็นและใช้ เครื่องปั่นผสมช่วยกระจายผงยาออกจากกัน ทาให้ผงยาพองตัวได้เร็วขึ้น เมื่อผงยาพองตัว เต็มที่แล้วให้ปรับปริมาตร 2. Chemical reaction มี เช่น MOM

Mixture มี 2 แบบ คือ 1.แ ธ (simple mixture)ตัวยาจะละลายอยู่ ในกระสายยา อาจมีตะกอนขนาดเท่าคอลลอยด์ เช่น ยาแก้ไอน้าดา 2.แบบแขวนตะกอน(Suspension):ซึง่ อยู่ในเรื่องยา น้าแขวนตะกอน ตัวยาจะไม่ละลาย แต่จะกระจายตัว ในกระสายยา  ส่วนมากmixture จะเติมสารกันเสียด้วย เสมอ

วิธีการเตรียมมี 2 วิธี คือ 1. ธ : ละลายตัวยา/สารที่เป็นของแข็ง ในน้ากระสายยา 3/4 เติม ส่วนประกอบอื่นๆ ก่อนปรับปริมาตร 2.การละลายโดยใช้สารช่วยละลาย (solubilizing ®

agent) เช่น polysorbate(Tween ) ใช้สาหรับตารับ ที่ตัวยาเป็นสารสกัดจากพืชที่ละลายอยู่ในalcohol เพราะเมื่อเติม aqueous solution สารสกัดจะ แยกตัว ตารับเลยขุ่น Gel การเตรียมยามี 2 วิธี คือ 1. 2.ปฏิกิริยาทางเคมี


Part II


Page 25 of 126

2.3 ยาน้้าแขวนตะกอน(Suspension) คือ รูปแบบยาเตรียมประเภทของเหลว ประกอบด้วยตัวยาที่เป็นของแข็งซึ่งไม่ละลายน้้า กระจายตัวหรือ แขวนลอยในน้า้ กระสายยาซึ่งส่วนใหญ่เป็นน้า้ โดยเป็นการกระจายตัวอย่างหยาบ(coarse dispersion) ขนาด อนุภาคเดี่ยวอยู่ในช่วง 0.5-5 µm ถ้าอนุภาคเกิดการจับกลุ่มกัน (aggregates of particle) จะมีขนาด ≥ 50 µm ลักษณะยาน้า้ แขวนตะกอนที่ดี 1. ผงยาควรมีขนาดเล็กพอเหมาะและมีขนาดเท่ากัน 2. ผงยาสามารถแขวนลอยใน vehicle ได้โดยไม่นอนก้อนเร็วเกินไป 3. ถ้าเกิดตะกอนเมื่อตั้งทิ้งไว้ ต้องสามารถกลับกระจายตัวได้ง่าย เมื่อเขย่าเบาๆ 4. มีความหนืดเหมาะสม รินออกจากขวดได้ง่าย 5. ลักษณะภายนอก สี กลิ่น และรส น่ารับประทาน 6. มีประสิทธิภาพในการรักษาและมีความคงตัวดี ปัจจัยที่ต้องค้านึงถึงในการน้ามาประยุกต์ตั้งสูตรต้ารับ 1. การท้าให้ผงยาเปียก (Wetting) ความสามารถในการเปียกน้้าของผงยา พิจารณาจากมุมสัมผัส (contact angle) ระหว่างของเหลวและผิว ของแข็ง cosθ = (γSV- γSL) / γLV γSV = γSL + γLV cosθ γSV = แรงตึงระหว่างผิวของของแข็งกับอากาศ γSL = แรงตึงระหว่างผิวของของแข็งกับของเหลว γLV = แรงตึงระหว่างผิวของของแข็งกับอากาศ θ = มุมสัมผัส

ผงยาจะเปียกน้้าได้ดีเมื่อมุมสัมผัสมีค่าน้อย สารที่ท้าให้เปียก เช่น alcohol, glycerine, propylene glycol, surfactants (ลด γLV และ γSL ท้าให้ มุมสัมผัสลดลง )และพอลิเมอร์ที่ชอบน้้าเคลือบที่ผิวของผงยา bentonite, tragacanth, acacia 2. อันตรกิริยาระหว่างอนุภาคผงยา (Particle – particle interaction) แรงกระท้าระหว่างอนุภาคมี 2 ชนิด คือ แรงดึงดูด (attraction) เช่น van der waal force และแรงผลัก (repulsion) ซึง่ เกิดจากประจุที่อยู่บนผิวของอนุภาคผงยา DLVO Theory (อธิบายความสมดุลของแรงดึงดูดและแรงผลัก) VT = VA + VR เมื่ออนุภาคของผงยา 2 อนุภาคเข้าใกล้กัน Total energy of interaction (VT) เป็นผลรวมของพลังงาน ดึงดูด (VA) และพลังงานผลัก (VR) 

การจับกลุ่มกันของอนุภาคผงยา (aggregation) Flocculation จับกลุ่มกันอย่างหลวมๆ เรียกกลุ่มอนุภาคที่เกิดว่า floccules Coagulation จับกลุ่มเป็นตะกอนแน่นและจับเป็นก้อนแข็ง เรียกกลุ่มอนุภาคที่เกิดว่า coagula ประเภทของยาน้้าแขวนตะกอนตามลักษณะการนอนก้น 09/06/11


Part II


Flocculated system - ผงยาจับกันหลวมๆ - นอนก้นเร็ว - ปริมาตรตะกอนมาก - supernatant ใส - open packing - redispersible

Page 26 of 126

Deflocculated system - ผงยากระจายตัวเป็นอนุภาคเดี่ยวๆ - นอนก้นช้า - ปริมตารตะกอนน้อย - supernatant ขุ่น - close packing -non redispersible

3. ลักษณะการไหลของยาน้้าแขวนตะกอน (Rheology)  Newtonian flow - ระบบมีความหนืดคงที่ ทั้งที่ shearing stress สูงและต่้า - Deflocculated suspension ที่มีความเข้มข้นของผงยา < 10%  Plastic flow - ตั้งยาเตรียมไว้ความหนืดคงที่ไม่เกิดการนอนก้น แต่เมื่อเขย่าความหนืดลดลงจึงเทออกจากขวดได้ - Flocculated suspension ที่มี floccules ขนาดใหญ่  Pseudoplastic flow - shearing stress เพิ่มขึ้น ความหนืดของระบบจะลดลง - ตั้งยาเตรียมไว้ มีความหนืดสูง เมื่อเขย่าแรงความหนืดลดลงเทออกจากขวดได้ - suspension ที่มี polymer Mw สูงเป็น suspending agent เช่น tragacanth, sodium alginate, methyl cellulose, sodium carboxy methyl cellulose  Dilatant flow - shearing stress เพิ่มขึ้น ความหนืดของระบบจะเพิ่มขึ้น - การคนหรือเขย่าความหนืดจะเพิ่มขึ้น - Deflocculated suspension ที่มีความเข้มข้นของผงยา >50%  Thixotropy -วางทิ้งไว้ความหนืดสูงขึ้น แต่เมื่อใส่แรงกระท้าความหนืดจะลดลง เช่น methylcellulose, acacia, bentonite, carbopol 4. การโตขึ้นของผลึกยา (Crystal growth) - อุณหภูมิเปลี่ยนแปลง - รูปผลึกหลายแบบ (polymorph) การป้องกัน - ใช้รูปผลึกที่คงตัว - เคลือบผิวผงยาด้วย polymer, gum, surfactant - หลีกเลี่ยงการบดผงยา - เตรียมยาเตรียมให้มคี วามหนืดมาก เพื่อลด diffusion rate 09/06/11


Part II


Page 27 of 126

5. อัตราเร็วในการนอนก้นของผงยา (sedimentation rate) Stokes’ law

v = อัตราเร็วในการนอนก้นของผงยา (cm/sec) d = เส้นผ่าศูนย์กลางของผงยา (cm) p = ความหนาแน่นของผงยา (g/ml) po= ความหนาแน่นของของเหลวตัวกลาง (g/ml) g = แรงโน้มถ่วงของโลก ŋ = ความหนืดของของเหลวตัวกลาง (poise) ปัจจัยที่มีผลต่อ v 1.ขนาดอนุภาคของผงยา(d): -ลดขนาดอนุภาค 2.ความแตกต่างของความหนาแน่น (p-po): -เพิ่มความหนาแน่นของ vehicle โดยเติมสารที่มีความหนาแน่นมากกว่าน้้าลงไป เช่น น้้าตาล -ลดความหนาแน่นของผงยาโดยใช้น้ามันไปห่อหุ้ม 3.ความหนืดของ vehicle -เติม suspending agent ข้อจ้ากัดของ stokes’ law -อนุภาคทรงกลมในยาน้้าแขวนตะกอนเจือจาง(0.5-2g/100ml) -อนุภาคตกลงมาอย่างอิสระ ไม่มีการรบกวนกัน การประเมินต้ารับยาน้้าแขวนตะกอน 1. การประเมินความสูงของตะกอน 1.1 Sedimentation volume (F) Hu ความสูง หรือ Vu ปริมาตรตะกอนหลังจากทิ้งไว้ระยะหนึ่ง Ho ความสูง หรือ Vo ปริมาตรเริ่มต้นของยาน้้าแขวนตะกอน

F = 0.5

F = 1.0

F = 1.5

1.2 Degree of flocculation (β) เป็นการวัดอัตราเร็วในการเกิด flocculation F = Sedimentation volume ใน flocculated suspention Fα = Sedimentation volume ใน Deflocculated suspention 09/06/11


Part II


Page 28 of 126

2. ความสามารถในการกลับกระจายตัวใหม่ของตะกอน(redispersibility) -วางยาน้้าแขวนตะกอนไว้ตามระยะเวลาที่ก้าหนด แล้วเขย่า -นับจ้านวนครั้งของการเขย่าโดยการกลับหลอดทดลองให้ตะกอนกระจายตัวหมด -ถ้ากลับหลอดหลายครั้งแสดงว่าตะกอนกระจายตัวยาก 3. การวัดค่า zeta potential -ค่า zeta potential ที่เหมาะสมจะท้าให้ยาเตรียมมี Sedimentation volume สูงสุด -ใช้เครื่องมือเฉพาะที่อาศัยหลักการ Electrophoresis (เมื่อให้สนามไฟฟ้า สารที่มีประจุไฟฟ้าจะ เคลื่อนที่ไปยังขั้วที่ตรงข้ามกัน ซึ่งอัตราเร็วในการเคลื่อนทีจ่ ะขึ้นกับปริมาณประจุสุทธิบนโมเลกุลของสาร รูปร่างและขนาดของโมเลกุลของสารนั้น และกระแสไฟฟ้า) 4. การวัดขนาดอนุภาค -เพื่อดูว่ามีการเปลี่ยนแปลงหรือไม่หลังจากตั้งทิ้งไว้ โดยใช้กล้องจุลทรรศน์, เครื่องมือที่ใช้หลักการ light scattering เป็นต้น -เป็นการประเมินการเกิด aggregation และ Crystal growth 5. การวัดความหนืดและศึกษาลักษณะการไหล - suspension ที่ดี เมื่อวางทิ้งไว้ความหนืดและการไหลไม่ควรเปลี่ยนแปลง 6. Temperature stress test -นิยม Freeze and Thaw test โดยเก็บไว้ที่อุณหภูมิและต่้าสลับกัน แล้วดูว่ามีคุณสมบัติเปลี่ยนแปลง หรือไม่ 7. การทดสอบทางจุลชีววิทยา 8. การทดสอบความคงตัวทางเคมี 9. การค้านวณอายุ (shelf life) - เพื่อดู stability ซึ่ง shelf life คือ มีตัวยาส้าคัญไม่น้อยกว่า 90 % การเตรียมยาน้้าแขวนตะกอน 1. ลดสูตรต้ารับให้ได้ตามต้องการและคิดปริมาตรโดยประมาณ 2. บดผงยาใหมีขนาดเล็กสม่้าเสมอ ถ้ามีหลายชนิดใช้ geometric dilution 3. Suspending agent ผงแห้ง: บดผสมกับผงยาให้เข้ากัน แล้วเติม wetting agent หรือ vehicle เล็กน้อย บดผสมจนได้ smooth paste Suspending agent รูป mucilage: บดผสมกับผงยาให้เข้ากัน ไม่ใช้ Suspending agent: บดผสมผงยากับ wetting agent หรือ vehicle เล็กน้อย จนได้ smooth paste 4. ถ้าในต้ารับมีสารละลายที่ละลายใน vehicle ได้ ให้ละลายใน vehicle ก่อน โดยใช้ vehicle ไม่เกิน ¾ ของปริมาตร vehicle ในต้ารับ 5. เติมสารละลายจากข้อ 4 และ vehicle ที่เหลือจากปริมาตร ¾ ลงในโกร่ง โดยเติมทีละส่วน บดผสมให้ เข้ากันดีทุกครั้ง 6. ปรับปริมาตรให้ครบด้วยน้้าล้างโกร่งในกระบอกตวง 09/06/11


Part II


Page 29 of 126

2.4 Emulsion ยาอิมัลชัน หมายถึง ยาเตรียมประเภทของเหลวที่ประกอบด้วยของเหลว 2 ชนิดที่ไม่ผสมกัน โดยทั่วไป คือวัฏภาคน้้าและวัฏภาคน้้ามัน และมีสารท้าอิมัลชัน (emulsifying agent หรือ emulsifier) ท้าหน้าที่ท้าให้ทั้ง สองวัฏภาคคงสภาพอยู่ด้วยกันได้ ส่วนประกอบในตารับยาอิมัลชัน ตัวยาสาคัญและกระสายยา ตัวยาส้าคัญในต้ารับยาอิมัลชันมักเป็นน้้ามันที่มีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาและกระสายยาที่ใช้ในยาอิมัลชัน ส้าหรับรับประทานส่วนใหญ่ คือ น้้าบริสุทธิ์ สารปรุงแต่งอื่น ๆ เป็นสารที่ไม่มีฤทธิ์ในการรักษา ใช้เป็นส่วนประกอบในสูตรต้ารับเพื่อให้มีลักษณะน่าใช้ รสชาติดี มีความ คงตัว - Preservative เช่น Benzoic acid, Paraben concentrate - Antioxidant เช่น Sodium sulfite, Ascorbic acid - Sweetening agents เช่น Saccharin, Aspartame -Flavoring agents เช่น Vanillin - Coloring agents ไม่ค่อยนิยมแต่งสีในต้ารับยาอิมัลชัน Emulsifying agents สารอิมัลชัน (Emulsifying agents) เป็นส่วนประกอบที่มีความส้าคัญมาก ท้าให้ระบบมีความคงตัว โดย ท้าหน้าที่ท้าให้ทั้งสองวัฏภาคที่ไม่ผสมเข้ากัน (วัฎภาคน้้าและวัฏภาคน้้ามัน) คงสภาพอยู่ด้วยกันได้ เรียกการท้า หน้าที่ลักษณะนี้ว่า emulsify และเรียกกระบวนการนี้ว่า emulsification หน้าที่ของสารทาอิมัลชัน 1. ลดแรงตึงผิวระหว่างน้้าและน้้ามัน 2. เป็นฟิล์มที่แข็งแรง (strong film) ไปหุ้มรอบหยดเล็ก ป้องกันการเกิดการรวมตัว 3. เพิ่มความหนืดให้กับอิมัลชัน 4. ท้าให้เกิด electrical double layer ที่ interface สารท้าอิมัลชันที่ท้าหน้าที่ในข้อ 1 เรียกว่า สารท้าอิมัลชันจริง (true emulsifying agent) ส่วนสารท้า อิมัลชันที่ท้าหน้าที่ในข้อ 2-4 เรียกว่า สารท้าอิมัลชันเสริม (auxiliary emulsifying agent) 09/06/11


Part II


Page 30 of 126

การจาแนกประเภทของสารทาอิมัลชัน 1. Natural emulsifying agents: เป็นสารที่ได้จากธรรมชาติหลายชนิด ได้รับความนิยมน้ามาใช้เป็น สารแขวนตะกอนในต้ารับยาอิมัลชัน ตัวอย่างเช่น acacia, gelatin (type A, type B), lecithin, cholesterol, egg yolk, tragacanth 2. Synthetic Emulsifying agents: เป็นสารท้าอิมัลชันที่สังเคราะห์ขึ้น ได้แก่ สารลดแรงตึงสารผิว ซึ่งมีข้อดีกว่าสารอิมัลชันจากธรรมชาติ คือ ไม่สลายตัวโดยเชื้อจุลินทรีย์ 1.1 Anionic surfactants: Soap แบ่งเป็น 3 กลุ่มย่อย ตามการเกิดปฏิกิริยาเคมี ได้แก่ - การเกิด soap จากปฏิกิริยาเคมีระหว่าง fatty acid กับ akali เกิดเป็น monovalent soap จัดเป็นสารท้า อิมัลชันชนิดน้้ามันในน้้า คงตัวที่ pH สูงกว่า 10 ต้ารับอิมัลชันที่ได้รสชาติไม่ดี จึงไม่ใช้รับประทาน และไม่ควรใช้ กับผิวที่เป็นแผล เพราะเป็นด่างมาก ท้าให้ระคายเคืองมาก - การเกิด soap จากปฏิกิริยาเคมีระหว่าง fatty acid กับ di หรือ trivalent cation เกิดเป็น di/trivalent soap เป็นอิมัลชันชนิดน้้าในน้้ามัน ต้ารับอิมัลชันที่ได้รสชาติไม่ดี จึงไม่ใช้รับประทาน และไม่ควรใช้กับผิวที่เป็นแผล - การเกิด soap จากปฏิกิริยาเคมีระหว่าง fatty acid กับ organic amine เกิดเป็น amine soap ที่ใช้กันมากคือ triethanolamine (TEA) เป็นอิมัลชันชนิดน้้ามันในน้้า ค่อนข้างเป็นกลางใช้ได้กับผิวที่เป็นแผลแต่ไม่เหมาะที่จะใช้ ภายใน แสงและโลหะจะเร่งการเปลี่ยนสี - Alkyl sulfate: เป็น ester fatty alcohol กับsulfuric acid sodium lauryl sulfate ใช้เฉพาะภายนอก เท่านั้น 1.2 Cationic surfactants: ไม่นิยมใช้ป็น emulsifier แต่จะใช้เป็น disinfectant หรือ preservative ได้แก่ Cetrimide (weak emulsifier) ต้องระวังการใช้สารกลุ่มนี้กับสารที่มีประจุลบ เพราะเกิดความไม่เข้ากัน 1.3 Non-ionic emulsifying agent: นิยมใช้กันมาก เพราะไม่ไวต่อการเปลี่ยนแปลง pH และสารมารถ เข้ากันได้กับสารอื่น เช่น Sorbitan (Span, Aracel), Polysorbate (Tween) เป็นต้น 1.4 Ampoteric surfactants: มีทั้งประจุบวกและลบในโครงสร้าง เช่น lecithin 3. Finely divided solids: colloidal clay bentonite, veegum 4. Auxiliary emulsifying agents: ไม่สามารถท้าให้เกิดอิมัลชันที่คงตัวได้ ใช้เพื่อเพิ่มความข้นหนืดในต้ารับ เช่น Agar, Methylcellulose, Pectin, Silica gel เป็นต้น นอกจากนี้ยังมีการใช้ emulsifier ร่วมกัน (Mixed Emulsifying Agents) เพื่อให้ได้ HLB ของสารตาม ต้องการ เพิ่มความคงตัว เพื่อให้ได้ความหนืดตามต้องการ และช่วยกระจายได้ดีบนผิวหนัง แต่ต้องระวังเรื่องประจุ ของสารด้วย 09/06/11


Part II


Page 31 of 126

Hydrophile-Lipophile Balance: HLB system มีประโยชน์อย่างมากในการเลือกใช้ non-ionic emulsion agents ร่วมกัน โดยตัวหนึ่งควรมีค่า HLB ต่า้ กว่า และอีกตัวหนึ่งมีค่า HLB สูงกว่าค่าที่ต้องการ (required HLB : RHLB) ซึ่งการก้าหนดค่า RHLB มีหลักการ ดังนี้ o/w emulsion ต้องใช้ agent ที่มีค่า HLB =8-18 (ละลายน้้าได้มากกว่า) w/o emulsion ต้องใช้ agent ที่มีค่า HLB = 3-6 (ละลายในน้้ามันได้มากกว่า) ตัวอย่างการค้านวณหา required HLB ของต้ารับ O/W Emulsion Mineral oil

30%

Wool fat

2%

Stearyl alcohol

1.5%

Emulsifier

10%

Water

56.5%

1. หา required HLB ของ oil phase ส่วนประกอบชั้นน้้ามัน จ้านวน

HLB

อัตราส่วนในน้้ามัน

HLB ที่ค้านวณได้

Mineral oil

30%

12

30/33.5

= 0.896

0.896 x 12 = 10.75

Wool fat

2%

10

2/33.5

= 0.060

0.060 x 10 = 0.597

Steryl alcohol

1.5%

14

1.5/33.5

= 0.045

0.045 x 14 = 0.627

รวม

33.5%

required HLB =

11.974

2. เลือกใช้ surfactants ที่จะใช้ท้าเป็นสารท้าอิมัลชัน ควรจะใช้ chemical type เดียวกัน หรือ series เดียวกัน เพราะ degree of saturation ที่แตกต่างกันของ lipophilic component ของอิมัลชันมีอิทธิพลต่อ ความคงตัวของอิมัลชัน เช่น

span 80 Tween 80

มี HLB = 4.3 มี HLB = 15.0

Required HLB จากทีค้านวณได้ = 12

09/06/11


Part II


Page 32 of 126

ค้านวณปริมาณของ span 80 และ tween 80 ได้ดังต่อไปนี้ วิธี Aligation Method Tween 80

15.0

7.7 12.0

Span 80

4.3

3.0 10.7

จากต้ารับใช้ emulsifier 10%

= 10 กรัม

emulsifier 10.7 ส่วน emulsifier 7.7 ส่วน ดังนั้น ใช้ Tween 80

= 10 กรัม =

7.7 x10 10.7

กรัม

= 7.2 กรัม

Span 80

= 10-7.2 = 2.8 กรัม

วิธีเตรียมอิมัลชัน 1. การเตรียมยาอิมัลชันระดับห้องปฏิบัติการ เมื่อใช้กัมเป็นอิมัลชัน เตรียมได้ 4 วิธีคือ Dry gum method (Continential method), Wet gum method (English method), Bottle method (Forbes bottle method) และ Auxiliary method โดยทั้ง 4 วิธีนี้ต้องเตรียมให้ ได้ primary emulsion ก่อน ซึ่งสามารถเตรียมได้จากการผสมน้้ามัน น้้า และกัม ตามอัตราส่วน O:W:G ที่ เหมาะสม Type of oil Fixed oil (cod liver oil, castor oil ,almond oil, arachis oil) Mineral oil (liquid paraffin liquid หรือ petrolatum Linseed oil & volatile oil (turpentine oil, methyl salicylate, cinnamon oil, peppermint oil) Oleoresin 09/06/11

Acacia O:W:G

Tragacanth O:W:G

4:2:1

40:20:1

4:2:1, 3:2:1, 2:2:1

40:20:1

3:2:1 2:2:1

30:20:1 20:20:1

1:2:1

10:20:1


Part II


Page 33 of 126

1.1 Dry gum method เป็นวิธีเตรียมโดยการเติม external phase ลงใน internal phase ซึ่งมี gum อยู่ด้วย วิธีเตรียม (ตัวอย่างการเติม o/w emulsion) 1. หาสัดส่วน O:W:G แล้วบด oil กับ gum ในโกร่งที่แห้งสนิท 2. เติมน้้าตามส่วนที่ค้านวณได้ลงทีเดียวให้หมด บดเร็วๆทันที หมุนลูกโกร่งไปทางเดียวกันตลอด ใช้แรง เหวี่ยงมากกว่าแรงกด ภายใน 5 นาที จะได้ primary emulsion เกิดขึ้น สังเกตจากการมี film บางๆ ระหว่างโกร่งและลูกโกร่ง อิมัลชันจะมีลักษณะข้นขาวคล้าย cream และเกิดเสียงเรียกว่า cracking sound 3. ปั่น primary emulsion ต่อไปประมาณ 2-3 นาที จึงเติมส่วนประกอบอื่นๆลงไปทีละน้อย ปั่นให้เข้ากัน ทุกครั้ง 4. ปรับปริมาตรด้วยน้้าล้างโกร่งในกระบอกตวง 1.2 Wet gum method เป็นวิธีเตรียมโดยการเติม internal phase ลงใน external phase ที่มี gum อยู่ด้วย วิธีเตรียม (ตัวอย่างการเติม o/w emulsion) 1. ค้านวณสัดส่วน O:W:G 2. บด gum กับน้้า ตามสัดส่วนที่ค้านวณได้ให้เป็น mucilage ก่อน 3. เติม oil ทีละน้อย ปั่นลูกโกร่งเร็วๆให้เข้ากันทุกครั้ง ใช้แรงเหวี่ยงมากกว่าแรงกด ถ้า mucilage ข้น เหนียวมากเกินไป แสดงว่าอิมัลชันขาดน้้า เรียกว่า ropy ให้เติมน้้าลงไปเล็กน้อย แล้วบดให้เข้ากัน 4. บด primary emulsion ต่อไปอีก 2-3 นาที และเติมส่วนประกอบอื่นๆลงไป 5. ปรับปริมาตรด้วยน้้าล้างโกร่งในกระบอกตวง 1.3 Bottle method ใช้เตรียมอิมัลชันที่ oil เป็น volatile oil หรือ oil ที่มีความหนืดน้อย วิธีเตรียม 1. Calibrate ขวด 2. ค้านวณสัดส่วน O:W:G 3. ใส่ gum ลงในขวดที่แห้งสนิท 4. เติม oil ตามสัดส่วนที่ค้านวณได้ เขย่าให้เข้ากัน 5. เติมน้้าตามสัดส่วนที่ค้านวณได้ทีเดียวหมด เขย่าแรงๆ เป็นพักๆ จนได้ primary emulsion 6. เติมส่วนประกอบอื่นๆ ลงไปทีละน้อย เขย่าให้เข้ากันทุกครั้ง แล้วปรับปริมาตรให้ครบด้วยน้้า 1.4 Auxiliary method อาจใช้เครื่องผสม เตรียมโดย dry gum/wet gum method แล้วน้าไปผ่าน hand homogenizer เพื่อให้ได้อิมัลชันที่มีความคงตัวดีขึ้น ปกติจะใช้วิธีนี้ในการเตรียมอิมัลชันที่มี emulsifier เป็น gum ตัวอื่นที่ไม่ใช่ acacia ซึ่งจะ emulsify ในโกร่งได้ไม่ดี และใช้เมื่อมี gelatin, methyl cellulose เพียง ตัวเดียวในต้ารับ 09/06/11


Part II


Page 34 of 126

2. การเตรียมอิมัลชันโดยใช้ emulsifier อื่นๆ ที่ไม่ใช่ natural gum เช่น การใช้ surfactant เป็น emulsifier 2.1 Beaker method - การเติม internal phase ลงใน external phase วิธีเตรียม 1. ละลายตัวยาที่ละลายน้้าได้ใน aqueous phase ตัวยาที่ละลายได้ใน oil ให้ละลายใน oil phase 2.ถ้าเป็น o/w emulsion ค่อยๆเท oil phase ลงใน aqueous phase ถ้าเป็น w/o emulsion ค่อยๆ เท aqueous phase ลงใน oil phase ถ้าในต้ารับมีพวก fat, wax, surfactant อื่นๆ ที่เป็น solid หรือ semisolid ให้หลอมบน water bath โดยหลอม oil phase ทั้งหมด แล้ว heat aqueous phase ให้ได้อุณหภูมิใกล้เคียงกัน (65-75 องศาเซลเซียส) แล้วจึงผสมให้เข้ากัน - การเติม external phase ลงใน internal phase การเตรียมวิธีต้องมีการกลับ phase ชอง emulsion - Beaker method ใช้ beaker เป็นภาชนะในการเตรียม ข้อควรระวังในการเตรียมโดยวิธี beaker method 1. อุณหภูมิของทั้ง 2 phase ควรเท่าหรือใกล้เคียงกัน 2. การเติม phase หนึ่งลงในอีก phase หนึ่ง ต้องเทเป็นสายช้า ๆ และคนเร็ว ๆ ตลอดเวลาจนกระทั่งเย็นลงถึง อุณหภูมิห้อง จึงจะได้อิมัลชันที่เนื้อเนียน 3. Water phase ใช้น้าปริมาณที่ต้องใช้ทั้งหมดในสูตร ไม่ต้องมีการปรับปริมาตรภายหลัง 4. ถ้ามีสารพวก volatile oil, alcohol ให้เติมหลังจากอิมัลชันเย็นลงแล้ว (temp. < 45 °C) เพื่อป้องกันการ แยกของอิมัลชันและการสูญเสีย oil 2.2 Nascent soap method หรือ In situ soap method เป็นวิธีเตรียมอิมัลชัน โดยมี soap ซึ่งเกิดจากปฏิกิริยาเคมีในขณะที่เตรียมเป็น emulsifier ถ้า emulsifier เป็น monovalent soap จะได้ o/w emulsion โดย monovalent soap เกิดจากด่างที่มีประจุ เดียว เช่น sodium oleate (sodium ประจุ +1) ถ้า emulsifier เป็น divalent soap จะได้ w/o emulsion โดย divalent soap เกิดจากด่างที่มีประจุ 2 ประจุ เช่น calcium oleate (calcium ประจุ +2) ความคงตัวของอิมัลชัน 1. Flocculation คือ การจับกลุ่มของหยดเล็ก เกิดเป็นกลุ่มของหยดขนาดใหญ่ (floccules) 2. Creaming คือ การเคลื่อนที่ของหยดเล็ก ๆ ท้าให้เกิดเป็นชั้นเข้มข้นอยู่ที่ด้านบน (upward creaming) หรือ 09/06/11


Part II


Page 35 of 126

ด้านล่าง (downward creaming) ของอิมัลชัน ขึ้นกับความหนาแน่นของวัฏภาคภายในและวัฏภาคภายนอก การ เกิด creaming จะท้าให้เนื้อของอิมัลชันไม่สม่้าเสมอ แต่ถ้าเขย่าจะ reversible ได้ เพราะฟิล์มของสารท้าอิมัลชัน ที่หุ้มอยู่รอบ ๆ หยดเล็กยังไม่ถูกท้าลาย การเกิด creaming จะเร็วหรือช้า พิจารณาจากStokes’ law ดังนี้

v = อัตราเร็วในการเกิด creaming (cm/sec) d = เส้นผ่าศูนย์กลางของหยดเล็ก (cm) g = แรงโน้มถ่วงของโลก (980 cm/sec2) ρ1 = ความหนาแน่นของวัฏภาคภายใน (g/ml) ρ2 = ความหนาแน่นของของเหลวตัวกลาง (g/ml) η

= ความหนืดของของเหลวตัวกลาง (poise หรือ g cm-1 sec-1)

3. Coalescence หมายถึง การรวมตัวกันของหยดเล็กเป็นหยดใหญ่ เนื่องจากฟิล์มที่ล้อมรอบหยดเล็กบางส่วน ถูกท้าลายลง ถ้าฟิล์มถูกท้าลายหมดจะเกิดการแยกชั้นของของเหลว 2 ชั้นชัดเจน (breaking) แม้เขย่าก็ไม่ สามารถกลับสภาพเดิมได้ สาเหตุของ breaking 1) การเปลี่ยนแปลง surface free energy - Globule พยายามรวมตัวกันเพื่อลด surface free energy 2) ชนิดและความเข้มข้นของสารท้าอิมัลชัน เป็นปัจจัยส้าคัญที่สุด - ใช้สารท้าอิมัลชันปริมาณน้อยที่สุด ที่ท้าให้อิมัลชันคงตัวที่สุด 3) อัตราส่วนโดยปริมาตรของวัฏภาค - critical point หมายถึง ความเข้มข้นสูงสุดของ internal phase ที่สารท้าอิมัลชัน สามารถท้าให้เกิด อิมัลชันที่คงตัวตามที่ต้องการได้ 4) การเปลี่ยนแปลงของ diffuse double layer - Zeta potential สูง ๆ ระบบจะคงตัวดี - การเติม electrolyte ลงในอิมัลชัน อาจท้าให้หยดเล็กมีโอกาสรวมตัวกัน เกิดการแยกชั้นได้

09/06/11


Part II


Page 36 of 126

4. Oswald ripening เกิดในอิมัลชันที่หยดเล็กหรือวัฏภาคภายในมีขนาดไม่สม่้าเสมอ หรือมีการกระจายขนาด หลายช่วง ซึ่งการชนกันระหว่าง 2 หยด อาจท้าให้เกิดหยดใหญ่ 1 หยดและเล็กกว่า 1 หยด เป็นผลให้หยดเล็ก กลายเป็นหยดเล็กลง ๆ จนเล็กมากและละลายในตัวกลางท้ากระจาย ท้าให้เหลือแต่หยดใหญ่ 5. Phase inversion หมายถึง การกลับวัฏภาค เกิดได้จากหลายสาเหตุ ได้แก่ - chemical reaction เช่น กรณี o/w ที่มี sodium stearate เป็นสารท้าอิมัลชัน ถ้าเติม calcium chloride ลงไป จะเกิด calcium stearate ซึ่งละลายในน้้ามันมากกว่าน้้า ท้าให้อิมัลชันกลับวัฏภาคเป็น w/o - เกิดจากการเติม electrolyte, alcohol ซึ่งจะไปลดการละลายของ hydrophilic ของ emulsifier เกิด การเสียสภาพ อาจเกิดการกลับวัฏภาค การประเมินความคงตัวของอิมัลชัน การประเมินง่าย ๆ เพื่อตรวจสอบการเกิด Coalescence และ phase separation ของอิมัลชัน อาจท้า ได้ด้วยการสังเกตด้วยสายตาและหลังเขย่าอิมัลชัน วิธีที่นิยม คือ ดูการแยกชั้นของอิมัลชัน ด้วยการเร่งให้เกิดเร็วขึ้น โดย stress test คือ 1) การเก็บอิมัลชันไว้ที่อุณหภูมิต่าง ๆ - การเพิ่มอุณหภูมิท้าให้อิมัลชันแยกชั้นเร็วขึ้น - ถ้าอิมัลชันคงตัว จะไม่มีการแยกชั้นเมื่อเก็บไว้ที่อุณหภูมิและเวลาที่ก้าหนด หรืออาจใช้ freeze-thaw cycle ระหว่างอุณหภูมิ -5 °C และ 40 °C อย่างไรก็ตาม การเพิ่มอุณหภูมิ อาจเกิด cracking ได้ ทั้ง ๆ ที่ในภาวะ ปกติอิมัลชันคงตัวดี เนื่องจากอุณหภูมิสูงขึ้นจะเปลี่ยนแปลงการละลายของสารท้าอิมัลชัน 2) ใช้วิธีหมุนเหวี่ยง - ช่วยเพิ่มอัตราการเกิด creaming ถ้าอิมัลชันคงตัวดีจะไม่มีการแยกชั้นที่ความเร็ว, อุณหภูมิและเวลาที่ ก้าหนด - การใช้แรงเหวี่ยง อาจสรุปผลผิดพลาดได้ เพราะอิมัลชันที่อยู่ในภาวะปกติมีความคงตัวดี แต่มีความ หนาแน่นของทั้ง 2 phase ต่างกันมาก ก็จะเกิด creaming เร็ว เมื่อ centrifuge ดังนั้น ถ้ามีเวลาประเมินต้ารับอิมัลชัน ควรเก็บไว้ในสภาวะการเก็บปกติ เพื่อศึกษาความคงตัวเป็นระยะ เวลานาน จะได้ผลที่ถูกต้องกว่าการศึกษาในสภาวะเร่ง

09/06/11


Part II


Page 37 of 126

ตัวอย่างข้อสอบ ^^ 1. ปรากฏการณ์ใดของความคงตัวที่ไม่เกี่ยวข้องกับ emulsion 1. Flocculation and creaming

2. Coalescence and breaking

3. Flocculation and caking

4. Deterioration and microorganism

5. phase inversion 2. วิธีการเตรียม emulsion ในต้ารับที่มีน้า mineral oil และ acacia โดยวิธี dry gum method ได้อย่างไร 1. เติม mineral oil ลงใน acacia mucilage 2. เติมนาลงในส่วนผสมของ acacia กับ mineral oil 3. เติมน้้าและ mineral oil ลงใน acacia พร้อมๆกัน 4. เติมน้้า mineral oil และ acacia พร้อมๆกัน 5. ท้าให้อุณหภูมิของน้้ากับ mineral oil เท่ากันก่อนบดลงในโกร่ง 3. ข้อใดมีผลต่อประสิทธิภาพของ benzoic acid ในการเป็นสารกันเสียในต้ารับ o/w emulsion A. Partition coefficient B. Dissociation constant C. Critical micelle concentration 1. A

2. B

3. C

4.A,B

5.A,B,C

4.ในการเตรียม Mineral oil emulsion พบว่าสัดส่วนของ emulsifier ที่ดีที่สุด (Span 80 ต่อ Tween 80) เป็น 40/60 ก้าหนด HLB ของ Span 80 = 4.3, Tween 80 = 15 จงหา HLB ของต้ารับ ตอบ

10.7

5. ในต้ารับประกอบด้วย zinc oxide, calamine อย่างละ 8 mg และ olive oil, Ca(OH)2 อย่างละ 100 ml เตรียมต้ารับโดยวิธีใด 1. Wet gum method

2. Dry gum method

3. In situ soap method

4. Bottle method

5. Suspension method 6. ข้อใดผิด ถ้าใช้ Pharmagel A เตรียมอิมัลชันส้าหรับรับประทาน 1. เตรียมโดย Auxilliary method 2. อิมัลชันที่ได้มีความหนืดน้อย 09/06/11


Part II


Page 38 of 126

3. ต้องใช้ methylcellulose เป็นสารท้าอิมัลชันเสริม 4. ละลาย Pharmagel A โดย heat ที่ 100 องศาเซลเซียสเป็นเวลา 20 นาที 5. เตรียมโดย Homoginizer จึงไม่ต้องใช้ความร้อน 7.ข้อใดไม่ใช่สาเหตุในการท้าให้เกิด phase reversion ในอิมัลชัน 1. เกิดปฏิกิริยาระหว่าง emulsifying agent 2. การเปลี่ยนแปลงการละลาย 3. เปลี่ยน phase volume ratio 4. ละลาย internal phase ลงใน external phase 5. ละลาย external phase ลงใน internal phase 8.ข้อใดถูกต้องเกี่ยวกับการเตรียมต้ารับต่อไปนี้ mineral oil 0.2%, rose oil, water rose oil, borax, glycerine, cetyl alcohol 1. เติม emulsifying agent ใน phase oil 2. เติม emulsifying agent ใน phase น้้า 3. ละลาย rose oil ใน water rose oil 4. เติม borax ใน phase นา 5. เติม borax ใน phase oil 9. ในการเตรียมอิมัลชัน โดยวิธี dry gum method ข้อใดแสดงว่าเกิด primary emulsion แล้ว 1. เนื้อหนืด เหนียวข้น 2.เนือขาวเหมือนครีม

3. มีเสียง crakling sound

10. ข้อใดถูก ส้าหรับการเกิด creaming ของ o/w emulsion 1. เกิด downward creaming 2. Film ของ emulsifying agent ที่หุ้มหยด oil ถูกท้าลาย 3. หยด oil มารวมตัวกันเป็นหยดที่มีขนาดใหญ่ขึ้น 4. เป็น irreversible process 5. หยด oil มาเกาะกลุ่มเป็นชัน cream อยู่ส่วนบนของอิมัลชัน 11. ข้อใดคือวิธีการเตรียมอิมัลชันแบบ o/w ของยาที่ไม่ทนร้อน และ very water soluble ตอบ

incoperation

12. วิธีเตรียม Dry gum method ตอบ บด gum กับ oil ก่อนแล้วเติมน้้าตาม 09/06/11


Part II


Page 39 of 126

2.5 Semisolid dosage form (Ointments, Creams, Pastes, Jellies) Ointments (ยาขี้ผึ้ง) คาจากัดความ ยาขี้ผึ้งเป็นยาเตรียมในรูปกึ่งแข็ง (semi-solid preparations) ประกอบด้วยตัวยาละลาย หรือ กระจายตัวอยู่ในยาพื้นขี้ผึ้ง (0intment base) ใช้ภายนอกสาหรับทาหรือถูผิวหนัง ยาขี้ผึ้งที่ใช้สาหรับตาจะมี ชื่อเรียกเฉพาะว่า Ophthalmic ointment หรือ eye ointment ส่วนประกอบของตารับ ประกอบด้วย 2 ส่วน 1. ตัวยาสาคัญ(active ingredients) ใช้ในการรักษาต่างๆกัน 2. ยาพื้นขี้ผึ้ง (ointment bases) ทาให้ผิวหนังอ่อนนุ่ม (emollient) หรือป้องกันผิวหนัง (protective)จากสารต่างๆ การแบ่งชนิดยาพื้นแบ่งได้ 2 แบบ 1) แบ่งตามความสามารถในการซึมผ่านเข้าสู่ผิวหนัง (skin penetrating ability) ซึ่งแบ่ง ได้ 3 แบบ 1.1 epidermatic ointment เป็นยาพื้นที่มีการ ซึมผ่านผิวหนังได้น้อยที่สุดหรือไม่ได้เลย ตัวอย่างเช่น ยาขี้ผึ้งสมานผิว ขี้ผึ้งรักษาผิวหนังแข็งผิดปกติ (keratosis) 1.2 endodermatic ointment เป็นยาพื้นที่มีการ ซึมผ่านผิวหนังในชั้นหนังกาพร้า จึงมีการดูดซึมได้ บ้าง ตัวยาที่กระจายตัวอยู่ในยาพื้นประเภทนี้มักเป็นยาระงับปวด 1.3 diadermatic ointment เป็นยาพื้นที่มีการ ซึมผ่านผิวหนังและผ่านเข้าสู่กระแสโลหิตตัวยาที่ กระจายตัวอยู่ในยาพื้นประเภทนี้ เช่น ยาต้านการอักเสบ 2) แบ่งโดยพิจารณาจากส่วนประกอบของยาพื้นขี้ผึ้ง แบ่งได้ 4 แบบ 2.1 ยาพื้นชนิดเป็นมัน (oleageneous or hydrocarbon ointment base) มีลักษณะเป็นมัน เหนียวเหนอะหนะ ปราศจากน้า ไม่ละลายน้า ไม่ดูดน้า เป็นสารปิดกั้น แต่ไม่มีการดูดซึม ทาให้ ผิวหนังอ่อนนุ่มชุ่มชื้น แต่เหนียวเหนอะหนะ ล้างน้าออกยาก ส่วนประกอบหลักของยาพื้นชนิดนี้ จะเป็น Hydrocarbons เช่น mineral oil, petrolatum, paraffin, petrolatum substitute นอกจากนี้อาจประกอบด้วยน้ามันพืช เช่น olive oil, cotton seed oil ไขมันสัตว์ เช่น beeswax, spermaceti สารซิลิโคน เช่น dimethicone สารเหล่านี้จะทาให้ได้ยาพื้นที่มีความ หนืด แข็ง และจุดหลอมเหลวต่างกันไปตามต้องการ 2.2 ยาพื้นชนิดดูดน้าได้ (absorption ointment base) มีลักษณะเป็นมัน เหนียวเหนอะหนะ ไม่ ละลายน้า แต่สามารถดูดน้าได้ ปิดกั้นน้อยลง กระจายตัวได้ง่ายขึ้น ล้างน้าออกยาก แต่จะเกิด ฟิล์มได้ไม่ดีเท่ากับการใช้ยาพื้นชนิดเป็นมัน ส่วนประกอบในตารับยาพื้นชนิดนี้ เช่น wool fat( 09/06/11


Part II


Page 40 of 126

เมื่อผสมเข้ากับน้า 25-30%จะเรียก lanolin), wool alcohol, cetyl alcohol, stearyl alcohol 2.3 ยาพื้นชนิด Emulsion ointment base แบ่งออกเป็น 2 ชนิด 2.3.1 W/O Emulsion ointment มีลักษณะมีลักษณะเป็นมัน ไม่ละลายน้า ล้างน้าออกยาก ไม่เหนียวเหนอะหนะ ไม่ปิดกั้น ใช้กับแผลฝีหนองได้ 2.3.2 W/O Emulsion ointment base base มีลักษณะมีลักษณะไม่เป็นมัน ไม่ละลายน้า ล้างน้าออกง่าย ไม่เหนียวเหนอะหนะ ไม่ปิดกั้น ใช้กับตารับที่มีขนมากหรือบริเวณศีรษะ ผลิตภัณฑ์เครื่องสาอาง ยาพื้นอิมัลชันยังแบ่งตามชนิดของ emulsifier ได้เป็น 3 ชนิด คือ a) Anionic emulsifier ได้แก่ alkyl sulfonate, alkali soaps,metallic soaps จะเข้าได้กับตัวยา ที่ไม่มีประจุหรือตัวยาที่มีประจุลบ แต่จะไม่เข้ากับตัวยาที่มีประจุบวก นอกจากนี้ alkali soaps จะไม่เข้ากับตัว ยาที่เป็นกรดเนื่องจากความเป็นกรดทาให้ alkali soaps ไม่คงตัวเกิดการแยกสลายด้วยน้า b) Cationic emulsifier เช่น cetrimide จะเข้าได้กับตัวยาที่มีประจุบวกแต่จะไม่เข้ากับตัว ยาที่มีประจุลบ สารทาอิมัลชันที่มีประจุบวกมีคุณสมบัติป้องกันจุลินทรีย์ได้ ดังนั้นในตารับจึงไม่ต้องเติมสารกัน เสีย

c) Non-ionic emulsifier สารทาอิมัลชันชนิดนี้ไม่แตกตัวในสารละลายจึงไม่แสดงความเป็นประจุ

จะมีคุณสมบัติ hydrophilic และ lipophilic แตกต่างกันออกไป 2.4 ยาพื้นชนิดละลายน้าได้ (Water soluble ointment base)มีลักษณะไม่เป็นมัน ไม่เหนียวด หนอะ หนะ ละลายน้าได้ ล้างน้าออกง่าย ไม่เหม็นหืน สารที่นิยมใช้ในการเตรียมยาพื้นชนิดนี้ ได้แก่ polyethylene glycol:PEG นอกจากนี้อาจใช้ bentonite or veegum การเตรียมตารับ มี 2 วิธี 1. การเตรียมยาขี้ผึ้งโดยการหลอม (fusion) ใช้กับตัวยาที่ทนความร้อน และ ใช้กับยาพื้นที่ปราศจาก น้า ส่วนประกอบในตารับมีสารจาพวกไข เช่น ไขผึ้ง hard paraffin โดยการหลอมจะต้องคานึงถึงจุด หลอมเหลวด้วย การหลอมสารต่างๆเข้าด้วยกัน หลอมจากจุดหลอมเหลวสูงไปต่าเป็นวิธีที่นิยมกัน 2. การบดผสม (incorporation or mechanical incorporation) ใช้เมื่อตัวยาอยู่ในรูปของแข็งไม่ ละลายในน้าหรือในยาพื้น หรืออาจอยู่ในรูปของเหลวหรือในรูปสารละลายในตัวทาละลายที่เหมาะสม เทคนิคในการเตรียมตารับจะแตกต่างกันดังนี้ 1. ตัวยาเป็นผงไม่ละลายน้า ต้องทาให้ตัวยากระจายตัวอยู่ในยาพื้นอย่างสม่าเสมอ และทาให้ อนุภาคของตัวยาเล็กที่สุดก่อนนามาผสมกับยาพื้น โดยใช้สารช่วยในการบี้บด( levigating agent) จนได้ smooth paste แล้วจึงนามาผสมกับยาพื้นโดยวิธี geometric dilution เพื่อให้ได้ยาขี้ผึ้งที่เนื้อเนียน 09/06/11


Part II


Page 41 of 126

levigating agent ที่เลือกใช้ - Light mineral oil หรือ vegetable oil ใช้กับยาพื้นชนิดเป็นมัน ยาพื้นชนิดดูดน้าได้ ยา พื้นชนิดอิมัลชัน w/o - Glycerin ใช้กับยาพื้นยาพื้นอิมัลชันชนิด w/o ยาพื้นชนิดละลายน้า นอกจากนี้อาจใช้ยาพื้นหรือนายาพื้นปริมาณเล็กน้อยมาหลอม (melted base) เพื่อเป็น levigeting agent ก็ได้ 1. ตัวยาเป็นผงและละลายน้าได้ ตัวยาละลายในน้าปริมาณเล็กน้อยก่อน จากนั้นนาสารละลายที่ ได้มาผสมกับยาพื้น (ยาพื้นต้องผสมเข้ากับน้าได้ ถ้าใช้ยาพื้นชนิดเป็นมันซึ่งผสมเข้ากับน้าไม่ได้ ให้แก้ไข โดยเติมสารที่ดูดน้าได้ เช่น cetyl alcohol 4-5%) 2. ตัวยาที่เป็นของเหลว หรือเตรียมในรูปของเหลว ให้นามาผสมกับยาพื้นได้เลย แนวทางการประเมิน พิจารณาจากการแยกของของเหลวออกจากขี้ผึ้ง (bleeding) ความข้นหนืดเปลี่ยนไป การเกิดเม็ด หยาบ การเจริญของเชื้อจุลินทรีย์ การเปลี่ยนแปลงของสีและกลิ่น

Creams คาจากัดความ อิมัลชั่นที่มีความหนืดสูง อาจอยู่ในรูปกึ่งแข็ง หรือในรูปของเหลวที่มีความหนืดสูง (thick liquid emulsion) โดยอยู่ในรูปน้าในน้ามัน เช่น oily cream หรือน้ามันในน้าก็ได้ เช่น aqueous cream ใช้สาหรับ ภายนอก โดยอาจใช้เป็นยาพื้นสาหรับตัวยา หรือใช้ในทางเครื่องสาอาง ครีมบางชนิดอาจใช้ในการรักษาได้ โดยไม่ต้องมีตัวยาสาคัญ โดยมุ่งให้ความชุ่มชื่นกับผิวหนัง รักษาสภาพผิวหนัง ครีมแบ่งออกเป็น 2 ประเภทตามชนิดของวัฏภาคภายนอก คือ 1. ครีมชนิดน้าในน้ามัน (W/O cream หรือ hydrophobic creams) เป็นครีมที่มีวัฏภาคน้ามัน เป็นวัฏภาคภายนอก จะมีสารทาอิมัลชั่นชนิดน้าในน้ามันเป็นส่วนประกอบ เช่น ไขขนแกะ ซึ่งครีมชนิดนี้จะ กระจายตัวง่ายเมื่อทาผิว และป้องกันการสูญเสียน้าออกจากผิวได้ดี เช่น cold cream 2. ครีมชนิดน้ามันในน้า (O/W cream หรือ hydrophilic creams) เป็นครีมที่มีวัฏภาคน้าเป็นวัฏ ภาคภายนอก จะมีสารทาอิมัลชั่นชนิดน้ามันในน้าเป็นองค์ประกอบ เช่น สบู่โซเดียม ซึ่งครีมชนิดนี้จะล้าง ออกง่าย ไม่เปรอะเปื้อนเสื้อผ้า เช่น vanishing cream ส่วนประกอบของตารับ 1. ตัวยาสาคัญ

09/06/11


Part II


Page 42 of 126

2. ยาพื้น ประกอบด้วย 2.1 สารให้ความชุ่มชื้น ทาหน้าที่ให้ความชุ่มชื้นแก่ผิวหนัง เช่น Petrolatum, glycerol, urea 2.2 สารเพิ่มความข้นหนืดของเนื้อครีม (Thickeners) เช่น beeswax, paraffin, candililla wax 2.3 สารทาอิมัลชั่น ทาหน้าที่ลดแรงตึงผิวระหว่างน้าและน้ามัน ทาให้น้ากระจายตัวในน้ามัน หรือ น้ามันกระจายตัวในน้า โดยไม่เกิดการแยกตัวออกจากกัน โดยสารลดแรงตึงผิวที่ทาหน้าที่เป็นสารทาอิมัลชั่น ชนิดน้าในน้ามันจะมีค่า HLB อยู่ในช่วง 4-6 ในขณะที่สารลดแรงตึงผิวที่ทาหน้าที่เป็นสารทาอิมัลชั่นชนิด น้ามันในน้าจะมีค่า HLB อยู่ในช่วง 8-18 ตัวอย่างการคานวณหาค่า HLB ของตารับและปริมาณของสารทาอิมัลชั่น จงคานวณหาปริมาณ sorbitan monostearate และ tween 80 ที่ใช้ในการเตรียมตารับข้างล่างนี้ Rx

Liquid paraffin

35

Wool fat

1

Cetyl alcohol

10

Emulsifier

7

Purified water to

100

M.ft. cream (o/w) 1. คานวณค่า required HLB ของตารับโดยคานวณจากส่วนประกอบทั้งหมดในวัฏภาคน้ามัน จากวัฏภาคน้ามันคิดเป็น 35+1+10 = 46% ค่า required HLB ของ Liquid paraffin = 35x12/46

= 9.13

ค่า required HLB ของ Wool fat

= 0.22

= 1x10/46

ค่า required HLB ของ cetyl alcohol = 10x13/46 ดังนั้น ค่า required HLB ของตารับ

= 2.83

= 9.13+0.22+2.83

= 12.18

จากตารับเลือกใช้สารทาอิมัลชั่น 2 ชนิด คือ sorbitan monostearate และ tween 80 ซึง่ มีค่า HLB เท่ากับ 4.3 และ 15 ตามลาดับ Tween 80

15

7.88 12.18

sorbitan monostearate

4.3

2.82 10.7

สารทาอิมัลชั่น 10.7 ส่วน ใช้ Tween 80 = 7.88 ส่วน สารทาอิมัลชั่น 7 ส่วน ใช้ Tween 80 = 7x7.88/10.7 = 5.16 ส่วน 09/06/11


Part II


สารทาอิมัลชั่น 10.7 ส่วน ใช้ sodium monostearate สารทาอิมัลชั่น 7

ส่วน ใช้ sodium monostearate

Page 43 of 126

= 2.82 ส่วน = 7x2.8/10.7 = 1.84 ส่วน

ดังนั้นจากสูตรตารับ sorbitan monostearate 1.84 กรัม และ Tween 80 5.16 กรัม 2.4 สารกันเสีย 2.5 สารต้านออกซิเดชั่น 2.6 น้าบริสุทธิ์ เป็นน้าที่ปราศจากไอออน เพื่อป้องกันไม่ให้ไอออนของโลหะหนักเข้ามาปะปน ซึ่ง อาจทาให้ครีมไม่คงตัว 2.7 สารอื่นๆ เช่น สารแต่งสี สารแต่งกลิ่น การเตรียมตารับ 1. แยกหลอมวัฏภาคน้ามัน ซึ่งประกอบด้วยสารที่ละลายได้ในน้ามัน หรือผสมเข้ากันได้ในน้ามัน โดยอุณหภูมิที่ใช้ในการหลอมจะอยู่ในช่วง 70-75 องศาเซลเซียส 2. ให้ความร้อนกับวัฏภาคน้า ซึ่งประกอบด้วยสารที่ละลายได้ในน้าหรือผสมเข้ากับน้าได้ให้ได้ อุณหภูมิเท่ากับวัฏภาคน้ามัน หรือสูงกว่าวัฏภาคน้ามันเล็กน้อย 3. นาวัฏภาคทั้งสองมาผสมกัน ในการผสมอาจเทวัฏภาคภายนอกลงในวัฏภาคภายใน หรือเทวัฏ ภาคภายนอกลงในวัฎภาคภายในก็ได้ โดยเทอย่างช้าๆและต่อเนื่องพร้อมทั้งคนตลอดเวลาจนครีมแข็งตัวที่ อุณหภูมิห้อง 4. ในกรณีที่ตารับมีตัวยาหรือสารที่ระเหยได้ง่าย หรือไม่ทนความร้อน ให้นามาผสมกับครีมที่เตรียม ได้ เมื่อครีมมีอุณหภูมิประมาณ 40 องศาเซลเซียส ส่วนตัวยาที่ทนความร้อนอาจนาไปผสมในวัฏภาคน้า หรือวัฏภาคน้ามันก็ได้ ทั้งนี้ขึ้นกับการละลายของตัวยานั้นๆ แล้วจึงเตรียมครีม หรืออาจนาไปผสมภายหลัง จากการเตรียมครีมแล้วก็ได้ 5. ครีมที่เตรียมได้อาจนาไปผ่านเครื่อง homogenizer, colloid mill หรือ roller mill เมื่อครีมมี อุณหภูมิลดลง 30-40 องศาเซลเซียส เพื่อให้ได้เนื้อครีมที่ดีขึ้น และมีการกระจายของวัฏภาคภายในอย่าง สม่าเสมอ และลดขนาดของวัฏภาคภายใน ทาให้ครีมมีความคงตัวมากขึ้น แนวทางการประเมิน ลักษณะความไม่คงสภาพของครีม ได้แก่ การแยกของอิมัลชั่น ความข้นหนืดเปลี่ยนไป เนื้อครีมหด ตัวเนื่องจากการระเหยของน้า และการเจริญของเชื้อจุลินทรีย์ การเปลี่ยนแปลงของสีและกลิ่น

09/06/11


Part II


Page 44 of 126

Pastes คาจากัดความ Pastes เป็นยาเตรียมใช้สาหรับภายนอก มีลักษณะกึ่งแข็งคล้ายขี้ผึ้ง ประกอบด้วยตัวยาสาคัญ และ ยาพื้น แต่ต่างจากยาขี้ผึ้งตรงประกอบด้วยผงยาในปริมาณที่มากกว่า โดยผงยาอาจมีปริมาณมากถึง 50% เพสต์จึงมีลักษณะแข็งกว่ายาขี้ผึ้งและเป็นมันน้อยกว่ายาขี้ผึ้ง ตัวยาในเพสต์ถูกดูดซึมผ่านผิวหนังได้ น้อยกว่ายาเตรียมในรูปแบบยาขี้ผึ้ง ดังนั้นจึงเหมาะสมกับสาหรับตัวยาที่ต้องการให้ออกฤทธิ์บริเวณ ผิวหน้าของผิวหนัง เพสต์นิยมใช้ทาผิวหนังบริเวณไม่กว้างนัก ในกรณีที่ใช้สาหรับแผลเปิดและมีบริเวณ กว้าง ควรทาเพสค์ไปผ่านการทาให้ไร้เชื้อก่อน ส่วนประกอบของตารับ เพสต์แบ่งออกเป็น 2 ชนิดคือ 1. เพสต์ชนิดเป็นมัน (Fatty pastes) เพสต์ชนิดนี้มีลักษณะเป็นมันคล้ายยาขี้ผึ้ง ประกอบด้วยตัวยาผสมกับยาพื้นชนิดเป็นมัน เช่น petrolatum, mineral oil, bees wax, wool fat etc. 2. เพสต์ชนิดไม่เป็นมัน (Nongreasy pastes) เป็นเพสต์ที่มียาพื้นชนิดผสมกับน้าได้ หรือยาพื้นที่ละลายน้าได้ เช่น ยาพื้นซึ่งประกอบด้วย glycerin และ gelatin หรือ pectin tragacanth และเนื่องจากเพสต์ชนิดนี้มักมีน้าเป็นส่วนประกอบ หรืออาจมี สารอื่นที่ทาให้เชื้อจุลินทรีย์เจริญได้ง่าย ดังนั้นจึงต้องเติมสารกันเสียในตารับด้วย การเตรียมตารับ 1. เพสต์ชนิดเป็นมัน ลดขนาดผงยาให้เล็กที่สุดเท่าที่จะทาได้โดยใช้สารบี้บด เช่น น้ามันแร่ หรือนายาพื้นส่วนหนึ่งมา หลอม แล้วนามาบี้บดกับผงยาก่อนจนได้เพสต์เนื้อเนียน แล้วจึงเติมยาพื้นที่เหลือลงผสมโดยวิธี Geometric dilution 2. เพสต์ชนิดไม่เป็นมัน เพสต์ชนิดไม่เป็นมันมักประกอบด้วย pectin tragacanth หรืออื่นๆ ซึ่งสารเหล่านี้จะต้องถูก hydrate ลบชก่อน โดยเริ่มต้นจะต้องนามาบดกับ glycerin จานวนเล็กน้อยเสียก่อน เพื่อให้กระจายตัว และเปียกน้าง่ายขึ้น แล้วจึงเติมน้าร้อนลงไปคนจนพองตัวเข้ากันดี แล้วเติมสารกันเสีย

09/06/11


Part II


Page 45 of 126

แนวทางการประเมิน พิจารณาจากการแยกของของเหลวออกจากขี้ผึ้ง (bleeding) ความข้นหนืดเปลี่ยนไป การเกิดเม็ด หยาบ การเจริญของเชื้อจุลินทรีย์ การเปลี่ยนแปลงของสีและกลิ่น

Jellies and gels คาจากัดความ Gels เป็นเภสัชภัณฑ์ประเภทคอลลอยด์ซึ่งมีลักษณะเป็นยาเตรียมรูปแบบของเหลว หรือรูปแบบกึ่ง แข็ง ขึ้นอยู่กับชนิดของวัฏภาคกระจายตัว (dispersed phase) กรณีที่วัฎภาคกระจายตัวเป็นสาร inorganic particles ขนาดเล็กแขวนตัวอยู่ในตัวกลางการกระจาย (dispersion medium) จะมีลักษณะเป็นยาน้า กระจายตัว ซึ่งเป็นยาเตรียมรูปแบบของเหลว เป็นยาเตรียมที่ใช้ภายใน ส่วนในกรณีที่วัฎภาคกระจายตัวมี ส่วนประกอบของ organic molecules ขนาดใหญ่รวมตัวหรือกระจายตัวในตัวกลางการกระจายจนเป็นเนื้อ เดียวกัน จะมีลักษณะเป็นยากึ่งแข็งเป็นยาเตรียมที่ใช้ภายนอกเรียกว่า Jellies ส่วนประกอบของตารับ 1. ตัวยา หรือสารสาคัญ หรือวัฏภาคกระจายตัว (dispersed phase) คือ สารอนินทรีย์อนุภาค ขนาดเล็ก เช่น Aluminium hydroxide 2. ตัวกลางการกระจายตัว หรือน้ากระสายยา หรือวัฏภาคภายนอก (dispersion medium) โดยทั่วไปคือน้า 3. สารปรุงแต่ง (Pharmaceutical Necessities) เช่น สารกันเสีย สารกันน้าระเหย 4. สารก่อเจล 4.1 สารก่อเจลที่ได้จากธรรมชาติ เช่น - agar ละลายในน้าร้อนเป็นเจลในน้าเย็น ใช้ในความเข้มข้น 0.5%w/v เป็นต้นไป ตกตะกอนใน alcohol - acacia ละลายในน้าปริมาณเป็น 2 เท่าที่อุณหภูมิห้อง ไม่ละลายใน alcohol ความหนืดลดลง เมื่อถูกความร้อน เนื่องจาก particle agglomeration นิยมใช้กับ tragacanth และใส่ preservative - gelatin ใช้ความเข้มข้น 2-15% ดูดน้าได้ 5-10 เท่าของน้าหนัก มี 2 type Type A ละลายน้า เป็นกรด pH 3-4.5 และประจุบวก Type B ละลายน้าเป็นกรดอ่อนหรือกลาง pH 5-7 ประจุลบ นามา ละลายในน้าเพื่อให้พองตัวแล้วทาให้ร้อนจนละลายหมด ตั้งให้เย็นที่อุณหภูมิห้อง - pectin เกิดเจลที่มี pH เป็นกรด และมี Ca+ น้าระเหยออกจากเจลง่ายต้องเติมสารกันน้าระเหย

09/06/11


Part II


Page 46 of 126

เติม preservative - tragacanth มีคุณสมบัติเป็นกรด มีประจุลบ ไม่ละลายใน alcohol และตัวทาละลายอินทรีย์ (นิยมเติม glycerin, alcohol เพื่อเป็นสารช่วยกระจายตัวกันสารก่อเจลจับตัวเป็นก้อน) 4.2 สารก่อเจลกึ่งสังเคราะห์ เช่น - Methylcellulose (MC) ไม่มีประจุ ละลายได้ดีในน้าเย็น ไม่ละลายในน้าร้อน ดูดความชื้นง่าย คงตัวดีที่ pH กว้าง (3-11) - Hydroxypropylcellulose (HPC) ไม่มีประจุ ละลายได้ดีในน้าเย็น การละลายลดลงเมื่อ อุณหภูมิสูงขึ้น ละลายในตัวทาละลายอินทรีย์ที่มีขั้ว - Hydroxymethycellulose (HMPC) ไม่มีประจุ ละลายได้ดีในน้าเย็น ไม่ละลายใน alcohol - Sodium carboxymethylcellulose (SCMC) มีประจุลบ ละลายดีกว่า MC และ HPMC ละลายได้ดีทั้งในน้าเย็น และร้อน ไม่ละลายในตัวทาละลายอินทรีย์ 4.3 สารก่อเจลสังเคราะห์ เช่น - Carbomer ให้ความหนืดสูงแม้ในความเข้มข้นต่า นิยมใช้มากในผลิตภัณฑ์เจล เป็นกรดอ่อน ละลายน้าน้อย เมื่อกระจายตัวในน้าจะได้สารละลายขุ่น ไม่หนืด แต่เมื่อเติมด่าง ความหนืดจะเพิ่มขึ้น และใส ด่างที่ใช้คือ KOH, NaOH

-

Poloxamer ละลายในน้าเย็นได้ดีกว่าในน้าร้อน เจลที่ได้จะมีคุณสมบัติเป็น thermoreversible gel คือ เปลี่ยนกลับไปมาระหว่างของเหลวกับเจล เมื่ออุณหภูมิเปลี่ยน การเตรียม Poloxamer ที่นิยมนั้นให้นา Poloxamer มาละลายในน้าเย็นจัดจนได้สารละลายใส จากนั้นนาไปอุ่นให้ร้อนถึงอุณหภูมิห้องจะได้เจลใส การเตรียมตารับ 1. Temperature effect เป็นเจลที่เตรียมได้จากการเปลี่ยนแปลงอุณหภูมิ 2. การเกิด floccules เนื่องจากเติมเกลือ หรือของเหลวที่ไม่ใช่ตัวทาละลาย ซึ่งเป็นสารที่มีผลทาให้ สารก่อเจลตกตะกอน 3. การเกิดปฏิกิริยาเคมี เช่น Aluminiumhydroxide gel หรือ silica gel ที่เตรียมได้จากการทา ปฏิกิริยาเคมีระหว่าง sodium siligate และกรดที่อยู่ในรูปสารละลาย แนวทางการประเมิน ลักษณะความไม่คงสภาพของเจล ได้แก่ ความข้นหนืดเปลี่ยนไป เกิดการแข็งตัวจนบีบออกจาก ภาชนะไม่ได้ (set-up) มีการแยกตัวของของเหลว (syneresis) มีการตกตะกอน หรือสูญเสียความหนืด หรือ ปริมาณเมื่อเก็บไว้นาน เนื่องจากการระเหยของน้า 09/06/11


Part II


Page 47 of 126

ความแตกต่างของ semisolid dosage form Ointment ประกอบด้วยตัวยา ละลาย หรือกระจายตัว อยู่ในยาพื้นขี้ผึ้ง (0intment base) อาจ ผสมตัวยาสาคัญปริมาณ เล็กน้อย หรือไม่ก็ได้

09/06/11

Creams ประกอบด้วยตัวยา ละลาย หรือกระจายตัว อยู่ในยาพื้นทีเ่ ป็น emulsion ซึ่งเตรียมให้มี ความอ่อนนุ่มมากกว่า ointment

Pastes ประกอบด้วยตัวยา ละลาย หรือกระจายตัว อยู่ในยาพื้นขี้ผึ้ง (0intment base) มีตัว ยาสาคัญผสมอยู่ใน ปริมาณมาก (อาจ มากกว่า 50%)

Jellies & Gels ระบบที่ประกอบด้วยสาร แขวนตะกอนที่เกิดจาก อนุภาคอินทรีย์ขนาดเล็ก หรือเป็นระบบของ โมเลกุลอินทรีย์ขนาด ใหญ่ โดยมีของเหลว สอดแทรกอยู่ภายใน (colloid)


Part II


Page 48 of 126

1. คําจํากัดความ

Suppositories

ยาเหน็บออกฤทธิ ์ได้ 2 ลักษณะ • ยาเหน็บทีใ่ ช้ในการรักษาเพือ่ ให้ออกฤทธิ ์เฉพาะที่ โรคริดสีดวงทวาร, ท้องผูก, การติดเชือ้ ในช่องคลอด • ยาเหน็บทีใ่ ช้ในการรักษาเพือ่ ให้ออกฤทธิ ์ทั ่วร่างกาย ใช้เมือ่ - ผูป้ ว่ ยรับประทานยายาก/ไม่ได้ - ตัวยาสําคัญถูกทําลายได้งา่ ย/ถูกดูดซึมได้น้อย/ระคายเคืองทางเดิน อาหาร - First pass effect - ตัวยารสชาติไม่ดี เช่น ยารักษาอาการหอบหืด (theophylline, sulbutamol), ยานอนหลับ (diazepam), ยาแก้เพ้ (chlorpheniramine), ยาแก้ปวดและลดไข้ (paracetamol), ยาต้านการอาเจียน (chlorpromazine)

2.คุณสมบัติของยาพืน้ แต่ละชนิ ด ข้อดี ข้อเสีย (แบ่ง ตามคุณสมบัติทางกายภาพ) 2.1 ยาพืน้ ชนิ ดเป็ นมัน (Oleaginous suppository base, fatty suppository base, lipophilic suppository base) ไม่ละลายนํ้า • Theobroma oil (Cocoa butter) มีจุดหลอมเหลวที่ 30-36°C ทีอ่ ุณหภูมติ ่าํ กว่า 30°C จะอยูใ่ นรูปกึง่ แข็ง ข้อดี - ไม่เป็ นพิษ - ไม่ระคายเคือง - หลอมเหลวง่ายทีอ่ ุณหภูมริ ่างกาย แข็งตัวทีอ่ ุณหภูมหิ อ้ ง - ผสมเข้ากับตัวยาได้หลายชนิด

09/06/11

Suppositories (ยาเหน็บ) หมายถึง ยาเตรียมในรูปของแข็ง (solid dosage form) ใช้สอดเข้าทางช่องต่างๆของร่างกาย ได้แก่ ช่องทวารหนัก rectal suppositories ช่องคลอด vaginal suppositories, Pessaries ช่องปสั สาวะ urethral suppositories, Bougies ประกอบด้วย ตัวยาสําคัญตัง้ แต่ 1 ชนิดขึน้ ไป กระจายหรือละลายในยา พืน้ ยาเหน็บ (suppository base) เมือ่ สอดยาเหน็บเข้าช่องต่างๆ ของ ร่างกาย ยาเหน็บจะหลอมละลายหรือกระจายตัวแล้วปลดปล่อยตัวยา ออกมา

ยาพืน้ ยาเหน็บในอุดมคติ - หลอมหรือละลายทีอ่ ุณหภูมริ า่ งกาย - คงตัว เข้ากับตัวยาได้ - ช่วงอุณหภูมทิ ห่ี ลอมเหลวตํ่า (3 องศา) - หดตัวได้ แกะออกจากฟิ ลม์ ง่าย - สามารถดูดนํ้าได้มาก - ขัน้ ตอนการเตรียมไม่ยงุ่ ยาก ส่วนประกอบของยาเหน็บ • ยาเหน็บประกอบด้วยส่วนประกอบสําคัญ 3 ส่วน คือ • ตัวยาสําคัญ • ยาพืน้ ยาเหน็บ • สารอื่นๆ ทีใ่ ช้เป็นส่วนประกอบในยาเหน็บ

• ข้ อเสีย ‐ มี polymorphism หลายรูป คือ γ-Crystal m.p. 18˚C, α-Crystal m.p. 22˚C, β-Crystal m.p. 28˚C, β-Crystal m.p. 28˚C ซึง่ รูป β-Crystal m.p. 28˚C จะไม่แข็งตัวทีอ่ ุณหภูมหิ อ้ ง - ติดแม่พมิ พ์ - หลอมได้งา่ ยเมือ่ อากาศร้อน - จุดหลอมเหลวลดลงเมือ่ เติมสารหรือตัวยาบางตัว - ถูกออกซิไดส์ได้งา่ ย - ความสามารถในการดูดนํ้าตํ่า - รั ่วออกจากบริเวณทีส่ อดยาเหน็บได้ง่าย - ราคาแพง


Part II


• Stearic-Oleic Acid Suppository Bases - อาจเรียกว่า Fatty substitute suppository base - เป็ นยาพืน้ ทีไ่ ด้จากส่วนผสมระหว่าง stearic acid + Oleic acid ใน ปริมาณทีเ่ ท่ากัน - อาจใช้ acetyl 17% + almond oil 83% ข้อดี ปรับจุดหลอมเหลวหรือความแข็งได้โดยการปรับปริมาณ stearic acid (ทําให้ยาเหน็บมีความแข็งแรงเพิม่ ขึน้ ), oleic acid (ทําให้ยา เหน็บมีความแข็งลดลง) หรือเติม oleaginous materials อืน่ ลงไป ผสม

• Other synthetic oleaginous suppository bases ‐ Fractional palm kernel oil ‐ Suppocire ‐ IV Novata ‐ Wecobee ‐ Massa Estarinum ‐ Fattibase

Page 49 of 126

• Dehydag bases ‐ เป็ นไขมันที่สงั เคราะห์ขึ ้น เพื่อแก้ ไขข้ อเสียของ theobroma oil ‐ Dehydag base Ι, Dehydag Π, Dehydag base G ข้ อดี ‐ ไม่เกิด polymorphs ‐ ช่วงจุดหลอมเหลวแคบ •Witepsols ‐ เป็ นไขมันที่สงั เคราะห์ขึ ้น เพื่อแก้ ไขข้ อเสียของ theobroma oil ‐ แบ่งเป็ น 4 series : H, W, S, E ‐ Witepsol H ใช้ ในการผลิตขันอุ ้ ตสาหกรรม เย็น เปราะ Witepsol W ใช้ ในการผลิตขันอุ ้ ตสาหกรรม + ปริ มาณน้ อย เย็น ไม่เปราะ ้ ตสาหกรรม + ปริ มาณน้ อย นิยมใช้ สําหรับยาเหน็บช่อง Witepsol S ใช้ ในการผลิตขันอุ คลอด Witepsol E m.p. สูงกว่าอุณหภูมิร่างกาย ใช้ ผสมกับตัวยาที่ทําให้ m.p. ลดลง

2.2 ยาพืน้ ชนิ ดละลายนํ้าได้หรือผสมเข้ากับนํ้าได้(Water soluble suppository base, water miscible suppository base) โดยยาพืน้ ละลายในของเหลวในร่างกาย แล้ว ปลดปล่อยตัวยาออกมา • Glycerinated gelatin (Glycero-gelatin) - จัดเป็นยาพืน้ ชนิดละลายนํ้าได้ - เป็นยาพืน้ ทีป่ ระกอบด้วย glycerin, gelatin, นํ้า

USP BP

Glycerin 70% 70%

Gelatin 20% 14%

นํ้า 10% 16%

ข้อเสีย นิยมใช้น้อยกว่ายาพืน้ ชนิดเป็นมัน เพราะเตรียมยากกว่า, laxative effect, ดูด ความชืน้ , ดูดนํ้าจากเยือ่ บุทวารหนัก, อาจเกิด incompatibility

• Polyethylene glycol (PEG) - นิยมผสม Polyethylene glycol ทีม่ นี ้ําหนักโมเลกุลต่างๆตัง้ แต่ 2 ชนิดขึน้ ไปเข้าด้วยกัน โดยใช้อตั ราส่วนต่างๆกัน เพือ่ ให้ได้ความแข็ง ตามต้องการ - PEG….. (ตัวเลข คือ นํ้าหนักโมเลกุลโดยเฉลีย่ ) เช่น PEG 1000 MW ประมาณ 950 – 1050 PEG 200-600 liquid like – wax like

- ชือ่ การค้า Macrogol, Carbowax, Polyglyol

09/06/11

ข้อดี - ไม่มฤี ทธิ ์เป็นยาระบาย - ยาพืน้ ชนิดนี้หดตัวได้ จึงไม่ตอ้ งหล่อลื่นแม่พมิ พ์ - จุดหลอมเหลวสูงกว่าอุณหภูมริ า่ งกาย จึงเหมาะทีจ่ ะใช้ในประเทศเขตร้อนและยัง พัฒนายาเหน็บ ให้อยูใ่ นรูปยาเหน็บออกฤทธิ ์นานได้ - ยาพืน้ มีความหนืดสูงทําให้รวออกมาจากบริ ั่ เวณทีส่ อดได้น้อยมาก - ยาเหน็บทีไ่ ด้สวยงาม สีขาว ผิวเรียบ น่าใช้ ข้อเสีย - ดูดความชืน้ ได้งา่ ย จึงต้องเก็บในทีแ่ ห้งสนิท - ดูดนํ้าจากเยือ่ บุทวารหนัก ทําให้เกิดการระคายเคือง จึงต้องจุม่ นํ้าก่อนสอดยาเหน็บ - เข้ากันไม่ได้กบั ตัวยาบางชนิด เช่น tannin, salicylic acid เพราะทําให้ PEG เหลว หรือจุด - หลอมเหลวของ PEG ลดลง แก้โดยการเพิม่ ปริมาณ PEG ทีม่ นี ้ําหนักโมเลกุลสูงๆ - เปราะง่าย แก้ไขโดยการเติมสารเพื่อเพิม่ ความยืดหยุน่ (plasticizer)


Part II


2.3 ยาพืน้ ชนิ ดเบ็ดเตล็ด (Miscellaneous suppository base, hydrophilic suppository bases, water dispersible suppository bases) ได้จากการผสมกับสารทีเ่ ป็ นมันและสารทีล่ ะลายได้ในนํ้าหรือสารที่ ละลายได้ในนํ้าหรือสารทีเ่ ข้ากับนํ้าได้ • Glycerin Suppositories USP (Soap Suppositories) = Glycerin+Sodium Stearate+Purified Water ตํารับ Glycerin Suppositories USP นอกจากจะใช้เป็ นยาพืน้ แล้ว ตํารับนี้ ยังมีฤทธิ ์ในการรักษาอาการท้องผูก โดย glycerin จะดึงนํ้าจากลําไส้และมี ฤทธิ ์ระคายเคืองเยือ่ เมือกไส้ตรง ทําให้รสู้ กึ อยากอุจจาระ ส่วน sodium Stearate นอกจากจะใช้เป็ นสารเพิม่ ความแข็งให้กบั ตํารับแล้วยังมีฤทธิ ์ เป็ นยาระบายได้เช่นเดียวกับ glycerin ดังนัน้ ตํารับนี้จงึ นิยมใช้ในการรักษา อาการท้องผูก

3. หลักการตัง้ สูตรและเตรียมตํารับ นอกจากตัวยาและยาพืน้ แล้ว บางตํารับจําเป็ นต้องเติมสารอื่นๆ เพือ่ เพิม่ ความคงตัวและมีคุณสมบัตติ ามต้องการ ได้แก่ สารเพิม่ ความแข็ง, สาร เปลีย่ นแปลงความหนืด, Antioxidants, Preservatives การเตรียมยาเหน็บ 1. วิธใี ช้มอื คลึงและปนั ้ (Hand rolling and shaping or cold hand shaping) 2. วิธอี ดั (Compression or Cold Compression) 3. วิธหี ลอม (Fusion or Molding from melt) หมายเหตุ: เตรียมเกินปริมาณหนึ่ง เช่น คํานวณเกิน 10% หรือในการเตรียม ปริมาณน้อยๆ อาจเตรียมเกินเป็ น 2 แท่งหรือมากกว่า

4.การคํานวณ Displacement value การคํานวณปริมาณยาพืน้ Displacement value = นํ้าหนักเป็ นกรัมของตัวยาทีแ่ ทนที่ หรือ ปริมาตรเท่ากับยาพืน้ 1 กรัม ค่า displacement value ของ aspirin ใน theobroma oil = 1.3 แสดงว่า aspirin 1.3 g สามารถแทนที่ หรือ มีปริมาตรเท่ากับ theobroma oil 1 g

09/06/11

Page 50 of 126

ตัวอย่างอื่นๆ เช่น • Tween 61 91% + Glyceryl monostearate 10% • Tween 61 91% + Glyceryl monostearate 10% + Spermaceti 10% • Witepsol W 35 80% + Tween 20 10% + Tween 61 10% • Witepsol E 75 70% + SCMS 1% + Tween 20 4% + water 25%

• วิธีหลอม (Fusion or Molding from melt) 1. เตรี ยมแม่พิมพ์ 2. หลอมยาพื ้น 3. ผสมยาพื ้นกับ melted base เทลง mold ( lubricate ถ้ าจําเป็ น) ยาเหน็บแข็งตัว (Theobroma oil, Glycero‐gelatin แช่เย็น, PEG ตัด/ปาดผิวหน้ าให้ เรี ยบ) 4. แกะ mold ออก 5. ใช้ นิ ้วค่อยๆ ดันยาเหน็บด้ านปลายแหลมให้ หลุดออกมา

การคํานวณค่ า displacement value จากการทดลอง 1. เตรียม base เปล่า 1 แท่ง หรือมากกว่า หานํ้าหนักเฉลีย่ สมมติวา่ ได้ 1.75 g/แท่ง 2. เตรียมยาเหน็บทีม่ ตี วั ยาสําคัญอยู่ดว้ ย เช่น ให้มยี า A 0.3 g 1 แท่ง หรือมากกว่า หานํ้าหนักเฉลีย่ สมมติวา่ ได้ 1.864 g/แท่ง 3. คํานวณหาปริมาณของ base ทีใ่ ช้ในการเตรียมยาเหน็บ 1 แท่ง = 1.864 – 0.3 = 1.564 g 4. คํานวณหาปริมาณของ base ทีถ่ กู แทนทีด่ ว้ ยยา = 1.75 – 1.564 = 0.186 g 5. คํานวณ displacement value ของยา A ใน base นี้ = 0.3/0.186 = 1.6


Part II


การหานํ้าหนักยาพืน้ ที่ใช้เมื่อทราบค่า displacement value ตัวอย่าง จงคํานวณหาปริมาณยาพืน้ ทีใ่ ช้ในการเตรียมตํารับนี้จาํ นวน 20 แท่ง Bismuth Subgallate 0.3 g Theobroma oil q.s. ค่า displacement value ของ bismuth subgallate = 3, นํ้าหนักยาพืน้ เปล่า 1 แท่ง (blank weight) = 2 g วิธคี าํ นวณ Bismuth Subgallate 3 g แทนทีย่ าพืน้ 1g Bismuth Subgallate 0.3 × 20 g แทนทีย่ าพืน้ (1×0.3×20)/3 = 2 g Theobroma oil 1 แท่ง หนัก 2g Theobroma oil 20 แท่ง หนัก 2×20 = 40 g ดังนัน้ จะต้องใช้ Theobroma oil 40 – 2 = 38 g

ขัน้ ตอนที่ 2 หานํ้าหนักยาพืน้ ทีใ่ ช้เตรียมยาเหน็บ 1 แท่ง จากขัน้ ตอนที่ 1 นน.เฉลีย่ ของยาเหน็บ 1 แท่ง = 2.3 g ยาเหน็บ 1 แท่ง มีตวั ยาสําคัญ = 0.4 g นน.ยาพืน้ ทีใ่ ช้เตรียมยาเหน็บ 1 แท่ง = 2.3 – 0.4 = 1.9 g นน.ยาพืน้ ทีใ่ ช้เตรียมยาเหน็บ 5 แท่ง = 1.9 × 5 = 9.5 g ซึง่ ประกอบด้วย white wax 0.19 g + oleic acid 4.655 + stearic acid 4.655 g หลอมบน water bath ผสมกับยา 2 g คนให้เข้ากันดีทุกครัง้ ก่อนเทลง mold จนครบ 5 ช่อง แช่เย็น แกะออกมา ห่อ + จ่ายให้ผปู้ ว่ ย 3 แท่ง

Page 51 of 126

การคํานวณหานํ้าหนักยาพืน้ เมื่อไม่ทราบค่า displacement value ตัวอย่าง จงคํานวณหาปริมาณยาพืน้ ทีใ่ ช้ในการเตรียมตํารับนี้ Paracetamol Suppositories Each suppository contains: Paracetamol 0.4 g Fatty Substitute Suppository Base q.s M.ft Suppos. Mitte#3 Fatty Substitute Suppository Base ประกอบด้วย white wax 2%, oleic acid 49%, stearic acid aa 49% ขัน้ ตอนที่ 1 หานํ้าหนักเฉลีย่ ยาเหน็บ 1 แท่ง 1. เตรียมยาพืน้ จํานวนหนึ่ง เช่น 30 g white wax 0.6 g + oleic acid 14.7 + stearic acid 14.7 g หลอมบน water bath 2. ชังผงยา ่ 1.6 g ผสมกับ melted base ปริมาณเล็กน้อย 3. เทใส่พมิ พ์ ซึง่ จะไม่เต็มแม่พมิ พ์ทงั ้ 4 ช่อง แล้วเติม melted base ในข้อ 1 ทีเ่ หลือลงไปจนเต็ม 4 ช่อง 4. นําไปแช่ตูเ้ ย็น หานํ้าหนักเฉลีย่ สมมติวา่ ได้ 2.3 g

5.การประเมิ นยาเหน็บ 5.1 ลักษณะภายนอกของยาเหน็บ คือ ยาเหน็บทีไ่ ด้จะต้องมีความสวยงาม ผิวเรียบ ปราศจากฟองอากาศ หรือรอยแตก ไม่เปลีย่ นสี ไม่เกิดการหืนและมีการกระจายตัว ยาอย่างสมํ่าเสมอ 5.2 ความสมํ่าเสมอของนํ้าหนักยาเหน็บ(Uniformity of weight)สุม่ มา 20 แท่ง นํ้าหนัก แต่ละแท่งจะต้องไม่ต่างจากค่าเฉลีย่ เกิน 5 % และยอมให้ไม่เกิน 2 แท่งใน 20 แท่ง ทีน่ ้ําหนักต่างจากค่าเฉลีย่ เกิน 5 % แต่ไม่เกิน 10 % 5.3 ความสมํ่าเสมอของปริมาณตัวยาสําคัญ(Uniformity of content)สุม่ มา 10 แท่ง ไม่ มียาเหน็บเกิน 1 แท่ง ทีม่ ปี ริมาณตัวยาสําคัญอยูน่ อกช่วง 85-115 % ของค่าเฉลีย่ และไม่มแี ท่งใดเลยทีม่ ปี ริมาณตัวยาสําคัญอยูน่ อกช่วง 75-125 % จึงถือว่าผ่านการ ทดสอบนี้ แต่ถา้ มียาเหน็บ 2-3 แท่ง ทีม่ ปี ริมาณตัวยาสําคัญอยูน่ อกช่วง 85-115 % แต่ไม่มแี ท่งใดเลยทีม่ ปี ริมาณตัวยาสําคัญอยูน่ อกช่วง 75-125 % ให้สุม่ เพิม่ อีก 20 แท่ง ถ้ายาเหน็บไม่เกิน 3 แท่งจาก 30 แท่งมีคา่ อยูน่ อกช่วง 85-115% และไม่ม ี แท่งใดเลยทีม่ ปี ริมาณตัวยาสําคัญอยูน่ อกช่วง 75-125 % ของค่าเฉลีย่ จึงถือว่าผ่าน การทดสอบนี้

5.4 การกระจายตัวของยาเหน็บ 5.5จุดหลอมเหลวของยาเหน็บ 5.6ความแข็งของยาเหน็บ 5.7อุณหภูมิที่ยาเหน็บอ่อนตัว และอุณหภูมิที่ยาเหน็บหลอมจนกลายเป็ น ของเหลว 5.8เวลาที่ยาเหน็บหลอมจนกลายเป็ นของเหลว 5.9การศึกษาอัตราการละลาย(Dissolution study) 5.10การศึกษาในกาย(In vivo study) 5.11การศึกษาความคงตัว(Stability study)

09/06/11


Part II


Page 52 of 126

2.6 Suppositories 1. คาจากัดความ Suppositories (ยาเหน็บ) หมายถึง ยาเตรียมในรูปของแข็ง (solid dosage form) ใช้สอดเข้าทาง ช่องต่างๆของร่างกาย ได้แก่ ช่องทวารหนัก rectal suppositories ช่องคลอด vaginal suppositories, Pessaries ช่องปัสสาวะ urethral suppositories, Bougies ประกอบด้วย ตัวยาสาคัญตั้งแต่ 1 ชนิดขึ้นไป กระจายหรือละลายในยาพื้นยาเหน็บ (suppository base) เมื่อสอดยาเหน็บเข้าช่องต่างๆ ของร่างกาย ยาเหน็บจะหลอมละลายหรือกระจายตัวแล้วปลดปล่อยตัว ยาออกมา ยาเหน็บออกฤทธิ์ได้ 2 ลักษณะ 1. ยาเหน็บที่ใช้ในการรักษาเพื่อให้ออกฤทธิ์เฉพาะที่ โรคริดสีดวงทวาร, ท้องผูก, การติดเชื้อในช่องคลอด 2. ยาเหน็บที่ใช้ในการรักษาเพื่อให้ออกฤทธิ์ทั่วร่างกาย ใช้เมื่อ - ผู้ป่วยรับประทานยายาก/ไม่ได้ - ตัวยาสาคัญถูกทาลายได้ง่าย/ถูกดูดซึมได้น้อย/ระคายเคืองทางเดินอาหาร - First pass effect - ตัวยารสชาติไม่ดี เช่น ยารักษาอาการหอบหืด (theophylline, sulbutamol), ยานอนหลับ (diazepam), ยาแก้ เพ้ (chlorpheniramine), ยาแก้ปวดและลดไข้ (paracetamol), ยาต้านการอาเจียน (chlorpromazine) ยาพื้นยาเหน็บในอุดมคติ หลอมหรือละลายที่อุณหภูมิร่างกาย คงตัว เข้ากับตัวยาได้ ช่วงอุณหภูมิที่หลอมเหลวต่า (3 องศา) หดตัวได้ แกะออกจากฟิล์มง่าย สามารถดูดน้าได้มาก ขั้นตอนการเตรียมไม่ยุ่งยาก

09/06/11


Part II


Page 53 of 126

ส่วนประกอบของยาเหน็บ ยาเหน็บประกอบด้วยส่วนประกอบสาคัญ 3 ส่วน คือ 1. ตัวยาสาคัญ 2. ยาพื้นยาเหน็บ 3. สารอื่นๆ ที่ใช้เป็นส่วนประกอบในยาเหน็บ 2.คุณสมบัติของยาพื้นแต่ละชนิด ข้อดี ข้อเสีย (แบ่งตามคุณสมบัติทางกายภาพ) 2.1 ยาพื้นชนิดเป็นมัน (Oleaginous suppository base, fatty suppository base, lipophilic suppository base) ไม่ละลายน้า • Theobroma oil (Cocoa butter) มีจุดหลอมเหลวที่ 30-36°C ที่อุณหภูมิต่ากว่า 30°C จะอยู่ในรูปกึ่งแข็ง ข้อดี - ไม่เป็นพิษ - ไม่ระคายเคือง - หลอมเหลวง่ายที่อุณหภูมิร่างกาย แข็งตัวที่อุณหภูมิห้อง - ผสมเข้ากับตัวยาได้หลายชนิด ข้อเสีย - มี polymorphism หลายรูป คือ γ-Crystal m.p. 18˚C, α-Crystal m.p. 22˚C, βCrystal m.p. 28˚C, β-Crystal m.p. 28˚C ซึ่งรูป β-Crystal m.p. 28˚C จะไม่แข็งตัวที่ อุณหภูมิห้อง - ติดแม่พิมพ์ เนื่องจาก Theobroma oil ไม่หดตัวเมื่อทาให้เย็นจึงต้องหล่อลื่นแม่พิมพ์ - หลอมได้ง่ายเมื่ออากาศร้อน ป้องกันโดยเติมสารที่มีจุดหลอมเหลวสูงหรือสารเพิ่มความแข็ง (stiffening agent) เช่น beeswax, spermaceti - จุดหลอมเหลวลดลงเมื่อเติมสารหรือตัวยาบางตัว เช่น chloral hydrate, volatile oils แก้ไขโดยเติมสารเพิ่มความแข็งในสูตรตารับ เช่น beeswax, spermaceti - ถูกออกซิไดส์ได้ง่าย - ความสามารถในการดูดน้าต่า การเติมสารลดแรงตึงผิวเช่น polysorbates, cholesterol, wool fat, emulsifying wax จะทาให้ theobroma oil ผสมน้าหรือตัวยาที่อยู่ในรูป สารละลายในน้าได้มากขึ้น - รั่วออกจากบริเวณที่สอดยาเหน็บได้ง่าย เนื่องจากหลอมง่ายเมื่อสอดเข้าร่างกายและมี ความหนืดต่า - ราคาแพง

09/06/11


Part II


Page 54 of 126

• Stearic-Oleic Acid Suppository Bases - อาจเรียกว่า Fatty substitute suppository base - เป็นยาพืน้ ที่ได้จากส่วนผสมระหว่าง stearic acid + Oleic acid ในปริมาณที่เท่ากัน - อาจใช้ acetyl 17% + almond oil 83% ข้อดี ปรับจุดหลอมเหลวหรือความแข็งได้โดยการปรับปริมาณ stearic acid (ทาให้ยาเหน็บมี ความแข็งแรงเพิ่มขึ้น), oleic acid (ทาให้ยาเหน็บมีความแข็งลดลง) หรือเติม oleaginous materials อื่นลง ไปผสม • Dehydag bases - เป็นไขมันที่สังเคราะห์ขึ้น เพื่อแก้ไขข้อเสียของ theobroma oil - Dehydag base Ι, Dehydag Π, Dehydag base G ข้อดี - ไม่เกิด polymorphs - ช่วงจุดหลอมเหลวแคบ •Witepsols - เป็นไขมันที่สังเคราะห์ขึ้น เพื่อแก้ไขข้อเสียของ theobroma oil - แบ่งเป็น 4 series : H, W, S, E - Witepsol H ใช้ในการผลิตขั้นอุตสาหกรรม เย็น เปราะ Witepsol W ใช้ในการผลิตขั้นอุตสาหกรรม + ปริมาณน้อย เย็น ไม่เปราะ Witepsol S ใช้ในการผลิตขั้นอุตสาหกรรม + ปริมาณน้อย นิยมใช้สาหรับยาเหน็บ ช่องคลอด Witepsol E m.p. สูงกว่าอุณหภูมิร่างกาย ใช้ผสมกับตัวยาที่ทาให้ m.p. ลดลง • Other synthetic oleaginous suppository bases - Fractional palm kernel oil - Suppocire - IV Novata - Wecobee - Massa Estarinum - Fattibase 2.2 ยาพื้นชนิดละลายน้าได้หรือผสมเข้ากับน้าได้(Water soluble suppository base, water miscible suppository base) โดยยาพื้นละลายในของเหลวในร่างกาย แล้วปลดปล่อยตัวยาออกมา

09/06/11


Part II


Page 55 of 126

• Glycerinated gelatin (Glycero-gelatin) - จัดเป็นยาพื้นชนิดละลายน้าได้ - เป็นยาพื้นที่ประกอบด้วย glycerin, gelatin, น้า Glycerin Gelatin น้า USP 70% 20% 10% BP 70% 14% 16% ข้อเสีย นิยมใช้น้อยกว่ายาพื้นชนิดเป็นมัน เพราะเตรียมยากกว่า, laxative effect, ดูดความชื้น, ดูด น้าจากเยื่อบุทวารหนัก, อาจเกิด incompatibility • Polyethylene glycol (PEG) - นิยมผสม Polyethylene glycol ที่มีน้าหนักโมเลกุลต่างๆตั้งแต่ 2 ชนิดขึ้นไปเข้าด้วยกัน โดยใช้อัตราส่วนต่างๆกัน เพื่อให้ได้ความแข็งตามต้องการ - PEG….. (ตัวเลข คือ น้าหนักโมเลกุลโดยเฉลี่ย) เช่น PEG 1000 MW ประมาณ 950 – 1050 PEG 200-600 liquid like – wax like - ชื่อการค้า Macrogol, Carbowax, Polyglyol ข้อดี - ไม่มีฤทธิ์เป็นยาระบาย - ยาพื้นชนิดนี้หดตัวได้ จึงไม่ต้องหล่อลื่นแม่พิมพ์ - จุดหลอมเหลวสูงกว่าอุณหภูมิร่างกาย จึงเหมาะที่จะใช้ในประเทศเขตร้อนและยังพัฒนายาเหน็บ ให้อยู่ในรูปยาเหน็บออกฤทธิ์นานได้ - ยาพื้นมีความหนืดสูงทาให้รั่วออกมาจากบริเวณที่สอดได้น้อยมาก - ยาเหน็บที่ได้สวยงาม สีขาว ผิวเรียบ น่าใช้ ข้อเสีย - ดูดความชื้นได้ง่าย จึงต้องเก็บในที่แห้งสนิท - ดูดน้าจากเยื่อบุทวารหนัก ทาให้เกิดการระคายเคือง จึงต้องจุ่มน้าก่อนสอดยาเหน็บ - เข้ากันไม่ได้กับตัวยาบางชนิด เช่น tannin, salicylic acid เพราะทาให้ PEG เหลวหรือจุด หลอมเหลวของ PEG ลดลง แก้โดยการเพิ่มปริมาณ PEG ที่มีน้าหนักโมเลกุลสูงๆ - เปราะง่าย แก้ไขโดยการเติมสารเพื่อเพิ่มความยืดหยุ่น(plasticizer)

09/06/11


Part II


Page 56 of 126

2.3 ยาพื้นชนิดเบ็ดเตล็ด (Miscellaneous suppository base, hydrophilic suppository bases, water dispersible suppository bases) ได้จากการผสมกับสารที่เป็นมันและสารที่ละลายได้ในน้าหรือสารที่ละลาย ได้ในน้าหรือสารที่เข้ากับน้าได้ • Glycerin Suppositories USP (Soap Suppositories) = Glycerin+Sodium Stearate+Purified Water ตารับ Glycerin Suppositories USP นอกจากจะใช้เป็นยาพื้นแล้ว ตารับนี้ยังมีฤทธิ์ในการรักษา อาการท้องผูก โดย glycerin จะดึงน้าจากลาไส้และมีฤทธิ์ระคายเคืองเยื่อเมือกไส้ตรง ทาให้รู้สึกอยากอุจจาระ ส่วน sodium Stearate นอกจากจะใช้เป็นสารเพิ่มความแข็งให้กับตารับแล้วยังมีฤทธิ์เป็นยาระบายได้ เช่นเดียวกับ glycerin ดังนั้นตารับนี้จึงนิยมใช้ในการรักษาอาการท้องผูก ตัวอย่างอื่นๆ เช่น - Tween 61 91% + Glyceryl monostearate 10% - Tween 61 91% + Glyceryl monostearate 10% + Spermaceti 10% - Witepsol W 35 80% + Tween 20 10% + Tween 61 10% - Witepsol E 75 70% + SCMS 1% + Tween 20 4% + water 25% 3. หลักการตั้งสูตรและเตรียมตารับ นอกจากตัวยาและยาพื้นแล้ว บางตารับจาเป็นต้องเติมสารอื่นๆ เพื่อเพิ่มความคงตัวและมีคุณสมบัติ ตามต้องการ ได้แก่ สารเพิ่มความแข็ง, สารเปลี่ยนแปลงความหนืด, Antioxidants, Preservatives การเตรียมยาเหน็บ การเตรียมยาเหน็บสามารถเตรียมได้หลายวิธีขึ้นกับเครื่องมือที่ใช้ ปริมาณที่ต้องการเตรียม และ คุณสมบัติของยาพื้นที่เตรียม ดังนี้ 1. วิธีใช้มือคลึงและปั้น (Hand rolling and shaping or cold hand shaping) 2. วิธีอัด (Compression or Cold Compression) 3. วิธีหลอม (Fusion or Molding from melt) หมายเหตุ: เตรียมเกินปริมาณหนึ่ง เช่น คานวณเกิน 10% หรือในการเตรียมปริมาณน้อยๆ อาจเตรียมเกินเป็น 2 แท่งหรือมากกว่า วิธีหลอม (Fusion or Molding from melt) 1. เตรียมแม่พิมพ์ 2. หลอมยาพื้น 3. ผสมยาพื้นกับ melted base เทลง mold ( lubricate ถ้าจาเป็น) ยาเหน็บแข็งตัว (Theobroma oil, Glycero-gelatin แช่เย็น, PEG ตัด/ปาดผิวหน้าให้เรียบ)

09/06/11


Part II


Page 57 of 126

4. แกะ mold ออก 5. ใช้นิ้วค่อยๆ ดันยาเหน็บด้านปลายแหลมให้หลุดออกมา 4.การคานวณ Displacement value การคานวณปริมาณยาพื้น Displacement value = น้าหนักเป็นกรัมของตัวยาที่แทนที่ หรือ ปริมาตรเท่ากับยาพื้น 1 กรัม ค่า displacement value ของ aspirin ใน theobroma oil = 1.3 แสดงว่า aspirin 1.3 g สามารถแทนที่ หรือ มีปริมาตรเท่ากับ theobroma oil 1 g การคานวณค่า displacement value จากการทดลอง 1. เตรียม base เปล่า 1 แท่ง หรือมากกว่า หาน้าหนักเฉลี่ย สมมติว่าได้ 1.75 g/แท่ง 2. เตรียมยาเหน็บที่มีตัวยาสาคัญอยู่ด้วย เช่น ให้มียา A 0.3 g 1 แท่ง หรือมากกว่า หาน้าหนักเฉลี่ย สมมติว่าได้ 1.864 g/แท่ง 3. คานวณหาปริมาณของ base ที่ใช้ในการเตรียมยาเหน็บ 1 แท่ง = 1.864 – 0.3 = 1.564 g 4. คานวณหาปริมาณของ base ที่ถูกแทนที่ด้วยยา = 1.75 – 1.564 = 0.186 g 5. คานวณ displacement value ของยา A ใน base นี้ = 0.3/0.186 = 1.6 การหาน้าหนักยาพื้นที่ใช้เมื่อทราบค่า displacement value ตัวอย่าง จงคานวณหาปริมาณยาพื้นที่ใช้ในการเตรียมตารับนี้จานวน 20 แท่ง Bismuth Subgallate 0.3 g Theobroma oil q.s. ค่า displacement value ของ bismuth subgallate = 3, น้าหนักยาพื้นเปล่า 1 แท่ง (blank weight) = 2 g วิธีคานวณ Bismuth Subgallate 3 g แทนที่ยาพื้น 1g Bismuth Subgallate 0.3 × 20 g แทนที่ยาพื้น (1×0.3×20)/3 = 2 g Theobroma oil 1 แท่ง หนัก 2g Theobroma oil 20 แท่ง หนัก 2×20 = 40 g ดังนั้น จะต้องใช้ Theobroma oil 40 – 2 = 38 g การคานวณหาน้าหนักยาพื้นเมื่อไม่ทราบค่า displacement value ตัวอย่าง จงคานวณหาปริมาณยาพื้นที่ใช้ในการเตรียมตารับนี้ 09/06/11


Part II


Page 58 of 126

Paracetamol Suppositories Each suppository contains: Paracetamol 0.4 g Fatty Substitute Suppository Base q.s M.ft Suppos. Mitte#3 Fatty Substitute Suppository Base ประกอบด้วย white wax 2%, oleic acid 49%, stearic acid aa 49% ขั้นตอนที่ 1 หาน้าหนักเฉลี่ยยาเหน็บ 1 แท่ง 1. เตรียมยาพื้นจานวนหนึ่ง เช่น 30 g white wax 0.6 g + oleic acid 14.7 + stearic acid 14.7 g หลอมบน water bath 2. ชั่งผงยา 1.6 g ผสมกับ melted base ปริมาณเล็กน้อย 3. เทใส่พิมพ์ ซึ่งจะไม่เต็มแม่พิมพ์ทั้ง 4 ช่อง แล้วเติม melted base ในข้อ 1 ที่เหลือลงไปจนเต็ม 4 ช่อง 4. นาไปแช่ตู้เย็น หาน้าหนักเฉลี่ย สมมติว่าได้ 2.3 g ขั้นตอนที่ 2 หาน้าหนักยาพื้นที่ใช้เตรียมยาเหน็บ 1 แท่ง จากขั้นตอนที่ 1 นน.เฉลี่ยของยาเหน็บ 1 แท่ง = 2.3 g ยาเหน็บ 1 แท่ง มีตัวยาสาคัญ = 0.4 g นน.ยาพื้นที่ใช้เตรียมยาเหน็บ 1 แท่ง = 2.3 – 0.4 = 1.9 g นน.ยาพื้นที่ใช้เตรียมยาเหน็บ 5 แท่ง = 1.9 × 5 = 9.5 g ซึ่งประกอบด้วย white wax 0.19 g + oleic acid 4.655 + stearic acid 4.655 g หลอมบน water bath ผสมกับยา 2 g คนให้เข้ากันดีทุกครั้งก่อนเทลง mold จนครบ 5 ช่อง แช่เย็น แกะออกมา ห่อ + จ่ายให้ผู้ป่วย 3 แท่ง 5.การประเมินยาเหน็บ 5.1 ลักษณะภายนอกของยาเหน็บ คือ ยาเหน็บที่ได้จะต้องมีความสวยงาม ผิวเรียบ ปราศจาก ฟองอากาศ หรือรอยแตก ไม่เปลี่ยนสี ไม่เกิดการหืนและมีการกระจายตัวยาอย่างสม่าเสมอ 5.2 ความสม่าเสมอของน้าหนักยาเหน็บ(Uniformity of weight)สุ่มมา 20 แท่ง น้าหนักแต่ละแท่ง จะต้องไม่ต่างจากค่าเฉลี่ยเกิน 5 % และยอมให้ไม่เกิน 2 แท่งใน 20 แท่งที่น้าหนักต่างจากค่าเฉลี่ยเกิน 5 % แต่ไม่เกิน 10 % 5.3 ความสม่าเสมอของปริมาณตัวยาสาคัญ(Uniformity of content)สุ่มมา 10 แท่ง ไม่มียาเหน็บ เกิน 1 แท่ง ที่มีปริมาณตัวยาสาคัญอยู่นอกช่วง 85-115 % ของค่าเฉลี่ยและไม่มีแท่งใดเลยที่มีปริมาณตัวยา สาคัญอยู่นอกช่วง 75-125 % จึงถือว่าผ่านการทดสอบนี้ แต่ถ้ามียาเหน็บ 2-3 แท่ง ที่มีปริมาณตัวยาสาคัญอยู่ 09/06/11


Part II


Page 59 of 126

นอกช่วง 85-115 % แต่ไม่มีแท่งใดเลยที่มีปริมาณตัวยาสาคัญอยู่นอกช่วง 75-125 % ให้สุ่มเพิ่มอีก 20 แท่ง ถ้ายาเหน็บไม่เกิน 3 แท่งจาก 30 แท่งมีค่าอยู่นอกช่วง 85-115% และไม่มีแท่งใดเลยที่มีปริมาณตัวยาสาคัญ อยู่นอกช่วง 75-125 % ของค่าเฉลี่ยจึงถือว่าผ่านการทดสอบนี้ 5.4 การกระจายตัวของยาเหน็บ 5.5จุดหลอมเหลวของยาเหน็บ 5.6ความแข็งของยาเหน็บ 5.7อุณหภูมิที่ยาเหน็บอ่อนตัว และอุณหภูมิที่ยาเหน็บหลอมจนกลายเป็นของเหลว 5.8เวลาที่ยาเหน็บหลอมจนกลายเป็นของเหลว 5.9การศึกษาอัตราการละลาย(Dissolution study) 5.10การศึกษาในกาย(In vivo study) 5.11การศึกษาความคงตัว(Stability study)

09/06/11


Part II


Page 60 of 126

2.7 สารช่วยในยาเม็ด (Tablet excipients) องค์ประกอบยาเม็ด 1. ตัวยาสาคัญ (active ingredients) 2. สารเพิ่มปริมาณ (diluents or fillers) 3. สารยึดเกาะ (binders) กลุ่มที่จาเป็นต้องเติมเพื่อช่วยในการตอก 4. สารช่วยแตกตัว (disintegrant) 5. สารช่วยลื่น (lubricants) 6. อื่นๆ ได้แก่ สี (colours) กลิ่น (Flavours) สารแต่งรส (sweeteners) สารดูดซับ (adsorbents) สาร ลดแรงตึงผิว (surfactants) กลุ่มที่ไม่มีความจาเป็นในการตอกยาเม็ด 1.สารเพิ่มปริมาณ (Diluents or Fillers) เนื่องจากยาเม็ดประกอบด้วยตัวยาที่มีจานวนน้อย และไม่สามารถนามาตอกเป็นเม็ดได้ ดังนั้นจึง จาเป็นต้องเติมสารเพิ่มปริมาณ เพื่อไม่ให้เล็กเกินไป จนไม่สามารถตอกได้ สิ่งที่ต้องคานึงในการเลือกสารเพิ่ม ปริมาณ คือ ก) ความชื้นหรือความสามารถในการดูดความชื้นของสารเพิ่มปริมาณ ซึ่งจะมีผลต่อตัวยาสาคัญโดย เฉพาะตัวยาที่ไวต่อความชื้น ข) ความสามารถในการยึดเกาะ ซึ่งมีผลต่อปริมาณสารที่ใช้และขนาดของยาเม็ดที่ได้ ค) ราคาสาร ง) ไม่ก่อปฏิกิริยาใดๆ มีความคงตัวสูง สารเพิ่มปริมาณ แบ่งได้เป็น 2 ชนิด ตามคุณสมบัติการละลายน้า ชนิดที่ละลายน้าได้แก่ lactose, sucrose, manitol, sorbitol และ dextrose ชนิดที่ไม่ละลายน้า ได้แก่ starch, calcium sulfate, calcium carbonate, dibasic calcium phosphate, tribasic calcium phosphate และ cellulose ต่างๆ อาจแบ่งสารเพิ่มปริมาณได้เป็น 2 ชนิด ตามขบวนการผลิต ได้แก่ - สารเพิ่มปริมาณในการผลิตโดยวิธีทาแกรนูลเปียก (Wet granulation diluent) - สารเพิ่มปริมาณในการผลิตโดยวิธีตอกโดยตรง (direct compression diluent) 1.1 สารเพิ่มปริมาณในการผลิตโดยวิธีทาแกรนูลเปียก Lactose ผลึกสีขาว ไม่มีกลิ่น รสหวาน ความหวานประมาณ 15% ของ sucrose ละลายน้า ไม่ละลายใน แอลกอฮอล์ ไม่ดูดความชื้น ราคาไม่แพง ผลิตจาก whey of cow’s milk ซึ่งผ่านขบวนการตกผลึกและทาให้แห้ง ต่างๆกันไป ทาให้ได้ผลึกลักษณะต่างกันไปขึ้นกับปริมาณ crystalline และ amorphous lactose แลกโตสที่ขายจะอยู่ในรูป -lactose เป็นส่วนใหญ่ ซึ่งอาจจะมี -lactose ปะปนบ้าง ขนาดที่ใช้ 60100 mesh ซึ่งขนาดจะมีผลต่อการละลาย ยาเม็ดที่ได้จะมีลักษณะแข็งและความแข็งเพิ่มขึ้นเมื่เวลาผ่านไป สามารถใช้ร่วมกับ microcrystalline cellulose, starch และควรมี lubricant ร่วมด้วย lactose ที่ใช้ในการทา

09/06/11


Part II


Page 61 of 126

แกรนูลเปียกประกอบด้วยน้าผลึก 3% และ adsorbed water 0.1% สูญเสียน้าผลึก 75% ที่อุณหภูมิ 103-105 o C และสูญเสียน้าผลึกทั้งหมดที่ 120 oC การอบแห้งที่ 80 oC เพียงเพื่อขจัด adsorbed water ข้อเสีย - เกิดปฏิกิริยา Mailard – type condensation ซึ่งเป็นปฏิกิริยาระหว่างแลกโตสกับสารประกอบพวก primary amino group เช่น แอมเฟตตามีน และกรดอมิโน ทาให้ได้สารสีน้าตาล ปฏิกิริยาเปลี่ยนสีนี้ เป็น base – catalyzed ดังนั้นการใช้ alkaline lubricant จะทาให้การเปลี่ยนสีเป็นน้าตาล (browning reaction) เร็วยิ่งขึ้น ปฏิกิริยาการเปลี่ยนสีจะพบมากใน amorphous form มากกว่า cystalalline form Sucrose ผลึกไม่มีสีหรือผงผลึกสีขาว ไม่มีกลิ่น มีรสหวาน คงตัวดีที่อุณหภูมิห้องและความชื้นปานกลาง ดูด ความชื้นได้ 1 % มีหลายรูปแบบ เช่น granular, fine, superfine และ confectioner sugar ซึ่งประกอบด้วย 3% corn starch สารตัวหลังนิยมมากในการทาแกรนูลเปียก มีขนาดละเอียดมาก สามารถใช้เป็นสารยึดเกาะได้ ให้แกรนูลและยาเม็ดที่ค่อนข้างแข็งมาก จึงนิยมใช้ร่วมกับสารเพิ่มปริมาณชนิดไม่ละลายน้าตัวอื่น นิยมใช้ในยาเม็ด เคี้ยวเพื่อเพิ่มความหวาน ข้อควรระวัง 1) ความแข็งยาเม็ดที่เตรียมได้เปลี่ยนแปลงตามเวลา เมื่อใช้ปริมาณมาก 2) เป็นสารดูดความชื้น (hygroscopic) ดังนั้นเมื่อใช้ในปริมาณมากๆ อาจทาให้เกิดการอ่อนตัว 3) การ overwet จะทาให้แกรนูลที่ได้แข็งเกินไป ซึ่งส่งผลให้ต้องใช้แรงอัดสูงเกินไปในการตอก 4) ในซูโครสมักพบการปนเปื้อนของโลหะหนัก ซึ่งจะทาให้เกิดการเข้ากันไม่ได้ ( incompatability) กับ ตัวยาบางชนิด เช่น ascorbic acid 5) เกิดการเปลี่ยนสีเมื่อมีปริมาณ sulfite จานวนมากซึ่งหลงเหลือจากขบวนการสกัดน้าตาล 6) ในภาวะกรดแก่หรืออ่อน ซูโครสจะถูกไฮโดรไลซ์ได้ glucose และ fructose ( invert sugar ) 7) เป็น reducing sugar เมื่อมีสารประเภท alkaline อยู่ด้วยซึ่งจะเปลี่ยนเป็นสีน้าตาลเมื่อตั้งทิ้งไว้ Starch เป็นผงละเอียดสีขาว ไม่มีกลิ่นและรส ไม่ละลายน้า เมื่อโดนน้าร้อนทาให้กลายเป็นแป้งเปียก มีความชื้นสูง ร้อยละ 12-14 แต่แป้งช่วยลดการดูดความชื้นของตัวยา และป้องกันการเสื่อมสลายของยาเม็ด คล้ายกับว่าเป็นตัว ทาให้เกิดสมดุลของความชื้น(moisture content) เป็นการป้องกันไม่ให้สารที่ผสมอยู่ด้วยชื้น ในตารับยาเม็ดที่ เตรียมโดยวิธีเปียกซึ่งผ่านขบวนการทาให้แห้ง แป้งทาให้ความชื้นในตารับเปลี่ยนแปลงได้ ซึ่งอาจมีผลต่อการ วิเคราะห์ยาในตารับ แป้งในตารับยาเม็ดนั้นทาหน้าที่ได้หลายประการคือ เป็นสารเพิ่มปริมาณ สารยึดเกาะ สารช่วยแตกตัว สารช่วยไหล สารกันติด สารดูดซับ เมื่อใช้แป้งเป็นสารเพิ่มปริมาณทาให้การตอกยาเม็ดนั้นทาได้ง่าย ยาเม็ดมีความ ยืดหยุ่น เวลาที่ใช้ในการแตกตัวสั้น แต่ยาเม็ดที่ได้นั้นมีความกร่อนสูง เพื่อแก้ไขข้อเสียนี้มักผสมร่วมกับแลคโตส Dibasic calcium phosphate 09/06/11


Part II


Page 62 of 126

เป็นสารเพิ่มปริมาณอนินทรีย์ที่นิยมกันมาก มี 2 รูปแบบ คือ dibasic calcium phosphate anhydrous และ dibasic calcium phosphate dehydrate (ปลดปล่อยน้าผลึกเมื่ออุณหภูมิ ถึง 100 o C) ผลิตจากปฏิกิริยาระหว่าง calcium chloride กับ sodium phosphate เป็นผลึกสีขาว ละลายน้าได้น้อยมาก (0.3 กรัม ในน้า 1 ลิตร) เป็นสารเพิ่มปริมาณที่ไม่ละลายน้าที่นิยมใช้มาก จากการศึกษาพบว่า แกรนูลที่เตรียมได้ มี tapped density เพิ่มขึ้น การไหลดีขึ้น และแกรนูลเปราะง่าย ส่วนยาเม็ดที่ได้มีความแข็งดี และการละลายยา เม็ดช้า Calcium sulfate ผงละเอียดสีขาวจนถึงขาวอมเหลือง ไม่มีกลิ่นและรส ละลายน้าเล็กน้อย ละลายในกรดอ่อน ดูดความชื้น ผลิตจากปฏิกิริยาระหว่าง calcium carbonate กับ sulfuric acid ราคาถูกสามารถใช้กับสารที่เป็นกรด กลาง และด่างได้ ใช้กับสารได้หลายชนิดเนื่องจากไม่เกิดปฏิกิริยา มี 2 รูปแบบคือ anhydrous และ dehydrate ชนิดที่ มีน้าผลึกจะไม่ปลดปล่อยน้าจนกว่าจะถึงอุณหภูมิ 80 o C รูปแบบ dehydrate นิยมใช้เป็นสารเพิ่มปริมาณใน การตอกโดยตรง ข้อเสีย 1) ในที่มีความชื้นสูง calcium ion สามารถเกิดสารประกอบเชิงซ้อนกับสาร amines, amino acid, peptides และโปรตีน 2) ไม่ควรใช้กับสารที่ไวต่อความชื้น เพราะสามารถดูดความชื้น 3) ยาเม็ดที่ใช้สารละลาย Polymer หรือสารละลายน้าตาลในการทาแกรนูลจะแข็งขึ้นเมื่อตั้งทิ้งไว้ Calcium carbonate ผงหรือผลึกสีขาว ไม่มีกลิ่นและรส ไม่ละลายน้าและ ethanol เข้ากันไม่ได้กับสารพวกกรด, alum และ ammonium salts เป็นสาร cohesive มีคุณสมบัติการไหลไม่ดี ต้องใช้สารหล่อลื่นจานวนมากในการตอก ยา เม็ดที่ได้มีความกร่อนสูง แตกตัวเร็ว เนื่องจากสามารถดูดน้าได้ และอื่นๆ สารเพิ่มปริมาณในกลุ่มที่ใช้ตอกโดยตรง สามารถนามาใช้ในการทาแกรนูลเปียกได้ 1.2 สารเพิ่มปริมาณในการผลิตโดยวิธีตอกโดยตรง (Direct Compression Diluent) คุณสมบัติที่สาคัญของสารเพิ่มปริมาณที่จะสามารถทาให้ตอกเป็นเม็ดได้คือ ความสามารถในการยึดเกาะ ( Compressibility ) ความสามารถในการไหล ( Flowability ) และความสามารถในการพาตัวยาสาคัญ ( Carrying capacity หรือ Dilution potential ) ความสามารถในการยึดเกาะ ( Compressibility ) ค่าที่แสดงการเปรียบเทียบความแข็งของยาเม็ดที่ตอก จากสารเพิ่มปริมาณต่างชนิดกัน ณ แรงตอกเท่าๆ กัน สารที่ให้แรงยึดเกาะสูงจะให้ยาเม็ดที่แข็ง เมื่อเปรียบเทียบสารเพิ่มปริมาณต่างชนิดกัน เช่น Avicel ให้ Compressibility profile สูงสุด ส่วน starch ต่าที่สุด

09/06/11


Part II


Page 63 of 126

ความสามารถในการไหล ( Flowability ) การเคลื่อนย้ายการไหลของสารลงสู่แม่พิมพ์ เพื่อให้ได้น้าหนักยาเม็ดที่สม่าเสมอ ขนาดของสารเพิ่ม ปริมาณต้องพอเหมาะ คือไม่เล็กไปจนขัดขวางการไหลและไม่ใหญ่เกินไปจนสารไม่สามารถยึดเกาะกัน รูปร่างของ สารเพิ่มปริมาณก็เป็นคุณสมบัติหนึ่งต่อการไหล ได้มีการศึกษาถึงรูปร่างสารโดยใช้ scanning electron microscopy (SEM) พบว่าสารที่มีการไหลดีมักมีรูปร่างกลม ความสามารถในการพาตัวยาสาคัญ ( Carrying capacity หรือ Dilution potential ) คือปริมาณที่สูงสุดของตัวยาสาคัญที่สามารถจะถูกสารเพิ่มปริมาณรับเอาไว้ได้และยังคงสามารถผลิตยา เม็ดที่ยอมรับได้โดยวิธีตอกโดยตรง Dilution potential จึงเป็นองค์ประกอบที่สาคัญที่ควรพิจารณาของสารเพิ่ม ปริมาณในการตอกโดยตรง โดยเฉพาะในตารับที่มีตัวยาสาคัญที่ไม่ไหลและมีความสามารถในการยึดเกาะต่าใน ปริมาณสูง ปัจจัยในการเลือกสารเพิ่มปริมาณ 1) คุณสมบัติในการนามาตอกเป็นยาเม็ด 2) ขนาดและรูปร่าง 3) ปริมาณและชนิดของความชื้น 4) การเข้ากันได้กับตัวยาสาคัญ 5) ความสามารถในการละลายและการแตกตัว 6) การนากลับมาใช้ใหม่ (reworkability) สารเพิ่มปริมาณที่ละลายน้าได้ Lactose เป็นสารแรกที่นามาใช้ในวิธีตอกตรง แต่ควรจะอยู่ในรูป anhydrous เนื่องจากจะทาให้มีคุณสมบัติในการ ไหล การเรียงตัวของสารและมี compressibility ที่ดีกว่า lactose ธรรมดาทั่วไป สาหรับการใช้ spray-dried lactose ซึ่งมีคุณสมบัติในการไหลดีมาก แต่จะไม่สามารถนามาตอกอัดซ้าได้ เนื่องจากสูญเสียคุณสมบัติ compressibility ตั้งแต่ครั้งแรกที่มีการตอกอัดไปแล้ว Sucrose ไม่สามารถนาไปเป็นส่วนประกอบโดยตรงในตารับได้ การนาไปใช้ต้องมีการปรับปรุงก่อน เช่น Di-Pac ประกอบด้วย sucrose 97 %, dextrin 3 % เป็นสารที่นิยมใช้ผลิตยาเม็ดเคี้ยว โดยเฉพาะกรณีที่ไม่ใช้น้าตาล เทียม Dextrose เป็นสารที่มีความหวานน้อย และคุณสมบัติในการตอกอัดดีรองจาก sucrose Mannital & Sorbital เป็นสารช่วยเพิ่มปริมาณที่นิยมใช้ในการผลิตยาเม็ดอม สาหรับ sorbital รูปแบบที่ใช้ในการตอกโดยตรง คือ D-sorbital โดยอาจจะใช้แทน lactose ได้ในกรณีที่ไม่มีสารพวก amine ในตารับ สารช่วยยึดเกาะหรือสารเพิ่มปริมาณแบบไม่ละลายน้า Starch 09/06/11


Part II


Page 64 of 126

เป็นสารที่นิยมใช้มากที่สุดในการตอกยาเม็ด โดยต้องมีการปรับปรุงเพื่อให้มีคุณสมบัติในการยึดเกาะ รวมทั้งการไหลที่ดีก่อนนามาใช้เป็นส่วนผสมสาหรับนาไปตอกโดยตรง ตัวอย่างของแป้งที่ผ่านการดัดแปลง เช่น - Starch 1500 : เป็น pregelatinised starch เตรียมโดย partial hydrolyzation ซึ่งทาได้โดย แขวน ตะกอนแป้งในน้าเย็น แล้วเทในน้าเดือด ต้มอีก 3 นาที เสร็จแล้วทาให้แห้งที่อุณหภูมิ 120 oC เมื่อแห้งดี แล้วนามาผ่านแร่ง เป็นแป้งที่มีคุณสมบัติในการไหลดี แต่คุณสมบัติในการตอกอัดไม่ดี และเมื่อผสมกับ magnesium stearate ความแข็งของเม็ดยาจะลดลง ดังนั้นจึงควรใช้สารหล่อลื่นพวก stearic acid แทน - Spray dried rice starch : เตรียมโดยใช้กระบวนการ spray drying คุณสมบัติของแป้งที่ได้จะมี flowability ดี และมี compressibility สูง Cellulose นิยมใช้เป็นสารยึดเกาะแบบแห้งในการตอกยาเม็ด และคุณสมบัติในการพองตัวได้ดีจึงช่วยให้ยาแตกตัวได้ ในเวลาอันรวดเร็ว แต่ข้อเสียของสารในกลุ่มนี้ คือ ผงยาผสมที่ได้ จะมีค่าความหนาแน่นน้อยการไหลไม่ดี ดังนั้น จึงจาเป็นที่จะต้องใช้อุปกรณ์พิเศษเพื่อช่วยในการไหล ตัวอย่างสารพวก cellulose เช่น - Microcrystalline cellulose : เป็นสารช่วยยึดเกาะและเพิ่มปริมาณที่นิยมใช้กันอย่างมาก ช่วยให้ผงยา ไหลได้ดี มี compressibility ที่ดีมาก ช่วยในการแตกตัวได้ และไม่ทาปฏิกิริยากับสารอื่น แต่ความชื้นจะ ทาให้การยึดเกาะลดลง ถ้าหากผสมสารหล่อลื่นในกลุ่ม alkaline stearate มากกว่า 0.75 % จะทาให้ ความแข็งของยาลดลง และถ้าหากใช้ปริมาณมากเกิน 80 % จะทาให้ยาละลายช้า การใช้ในปริมาณที่ไม่ เกิน 20 % จะช่วยเป็นสารหล่อลื่นได้ แต่ส่วนใหญ่นิยมใช้ 10-25 % ตัวอย่างสารในกลุ่มนี้ เช่น Avicel PH 101, 102 (102 ใหญ่กว่า เกาะตัวมากกว่า ไหลได้ดีกว่า) - สารในกลุ่ม Inorganic Calcium Salt : ได้แก่ 1. calcium hydrogen phosphate-dihydrate : ไหลได้ดี มี compressibility ที่ดี ไม่ดูด ความชื้น ใช้เป็นสารหล่อลื่นได้ ไม่ควรใช้กับยาไม่ละลายน้า ตัวอย่างเช่น Emcompress, DiTab 2. Tricalcium phosphate : ไหลได้ดี มี compressibility และละลายน้าน้อยกว่าสารในข้อ 1 สามารถขัดสีได้มาก ไม่ใช้กับยาที่เป็นเกลือของกรด vitamin E, A ตัวอย่างเช่น Tritab 2.สารยึดเกาะ (Binder) เป็นสาร cohesive ที่ช่วยยึดเกาะผงยาเข้าด้วยกันเป็นแกรนูล สิ่งที่ควรคานึงถึงในการเลือกสารยึดเกาะ ได้แก่ 1. ความเข้ากันได้ 2. แรงยึดเกาะเพียงพอ 3. ความหนืดของสารละลายยึดเกาะ 4. มีขนาดอนุภาคสม่าเสมอ สารยึดเกาะในกลุ่ม macromolecule ที่ได้จากธรรมชาติ Gelatin เตรียมโดยปล่อยให้พองตัวในน้าเย็นแล้วนาไปอุ่นให้ละลาย ใช้ปริมาณต่ามาก(ปกติ 1-4 % ของสารใน สูตรตารับ) แต่เพิ่มความแข็งได้มาก การใช้สารนี้อาจเป็นแหล่งเพาะพันธ์ของจุลินทรีย์ได้ 09/06/11


Part II


Page 65 of 126

Starch ต้องเตรียมเป็นแป้งเปียกก่อนใช้ เป็นสารยึดเกาะที่ให้ยาเม็ดแตกตัวเร็ว Tragacanth เตรียมโดยโปรยในน้าให้พองตัวจนได้ mucilage เหมาะสาหรับยาเม็ดที่มีความแข็งมากๆ Acacia ใช้ในรูปสารละลายหรือผงแห้ง เหมาะกับยาเม็ดที่มีความแข็งปานกลาง สารยึดเกาะกลุ่ม polymer สังเคราะห์ Polyvinylpyrrolidone (PVP) ใช้น้า หรือแอททานอล เป็นตัวทาละลาย สารนี้สามารถดูดความชื้นได้ ข้อดีคือ ให้แรงยึดเกาะสูง ได้ แกรนูลที่ดี ยาเม็ดมีความแข็งแรงและแตกตัวเร็ว Polyvinylacetate (PVAC) ใช้แอลกอฮอเป็นตัวทาละลาย เหมาะกับสารที่ไม่คงตัวในน้า ให้แรงยึดเกาะสูง แต่ยาเม็ดแตกตัวช้า สารยึดเกาะกลุ่มที่ดัดแปลงมาจาก macromolecule Hydroxyethylcellulose (HEC) สามารถละลายได้ในน้าร้อน มักใช้ในการเคลือบฟิล์มเม็ดยา Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) สามารถละลายได้ในน้าและ Organic solvent ให้แรงยึดเกาะและละลายน้าได้ดี Carboxymethylcellulose (CMC) ละลายได้ในน้าร้อนและน้าธรรมดา มีคุณสมบัติเป็นประจุลบสามารถทาปฏิกิริยากับสารประจุบวก บางอย่างแล้วทาให้ละลายน้าได้น้อย 3.สารช่วยแตกตัว (Disintegrant) เป็นสารที่เติมเพื่อช่วยให้ยาเม็ดแตกตัว เมื่อเม็ดยาสัมผัสกับสารละลายหรือน้า ดังนั้นจึงมีหน้าที่ตรงข้าม กับสารยึดเกาะ

Starch ที่นิยมใช้กันมากคือ Corn starch สามารถช่วยในการแตกตัวได้ดี ใช้แรงตอกอัดไม่สูงมาก ถ้าใช้ใน ปริมาณมากเกินจะทาให้การเกาะตัวและความแข็งของเม็ดยาลดลง Sodium starch glycolate (Explotab, Primogel) นิยมใช้ในโรงงานอุตสาหกรรม สามารถพองตัวได้มาก(superdisintegrant) แรงตอกจึงไม่มีผลต่อเวลาที่ ใช้ในการแตกตัว เป็นสารที่ช่วยในการแตกตัวได้ดี แต่ประสิทธิภาพจะลดลงเมื่อสารนี้โดนน้า Cellulose (Microcrystalline cellulose:Avicel, Cross-link sodium carboxymethylcellulose:Ac-Di-Sol) สารในกลุ่มนี้ช่วยในการแตกตัวได้ดี และเป็น superdisintegrant Alginate 09/06/11


Part II


Page 66 of 126

สารนี้สามารถพอตัวได้ดี ใช้กับแกรนูลที่เป็นกลางหรือเป็นกรด ไม่ใช้กับแกรนูลที่เป็นด่างเนื่องจาก จะทา ให้เกิดเจลได้ ส่งผลให้ความหนืดเพิ่มขึ้น และแตกตัวได้น้อยลง Pregelatinized starch (starch 1500) พองตัวได้ในน้าเย็น การผสมสารนี้ในขั้นตอนผสมเปียกจะทาให้ความสามารถในการแตกตัวลดลงไปได้ Gums (agar, tragacanth) สามารถพองตัวได้ในน้า Cross-link PVP (polyplasdone XL) เป็นสารที่ประกอบด้วยกลุ่มก้อนของผลึกขนาดเล็กๆที่มีรูพรุน ไม่ละลายน้า แต่สามารถดูดน้าได้ 4.สารช่วยลื่น (lubricants) เป็นสารที่เติมเพื่อช่วยให้การตอกยาเม็ดเป็นไปอย่างราบรื่น โดยจะช่วยลดแรงเสียดทาน ช่วยการไหลของ ผงยาหรือแกรนูล และช่วยลดการติดของผงยาที่หน้า punch และผนังของ die แบ่งเป็น 1. สารช่วยไหล (glidant) เช่น Colloidal silicon dioxide (Aerosil), Talcum, Corn starch เป็นสารที่ช่วยในการไหลของผงยาหรือแกรนูลจาก hopper ลงสู่แม่พิมพ์ โดยมีกลไกในการเพิ่ม การไหลคือ - กระจายการเกิดไฟฟ้าสถิตย์ - ลดแรงวา van der waals - ทาให้แกรนูลมีลักษณะกลมขึ้น 2. สารช่วยหล่อลื่น (lubricant) ทาหน้าที่หุ้มรอบอนุภาคแกรนูล ช่วยในการลดแรงเสียดทานหรือลดการยึดเกาะของสารกับผิว โลหะของ die ข้อควรระวังในการเลือกใช้คือ สารหล่อลื่นบางชนิดจะรบกวนการยึดเกาะระหว่าง อนุภาคสารได้ ทาให้ความแข็งลดลงและอาจเกิด capping ได้ และสารที่ไม่ละลายน้าจะมี ประสิทธิภาพดีกว่าสารที่ละลายน้าได้ ตัวอย่างสารช่วยหล่อลื่น เช่น - Metal soap (Magnesium stearate) : เป็นสารที่มีประสิทธิภาพมากที่สุด มีความเป็น ด่างเล็กน้อย แต่จะทาลายแรงยึดเกาะของยาเม็ดมากกว่า stearic acid - Stearic acid : มีคุณสมบัติเป็นกรดไม่สามารถใช้กับสารที่เป็นด่างได้ - Hydrogenated vegetable oil (Sterotex, Lubritab) : มีคุณสมบัติเป็นกลางใช้แทน alkaline stearate ได้ แต่ข้อเสียคือ จุดหลอมเหลวต่า จับเป็นก้อนได้ง่าย 3. สารป้องกันการติด (antiadherent) เป็นสารป้องกันการติดของผงยากับหน้า punch และผนังของ die ในระหว่างการตอกอัดยาเม็ด ดังนั้นสารช่วยหล่อลื่น(lubricant) และสารช่วยไหล(glidant) จึงมีคุณสมบัติเป็นสารป้องกันการ ติดด้วย

09/06/11


Part II


Page 67 of 126

ชนิดของยาเม็ด 1. Compressed tablets (CT) 2. Multiple compressed tablets (MCT) 3. Sugar-coated tablets (SCT) 4. Film-coated tablets (FCT) 5. Gelatin-coated tablets 6. 7. 8. 9.

Enteric-coated tablets (ECT) Buccal or oral sublingual tablets Chewable tablets Effervescent tablets

10. Molded tablets (MT) 11. Tablet triturates (TT) 12. Hypodermic tablets (HT) 13. Dispensing tablets (DT) 14. Immediate release tablets (IR) 15. Instant disintegrating/dissolving tablets 16. Extended release tablets (ER) การผลิตยาเม็ด ( compressed tablet manufacture ) แบ่งประเภทตามวิธีการผลิต 1.granulation 1.1 wet granulation : เหมาะกับยาที่ทนต่อความชื้น และความร้อน 1.2 dry granulation : เหมาะกับยาที่ไวต่อความชื้น และความร้อน 2.direct compression 2.1 powder : ยาที่ไวต่อความชื้น และความร้อน สมบัติ flowability และ compressibility ดี 2.2 crystal : สารที่มีลักษณะเป็นผลึก (crystal form) และ สมบัติ flowability ดี สมบัติสารที่เหมาะสาหรับนามาตอกยาเม็ด 1. Flowability 2. Compressibility wet granulation - ใช้ได้กับยาหลายชนิดอย่างกว้างขวางสามารถนามาเพิ่มคุณสมบัติที่ไม่ดีให้มีความสามารถในการตอกอัดได้ ข้อดี 09/06/11


Part II


Page 68 of 126

1. ช่วยปรับปรุงคุณภาพการไหลให้ดีขึ้น 2. ปรับปรุงสมบัติ compressibility โดยเพิ่ม density 3. ลดฝุ่นในอากาศ ข้อเสีย : ไม่เหมาะกับยาที่ไวต่อความชื้น และความร้อน

ขั้นตอนการผลิต 1. ชั่งและผสมส่วนประกอบ ได้แก่ active ingredient, diluent/filler (disintegrant) 2. เตรียม damp mass โดยใช้ binder 3. ผ่านแร่งได้ pellets หรือ granules (wet screening 6-20 mesh) ได้ granules ขนาดใหญ่ 4. ทาให้แห้งได้ granules เล็กลง รูปร่างใกล้เคียงกัน 5. ผ่านแร่ง (dry screening) ได้เม็ดยาขนาดเล็กลง เติม lubricant (disintegrant) และผสม เพื่อเพิ่มการ ไหล ลดการติด punches และ dies 6. ตอกเม็ด ชั่งและผสมส่วนประกอบ ได้แก่ active ingredient, diluent/filler, disintegrant โดย filler อาจใช้ lactose (เพิ่มการละลายน้า), microcrystalline cellulose (ไม่ละลายน้า), starch (ไม่ใช้เดี่ยวๆทาให้ตอกแล้วยืดหยุ่นเกิน), powdered sucrose, calcium phosphate (กรณีต้องการสารเพิ่มปริมาณที่ไม่ละลาย ตอกอัดได้ดี)  ขึ้นกับ สมบัติวัสดุ ราคา ความเข้ากันได้  Calcium salt ห้ามใช้กับ tetracycline  Lactose ห้ามใช้กับ primary, secondary amine  microcrystalline cellulose มีสมบัติ compactability, compatibility ดี ส่วน disintegrant เมื่อถูกความชื้นจะพองตัว แล้วแตกออก ได้แก่ Starches 5-10%, 20% จะแตกตัวเร็วมาก Carboxymethyl starch sodium (CMS-Na) ; primojel, explotab Sodium starch glycolat 5-300% Microcrystalline cellulose 10% Croscarmellose sodium (CCNa); Ac Di Sol 2% Low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC) Crospovidone(CPVP); Polyplasdone 2% ซึ่งการผสม disintegrant ทาได้ 3 วิธี คือ Internal : ให้ disintegrant อยู่ภายใน granule (ไม่ค่อยดีอาจโดนน้าพองตัวเสียสภาพ) External : ให้ disintegrant อยู่ภายนอก granule internal-external : แบ่งครึ่งผสมทั้งภายในและภายนอก 09/06/11


Part II


Page 69 of 126

การเตรียม damp mass 1. เติม binder ลงใน powder mixture 2. การเตรียม binding agent ใช้ povidone, สารละลายของ corn starch 10-20%, สารละลาย glucose 25-50%, methylcellulose 3%, Carboxymethyl cellulose และ Microcrystalline cellulose 3. การพิจารณาสัดส่วน binding agent ที่เหมาะสม โดยกดในฝ่ามือเป็นทรงกลม แล้วละลายเป็นเศษเล็กๆ ภายใต้แรงกดปานกลาง

การเติม lubricant และผสม 1. วิธีการเติมให้นา lubricants ไปผ่านแร่งก่อนผสม 2. Lubricants จะช่วยการ flow ของ granule, ลด friction ในการตอก, ไม่ให้ติดสากและเบ้า 3. Lubricants ได้แก่ magnesium stearate, calcium stearate, fumed silicon dioxide, stearic acid, talc, sodium stearyl fumarate (มักใช้ 0.1-5%) Compress tablet  All-in-one glanulator methods ใช้เครื่องมือ fluid-bed granulator หรือ microwave vacuum processing method dry granulation ข้อดี : เหมาะกับยาที่ต้องการหลีกเลี่ยงความชื้น ความร้อน และ มีตัวยาปริมาณมากๆ ข้อเสีย : ยาที่ใช้ต้องมีคุณสมบัติตอกอัดได้ ทาได้ 2 วิธี - Slugging 1. ชั่งและผสมส่วนผสม 2. Slugging หรือ compressing ให้เป็นเม็ดใหญ่ราบ 3. ทาให้แตก 4. ผ่านแร่ง 5. เติม disintegrant /lubricant เพื่อเตรียมยาเม็ด - Roller compaction 1. ชั่งและผสมส่วนผสม (มักใช้ binding agents คือ MC หรือ HMC 6-12% ) 2. ให้ความดันสูง Direct Compression ข้อดี : เหมาะสาหรับสารที่มีการไหลดี และมีสมบัติ cohesive ดี เช่น KCl

09/06/11


Part II


Page 70 of 126

ใช้ excipient ได้แก่ filler, disintegrants, lubricants, glidants เป็นสารช่วยในการตอกแบบ Direct

Compression ประเภทของเครื่องตอก 1. Single-punch presses Filling  compression  ejection

2. Multi-station rotary presses เป็นการป้อนผงยาแบบ over fill

09/06/11


Part II


Page 71 of 126

Tablet formulation and design การตั้งตารับยาเม็ดและออกแบบยาเม็ดเพื่อให้ได้สูตรตารับและวิธีผลิตที่เหมาะสม แบ่งออกได้ 2 แนวทาง คือ 1. Research and development : วิจัยและพัฒนาสูตรตารับใช้เวลาและค่าใช้จ่ายมากเพื่อหาข้อมูล preformulation ของตัวยาสาคัญ มีการทดลองตรวจสอบจนได้คุณภาพ 2. Trial and error (cooking) : ไม่มีการพัฒนาที่เป็นระบบตั้งแต่เริ่มต้น แต่ทดลองนาผลิตภัณฑ์หรือสูตร ตารับอื่นมาเลียนแบบ โดยการลองผิดลองถูก จนได้สูตรตารับที่พอใจแต่ไม่ใช่สูตรตารับที่ดี เช่น บางสูตร ตารับจะมีสารช่วยอยู่มากมายเพื่อแก้ปัญหาเฉพาะหน้าการผลิต เนื่องจากไม่มีข้อมูลพื้นฐานที่ถูกต้องเพื่อ นามาใช้เป็นแนวทางในการผลิตที่ดี สิ่งที่ควรคานึงถึงในการพัฒนาและตั้งสูตรตารับยาเม็ด คือ Preformulation studies, Systemic approach to Tablet design A. Preformulation studies เป็นขั้นตอนแรกในการออกแบบและตั้งสูตรตารับยาเม็ด ซึ่งต้องรวบรวมในลักษณะของ phyhsicochemical Profile อาจได้จากการค้นคว้าแหล่งข้อมูลเดิมที่มีอยู่แล้ว หรือจากการทดลองและการทดสอบในเบื้องต้น เพื่อ กาหนดแนวทางพื้นฐานของการพัฒนาสูตรตารับ ซึ่ง Preformulation data ได้แก่ 1. Stability (solid state) : แสง อุณหภูมิ ความชื้น 2. Stability (solution state) : excipient-drug stability 3. Physicochemical properties : การละลาย pH profiles (น้า,solvent อื่นๆ)

09/06/11


Part II

For Comprehensive Examination 4.

5.

Page 72 of 126

Physicomechanical properties: particle size, bulk and tab density, crystal form, compressibility, photomicrograph, จุดหลอมเหลว,กลิ่น,รส,สี,ลักษณะภายนอก In vitro dissolution : pure drug, effect of excipient and surfactant

ตัวอย่าง Preformulation data ของสาร X - ผลึกสีขาว มีกลิ่นฉุน และมีรสขม  เคลือบ - Compressibility ดี ไม่ดูดความชื้น  ยาเม็ด - ไม่มี polymorphism ความคงตัวดี  wet granulation, Direct compression - การละลายน้าต่า แต่ละลายน้าได้ดีที่ pH=7.5  wet method, surfactant, complex - pKa = 3.1 B. Systemic approach to Tablet design เป็นวิธีการหรือขั้นตอนที่เป็นระบบและตั้งตารับยาเม็ด และพิจารณาข้อมูลต่างๆ 1. ตาแหน่งในการปลดปล่อยตัวยา - ดูดซึมได้ดีสูงสุด - คงตัวสูงที่สุด 2. เลือกวิธีการผลิต - Granulation : ตัวยาสาคัญปริมาณมาก, low compressibility, low bulk density - Drug stability : non-aqueous wet granulation, dry method ในตัวยาสาคัญที่สลายตัวได้ง่ายจาก ความชื้น - Solubility : wet granulation เพิ่มการละลายของ hydrophobic drug - Density : ความหนาแน่นต่าต้องใช้ปริมาณยามาก และทาให้ได้ขนาดของยาเม็ดที่ใหญ่เกินไป หากใช้ วิธีการตอกโดยตรง การเตรียมเป็นแกรนูลจะทาให้ได้ความหนาแน่นที่เหมาะสม - ความสามารถในการยึดเกาะ : หากมีสมบัตินี้ดีอาจใช้วิธีการตอกโดยตรง แต่หากไม่มีสมบัตินี้จาเป็นต้อง เตรียมเป็นแกรนูล 3. เลือกส่วนประกอบในตารับที่เหมาะสม : compressible properties, bioavailibility 4. เตรียมตารับทดลอง : คานึงถึง - ปริมาณยาในแต่ละเม็ด - ชนิดและปริมาณของส่วนประกอบ - รูปร่างและขนาดของยาเม็ด - วิธีการผลิต เปรียบเทียบคุณสมบัติของยาเม็ดที่ได้ด้วยวิธีทางสถิติ (Experimental design) เช่น factorial design, optimization 5. การทดสอบนอกร่างกาย : นาสูตรตารับที่ผ่านการคัดเลือกมาทดสอบคุณสมบัติทางเคมีและกายภาพ เพื่อ จะหาตารับที่ดีที่สุด 09/06/11


Part II


Page 73 of 126

6. การทดลองในร่างกายคน และสัตว์ : bioequivalent 7. การทดลองผลิตจริงในทางอุตสาหกรรม (scale up) ปัญหาต่างๆของการตอกยาเม็ดและการแก้ไข A. Binding หมายถึง การเกิดการยึดเกาะระหว่างยาเม็ดกับผนังของเบ้า ทาให้สากเคลื่อนที่ได้ยากเพราะมีแรงต้าน มากจน เกิดแรงกระชากเม็ดยาให้หลุดจากเบ้าทันทีทันใด มีเสียงดังจากแรงเสียดสี ยาเม็ดก็จะมีรอยขีดข่วนเป็นเส้นๆ (straitation) มักเกิดจากตารับมีสารหล่อลื่นไม่เพียงพอ วิธีแก้ไข - เพิ่มปริมาณ lubricant ที่ใช้ หรือ เปลี่ยน lubricant ที่ประสิทธิภาพดีกว่า - ปรับปรุงการกระจายตัวของ lubricant  ผ่านแร่งเบอร์ 30 แล้วผสมผงละเอียดของแกรนูลก่อนที่จะ นาไปผสมกับแกรนูลขนาดใหญ่ทั้งหมดเพื่อนาไปตอกต่อไป - ลดขนาดแกรนูลลง - คุมปริมาณความชื้น - ใช้ tapered die B. Sticking, Picking and filming Sticking คือ ยาเม็ดติดหน้าสากตัวล่างหรือตัวบนในช่วงการตอกอัดยาเม็ด ดังนั้นเมื่อสากเคลื่อนออกไป จะทา ให้บางส่วนของยาเม็ดหลุดออกไปจากผิวหน้าของยาเม็ด ทาให้ยาเม็ดที่ได้ไม่มันวาว สวยงาม เป็นรอยขีดข่วน หรือ รอยแยก สาเหตุมักมาจากแกรนูลอบแห้งไม่เพียงพอ ระบบสารหล่อลื่นไม่ดี หรือมีสารดูดความชื้นได้ง่ายอยู่ใน ตารับ Picking เป็นรูปแบบหนึ่งของ Sticking คือจะมีบางส่วนของแกรนูลติดอยู่หน้าสาก ทาให้ยาเม็ดที่ตอกได้ เป็นรู หรือร่องบนหน้าของยาเม็ด Filming เกิดจาก Picking ที่เกิดเพิ่มขึ้นอย่างช้าๆ จะเกาะติดหน้าสากเป็นแผ่นฟิล์ม สาเหตุจากมี ความชื้นใน แกรนูลมากเกินไป ความชื้นในอากาศสูง อุณหภูมิสูง หน้าสากไม่ได้ขัดหรือเช็ด วิธีแก้ไข 1. ลดปริมาณความชื้นแกรนูลลง  อบแห้ง , สารความชื้นต่า 2. เปลี่ยนระบบของสารหล่อลื่น เช่น antiadherent ที่เหมาะสม 3. เติม adsorbent เช่น silicon dioxide, aluminium hydroxyl, microcrystalline cellulose ในตารับ ที่มีสารที่เป็นน้ามันหรือขี้ผึ้ง 4. เพิ่มแรงเกาะ เพิ่มสารยึดเกาะ, เพิ่มแรงตอก 09/06/11


Part II


Page 74 of 126

5. เช็ดหน้าสาก หลังใช้งานควรเคลือบด้วยน้ามัน C. Capping and laminating Capping คือ การที่ส่วนบนของยาเม็ดแยกออกมามีลักษณะเป็นฝา เกิดจากหลายสาเหตุ 1. การกักขังของอากาศในยาเม็ดหลังตอก เมื่อคลายความดันออกจากยาเม็ดอากาศจะขยายตัวดันส่วนบน ของเม็ดยาแตกออกมา 2. สารหล่อลื่นมากเกินไป จะไปขัดขวางแรงยึดเกาะของผงยา โดยเฉพาะส่วนบนของเม็ดยาที่มักจะมีความ หนาแน่นต่ากว่าส่วนอื่น 3. ความชื้นมากเกินไป 4. Elastic recovery หรือ stress relaxation ของยาเม็ดหลังได้รับแรงตอก Laminating คือ การที่เม็ดยาแตกออกเป็นชั้นๆ อาจมีชั้นเดียวหรือมากกว่า วิธีแก้ไข 1. ลดปริมาณผงละเอียดซึ่งเป็นสาเหตุให้เกิดการกักขังอากาศ 2. เพิ่มปริมาณสารยึดเกาะให้แกรนูลจับดีขึ้น และช่วยดูดซับพลังงานที่เกิดจากการตอกให้ชนะ elastic recovery 3. ลดสารหล่อลื่น 4. ลดความเร็วการตอก หรือ ใช้ระบบ precompression 5. ลดความแรงการตอกยา 6. อบแกรนูลให้แห้ง 7. เติม adsorbant หรือสารพวก hygroscopic เช่น sorbital 8. ใช้ tapered die ให้อากาศหนีออกทางด้านบนได้ง่ายขึ้น D. Chipping and Cracking Chipping หมายถึง การบิ่นที่ขอบหรือการมีชิ้นส่วนของยาเม็ดหลุดออกมาหลังตอก มักเกิดจากเครื่องมือ ชารุด หรือ จัดระดับ lower punch ไม่เสมอกับหน้า die Cracking หมายถึง การมีรอยแยกหรือแตกซึ่งมักเกิดตอนกลางหรือส่วนบนของเม็ด มีสาเหตุจากการ ขยายตัว ของยาเม็ดหลังการตอกเหมือนสาเหตุ capping นอกจากนี้ binding หรือ sticking ก็ทาให้เกิดได้ E. Drug and dye migration หมายถึง การเคลื่อนย้ายของสีหรือตัวยาออกจากมวลของสารที่เปียกไปยังบริเวณผิวภายนอกของมวลสาร ทา ให้ content uniformity โดยเฉพาะ potent drug ไม่เข้ามาตรฐาน, ทาให้เกิด motting คือ เม็ดยามีรอยด่าง วิธีแก้ไข 1. หลีกเลี่ยงการใช้ tray dryer อาจใช้ fluid-bed dryer ซึ่งลดเวลาการอบแห้ง 2. ถ้าใช้ tray dryer ควรลดขนาดแกรนูล และเกลี่ยให้บาง 3. ใช้ granulation fluid ปริมาณน้อยที่สุด 09/06/11


Part II


Page 75 of 126

4. ใช้อุณหภูมิอบแห้งที่เหมาะสม ทั่วไป 40-80 องศาเซลเซียส 5. ใช้สีพวก lake แทน dye 6. คุมแรงตอกไม่ให้สูง เพราะจะทาให้แกรนูลแตกละเอียดมากและเกิดสีด่าง หลักเกณฑ์การตั้งสูตรตารับยาเม็ดและการคานวณน้าหนักต่อ 1 เม็ด ในการตั้งสูตรตารับมีเป้าหมายสาคัญ 2 ประการคือ ยาเม็ดที่ได้มีคุณสมบัติของยาเม็ดที่พึงประสงค์ และ ไม่เกิดปัญหาในการผลิต โดยคุณสมบัติที่ดีตามต้องการสรุปได้ 3 ประการคือ 1. Compressibility property คือคุณสมบัติในการตอกเป็นเม็ดยาเม็ดที่ดีต้องมีความแข็งแรง และต้านทาน ต่อแรงภายนอกที่มากระทาทั้งในกระบวนการผลิตและหลังกระบวนการผลิต แสดงด้วยค่าความแข็ง ความกร่อน นอกจากนี้ยังต้องมีความสม่าเสมอของตัวยาและน้าหนักยาเม็ดที่ได้ แสดงได้ด้วยค่า Content Uniformity และค่า Weight Variation นอกจากนี้ยาเม็ดต้องมีขนาดที่เหมาะสมและลักษณะภายนอกที่ สวยงาม 2. Bioavailability property คือคุณสมบัติเกี่ยวกับการปลดปล่อยและการออกฤทธิ์ของตัวยาสาคัญ นั่นคือ ต้องแตกตัวได้เร็วได้ในทางเดินอาหาร ซึ่งแสดงได้ด้วยค่า Disintegration time และนอกจากนี้ยาเม็ดต้อง สามารถละลายออกมาซึ่งแสดงได้ด้วยค่า Dissolution time 3. Stability property คือคุณสมบัติเกี่ยวกับความคงตัว อาจแบ่งได้เป็นความคงตัวทางเคมีและความคงตัว ทางด้านกายภาพ ซึ่งปัจจุบันการตั้งสูตรตารับยาเม็ดแบ่งได้ 2 แนวทางหลัก ๆ คือ 1. Research and Development (R&D) เป็นการวิจัยและพัฒนาสูตรตารับอย่างเป็นขั้นตอน เพื่อหาข้อมูล ก่อนตั้งสูตรตารับ (Preformulation) ของตัวยาสาคัญ โดยมีการตั้งตารับในห้องปฏิบัติการและในระดับ pilot scale เพื่อทดลองในเชิงอุตสาหกรรม มีการทา Validation ของกระบวนการและขั้นตอนการผลิต ก่อนนาไปใช้ จริงในอุตสาหกรรม 2. Trail & Error (Cooking) ไม่มีการพัฒนาที่เป็นระบบตั้งแต่เริ่มต้น แต่จะนาผลิตภัณฑ์หรือสูตรตารับอื่นมา เลียนแบบ โดยทดลองทาแบบลองผิดลองถูก และนาเอาวิธีการที่ผิดพลาดออกไป วิธีนี้ทาได้รวดเร็ว แต่สูตรตารับที่ ได้จะไม่ดี สิ่งที่ควรคานึงในการพัฒนาและตั้งสูตรตารับยาเม็ด มีดังนี้ 1. Preformulation Studies เป็นขั้นตอนแรกของการออกแบบและตั้งสูตรตารับยาเม็ด มีวัตถุประสงค์เพื่อ กาหนดแนวทางพื้นฐานใน การตั้งสูตรตารับ โดยจะนาข้อมูลมาวิเคราะห์ เพื่อสร้างรูปแบบความเป็นไปได้ ว่าควรเป็นชนิดใด ซึ่งถูกวบรวมไว้ ในลักษณะของ Physicochemical profile ซึ่งได้แก่ 1. Stability (Solid state) ได้แก่ แสง อุณหภูมิ ความชื้น 09/06/11


Part II


Page 76 of 126

2. stability (Solution) ได้แก่ excipient-drug stability 3. Physicochemical property ได้แก่ solubility และ pH profile of solution/dispersion 4. Physicomechanical property ได้แก่ particle size, bulk and tap density, crystal form, compressibility, melting point, color 5. In vitro dissolution ได้แก่ pure drug, ผลของสารช่วยและสารลดแรงตึงผิว ตัวอย่างข้อมูล Preformulation data สารประกอบ X มีลักษณะเป็นผลึกของแข็งสีขาว มีกลิ่นฉุนคล้าย pyridine มีรสขม แสดงคุณสมบัติในการตอกอัด ได้ดีมาก ไม่พบ polymorph ในรูปอื่น เป็นสารไม่ดูดความชื้น การละลายในน้าต่าแต่ละลายในตัวทาละลาย อินทรีย์และน้าที่ pH 7.5 ระเหยเป็นไอได้ปานกลาง มีค่า pKa = 3.1 มีความคงตัวทางกายภาพและเคมี แนวทางการตั้งสูตรตารับสาร X คือ นามาตอกเป็นยาเม็ด ที่ต้องให้แตกตัวได้รวดเร็วในกระเพาะอาหาร เพราะตัวยาเป็นกรดอ่อน จึงถูกดูดซึมได้ดีในกระเพาะอาหาร และทาเป็นยาเม็ดเคลือบเพื่อกลบกลิ่นและรส และ เลือกภาชนะให้เหมาะสม 2. Systemic approach to tablet product design เป็นการประมวลขั้นตอนอย่างเป็นระบบ เพื่อพิจารณาว่าตารับยาเม็ดควรเป็นอย่างไร พิจารณาจาก 1. ตาแหน่งที่เหมาะสมในการปลดปล่อยตัวยา เลือกให้ยาเม็ดแตกตัวและละลายในตาแหน่งที่ดูดซึมได้ นานพอ มีความคงตัวที่ดี 2. เลือกวิธีการผลิต ต้องพิจารณาจากตัวยาสาคัญเป็นหลักดังนี้  ปริมาณตัวยาสาคัญต่อครั้งที่ให้ (dose) หากมีปริมาณมากและไม่สามารถนาไปตอกได้ ให้เตรียมเป็น แกรนูล  ความคงตัวของตัวยาสาคัญ หลีกเลี่ยงวิธีการที่ทาให้ยาไม่คงตัว เช่นยาที่ไม่ทนความชื้นและความร้อน ไม่ ควรเตรียมโดยวิธี Wet granulation  การละลายของตัวยา ตัวยาที่ไม่ชอบน้า การทาแกรนูลเปียกทาให้ตัวยาละลายดีกว่าการใช้วิธีแกรนูลแห้ง  ความหนาแน่นของตัวยา ถ้ามีความหนาแน่นต่า ต้องใช้ปริมาณยามาก เม็ดยาจะมีขนาดใหญ่ ถ้าใช้วิธีการ ตอกโดยตรง การทาแกรนูลทาให้ได้ความหนาแน่นที่เหมาะสม  ความสามารถในการยึดเกาะ หากมีมากให้ใช้วิธีตอกโดยตรง หากมีน้อยให้ใช้การทาแกรนูล 3. เลือกส่วนประกอบในตารับที่เหมาะสม โดยเลือกสารที่เข้ากันได้กับตัวยาสาคัญ สารที่ช่วยให้ยาเม็ดมี คุณสมบัติตอกอัดได้ และคุณสมบัติในการปลดปล่อยและออกฤทธิ์ รวมทั้งต้นทุนที่เหมาะสม 4. เตรียมตารับทดลอง โดยทดลองตั้งตารับขึ้นมา อาจตั้งไว้หลาย ๆ สูตร โดยให้มีสารช่วยที่แตกต่างกันทั้งชนิด และปริมาณ นามาตอกอัดด้วยวิธีที่กาหนด เปรียบเทียบคุณสมบัติของยาเม็ดที่ได้ทางสถิติ ซึ่งในขั้นนี้ควร พิจารณาหรือกาหนดสิ่งต่อไปนี้คือ ปริมาณยาในแต่ละเม็ด รูปร่างและขนาดยาเม็ด วิธีการผลิต และชนิดและ ปริมาณของส่วนประกอบ

09/06/11


Part II


Page 77 of 126

5. การทดสอบนอกร่างกาย นาตารับที่ผ่านการคัดเลือกมาทดสอบคุณสมบัติทางกายภาพและเคมี เช่นความ แข็ง ความกร่อน เวลาในการแตกตัว และการละลาย เพื่อหาตารับที่ดีที่สุด 6. การทดลองในร่างกาย ทาในสัตว์และในคน 7. การทดลองผลิตจริงในทางอุตสาหกรรม 3. Tablet excipient เป็นสิ่งที่ต้องคานึงถึงเสมอ เนื่องจากเป็นสิ่งที่ทาให้ยาเม็ดมีคุณสมบัติตามที่ต้องการ เช่นขนาดยาเหมาะสม การ แตกตัวและการละลายทาให้ออกฤทธิ์ได้เร็ว โดยควรเลือกเท่าที่จาเป็นและเหมาะสม ไม่ควรเลือกมากเกินไปเพราะ อาจทาให้เกิดปัญหาระหว่างตั้งตารับได้ ส่วนประกอบในยาเม็ดที่ควรพิจารณาได้แก่  ตัวยาสาคัญ มีความสาคัญที่สุด มีผลต่อคุณสมบัติของยาเม็ดดังนี้ 1. ปริมาณการใช้ตัวยาสาคัญต่อครั้ง ถ้าตัวยาสาคัญมีน้อยก็ใช้สารช่วยได้ปริมาณมาก ผลิตได้โดยการตอกโดยตรง หรือแกรนูล แต่ถ้ามีปริมาณมาก อาจทาให้ไม่สามารถตอกโดยตรงได้ เพราะต้องจากัดสารช่วย 2. คุณสมบัติการละลายที่ต่างกัน ใช้ออกแบบเพื่อการใช้ที่แตกต่างกัน ดังนี้  ยาละลายน้าได้ดี ออกแบบให้มีการแตกตัวดี ละลายดี เพื่อให้อยู่ในรูปสารละลายและดูดซึมได้  ยาที่ไม่ละลายน้า ยาจะไม่ถูกดูดซึมเข้ากระแสเลือด แต่จะออกฤทธิ์บริเวณที่กระจายอยู่ เช่น ยาลดกรด โดยถูกออกแบบให้แตกตัวและปลดปล่อยตัวยาด้วยอนุภาคขนาดเล็ก เพื่อเพิ่มพื้นที่ผิว 3. รูปแบบทางเคมีของตัวยาสาคัญ ถ้าแตกต่างกันเช่น เกลือ เอสเตอร์ อาจมีผลต่อความคงตัวและการออกฤทธิ์ 4. โครงสร้างผลึกของตัวยาสาคัญ โครงผลึกแบบลูกบาศก์ทาให้สามารถตอกเป็นเม็ดโดยตรงได้ เนื่องจากอนุภาคมี การจัดเรียงแบบใกล้ชิดที่สุด เมื่อมีแรงตอกอัดจะทาให้สารแตกออกมาเป็นอนุภาคเล็ก ๆ ที่เรียงกันได้ใกล้ชิดมาก ขึ้น เกิดเป็น Consolidation ที่แข็งแรง ได้แก่ NaCl  สารเพิ่มปริมาณ ผลของสารเพิ่มปริมาณต่อคุณสมบัติยาเม็ด ได้แก่ 1. ความเข้ากันได้กับตัวยาสาคัญ แม้ส่วนใหญ่จะเฉื่อยต่อปฏิกิริยาเคมี แต่บางชนิดก็มีข้อจากัด เช่น สารเพิ่ม ปริมาณพวกแคลเซียม ที่ไปมีผลต่อการดูดซึมตัวยา Tetracycline 2. ปริมาณความชื้นในสารเพิ่มปริมาณ โดยเฉพาะตัวยาที่ไวต่อความชื้น ทั้งความชื้นเดิมและที่รับเข้ามา ควร เลือกใช้สารเพิ่มปริมาณที่มีความชื้นต่าและไม่ดูดความชื้น เช่น dicalsium phosphate, lactose และหลีกเลี่ยง สารที่ดูดความชื้น เช่น sorbitol, sucrose นอกจากนี้ยังต้องพิจารณาว่าสารน้าจับกับโมเลกุลของน้าอย่างไรด้วย 3. สารเพิ่มปริมาณมีผลต่อเวลาในการแตกตัวและการละลายของยาเม็ด เช่น ยาเม็ดนั้นมีตัวยาและส่วนประกอบที่ ละลายน้า จะไม่มีปัญหาเรื่องการละลาย แต่อาจใช้เวลาแตกตัวนานขึ้น และถ้ามีตัวยาและส่วนประกอบที่ไม่ ละลายน้า แต่มีสารช่วยเหมาะสม ยาเม็ดก็จะแตกตัวดี แต่มีปัญหาการละลาย  สารยึดเกาะ ทาหน้าที่เพิ่มแรงยึดเกาะของผงยาเกิดเป็นแกรนูล และทาให้เกิดแรงยึดเกาะระหว่างแกรนูลเกิด เป็นยาเม็ดภายใต้แรงตอก ดังนั้นจึงควรเลือกใช้สารยึดเกาะให้เหมาะสมดังนี้

09/06/11


Part II


Page 78 of 126

1. เข้าได้กับตัวยาและส่วนประกอบอื่นในตารับ ส่วนใหญ่มักเป็นกลางและไม่ทาปฏิกิริยา เช่น starch, methylcellulose ส่วน sodium carboxymethylcellulose ทาปฏิกิริยาได้กับ magnesium, calcium, aluminium 2. การเลือกใช้สารยึดเกาะจากธรรมชาติ เช่น acacia เกิดเป็นจุดด่างดาบนผิวเม็ดยาเมื่อเก็บไว้ ซึ่งเกิดจากเจริญ ของแบคทีเรีย โดยไม่เกี่ยวกับความไม่เข้ากันของตารับ เพื่อแก้ไขจึงควรนาแกรนูลไปอบแห้งโดยเร็ว 3. ให้แรงยึดเกาะที่เหมาะสม สารยึดเกาะที่ทาให้ยาเม็ดมีความแข็งในการยึดเกาะจากมากไปน้อยเป็นดังนี้ Glucose > acacia > gelatin > simple syrup > starch แม้แป้งจะมีแรงยึดเกาะน้อยสุด แต่มีข้อดีคือมีคุณสมบัติส่งเสริมการแตกตัวของยาเม็ด จึงไม่ขัดขวางการ ปลดปล่อยตัวยา 4. การเตรียมแกรนูลโดยวิธีต่างกัน จะมีผลต่อความแข็งของแกรนูล ซึ่งแกรนูลที่แข็งไม่ได้ทาให้ยาเม็ดมีความแข็งดี เพราะแกรนูลอาจไม่แตกตัวออกมาหรือไม่ยึดเกาะกันในยาเม็ด 5. การใช้สารยึดเกาะ มี 2 วิธีคือ การเติมเป็นของเหลว ทาให้ใช้สารยึดเกาะน้อยและได้แกรนูลแข็งเท่า ๆ กัน และ การเติมในรูปผงแห้งแล้วเติมน้าลงไป ทาให้ควบคุมปริมาณน้าและความชื้นได้  สารช่วยแตกตัว ช่วยให้ยาเม็ดแตกตัวเมื่อสัมผัสน้า เนื่องจากมีส่วนประกอบที่สามารถดูดน้า พองตัว หรือ ปฏิกิริยาเคมีที่ทาลายแรงยึดเกาะ หลักการเลือกสารช่วยแตกตัวได้แก่ 1. ตารับที่ใช้สารยึดเกาะให้มีแรงยึดเกาะดี ต้องใช้สารช่วยแตกตัวประสิทธิภาพสูง (Superdisintegrant) เช่น explotab, ac-di-sol 2. Superdisintegrant เหมาะสาหรับการตอกอัดโดยตรง เพราะใช้ปริมาณน้อย จึงมีผลต่อการไหล และการยึด เกาะน้อย 3. การเติมสารช่วยแตกตัวแบบภายนอก เหมาะสาหรับแกรนูลขนาดเล็ก และการเติมแบบภายในหรือแบ่งเติมจะ เหมาะสาหรับแกรนูลขนาดใหญ่ 4. การใช้สารช่วยแตกตัว เช่นแป้ง ซึ่งเป็น extragranular disintrgrant ผสมกับสารช่วยลื่น ช่วยลดปัญหาการที่ ยาเม็ดเปียกน้ายาก เพราะสารช่วยลื่นไปเคลือบแกรนูลไว้ด้านนอก  สารช่วยลื่น ส่วนใหญ่ไม่ชอบน้า สามารถปกคลุมพื้นที่ผิวได้สูง การใช้สารช่วยลื่นควารคานึงถึงผลต่อ คุณสมบัติยาเม็ดต่อไปนี้คือ 1. ความแข็ง สารช่วยลื่นปริมาณน้อย ทาให้รบกวนการยึดเกาะได้มาก เนื่องจากมีพื้นที่ปกคลุมผิวสูง นอกจากนี้ ปัจจัยที่มีผลต่อความแข็ง ได้แก่ ปริมาณ เวลาในการผสม และชนิดของเครื่องผสม 2. เวลาในการแตกตัวและการละลาย เนื่องจากมีคุณสมบัติไม่ชอบน้า ทาให้ยาเม็ดเปียกน้าได้ยาก การแตกตัวจึง นานขึ้น การคานวณน้าหนักยาเม็ดต่อ 1 เม็ด Active ingredient (Cimetidine) 09/06/11

Master formular 200 mg

ยา 1 เม็ด 200 mg

500 tablets 100 g


Part II

Diluent (Lactose) Disintegrnt (Corn starch) Binder 10%w/w (Starch paste) Lubricant (Mg stearate)

For Comprehensive Examination 100 mg 10 % qs

5% of dried granule Total

100 mg 30 mg 4 mg

Page 79 of 126 50 g 15 g 2g

16 mg 350 mg

8g 175 g

ให้เตรียม Cimetidine 500 เม็ด มีตัวยาสาคัญ 200 mg/เม็ด หมายเหตุ 10 % w/w starch paste จะใช้ตามจานวนที่ใช้จริง สมมติว่าเตรียมมา 30 กรัม แล้วใช้ไป 20 g ดังนั้น น้าหนักแห้งของ Starch paste ที่ใช้จริงคือ 2 g การคานวณน้าหนักยาเม็ด 1 เม็ดตามทฤษฎี จากสูตรตารับเตรียมยาเม็ด 500 เม็ด ตัวยาสาคัญ 100 g สารเจือจาง 50 g สารช่วยแตกกระจายตัว (100 + 50)×10/100 = 15 g แบ่งสารช่วยแตกตัวกระจายตัวออกเป็น 2 ส่วนเป็น สารช่วยแตกกระจายตัวภายในและสารช่วยแตกกระจายตัว ภายนอก เท่า ๆ กันดังนี้ สารช่วยแตกกระจายตัวภายใน 7.5 g เติมสารยึดเกาะ 20 g คิดเป็นน้าหนักแห้ง 2g ดังนั้นได้น้าหนักแกรนูลตามทฤษฏี 100 + 50 + 7.5 + 2 = 159.5 g เติมสารหล่อลื่น 5% ของน้าหนักแกรนูลแห้งคิดเป็น 159.5×(5/100) = 8 g ดังนั้นน้าหนักยาเม็ด 500 เม็ด ประกอบไปด้วย น้าหนักแกรนูลแห้ง + สารหล่อลื่น + สารช่วยแตกกระจายตัว ภายนอก สารช่วยแตกกระจายตัวภายนอกคิดเป็น 159.5 + 8 + 7.5 = 175 g ดังนั้น น้าหนักยาเม็ด 1 เม็ดตามทฤษฎี 175/500 = 350 mg การคานวณน้าหนักยาเม็ด 1 เม็ดตามปฏิบัติจริง ตัวยาสาคัญ 100 g สารเจือจาง 50 g สารช่วยแตกกระจายตัว (100 + 50)×10/100 = 15 g แบ่งสารช่วยแตกตัวกระจายตัวออกเป็น 2 ส่วนเป็น สารช่วยแตกกระจายตัวภายในและสารช่วยแตกกระจายตัว ภายนอก เท่า ๆ กันดังนี้ สารช่วยแตกกระจายตัวภายใน 7.5 g เติมสารยึดเกาะ 20 g คิดเป็นน้าหนักแห้ง 2g ดังนั้นได้น้าหนักแกรนูลตามทฤษฏี 100 + 50 + 7.5 + 2 = 159.5 g แต่เนื่องจากกระบวนการผลิตมีการสูญเสียผงยาไปบ้าง ทาให้น้าหนักแกรนูลที่ได้น้อยกว่าตามทฤษฏี 09/06/11


Part II


Page 80 of 126

สมมติว่าได้น้าหนักแกรนูลเหลืออยู่จริง 140 g ดังนั้นสารหล่อลื่น 5% ของน้าหนักแห้งคิดเป็น 140 * (5/100) = 7 g ดังนั้นน้าหนักยาเม็ด 500 เม็ด ประกอบไปด้วย น้าหนักแกรนูลแห้ง + สารหล่อลื่น + สารช่วยแตกกระจายตัว ภายนอก สารช่วยแตกกระจายตัวภายนอกสามารถคานวณได้ดังนี้ น้าหนักแกรนูลแห้ง 159.5 g ต้องใช้สารช่วยแตกกระจายตัวภายนอก 7.5 g น้าหนักแกรนูลแห้ง 140 g ต้องใช้สารช่วยแตกกระจายตัวภายนอก 140 (7.5/159.5) = 6.6 g ดังนั้นน้าหนักรวมของผงยา 140 + 7 + 6.6 = 153.6 g คานวณหาจานวนยาเม็ดที่ตอกได้จริงและน้าหนักยาเม็ด 1 เม็ด น้าหนักแกรนูลแห้ง 159.5 g จะตอกยาเม็ดได้ 500 เม็ด น้าหนักแกรนูลแห้ง 140 g จะตอกยาเม็ดได้ 500(140/159.5) = 438.9 = 438 เม็ด ดังนั้นน้าหนักยาเม็ดที่ตอกได้ 153.6 g /438 เม็ด = 350.7 mg/เม็ด โดยพบว่าน้าหนักยาเม็ดที่คานวณได้จริงจะใกล้เคียงกับทฤษฎี โดยตัวยาสาคัญในแต่วิธีที่คานวณยังตรงตามที่ ต้องการ แต่จานวนเม็ดที่ตอกได้จะน้อยกว่าทฤษฎี

การหาความหนาของยาเม็ด ความหนาของยาเม็ดขึ้นกับ 1. ปริมาณตัวยาสาคัญและสารเติมแต่ง 2. ขนาดของ Punch, die 3. แรงตอกอัด 4. การไหลของแกรนูล ความหนาของยาเม็ดแต่ละชนิดจะไม่เท่ากันเนื่องจากปัจจัยหลายอย่าง ผู้ผลิตต้องกาหนดเอง โดยทาการ กาหนดความหนาและวัดความหนาเป็นระยะระหว่างการตอกยาและเมื่อผลิตเสร็จแล้ว เครื่องมือที่ใช้วัดคือ เวอร์ เนีย หน่วยที่วัดคือ มิลลิเมตร และตามด้วยทศนิยม 2 ตาแหน่ง เครื่องมือที่ใช้วัดเช่น Teclock micrometer caliper การอ่านค่าความหนาอ่านได้จากหน้าปัด โดยอ่านจากค่าในวงกลมวงเล็ก เป็นจานวนเต็มของมิลลิเมตร และวงกลมใหญ่บอกเป็นจุดทศนิยม 2 ตาแหน่ง

Teclock dial thickness tester 09/06/11


Part II


Page 81 of 126

เกณฑ์การประเมิน ขึ้นกับผู้ผลิตกาหนดเอง การหาความแข็งของเม็ดยา ความแข็งมีความสัมพันธ์กับ ความคงรูปร่างของเม็ดยา ความกร่อน การแตกตัว การละลาย ปัจจัยที่มีผลต่อความแข็ง เช่น แรงตอกอัด ชนิดและปริมาณของสารยึดเกาะ วิธีการทดสอบความแข็งของยาเม็ด  ใช้หลักการนิ้วหัวแม่มือ (Rule of thumb) โดยจับยาเม็ดไว้ระหว่างนิ้วชี้และนิ้วกลาง ใช้นิ้วหัวแม่มือเป็น จุดกลาง หักยาเม็ดด้วยนิ้วทั้งสาม ยาเม็ดที่มีความแข็งพอเหมาะจะแตกโดยไม่มีรอยหักเป็นคมชัด แต่ไม่ สามารถบอกถึงค่าของความแข็งของเม็ดยาได้อย่างแน่นอน  นาเครื่องมือสาหรับวัดค่าความแข็งมาใช้ โดยแสดงผลเป็นค่าของแรงที่ใช้ในการทาให้เม็ดยาแตก แรงที่ใช้ อาจกระทากับเม็ดยาในแนวดิ่ง(axial) โดยให้แรงกดลงบริเวณกลางเม็ดยาที่วางอยู่บนที่รองรับหรือใช้แรง บีบกระทาที่ด้านข้างของเม็ดยา (radial) แรงที่ใช้นี้อาจเป็นแรงจากการหมุน แรงจากสปริง แรงจากความ ดันอากาศ แรงจากความดันน้ามันหรือแรงจากเครื่องยนต์ เป็นต้น การหาความเข็งของเม็ดยาโดยใช้ Stoke-Monsanto hardness tester 1. นาเม็ดยามาวางในแนวดิ่งหรือแนวนอนตรงที่วางยาเม็ด 2. ปรับสเกลให้เป็น 0 และขันสกรูด้านข้างเพื่อล็อคไว้ไม่ให้สเกลเลื่อนไปจาก 0 3. ใช้มือข้างที่ไม่ถนัดกาส่วนที่มียาเม็ดไว้ เพื่อป้องกันการกระเด็นเมื่อยาเม็ดแตก ส่วนมือข้างที่ถนัดให้จับสกรู และขันไปเรื่อย ๆ จนกว่ายาเม็ดจะแตก 4. อ่านค่าที่ได้บนสเกล ค่าที่ได้จะบอกความเข็งของเม็ดยาในหน่วย kg ซึ่งยาเม็ดที่ดีต้องมีค่าความแข็งไม่ น้อยกว่า 4 kg หรืออยู่ในช่วง 4 – 8 kg

Stoke Monsanto hardness tester การวัดค่าความกร่อน ความกร่อนของยาเม็ดเกิดได้จากหลายสาเหตุและอาจจะมีความสัมพันธ์ต่อเนื่องกันได้ เช่น 1.จานวนสารยึดเกาะไม่พอเหมาะ 2. ปริมาณความชื้นในแกรนูลน้อยไป 3. ผงละเอียดมีจานวนมาก ทาให้ความกร่อนสูง 4. แรงตอกอัดเม็ดมากหรือน้อยเกินไป เครื่องมือวัดความกร่อนอาศัยหลักเกณฑ์การสูญเสียน้าหนักของยาเม็ดภายหลังที่ถูกเขย่าหรือหมุนในเวลา คงที่ 09/06/11


Part II


Page 82 of 126

Roche friabilator เครื่องมือชนิดนี้มีลักษณะเป็นวงล้อหมุนทาด้วยพลาสติก เส้นผ่านศูนย์กลาง 12 นิ้ว มีขั้นกั้นในวงล้อ หมุนอยู่ 1 ขั้น วงล้อนี้หมุนด้วยความเร็ว 100 รอบ/4 นาที

การหาความกร่อน ตาม USP 30 ได้ระบุไว้ดังนี้ 1. กรณียาเม็ดมีน้าหนักน้อยกว่าหรือเท่ากับ 650 mg ให้นาตัวอย่างทั้งหมดรวมกันให้ได้น้าหนักเท่ากับ 6.5 g 2. กรณียาเม็ดมีน้าหนักมากกว่า 650 mg ให้นาตัวอย่างมา 10 เม็ด 3. ก่อนทาการทดสอบควรขจัดฝุ่นผงบนยาเม็ดแต่ละเม็ดก่อน และนาไปชั่งน้าหนักอย่างถูกต้อง 4. นาเม็ดยาทั้งหมดใส่ในเครื่อง Roche friabilator หมุนด้วยความเร็ว 100 รอบ หรือ 4 นาที 5. นายาเม็ดที่ได้มาปัดฝุ่นออก และนาไปชั่งน้าหนักรวมหลังจากทาการทดสอบ 6. นาค่าที่ได้ไปหา % Friability ตามสูตร % Friability = W0 – W × 100 W0 การประเมินผล โดยทั่วไปการทดสอบจะทาเพียงครั้งเดียว ความกร่อนไม่ควรเกินค่าที่กาหนดไว้ ถ้ามีการแตกหัก รอยร้าว หรือแตกออกเป็นฝาของเม็ดยาแสดงว่าเยาเม็ดนั้นไม่ผ่านมมาตรฐานให้ทาการทดสอบซ้าอีก 2 ครั้งและนานา น้าหนักทั้ง 3 ครั้งมาหาค่าเฉลี่ย ถ้าน้าหนักไม่เกิน 1 % ของน้าหนักยาที่ใช้ที่ทดสอบ แสดงว่าผ่านการทดสอบ ตัวอย่างการหา % Friability การหา % Friability ของยา Theophylline ได้น้าหนักยาเม็ดรวมก่อนทดลองเท่ากับ 6.5 g เมื่อทาการทดลอง แล้วชั่งน้าหนักรวมอีกครั้งได้เท่ากับ 6.35 g และพบว่ามียาเม็ดแตกหัก 2 เม็ด จึงได้ทาการทดลองซ้าอีก 2 ครั้ง ได้ผลดังตารางแสดง จงหา % Friability ครั้งที่ Before (W0) After (W) 1 6.500 6.435 ยาเม็ดแตก 1 เม็ด 2 6.500 6.447 3 6.500 6.438 แนวคิด

W0 – W × 100 W0 เนื่องจากการทดลองครั้งแรกมียาเม็ดแตก จึงให้ทาซ้าอีก 2 ครั้ง และนาค่า % Friability ที่ได้ทั้ง 3 ครั้งมาเฉลี่ยกัน โดยต้องไม่เกิน 1.0% ครั้งที่ Before (W0) After (W) 09/06/11

% Friability

=


Part II


1 2 3

นามาหาค่า % Friability

Page 83 of 126

6.500 6.435 6.500 6.447 6.500 6.438 เฉลี่ย = (6.435 + 6.447 + 6.438) / 3 = 6.44 = (6.5 – 6.44)*100/6.5 = 0.923 % ซึ่งไม่เกิน 1% จึงถือว่าผ่านการทดสอบ

Dissolution test การละลายสัมพันธ์กับการดูดซึมยา, Bioavailability ซึ่งปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับการละลายได้แก่ ชนิดและ ขนาดของตัวยาสาคัญ ชนิดและปริมาณของสารเติมแต่ง ความแข็งของยาเม็ด Dissolution test เป็นวิธีการที่พัฒนามาจากการทา Disintegrating time เครื่องมือสิ่งที่เกี่ยวข้องได้แก่ 1. Dissolution Apparatus ใช้สาหรับทดสอบ Dissolution test สาหรับยาเม็ด Apparatus ที่ใช้ขึ้นกับวิธีที่ระบุ ไว้ในยาเม็ดแต่ละชนิด

Apparatus 1 เรียกว่า Basket มีลักษณะคล้ายตะกร้าทรงกระบอก สาหรับใส่ยาเม็ด ประกอบด้วย 1. Vessel : hemispherical bottom ขนาดความจุ 1,2,3 ลิตร ขนาดที่ใช้ขึ้นกับที่กาหนดใน monograph 2. Water bath มีน้าไหลวนช้า ๆ สาหรับแช่ vessel ให้ของเหลวใน vessel มีอุณหภูมิ37 ± 0.5 °C 3. Stirring element ประกอบด้วย Basket และ shaft 4. Motor สาหรับหมุน Shaft ด้วยความเร็วที่กาหนดใน Monograph

Apparatus 2 เรียกว่า Paddle มีลักษณะคล้าย Apparatus 1 แต่ใช้ใบพายแทน Basket และอาจมีตัวช่วยให้จม ที่ก้น vessel

09/06/11


Part II


Page 84 of 126

ก่อนการทดสอบ เครื่องมือทั้งสองต้องผ่านการทดสอบกับ Reference standard tablet ว่าได้มาตาฐานตามที่ได้ Certificate ไว้ เช่น prednisolone tablet RS, USP salicylic acid tablet RS การทดสอบการละลาย ของเหลวที่ใช้ทดสอบต้องคุณสมบัติดังนี้ 1. กาหนดโดย monograph 2. ถ้าเป็น buffer ปรับ pH คลาดเคลื่อนไม่เกิน ± 0.5 unit 3. กาจัดฟองอากาศก่อนนามาใช้ วิธีการทดสอบการละลายของยาเม็ดไม่เคลือบ 1. นา Dissolution medium ตามชนิดและปริมาณที่กาหนดมาปรับอุณหภูมิให้ได้ 37 ± 0.5 °C 2. ถ้าใช้ apparatus 1 ใส่ยาลงใน basket ถ้าใช้ apparatus 2 หย่อนยาเม็ดลงในก้น vessel 3. ให้ shaft หมุนตามความเร็วที่กาหนด 4. เก็บตัวอย่าง 5. เมื่อทาการดูดสารตัวอย่างออกไปแล้ว ให้ใส่ medium ลงไปทดแทนเท่ากับปริมาณที่ดูดออกมา 6. หากต้องการกรองให้ใช้แผ่นกรองที่ไม่ดูดซับตัวยาหรือปล่อยสารออกมารบกวน 7. ทาการทดสอบยาจนครบตามเวลาที่กาหนด 8. ประเมินผล การเก็บตัวอย่างเพื่อนามาวิเคราะห์ 1. หากยาละลายดีและกาหนดให้ทาการวัดครั้งเดียว อาจใช้เวลาทดสอบน้อยกว่าที่กาหนด ถ้าตัวยาละลาย ออกมาผ่านเกณฑ์ก่อน 2. ถ้าหากมีการนาตัวอย่างมาวัดหลาบครั้ง ต้องเก็บตัวอย่างตามเวลาที่กาหนดและคลาดเคลื่อนได้ไม่เกิน 2% หากในหัวข้อ procedure ระบุว่า procedure for a pooled sample ให้ดาเนินการทดสอบดังนี้ 1. ทาการทดสอบเหมือนยาเม็ดไม่เคลือบทั่วไป 2. เมื่อดูดตัวอย่างมาแล้วให้ทาการกรอง แล้วนาตัวอย่าง 6 หรือ 12 ปริมาตรเท่ากันมารวมกัน แล้วทาการ วิเคราะห์ตัวอย่างที่รวมกันแล้วหาค่าเฉลี่ยของตัวยาสาคัญ 3. ประเมินผล การประเมิน Dissolution test (USP 30)  กรณียาเม็ดเดี่ยว ๆ ที่ไม่ใช้ Pooled sample ให้ทาดังนี้ 1. เมื่อไม่มีเกณฑ์กาหนดเฉพาะใน Monograph จะผ่านการทดสอบเมื่อตัวยาสาคัญละลายออกมา ให้เป็นไป ตาม acceptable table 2. ถ้าการทดสอบไม่ผ่าน S1 ให้ทาต่อในขั้น S2 ถ้าไม่ผ่านอีก ให้ทาในขั้น S3 09/06/11


Part II


Stage S1 S2

Number tested 6 6

S3

12

Page 85 of 126

Unit Sample Acceptance Criteria ทั้ง 6 เม็ด แต่ละเม็ดต้องไม่น้อยกว่า Q + 5% รวมเป็น 12 เม็ด ( S1 + S2) โดยค่าเฉลี่ยทั้ง12 เม็ดต้องมากกว่าหรือเท่ากับ Q และต้องไม่มีเม็ดใดเลยที่น้อยกว่า Q – 15% รวมเป็น 24 เม็ด ( S1 + S2 + S3) โดยค่าเฉลี่ยทั้ง 24 เม็ดต้องมากกว่าหรือ เท่ากับ Q และไม่เกิน 2 เม็ดที่มีค่าน้อยกว่า Q -15% และไม่มีเม็ดใดน้อยกว่า Q – 25%

 กรณี Pooled sample 1. ถ้าไม่มีเกณฑ์กาหนดมาเฉพาะใน monograph ยาจะผ่านการทดสอบเมื่อเป็นไปตาม acceptable value for pooled sample 2. ถ้าการทดสอบไม่ผ่าน S1 ให้ทาต่อในขั้น S2 ถ้าไม่ผ่านอีก ให้ทาในขั้น S3 Acceptable table for pooled sample Stage Number Acceptance criteria tested S1 6 ค่าเฉลี่ยของปริมาณที่ละลายออกมาต้องไม่น้อยกว่า Q + 10% S2 6 ค่าเฉลี่ยของปริมาณที่ละลายออกมา ( S1 + S2) ต้องเท่ากับหรือ มากกว่า Q + 5% S3 12 ค่าเฉลี่ยของปริมาณที่ละลายออกมา ( S1 + S2+ S 3 ) ต้องเท่ากับ หรือมากกว่า Q ตัวอย่างการประเมิน Dissolution test การทดสอบการละลายของยา Theophylline USP 30 NF25 ความแรงที่ระบุบนฉลากคือ 200 mg/tablet Theophylline tablet contain not less than 94.5 % and not more than 106.0 % of the label amount of anhydrous theophylline C7H8N4O2 Dissolution Medium : water 900 ml Apparatus 2 : 50 rpm Procedure : Tolerance : Not less than 80% Q of the label amount of anhydrous theophylline C7H8N4O2 is dissolve in 45 minites 09/06/11


Part II


ปริมาณยาที่ละลายออกมาได้ ( mg ) 1 2 3 4 5 S1 190 192 159 193 190 S2 192 189 194 192 152 S3 190 189 190 197 196 192 190 198 189 196 แนวคิด ให้แปลงปริมาณยาในหน่วยมิลลิกรัม ให้เป็น % โดยเทียบจาก 200 mg จะได้เป็น % Dissolution 1 2 3 4 5 S1 95 96 79.5 96.5 95 S2 96 94.5 97 96 76 S3 95 94.5 95 98.5 98 96 95 99 94.5 98

Page 86 of 126

6 191 190 192 192

6 95.5 95 96 96

ตามมาตรฐาน USP 30 Unit sample Stage Number Acceptance Criteria tested S1 6 ทั้ง 6 เม็ด แต่ละเม็ดต้องไม่น้อยกว่า Q + 5% S2 6 รวมเป็น 12 เม็ด ( S1 + S2) โดยค่าเฉลี่ยทั้ง12 เม็ดต้องมากกว่าหรือเท่ากับ Q และต้องไม่มีเม็ดใดที่น้อยกว่า Q – 15% S3 12 รวมเป็น 24 เม็ด ( S1 + S2 + S3) โดยค่าเฉลี่ยทั้ง 24 เม็ดต้องมากกว่าหรือ เท่ากับ Q และมีไม่เกิน 2 เม็ดที่มีค่าน้อยกว่า Q -15% และไม่มีเม็ดใดน้อยกว่า Q – 25%

โจทย์กาหนด Q = 80 % ประเมิน S1 ก่อน กาหนดว่าแต่ละเม็ดต้องไม่น้อยกว่า Q + 5% = 80 + 5 = 85% พบว่าเม็ดที่ 3 ได้ 79.5% จึง ตกเกณฑ์ S1 จึงไปทา S2 ต่อ ประเมิน S2 ได้ค่าเฉลี่ย 12 เม็ด (S1 + S2) = 92.7 % โดยพบว่ามากกว่า Q (80%) และต้องไม่มีเม็ดใดน้อยกว่า Q -15% = 80 – 15 = 65% โดยพบว่าทั้ง 12 เม็ดไม่มีเม็ดใดน้อยกว่า Q- 15 % เลย จึงสรุปว่าผ่านเกณฑ์

09/06/11


Part II


Page 87 of 126

หลักการทายาเม็ดเคลือบ วัตถุประสงค์ของการเคลือบ 1. กลบรส, กลิ่นไม่พึงประสงค์ 2. ป้องกันการเสื่อมคุณภาพจากสิ่งแวดล้อม 3.ควบคุมการปลดปล่อยยา 4.แก้ไขปัญหา imcopatability ของยาที่อยู่ใน dosage form เดียวกัน 5. เพิ่มความสวยงาม น่าเชื่อถือ องค์ประกอบที่สาคัญของการเคลือบยาเม็ด 1. คุณสมบัติของยาเม็ดแกน - ความกร่อนต่า , ความแข็งสูง เพื่อให้เม็ดยาทนต่อแรงเสียดสี การสึกกร่อน และแตกหัก - ผิวเรียบ - Convexity สูง เพื่อให้เม็ดยาสามารถกลิ้งในหม้อเคลือบอย่างอิสระ, ขอบบางเพื่อให้subcoatingตรง ขอบเม็ดยาได้ - สูตรตารับเหมาะสม 2. กระบวนการเคลือบ เป็นการให้สารเคลือบแก่เม็ดยาที่กลิ้งอย่างอิสระในหม้อเคลือบพร้อมการให้ความร้อน เพื่อช่วยระเหยของ ตัวทาละลาย กระทาได้ดังนี้ - Pan-ladling: ใช้ ladle หรือภาชนะอื่น ตักสารเคลือบเทใส่เม็ดยาในหม้อเคลือบ วิธีนี้ไม่สามารถควบคุม ปริมาณของสารละลายเคลือบได้แน่นอน จึงไม่เหมาะ film-coating - Pan-spray method : ใช้ spray equipment ทาให้สารละลายเคลือบแตกออกเป็นหยดหรือละออง เล็กๆซึ่งสามารถแผ่กระจายบนผิวของยาเม็ด 3. ตัวแปรของกระบวนการเคลือบ Coating process จะต้องเกิดสมดุล ดังนี้คือ อัตราการให้สารเคลือบ = อัตราการทาให้แห้ง เพื่อให้ ได้ยาเม็ดที่สมบูรณ์ 4. อุปกรณ์การเคลือบ 4.1 Conventional Coating System Coating Pan - Circular or doughnut shaped - ติดบนแกนของมอเตอร์,ปรับเอียง 25-40o Warmed-air and exhaust System - Inlet air T= 50o C, R.H.= 35 % - Exhaust air กาจัดฝุ่นและSolvent Spray system a. Airless atomization (hydraulic spray system) 09/06/11


Part II


Page 88 of 126

- coating solution ภายใต้แรงดันสูง แตกออกเป็น droplet เล็กๆ เมื่อผ่านออกจาก orifice - droplet size orifice และ air pressure - ปัญหา 1) ไม่เหมาะกับ small scale 2) clogging b. Air atomization ( Pneumatic spray system) - coating solution ผ่านออกจาก orifice ภายใต้แรงดันต่า(peristaltic pump) แต่จะแตกออก ได้ด้วยแรงดันสูงที่มาจากอีกช่องทางหนึ่ง - เหมาะกับ small scale - ปัญหาคือ 1)ใช้ลมมาก 2) droplet แห้งเร็วกว่า หม้อขัด (Polishing pan) 4.2 Perforated Pan มีรูพรุน(perforated) ที่ขอบด้านข้าง มี exhaust plenummที่ด้านนอก(ใต้กองยาเม็ด) มีประสิทธิภาพในการทาให้แห้งสูง มี 3 แบบ - Accela-cota - Hi-coater - Dria-coater 4.3 Fluidized bed system Fluidization ของยาเม็ดหรือ pellet Spraying of coating solution Drying by fluidized air แบ่งได้เป็น - Top Spray Coater - Bottom Spray Coater - Rotor-tangential Spray Coater การจัดจาแนก 1. การเคลือบน้าตาล(Sugar Coating) ประกอบด้วย 5 ขั้นตอน 1) Protective coating (Sealing) น้าหนักเพิ่มขึ้น 5 % ทาให้ core tablet แข็งแรงขึ้น เพื่อป้องกัน ความชื้น สารที่ใช้ เช่น shellac, zein (สารจากข้าวโพด), cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate 2) Subcoating น้าหนักเพิ่มขึ้น 45 % ทาเพื่อสร้างโครงสร้างยาเม็ดเป็นรูปทรงกลม, เป็นตัวยึดเหนี่ยว ชั้น sealing กับ ชั้นของ sugar coat โดยเอาน้ายาเคลือบที่ผิวให้หมาดๆแล้วโรย talcum , acacia แล้ว ปล่อยให้กลิ้งอิสระและเป่าลมจนแห้งจนได้น้าหนักที่ต้องการ 3) Smooth Coating น้าหนักเพิ่มขึ้น 35 % เพื่อทาให้ผิวของยาเม็ดเรียบขึ้น, กาหนดขนาดของยาเม็ด โดยการเติมน้ายาเคลือบแล้วปล่อยกลิ้งจนแห้ง แล้วเป่าลมให้แห้ง สารเคลือบเป็นพวก Glossing Syrup 09/06/11


Part II


Page 89 of 126

4) Colour coating and finishing (Syrup Coating) น้าหนักเพิ่มขึ้น 15 % เติม syrup แล้วแต่งสี ด้วย แล้วปล่อยให้แห้งโดยไม่ใช้ความร้อนช่วย ใช้เวลาประมาณ 2 ชั่วโมง 5) Polishing Coat เป็นการขัดเงาให้ผิวหน้าของยาเม็ดด้วยการเคลือบ wax ได้แก่ carnuba wax, white bee wax 2.การเคลือบฟิล์ม (Film Coating) เป็นผลิตยาเม็ดเคลือบที่ไม่ต้องอาศัยความชานาญเฉพาะบุคคล, ใช้ระยะเวลาผลิตน้อยกว่า, น้าหนักเม็ด ยาเพิ่มขึ้นเพียงเล็กน้อย, สามารถตั้งระบบอัตโนมัติได้ ซึ่งแบ่งตาม vehicle ได้ 2 ชนิด คือ 1) Oraganic solvent-based film coating: ใช้ Oraganic solvent เป็น vehicle 2) Aqueous film coating: ใช้น้าเป็น vehicle Material in Film Coating -สารก่อฟิล์ม มี 2 ชนิด คือ 1. Non-enteric เช่น HPMC, EC, HPC, PVP, PEG, Eudragit (grade: E, RL, RS) 2. enteric เช่น CAP, HPMCP, HPMCAS, PVAP, Eudagit ( grade: L,S) -Solvent มีหน้าที่ละลายและกระจาย polymer และสารปรุงแต่งอื่นๆ โดยสามารถละลาย polymer ที่ ความเข้มข้นต่าๆไม่ทาให้เกิดความหนืดมากเกินไป ไม่มีสี กลิ่น พิษ ระเหยเร็ว เช่น น้า, ethanol, methanol, isopropanol, acetone -Plasticizer : เติมลงไปปรับปรุงคุณสมบัติของฟิล์ม โดยจะเป็นตัวทาให้ Tg (glass transition temperature ) ของ polymer ต่าลง ซึ่งจะลดการแตกหักของ polymer เช่น water soluble (PG, PEG โมเลกุลต่าๆ, glycerin), Oil soluble (castor oil, sorbitan ester) -colourant -Opaquant เป็นผงละเอียดเพื่อเจือจางให้สีอ่อนลง เช่น Tionium dioxide, Talcum, Magnesium carbonate, aluminium hydroxide อื่น ๆ เช่น สารแต่งกลิ่น, surfactant, antioxidant

09/06/11


Part II


Page 90 of 126

2.8 Modified release dosage form เหตุผลในการเตรียมยา controlled release - ลดการเกิดระดับยาในเลือดที่ไม่คงที่ และเพิ่มระยะเวลาการออกฤทธิ์ให้นาน - ลดผลข้างเคียงและพิษของยา - ลดความถี่ในการให้ยาบ่อยๆ - เพิ่มความร่วมมือในการใช้ยาของผู้ป่วย - ลดปริมาณยารวมทั้งหมด Type of controlled-release system: - Polymer systems (diffusion control, chemical control, solvent control, physical control;temperature) Diffusion controlled system -Reservoir system คือ ห้ามหัก ห้ามแบ่ง โดยตัวยาอยู่ใน core ล้อมรอบถูกหุ้มด้วย polymer film -Matrix system คือ ยาแพร่กระจายทั่วทั้งเม็ด อาจหักแบ่งได้ Chemically controlled system -การปลดปล่อยยาถูกควบคุมโดย the rate of polymer degradation, the rate of physical erosion of polymer, the rate at which a drug is cleaved from the polymer backbone 1.Matrix system based on degradable polymers การเสื่อมสลายของ polymer 2.Pendant chain system ตัดตรงรอยต่อระหว่างยากับpolymer Solvent controlled system -Polymer swelling pH sensitive polymer Hydrogels : เมื่อเจอน้าจะดูดแล้วเกิดเป็นเจล Physically controlled system -Magnetic fields -Temperature gradient : อุณหภูมิที่แตกต่างย่อมส่งผลต่อการกระจายตัวของยา -pH -Ionic strength -Ultrasound : กระตุ้นให้ยาปลดปล่อยออกมาโดยการทา Ultrasound -Pump systems (osmotic control) -Osmotic pressure : แคปซูลมี semipermeable ย่อมให้น้าผ่าน ทาให้ยาเกิดการแตกได้โดยมีแรง osmotic

09/06/11


Part II


Page 91 of 126

ข้อสอบ ข้อใดถูกเกี่ยวกับยากลุ่ม sustained release A ยาเกิดปลดปล่อยออกมาปริมาณมากในครั้งเดียว (dose dumping) B ระบบ osmotic pump ทาให้เกิดอาการจุกเสียด แน่นท้อง C หากเกิดความเป็นพิษจะแก้ไขได้ยาก 1. A 2. B 3.C 4.A,C 5. B,C เฉลย 5

09/06/11


Part II


Page 92 of 126

Powders and granules

Powders and granules &

Capsules

รูปแบบยาเตรียมที่เป็ น powder และ granule

• Powder เป็ นรูปแบบยาเตรียมทีป่ ระกอบด้วยส่วนผสมทีเ่ ป็ นผงละเอียดของตัวยาหรือ สารปรุงแต่งในรูปผงแห้ง (ตัวยาสําคัญ + สารช่วย  เป็ นผงแห้ง ) • Granule เป็ นรูปแบบยาเตรียมซึง่ powder particles มีการเกาะกลุม่ กัน เพือ่ form เป็ น particle ทีม่ ขี นาดใหญ่ข้นึ (ตัวยาสําคัญ + สารช่วย + สารยึดเกาะ  จับกันเป็ นกลุม่ ) ส่วนประกอบ • Active ingredient เช่น antacid, laxative • Diluents เช่น lactose, kaolin, talcum • Other เช่น flavoring agent, coloring agent

 การเตรียม Effervescent salts มี 2 วิธี 1. Fusion method (ไม่ใช้ความร้อน):

1. Bulk powder or granules for internal use(ยาผงปริมาณมาก) เป็ นผงยาผสมบรรจุขวด ใช้กบั ยา non-toxic หรือยาทีใ่ ช้จาํ นวนมาก เช่น insufflation ใช้พ่นเข้าช่องว่างร่างกาย(snuff = พ่นจมูก) dentrifices (ยาสีฟนั ผง) douche powders (ยาสวนล ้าง)

All ingredient  sieve No.60  heat 93-104°C  sieve No.4-10  dry ≤ 54°C  บรรจุลงในภาชนะทันที 2. Wet method (ใช้ความร้อน): All ingredient + alcohol + นํา้  sieve  อบ  pack

2. Divided powder or granules (oral) for internal use (ยาผงแบ่งส่วน) เช่น Effervescent salts ประกอบด้วย sodium bicarbonate, citric acid, tartaric acid เมือ่ เติมนํา้ เกิดปฏิกริ ยิ าระหว่างกรดและเบส เกิด carbondioxide เป็ นฟองฟู่

3. Dusting powders for external use - medicated dusting powder ยาผงโรยแผลทัว่ ไปทีไ่ ม่ได้ผ่านการฆ่า เชื้อ ไม่ใช้กบั แผลเปิ ด เช่น Tolnaftate dusting powder PC - sterile dusting powder ยาผงโรยแผลทีผ่ สมยาฆ่าเชื้อ ใช้กบั แผลเปิ ด แผลอักเสบ เช่น Chlorhexidine dusting powder BP

การเตรียมยาผง 1. Comminution (การลดขนาดอนุ ภาค) Trituration : การลดขนาดและผสมผงยาโดยการใช้โกร่งและลูกโกร่ง Pulverization by intervention : การเติมสารช่วยลงไปเพือ่ ให้บดสารได้ ง่าย Levigation : การบดผสมผงยาใน semisolid โดยใช้ slab และ spatulaในการลดขนาดอนุภาค 2. Separation of particle size แยกขนาดอนุภาค โดยใช้แร่ง 3. Mixing การผสมสารทําได้ดงั นี้ Spatulation : การผสมโดย spatula Tritulation : การใช้โกร่งและลูกโกร่ง Sieving : การผสมโดยใช้แร่ง

09/06/11

ลองทําดูนะ๊ !!!! •

calculation of sodium bicarbonate used in the effervescent formulation

Rx Dibasic sodium phosphate, dry powder 200 g Tartaric acid, dry powder 252 g Citric acid, monohydrate 162 g Sodium bicarbonate qs. Citric acid H3C6H5O7.H2O + 3NaHCO3  Na3C6H5O7 + 4H2O + 3CO2 Tartaric acid H2C4H4O6 + 2NaHCO3  Na2C4H4O6 + 2H2O + 2CO2 MW. Citric acid = 210.13 tartaric acid = 150.09 NaHCO3 = 84.01


Part II


ขอดีและขอเสีย

Capsules ยาแคปซูล (Capsule)

เป็ นยาเตรียมรูปแบบของแข็งชนิด unit dose มีตวั ยาสําคัญในรูปของแข็ง กึง่ แข็ง หรือของเหลว และอาจมี diluent ผสม ยาจะบรรจุภายในเปลือก ซึง่ โดยทัวไปทํ ่ าจากเจลาติ น (Gelatin)

Gelatin ได้จาก partial hydrolysis ของ collagen gelatin มี 2 ชนิดคือ 1.Gelatin type A เตรียมจากหนังสัตว์ดว้ ยวิธี acid hydrolysis 2.Gelatin type B เตรียมจากกระดูกด้วยวิธี basic hydrolysis

ส่วนทีบ่ รรจุผงยา

1. Hard gelatin capsule ประกอบด้วย body (ชิน้ ยาว) และ cap (ชิน้ สัน้ ) 2. Soft gelatin capsule ประกอบด้วย gelatin shell 1 ชิน้

2.การเลือกขนาดแคปซู ล ขนาดใหญ่สุดคือเบอร์ 000 ขนาดเล็กสุ ดคือเบอร์ 5 แต่ที่นิยมใช้คือเบอร์ 0 – 5 ซึ่ งสามารถบรรจุได้ถึง 65-1000 mg

3.คุณสมบัติทางเคมีกายภาพ ปัญหาและการแก้ไข โดยปกติเจลาตินแคปซูลมีความชื้นประมาน 13-16% สามารถดูดนํ้าได้ถึง 10 เท่า ของนํ้าหนักตัวเอง การเก็บไว้ที่ความชื้นสู งจะทําให้เปลี่ยนสภาพได้ การเก็บไว้ในความชื้นตํ่าจะเปราะและแตกง่าย *****ความชื้นสัมพัทธ์ที่เหมาะสมคือ 30-45% ****** ปัญหาอีกประเด็นที่พบบ่อยคือ การเติมสารช่วยไหล เช่น Mg stearate ต้องใช้ไม่เกิน 1% เพราะพวก hydrophobic อาจส่ งผลต่อ bioavailability ของยาและนิยมใช้ sodium lauryl sulfate ไม่เกิน 1% เพื่อเพิ่ม bioavailability ของยา

09/06/11

• ข้อดีของแคปซูล -กลบกลิน่ กลบรส -กลืนง่าย -เตรียมได้งา่ ยไม่ซบั ซ้อน -มีขนาดยารับประทานทีแ่ น่นอน และสามารถผสมยาหลายๆตัวในแคปซูลเดียวได้ • ข้อเสียของแคปซูล -ไม่เหมาะกับยาทีล่ ะลายนํ้าได้ดมี าก เพราะยาละลายนํ้าเร็วจะเกิดความเข้มข้นเฉพาะทีส่ งู ทําให้ เกิดการระคายเคืองกระเพาะอาหาร -ไม่เหมาะกับยาทีส่ ญ ู เสียนํ้าผลึกได้งา่ ย เพราะความชืน้ ทีต่ วั ยาปลดปล่อยออกมาทําให้แคปซูล อ่อนตัว -ไม่เหมาะกับยาทีด่ ดู ความชืน้ ได้งา่ ย เพราะจะทําให้เปลือกแคปซูลแห้งเปราะ -ไม่เหมาะกับยาทีท่ ําให้เจลาตินละลายได้ เพราะทําให้ยาปลดปล่อยออกมาเร็ว ระคายเคือง กระเพาะอาหาร

Hard gelatin capsules

ชนิดของCapsule ชนิ ดของCapsule

Page 93 of 126

1.การเตรียมและส่วนประกอบ • Diluent : ช่วยให้ผงยาไหลดีและทําให้เกิด plug-forming มี 2 ชนิด -soluble diluent (lactose) : เพิม่ การปลดปล่อยยาของ hydrophobic drug -Insoluble diluent(starch,MCC): เพิ่มการปลดปล่อยยาของ hydrophillic drug • Lubricant : ลดการติดกันของผงยากับชิ้นส่ วนของอุปกรณ์บรรจุ เช่น magnesium sterate • Glidants : ช่วยให้ผงยาไหลดี • Wetting agent : ช่วยให้ผงยาเปี ยกนํ้า • Disintegrants : ช่วยแตกตัว • Stabilizers : ช่วยให้ผลิตภัณฑ์มีความคงตัว

4.ความไม่ เข้ ากัน (incompatibilities) -การตั้งสู ตรตํารับในการใช้ hard capsule บรรจุ ควรหลีกเลี่ยงสารที่มี หมู่ aldehydes เพราะจะ cross-link กับเจลาติน ทําให้เสี ยรู ป -การบรรจุตวั ยาที่ดูดความชื้นสู ง ควรเติมstarch หรื อ Mg oxide เพื่อ ลดการดูดความชื้นของผงยา -สารที่จะเกิด eutectic mixture ควรแยกสารดังกล่าวไม่ให้สมั ผัสกัน โดยการเติมสารเฉื่ อย เช่น Mg carbonate หรื อ kaolin หรื ออาจผสมให้ เกิด eutectic mixture ขึ้นแล้วเติมสารเฉื่ อยดูดซับความชื้นก่อนบรรจุ


Part II


Soft gelatin capsules เปลือกแคปซูลมีรูปร่ างหลายแบบ ภายในสามารถ บรรจุของเหลว สารแขวนตะกอน สารกึ่งแข็ง และผงแห้ง เหมาะกับยาที่ระเหยได้, ไม่คงตัวเมื่อสัมผัสออกซิเจนหรื อยา ที่ละลายนํ้าได้นอ้ ย เปลือกแคปซูลประกอบด้วย -เจลาติน -plasticizer เช่น glycerol -นํ้า(5-8% สําหรับ dry softgel, 30-40%w/w สําหรับ wetgel)

09/06/11

Page 94 of 126

ข้ อดีของ soft gelatin capsules • • • • •

เพิ่มการดูดซึ มของยา ช่วยเพิม่ compliance ของผูป้ ่ วย กลืนง่าย กลบรสชาติไม่ดีของยา ปรับปริ มาตรยาได้ง่ายเนื่องจากเป็ นของเหลว เหมาะกับยาที่เป็ น cytotoxic เนื่องจากไม่ฟงกระจายขณะบรรจุ ุ้ เพิ่มความคงตัว โดยสามารถเปลี่ยนตัวทําละลายให้เหมาะกับสมบัติของยาได้

การประเมิน • Visual inspection (ดูสภาพของเปลือกแคปซูล) ควรตรวจอย่างน้อย 20 แคปซูล ต้องไม่พบแคปซูลที่ เสี ยหาย • Uniformity of dosage unit วัดนํ้าหนักของผงยาภายในแคปซูล • Content uniformity วิเคราะห์ปริ มาณยาในตํารับ • Disintegration test • Dissolution test


Part II


Page 95 of 126

2.9 Powders and granules จุดประสงค์ 1. เข้าใจรูปแบบ ส่วนประกอบ วิธีการเตรียม รูปแบบยาเตรียมที่เป็นผงและแกรนูล ยาผง(Powder) : รูปแบบยาเตรียมที่ประกอบด้วยส่วนผสมที่เป็นผงละเอียดของตัวยาหรือสารปรุงแต่งในรูป ผงแห้ง เพื่อใช้ภายในหรือภายนอก (ตัวยาสาคัญ + สารช่วย  เป็นผงแห้ง ) แกรนูล (Granule) : รูปแบบยาเตรียมซึ่ง powder particles มีการเกาะกลุ่มกัน เพื่อ form เป็น particle ที่มีขนาดใหญ่ขึ้น (ตัวยาสาคัญ + สารช่วย + สารยึดเกาะ  จับกันเป็นกลุ่ม ) ส่วนประกอบของยาผง 1. Active ingredient เช่น antacid, laxative 2. Diluents เช่น lactose, kaolin, talcum 3. Other เช่น flavoring agent, coloring agent ข้อดี

มีความคงตัวดีกว่ายาเตรียมที่อยู่ในรูปแบบของเหลว เช่น antibiotic dry syrup เหมาะสาหรับยาที่ต้องจ่ายขนาดสูง เช่น acetylcysteine ละลายได้เร็วกว่ารูปแบบยาเม็ดหรือแคปซูล เหมาะสาหรับผู้ที่มีปัญหาในการกลืน

ข้อเสีย ไม่สามารถกลบกลิ่นรสไม่พึงประสงค์ ไม่เหมาะสมสาหรับยาที่มีความแรงสูง (potent drug) doseยาไม่แม่นยา ไม่เหมาะสมสาหรับยาที่ไม่ทนความชื้นและO2 ไม่สะดวกในการพกพา

รูปแบบยาเตรียมที่เป็น powder และ granule 1. Bulk powder or granules for internal use (ยาผงปริมาณมาก) เป็นผงยาผสมบรรจุขวด ใช้กับยา non-toxic หรือยาที่ใช้จานวนมาก เมื่อทาเป็นแกรนูลจะช่วยลด ปัญหา segregation จากขนาดอนุภาคผงยาที่ต่างกัน เช่น

- insufflation ใช้พ่นเข้าในช่องว่างของร่างกายเช่น พ่นหู จมูก คอ (snuff = พ่นจมูก) - dentrifices ยาสีฟันผง

09/06/11


Part II


Page 96 of 126

- douche powders ยาสวนล้าง 2. Divided powder or granules (oral) for internal use (ยาผงแบ่งส่วน) Effervescent salts เป็น dry mixture ที่ประกอบด้วย sodium bicarbonate, citric acid, tartaric acid เมื่อเติมน้าจะเกิดปฏิกิริยาระหว่างกรดและเบส เกิด carbondioxide เป็นฟองฟู่ การเตรียม Effervescent salts มี 2 วิธี 1. Fusion method (ไม่ใช้ความร้อน): All ingredient  sieve No.60  heat 93-104°C  sieve No.4-10  dry ≤ 54°C  บรรจุลงในภาชนะทันที 2. Wet method (ใช้ความร้อน): All ingredient + alcohol + น้า  sieve  อบ  pack ลองคานวณกันดู!!!! calculation of sodium bicarbonate used in the effervescent formulation Rx Dibasic sodium phosphate, dry powder

200 g

Tartaric acid, dry powder

252 g

Citric acid, monohydrate

162 g

Sodium bicarbonate

qs.

Citric acid H3C6H5O7.H2O + 3NaHCO3  Na3C6H5O7 + 4H2O + 3CO2 Tartaric acid H2C4H4O6 + 2NaHCO3  Na2C4H4O6 + 2H2O + 2CO2 MW. Citric acid = 210.13

tartaric acid = 150.09

NaHCO3 = 84.01

3. Dusting powders for external use - medicated dusting powder ยาผงโรยแผลทั่วไปที่ไม่ได้ผ่านการฆ่าเชื้อ ไม่ใช้กับแผลเปิด เช่น Tolnaftate dusting powder PC - sterile dusting powder ยาผงโรยแผลที่ผสมยาฆ่าเชื้อ ใช้กับแผลเปิด แผลอักเสบ เช่น Chlorhexidine dusting powder BP

09/06/11


Part II


Page 97 of 126

การเตรียมยาผง 1. Comminution (การลดขนาดอนุภาค) -Trituration : การลดขนาดผงยาและผสมผงยาโดยการใช้โกร่งและลูกโกร่ง -Pulverization by intervention : การเติมสารช่วยลงไปเพื่อให้บดสารได้ง่ายขึ้น -Levigation : การบดผสมผงยาใน semisolid โดยใช้ slab และ spatula ในการลดขนาดอนุภาค 2. Separation of particle size แยกขนาดอนุภาค โดยใช้แร่ง 3.Mixing การผสมสารทาได้ดังนี้ -Spatulation : การผสมโดยspatula -Tritulation : การใช้โกร่งและลูกโกร่ง -Sieving : การผสมโดยใช้แร่ง

09/06/11


Part II


Page 98 of 126

2.10 Capsule จุดประสงค์ 1. ปัญหาและการแก้ไขเกี่ยวกับรูปแบบยาเตรียมแบบแคปซูล 2. หลักการและเหตุผลในการตั้งและเตรียมตารับยาแคปซูล ยาแคปซูล (Capsule) เป็นยาเตรียมรูปแบบของแข็งชนิด unit dose มีตัวยาสาคัญในรูปของแข็ง กึ่งแข็ง หรือของเหลว และอาจมี diluent ผสม ยาจะบรรจุภายในเปลือก ซึ่งโดยทั่วไปทาจากเจลาติน (Gelatin) Gelatin Gelatin ได้จาก partial hydrolysis ของ collagen ที่ส่วนใหญ่ได้จากกระดูกและหนังสัตว์ โดยชนิด ของ gelatin มี 2 ชนิดคือ 1. Gelatin type A เตรียมจากหนังสัตว์ด้วยวิธี acid hydrolysis 2. Gelatin type B เตรียมจากกระดูกด้วยวิธี basic hydrolysis ข้อดีของแคปซูล -กลบกลิ่น กลบรส -กลืนง่าย -มีขนาดยารับประทานที่แน่นอน และสามารถผสมยาหลายๆตัวในแคปซูลเดียวได้ -เตรียมได้ง่ายไม่ซับซ้อน ข้อเสียของแคปซูล -ไม่เหมาะกับยาที่ละลายน้าได้ดีมาก เพราะยาละลายน้าเร็วจะเกิดความเข้มข้นเฉพาะที่สูง ทาให้เกิด การระคายเคืองกระเพาะอาหาร -ไม่เหมาะกับยาที่สูญเสียน้าผลึกได้ง่าย เพราะความชื้นที่ตัวยาปลดปล่อยออกมาทาให้แคปซูลอ่อนตัว -ไม่เหมาะกับยาที่ดูดความชื้นได้ง่าย เพราะจะทาให้เปลือกแคปซูลแห้งเปราะ -ไม่เหมาะกับยาที่ทาให้เจลาตินละลายได้ เพราะทาให้ยาปลดปล่อยออกมาเร็ว ระคายเคืองกระเพาะ อาหาร ชนิดของCapsule 1. Hard gelatin capsule ประกอบด้วย body (ชิ้นยาว) และ cap (ชิ้นสั้น) 2. Soft gelatin capsule ประกอบด้วย gelatin shell 1 ชิ้น

09/06/11


Part II


Page 99 of 126

Hard gelatin capsules 1.การเตรียมและส่วนประกอบ Diluent : ช่วยให้ผงยาไหลดีและทาให้เกิด plug-forming มี 2 ชนิด -soluble diluent (lactose) : เพิ่มการปลดปล่อยยาของ hydrophobic drug -Insoluble diluent(starch,MCC): เพิ่มการปลดปล่อยยาของ hydrophillic drug Lubricant : ลดการติดกันของผงยากับชิ้นส่วนของอุปกรณ์บรรจุ เช่น magnesium sterate Glidants : ช่วยให้ผงยาไหลดี Wetting agent : ช่วยให้ผงยาเปียกน้า Disintegrants : ช่วยแตกตัว Stabilizers : ช่วยให้ผลิตภัณฑ์มีความคงตัว 2.การเลือกขนาดแคปซูล ขนาดใหญ่สุดคือเบอร์ 000 ขนาดเล็กสุดคือเบอร์ 5 แต่ที่นิยมใช้คือเบอร์ 0 – 5 ซึ่งสามารถบรรจุได้ ถึง 65-1000 mg 3.คุณสมบัติทางเคมีกายภาพ ปัญหาและการแก้ไข โดยปกติเจลาตินแคปซูลมีความชื้นประมาน 13-16% สามารถดูดน้าได้ถึง 10 เท่าของน้าหนักตัวเอง ดังนั้นการเก็บไว้ที่ความชื้นสูงจะทาให้เปลี่ยนสภาพได้ หากเก็บไว้ในความชื้นต่าจะเปราะและแตกง่าย ความชื้นสัมพัทธ์ที่เหมาะสมคือ 30-45% ปัญหาอีกประเด็นที่พบบ่อยคือ การเติมสารช่วยไหล เช่น Mg stearate ต้องใช้ไม่เกิน 1% เพราะพวก hydrophobic อาจส่งผลต่อ bioavailability ของยาและนิยมใช้ sodium lauryl sulfate ไม่เกิน 1% เพื่อเพิ่ม bioavailability ของยา 4.ความไม่เข้ากัน (incompatibilities) -การตั้งสูตรตารับในการใช้ hard capsule บรรจุ ควรหลีกเลี่ยงสารที่มีหมู่ aldehydes เพราะจะ cross-link กับเจลาติน ทาให้เสียรูป -การบรรจุตัวยาที่ดูดความชื้นสูง ควรเติมstarch หรือ Mg oxide เพื่อลดการดูดความชื้นของผงยา -สารที่จะเกิด eutectic mixture ควรแยกสารดังกล่าวไม่ให้สัมผัสกันโดยการเติมสารเฉื่อย เช่น Mg carbonate หรือ kaolin หรืออาจผสมให้เกิด eutectic mixture ขึ้นแล้วเติมสารเฉื่อยดูดซับความชื้นก่อน บรรจุ

09/06/11


Part II


Page 100 of 126

Soft gelatin capsules เปลือกแคปซูลมีรูปร่างหลายแบบ ภายในสามารถบรรจุของเหลว สารแขวนตะกอน สารกึ่งแข็ง และ ผงแห้ง เหมาะกับยาที่ระเหยได้, ไม่คงตัวเมื่อสัมผัสออกซิเจนหรือยาที่ละลายน้าได้น้อย เปลือกแคปซูลประกอบด้วยเจลาติน, plasticizer เช่น glycerol, น้า(5-8% สาหรับ dry softgel, 30-40%w/w สาหรับ wetgel) ข้อดีของ soft gelatin capsules - เพิ่มการดูดซึมของยา - ช่วยเพิ่ม compliance ของผู้ป่วย เนื่องจากกลืนง่าย กลบรสชาติไม่ดีของยา - ปรับปริมาตรยาได้ง่ายเนื่องจากเป็นของเหลว - เหมาะกับยาที่เป็น cytotoxic เนื่องจากไม่ฟุ้งกระจายขณะบรรจุ - เพิ่มความคงตัว โดยสามารถเปลี่ยนตัวทาละลายให้เหมาะกับสมบัติของยาได้ การประเมิน - Visual inspection (ดูสภาพของเปลือกแคปซูล) ควรตรวจอย่างน้อย 20 แคปซูล ต้องไม่พบ แคปซูลที่เสียหาย - Uniformity of dosage unit วัดน้าหนักของผงยาภายในแคปซูล - Content uniformity วิเคราะห์ปริมาณยาในตารับ - Disintegration test - Dissolution test

09/06/11


Part II


Page 101 of 126

ยาฉี ด – Route of administration Streile dosage form Route of administration ของยาฉี ด และชนิดของยาฉี ดที่ให้

Sterile dosage form

Intravascular (i.v.) ‐ ‐ ‐ ‐ ‐

ฉีดเข้ าหลอดเลือด vein : มือ ขา ข้ อพับแขน ออกฤทธิ์เร็วสุด ให้ ผลทันทีไม่ต้องรอยาถูกดูดซึม สอดเข็มหงายปลายเข็มขึ ้นทํามุม 15‐20 องศา ใช้ กบั ยาฉีดที่เป็ นอาหาร ให้ เลือด อิเล็กโทรไลต์ กรดอะมิโน ยาอื่นๆ รูปแบบการให้ ยาแบบ i.v. 1. i.v. infusion : เจือจางยาพร้ อมกับ fluid ให้ ยาในอัตราเร็ว คงที่ตอ่ เนื่องกัน ทําให้ ได้ ระดับยาในเลือดคงที่และต่อเนื่อง 2. i.v. push : ฉีดยาเข้ าหลอดเลือด vein โดยตรง ในระยะเวลา สัน้ ไม่จําเป็ นต้ องเจือจางยา

Subcutaneous (sc.) ‐ ‐ ‐ ‐

นิยมกับยาฉีดปริ มาณน้ อย ๆ (ไม่เกิน 1.5ml) ฉีดที่กล้ ามเนื ้อที่หนาแน่นน้ อย : เหนือแขนด้ านบน ขาด้ านใน หน้ าท้ อง สอดเข็มทํามุม 45 องศา เข็มเบอร์ 24‐26

09/06/11

• • • • • • • •

Intracutaneous/Intradermal Subcutaneous นิยม Intramuscular Intravascular Intracardiac Intraspinal Intra‐artricular Opthalmic

Intramuscular (i.m.) ‐ ให้ ผลช้ ากว่า iv แต่ออกฤทธิ์นานกว่า ‐ ให้ ได้ ทั ้งยาที่ละลายในนํ ้าและนํ ้ามัน ‐ ตําแหน่งฉีดต้ องห่างจากเส้ นประสาทและหลอดเลือดมากที่สดุ : สะโพก ไม่เกิน 5 ml ในผู้ใหญ่ หัวไหล่ ไม่เกิน 5 ml ในเด็ก หน้ าขา ไม่เกิน 2 ml ‐ สอดเข็มแนวตั ้งตรง 90 องศา ‐ ใช้ กบั ยาฉีดพวก antibiotic, vitamin, iron, vaccine - เข็มเบอร์ 22‐25

Intradermal (i.c.) ‐ ปริ มาตรประมาณ 0.1 ml ‐ ปั กเข็มแนวราบกับผิวหนัง ทํามุม10‐15 องศา ‐ ใช้ กบั ยาฉีด local anesthesia, ทดสอบการแพ้ , Immunization


Part II


ชนิดของยาฉี ด

ชนิดของยาฉี ด ‐ แบ่งตาม type of packaging 1. Small Volume Parenteral (SVP) - ปริ มาตร < 100 ml. - บรรจุ solution,emulsion,suspension,dry solid - single dose ampules multiple dose vials prefilled syring

ชนิดของยาฉี ด (USP 24) 1. 2. 3. 4. 5.

[Drug] Injection สูตรตํารับของเหลว ฉีดได้ เลย [Drug] for Injection สูตรตํารับของแข็ง ต้ องละลายก่อน [Drug] Injectable emulsion ยาละลายใน emulsion [Drug] Injectable suspension ยารูป suspension [Drug] for Injectable suspension ยารูปผงแห้ ง ต้ อง ละลายให้ อยูร่ ูป suspension ก่อนฉีด

กระสายยาที่เป็ นนํ้า (Aqueous vehicles)  Sterile water for Injection (SWFI) - WFI ที่ปราศจากเชื ้อ บรรจุไม่เกิน 1 ลิตร - ปราศจากไพโรเจน และสารอื่นๆ - ใช้ เป็ นตัวทําละลายยาปราศจากเชื ้อ - ไม่เหมาะฉีด iv. เพราะยังไม่เป็ น isotonic

09/06/11

Page 102 of 126

2. Large Volume Parenterals (LVP) - ปริ มาตร > 100 ml. - บรรจุ aqueous solution, emulsion +/‐ drug - Infusion fluid : NSS TPN Intravenous antibiotic Patient controlled analgesia : morphine Dialysis fluids Irrigation solution

กระสายยาฉี ด 1. กระสายยาที่เป็ นนํ ้า (Aqueous vehicles)  Water for Injection (WFI) - ใช้ มากสุด ต้ องปราศจากไพโรเจน - ผ่านการกลัน่ /reverse osmosis - total solid ไม่เกิน 1 mg/100 ml - เก็บในภาชนะปิ ดปราศจากเชื ้อ ต้ องใช้ ภายใน 24 ชัว่ โมง

กระสายยาที่เป็ นนํ้า (Aqueous vehicles)  Bacteriostatic Water for Injection - SWFI ที่เติม antimicrobial agent - ปริ มาตรไม่เกิน 30 ml - ต้ องระบุชื่อและปริ มาณ antimicrobial agent - ห้ ามใช้ ในทารกแรกเกิด  Sodium chloride injection (0.9% NaCl) - isotonic solution ที่ไม่มี antimicrobial agent - ใช้ ละลายยาหรื อเตรี ยมสารแขวนตะกอน


Part II


กระสายยาที่เป็ นนํ้า (Aqueous vehicles)  Bacteriostatic Sodium Chloride injection - เป็ น sterile isotonic solution ของ NaCl - มีสารต้ านจุลชีพ ที่ระบุชื่อและปริ มาณ - ปริ มาตรบรรจุไม่เกิน 30 ml - ห้ ามใช้ ในทารกแรกเกิด  Ringer’s Injection - สารละลายปราศจากเชื ้อของ NaCl,KCl,CaCl2 เท่ากับปริ มาณ ในร่างกาย - ใช้ เป็ น vehicle หรื อ fluid electrolyte

Page 103 of 126

กระสายยาฉี ด 2. กระสายยาที่ไม่ใช้ นํ ้า (Nonaqueous Vehicles) - ใช้ เมื่อยาไม่ละลายนํ ้า - ได้ แก่ fixed vegetable oil (soybean, seasame,corn, olive oil), glycerine, PEG, alcohol - ห้ ามใช้ mineral oil, paraffin เพราะร่างกายไม่ดดู ซึม - ให้ ทาง im. ห้ ามให้ ทาง iv.

หลักการทําให้ผลิตภัณฑ์ปราศจากเชื้อ

หลักการทําให้ผลิตภัณฑ์ปราศจากเชื้อ

Sterile dosage form

2. การทําให้ ปราศจากเชื ้อโดยใช้ ความร้ อนแห้ ง (Dry heat sterile) - ใช้ ต้ อู บลมร้ อน (Hot air oven) - ใช้ ความร้ อน + เวลา : 160 c อย่างน้ อย 2 ชัว่ โมง - ใช้ กบั เครื่ องแก้ ว ผงยา ยาที่มีกระสายยาเป็ นนํ ้ามัน - ไม่ใช้ กบั ถุงมือยาง จุกยาง เสื ้อผ้ า

09/06/11

1. การทําให้ ปราศเชื ้อโดยใช้ ไอนํ ้า (Steam sterilization) - ใช้ หม้ อนึง่ อัดไอ (autoclave) - ใช้ ความร้ อนจากไอนํ ้า+ความดันสูง+เวลา 121c + 15ปอนด์/ตารางนิ ้ว+ไม่น้อยกว่า 15 นาที - ใช้ กบั กระสายยาเป็ นนํ ้า เครื่ องมือผ่าตัด เครื่ องแก้ ว - ไม่ใช้ กบั กระสายยาเป็ นนํ ้ามัน ผงยา พวกไวต่อความชื ้น - ที่อณ ุ หภูมิเดียวกันทําลายเชื ้อได้ ดีกว่าความร้ อนแห้ ง

3.การทําให้ ปราศจากเชื ้อโดยการกรอง (filtration) - ใช้ กบั ยา(aqueous sol.)ที่ไม่ทนความร้ อน - ไม่ใช้ กรอง suspension, ยาที่มีความหนืดสูง - กําจัดแบคทีเรี ยโดยการดูดซับบนเยื่อกรอง - กําจัด ไวรัสและไพโรเจนไม่ได้ - ขนาดความพรุนของเมมเบรน 0.22 และ 0.45 ไมครอน


Part II


4. การทําให้ ปราศจากเชื ้อโดยใช้ แก๊ ส (Gas sterilization) - ใช้ กบั ยาที่ไม่ทนความร้ อนและความชื ้น เครื่ องมือแพทย์ - อบกับ ethylene oxide (EO) หรื อ Propylene oxide มักผสมแก๊ สเฉื่อย CO2 - ฆ่าเชื ้อดีที่ 60% RH, 50‐60 c - เสีย : ใช้ เวลานานในการกําจัดแก๊ ส (14 วัน)

คํานวณความแรงของยาในหน่วย mosmole • Osmol = (W(g)/Mw) x จํานวน ion ที่แตกตัว = mol x จํานวน ion ที่แตกตัว

5. การทําให้ ปราศจากเชื ้อโดยใช้ รังสี (Radiation) - ใช้ กบั syring, catheter, ยาสมุนไพร - ไม่นิยมใช้ กบั ยา - ใช้ gamma ray, electron beam

Ex1. จงคํานวณความเข้ มข้ นในหน่วย mosmolarity 2 liter ของ สารละลายที่ประกอบด้ วย NaCl (MW 58.44) 12 g CaCl2 (MW 110.99) 0.4 g Dextrose (MW 198.17) 100 g วิธีทํา 1. คํานวณ osmol ของแต่ละสารมารวมกัน NaCl = (12g/58.44)x2 = 0.411

• Osmolarity = osmol/ liter สารละลาย = molar x จํานวน ion ที่แตกตัว

รวมกันได้

CaCl2= (0.4g/110.99)x3 = 0.011 0.927 osmol Dextrose= (100g/198.17)x1=0.505

Ex2. จงคํานวณความเข้ มข้ นในหน่วย mosmolarity 0.9% NaCl (MW 58.44)

วิธีทํา 2. คํานวณความเข้ มข้ น mosmolarity Osmolarity = 0.927 osmol/2liter สารละลาย = 0.464 osmol/L Mosmolarity = 0.464 x 1000 = 464 mosmol/L

วิธีทํา 0.9% NaCl = 0.9 g/100 ml สารละลาย = 0.9 g/0.1 L 1. คํานวณ osmol ของ NaCl NaCl = (0.9g/58.44) x 2

09/06/11

Page 104 of 126

= 0.0308 osmol


Part II


Page 105 of 126

2. คํานวณความเข้ มข้ น mosmolarity Osmolarity = 0.0308 osmol/0.1 liter สารละลาย = 0.308 osmol/L

Ophthalmic preparation &technoly หลักการเตรี ยมยาตารู ปแบบต่างๆ

Mosmolarity = 0.308 x 1000 = 308 mosmol/L

Sterile dosage form

Ophthalmic preparation &technology คุณสมบัตขิ องยาตา 1. sterility 2. free from foreign particle 3.ไม่เป็ นพิษ ไม่ก่อระคายเคือง 4. Pyrogen free ** จําเป็ นสําหรับ Ophthalmic injection

product

Ophthalmic preparation &technology 2. Preservative ไม่ใช้ ใน Single dose , pt. ที่กระจกตาเป็ นแผล , ใช้ ในการผ่าตัด จะใช้ ในกรณี Multiple dose สารกันเสียที่นิยม ได้ แก่ 1. Benzalkonium chloride (0.01%) ข้ อเสียคือ ไม่เข้ ากับสารที่มีประจุลบ,ดูดซับกับยาง 2. Combination : Methyl paraben(0.1%)+Propyl paraben(0.02%) ข้ อดีคือ ลดขนาดและหลีกเลี่ยงผลข้ างเคียง

09/06/11

Ophthalmic preparation &technology หลักสําคัญในการผลิตยาตา มี 6 ข้ อ 1. ความปราศจากเชื ้อ(sterility) สําคัญทีส่ ุด*** วิธีการทําให้ ไร้ เชื ้อ >> ขึ ้นกับยา ยาทนร้ อน – Autoclave ,Dry heat ยาไม่ทนร้ อน – Filtration, Ethylene oxide ยาตาที่เตรี ยมใช้ ทนั ที steriled by filtration

Ophthalmic preparation &technology 3.กระสายยา (Vehicle) ทําหน้ าที่ปรับปริ มาตร Aqueous system ‐ Purified water , WFI Oily system – Fixed oil ใช้ เมื่อตัวยาสลายง่ายเมื่อโดนความชื ้น **ต้ องเป็ นIsotonicและ มี Buffer system ควบคุม pH สิ่งทีต่ ้ องพิจาณาเพิ่มเติม 1. Buffer system เพื่อลด discomfort , เพิ่มความคงตัวของยา , ควบคุมฤทธิ์ในการรักษา ยาตาควรมี Buffer capacity ตํ่าและปรับ pH ให้ เท่ากับนํ ้าตา(7.4)


Part II


Ophthalmic preparation &technology สิ่งทีต่ ้ องพิจาณาเพิ่มเติม 2.Isotonic system (Eq.to 0.9% NaCl) ลดการระคายเคือง, อยูใ่ นช่วง 0.6‐2 % NaCl hypertonic solution ‐ นํ ้าตาหลัง่ เยอะ ยาถูกชะออกเร็ว hypotonic solution‐ ยาซึมเข้ าเร็ว > ความดันลูกตาสูง > ปวดตา

USP กําหนด Vehicle of adjust pH สําหรับยาตา ☞ Boric acid vehicle ☞ Boric acid vehicle+Additive ☞ Isotonic phosphate vehicle

Ophthalmic preparation &technology 5. Packaging material Single or Multiple application unit

6. labeling ยาตาที่ใช้ ในบ้ านโดยทัว่ ไป หลังเปิ ดแล้ วใช้ ได้ 1 เดือน ควรเก็บในที่เย็น , Suspension ห้ าม Freeze และ ต้ องเขย่าขวด ก่อนใช้

Page 106 of 126

Ophthalmic preparation &technology 4. สารเติมอื่นๆ (Additive) • Viscous or Thickening agent : เพิ่ม contact time , ลดปั ญหาตาแห้ ง , ช่วยเคลือบกรณีมีพยาธิสภาพที่ตา • Stabilizers : ปรับ pH , การเติม antioxidant ,การเติม inert gas ,การเติม EDTA ,ปริ มาตรบรรจุไม่เกิน 10 ml เพื่อลด การปนเปื อ้ น • Surfactants เพื่อให้ ยาแขวนตะกอนได้ ดี • Cosolvent

Ophthalmic preparation &technology รูปแบบของเภสัชภัณฑ์ สาํ หรับตา มี 7 ประเภท 1. ยาตาชนิดนํ ้าใส (Ophthalmic solutions) : large volume , small volume ขันตอนเตรี ้ ยม 1. Mixing 2. Filtration(0.8 m)กรอง particle 3. Filling 4. Sterilization

ยาทนร้อน 1 > 2 > 3 > 4 ยาไม่ทนร้อน 1>2 > 4 >3

การควบคุมคุณภาพ >> ตรวจสอบสภาพไร้เชื้อ, ตรวจประสิ ทธิภาพสารกันเสี ย ตรวจปริ มาณยา,ตรวจ pyrogen

Ophthalmic preparation &technology

Ophthalmic preparation &technology

1. Drug and vehicle sterilization (sterileแยกกัน)

3. Powder for reconstitution มีความชื ้นเหลืออยู<่ 2% ขันตอนเตรี ้ ยม วิธี1.ผงยา (+bulking agent) > steriled > filling วิธี2 filtration sterile >lyophilization>filling สามารถควบคุมปริ มาณสาร และทําไร้ เชื ้อได้ ดีกว่า แต่ใช้ เฉพาะกับยาทนชื ้น

2. Mixing 3. Filling การตรวจสอบผลิตภัณฑ์ – ขนาดอนุภาคยาต้ องเล็กและใกล้ เคียง

4. Ophthalmic ointmentเพิ่ม contact time , controlled release, blurred vision ประกอบด้ วย ตัวยา + ยาพื ้น(ไม่ก่อ irritate,ปลดปล่อยตัวยาได้ ,จุดหลอดใกล้ Tกาย)

2 Ophthalmic suspension – ตัวยาไม่ละลายในกระสายยา ไม่คงตัว ***ระบบออกฤทธิ์เนิ่น ขันตอนเตรี ้ ยม (เตรียมภายใต้ Aseptic technique) **ไม่ใช้ความร้อนชืน้ เพราะ จะทําให้ยาสลายตัว

09/06/11


Part II


Ophthalmic preparation &technology Ophthalmic ointments (cont’) ขันตอนเตรี ้ ยม 1. Drug and vehicle sterilization (sterileแยกกัน) 2. Mixing by colloid mill 3. Filling

Page 107 of 126

Ophthalmic preparation &technology 7. Intraocular dosage form เลือกใช้ สปก ที่เข้ ากับเนื ้อเยื่อตา, ใช้ สปก.ให้ น้อยที่สดุ ห้ ามใช้ สารกันเสีย

5. เลนส์สมั ผัส (Contact lens)‐แก้ ไขความผิดปกติของสายตา หรื อ รักษาโรค บางอย่างของตาดํา 6. ยาตาสําหรับสอดหรื อฝั งในเปลือกตา (Ocular insert)มีชนิดสลายได้ และ สลายไม่ได้ ข้ อดี ใช้ ขนาดยาน้ อยกว่ายาหยอดตา,ไม่ต้องให้ ยาบ่อย , controlled release

การควบคุมคุณภาพในยาปราศจากเชื้อ Parenteral Quality Control การควบคุมคุณภาพในยาปราศจากเชื้อ

Sterile dosage form

การควบคุมคุณภาพในยาปราศจากเชื้อ 2. Clarity test (การทดสอบความใสและอนุภาคของสสาร) การทดสอบความใส **ต้องทําทุกภาชนะ • ทําโดยส่องดูด้วยตาเปล่า ควํ่าภาชนะบรรจุ ส่องด้ วยแสง fluorescent ผ่านฉากขาว‐ดํา หากพบอนุภาคถือว่าไม่ผา่ นการ ทดสอบ ให้ ทิ ้งทันที • USP กําหนดให้ ทําในยาปราศจากเชื ้อชนิดนํ ้าใส ,ยาผงที่ละลายนํ ้า เป็ นสารละลายใสก่อนใช้

09/06/11

การควบคุมคุณภาพของยาปราศจากเชือ้ ต้ องควบคุมคุณภาพใน 3 ขันตอนหลั ้ ก – คุณภาพวัตถุดิบ , ระหว่างการผลิต , ผลิตภัณฑ์ก่อนออกจําหน่าย ในยาปราศจากเชื ้อต้ องได้ รับการทดสอบเพิ่มเติมพิเศษ ดังนี ้ 1. Leaker test เฉพาะทีบ่ รรจุในแอมพูลเท่ านั้น ‐ แช่ในนํ ้าสี(0.5‐1%Methylene blue) > เก็บในภาชนะลดค.ดัน>เห็น สารละลายสีเฉพาะในแอมพูลที่รั่ว ‐ การทดสอบในแอมพูลสีชา หรื อยาฉีดที่มีสี หรื อ ทําในระดับอุตสาหกรรม จะใช้ วิธีวดั ความต้ านทานไฟฟ้าหลังให้ ความต่างศักย์สงู ลงไป โดยถ้ าความต้ านทานที่ ภาชนะใดตํ่า แสดงว่ามีรอยรั่ว

การควบคุมคุณภาพในยาปราศจากเชื้อ การตรวจนับและวัดอนุภาคทําได้ 2 วิธี **สุ่ม ตัวอย่างผลิ ตภัณฑ์ 1. เครื่ องมืออิเล็กทรอนิกส์ชนิดบังแสง ใช้ ได้ ทงยาฉี ั ้ ดปริ มาตรมาก และ ปริ มาตรน้ อย 2. ส่องภายใต้ กล้ องจุลทรรศน์ ใช้ กรณีทดสอบวิธี 1 ไม่ผา่ น , ยาฉีดที่ ไม่ใส อิมลั ชัน่ คอลลอยด์ สิโปโซม หรื อ ยาฉีดที่อาจเกิดฟองอากาศ รบกวน


Part II


การควบคุมคุณภาพในยาปราศจากเชื้อ 3.Sterility test การทดสอบความใช้ ได้ ของวิธี

**สุ่มตัวอย่างผลิ ตภัณฑ์

• ทดสอบความปราศจากเชื ้อของอาหารเลี ้ยงเชื ้อ – negative control • ทดสอบคุณสมบัติในการส่งเสริมการเจริญเติบโต –Positive control

การทดสอบความปราศจากเชื้อ แบ่ งออกเป็ น 2 เทคนิค 1. Membrane filtration(0.45 ) กรองสารตัวอย่างลงไป จากนันนํ ้ าเยื่อ กรองออกมาใส่ในอาหารเลี ้ยงเชื ้อ บ่มในสภาวะที่กําหนด > 14 วัน ดูผล 2. Direct transfer ใส่ต.ย.ทดสอบลงในอาหารเลี ้ยงเชื ้อโดยตรง บ่มในสภาวะ ที่กําหนด > 14 วัน ดูผล (ใช้ กบั ต.ย.ที่กรองไม่ได้ )

Page 108 of 126

การควบคุมคุณภาพในยาปราศจากเชื้อ การแปลผล – หากพบเชื ้อขึ ้น แสดงว่าไมผ่านการทดสอบความปราศจาก เชื ้อ บางครัง้ ผลทดสอบอาจให้ ผลที่ผิดพลาด ได้ แก่ • False negative – ตัวอย่างควบคุมแบบบวกไม่มีเชื ้อขึ ้น อาจเกิด จากอาหารเลี ้ยงเชื ้อไม่เหมาะสม • False positive – ตัวอย่างควบคุมแบบลบมีเชื ้อขึ ้น แสดงว่ามีการ ปนเปื อ้ นของเชื ้อในอาหาร

เช่นต.ย. ที่เป็ นเอ็น หรือไหมเย็บแผล ให้ ตดั ตัวอย่างออกเป็ นช่วงต้ น กลาง ปลาย ใส่ในอาหารเลี ้ยงเชื ้อ

การควบคุมคุณภาพในยาปราศจากเชื้อ

การควบคุมคุณภาพในยาปราศจากเชื้อ

4. Pyrogen test (การทดสอบสารก่อไข้ )

Lysate clotting mechanism

In vivo test : ทําในสัตว์ทดลอง นิยม กระต่าย ทดสอบโดยวัดอุณหภูมิที่เพิ่มขึ ้นหลังจากฉีดยาทาง IV (Tสูงสุดหลังฉีดสารต.ย. ‐ Tเริ่ มต้ นก่อนฉีด) In vitro test การทดสอบ endotoxin ของ bacteria

วิธีที่นิยม LAL test การทดสอบแบ่งออกเป็ น 2 เทคนิค • 1. Gel‐clot technique– หากมี endotoxin จะจับตัวเป็ น เจล

การควบคุมคุณภาพในยาปราศจากเชื้อ 2 Photometric technique (เทคนิคทางแสง) พัฒนาขึ ้นมา มี 2 วิธี 2.1 Turbidimetric method อาศัยการวัดความขุน่ หลังจากการแตก ออกของ endogenous 2.2 substrateChromogenic method อาศัยการเกิดสี ***ถ้ าใน monograph ไม่ระบุเป็ นอย่างอื่นจะใช้ Gel‐clot techniques เป็ นวิธีหลัก • ข้ อจํากัดของ LAL test : ทดสอบได้ เฉพาะ endotoxin จาก bact. กรัมลบ , การจับตัวเป็ นเจลแข็งอาจแตกได้ งา่ ยเมื่อมีแรงสัน่ สะเทือน

09/06/11

LAL Pro-clotting Enzyme* (inactive)

* เป็ นสารทีม่ อี ยูใ่ น LAL reagent

Endotoxin Divalent cation* [Catalyst] Heat labile and pH sensitive LAL pro-clotting enzyme (active)

(Ca2+,

Mg2+)

Coagulogen* Coagulin (Clot protein)

การควบคุมคุณภาพในยาปราศจากเชื้อ 5. Satety test(การทดสอบความปลอดภัย) USP : ฉีดสารละลายทดสอบในหนูนํ ้าหนัก 17‐23 g แล้ วสังเกต อาการ ผ่านทดสอบ : ต้ องไม่มีหนูตายเลย และมีหนูไม่เกิน 1 ตัวที่มีอาการ แสดงของการเกิดพิษ หากไม่ผา่ นต้ องทําการทดสอบซํา้ โดยทําในหนู 10 ตัวที่มีนํ ้าหนัก 20+1 g ต้ องไม่มีตวั ใดตายหรื อ แสดงอาการ จึงจะผ่านทดสอบ


Part II


Page 109 of 126

Sterile Dosage Forms  หลักการทาให้ปราศจากเชื้อ การทาให้ปราศจากเชื้อหมายถึง การทาลายสิ่งมีชีวิตเล็ก ๆ จนหมด รวมไปถึงสปอร์จากสูตรตารับมี 5 วิธี ดังนี้ 1. การทาให้ปราศเชื้อโดยใช้ไอน้า (Steam sterilization) เป็นการใช้ความร้อนชื้น ใช้หม้อนึ่งอัดไอ (autoclave) ซึ่งสามารถฆ่าเชื้อได้ดีกว่าความร้อนแห้ง ที่อุณหภูมิเดียวกัน โดยความร้อนจะทาให้เกิดการแปรสภาพของโปรตีน/เกิดการแข็งตัวภายในเซลล์และ ทาให้เซลล์ตาย ทาโดยต้องให้ ความร้อน + ความดัน(สูงกว่าความดันบรรยากาศ)+ เวลา ที่นิยมคือ 121 c + 15ปอนด์/ตารางนิ้ว+ไม่น้อยกว่า 15 นาที วิธีนใี้ ช้กับกระสายยาเป็นน้า เครื่องมือผ่าตัด เครื่องแก้ว ไม่ใช้กับกระสายยาเป็นน้ามัน (ทาให้ ขุ่น) ผงยา พวกไวต่อความชื้น 2. การทาให้ปราศจากเชื้อโดยใช้ความร้อนแห้ง (Dry heat sterile) ใช้ตู้อบลมร้อน (Hot air oven) ใช้ความร้อน + เวลา : 160 c อย่างน้อย 2 ชั่วโมง ถ้าใช้ อุณหภูมิสูงกว่านี้ ก็จะใช้เวลาสั้นลง ใช้กรณีไม่สามารถใช้ความร้อนชื้นได้ เช่น กระสายยาน้ามัน, glycerine, ยาผง รวมถึง เครื่อง แก้ว เครื่องมือผ่าตัด ไม่ใช้กบั ถุงมือยาง จุกยาง เสื้อผ้า 3. การทาให้ปราศจากเชื้อโดยการกรอง (filtration) กาจัดแบคทีเรียโดยการดูดซับบนเยื่อกรอง แต่ไม่สามารถกรองไวรัสและไพโรเจนได้ ใช้กรณียา/ สาร ไม่ทนต่อความร้อน แต่ไม่ใช้กรอง suspension, ยาที่มีความหนืดสูง เมมเบรนที่ใช้กรองขนาด 0.22 , 0.45 ไมครอน( ทาให้ปราศจากเชื้อ ) 4. การทาให้ปราศจากเชื้อโดยใช้แก๊ส (Gas sterilization) ใช้กับสารที่ไม่ทนความร้อนหรือความชื้น เช่น เครื่องมือแพทย์ เครื่องมือผ่าตัด เข็ม ถุงพลาสติก โดยอบกับ ethylene oxide (EO) หรือ Propylene oxide ซึ่งติดไฟง่ายจึงมักผสมแก๊สเฉื่อย CO2 จะ ฆ่าเชื้อดีทคี่ วามชื้น 60% , 50-60 c เสีย : ใช้เวลานานในการกาจัดแก๊สออกให้หมด(14 วัน) 5. การทาให้ปราศจากเชื้อโดยใช้รังสี (Radiation) นิยมใช้กับ syring, catheter, ยาสมุนไพร ไม่นิยมใช้กับยา โดยใช้ gamma ray, electron beam

 คานวณความแรงของยาในหน่วย mosmole • Osmol = (W(g)/Mw) x จานวน ion ที่แตกตัว = mol x จานวน ion ที่แตกตัว 09/06/11


Part II


Page 110 of 126

• Osmolarity = osmol/ liter สารละลาย = molar x จานวน ion ที่แตกตัว Ex1. จงคานวณความเข้มข้นในหน่วย mosmolarity 2 liter ของสารละลายที่ประกอบด้วย NaCl (MW 58.44) 12 g รวมกันได้ 0.927 osmol CaCl2 (MW 110.99) 0.4 g Dextrose (MW 198.17) 100 g วิธีทา 1. คานวณ osmol ของแต่ละสารมารวมกัน NaCl = (12g/58.44)x2 = 0.411 รวมกันได้ 0.927 osmol CaCl2 = (0.4g/110.99)x3 = 0.011 Dextrose = (100g/198.17)x1 =0.505 2. คานวณความเข้มข้น mosmolarity Osmolarity = 0.927 osmol/2liter สารละลาย = 0.464 osmol/L Mosmolarity = 0.464 x 1000 = 464 mosmol/L Ex2. จงคานวณความเข้มข้นในหน่วย mosmolarity 0.9% NaCl (MW 58.44) วิธีทา 0.9% NaCl = 0.9 g/100 ml สารละลาย = 0.9 g/0.1 L 1. คานวณ osmol ของ NaCl NaCl = (0.9g/58.44) x 2 = 0.0308 osmol 2. คานวณความเข้มข้น mosmolarity Osmolarity = 0.0308 osmol/0.1 liter สารละลาย = 0.308 osmol/L Mosmolarity = 0.308 x 1000 = 308 mosmol/L

09/06/11


Part II


Page 111 of 126

 Route of ministration ของยาฉีดและชนิดของยาฉีด การฉีดยาทาได้เกือบทุกอวัยวะ ดังนี้ Intracutaneous/Intradermal ฉีดเข้าชั้น dermis Subcutaneous ฉีดผ่านขั้น dermis ลงมา มีหลอดเลือดฝอยมาเลี้ยง นิยม Intramuscular ฉีดเข้าไปในกล้ามเนื้อ (ไม่โดนหลอดเลือด) Intravascular ฉีดเข้าหลอดเลือด >> เห็นเลือดดันเข้าเข็ม Intracardiac ฉีดเข้าไปในหัวใจ Intraspinal ฉีดเข้าไปใน spinal cord Intra-artricular ฉีดเข้าข้อต่อ Opthalmic ฉีดเข้าลูกตา  Intravascular (iv) ฉีดยาเข้าหลอดเลือด vein ที่มือ ขา ข้อพับแขน(นิยม) ซึ่งยาจะออกฤทธิ์เร็วสุดให้ผล ทันทีไม่ต้องรอยาถูกดูดซึม แต่เมื่อให้ยาเข้าร่างกายแล้วไม่สามารถถอนกลับคืนได้ โดยการฉีดต้องสอดเข็มหงายปลายเข็มขึ้นทามุม 15-20 องศา เพื่อให้มั่นใจว่ายาไหลไปทาง เดียวกับเลือด ใช้กับยาฉีดที่เป็นอาหาร ให้เลือด อิเล็กโทรไลต์ กรดอะมิโน ยาอื่นๆ ไม่ใช้กับพวก ที่มีกระสายยาเป็นน้ามัน รูปแบบการให้ยาแบบ i.v. 1. i.v. infusion : เจือจางยาพร้อมกับ fluid ให้ยาในอัตราเร็วคงที่ต่อเนื่องกัน ทาให้ได้ระดับ ยาในเลือดคงที่และต่อเนื่อง 2. i.v. push : ฉีดยาเข้าหลอดเลือด vein โดยตรง ในระยะเวลาสั้น ไม่จาเป็นต้องเจือจางยา  Intramuscular (im) ฉีดยาเข้ากล้ามเนื้อให้ผลช้ากว่า แต่ระยะเวลาออกฤทธิ์จะนานกว่า ให้ได้ทั้งยาที่ละลาย ในน้าและน้ามัน ตาแหน่งฉีดต้องห่างจากเส้นประสาทและหลอดเลือดมากที่สุด : สะโพก ไม่เกิน 5 ml ไม่ฉีดในเด็กเพราะกล้ามเนื้อยังพัฒนาไม่มากพอ นิยมในผู้ใหญ่ หัวไหล่ ไม่เกิน 5 ml นิยมในเด็ก หน้าขา ไม่เกิน 2 ml และต้องสอดเข็มแนวตั้งตรง 90 องศา นิยมใช้กับยาฉีดพวก antibiotic, vitamin, iron, vaccine  Subcutaneous (sc) นิยมกับยาฉีดปริมาณน้อย ๆ (ไม่เกิน 1.5ml) ถ้ามากจะปวด ฉีดบริเวณกล้ามเนื้อที่ หนาแน่นน้อย : เหนือแขนด้านบน ขาด้านใน หน้าท้อง โดยสอดเข็มทามุม 45 องศา หงายปลาย เข็มขึ้น

09/06/11


Part II


Page 112 of 126



Intradermal (ic) ฉีดปริมาตรประมาณ 0.1 ml (น้อยๆ) โดยปักเข็มแนวราบกับผิวหนัง หงายปลายเข็ม ขึ้น ทามุม10-15 องศา นิยมฉีดท้องแขนด้านใน ใช้กับยาฉีด local anesthesia, ทดสอบการแพ้ , Immunization แบ่งชนิดของยาฉีดตาม type of packaging 1. Small Volume Parenteral (SVP) - ปริมาตร < 100 ml. - บรรจุ solution,emulsion,suspension,dry solid - single dose ampules : บรรจุในแอมพูล ใช้ครั้งเดียวทิ้ง multiple dose vials : บรรจุใน vial ใช้ได้หลายครั้ง prefilled syring : บรรจุใน syring เติมยามาให้พร้อมใช้ มีปลอกหุ้มปลายเข็ม “cap lock” ในกระบอกฉีดยาห้ามมีฟองอากาศ 2. Large Volume Parenterals (LVP) - ปริมาตร > 100 ml. - บรรจุ aqueous solution, emulsion เติม/ไม่เติมยาลงไปก้อได้ - Infusion fluid NSS TPN การให้อาหารทางสายาง Intravenous antibiotic ยาปฏิชีวนะมักให้แบบนี้ Patient controlled analgesia พวกให้ morphine Dialysis fluids เอาเลือดออกมาเข้าเครื่องฟอกแล้วใส่กลับไป Irrigation solution การล้างสิ่งสกปรกก่อนผ่าตัดอวัยวะ เช่นโดนมีดแทง - แบ่งชนิดของยาฉีด (USP 24) [Drug] Injection สูตรตารับของเหลว ฉีดได้เลย [Drug] for Injection สูตรตารับของแข็ง ต้องละลายก่อน [Drug] Injectable emulsion ยาละลายใน emulsion [Drug] Injectable suspension ยารูป suspension [Drug] for Injectable suspension ยารูปผงแห้ง ต้องละลายให้อยู่รูป suspension ก่อนฉีด  Vehicles ที่ใช้ในยาฉีด มีข้อควรระวังอย่างไร 1. กระสายยาที่เป็นน้า (Aqueous vehicles)  Water for Injection (WFI) - ใช้มากสุด ต้องปราศจากไพโรเจน(ไม่มีข้อกาหนดเรื่องปราศจากเชื้อ) - ผ่านการกลั่น/reverse osmosis - total solid ไม่เกิน 1 mg/100 ml 09/06/11


Part II


Page 113 of 126

- เก็บในภาชนะปิดปราศจากเชื้อ ต้องใช้ภายใน 24 ชั่วโมง  Sterile water for Injection (SWFI) - WFI ที่ปราศจากเชื้อ ปราศจากไพโรเจน และไม่เติมสารอื่นลงไป - บรรจุไม่เกิน 1 ลิตร - ใช้เป็นตัวทาละลายยาปราศจากเชื้อ - ไม่เหมาะฉีด iv. เพราะยังไม่เป็น isotonic - ใช้ละลายยาปฏิชีวนะเช่น Sterile Ampicillin Sodium,USP  Bacteriostatic Water for Injection - SWFI ที่เติม antimicrobial agent (ปราศจากเชื้อ ปราศจากไพโรเจน เติมสารต้านจุลชีพ) - ปริมาตรไม่เกิน 30 ml - ต้องระบุชื่อและปริมาณ antimicrobial agent - มักใช้ละลาย SVP - ห้ามใช้ในทารกแรกเกิด (พิษจากสารต้านจุลชีพ: benzoyl alcohol)  Sodium chloride injection (0.9% NaCl) - isotonic solution ที่ไม่มี antimicrobial agent - ใช้ละลายยาหรือเตรียมสารแขวนตะกอน  Bacteriostatic Sodium Chloride injection - เป็น sterile isotonic solution ของ NaCl - มีสารต้านจุลชีพ ที่ระบุชื่อและปริมาณ - ปริมาตรบรรจุไม่เกิน 30 ml - ห้ามใช้ในทารกแรกเกิด  Ringer’s Injection - สารละลายปราศจากเชื้อของ NaCl,KCl,CaCl2 เท่ากับปริมาณในร่างกาย - ใช้เป็น vehicle หรือ fluid electrolyte 2. กระสายยาที่ไม่ใช้น้า (Nonaqueous Vehicles) - ใช้เมื่อยาไม่ละลายน้า - ได้แก่ fixed vegetable oil (soybean, seasame,corn, olive oil), glycerine, PEG, alcohol - ห้ามใช้ mineral oil, paraffin เพราะร่างกายไม่ดูดซึม - ให้ทาง im. ห้ามให้ทาง iv.

09/06/11


Part II


Page 114 of 126

2.11  5.วิธีการเตรียม IV abmixtures และ TPN IV abmixtures : ผสมยาฉีด เป็นการเติมยา(additive) ≥ 1 ตัว ลงใน LVP ให้ทาง IV LVP ที่ใช้ : NaCl inj., Dextrose inj., Lactated Ringer inj. etc. Additive ที่ใช้ : Electrolyte, Antibiotic, Vitamin, Trace elements, Heparin, Insulin. ข้อดี/ข้อเสียของ LVP ที่ใช้ -Carbohydrate solution (Dextrose) : ไม่เป็น buffer, มีปัญหากับ additive น้อย -Electrolyte solution -Monovalent (Na, K) : Compat ดี -Divalent (Ca, Mg) : Incompat กับ Bicarb., Citrate, Phosphate -Lactated, Acetate, Gluconate salt : เป็น buffer มีผลต่อการละลายของ Additive อาจทาให้ ตกตะกอนได้ -Amino acid solution : ยาไม่ทนกรด, เกิด complex กับยาได้ ***ไม่ใช้ Fat emulsion เป็น vehicle ***การเตรียม IV admixture ต้องตรวจ incompat ระหว่าง LVP กับ additive และคานวณปริมาณที่ใช้เตรียม ให้ถูกต้อง การคานวณ IV admixture Eq = wt(g) / Eq.wt ; Eq.wt = MW/valency กรณีของไอออน Eq.wt = atomic wt. / valency ***Valency คือ จานวนของประจุของไอออนนั้นๆ ที่สมดุลในโมเลกุล เช่น NaCl มี 1Na+ กับ 1Cl- ดังนั้น Valency = 1 Ex. ต้องการเตรียม IV admixture ใน D5W 500 mL ให้มี K+ 15 mEq จะต้องใช้ 6 g/30 mL KCl injection กี่ mL (MW; K=39, Cl=35.5) mEq ของ K+ = mg of KCl / Eq.wt 15 mEq = mg of KCl / (74.5 / 1) mg of KCl = 74.5*15 = 1,117.5 mg = 1.118 g KCl injection 6 g/30 mL = 1 g /5 mL มี KCl 1 g ในสารละลาย 5 mL ดั้งนั้น มี KCl 1.118 g ในสารละลาย (1.118*5)/1 = 5.6 mL #Ans TPN (Total Parenteral Nutrition) 09/06/11


Part II


Page 115 of 126

สารอาหารเหลวที่ให้ทางสายยาง ให้ได้ 3 แบบ ได้แก่ 1. Multiple bottle system : ให้ fat, amino acid, dextrose แยกแต่ละขวด 2. Two-in-one system (amino acid-glucose admixture) : แยกขวด fat, ขวด amino + dextrose 3. All-in-one system (3 in 1) : ทุกอย่างอยู่ในขวดเดียว ขั้นตอนการเตรียม TPN 1.ติดฉลากที่ 50% D/W 2.เติม amino acid solution ลงใน 50% D/W เขย่าให้เข้ากัน 3.เติม phosphate (K2HPO4) เขย่าให้เข้ากัน 4.เติมสารอื่นๆ เช่น KCl, MTV, NaCl, Heparin, Trace element, MgSO4 etc. โดยเติมทีละตัว เขย่าให้ เข้ากันก่อนเติมตัวต่อไป 5.เติม Ca เขย่าให้เข้ากัน 6.ตรวจดูว่ามีตะกอนหรือไม่ ถ้าไม่มี ปิดฉลาก เก็บในตู้เย็น (ถ้ามีตะกอน ต้องเตรียมใหม่) 7.ใช้ภายใน 24 ชั่วโมงหลังเตรียมเสร็จ ตัวอย่างการคานวณ ใบสั่งยาให้เตรียม TPN มีส่วนประกอบดังนี้ Rx 50% dextrose 200 mL 10% Amino acid 500 mL NaCl 100 mEq KCl 30 mEq 10% Ca gluconate 10 mL K2HPO4 30 mEq MgSO4 10 mEq MVI 4 mL ตัวอย่างสารละลายที่มีในห้องยา 50% Dextrose in water 500 ml บรรจุในขวด 1000 mL MVI (10 mL/ampule) 10% Ca gluconate (10 ml/ampule) 20% NaCl solution (3.4 mEq/mL) KCl solution (2 mEq/mL) K2HPO4 (1 mEq/mL) 50% MgSO4 (4 mEq/mL) Aminosol 10 ขนาด 500 mL ซึ่งเป็น 10% amino acid with electrolyte ดังนี้ 09/06/11


Part II

+

Na K+ Mg2+ Acetate ClH2PO4-


Page 116 of 126

48 mEq/mL 25 mEq/mL 5 mEq/mL 59 mEq/mL 62 mEq/mL 9 mEq/mL

วิธีคานวณ 1.ปริมาตร 50% Dextrose in water = 200 mL 2.ปริมาตร Aminosol 10 = 500 mL 3.ปริมาตร 10% Ca gluconate = 10 mL 4.ปริมาตร electrolyte และ trace element คานวณดังนี้ ปริมาณ electrolyte ใน Aminosol 10 ปิรมาตร 500 mL มีดังนี้ Na+ 48 mEq / 1000*500 = 24 mEq K+ 25 mEq / 1000*500 = 12.5 mEq Mg2+ 5 mEq / 1000*500 = 2.5 mEq Cl 62 mEq / 1000*500 = 31 mEq H2PO4 9 mEq / 1000*500 = 4.5 mEq 4.1 Phosphate (HPO4-) ต้องการ Phosphate 30 mEq ดังนั้นต้องเพิ่มอีก 30-4.5 = 25.5 mEq มีสารละลาย K2HPO4 ความเข้มข้น 1 mEq/mL ดังนั้นต้องใช้สารละลาย K2HPO4 25.5 mL 4.2 K+ ต้องการ K+ 60 mEq (จาก KCl 30 mEq และ K2HPO4 30 mEq) ได้จาก Aminosol 10 แล้ว 12.5 mEq และ K2HPO4 25.5 mEq ดังนั้นต้องเพิ่มอีก 60-(12.5+25.5) = 22 mEq มีสารละลาย KCl ความเข้มข้น 2 mEq/mL ดังนั้นต้องใช้สาระละลาย KCl = 11 mL 4.3 Clต้องการ Cl- 30 mEq (จาก NaCl 100 mEq และ KCl 30 mEq) ได้จาก Aminosol 10 แล้ว 31 mEq และ จาก KCl 22 mEq ดังนั้นต้องเพิ่มอีก 130-(31+22) = 77 mEq ***แต่ ปริมาณ Cl- ที่เพิ่ม ต้องได้จากการเติม NaCl ดังนั้นจะเติมได้เท่ากับปริมาณ Na+ ที่ต้องการเท่านั้น

09/06/11


Part II

+


Page 117 of 126

4.4 Na ต้องการ Na+ 100 mEq ได้จาก Aminosol 10 แล้ว 24 mEq ดังนั้นต้องเพิ่มอีก 100-24 = 76 mEq มีสารละลาย NaCl ความเข้มข้น 3.4 mEq/mL ดังนั้นต้องใช้สารละลาย NaCl = 76/3.4 = 22.35 mL ***จากการเติม NaCl 22.35 mL จะได้ Cl- 76 mEq ดังนั้นปริมาณ Cl- รวมทั้งหมด = 31+22+76 = 129 mEq ซึ่งน้อยกว่าที่ต้องการคือ 130 mEq 4.5 Mg2+ ต้องการ Mg2+ 10 mEq ได้จาก Aminosol 10 แล้ว 2.5 mEq ดังนั้นต้องเพิ่มอีก 10-2.5 = 7.5 mEq มีสารละลาย MgSO4 ความเข้มข้น 4 mEq/mL ดังนั้นต้องใช้สารละลาย MgSO4 = 7.5/4 = 1.88 mL หลักการป้องกัน incompatability ระหว่าง Ca กับ Phosphate -pH ของสารละลายควรมีค่าต่า เพราะจะเกิด monophasic calcium phosphate ซึ่งละลายได้ดีใน กรดเจือจาง K2HPO4 + Ca2+  Ca(H2PO4)2 -เก็บในอุณหภูมิต่า (4oC) -ความเข้มข้นของ Calcium & Phosphate Ca : Phosphate ไม่เกิน 1:2 Ca + Phosphate ไม่เกิน 45 mEq/L Ca x Phosphate ไม่เกิน 75 mmol/L -Calcium salt ที่นิยมใช้คือ calcium gluconate -Phasphate salt ใช้ organic phosphate เช่น glucose phosphate จะปลอดภัยและใช้ปริมาณ Ca:Phosphate ได้สูงกว่าการใช้ K2HPO4 - ความเข้มข้นของ amino acid มาก จะละลายได้ดี เพราะ amino acid จะเกิด soluble complex กับ Ca & Phosphate ทาให้มี free Ca & Phosphate น้อย โอกาสตกตะกอนจึงลดลง นอกจากนี้ amino acid ที่มาก จะทาให้ pH ต่าลง ทาให้เกิด monophasic calcium phosphate - การเติมสาร ต้องเติม Phosphate ก่อน Ca โดยให้ลาดับการเติมห่างกัน เพื่อให้อยู่ในรูป monobasic phosphate -ใช้ภายใน 24 ชั่วโมงหลังเตรียมเสร็จ 09/06/11


Part II


Ophthalmic preparation and technology

Page 118 of 126

by tong’030

ส่วนประกอบตา กระจกตา(Cornea) **ส่วนสาคัญที่สุดในการดูดซึมยาเข้าสู่ภายในลูกตา การดูดซึมยา มี 2 ส่วน ได้แก่ Cornea absorption และ Non-cornea absorption คุณสมบัติของยาตา 1. sterility 2. free from foreign particle 3.ไม่เป็นพิษ ไม่ก่อระคายเคือง 4. Pyrogen free** จาเป็นสาหรับ Ophthalmic injection product หลักสาคัญในการผลิตยาตา มี 6 ข้อ 1. ความปราศจากเชื้อ(sterility) สาคัญที่สุด*** ยาตาทุกตัวต้องผ่าน sterility test วิธีการทาให้ไร้เชื้อ >> ขึ้นกับยา ยาทนร้อน – Moist heat 121oC 15 Ib/in2 15 นาที , Dry heat ยาไม่ทนร้อน – Filtration 0.22 m memb.filter, Ethylene oxide , ยาตาที่เตรียมใช้ทันที steriled by filtration 2. Preservative ✗ไม่ใช้ใน Single dose , pt. ที่กระจกตาเป็นแผล , ใช้ในการผ่าตัด ✓จะใช้ในกรณี Multiple dose สารกันเสียที่นิยม ได้แก่ 1. Benzalkonium chloride (0.01%) ข้อเสียคือ ไม่เข้ากับสารที่มีประจุลบ,ดูดซับกับยาง 2. Methyl paraben(0.1%)+Propyl paraben(0.02%) – Combination ข้อดีคือ ลดขนาดและหลีกเลี่ยง ผลข้างเคียง 3.กระสายยา (Vehicle) ทาหน้าที่ปรับปริมาตร ทาเป็นIsotonicและ มี Buffer system ควบคุม pH Aqueous system - Purified water , WFI Oily system – Fixed oil ใช้เมื่อตัวยาสลายง่ายเมื่อโดนความชื้น สิ่งที่ต้องพิจาณาเพิ่มเติม 1. Buffer system เพื่อลด discomfort , เพิ่มความคงตัวของยา , ควบคุมฤทธิ์ในการรักษา ดังนั้นยาตาควรมี Buffer capacity ต่าและปรับ pH ให้เท่ากับน้าตา(7.4) 2. Isotonic system(Eq.to 0.9% NaCl) ลดการระคายเคือง, อยู่ในช่วง 0.6-2 % NaCl - hypertonic solution - น้าตาหลั่งเยอะ ยาถูกชะออกเร็ว - hypotonic solution - ยาซึมเข้าเร็ว > ความดันลูกตาสูง > ปวดตา USP กาหนด Vehicle of adjust pH สาหรับยาตา - Boric acid vehicle เป็น Isotonic (1.9-2%) , pH < 5 , ไม่เป็น buffer จึงถูก Neutralized โดยน้าตาได้ง่าย - Boric acid vehicle+Additive มีการเติมสารกันเสีย หรือ สารต้าน oxidation (Sodium sulfite) มักใส่ในตารับยา ที่ถูก oxidized ง่าย เช่น physostigmine , Epinephrine - Isotonic phosphate vehicle 4. สารเติมอื่นๆ (Additive)

09/06/11


Part II

For Comprehensive Examination Page 119 of 126 - สารเพิ่มความหนืด(Viscous or Thickening agent) – เพิ่ม contact time , ลดปัญหาตาแห้ง , ช่วยเคลือบกรณีมีพยาธิ สภาพที่ตา ต.ย. MC , PVC ,hypromellose, PEG , Carbomer - สารเพิ่มความคงตัว (Stabilizers) – การปรับ pH , การเติม antioxidant ,การเติม inert gas ,การเติม EDTA ,ปริมาตร บรรจุไม่เกิน 10 ml เพื่อลดการปนเปื้อน - สารลดแรงตึงผิว (Surfactants) ในตารับ Suspension เพื่อให้ยาแขวนตะกอนได้ดี eg. Polysorbate 20 - ตัวทาละลายร่วม (Cosolvent) eg. PEG 5. Packaging material – Single or Multiple application unit 6. labeling ยาตาที่ใช้ในบ้านโดยทั่วไป หลังเปิดแล้วใช้ได้ 1 เดือน (หากเตรียมโดยเทคนิคไร้เชื้อใช้ได้ 2 wk) ควรเก็บ ในที่เย็น , Suspension ห้าม Freeze และ ต้องเขย่าขวดก่อนใช้ รูปแบบของเภสัชภัณฑ์สาหรับตา มี 7 ประเภท 1. ยาตาชนิดน้าใส (Ophthalmic solutions) – large volume , small volume ขั้นตอนเตรียม 1. Mixing (ผสมยากับตัวทาละลาย) ยาทนร้อน 1 > 2 > 3 > 4 2. Filtration(0.8 m)กรอง particle ยาไม่ทนร้อน 1>2 > 4 >3 3. Filling 4. Sterilization 2. ยาตาชนิดยาน้าแขวนตะกอน (Ophthalmic suspension) – ตัวยาไม่ละลายในกระสายยา , ตัวยาไม่คงตัวในรูป สารละลายน้า , ต้องการให้เป็นระบบออกฤทธิ์เนิ่น ขั้นตอนเตรียม 1. Drug and vehicle sterilization (sterileแยกกัน) Aseptic technique **ไม่ใช้ความร้อนชื้น เพราะ จะทาให้ยาสลายตัว 2. Mixing 3. Filling การตรวจสอบผลิตภัณฑ์ – ขนาดอนุภาคยา (1nm-0.3m) ต้องเล็กและใกล้เคียง >>ลดirritated 3. ยาผงสาหรับผสมน้าก่อนใช้ (Powder for reconstitution) –ผงยาควรมีความชื้นเหลืออยู่<2% ขั้นตอนเตรียม วิธี1.ผงยา (+bulking agent) > steriled > filling วิธี2 filtration sterile(ละลายตัวยาในvehicle)>lyophilization>filling (วิธี 2 สามารถควบคุมปริมาณสาร และทาไร้เชื้อได้ดีกว่า แต่ใช้เฉพาะกับยาทนชื้น ) 4. ยาขี้ผึ้งป้ายตา (Ophthalmic ointment) เพิ่ม contact time , controlled release, blurred vision ประกอบด้วย ตัวยา + ยาพื้น(ไม่ก่อ irritate,ปลดปล่อยตัวยาได้,จุดหลอดใกล้ Tกาย) ขั้นตอนเตรียม 1. Drug and vehicle sterilization (sterileแยกกัน) 2. Mixing by colloid mill 3. Filling 5. เลนส์สัมผัส (Contact lens)-แก้ไขความผิดปกติของสายตา หรือ รักษาโรคบางอย่างของตาดา 6. ยาตาสาหรับสอดหรือฝังในเปลือกตา (Ocular insert)มีชนิดสลายได้ และ สลายไม่ได้ ข้อดี ใช้ขนาดยาน้อยกว่ายาหยอดตา,ไม่ต้องให้ยาบ่อย , controlled release 7. ยาสาหรับฉีดเข้าไปในลูกตา (Intraocular dosage form) เลือกใช้ สปก ที่เข้ากับเนื้อเยื่อตา, ใช้สปก.ให้น้อยที่สุด ห้ามใช้สารกันเสีย

09/06/11


Part II


การควบคุมคุณภาพของยาปราศจากเชื้อ

Page 120 of 126

by Tong’030

ต้องควบคุมคุณภาพใน 3 ขั้นตอนหลัก – คุณภาพวัตถุดิบ , ระหว่างการผลิต , ผลิตภัณฑ์ก่อน ออกจาหน่าย โดยในยาปราศจากเชื้อต้องได้รับการทดสอบเพิ่มเติมพิเศษ ดังนี้ Leaker test, Clarity test, Sterility test, Pyrogen test, bacterial endotoxin test, uniformity of weight, uniformity of content, ทดสอบ ปริมาตรยาฉีด 1. Leaker test(การทดสอบการรั่ว) เฉพาะที่บรรจุในแอมพูลเท่านั้น - แช่ในน้าสี(0.5-1%Methylene blue) > เก็บในภาชนะลดค.ดัน>เห็นสารละลายสีเฉพาะในแอมพูลที่รั่ว - การทดสอบในแอมพูลสีชา หรือยาฉีดที่มีสี หรือ ทาในระดับอุตสาหกรรม จะใช้วิธีวัดความต้านทานไฟฟ้า หลังให้ความต่างศักย์สูงลงไป โดยถ้าความต้านทานที่ภาชนะใดต่า แสดงว่ามีรอยรั่ว 2. Clarity test (การทดสอบความใสและอนุภาคของสสาร) การทดสอบความใส **ต้องทาทุกภาชนะ - ทาโดยส่องดูด้วยตาเปล่า คว่าภาชนะบรรจุ ส่องด้วยแสง fluorescent ผ่านฉากขาว-ดา หากพบอนุภาคถือ ว่าไม่ผ่านการทดสอบ ให้ทิ้งทันที - USP กาหนดให้ทาในยาปราศจากเชื้อชนิดน้าใส ,ยาผงทีล่ ะลายน้าเป็นสารละลายใสก่อนใช้ การตรวจนับและวัดอนุภาคทาได้ 2 วิธี **สุ่มตัวอย่างผลิตภัณฑ์ 1. เครื่องมืออิเล็กทรอนิกส์ชนิดบังแสง ใช้ได้ทั้งยาฉีดปริมาตรมาก และปริมาตรน้อย > 10 m > 25 m SVI 6000 600/container /container LVI 25/mL 3/mL Ophth 50/mL 5/mL 2. ส่องภายใต้กล้องจุลทรรศน์ ใช้กรณีทดสอบวิธี 1 ไม่ผ่าน , ยาฉีดทีไ่ ม่ใส อิมัลชั่น คอลลอยด์ สิโปโซม หรือ ยาฉีดที่อาจเกิดฟองอากาศรบกวน > 10 m > 25 m > 50 m SVI 3000 300/container /container LVI 12/mL 2/mL Ophth 50/mL 5/mL 2/mL 3.Sterility test (การทดสอบความปราศจากเชื้อ) **สุ่มตัวอย่างผลิตภัณฑ์ อาหารเพาะเชื้อ

09/06/11


Part II


Page 121 of 126

การทดสอบความใช้ได้ของวิธี 1.ทดสอบความปราศจากเชื้อของอาหารเลี้ยงเชื้อ – negative control (นาอาหารไปบ่ม 14 วัน >> ไม่มีเชื้อขึ้น) 2. ทดสอบคุณสมบัติในการส่งเสริมการเจริญเติบโต –Positive control (เพาะเลี้ยงเชื้อในอาหาร โดยบ่ม 3วันสาหรับ bact และ 5 วันสาหรับ รา>>เชื้อขึ้น) การทดสอบความปราศจากเชื้อ แบ่งออกเป็น 2 เทคนิค 1. Membrane filtration(0.45 )ล้างเยื่อกรองด้วยของเหลวสาหรับล้าง แล้วกรองสารตัวอย่างลงไป จากนั้นนาเยื่อกรองออกมาใส่ในอาหารเลี้ยงเชื้อ บ่มในสภาวะที่กาหนด > 14 วัน ดูผล 2. การใส่ตัวอย่างทดสอบในอาหารเลี้ยงเชื้อโดยตรง (Direct transfer) ใส่ต.ย.ทดสอบลงในอาหารเลี้ยงเชื้อ โดยตรง บ่มในสภาวะที่กาหนด > 14 วัน ดูผล (ใช้กับต.ย.ที่กรองไม่ได้) - ต.ย. ที่เป็นเอ็น หรือไหมเย็บแผล ให้ตัดตัวอย่างออกเป็นช่วงต้น กลาง ปลาย ใส่ในอาหารเลี้ยงเชื้อ - เครื่องมือแพทย์ที่เป็นสาย ท่อ ให้ตัดเป็นชิ้นๆ ให้อาหารเลี้ยงเชื้อสามารถสัมผัสผิวทัง้ ในและนอกท่อได้ การแปลผล – หากพบเชื้อขึ้น แสดงว่าไมผ่านการทดสอบความปราศจากเชื้อ บางครั้งผลทดสอบอาจให้ผลที่ ผิดพลาด ได้แก่ False negative – ตัวอย่างควบคุมแบบบวกไม่มีเชื้อขึ้น อาจเกิดจากอาหารเลี้ยงเชื้อไม่เหมาะสม False positive – ตัวอย่างควบคุมแบบลบมีเชื้อขึ้น แสดงว่ามีการปนเปื้อนของเชื้อในอาหาร 4. Pyrogen test (การทดสอบสารก่อไข้) 1. In vivo test : ทาในสัตว์ทดลอง นิยม กระต่าย เพราะ ตอบสนองต่อ pyrogen พอๆกับคน ทดสอบโดยวัด อุณหภูมิที่เพิ่มขึ้นหลังจากฉีดยาทาง IV (Tสูงสุดหลังฉีดสารต.ย. - Tเริ่มต้นก่อนฉีด) **การแปลผล.. 2. In vitro test การทดสอบ endotoxin ของ bacteria วิธีที่นิยม LAL test การทดสอบแบ่งออกเป็น 2 เทคนิค 2.1 Gel-clot technique (การจับตัวเป็นเจลแข็ง) – หากมี endotoxin จะจับตัวเป็นเจล Lysate clotting mechanism LAL Pro-clotting Enzyme* (inactive)

(Ca2+, Mg2+) Divalent cation* [Catalyst]

Endotoxin

* เป็ นสารทีม่ อี ยูใ่ น LAL reagent

Heat labile and pH sensitive LAL pro-clotting enzyme (active) Coagulogen*

Coagulin (Clot protein)

2.2 Photometric technique (เทคนิคทางแสง) พัฒนาขึ้นมา มี 2 วิธี 2.2.1 Turbidimetric method อาศัยการวัดความขุ่นหลังจากการแตกออกของ endogenous

09/06/11


Part II


Page 122 of 126

2.2.2 substrateChromogenic method อาศัยการเกิดสีหลังจากการแตกออกของ synthetic peptide chromogen complex***ถ้าใน monograph ไม่ระบุเป็นอย่างอื่นจะใช้ Gel-clot techniques เป็น วิธีหลัก ข้อจากัดของ LAL test : ทดสอบได้เฉพาะ endotoxin จาก bact. กรัมลบ , การจับตัวเป็นเจลแข็งอาจแตกได้ ง่ายเมื่อมีแรงสั่นสะเทือน 6. Satety test(การทดสอบความปลอดภัย) ในUSP : ฉีดสารละลายทดสอบในหนูน้าหนัก 17-23 g แล้วสังเกต อาการ ต้องไม่มีหนูตายเลย และมีหนูไม่เกิน 1 ตัวที่มีอาการแสดงของการเกิดพิษ จึงจะผ่านทดสอบ หากไม่ผ่าน ต้องทาการทดสอบซ้าในหนู 10 ตัวที่มีน้าหนัก 20+1 g ต้องไม่มีตัวใดตายหรือแสดงอาการ จึงจะผ่านทดสอบ 7. Uniformity of weight (ทดสอบความสม่าเสมอของน้าหนัก) 8. Uniformity of content (ทดสอบความสม่าเสมอของปริมาณ) 9. การทดสอบปริมาตรยาฉีด

09/06/11


Part II


Page 123 of 126

2.12 Aerosols จุดประสงค์ทจี่ ะออกสอบครั้งนี้ 1. ข้อดีของ Aerosols ทางเภสัชกรรม 2. จาแนกชนิดและอธิบายถึงส่วนประกอบของ Aerosol ทางเภสัชกรรม 3. องค์ประกอบหลักและความแตกต่างของยาฉีดพ่นแบบ MDI และ DPI ความหมายของ Sols Sols คือคอลลอยด์ชนิดหนึ่งถ้าตัวกลางเป็นน้าเราจะเรียก hydrosols แต่ถ้าตัวกลางเป็นอากาศเรา จะเรียกว่า aerosols นั่นเอง ความหมายของแอโรซอล • ผลิตภัณฑ์ที่เกิดจากการแขวนลอยอนุภาคของเหลว หรือ ของแข็งในตัวกลางที่เป็นแก๊ส • Inhale หมายถึงการสูดเข้าไปในทางเดินหายใจโดยผ่านทางปากหรือจมูก • Inhaler หมายถึงผลิตภัณฑ์ทอี่ าศัยการสูดสู่ทางเดินหายใจ Pharmaceutical Inhalers • Asthma • Cystic fibrosis • Emphysema • Pneumonia • Diabetes Pharmaceutical Aerosols • ผลิตภัณฑ์ที่ใช้ภายนอก • ผลิตภัณฑ์ที่ใช้ทางปากหรือจมูก • ผลิตภัณฑ์ที่ใช้ในรูปของเหลว • ผลิตภัณฑ์ในรูปผงแห้ง ข้อดีของยารูปแบบแอโรซอล  ขนาดยาต่า จึงลดอาการข้างเคียงและอาการไม่พึงประสงค์ได้  ขนาดยานาส่งโดยตรงที่อวัยวะเป้าหมาย  สามารถให้ยาสู่ระบบไหลเวียนเลือดได้  สามารถลดการเกิด drug interaction ได้  ไม่ผ่าน first pass metabolism (เหมาะกับยาที่มีปัญหา bioavailability เมื่อให้โดยการ รับประทาน)  ยาออกฤทธิ์ได้เร็ว  ยาที่จาเป็นต้องให้โดยการฉีดเท่านั้นสามารถเปลี่ยนเป็นการนาส่งยาทางปอด 09/06/11


Part II


Page 124 of 126

ชนิดของ Inhalers* • Metered dose inhaler (MDI) จะมีการวะดขนาด dose ให้อย่างถูกต้องแม่นยาโดยเพียงแค่กดก็จะ ได้รับยาเลย • Dry powder inhaler (DPI) เป็นผงแห้งแขวนลอยด์ในอากาศ • Nebuliser เป็นของเหลวแต่มีกลไกทาให้เป็นคอลลอยด์แขวนลอยด์ในอากาศ สูตรตารับในยาพ่น ยาใช้ภายใน 1. ตัวยาสาคัญ 2. ตัวทาละลาย 3. Antioxidant 4. สารแต่งกลิ่น 5. สารขับดัน

ยาใช้ภายนอก 1. ตัวยาสาคัญ 2. ตัวทาละลาย 3. Antioxidant 4. สารกันเสีย 5. สารขับดัน

สูตรตารับในยาพ่นที่เป็น ยา แขวนตะกอน 1.ตัวยาสาคัญ 2. สารลดแรงตึงผิว 3. สารหล่อลื่น 4. สารแต่งกลิ่น 5. สารขับดัน

MDI ส่วนประกอบพื้นฐานของ MDI • สารขับดัน propellant • Product concentrate • Valve and Actuator • container 1. คุณสมบัตสิ ารขับดัน 1. ความดันไอสูง 2. เป็นพิษต่า ไม่ระคายเคือง 3. เป็นแก๊สเฉื่อย ไม่ติดไฟ 4. ไม่มีสีและกลิ่น 5. เป็นตัวทาละลายที่ดี 6. ราคาพอเหมาะ หน้าที่ของสารขับดัน 1. เป็นตัวทาละลาย 2. เป็นสารเพิ่มปริมาณ 3. ขับดันผลิตภัณฑ์ออกมาในรูปแบบที่ต้องการ เช่น ขนาดอนุภาคที่เหมาะสม ตัวอย่างสารขับดันเช่น propellant 11, HFA เป็นตัวใหม่ที่แทน CFC 2.Product concentrate  Pressurized system 09/06/11


Part II


Page 125 of 126

 Propellant  Surfactant-stabilize suspension formulation  Co-solvent – formulation aid  Dispense micrograms to milligrams API per actuation  Small precise volume delivered (25-100 mcl) 3. ระบบวาล์ว 1. วาล์ววัดขนาด 2. วาล์วมาตรฐานเป็นสเปรย์ 3. วาล์วสาหรับฟอง 4. Actuators 1. มีหลายรูปแบบแล้วแต่จุดประสงค์ที่นาไปใช้ 2. ขึ้นกับชนิดของวาล์วที่ใช้ 3. ขึ้นกับชนิดผลิตภัณฑ์ 4. ขึ้นกับหัวฉีดที่ใช้ 5.container 1. ภาชนะที่ทาด้วยเหล็กไร้สนิมเคลือบด้วยดีบุกหรืออะลูมิเนียม 2. ภาชนะแก้ว 3. ภาชนะแก้วเคลือบด้วยพลาสติก ข้อดีข้อเสียของ MDI ข้อดี ข้อเสีย 1.ใช้ได้หลายครั้ง โดยไม่เกิดการปนเปื้อน 1. ยาสะสมที่ช่องปาก 2.สารที่บรรจุปราศจากความชื้นและออกซิเจน 2. เกิดเย็นวาบที่ช่องคอ จากภายนอก 3. การหายใจเข้าสอดคล้องกับการพ่นยา 3.สามารถนาสูอ่ วัยวะเป้าหมายได้ ทาได้ยาก

Dry Powder Inhaler • อาศัยความรู้ทาง powder • Inspiratory Efford(ใช้แรงลมหายใจ) • เทคโนโลยีสมัยใหม่นาส่งยาสูป่ อด องค์ประกอบของสูตรตารับ  ตัวยาสาคัญ  สารตัวพา(Carrier) 09/06/11


Part II


Page 126 of 126

 ขนาดอนุภาคสารตัวพา เกี่ยวข้องกับการไหล  ขนาดยา ความถูกต้องของขนาดยา  การลดแรงยึดเกาะระหว่างผงยา ข้อดีของ DPI • ใช้ได้ง่าย • ไม่ต้องใช้สารขับดัน • สารอื่นในตารับมีน้อยมาก • ไม่ต้องอาศัยการสอดคล้อง • คนไข้ต้องสามารถสูดอากาศได้อย่างน้อย 30 ลิตรต่อนาที ข้อเสียของสารตัวพา  อาจทาให้เกิดการระคายเคือง  หลอดลมอาจเกิดการหดเกร็งจากปฏิกริยาตอบโต้ของร่างกาย ความสาคัญของขนาดอนุภาค • Particle size > 10 microns ใช้ใน upper airway • Particle size < 0.5 microns ใช้ใน Exhalation

• Particle size 1-5 microns ใช้ใน lower airway Nebuliser • Ultrasonic nebuliser ใช้คลื่นเสียงความถี่สูงที่กาเนิดจาก piezoelelectric crystal การสั่นสะเทือนจะเกิดที่ผิวของเหลวทา ให้ของเหลวแตกกระจายเป็นละอองเล็กๆในอากาศ • Jet nebuiser ทางานโดย compressed หรือ ออกซิเจน อัดเข้าไปในใน chamber ของ neburizer ผ่านท่อแคบ เมื่อรูเปิดของแก้สเชื่อมเข้ากับ liquid inlet tube เกิด venture effect ทาให้ความดันลด เป็นผลให้ของเหลว เกิดการกระจายแตกออกเป็นละอองเล็กๆออกมา ข้อบ่งใช้ของ Nebuliser • รักษาหอบหืดเฉียบพลัน • ดูแลรักษาพยาบาล • อาการหอบหืดรุนแรง • อาการในเด็กและผู้ใหญ่ • รักษาการติดเชื้อในปอด • ใช้ทดสอบพยาธิสภาพ 09/06/11


PART III: Production Facilities  Production Facilities

Part III


Page 1 of 10

3.1 Product Facility 1.การควบคุมสภาพแวดล้อมในห้องยาเตรียมปราศจากเชื้อ Production area 1) Clean up room 2) Preparation room 3) Aseptic room 4) Quarantine room 5) Quality control room 6) Finished and packaging room 1.Clean up room -เป็นส่วนที่ใช้ล้างทาความสะอาด - พื้น ฝาห้อง เพดาน ผิวเรียบ - เคลือบด้วย vinyl หรือ epoxy resin - ควรอยู่ติดกับห้องปราศจากเชื้อ - อากาศผ่านการกรองด้วย HEPA filter(high efficiency particulate air filter) Class 100000 2.Preparation room - เป็นบริเวณที่เตรียมยาเพื่อนาไปกรอง และเข้าเครื่องบรรจุ ปิดผนึกใน aseptic room -สะอาดกว่า Clean up room แต่นอ้ ยกว่า aseptic room -อุปกรณ์ ชั้นวางของ เครื่องมือ ทาด้วย stainless steel - ฝาผนังเรียบ - อากาศต้องผ่านการกรองฝุุน ฆ่าเชื้อด้วย disinfectant - มี air lock กั้นระหว่าง Preparation room กับ aseptic room ž

- ติดตั้งหลอด UV สาหรับฆ่าเชื้อ Class 10000

3.Aseptic room - ห้องปราศจากเชื้อสาหรับการ filtration , filling , sealing -พื้นผิว ฝาผนัง เพดานเรียบ ไม่แตกร้าว ทาด้วยวัสดุที่แข็งแรง -รอยต่อฝาผนังโค้งมน ไม่มีซอกมุม เคลือบด้วย vinyl tile, epoxy ทนความร้อน detergent , disinfectant ไม่ใช้เพดานแบบแขวน หรือ T-bar 06/09/11


Part III


Page 2 of 10

- ผนังกั้นควรเป็นกระจกใสครึ่งหนึ่ง, close circuit - มี Laminar air flow hood - มี air lock ที่ทางเข้าออกและช่องส่งของ - โต๊ะยึดติดกับฝาผนัง ไม่มีขา ทาด้วย stainless steel - ของใช้มีเฉพาะที่จาเป็น หลอดไฟ ท่อก๊าซ สายไฟ ฝังในผนัง ไม่มีส่วนที่ยื่นออกมา Class 100 4.Quarantine area - เป็นสถานที่เก็บ product เพื่อรอทา QC - มีความเป็นระเบียบ -มี ventilation ดี Class 100000 5.QC room -ทดสอบคุณสมบัติต่างๆ -Sterility test ทาในห้อง Class 100 ž -QC อื่นๆ ทาในห้อง Class 100000 6. Finished and packaging room - เป็นส่วนที่ปิดฉลากและเข้าหีบห่อผลิตภัณฑ์ - สถานที่สะอาด - Quarantine room และ Finished room อาจจะใช้ร่วมกับยาเตรียมประเภทอื่นๆ Class 100000 การควบคุมสภาพแวดล้อม 1.การกาจัดอนุภาคและเชื้อจุลินทรีย์ในอากาศ 1.1 Prefilter - กาจัดอนุภาคขนาดใหญ่ - วัสดุทาด้วยผ้า, ใยพลาสติก, ใยแก้ว 1.2 Electrostatic precipitation - มีเครื่องให้ประจุกับอนุภาคที่ผ่าน prefilter - อนุภาคจะถูกจับไว้บนแผงของเครื่องที่มีประจุไฟฟูาสถิตชนิดตรงกันข้าม 06/09/11


Part III


Page 3 of 10

- 1.3 High efficiency particulate air filter (HEPA filter) - กรองอนุภาคขนาด 0.3µ ได้ 99.97% 2.การควบคุมความชื้น - ความชื้น 45-55% RH ถ้าทางานกับ freeze dry ความชื้น 15-30% RH ถ้าทางานกับ material - RH สูง ลดความชื้นโดยใช้ silica gel - RH ต่า เพิ่มความชื้นโดยการ spray sterile water - Thermo-hygrometer วัด อ่านค่าทุกวัน 3.การควบคุมอุณหภูมิของอากาศ - อุณหภูมิ 25 องศาเซลเซียส - Heater, air condition 4.ความดันอากาศ - ความดันของอากาศใน aseptic room เป็น positive pressure - การผลิต steroid, hormone, penicillin เป็น negative pressure - ความดันอากาศของห้องที่ critical สูงควรมีความดันสูงกว่าห้องที่ critical น้อยกว่าประมาณ 0.05 in/wg 5.ระบบหมุนเวียนของอากาศ - นาอากาศจากห้องที่กรองด้วย HEPA filter recirculation - ช่วยลด particle, control temp., humidity - Recirculation rate สูงช่วยลด particle จานวนครั้งของการถ่ายเทอากาศ/ชั่วโมง = จานวนอากาศที่ไหลเข้าห้อง(ลบ.ฟุต/นาที) x 60 นาที ปริมาตรห้อง (ลบ.ฟุต) การทาความสะอาด และฆ่าเชื้อในห้องยาเตรียมปราศจากเชื้อ -ปฏิบัติตาม Standard operating procedure - ทาความสะอาดจากห้อง critical สูงๆ(aseptic room) ไปยังห้องที่มีค่า critical ต่าๆ - Detergent และ disinfectant solution ที่เจือจางด้วยน้าแล้ว ต้องกรองเชื้อออกด้วยแผ่นกรอง 0.450.22 µ

06/09/11


Part III


สาร

สารออกฤทธิ์

Page 4 of 10

ฤทธิ์

Conc ที่ ใช้

Detergent 1.Stericol

Xylitol, anionic soap

ฆ่าเชื้อ ทาความสะอาด

1%

2.Teepol

Surfactant หลายชนิด Na

ทาความสะอาด

0.1%

ฆ่าเชื้อบริเวณพื้นผิวที่

0.1-1%

alkyl benzene sulphate, alcohol ether sulphate , alcohol ethoxylate Disinfectant 1.Hypochlorite

Na hypochlorite

สะอาดแล้ว ฆ่า spore กัด กร่อนโลหะ Disinfectant 2.Vantocil R

Polymeric biguanide salt ฆ่าเชื้อบนพื้นผิวทุกชนิด ฉีดพ่นได้ทั่วห้อง เข้ากันได้

0.10.5%

กับ nonionic detergent 3.Savlon

Cetrimide และ

ผสม alcohol ฉีดพ่นได้

chlorhexidine gluconate

ทั่วห้อง ฉีดพ่นเครื่องมือ

0.5-1%

ก่อนเข้าห้องปราศจากเชื้อ การอบห้องด้วย formaldehyde ทาเป็นครั้งคราวเมื่อมีการเปลี่ยน HEPA มีการปนเปื้อนในการผลิตมากกว่าปกติ มีการติดตั้งเครื่องมือใหม่ คุณสมบัติ ทาลายแบคทีเรีย ไวรัส และ spore ของแบคทีเรียและรา โดยต้องใช้ 70% RH วิธีการอบห้อง ž นา p-formaldehydeใส่ภาชนะ ให้ความร้อนบน hot plate จะได้ก๊าซของ formaldehyde ต้องต้ม น้าให้เป็นไอเพื่อเพิ่มความชื้น ž 06/09/11

p-formaldehyde 1kg/ห้องขนาด 300 ลบ.ม. ใช้เวลา 9 ชม. Created by Pharmacy Student. Department of Pharmaceutical Technology PSU Rx'29

Part III


Page 5 of 10

ž ขณะอบก๊าซให้เปิดตู้ laminar เพื่อฆ่าเชื้อใน HEPA ด้วย การอบมักค้างคืน แล้วเช้าวันรุ่งขึ้นค่อยเปิดระบบ ระบายอากาศ ข้อควรระวัง : กลิ่นฉุน ระคายต่อเยื่ออ่อน เป็นสารก่อมะเร็ง ควรสวมถุงมือ หน้ากาก รองเท้าให้มิดชิด ปูองกันไอพิษ การฆ่าเชื้อด้วยแสง UV - ติดหลอดไฟบนเพดาน เหนือขอบประตู ตู้ larminar เหนือสายพานส่งของ - ความยาวคลื่น 253.7 nm ความเข้มแสง 20µw/cm² เปิดก่อนใช้งานอย่างน้อย 15 นาที การควบคุมสภาพแวดล้อมด้วย larminar air flow หลักการ : ให้อากาศไหลผ่านเครื่องกรองที่มีประสิทธิภาพสูงในทิศทางเดียวกันด้วยความเร็วคงที่ มี 3 แบบ 1.Horizontal flow กระแสลมผ่าน HEPA ออกมาในแนวระนาบ ไม่เหมาะกับการใช้กับสารเคมี หรือ จุลินทรีย์ 2.Vertical flow กระแสลมผ่าน HEPA ออกมาในแนวดิ่ง 3.Convergent flow การไหลของอากาศเป็นแนวเฉียง ไม่นิยมใช้กับยาเตรียมปราศจากเชื้อ การตรวจสอบประสิทธิภาพของแผ่นกรอง HEPA 1.ให้ไอของ dioctyl phthalate;dop มีขนาด 0.3 ไมครอน ปล่อยให้ไอผ่านเครื่องกรองด้วยความ หนาแน่น 80-100mg/L ตรวจหาปริมาณของไอด้วยเครื่อง smoke photometer ถ้าอนุภาคของควันออกมา มากกว่า 0.01% แปลว่าเครือ่ งกรองไม่มีประสิทธิภาพ 2.ใช้การกรองของ HEPA นาอาหารเลี้ยงเชื้อไปรองรับอากาศที่ผ่านแผ่นกรอง HEPA นาไปเพาะเชื้อ 3. ตรวจสอบความเร็วลมที่ผ่านแผ่น HEPA โดยใช้เครื่อง animometer วัดห่างจากแผ่นกรอง 6 นิ้ว ซึ่ง ความเร็วลมที่วัดได้มีค่าเฉลี่ย 90 ฟุต/นาที +/- 20% การเตรียมตัวของบุคลากรที่จะทางานในห้องยาเตรียมปราศจากเชื้อ บุคลากรที่จะปฏิบัติงานในการเตรียมยาปราศจากเชื้อ - ได้รับการคัดเลือกและฝึกฝนเป็นพิเศษ - เข้าใจถึงหลักการผลิตและคุณสมบัติของยาเตรียมปราศจากเชื้อ - มีความรู้พื้นฐานทาง microbiology - มีสุขนิสัยส่วนตัวดี - ทางานเป็นระเบียบรักษาความสะอาด - มีความรอบคอบ ช่างสังเกต - มีความตื่นตัว ตลอดเวลา - ยินดีเสียสละความสะดวกสบายส่วนตัวเพื่องาน 06/09/11


Part III


Page 6 of 10

- รับผิดชอบ ซื่อตรง รายงานสิ่งที่ผิดพลาด - ปฏิบัติงานตาม protocol, GMP - มีสุขภาพดี ไม่เป็นโรค ไม่เป็นหวัด หรือมีบาดแผล ตรวจเช็คร่างกายสม่าเสมอ ข้อบังคับของบุคลากรที่ทางานในห้องเตรียมยาปราศจากเชื้อ - ห้ามเดินหรือเคลื่อนไหวโดยไม่จาเป็น - ห้ามส่งเสียงดังหรือพูดโดยไม่จาเป็น - ระวังการบังการไหลของอากาศใน Lamina Air Flow - ห้ามนาเครื่องดื่มหรืออาหารเข้าไปรับประทาน - พยายามไม่ให้มีการไอหรือจาม - ห้ามแกะเกา - ห้ามใช้มือจับปากขวด จุกยาง - ห้ามใช้จุกยางหรือสิ่งของที่ตกลงบนพื้นแล้ว - ฉีดถุงมือ เช็ดโต๊ะทางานด้วยน้ายาฆ่าเชื้อ - ถ้าสงสัยหรือเห็นสิ่งผิดสังเกต ให้รายงาน - ช่วยกันสังเกตการทางานของเพื่อนร่วมงาน ช่วยกันตักเตือน รายงาน การแต่งกายของบุคลากรที่ทางานในห้องเตรียมยาปราศจากเชื้อ - รัดกุม ปิดมิดชิด ปูองกันการหลุดร่วงของอนุภาค เชื้อจุลินทรีย์จากร่างกาย - ทางานได้สะดวก - ชุดทาด้วยวัสดุที่ไม่ปล่อยเส้นใย Continuous synthetic filament เช่น polyester (Decron) 100% high density polyethylene fiber (Tyvek) - ผ่านการฆ่าเชื้อก่อนทุกครั้ง - สวมใส่เพียงครัง้ เดียว - สวมถุงมือที่ผ่านการฆ่าเชื้อ ทับปลายแขนเสือ้ - มีผ้าคลุมผม ปิดปาก ปิดใบหน้า การทาความสะอาดร่างกายและเปลี่ยนเครือ่ งแต่งตัว - ทาความสะอาดใน pre-entry wash room - ล้างมือ ล้างเท้า ล้างหน้า มีอากาศร้อนสาหรับเปุามือให้แห้ง 06/09/11


Part III


Page 7 of 10

- เปลี่ยนชุดที่สวมจากบ้าน เป็นชุดของโรงงาน ก่อนจะเปลี่ยนเป็นชุดที่สวมเข้าไปในห้องเตรียมยาปราศจาก เชื้อ - ปฏิบัติตาม SOP ของการแต่งตัว - ห้องแต่งตัวจะมีความดันอากาศน้อยกว่า aseptic room แต่มากกว่าห้องที่เป็น non-sterile - เมื่อแต่งตัวเสร็จแล้วจะเดินผ่าน air shower เข้าสู่ห้อง air lock ก่อนเข้า aseptic room 2.เลือกชนิดของภาชนะบรรจุที่เหมาะสมกับรูปแบบต่างๆได้ และเปรียบเทียบข้อดีขอ้ เสียของวัสดุที่ ใช้ทาบรรจุภณ ั ฑ์ ภาชนะบรรจุมีผลต่อตัวยา ความแรงของยา ความเป็นพิษของยา และคุณภาพอื่นๆของยา Ideal container for parenterals - ไม่มีผลต่อความคงตัว ฤทธิ์ ความปลอดภัย และความเป็นพิษของยา - วัสดุที่ใช้ทนต่ออุณหภูมิและความดัน - ปูองกัน product จากแสงและสิ่งแวดล้อม และปลอดเชื้อ - ประหยัด ราคาไม่แพง สามารถนากลับมาใช้ใหม่ได้ - ควรใส ไม่มีสี 1. แก้ว (Glass) เหมาะที่จะใช้ทาภาชนะบรรจุสาหรับยาฉีด ประกอบด้วย silicone dioxide และ oxide ของ Na, K, Ca, Mg, Al, B และ Fe ในสัดส่วนต่างกันตามชนิดของแก้ว ทางเภสัชกรรมแบ่งได้ 4 ประเภท TypeI: Borosilicate glass ประกอบด้วย SiO2 80% Boron oxide 12% และ oxide อื่นๆ ข้อดี ทนความร้อนและสารเคมีอื่นๆได้ ไม่แตกง่าย ขยายตัวต่า เหมาะกับการเตรียมยาปราศจากเชื้อทุก ชนิด ข้อเสีย ราคาแพง ยากต่อการหลอมและการพิมพ์ TypeII : Sodalime glass with surface treatment ประกอบด้วย SiO2 72-75% Boron oxide 7-10% และ oxide อื่นๆ มีการ treat ด้านในภาชนะด้วย sulfur dioxide หรือ silicone ภายใต้สภาวะที่มีการควบคุมอุณหภูมิและความชื้น เพื่อให้ความเป็นด่าง ที่ผิวหน้าของแก้วหายไป ข้อดี ไม่เปียกน้า สามารถดูดน้ายาได้หมดด้วย syringe ลดการเกิดฟอง ทาให้อ่านปริมาตรได้ง่าย เห็น เข็มใน vial เหมาะกับการบรรจุยาเตรียมปราศจากเชื้อที่มีบัฟเฟอร์ ค่าความเป็นกรดด่างไม่เกิน 7 หรือ sterile solid , oily preparation นิยมใช้บรรจุ LVP 06/09/11


Part III


Page 8 of 10

ข้อเสีย หากผ่านการทาไร้เชื้อหลายๆครั้ง (autoclave) และล้างด้วยน้ายาที่เป็นด่างจะทาให้ผิวหน้าเสีย ไป จึงควรใช้เพียงครั้งเดียว TypeIII; Sodalime with limit alkalinity ส่วนประกอบเหมือน TypeII ต่างกันที่ภายในไม่มีการ treat เหมาะกับ sterile solid ,sterile nonaqueous solution ข้อดี เนื่องจากมี โซเดียมออกไซม์ และแคลเซียมออกไซม์ มากกว่า TypeI ทาให้หลอมได้ที่อุณหภูมิไม่ สูงมากนัก จึงขีน้ รูปได้ง่าย ราคาถูกกว่า TypeI ข้อเสีย ต้านทานสารเคมีลดลง ขยายตัวได้สูง จึงแตกง่าย TypeNP(Non-parenteral): Sodalime ประกอบด้วย SiO2 75% โซเดียมออกไซม์ 15% แคลเซียมออกไซม์ 10% และ oxide น้อยกว่า 1 % ใช้ทาขวดใส่ยา และเพื่อวัตถุประสงค์อื่นๆ ข้อดี ผลิตง่าย ราคาไม่แพง ใช้งานทั่วไป ข้อเสีย ไม่ใช้บรรจุยาปราศจากเชื้อเพราะ 1.ให้ alkaline กับน้ามากเกินไป 2. เกิดการแยกตัวของเกล็ดแก้วได้ง่าย 3. หากใช้ซ้า ผิวหน้าจะเสียความแวว 4. ขยายตัวสูง จึงเปราะแตกง่าย เมื่อมีการเปลี่ยนแปลงอุณหภูมิอย่างรวดเร็ว 2.พลาสติก (Plastic) นิยมใช้บรรจุยาตา การใช้สาหรับยาเตรียมปราศจากเชื้อจะใช้บรรจุ LVP เช่น NSS การใช้พลาสติกเป็น ภาชนะบรรจุมีข้อควรระวัง 3 ประการ คือ 1.Permeation การยอมให้ gass vapour และโมเลกุลยาผ่านพลาสติกได้ 2.Leaching ส่วนประกอบในพลาสติกอาจปนเปื้อนมากับยาปราศจากเชื้อได้ 3.Sorption การที่เนื้อพลาสติกดูดซึมและดูดซับโมเลกุลของสาร พบมากใน polyamide เช่น nylon 2.1Thermoplastic : เมื่อได้รับความร้อนจะอ่อนตัวเป็นของเหลวหนืด เมื่อได้รับความเย็นจะคืนรูปเหมือนเดิม 2.1.1 Polyethylene (Polyethylene: PE) นิยมใช้ทาขวด และสายยาง แต่ไม่ใช้บรรจุยาปราศจากเชื้อ ข้อดี มีความยืดหยุ่น เบามาก ทนทานแข็งแรง ไม่ยอมให้ไอน้าผ่าน ไม่เสื่อมสลายตามอายุหากไม่ถูกแสงแดด นานๆ PE บริสุทธิ์ที่ไม่มี plasticizer และส่วนประกอบอื่นๆจะไม่เป็นพิษต่อเนื้อเยื่อ ข้อเสีย gas permeation ยาเกิด air oxidation ได้ ยอมให้น้ามันและสารบางชนิดผ่านได้ เนื้อไม่ใส ยากต่อการ sterilization 2.1.2 High density Polythene นิยมใช้ทา syringe และภาชนะหลายชนิด รวมทัง้ infusion fluid 06/09/11


Part III


Page 9 of 10

ข้อดี มีความแข็งแรงมากกว่าชนิดแรก สะดวกในการจับถือและบรรจุ ผนังบางกว่า gas permeation ต้านทาน น้ามันได้มากขึ้น จุดหลอมเหลวสูงขึ้น สามารถเข้า autoclave ได้ 2.1.3 Polyvinyl chloride (PVC) ยืดหยุ่นน้อยกว่า PE ยอมให้ไอน้าผ่านได้มากกว่า ใสกว่า แสงแดดไม่มีผลต่อพลาสติก หากทาเป็นสายยาง หรือท่อ ชุดให้ยาทางหลอดเลือดดา และถุงสาหรับบรรจุ infusion fluid ต้องมีการเติม plasticizer ข้อดี ยอมให้ gas ผ่านได้น้อยกว่า PE และสามารถพิมพ์อักษรลงบนผิวได้ บางเกรดสามารถเข้า autoclave ได้ ข้อเสีย ในกระบวนการผลิตภาชนะจาก PVC นั้น เมื่อหลอม PVC จนถึงอุณหภูมิที่สามารถขึ้นรูปได้ จะสลายตัว ให้ HCl ออกมา เป็นตัวเร่งการเสื่อมสลายของภาชนะ จะต้องเติม plasticizer 2.1.4 Polymethyl methacrylate (PMMA) ใช้ทา aseptic screen, contact lens, heart-machine, bone replacement ข้อดี แข็ง ทนทาน เบา มีความใสเหมือนแก้ว 2.1.5 Polystyrene ใช้ทาขวด หลอด กล่อง และ syringe ข้อดี แข็งแรง เบา ราคาถูก ขึ้นรูปง่าย คงตัวดี ข้อเสีย -ให้ไอน้าผ่านได้มากกว่า PE และ PVC จึงไม่ควรบรรจุยาที่ไวต่อความชื้น - อายุการใช้งานมากขึ้น หลังจากการทาไร้เชื้อด้วย Ethylene oxide พลาสติกจะเกิดเส้นแตกเป็น ร่างแห และกลายเป็นสีเหลืองหากเก็บไว้นาน - พลาสติกจะอ่อนตัวที่อุณหภูมิต่ากว่าของ PE และ PVC รวมทั้งยอมให้น้าผ่านได้ จึงไม่เหมาะที่จะทา ภาชนะบรรจุยาปราศจากเชื้อ 2.1.6 Polypropylene นิยมทา syringe สายท่อ packing film เหมาะสาหรับบรรจุfluid และ irrigation ข้อดี เป็นพลาสติกที่เบาที่สุด ทนความร้อนได้ดี เข้า autoclave ได้หลายครั้ง 2.1.7 Polyamide (Nylon) นิยมทา stringe สายท่อ packaging film สาหรับเครื่องมือ ข้อดี แข็งแรง ทนทานต่อน้ามัน ตัวทาละลาย สารเคมี ทนความร้อนได้ดีมาก เข้า autoclave ได้โดยคุณสมบัติไม่ เสีย ข้อเสีย ไม่ใส ยอมให้ไอน้าผ่านได้มาก 2.2 Thermosetting เมื่อได้รับความร้อนจะเกิดการยืดหยุ่นแต่ไม่กลายเป็นของเหลว จะคงรูปเดิมจนถึง อุณหภูมิที่มีการเสื่อมสลาย 2.2.1 Phenol-formaldehyde นิยมทาจุก (cap) ชั้นนอกของภาชนะบรรจุ ผสม additive เพื่อลดความเปราะแลลดราคา ได้พลาสติกสีดา ถูกเปลีย่ นสีได้ง่าย ทนต่อความร้อนและ ความชื้นได้ดี ทาไร้เชื้อโดยเข้า autoclave 2.2.2 Urea-formaldehyde นิยมทาจุก (cap) ท นความร้อนและความชื้นน้อยกว่าชนิดแรก 06/09/11


Part III


Page 10 of 10

2.2.3 Melamine-formaldehyde นิยมใช้ทาผิวหน้าของโต๊ะทางาน Plastic containers for parenteral ข้อดี

ข้อเสีย

เบา ไม่แตกง่าย

ไม่ใสเหมือนแก้ว

พลาสติกชนิดที่อ่อนนุ่ม ยืดหยุ่น เช่น PVC เมื่อทาเป็นถุง

ทนความร้อนได้ไม่สูงนัก ทา sterile

บรรจุ LVP จะมีข้อดีกว่าแก้ว หรือขวดพลาสติกแข็ง คือ เมื่อ ลาบาก ปล่อยน้ายา ถุงจะแบนลงได้เอง โดยไม่ต้องมีท่ออากาศ เข้า แทนที่ ลด air contamination 3.จุกยาง (Rubber closure) -เป็นวัสดุที่ทนต่ออุณหภูมิที่ทาไร้เชื้อได้ หากใช้ปิด multiple dose container จุกยางจะต้องไม่ยอมให้ ความชื้นและ gas ซึมผ่าน ไม่ปลดปล่อยสารที่ไม่ต้องการออกมา ไม่ดูดซับสารหรือตัวยา -หากใช้กับตารับที่มี preservative ต้องนาจุกยางไปแช่ในสารละลายของ preservative จนอิ่มตัวก่อน นามาใช้ -มีคุณสมบัติที่ให้เข็มฉีดยาแทงผ่านเพื่อดุดยาภายในออกมาใช้ โดยที่ไม่มีเศษ หรือ ชิ้นส่วนใดๆหลุดออกมา ปนเปื้อน และเมื่อดึงเข็มออกมา ต้องสามารถยืดตัวปิดรูที่แทงเข็มได้สนิท ต้องเก็บได้นานเป็นปีภายใต้สภาวะ ปกติ โดยควรเก็บในที่เย็นและมืด ยางสังเคราะห์มี 4 ประเภท คือ 1.Butyl rubber เก็บได้นาน ทนความร้อนและปฏิกิริยาต่างๆ ไอน้าและอากาศผ่านได้น้อย ทนไอน้าดีกว่าจุก ยางชนิดอื่นๆ ราคาถูก ไม่ทนต่อน้ามันและตัวทาละลาย 2.Nitrile rubber ต้านทานต่อน้ามันได้ดี และทนความร้อน แต่จะปลดปล่อย additive ออกมา และดูดซึม antimicrobial 3.Chloroprene rubber ทนต่อความร้อนดี ทนน้ามันน้อยกว่า Nitrile rubber 4.Silicone rubber ทนต่อความร้อนได้สูง ไอน้าและอากาศผ่านได้น้อยมาก เก็บได้นาน ราคาแพง By Numtan 045 & Aofty 009

06/09/11


PART IV: Quality Assurance & Quality Control

 Stability Testings  Quality

Assurance

Part IV


4.1

Page 1 of 9

Stability Testing

 ประเภทของความไม่คงตัว 1. ทางเคมี (chemical change) a. ยาสลายตัวเป็นสารอื่น 2. ทางกายภาพ (physical change) a. ตารับเปลี่ยนสี b. เม็ดยาบิ่น ยุ่ย 3. ทางเภสัชวิทยา (pharmacological change) a. ไม่มีฤทธิ์ในการรักษา เพราะเกิด polymorphism (เกิดการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างระดับ โมเลกุล) b. ยาพวก biological เช่น vaccine, antiserum 4. ทางพิษวิทยา (toxicological change) a. ยาหมดอายุแล้วเกิดสารพิษ เช่น tetracycline (มักมียี่ห้อที่ลงท้ายด้วย –mycin )เปลี่ยนไป เป็นสารที่มีพิษต่อไต (ไตอักเสบ ไตวาย) ASA ที่หมดอายุจะเปลี่ยนเป็น Salicylic acid มี กลิ่นเปรี้ยวฉุนมาก กินแล้วอาจระคายเคืองต่อกระเพาะอาหาร กลายเป็นโรคกระเพาะ 5. ทางจุลชีววิทยา (microbiological change) a. การปนเปื้อนเชื้อ เช่น ในยาฉีด  Order of kinetics ความไม่คงตัวทางเคมี สามารถอธิบายได้ด้วย Order of kinetics รูปแบบต่างๆ 1. Zero order kinetics - มีอัตราการสลายคงที่ (กราฟเป็นเส้นตรง) ไม่ขึ้นกับความเข้มข้นของยา - สมการ เมื่อ

X = X0 - kt

X

ความเข้มข้นของยาที่เหลือ (mol/L)

X0 ความเข้มข้นของยาเริ่มต้น (mol/L) t

เวลา

X X0

06/09/11

 นาไปคานวณหา shelf-life (t90%)

X0-X slope = -k

-dX/dt slope = k

t

t


Part IV


Page 2 of 9

Shelf-life (t90%) คือ ความเข้มข้นของยาเริ่มต้น 100% ลดลงเหลือ 90% (สลายไป 10%) หาได้จาก t90% = (X0 – X)/k = 0.1X0 /k 2. First order kinetics - มีอัตราแปรผันตามความเข้มข้น X = X0e-kt

- สมการ เมื่อ

X

lnX = lnX0 - kt

ความเข้มข้นของยาที่เหลือ (mol/L)

X0 ความเข้มข้นของยาเริ่มต้น (mol/L) t

 นาไปคานวณหา shelf-life (t90%)

เวลา

X

lnX

-dX/dt

กราฟในช่วงต้ นอาจเป็ นเส้ นตรงได้ slope = -k

t

slope = k

slope = k

t

t

Shelf-life (t90%) คือ ความเข้มข้นของยาเริ่มต้น 100% ลดลงเหลือ 90% (สลายไป 10%) หาได้จาก t90% = - ln0.9/k *** การพิสูจน์ว่าอยู่ใน order ใดให้ใช้ regression ระหว่างความเข้มข้นของยาที่เหลือกับเวลา ในการคิด*** วันหมดอายุ คือวันที่ยาเหลือ 90% ของ labeled amount  หลักการทดสอบความคงตัวของยา 1. การทดสอบแบบเร่ง(Accelerated storage test) - ทาเพื่อกาหนดวันหมดอายุที่ยังไม่มีข้อมูลจริงที่อุณหภูมิปกติ (กรณีที่เป็นยาทั่วไปไม่ใช่ยาใหม่ จะ ได้รับอนุมัติการใช้ชั่วคราวก่อน มักไม่เกิน 2 ปี) - ขั้นตอน 1. ทดลองที่อุณหภูมิสูงหลายค่า แล้ววัดค่าความเข้มข้นของยาที่เหลืออยู่ที่อุณหภูมิต่างๆ แล้ว นามาเขียนกราฟ ถ้าเป็น zero-order ให้ plot ระหว่าง X กับ t, first order ให้ plot ระหว่าง lnX กับ t 2. หาค่า k ที่อุณหภูมิต่างๆ แล้วนามาเขียนกราฟระหว่าง lnk และ 1/T (T หน่วยเป็นเคลวิน) 3. หาค่า intercept คือ lnA และ slope คือ –Ea/R เพื่อเขียนสมการของ Arrhenius 06/09/11


Part IV


Page 3 of 9

lnk = lnA - (Ea/RT) 4. หาค่า k ที่อุณหภูมิของสภาวะที่ใช้เก็บยา โดยการแทนค่า T (หน่วยเป็นเคลวิน) 5. เอาค่า k ไปหาค่า shelf-life ของยาที่อุณหภูมิห้อง โดยใช้ระดับความเชื่อมั่น 95% (CI 95% หมายถึง มีโอกาสเป็นไปได้ 5% ที่ยาหมดอายุก่อนหน้านั้น แต่ 95% ที่ใช้ยาได้โดยไม่ มีปัญหาเมื่อตรงกับวันที่ระบุว่ายาหมดอายุ)  ปัจจัยที่มีผลต่อความคงตัวของยา 1. อุณหภูมิ - ใช้สมการของ Arrhenius ในการทานายผลของอุณหภูมิต่อ rate constant k

= Ae (-Ea/RT)

ln k = ln A - Ea/RT เมื่อ

k ค่าคงที่ของอัตราของตัวถูกละลายที่อณ ุ หภูมิ T A ค่าคงที่ของ Arrhenius สัมพันธ์กับความถี่ของการชนของสารที่เข้าทาปฏิกิริยา Ea ค่าพลังงานกระตุ้นที่ทาให้เกิดการชนแล้วสามารถเกิดปฏิกิริยาได้ R ค่าคงที่ของก๊าซ (8.314 Jmol-1 K-1, 1.987 cal mol-1 K-1) lnk Intercept = lnA

slope = -Ea/R

Kelvin-1

- จากสมการ Arrhenius สรุปได้ว่า เมื่ออุณหภูมิสูงขึ้น 10 oC จะทาให้การสลายตัวเร็วขึ้น 2-4 เท่า ค่า factor นีเ้ รียกว่า Q10 2. ผลของ pH ต่ออัตราของปฏิกิริยา - กรด ด่างเป็นตัวเร่งปฏิกริ ิยาที่สาคัญ ความสัมพันธ์ของ pH กับความคงตัว นิยมเขียนเป็น pH rate profile เพื่อใช้ทานายความคงตัวที่ช่วง pH หนึ่งๆ log K

pH ที่ทาให้ อต ั ราการสลายตัวต่าที่สดุ pH

06/09/11


Part IV


Page 4 of 9

3. โครงสร้างทางเคมีที่เกี่ยวข้องกับความไม่คงตัว ปฏิกริยา Hydrolysis

Oxidation

โครงสร้าง Ester, lactone, Amide, lactam, Oxime, Imide

Phenol, Thiol, Thioester, Ether, Ald., amine, carboxylic acid Photolysis (แสง ขึ้นอยู่ aromatic กับความเข้มแสงและ ความยาวคลื่น)

06/09/11

เทคนิคการเพิ่มความคงตัว - เคลือบด้วยสารที่กันน้า - ใช้ Organic solvent - เตรียมแบบ dry granulation หรือ direct compression - ใช้ buffer เพื่อปรับ pH ให้สารมีความคงตัว ใส่สาร antioxidant

ใส่ภาชนะป้องกันแสง


Part IV


Page 5 of 9

4.2 Quality Assurance 1) หลักการและความสาคัญของการปฏิบัติตามหลักเกณฑ์วธิ ีการปฏิบัติที่ดีในการผลิตยา(GMP) หลักเกณฑ์วิธีการในการผลิตยา (Good Manufacturing Practice-GMP) เป็นแนวทางในการปฏิบัติในการผลิตยาซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของระบบการประกันคุณภาพ เพื่อให้มีความ เชื่อมั่นว่า ยาที่ผลิตมีคุณภาพ ประสิทธิภาพ และความปลอดภัยตรงตามคุณภาพมาตรฐานที่กาหนดและ สม่าเสมอในทุกๆรุ่นที่มีการผลิต โดยเน้นการป้องกันและขจัดความเสี่ยงที่อาจทาให้เกิดอันตรายหรือความไม่ ปลอดภัยแก่ผู้บริโภค หลักการของระบบ GMP หลักการของ GMP จะครอบคลุมตั้งแต่สถานที่ตั้งของสถานประกอบการ โครงสร้างอาคารระบบการ ผลิตที่ดีมีความปลอดภัย และมีคุณภาพได้มาตรฐานทุกขัน้ ตอน นับตั้งแต่เริ่มต้นวางแผนการผลิต ระบบ ควบคุมตั้งแต่วัตถุดิบ,ระหว่างการผลิต,ผลิตภัณฑ์สาเร็จรูป การจัดเก็บการควบคุมคุณภาพและการขนส่งจนถึง ผู้บริโภค มีระบบบันทึกข้อมูล ตรวจสอบ และติดตามผลคุณภาพผลิตภัณฑ์ รวมถึงระบบการจัดการที่ดีใน เรื่องสุขอนามัย เพื่อให้ผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้ายมีคุณภาพและความปลอดภัยเป็นที่มั่นใจเมื่อถึงมือผู้บริโภค ทั้งนี้ GMP ยังเป็นระบบประกันคุณภาพขั้นพื้นฐานก่อนที่จะพัฒนาไปสู่ระบบประกันคุณภาพอื่นๆต่อไป เช่น ระบบ HACCP (Hazards Analysis and Critical Control Points) และ ISO 9000 การตรวจประเมินเพื่อออกหนังสือรับรองมาตรฐานการผลิตยา (GMP Certificate) การตรวจประเมินเพื่อออกหรือต่ออายุหนังสือรับรองมาตรฐานการผลิตยาแผนปัจจุบันของประเทศ ไทยจะแบ่งหมวดการประเมินและกาหนดหัวข้อที่จะต้องพิจารณาไว้ในแต่ละหมวด ดังนี้ 1. หมวดทั่วไป : จะพิจารณาเกี่ยวกับเรื่องอาคารสถานที่ การควบคุมวัตถุดิบและวัสดุการบรรจุ ระบบ การเรียกเก็บยาคืน บุคลากร และระบบเอกสารต่างๆ เป็นต้น (ต้องผ่านหมวดนี้ก่อนจึงจะไปตรวจ หมวดอื่นๆได้) 2. หมวดการผลิต : จะพิจารณาเกี่ยวกับเรื่องสถานที่ผลิตยา อุปกรณ์การผลิตยา การดาเนินการผลิต การควบคุมระหว่างผลิต บันทึกกระบวนการผลิตและบันทึกการบรรจุ เป็นต้น โดยมีหมวดการผลิต ยาที่สามารถออกหนังสือรับรองมาตรฐานการผลิตยา 3. หมวดการควบคุมคุณภาพ : จะพิจารณาเกี่ยวกับเรื่องระบบการควบคุมคุณภาพ การตรวจสอบ ห้องปฏิบัติการต่างๆ เครื่องมือที่ใช้ในการวิเคราะห์ และบันทึกข้อมูลการควบคุมคุณภาพต่างๆ การจัดประเภทข้อบกพร่อง

06/09/11


Part IV


Page 6 of 9

1. ข้อบกพร่องร้ายแรง(Critical defect) ข้อบกพร่องซึ่งบ่งชี้ถึงความเสี่ยงเป็นอย่างมากที่อาจเป็น อันตรายต่อผู้บริโภค นั่นคือ ห้ามผิดเลย ถ้าผิดก็ไม่ผ่านในหัวข้อนั้นๆ 2. ข้อบกพร่องสาคัญ(Major defect) ข้อบกพร่องที่มีความรุนแรง และมีความเสี่ยงระดับปานกลาง ถ้า ผิดก็ต้องแก้ไขใน 15 วัน นับจากวันที่ได้รับหนังสือแจ้ง และต้องแก้ไขให้เสร็จก่อนการประเมินใน หัวข้อต่อไป 3. ข้อบกพร่องเล็กน้อย(Mino defect) ข้อบกพร่องซึ่งไม่เข้าข่ายข้อบกพร่องร้ายแรง หรือข้อบกพร่อง สาคัญ ซึ่งมีความเสี่ยงน้อยที่จะมีผลกระทบโดยตรงต่อคุณภาพผลิตภัณฑ์ นั่นคือ ไม่มีผลต่อการ ประเมิน แต่กต็ ้องแก้พร้อมส่งเอกสารวิธีการแก้และระยะเวลาการดาเนินการ ประโยชน์และความสาคัญของ GMP - ลูกค้าพอใจ บริษัทมีชื่อเสียงดี ยอดขายเพิ่ม - ประสิทธิภาพการผลิตดีขึ้น นั่นคือ ไม่มีการหยุด/แก้ไข - ลดต้นทุนที่เกิดจากปัญหาด้านคุณภาพของยา เช่น ยาไม่ดี >>> ส่งยาคืน ประโยชน์ต่อผู้ประกอบการผลิตยา 1. เป็นแนวทางปฏิบัติเพื่อเป็นการประกันว่ายาที่ผลิตมีคุณภาพ ประสิทธิภาพ และความปลอดภัย ตรงตามคุณภาพมาตรฐานที่กาหนดไว้ และมีความสม่าเสมอในทุกรุ่นที่ผลิตขึ้น 2. ลดข้อผิดพลาดหรือความเบี่ยงเบนที่จะผลิตยาที่ไม่ตรงมาตรฐาน 3. ป้องกันมิให้มีข้อบกพร่องเกิดขึ้นในระบบการผลิตหรือการควบคุมคุณภาพรวมทั้งเป็นการขจัดมิให้เกิด ปัญหาซ้าซ้อนได้อีก 4. เป็นการส่งเสริมการส่งออกยาไปต่างประเทศ 5. ในระยะยาวเป็นการลดต้นทุนการผลิตและเพิ่มประสิทธิภาพในการผลิตยา ประโยชน์ต่อผู้บริโภค มีความมั่นใจว่าจะได้รับยารักษาโรคที่มีคุณภาพ ประสิทธิภาพ และความปลอดภัยตรงตามมาตรฐาน ข้อกาหนด ทัดเทียมกับยาที่ผลิตจากต่างประเทศ รวมทัง้ ไม่เกิดการปนเปื้อนจากสิ่งอื่นอันไม่พึงประสงค์ ทั้ง ทางสารเคมีและเชื้อจุลินทรีย์

06/09/11


Part IV


Page 7 of 9

2) การทา x-bar chart และ p-chart ตามหลักของ SQC(Statistical Quality Control; การประยุกต์ใช้ สถิติเพื่อการควบคุมคุณภาพ) แนวคิดการใช้ Control Chart สาหรับควบคุมการผลิต การควบคุมคุณภาพที่ดีที่สุดคือการตรวจสอบได้ทุกชิ้นผลิตภัณฑ์ แต่ส่วนใหญ่แล้วไม่สามารถทา เช่นนั้นได้ ทางเลือกถัดมาจึงเป็นการสุ่มตรวจสอบโดยนาหลักสถิติมาประยุกต์ใช้ เพื่อเพิ่มความมั่นใจว่า คุณภาพของผลิตภัณฑ์จะออกมาสม่าเสมอ วิธีที่นิยมที่สุดคือการใช้ Control Chart มาควบคุมการผลิต ซึ่ง สามารถทาได้ง่าย Control Chart อิงจากความเชื่อว่ากระบวนการผลิตมีความแปรปรวนอยู่เสมอ โดยตั้งสมมติฐานว่า 1. ความแปรปรวนนี้มีการแจกแจงเป็นแบบปรกติ (normal distribution) และ 2. คุณสมบัติทเี่ วลาหนึ่งไม่มีผลกับคุณสมบัติเดียวกันที่เวลาอื่น (ไม่มี autocorrelation in time) ตามทฤษฎี โอกาสที่ข้อมูลดิบหลุดออกจากช่วง + 3SD ได้โดยบังเอิญมีเพียง 0.27% ซึ่งถือว่าน้อย ดังนั้นโอกาสที่ข้อมูลดิบหลุดจากค่าช่วงนี้ติดๆกัน 2 ครั้ง จึงมีน้อยมากๆ หากเกิดขึ้นแสดงว่าน่าจะมีสิ่งรบกวน ให้ผิดปรกติไป การทา Control Chart จึงกาหนดว่า 99.73% ของสิ่งที่เกิดขึ้น เป็นสิ่งปรกติ และ 0.27% เป็นสิ่งที่ผิดปรกติ ซึ่งตัวเลขนี้อิงจากพื้นที่ใต้กราฟ + 3SD ของประชากรทั้งหมด โดยตัวเลข 99.73% ของ Control Chart รู้จักในอีกชื่อหนึ่งว่า 99.73% confidence interval

(หนังสือ Statistical Quality Control ; Chapter 6) ประโยชน์ของการทา Control Chart 1. ทาให้ไม่ต้องตรวจสอบผลิตภัณฑ์ทุกชิ้น 2. ทาให้ทราบว่าความแปรปรวนที่เห็นอยู่เป็นสิ่งธรรมดา(99.73% ซึ่งอยู่ในช่วง + 3SD) หรือเพราะ ระบบเกิดปัญหาขึ้น(0.27% ที่อยู่นอกช่วง + 3SD)

06/09/11


Part IV


Page 8 of 9

3. การใช้ Control Chart ในระยะยาวจะทาให้ได้ค่า mean ใกล้ค่าที่ต้องการ และลดค่า SD ของข้อมูล ให้มีค่าต่าสุดทีเ่ ป็นไปได้ เพื่อลดโอกาสการถูก reject ทั้ง lot และเพื่อปรับปรุงสูตรตาหรับหรือ กระบวนการผลิตต่อไป แนวคิดทางสถิติของ Control Chart 1. การลด SD แม้จะลดได้ไม่มากนัก แต่คณ ุ ภาพอาจเพิ่มขึ้นได้อย่างมาก นั่นคือถ้าค่า SD ต่า โอกาสที่ + 3SD หลุดกรอบจะมีน้อย ดังตัวอย่าง Mean(mg) SD(mg) Lower Upper Z low Z high Prob(outside) 100 10 90 110 -1 1 0.3173105 100 5 90 110 -2 2 0.0455001 100 2.5 90 110 -4 4 0.0000634 100 2 90 110 -5 5 0.0000006 หมายเหตุ กาหนดให้น้าหนักเม็ดยาที่ต้องการคือ 100 mg และ ยาที่เสียคือเมื่อปริมาณยาหลุดช่วง 90 mg-100mg

2. การผลิตให้ค่าเฉลี่ยของผลิตภัณฑ์ตรงตามที่ต้องการตามทฤษฎี ก็มสี ่วนช่วยได้มาก แม้สูตรตารับจะ มีความแปรปรวนเหมือนเดิม ดังตัวอย่าง Mean(mg) 90 95 100 105 110

SD(mg) 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5

Lower 90 90 90 90 90

Upper 110 110 110 110 110

Z low 0 -2 -4 -6 -8

Z high 8 3 4 2 0

Prob(outside) 0.5000000 0.0227501 0.0000634 0.0227501 0.5000000

Control Chart แบ่งประเภทพื้นฐานตามชนิดข้อมูลได้ 2 กลุ่มหลัก 1. Chart for variable วัดค่าที่เป็นตัวเลขต่อเนื่อง 1.1 Precontrol Chart เป็นวิธีที่ไม่ต้องอิงกับข้อมูลในอดีต 1.2 Shewart Control Chart เป็นวิธีที่ตีกรอบโดยอิงจากข้อมูลเก่า โดยถือว่าข้อมูลมีลักษณะ คล้ายกับการผลิตครั้งก่อนๆ ได้แก่ Average Chart(X-bar Chart), Sigma Chart(SD Chart) และ Range Chart 2. Attribute Chart วัดค่าที่เป็นข้อมูลสถานะ เช่น ผ่าน/ไม่ผ่าน ตก/ไม่ตก รับ/ไม่รับ เป็นต้น 2.1 Fraction Rejected Chart ; p-Chart 2.2 Fraction Nonconformities Chart ; c-Chart

06/09/11


Part IV


Page 9 of 9

การทา X-bar Chart - เก็บข้อมูลเริ่มต้นสักระยะ - คานวณตีกรอบ Upper และ Lower Control Limit จาก เมื่อ S.E. เป็น Standard Error ของการสุ่มแต่ละครั้ง โดยมีขนาดการสุ่มเป็น N

√

NOTE!! ต้องใช้ S.E. ไม่ใช่ S.D. เนื่องจากเราสุ่มมาครั้งละหลายหน่วย จึงต้องใช้ค่าที่เป็นพฤติกรรม กลุ่มที่เฉลี่ยมาแล้ว - ผู้ปฏิบัติงานสุ่มตัวอย่างมาวัดและคานวณ ลงกราฟทีละจุด - หากมีหลุดออกนอกกรอบติดกัน 2 จุด ให้พิจารณาความผิดปรกติ

ตัวอย่างกราฟ X-bar Chart การทา p-Chart - ต้องทราบ incidence ในอดีต (p) - คานวณค่า SE ของ p เมื่อกาหนดค่า sample size N มาให้ โดย

√ (

)

- คานวณตีกรอบ UCL และ LCL จาก incidence ในอดีต UCL or LCL = incidence + 3 SE นั่นคือตีกรอบช่วง

√ (

)

- หรือวัดเป็นความถี่/จานวนชิ้นก็ได้ โดยคูณ N เข้าไปกลายเป็น

√

(

)

- ตย.การคานวณ ถ้าสถิติการผลิตยา A ถูก reject 0.1% หากการผลิตมีขนาด 100 ให้คานวณหา UCL จานวนชิ้นที่คาดว่าจะถูก reject = 100 x 0.001 = 0.1 >>> Np UCL =

06/09/11

√

(

)


ตัวอย่ างข้ อสอบ

COMPREHENSIVE

ตัวอย่างข้อสอบ Comprehensive ภาควิชา เทคโนโลยีเภสัชกรรม

CREATED BY PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY DEPARTMENT STUDENTS Rx'29

Pg. 1


COMPREHENSIVE

1. Preformulation 1.1 Solubilization 1. ตัวยาละลายได้ในตัวทาละลายที่ประกอบด้วย 30% ethanol (e =25) และ 70% water (e =80) จงคานวณหาค่า  ของตัวทาละลายนี้ 1. 60.5 2. 63.5 3. 66.0 4. 65.5 5. 35.9 2. จงคานวณ pH ต่าสุดที่ phenobarbital ซึ่งเป็นกรดอิสระ เริ่มตกตะกอนออกจากสารละลายของ phenobarbital sodium 1%w/v ที่ 25oC กาหนด การละลายของ phenobarbital (SO) = 0.005 M, pKa = 7.41 และ MW= 254 1. 3.8 2. 10.6 3. 8.24 4. 5.00 5. 8.93 3. จงคานวณหาค่า pH ที่ทาให้ cocaine base `เริ่มตกตะกอนจาก cocain HCl ที่มีความเข้มข้น 0.0294 M กาหนด pKa =8.4 solubility of cocaine = 5x10-3 1. 7.4 2. 7.7 3. 8.0 4. 5.7 5. 5.4 CREATED BY PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY DEPARTMENT STUDENTS Rx'29

Pg. 2


COMPREHENSIVE

4. sodium sulfacetamide ตกตะกอนในภาวะใด 1. เมื่อ pH ของสลล เป็นด่าง เพราะตัวมันเป็นด่าง 2. เมื่อ pH ของสลล เป็นด่าง เพราะตัวมันเป็นกรด 3. เมื่อ pH ของสลล เป็นกรด เพราะตัวมันเป็นด่าง 4. เมื่อ pH ของสลล เป็นกรด เพราะตัวมันเป็นกรด 5. ไม่มีข้อถูก 5. ข้อใดมีผลต่อการเพิ่มการละลายน้า 1. Ionization 2. Association 3. Hydration 4. Surfactant 5. ข้อ 1,3,4 ถูก

1.2 Partition 1. ของผสมของฟีนอลและน้าที่ 20 องศาเซลเซียล มีส่วนประกอบทั้งหมดของฟีนอลเป็น 50% เส้น tie line ทีอุณหภูมินี้ตัดเส้นโค้ง bimodal ที่จุดที่มีฟีนอล 8.4 และ 72.2 %w/w ตามลาดับให้คานวณหา น้าหนักของชั้นน้าและของชั้นฟีนอลในส่วนผสมนี้ 500 กรัม และหาว่ามีฟีนอลในชั้นน้ากี่กรัม 1. 235 2. 15 3. 174 4. 326 5. 346


Pg. 3


COMPREHENSIVE

1.3 Buffer and Isotonicity 1. แพทย์ต้องการให้น้าเกลือ 12.5% D/W IV แต่ในห้องยาพบว่ามี 50% D/W ต้องเตรียมอย่างไร 1. ผสม 50% D/W 1 ส่วนกับ sterile water for injection 3 ส่วน 2. ผสม 50% D/W 1 ส่วนกับ water for injection 3 ส่วน 3. ผสม 50% D/W 1 ส่วนกับ sterile water for injection 4 ส่วน 4. ผสม 50% D/W 1 ส่วนกับ water for injection 4 ส่วน 5. ผสม 50% D/W 1 ส่วนกับ NSS 4 ส่วน 2. ในการเตรียมยา pilocapine nitrate (PN) 2.5% w/v จานวน 10 ml. จาก 4% w/v PN ophthalmic solution โดยใช้ NaCl ปรับ Tonicity จะต้องนา 4% w/v PN มาเท่าไร และต้องเติม NaCl เท่าไร เพื่อให้ได้สารละลาย isotonic solution (กาหนดให้ค่า E-value ของ PN = 0.23) 1. 6.25 ml. และ NaCl 0.0575 g. 2. 6.25 ml. และ NaCl 0.0325 g. 3. 3.75 ml. และ NaCl 0.0575 g. 4. 3.75 ml. และ NaCl 0.5750 g. 5. 6.25 ml. และ NaCl 0.8425 g. 3. สารคู่ใดที่สามารถเกิดเยิ้มเหลวต่อกัน (eutectic mixture) ได้ 1. Menthol และ Camphor 2. Camphor และ Salbutamol 3. Salbutamol และ Eucalyptus 4. Camphor และ Eucarlyptus 5. Menthol และ Sulfur


Pg. 4


COMPREHENSIVE

1.5 Rheology 1. การไหลของของเหลวที่มี rate of shear เป็นสัดส่วนโดยตรงกับ shear stress จะเป็นการไหลชนิดใด 1. Newtonian 2. Plastic 3. Pseudoplestic 4. Dilatant 5. Thixotropy 2. การไหลแบบ non-newtonian ชนิดใดที่ต้องการแรงที่มากกว่า yield value ของเหลวจึงจะเริ่มไหล 1. Pseudoplestic 2. Dilantant 3. Thixotropy 4. Plastic 5. ไม่มีข้อใดถูกต้อง 3. การไหลแบบ plastic จะพบในยาน้าแขวนตะกอนแบบใด 1. deflocculated suspension 2. flocculeted suspension 3. deflocculeted suspension ที่ผงยามีความเข้มข้นสูงๆ 4. flocculeted suspension ที่ผงยามีความเข้มข้นสูงๆ 5. ยาน้้าแขวนตะกอนไม่มีคุณลักษณะการไหลแบบนี้ 4. สารในข้อใดมีการไหลแบบ shear-thinning system 1. glycerin 2. polyethlene glycol 3. minerol oil 4. 2% sodium carboxymethylcellulose 5. 5% bentonite 5. การไหลแบบใดที่มีความหนืดเพิ่มขึ้นเมื่อเพิ่มแรงในการคน 1. newtonian 2. bingham badies 3. pseudoplastic 4. dilatant 5. thixotropy 6. ข้อใดกล่าวถึงการวัดความหนืดโดยใช้เครื่อง falling ball viscometer ได้อย่างถูกต้อง 1. ใช้ปริมาตรตัวอย่างน้อย 2. ของเหลวที่ต้องการวัดความหนืดควรมีการไหลแบบ non-newtonian 3. ใช้ส้าหรับของเหลวที่มีสีทึบ 4. ใช้กับของเหลวที่มีการไหลแบบ newtonian 5. เหมาะส้าหรับของเหลวทุกชนิด 7. ถ้ามีตัวอย่างที่ต้องการวัดความหนืดมีปริมาตร 2 มิลลิเมตรท่านจะใช้เครื่องมือใด 1. Falling sphere viscometer 2. Cup & bob viscometer 3. Cone & plate viscometer 4. Stormer viscometer 5. Ostwald viscometer 8. ตารับใดไหลแบบ Newtonian 1. Chloroform Water BP CREATED BY PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY DEPARTMENT STUDENTS Rx'29

Pg. 5


COMPREHENSIVE

2. Carbomer Jelly yield value 3. Benzoyl Peroxide Cream BP 4. Liquid paraffin oral Emulsion BP 5. Milk of magnesia 9. การวัด Specific viscosity ใช้วัดในสารที่มีการไหลแบบใด 1. Newtonian flow 2. Plastic flow 3. Pseudoplastic flow 4. Dilatant flow 5. Creep flow 10. Topical steroid ควรมีการไหลแบบใดจึงจะเหมาะสมกับยา 1.Pseudoplastic flow with thixotropy 2. Dilantant flow with thixotropy 3.Pseudoplastic flow 4. Newtonian flow 5. Antithixotropy


Pg. 6


COMPREHENSIVE

1.6 Incompatibility 1. ข้อใดคือ chemical incompatibility ชนิด precipitation A. เติม alcohol ปริมาณมากๆลงใน Tragacanth B. เติม Na2SO4 ใน camphor water C. เติม NaCl เพื่อปรับ tonicity ในตารับ AgNO3 eye drop 1. A 2. B 3. B,C 4. A,B 2. จากสูตรตารับต่อไปนี้จะเกิด incompatibility แบบใด Rx

Phenobarbital 250 mg Simple syrup

1. 2. 3. 4. 5.

30 mL

Physical Chemical Physicochemical Therapeutic chemical Pharmacodynamic incompatibility

3. บรรจุภัณฑ์ที่ใช้บรรจุ ascorbic acid คือข้อใด 1. ขวดแก้วป้องกันแสงที่ใช้ทั่วไป 2. ขวดพลาสติก 3. Polysterine (ซองยา) ความหนาแน่น 4. PVP 5. ขวดแก้วสีชา neutral


Pg. 7


COMPREHENSIVE

1.7 Pharmaceutical Necessities 1. เพราะเหตุใดจึงเติม sucrose ปริมาณมากๆ ลงในตารับที่มี alcohol ไม่ได้ (ปี 47) ตอบ 2. สีใดไม่ควรใช้ใน aqueous preparation (ปี 47) A. FD&C No.26 lake B. Erythrosine sodium C. FD&C No.26 1. A. 2. B. 3. C. 4. A,B 5. A,B,C 3. สีที่ใช้ในยาน้าใส (ปี 49) 1. Tartrazine 2. FD&C No.6 3. FD&C No.5 lake 1. A. 2. B. 3. C. 4. A,B 5. A,B,C 4. หน้าที่ของ glycerin (ปี 49) Rhubarb ………….. Glycerin 100 ml Alcohol qs 1000 ml 1. Preservative 2. Sweetener 3. กันไม่ให้ tannin จับตัวกัน 5. ข้อใดเป็น preservative ที่ใช้ในสารละลายที่เป็นกรด A. Benzoic acid B. Sodium benzoate C. Dehydroacetic acid 1. A. 2. B. 3. A,B 4. A,C 5. A,B,C


Pg. 8


COMPREHENSIVE

ข้อมูลดังต่อไปนี้นาไปตอบคาถามข้อ 6-7 ยา A เป็นยากลุ่ม aldehyde derivative ที่ไวต่อ O2 มีความคงตัวดรที่ pH 4.2 มีรสขม ละลาย ได้ดีใน alcohol, glycerin, น้า (freely soluble 1:2) ต้องการเตรียมเป็นยาน้าเชื่อมสาหรับเด็ก ที่มี ความคงตัว รสชาติดีพอที่เด็กยอมรับได้ 6. antioxidant ตัวใดเหมาะสมที่สุดที่สามารถป้องกันไม่ให้เกิด oxidation 1. BHA 2. Sodium benzoate 3. EDTA 4. sodium metasulfide 5. sodium bisulfide 7. preservative ตัวใดเหมาะสมที่สุดสาหรับตารับ syrup ยา A 1. sodium benzoate 2. benzalkonium chloride 3. chlorhexidine gluconate 4. chloroxylenol 5. benzyl alcohol

1.8 Polymorphism and Eutectics 1. สารคู่ใดที่สามารถเกิด Eutectic mixture ได้ 1. Menthol & Camphor 2. Camphor & Salbutamol 3. Salbutamol & Eucalyptus 4. Camphor & Eucalyptus 5. Menthol & Sulfur


Pg. 9


COMPREHENSIVE

2. Polymorph ที่มีคุณสมบัติในข้อใดที่มีความคงตัวสูง 1. Polymorph ที่มีค่าการละลายสูง 2. Polymorph ที่มีอัตราการละลายต่้า 3. Polymorph ที่มีความหนาแน่นของโครงสร้างน้อย 4. Polymorph ที่มเี ปอร์เซ็นต์ความชื้นสัมพัทธ์สูง 5. Polymorph ที่อยู่ในรูป amorphous 3. ข้อใดไม่ถูกต้อง 1. enantiotropic คือ polymorph ที่สามารถเปลี่ยนเป็น polymorph ชนิดอื่นได้และสามารถ เปลี่ยนกลับได้ 2. การบดและการลดขนาดไม่สามารถท้าให้เกิดการเปลี่ยนรูป Polymorph ได้ 3. Recrystallization เป็นการน้าของแข็งมาตกผลึกใหม่ในตัวท้าละลายที่แตกต่างกันหลายๆ ชนิด 4. เมื่อน้าสารที่เป็น Eutectic mixture มาผสมกัน แล้วของผสมจะเกิดการหลอมเหลวที่อุณหภูมิต่้า กว่าจุดหลอมเหลวสารตั้งต้นทั้งสอง 5. Eutectics คือ การน้าสารที่เป็นของแข็งตั้งแต่ 1 ชนิดขึ้นไปมาผสมกัน แล้วของผสมนั้นเปลี่ยน สภาพเป็นของเหลวที่อุณหภูมิห้อง


Pg. 10


COMPREHENSIVE

1.9 Adsorption and Interfacial Phenomena 1. ข้อใดไม่ถูกต้อง 1. แรงตึงผิวและแรงตึงระหว่างผิวจะมีทิศทางขนานกับพื้นผิวเสมอ 2. สารที่มีขั้วมากกว่าจะมีแรงตึงผิวมากกว่า 3. เมื่ออุณหภูมิสูงขึ้นแรงตึงผิวจะลดลง 4. Capillary rise method เป็นวิธีที่วัดได้ทั้ง surface tension และ interface tension 5. The DuNouy Ring method เป็นวิธีที่วัดได้ทั้ง surface tension และ interface tension 2. ข้อใดเป็น Adsorption isotherm type 2 1.

2.

3.

4.

5.


Pg. 11


COMPREHENSIVE

3. จงตอบคาถามข้อต่อไปนี้

3.1 จงหาค่าแรงตึงผิวของน้าสบู่ โดยพบว่าเมื่อแขวนตุ้มน้าหนัก 4 กรัม แล้วทาให้ฟิล์มสบู่ขาดพอดี 1. 0.04 dyne/cm 2. 0.39 dyne/cm 3. 3.92 dyne/cm 4. 39.2 dyne/cm 5. 392 dyne/cm 3.2 จงคานวณหางานที่ทาให้เกิดขึ้นเมื่อแขวนตุ้มน้าหนักค่าหนึ่งแล้วทาให้ฟิล์มสบู่ขยายตัวออกเป็น ระยะทาง 10 cm 1. 3.92 dyne/cm 2. 39.2 dyne/cm 3. 392 dyne/cm 4. 3920 dyne/cm 5. 39200 dyne/cm


Pg. 12


COMPREHENSIVE

2. Pharmaceutical Dosage Forms 2.1 Solutions (Solutions,Aromatic waters,Syrups,Elixirs,Tinctures,Fluid extracts,Spirits) 1. Rx Ammonium bicarbonate

25 ml

Strong Ammonia Solution

67.5 ml

Nutmeg oil

0.3 ml

Lemon oil

0.5 ml

Alc(90%)

37.5 ml

Distilled water to

1000 ml

เป็นยาเตรียมชนิดใด 1. Aromatic water

2. Elixir

3. Solution

4. Spirit


Pg. 13


COMPREHENSIVE

ข้อความต่อไปนี้ใช้ประกอบการตอบ ข้อ 2 , 3 ตารับยา A เป็นยากลุ่ม Aldehyde derivative ที่ไวต่อ O2 มีความคงตัวดีที่ pH 4.2 รสขม ละลายได้ดีใน alcohol , glycerin และน้า ( Free soluble 1 :2 ) ต้องการเตรียมน้าเชื่อมสาหรับเด็ก ที่ มีความคงตัวรสชาติดีพอที่เด็กยอมรับได้ 2. จงบอกว่า Preservative ตัวใดที่เหมาะสมที่สุดในตารับยา A 1. Sodium benzoate 2. Benzalkonium Chloride 3. Chlorhexidine Gluconate 4. Chloroxylenol 5. Benzyl alcohol 3. Antioxidant ตัวใดเหมาะสมที่สุดที่สามารถป้องกันไม่ให้ตารับเกิด Oxidation ได้ 1. BHA 2. Sodium benzoate 3. EDTA 4. Sodium metabisulfide 5. Sodium bisulfate 4. Emulsifier ใดละลายน้าแล้วได้สารละลายใส 1. 2. 3. 4. 5.

Tragacanth Acacia Caraya gum Indian gum Stereulia gum


Pg. 14


COMPREHENSIVE

2.2 Colloids (Milk, Magma, Gel, Mucilage และ Mixture) 1. ข้อใดไม่ได้เป็นคุณสมบัติของ Colloids 1. เป็นระบบที่มีขนาดอนุภาคระหว่าง 0.5 micron ถึง 1 nm 2. สามารถเกิดปรากฏการณ์ Tyndal effect ได้ 3. การเคลื่อนที่ของอนุภาคเป็นแบบ Brownian 4. อนุภาคใหญ่กว่ารูกระดาษกรอง แต่เล็กกว่า dialysis หรือ semi-permeable membrane 5. ผิดทุกข้อ 2. กรณีใดบ้างจากข้อต่อไปนี้ที่ทาให้ Lyophilic colloids เกิดความไม่คงตัวขึ้น A : การเปลี่ยนแปลงของ pH และอุณหภูมิโดยเฉพาะ hydrophilic colloids B : เกิด salting out จากการเติม electrolyte โดยเฉพาะ salt ของโลหะที่มี valency หลากหมู่ C : การผสม colloids ที่มีประจุตรงข้าม จะเกิดการจับกันแล้วแยกเป็นชั้น 1. A และ B 2. A และ C 3. B และ C 4. A, B และ C 5. ผิดทุกข้อ 3. Colloids ชนิดใดที่มีลักษณะการกระจายตัวในความเข้มข้นต่า ซึ่ง molecule จะอยู่เดี่ยวๆ มีขนาด เล็กกว่า Colloids แต่เมื่อเพิ่มความเข้มข้นจะเกิดการรวมตัวเป็น micelle 1. Lyophilic colloid 2. Lyophobic colloid 3. Associate colloid 4. Lyophobic colloid และ Associate colloid 5. ผิดทุกข้อ


Pg. 15


COMPREHENSIVE

4. MC เตรียมได้โดย 1. ใส่น้าร้อนก่อนน้้าเย็น 2. ใส่น้าเย็นก่อนน้้าร้อน 3. ใส่น้าเย็นอย่างเดียว 4. ใส่น้าร้อนอย่างเดียว 5. ใส่น้าเชื่อม

2.3 Suspensions 1. Sulfadiazine มีความหนาแน่น 1.5 g/ml และมีเส้นผ่าศูนย์กลางของอนุภาค 2.6 µm ให้หา rate of sedimentation ในน้า ให้ g=980 ความหนืดน้า=0.009 poise 1. 2.05x104

2. 2.05x10-4 cm

4. 7.86x10-3

3. 7.86x103

5. 6.13x10-4 cm

2. จากรูป

จงหา degree of flocculation ของสาร B 1. 1

2. 2

3. 3

4. 4

5. 5


Pg. 16


COMPREHENSIVE

3. ค่า F (sedimentation volume) เท่ากับ 1 หมายความว่าอย่างไร A. ปริมาตรตะกอนเริ่มต้น = ปริมาตรตะกอนสุดท้าย B. β = 1 C. เกิด flocculation equilibrium 1. A

2. B

3. C

4. A&B

5. A&C

2.4 Emulsions 1. ปรากฏการณ์ใดของความคงตัวที่ไม่เกี่ยวข้องกับ emulsion 1. Flocculation and creaming

2. Coalescence and breaking

3. Flocculation and caking

4. Deterioration and microorganism

5. phase inversion 2. วิธีการเตรียม emulsion ในตารับที่มีน้า mineral oil และ acacia โดยวิธี dry gum method ได้ อย่างไร 1. เติม mineral oil ลงใน acacia mucilage 2. เติมน้้าลงในส่วนผสมของ acacia กับ mineral oil 3. เติมน้้าและ mineral oil ลงใน acacia พร้อมๆกัน 4. เติมน้้า mineral oil และ acacia พร้อมๆกัน 5. ท้าให้อุณหภูมิของน้้ากับ mineral oil เท่ากันก่อนบดลงในโกร่ง 3. ข้อใดมีผลต่อประสิทธิภาพของ benzoic acid ในการเป็นสารกันเสียในตารับ o/w emulsion A. Partition coefficient B. Dissociation constant C. Critical micelle concentration 1. A

2. B

3. C

4. A,B

5. A,B,C


Pg. 17


COMPREHENSIVE

4. ในการเตรียม Mineral oil emulsion พบว่าสัดส่วนของ emulsifier ที่ดีที่สุด (Span 80 ต่อ Tween 80) เป็น 40/60 กาหนด HLB ของ Span 80 = 4.3, Tween 80 = 15 จงหา HLB ของตารับ ตอบ 5. ในตารับประกอบด้วย zinc oxide, calamine อย่างละ 8 mg และ olive oil, Ca(OH)2 อย่างละ 100 ml เตรียมตารับโดยวิธีใด 1. Wet gum method 2. Dry gum method 3. In situ soap method 4. Bottle method 5. Suspension method 6. ข้อใดผิด ถ้าใช้ Pharmagel A เตรียมอิมัลชันสาหรับรับประทาน 1. เตรียมโดย Auxilliary method 2. อิมัลชันที่ได้มีความหนืดน้อย 3. ต้องใช้ methylcellulose เป็นสารท้าอิมัลชันเสริม 4. ละลาย Pharmagel A โดย heat ที่ 100 องศาเซลเซียสเป็นเวลา 20 นาที 5. เตรียมโดย Homoginizer จึงไม่ต้องใช้ความร้อน 7. ข้อใดไม่ใช่สาเหตุในการทาให้เกิด phase reversion ในอิมัลชัน 1. เกิดปฏิกิริยาระหว่าง emulsifying agent 2. การเปลี่ยนแปลงการละลาย 3. เปลี่ยน phase volume ratio 4. ละลาย internal phase ลงใน external phase 5. ละลาย external phase ลงใน internal phase


Pg. 18


COMPREHENSIVE

8. ข้อใดถูกต้องเกี่ยวกับการเตรียมตารับต่อไปนี้ mineral oil 0.2%, rose oil, water rose oil, borax, glycerine, cetyl alcohol 1. เติม emulsifying agent ใน phase oil 2. เติม emulsifying agent ใน phase น้้า 3. ละลาย rose oil ใน water rose oil 4. เติม borax ใน phase น้้า 5. เติม borax ใน phase oil 9. ในการเตรียมอิมัลชัน โดยวิธี dry gum method ข้อใดแสดงว่าเกิด primary emulsion แล้ว 1. เนื้อหนืด เหนียวข้น

2. เนื้อขาวเหมือนครีม

3. มีเสียง crakling

sound 10. ข้อใดถูก สาหรับการเกิด creaming ของ o/w emulsion 1. เกิด downward creaming 2. Film ของ emulsifying agent ที่หุ้มหยด oil ถูกท้าลาย 3. หยด oil มารวมตัวกันเป็นหยดที่มีขนาดใหญ่ขึ้น 4. เป็น irreversible process 5. หยด oil มาเกาะกลุ่มเป็นชั้น cream อยู่ส่วนบนของอิมัลชัน 11. ข้อใดคือวิธีการเตรียมอิมัลชันแบบ o/w ของยาที่ไม่ทนร้อน และ very water soluble ตอบ 12. วิธีเตรียม Dry gum method ตอบ


Pg. 19


COMPREHENSIVE

2.5 Semisolid dosage forms (Ointments, Creams, Pastes, Jellies) 1. ผู้ป่วยมีผื่นขึ้นที่หน้าต้องการใช้ topical steroid จะเลือก topical steroid ที่อยู่ในยา พื้นขี้ผึ้งชนิดใดที่เหนอะหนะน้อยที่สุด 1. Hydrocarbon base 2. Oleaginous base 3. Absorption base 4. O/W emulsion base 5. W/o emulsion base 2. Ointment each g contains : betamethasone 0.5 mg and salicylic acid 30 mg in paraben – freez ointment base of white petroleum and mineral oil ท่านคิดว่า ointment base ของยาชนิดนี้เป็นแบบใด 1. Water soluble ointment base 2. Oleaginous ointment base 3. Emulsion ointment base 4. Absorption ointment base 5. Acidic ointment base 3. จงคานวณหาปริมาณ sorbitan monostearate และ tween 80 ที่ใช้ในการเตรียม ตารับข้างล่างนี้ Rx Liquid paraffin 35 Wool fat 1 Cetyl alcohol 10 Emulsifier 7 Purified water to 100 M.ft. cream (o/w)


Pg. 20


COMPREHENSIVE

โดยกาหนดค่า required HLB ของตารับเท่ากับ 12.18 และ sorbitan monostearate และ tween 80 มีค่า HLB เท่ากับ 4.3 และ 15 ตามลาดับ 1. sorbitan monostearate 1.84 กรัม และ Tween 80 5.16 กรัม 2. sorbitan monostearate 5.18 กรัม และ Tween 80 1.84 กรัม 3. sorbitan monostearate 3.68 กรัม และ Tween 80 10.32 กรัม 4. sorbitan monostearate 10.32 กรัม และ Tween 80 3.68 กรัม 5. sorbitan monostearate 4.30 กรัม และ Tween 80 15.0 กรัม

2.6 Suppositories 1. ความร้อนที่ใช้ในการทายาเหน็บ (ยาขี้ผึ้ง, ครีม?) ตอบ 2. Aescin เกี่ยวข้องกับอะไร ตอบ 3. PEG 400 0.5% ในยาเหน็บที่มี PEG 4000:PEG 1500=6.4 มีประโยชน์อย่างไร 1. Reinforcing filter

2. Opacifier

3. Plasticizer 4. Coloring agent

5. Preservative

4. ตารับนี้ใช้ Theobroma oil กี่กรัม Aspirin

0.2 g

Theobroma oil qs M.ft. rectal suppo 10 แท่ง กาหนด ความหนาแน่นของ Aspirin=3.0 g/ml, Theobroma oil=0.9 g/ml, Blank weight=2.2 1. 20.1

2. 20.9

3. 21.4

4. 21.94

5. 22.0


Pg. 21


COMPREHENSIVE

5. ถ้าต้องการทดสอบการแตกกระจายตัวของ rectal suppositories ตามวิธีที่ระบุในเภสัชตารับ ต้องใช้ สารใด 1. 0.1 N HCl 2. 2.0 N HCl 3. Citric acid buffer pH 4.5 4. Purified water 5. Phosphate buffer pH 8.0 6. Suppository base ต่อไปนี้ ตัวใดสามารถละลายได้ใน rectal fluid A. Cocoa butter B. Propylethylene glycol C. Glycerol-gelatin base 1. A

2. B

3. C

4. A,B

5. B,C

2.7 Tablets 1. สารใดต่อไปนี้ทาหน้าที่เป็นทั้งสารเพิ่มปริมาณ และสารช่วยการแตกตัว 1. 2. 3. 4. 5.

Lactose Magnesium sulfate Microcrystalline cellulose Corn starch Sodium lauryl sulfate

2. ลักษณะใดต่อไปนี้ของยาเม็ดที่เกิดจากปัญหาการตอกยาเม็ดที่เรียกว่า binding 1. Motting 2. Straitation 3. Cracking CREATED BY PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY DEPARTMENT STUDENTS Rx'29

Pg. 22


COMPREHENSIVE

4. Motting และ Cracking 5. Straitation และ Cracking 3. หากเราต้องการสารเพิ่มปริมาณที่มีคุณสมบัติไม่ละลายน้าและตอกอัดได้ดี สามารถเลือกใช้สารใด ดังต่อไปนี้ A. Lactose B. Starch C. Calcium phosphate D. Microcrystalline cellulose 1. A และ C 2. C เท่านั้น 3. C และ D 4. D เท่านั้น 5. B , C และ D 4. การเกิด filming ในยาเม็ด มักเกิดตามมาหลังจากเกิดเหตุการณ์ใด 1. Capping 2. Binding 3. Laminating 4. Chipping 5. Picking


Pg. 23


COMPREHENSIVE

2.8 Modified Release Dosage form (Include Polymers) 1. ข้อใดถูกเกี่ยวกับยากลุ่ม sustained release A ยาเกิดปลดปล่อยออกมาปริมาณมากในครั้งเดียว (dose dumping) B ระบบ osmotic pump ท้าให้เกิดอาการจุกเสียด แน่นท้อง C หากเกิดความเป็นพิษจะแก้ไขได้ยาก 1. A

2. B

3. C

4. A,C

5. B,C

2. ข้อใดไม่จัดอยู่ใน Physically controlled system 1. Ionic strength 2. Ultrasound 3. Pump systems 4. Osmotic pressure 5.Polymer swelling 3. ข้อใดไม่ใช่เหตุผลในการเตรียมยา controlled release 1. ลดระยะเวลาการออกฤทธิ์ให้เร็วขึ้น 2. ลดผลข้างเคียงและพิษของยา 3. ลดความถี่ในการให้ยาบ่อยๆ 4. ลดปริมาณยารวมทั้งหมด 5. ถูกทุกข้อ


Pg. 24


COMPREHENSIVE

2.9 Powders and granules 1. calculation of sodium bicarbonate used in the effervescent formulation Rx Dibasic sodium phosphate, dry powder

200 g

Tartaric acid, dry powder

252 g

Citric acid, monohydrate

162 g

Sodium bicarbonate

qs.

Citric acid H3C6H5O7.H2O + 3NaHCO3  Na3C6H5O7 + 4H2O + 3CO2 Tartaric acid H2C4H4O6 + 2NaHCO3  Na2C4H4O6 + 2H2O + 2CO2 MW. Citric acid = 210.13

tartaric acid = 150.09

ตอบ Sodium bicarbonate =

NaHCO3 = 84.01

g

2. ข้อใดผิดเกี่ยวกับแคปซูลที่ใช้บรรจุยา 1. แคปซูลเบอร์ 0 ใหญ่กว่าเบอร์ 1 2. ไม่จ้าเป็นต้องใส่สารช่วยแตกตัวในต้ารับ 3. เปลือกแคปซูล ช่วยป้องกันความชื้นได้ 4. cap คือส่วนที่บรรจุผงยา body คือส่วนที่บรรจุ 5. enteric coated pellet สามารถน้าไปบรรจุในแคปซูลได้


Pg. 25


COMPREHENSIVE

3. soft gelatin ข้อใดผิด 1. มีลักษณะอ่อนนุ่ม 2. ใช้ป้องกันตัวยาจากสิ่งแวดล้อมภายนอก 3. สามารถบรรจุและปิดฝาได้ในเวลาเดียวกัน 4. วิธีการเตรียมในทางอุตสาหกรรมใช้ plate process 5. สามารถบรรจุได้ทั้งของเหลว ของแข็ง และ semisolid 4. ในการเตรียมยาผงฝู่ ด้วยวิธีหลอม ( fusion ) จะใช้สารยึดเกาะอะไร 1. น้้า 2. น้้าผลึกของ citric acid 3. น้้าผลึก tartaric acid 4. Glycerin 5. alcohol

2.11 Sterile Dosage forms 1. ข้อใดไม่ใช่คุณลักษณะของ multiple dose 1. เป็น small volume parenteral 2. ปริมาตรบรรจุไม่เกิน 30 ml 3. เติม antibiotic preservstive 4. ต้องท้า clarity test 5. บรรจุใน ampule หรือ vial 2. สูตรยาตา Rx

Boric acid

1.24 g

Sodium borate

0.02 g

NaCl

0.29 g

Water qs

100

mL

กาหนดให้ NaCl = 58 Osmolarity มีค่าเท่ากับเท่าไหร่ CREATED BY PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY DEPARTMENT STUDENTS Rx'29

Pg. 26

ตัวอย่ างข้ อสอบ 1. 50 2. 100 3. ยาตาไม่จาเป็นต้องคานึงถึงข้อใด 1. Tonicity

2. pH

COMPREHENSIVE

3. 200

4. 400

5. 500

3. Viscosity

4. Buffer

5. no foreign particle

4. NaCl เติมลงในยาหยอดตา เพื่ออะไร 1. ปรับให้ได้ Isotonic 2. เพิ่มประสิทธิภาพ preservative 3. ปรับความหนืดของยาเตรียม 4. ปรับ pH ของ Solution 5. ถูกทุกข้อ 5. แพทย์พบว่าผู้ป่วยเกิดภาวะ Acidosis จึงสั่งจ่าย sodium bicarbonate เพื่อให้ได้ sodium bicarb 2.8 mmol/L ใน SWFI 100 mL จากข้อมูลข้างต้น เภสัชกรต้องเตรียมสารละลายดังกล่าวจาก Na.bicarb จานวนกี่ampule เมื่อ Na.bicarb ขนาดบรรจุ 5 mL/amp และมีความเข้มข้น 2 mg/mL (MWของ Na = 23 , H =1 , C=12,O=16) 1. 2 amp

2. 3 amp

3. 4 amp

4. 5 amp

5. 6 amp

6. บริเวณที่ใช้ในการเตรียมยาข้อข้างต้นนี้ต้องเป็น 1. Clean room class 10 2. Clean room class 100 3. Clean room class 1,000 4. Clean room class 10,000 5. Clean room class 100,000

7. การเตรียมยาข้อข้างต้นไม่จาเป็นต้องคานึงถึง CREATED BY PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY DEPARTMENT STUDENTS Rx'29

Pg. 27


COMPREHENSIVE

1. Sterility 2. Osmolarity 3. Microbial limit test 4. Particular matter 5. Preservative 8. การทายาฉีดเข้าไขสันหลังต้องทาในรูปแบบใด 1. Solution

2. Jelly

3. Suspension

4. Emulsion

5.Coalescence

9. LAL ทามาจากอะไร ตอบ 10. ตารับยา 0.5% Atropine sulfate ED เมื่อหยอดแล้วมีอาการแสบตาน่าจะเกิดอะไรขึ้น ข้อมูล 7% atropine sulfate solution เทียบเท่า 0.7% NaCl ยาประกอบด้วย Atropine sulfate 0.5 g NaCl

8.3 g

H2O

100mL

1. Hypotonic solution 2. Hypertonic solution 3. Isotonic solution 4. Atropine sulfate 5. ไม่ต้องมีก็ได้ ^^ 11. รูปแบบใดไม่สามารถเตรียมเป็นยาสาหรับยาตา 1. Solution

2. Suspension 3. Ointment 4. Cream

5. Ocular insert


Pg. 28


COMPREHENSIVE

12. ข้อใดถูกต้องเกี่ยวกับการเตรียมยาหยอดตา 1. สามารถน้าไปผ่านความร้อนแห้งที่ 170oC 2 ชั่วโมง 2. สามารถน้าไปอบควันแก๊ส 3. กรองผ่าน sterile membrane 4. ต้องผ่าน LAL test 5. ต้องมีเชื้อ E.coli ไม่เกิน 10 cfc/mL 13.ยาหยอดตาที่เปิดใช้แล้วโดยทั่วไปแนะนาให้ผู้ป่วยทิ้งไปภายใน ตอบ 14. สารในข้อใดไม่จาเป็นในการเตรียมยาหยอดตา 1. Isotonic agent 2. Preservative 3. Buffering agent 4. Antiadhesive 5. Viscosity additive 15.ข้อใดไม่ใช่สิ่งที่ต้องคานึงถึงในการเตรียม Ophthalmic solution 1. ionic strength

2. Sterility

3. Isotonicity 4. Preservative 5.

Viscosity 16.ข้อใดเป็น Preservative ที่เหมาะสมที่สุดในยาตา 1. Benzalkonium chloride 2. Paraben 3. Sodium metabisulfite 4. Benzoic acid 5. BHT


Pg. 29


COMPREHENSIVE

17. ในการเตรียมกระสายยาของตารับ Ciprofloxacin extemporaneous eye drop ท่านควรเลือก สารละลายชนิดใด 1. NSS 2.WFI 3. Deionized water 4. Purified water 5. Water for irrigation 18. เทคนิคใดที่ควรใช้ในการเตรียมยาตา 1. Sterile technique 2. Aseptic technique 3. Non sterile technique 4. UV technique 5. Pasteurized technique 19. สารข้อใดทาให้ระคายเคืองตาเมื่อหยอดตามากที่สุด 1. น้้ากลั่น

2. 0.2 NaCl

3. 0.9 NaCl

4. 1.2 NaCl

5. ข้อ 3 , 4 ถูก

20. ข้อใดไม่ถูกต้องของ SWFI USP 23 1. autoclave 2. Isotonic

3. Non-pyroge 4. No preservative

5. ได้จากการกลั่น

21. Oily vehicle ใดไม่นิยมในยาฉีด A. Vegetable oil B. Mineral oil C. Animal oil 1. A

2. B

3. C

4. A,B

5. B,C


Pg. 30


COMPREHENSIVE

22. ข้อใดคือวิธีการทาไร้เชื้อของ Chlortetracycline HCl Ophthalmic ointment 1. Autoclave 2. Dry heat sterilization 3. Sterilization filtration 4. Gas sterilization 5. Ionized radiation 23.Preservative ใด ห้ามใช้ใน Fluorescine 1. Benzalkonium chloride

2. Chlorobutanol

3. Thiourasal

4. Paraben

24. ข้อใดถูกต้องเกี่ยวกับ sterility test ของ penicillin injection USP 23 1. ท้า Positive control เพื่อดู Sterility ใน media 2. ท้า Negative control เพื่อดู growth ของเชื้อ 3. ลด activity ของ sample โดยใช้ enzyme penicillinase 4. Medium ที่ใช้คือ Fluid thioglycolate และ Soybean casein digest media 5. Sterility โดย membrane filtration 25. Boric acid eye lotion ทาไร้เชื้ออย่างไร ก. เตรียมยา ตอบ เรียงล้าดับมา

ข. ท้าให้ใส

ค.บรรจุขวด

ง.ท้าไร้เชื้อ

วิธีท้าไร้เชื้อคือ


Pg. 31


COMPREHENSIVE

26. SVP มีลักษณะอย่างไร 1. Single dose 2. Multiple dose 3. ภาชนะบรรจุอาจเป็น Ampoule or Vial 4. 1,3 ถูก 5. ถูกทั้ง 3 ข้อ 27.ยาฉีดที่ใช้ oil เป็น vehicle มีลักษณะอย่างไร A ห้ามท้าไร้เชื้อด้วย Autoclave B ห้ามท้าไร้เชื้อด้วยการกรอง C ฉลากต้องบ่งชนิดของ Oil 1. A

2. A,B

3. A,C

4. B,C

5. A,B,C

28. ข้อใดคือกลไกการทาให้ปราศจากเชื้อของ Moist heat sterilization A : Oxidation B : Protein coagulation at cell wall C : Protein denature D : ถ่ายเทความร้อนและความชื้นให้สิ่งที่ท้าให้ปราศจากเชื้อ 1. A,B

2. B,C

3. C,D

4. B,C,D

5. A,B,C,D

29. วิธีการใดต่อไปนี้เหมาะกับการทาให้เครื่องแก้วปราศจากเชื้อ 1. Moist heat 2. Dry heat 3. Gas sterilization 4. Membrane filtration 5. Radiation


Pg. 32


COMPREHENSIVE

30. ผลิตภัณฑ์ใดไม่อนุญาตให้มี Preservative ในตารับ 1. Bacteriostatic WFI 2. Multiple dose for Injection 3. LVP for injection 4. Eye drop ขนาดบรรจุ 5-10 ml 5. Reconstitute suspension 31.ยาฉีดที่บรรจุใน Ampoule ไม่ต้องนาไปทดสอบสิ่งใดต่อไปนี้ 1. pyrogen test 2. Sterility test 3. Preservative efficacy 4. Clarity test 5. leaker test 32. ตัวยารูปแบบใดทีสามารถให้ทาง IM ได้ A solution B Suspension C Emulsion 1. A

2. B

3. C

4. B,C

5. A,B,C

33. IV solution ของบริษัท G ประกอบด้วย 5% w/v Dextrose monohydrate และ 0.18%w/v NaCl จงคานวณ total Osmolar concentration ของตารับในหน่วย mOsm/L กาหนด MW Dextrose monohydrate = 198.2 , MW NaCl = 58.5 1. 31.4

2. 62

3. 283

4. 314

5. 923.8


Pg. 33


COMPREHENSIVE

2.12 Aerosols 1. ข้อใดถูกต้องสาหรับ aerosol ที่ให้ทางปอด A.ปอดมีเส้นเลือดมาก จึงดูดซึมยาได้ดี B.อาการข้างเคียงทาง systemic น้อย C.มีพื้นที่ในการดูดซึมมาก เนื่องจากมี alveoli จานวนมาก 1. A

2. A, B

3. A, B, C

4. A, C

5. C

2. ในการพัฒนาสูตรตารับ aerosol ของสารละลายและสารแขวนตะกอน ข้อใดไม่เกี่ยวข้อง 1. binder

2. surfactant 3. lubricant

4. active ingredient

5. propellant

3. เตรียม TPN แบบ two-in-one system ข้อใดมีผลต่อการตกตะกอนของสารละลายแคลเซียมและ ฟอสเฟต เมื่อเติมสารละลายทั้งสองลงใน dextrose-amino acid admixture A. order of mixing B. pH C. temperature 1. A

2. A, B

3. A, B, C

4. A, C

5. C

4. Intravenous solution ของบริษัท A ประกอบด้วย 0.18% w/v NaCl และ 5% w/v Dextrose monohydrate จงคานวณ total osmolar concentration ของ สารละลายในหน่วย mOsm/L (MW; NaCl=58.5, Dextrose monohydrate=198.2) 1. 31.4

2. 62

3. 283

4. 314

5. 252


Pg. 34


COMPREHENSIVE

3. Production facilities 3.1 Production facilities 1. ข้อใดคือข้อดีของพลาสติกที่นามาใช้เตรียมเป็นภาชณะยาฉีดแบบ large volume parenteral preparation A. ไม่ยอมให้น้า,อากาศแพร่ผ่าน B. มีความยึดหยุ่น ถูกบีบอัดได้ C. น้้าหนักเบา สามารถท้าให้เป็นรูปร่างต่างๆง่าย 1. A

2. B

3. C

4. A+B

5. B+C

2. ภาชนะบรรจุของ nitroglycerine ตอบ 3. Ascorbic acid ควรเก็บในภาชณะใด ตอบ 4. Multivitamin syrup เก็บในภาชณะชนิดใด 1. ขาว ใส ปิดสนิท 2. ขาว ใส ปากกว้าง ปิดแน่น 3. สีชา ปิดแน่น 4. สีชา ปากกว้าง ปิดแน่น 5. สีชา ท้าจาก neutral glass 5. ข้อใดไม่จาเป็นต้องใช้วัสดุกันแสง 1. caffeine

2. morphine 3. hyoscine

4. pilocarpine 5. Ephedrine


Pg. 35


COMPREHENSIVE

4. Quality Assurance and Quality Control 4.1 Stability Testing 1. ตารางแสดงปริมาณ Ascorbic acid ที่เหลืออยู่เมื่อเวลาผ่านไป สัปดาห์ที่

บริษัท A เตรียม 200 mg

0 6 12 36

200 194 188 164

บริษัท B เตรียม 200 mg (เกิน 18%) 236 230 224 200

บริษัท C เตรียม 10 mg 10 9 8 5

ข้อใดถูกต้อง 1. ยาทั้ง 3 ตัวมีอัตราการสลายตัวแบบ zero order 2. ยาทั้ง 3 ตัวมีอัตราการสลายตัวแบบ zero order ยกเว้น B 3. ยาทั้ง 3 ตัวมีอัตราการสลายตัวแบบ first order 4. ยาทั้ง 3 ตัวมีอัตราการสลายตัวแบบ first order ยกเว้น B 5. ยาทั้ง 3 ตัวมีอัตราการสลายตัวแบบ second order 2. จากกราฟของยา A maximum pH stability rate constant มีค่าเท่าไหร่ 1. -9

log K

s-1

2. 10 -9 s-1

-7

3. 10 7 s-1

-8

4. 10 -6 s-1

-9 pH

5. 10 6 s-1


Pg. 36


COMPREHENSIVE

3. หากเภสัชกรทาการประเมินผลความคงตัวของยา aspirin tab จากหลายบริษัท โดยวัดความเข้มข้น คงเหลือของ aspirin ที่เวลาต่างๆและได้ผลการทดลอง ดังนี้ Conc. Product A Product B Product C

Aspirin ของบริษัทใดที่มีความคงตัวดีที่สุด

Time

1. Product A 2. Product B 3. Product C 4. ทั้งสามมีความคงตัวเท่าๆกัน 5. ไม่สามารถประเมินได้จากข้อมูลดังกล่าว 4. ยา A เป็นกรดอ่อนที่ละลายน้ายากและสลายตัวโดยปฏิกิริยา hydrolysis เทคนิคใดต่อไปนี้ไม่ช่วย เพิ่มการละลายและปรับความคงตัวของยา Aใช้ 1. complexing agent 2. ปรับ pH ให้น้อยกว่า pKa 3. ท้าให้ยาเป็นรูปเกลือของกรดอ่อน 4. ใช้ cosolvent 5. ท้าให้อยู่ในรูป lyophilized powder 5. ในการศึกษาอัตราการสลายตัวของ simvastatin ซึ่งมีการสลายตัวแบบ first order มีค่า K1 = 0.0005 hr-1 จงคานวณหา shelf life 1. 1347 hr 2. 550 hr 3. 168 hr 4. 210 hr 5. 150 hr 6. อยากทราบว่าวันหมดอายุของผลิตภัณฑ์ พิจารณาจาก.... CREATED BY PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY DEPARTMENT STUDENTS Rx'29

Pg. 37


COMPREHENSIVE

1. ตัวยาส้าคัญหลังเก็บไว้เหลือน้อยกว่า 90% 2. ตัวยาส้าคัญหลังเก็บไว้เหลือน้อยกว่า 50% 3. ตัวยาส้าคัญหลังเก็บไว้เหลือน้อยกว่า 1% 4. ตัวยาส้าคัญลดลงไม่อยู่ในช่วงที่ระบุ เช่น 90-110 %LA 5. ยาเม็ดหมดอายุใน 5 ปี ยาน้้าหมดอายุใน 2 ปี

4.2 Quality Assurance 1. การทา Validation ใน GMP จะต้องทาในเรื่องใด A. วิธีการทดสอบ

B. กระบวนการผลิต

C. วิธีการทาความสะอาด

1. A,B 2. B,C 3. A,C 4. A,B,C 5. A 2. GMP กาหนดหลักเกณฑ์เกี่ยวกับวัตถุดิบอย่างไร A. วัตถุดิบที่ไม่ผ่านการรับรองจากฝ่ายควบคุมคุณภาพต้องเก็บไว้ที่ Quality area B. ต้องมีเอกสารการเบิกจ่าย C. เบิกจ่ายตามระบบ First in-First out 1. A 2. B 3. C 4. A,B 5. B,C


Pg. 38


COMPREHENSIVE

3. ตามหลัก GMP ยาใดต้องแยกอาคารบริเวณการผลิตออกเป็น 2 อาคาร A. ฮอร์โมน B. Penicillin C. Potent drug 1. A 2. B 3. C 4. A,B 5. B,C 4. โรงงานผลิตยาที่ได้รับ GMP ยาฉีด หมายความว่าได้รับ GMP ด้านการผลิตอย่างไร 1. ยาเม็ดและยาน้้าด้วย 2. ยาฉีดเท่านั้น 3. ยาทุกชนิด 4. ยาฉีดและยาน้้าที่ต้องตรวจสอบเชื้อจุลินทรีย์ 5. ยาฉีดและยาปราศจากเชื้อทุกชนิด 5. ข้อใดถูกต้องตามหลัก GMP A. เก็บวัตถุดิบไว้ 2 เท่า เพื่อทดสอบ B. วัตถุดิบที่ยังไม่วิเคราะห์เก็บใน Quaranteen area C. ถ้าวิเคราะห์แล้วไม่ผ่านต้องแก้ไข ส่งคืน หรือทาลาย 1. A 2. B 3. B,C 4. A,C 5. A,B,C


Pg. 39


COMPREHENSIVE

SQC 6. ยาเม็ดสูตรหนึ่งมี % CV = 2.11 หากต้องการใช้วิธีสุ่ม in-process control ของน้าหนักยาเม็ดที่ ผลิต โดยการสุ่มมาครั้งละ 10 เม็ด น้าหนักยาเม็ดเฉลี่ยที่ต้องการเท่ากับ 100 mg จะต้องกาหนดช่วง UCL และ LCL อย่างไร 1. 90.00 – 100.00% 2. 95.00 – 105.00% 3. 97.89 – 102.11% 4. 98.00 – 102.00% 5. 99.30 – 100.70%


Pg. 40


COMPREHENSIVE

เฉลยตัวอย่างข้อสอบ Comprehensive ภาควิชา เทคโนโลยีเภสัชกรรม


Pg. 41


1. Preformulation

9. 1 10. 3

1.1 Solubilization 1. 2

1.6 Incompatibility 1. 1

2. 3

2. 1

3. 2

3. 5

4. 4

1.7 Pharmaceutical Necessities

5. 5

1.2 Partition

3. 4

1.3 Buffer and Isotonicity

6. 4

2. 2

7. 1

3. 1

1.5 Rheology

3. 2

4. 2 5.

1. 1

2. 4

1. เกิด incomplete solution 2. 1

1. 2

1. 2

COMPREHENSIVE

1.8 Polymorphism and Eutectics 1. 1 2. 2 3. 2

4. 4

1.9 Adsorption and Interfacial

5. 4

Phenomena

6. 4 7. 3 8. 1

1. 4 2. 2 3.1 4 γ = fb/2L CREATED BY PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY DEPARTMENT STUDENTS Rx'29

Pg. 42

ตัวอย่ างข้ อสอบ = mg/2L = =

2.2 Colloids (Milk, Magma, Gel, Mucilage และ Mixture)

(4 g )(0.98m / s 2 ) 2 x5cm 2

2

(4 g )(0.98 x10 cm / s ) 2 x5cm

= 39.2 dyne/cm 3.2 4

1. 4 อนุภาคใหญ่กว่ารูกระดาษกรอง แต่เล็กกว่า dialysis หรือ semi-permeable membrane ที่ถูกต้องเป็น อนุภาคเล็กกว่ารูกระดาษกรอง แต่ ใหญ่กว่า dialysis หรือ semi-permeable

W = γ ∆A

membrane

หา ∆A; ∆A = 2L ∆s =

2. 4

2 x 5cm x 10cm = 100cm2

3. 3

W = γ ∆A

4. 1 ใส่น้าร้อนก่อนน้าเย็น เพราะว่า MC จะไม่ละลาย

= 39.2 dyne/cm x 100cm2

ในน้าร้อน ดังนั้นต้องโปรยลงในน้าร้อนเพื่อให้

= 3920 dyne/cm หรือ

MC กระจายตัวจะได้ไม่เกาะกันเป็นก้อน แล้ว

ergs/cm2

จากนั้นทาให้อุณหภูมิเย็นลง MC ก็จะละลายเมื่อ อยู่ในน้าเย็น

2. Pharmaceutical Dosage Forms

2.3 Suspensions

2.1 Solutions (Solutions,Aromatic waters,Syrups,Elixirs,Tinctures,Fluid

1. 2

extracts,Spirits)

3. 5

2. 3

2.4 Emulsions

1. 3 2. 1 3. 4 4. 4

COMPREHENSIVE

1. 3 2. 2 3. 4 4. 10.7 CREATED BY PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY DEPARTMENT STUDENTS Rx'29

Pg. 43


COMPREHENSIVE

5. 3

2.8 Modified Release Dosage form

6. 5

(Include Polymers)

7. 4 8. 4

1. 5

9. 2

2. 5

10. 5

3. 1

11. Incoperation

2.9 Powders and granules

12. บด gum กับ oil ก่อนแล้วเติมน้าตาม

2.5 Semisolid dosage forms (Ointments, Creams, Pastes, Jellies)

1. Sodium bicarbonate 282.1 + 194.3 = 476.4 g 2. 4 3. 4

1. 4

4. 2

2. 2 3. 1

2.11 Sterile Dosage forms 2.6 Suppositories

1. Fusion (การหลอมเหลว) 2. ลดบวม (ลด permeability) 3. 1

8.

2.7 Tablets

4. 5

4. 1

7. 3

6. 5

3. 3

3. 3

6. 4

5.

2. 5

2. 2

5. 2

4. 3

1. 4

1. 4

9. แมงดาทะเล 10. 1 11. 4 12. 3 13. 1 เดือน


Pg. 44

ตัวอย่ างข้ อสอบ 14. 4

COMPREHENSIVE

3.1 Production facilities

15. 1

1. 5

16. 1

2. แก้ว

17. 2

3. ขวดสีชา

18. 1

4. 4

19. 2

5. 1

20. 5 21. 5

4. Quality Assurance

22. Ionized radiation

and Quality Control

23. 1 24. 5

4.1 Stability Testing

25. ก > ข > ค > ง , Autoclave 26. 4

1. 1

27. 3

2. 2

28. 2

3. 1

29. 1

4. 3

30. LVP for injection

5. 4

31. 3

6. 1

32. 5 33. 4

2.12 Aerosols 1. 4

4.2 Quality Assurance

2. 3 3. 3

1. 4

4. 4

2. 5

3. Production facilities CREATED BY PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY DEPARTMENT STUDENTS Rx'29

Pg. 45


COMPREHENSIVE

3. 4 4. 2 5. 5 6. 4 วิธีทา ⁄ ⁄

⁄√

⁄√


Pg. 46

PharTech Book Tutor Small

Recommend Documents