Pengembangan Produk
PENGUJ PEN GUJIAN IAN ST STABI ABILIT LITAS AS BY : T.Ismanelly Hanum,S.Si.,M.Si.,Apt
Pendahuluan
Stabilitas didefnisikan sebagai kemampuan suatu at obat atau produk obat untuk tetap dalam spesifkasi yang tela! ditetapkan untuk memperta!ankan identitasnya, kekuatan, kualitas, dan kemurnian sepan"ang periode tes ulang tanggal kadalu#arsa
Pengu"ian stabilitas menyediakan bukti ba!#a kualitas ba!an obat atau produk obat di ba#a! pengaru! berbagai $aktor lingkungan yang beruba! dengan #aktu.
Pendahuluan
Stabilitas didefnisikan sebagai kemampuan suatu at obat atau produk obat untuk tetap dalam spesifkasi yang tela! ditetapkan untuk memperta!ankan identitasnya, kekuatan, kualitas, dan kemurnian sepan"ang periode tes ulang tanggal kadalu#arsa
Pengu"ian stabilitas menyediakan bukti ba!#a kualitas ba!an obat atau produk obat di ba#a! pengaru! berbagai $aktor lingkungan yang beruba! dengan #aktu.
Uji stabilitas dimaksudkan
untuk men"amin kualitas produk yang tela! diluluskan dan beredar di pasaran.
%engan u"i stabilitas dapat diketa!ui pengaru! $aktor lingkungan seperti su!u dan kelembaban ter!adap parameter& parameter stabilitas produk seperti kadar at akti$, pH, berat "enis dan net (olume se!ingga dapat ditetapkan tanggal kedalu#arsa yang sebenarnya.
Meskipun kondisi penyimpanan yang relati$ konstan, lingkungan distribusi dapat sangat ber(ariasi terutama ketika suatu produk obat dikirim antara berbagai iklim ona . Peruba!an musiman, model transportasi, "uga ber(ariasi yang !arus dipertimbangk dipertimbangkan an dalam supply $armasi Produk obat membutu!kan kondisi penyimpanan yang diatur su!unya dan !arus didistribusikan dengan )ara yang men"amin kualitas produk tidak akan terpengaru!.
TUJUAN PENGUJIAN STABILITAS
Menentukan masa edar , yakni #aktu penyimpanan dalam kondisi tertentu dimana produk obat tersebut masi! memenu!i spesifkasi yang tela! ditetapkan.
STABILITAS dan MUTU Stabilitas merupakan $aktor esensial mutu, keamanan dan k!asiat produk obat. Produk obat krn tidak )ukup stabil dapat ter"adi peruba!an se)ara : * fsik +kekerasan, la"u disolusi, $ase pemisa!an * kimia +!asil urai * mikrobiologi +bagi produk steril
Pengujian Stabilitas Merupakan suatu rangkaian pengu"ian untuk memperole! kepastian mengenai stabilitas suatu obat, yakni kemampuannya untuk memperta!ankan spesifkasi , apabila dikemas dalam kemasan tertentu serta disimpan dalam kondisi tertentu selama #aktu yang tela! ditetapkan
Ruang lingkup In$ormasi yang !arus disera!kan untuk memperole! iin pemasaran produk obat di negara AS-A +one iklim III dan I/ menurut 0H1 23o 4 5 6o 4 7 89 5 9 ;H %isertai )onto! protokol u"i stabilitas, $ormat laporan dan ekstrapolasi data Men)akup obat 4- dan generik
4- < e# 4!emi)al -ntity =at akti$ $armasi yang sebelumnya tidak terdapat dalam setiap produk $armasi yang terda$tar dengan otoritas nasional atau regional yang bersangkutan. Sebua! garam baru, ester, atau turunan ikatan non)o(alent dari at akti$ yang disetu"ui dianggap sebagai entitas molekul baru untuk tu"uan pengu"ian
Ranangan
;an)angan untuk u"i stabilitas dari suatu produk Harus berdasar atas si$at*si$at ba!an baku obat serta bentuk sediaan.
Uji !"t"stabilitas %ilakukan ter!adap sedikitnya satu bets primer produk obat, "ika diperlukan >ondisi baku u"i stabilitas mengikuti I4H ?@B
I#$ % Inte&nati"nal #"n'e&ene "n ha&m"nisati"n
Pemilihan bets ()*
Pada #aktu registrasi data u"i stabilitas !arus tersedia untuk bets dengan $ormulasi bentuk sediaan dan kemasan +#ada! dan tutup yang sama dengan yang dipasarkan
Pemilihan Bets ntuk at akti$ baru, berikut !arus diterapkan: %ata dari studi stabilitas $ormal !arus diberikan pada setidaknya tiga bat)! utama ba!an akti$ Bat)! !arus diproduksi minimal skala pilot dengan sama rute sintetik, dan menggunakan metode pembuatan dan prosedur yang mensimulasikan proses fnal yang akan digunakan untuk, bat)! produksi. >ualitas keseluru!an dari bat)! ba!an akti$ ditempatkan pada studi stabilitas $ormal yang !arus men"adi me#akili kualitas material yang akan dibuat pada skala produksi.
Pemilihan bets
ntuk bentuk sediaan yang kon(ensional +misalnya larutan serta ba!an obat yang diketa!ui ba!an bakunya stabil, data stabilitas untuk sedikitnya 6 bets skala pilot )ukup memadai
Bets skala pilot < Bets skala per)obaan Sebua! bat)! at obat atau produk obat yang diproduksi ole! prosedur yang me#akili sepenu!nya dan meniru yang diterapkan untuk bat)! produksi skala penu!.
ntuk bentuk sediaan oral padat, skala pilot umumnya, minimal, satu* sepersepulu! dari yang skala
Pemilihan bets (+*
ntuk bentuk sediaan yang kritis +sediaan lepas lambat atau diketa!ui ba!#a ba!an baku obat tidak stabil, diperlukan data stabilitas untuk 2 bets primer : 6 bets ukuran pilot, bets ketiga dapat lebi! ke)il
Pemilihan bets (,*
Proses pembuatan yang digunakan untuk bets primer !arus menyerupai proses pembuatan bets produksi dan meng!asilkan produk dengan kualitas yang sama serta memenu!i persyaratan spesifkasi yang sama dengan yang dipasarkan.
Pemilihan bets (-* Bets produk obat !endaknya dibuat menggunakan bets ba!an baku yang berbeda*beda "i stabilitas dilakukan ter!adap setiap kekuatan dosis dan ukuran #ada! produk obat, ke)uali apabila dilakukan bra)ketingC dan matriDingC %ata penun"ang lain dapat dia"ukan
MatriDing %esain "ad#al stabilitas se!ingga subset dipili! dari "umla! total sampel untuk semua kombinasi $aktor yang diu"i pada titik #aktu yang ditentukan. +Pada #aktu titik berikutnya, subset sampel yang lain untuk semua kombinasi $aktor yang diu"i.
%esain mengasumsikan ba!#a stabilitas setiap bagian dari sampel yang diu"i me#akili stabilitas semua sampel pada titik #aktu yang diberikan. Perbedaan dalam sampel untuk produk $armasi yang sama !arus diidentifkasi sebagai, misalnya, menutupi bat)! yang berbeda, kekuatan yang berbeda, ukuran yang berbeda dari #ada! yang sama, dan mungkin dalam
Bra)keting %esain "ad#al stabilitas se!ingga !anya sampel pada ekstrem $aktor desain tertentu, misalnya, kekuatan, ukuran kemasan, yang diu"i pada semua titik #aktu seperti dalam desain penu!.
+%esain mengasumsikan ba!#a stabilitas dari setiap tingkat menenga! di#akili ole! stabilitas ekstrem diu"i. %imana berbagai kekuatan yang akan diu"i, bra)keting berlaku "ika kekuatan yang identik atau sangat erat kaitannya dalam komposisi +misalnya, untuk berbagai tablet yang dibuat dengan bobot kompresi yang berbeda dari granulasi dasar yang sama.
Bra)keting dapat diterapkan untuk ukuran kontainer yang berbeda atau berbeda pengisian dalam #ada!
Spesi.kasi (pa&amete& uji* /
Studi stabilitas !arus men)akup pengu"ian atribut*atribut dari substansi obat yang rentan ter!adap peruba!an selama penyimpanan dan )enderung mempengaru!i kualitas, keamanan, dan 7 atau k!asiat. Pengu"ian !arus men)akup, sesuai, fsik, atribut kimia, biologi, dan mikrobiologi. Prosedur analitik !arus di(alidasi penu! sesuai dengan (alidasi analitik dari AS-A guideline
Spesi.kasi (pa&amete& uji* / %a$tar parameter untuk tiap bentuk sediaan berikut ini dapat di"adikan pedoman tipe pengu"ian yang !arus dimasukkan ke dalam studi stabilitas Hendaknya penetapan kadar dan !asil urai die(aluasi untuk setiap bentuk sediaan .
01SAGE !1RM #1NSI0ERATI1N 0"sage '"&m
E2aluati"n
Tablets
Appearan)e,)olour,odour,assay,degr adation produ)ts,dissolution,moisture and $riability.
$a&d gelatin apsules Appearan)e,)olour,odour,assay,degr adation produ)ts,dissolution,moisture and mi)robial limits S"'t gelatin apsules Appearan)e,)olour,odour,assay,degr adation produ)ts,dissolution,moisture and mi)robial limits,pH,leakage. Emulsi"ns
Appearan)e,)olour,odour,assay,degr adation produ)ts, mi)robial limits,PH,(is)osity,preser(ati(e
0"sage '"&m
E2aluati"n
1&al s"luti"ns
Appearan)e,)olour,odour,assay,degradation produ)ts, PH,mi)robial limits, preser(ati(e )ontent.
1&al suspensi"ns
Appearan)e,)olour,odour,assay,degradation produ)ts, PH,mi)robial limits, preser(ati(e )ontent,redispersibility,r!eologi)al properties, mean sie and distribution o$ parti)le.
1&al p"3de&s
Appearan)e,)olour,moisture,and re)onstitution time.
Inhalati"ns and nasal Appearan)e,)olour,odour,assay,degradation sp&a4s produ)ts, dose )ontent uni$ormity, mi)ros)opi) e(alution,#ater )ontent, leak rate, mi)robial limits. T"pial5"pthalami5"i Appearan)e,)larity,)olour,!omgeneity,odou ntments5&eams5l"ti" r,p!,resuspendibility,(is)osity,parti)le sie ns5pastes5gels5s"luti distribution,assy,degraation "ns6 produ)ts,preser(ati(es,mi)robial limits,
0"sage '"&m
E2aluati"n
Small (olume parenterals
Appearan)e,)olour,)larit y, assay,presar(ati(e )ontent, degradation produ)ts, parti)ulate matter, sterility,
Earge (olume parenterals
Appearan)e,)olour,)larit y, assay,presar(ati(e )ontent,degradation produ)ts,parti)ulate matter,sterility,pH,pyrog eni)ity,(olume.
Tablet / Pemerian F !asil penguraian Bau F disolusi 0arna F kadar air >adar ba!an akti$ F $riabilitas
7apsul gelatin ke&as Pemerian F !asil penguraian +termasuk kerapu!an 0arna F disolusi Bau isi kapsul F kadar air >adar ba!an akti$ F kandungan mikroba
7apsul gelatin lunak Pemerian F pH 0arna F kebo)oran Bau isi kapsul F pembentukan pelli)le +lapisan tipis Hasil penguraian F disolusi Terbentuknya F kandungan mikroba endapan dan kekeru!an dalam medium kapsul
Emulsi Pemerian F (iskositas +termasuk pemisa!an $ase 0arna dan bau F batas mikroba >adar ba!an akti$ F kandungan penga#et Hasil penguraian F pH ukuran rata*rata dan distribusi globul $ase terdispersi
La&utan 1&al dan Suspensi
Peme&ian (te&masuk pembentukan endapan untuk suspensi dan keje&nihan la&utan*
8a&na dan bau 7ada& 9at akti' P&"duk te&u&ai p$ :isk"sitas 7andungan penga3et
Tambahan untuk suspensi ;edispersibilitas Si$at reologi kuran rata*rata dan %istribusi partikel
T&ansde&mal Pemerian >adar at akti$ Hasil urai >e)epatan pelepasan in (itro >ebo)oran Batas mikroba >ekuatan perlengketan >e)epatan pelepasan obat
Se&buk 1&al 4ang akan di&ek"nstitusi Pemerian , #arna G bau >adar air Eama rekonstitusi
Hasil rekonstitusi yang dibuat sesuai label +larutan atau suspensi !arus die(aluasi seperti diuraikan dalam Larutan Oral dan Suspensi sepan"ang periode penggunaan maksimumnya.
Sediaan 7ulit5 Mata dan Telinga Salep >rim Eosio Pasta el
F larutan F aerosol yang tidak termasuk dosis terukur untuk digunakan pada kulit
Sediaan 7ulit Pemerian,ke"erni!an F kadar ba!an akti$ #arna,!omogenitas, F !asil penguraian bau, pH F kadar penga#et ;esuspendabilitas +losio G antioksidan >onsistensi, (iskositas bila ada %istribusi ukuran F batas ke!ilangan +suspensi, bobot
Sediaan Mata atau Telinga 4onto! : krim, salep, larutan, suspensi Atribut tamba!an : * sterilitas * benda partikulat * ba!an yang dapat diekstraksi
Ae&"s"l T"pikal Pemerian F ke)epatan semprot >adar ba!an akti$ F batas mikroba Hasil penguraian F pola penyemprotan Tekanan F kadar air >e!ilangan bobot F distribusi ukuran partikel Bobot netto yang +suspensi yang dikeluarkan +dispensed)
Supp"sit"&ia Pemerian F ukuran partikel 0arna F rentang pelunakan >adar ba!an akti$ +so$tening range Hasil penguraian F disolusi + 2o 4 Batas mikroba
La&utan Injeksi Pemerian F !asil penguraian 0arna F benda partikulat >adar ba!an akti$F pH >adar penga#et F sterilitas +bila ada F pirogenisitas
Se&buk untuk Injeksi Sediaan yang belum FSesuda! rekonstitusi sesuai direkonstitusi: label sepan"ang periode * pemerian, #arna penggunaan maksimum * lama rekonstitusi * pemerian, ke"erni!an, * residu bau, #arna * kandungan air * pH, kadar ba!an akti$, kadar penga#et * !asil penguraian7agregat * sterilitas,pirogenisitas * benda partikulat
Suspensi Injeksi; Se&buk untuk Suspensi Injeksi Parameter tamba!an selain yang die(aluasi pada Earutan In"eksi G Serbuk untuk In"eksi : %istribusi ukuran partikel ;edispersibilitas Si$at r!eologi
Emulsi Injeksi Tamba!an parameter u"i selain yang diuraikan pada Earutan In"eksi : Pemisa!an $ase /iskositas kuran rata*rata dan distribusi globul dalam $ase terdispersi
Sediaan Pa&ente&al :"lume Besa& Pemerian,#arna >adar ba!an akti$ >adar penga#et (bila ada) Hasil penguraian Benda partikulat
F pH F sterilitas F pirogenisitas F ke"erni!an F (olume
Inhalasi 0"sis Te&uku& dan Ae&"s"l Nasal
Pemerian
+termasuk isi,wadah, katup,komponennya
0arna F !asil penguraian ;asa F kadar )o*sol(ent >adar ba!an akti$ F keseragaman
kandungan dosis
Inhalasi 0"sis Te&uku& dan Ae&"s"l Nasal Jumlah pengelua&an "bat pe& 3adah sesuai label5 memenuhi kese&agaman kandungan pe& d"sis
0ist&ibusi uku&an pa&tikel
E2aluasi mik&"sk"pik
Inhalasi 0"sis Te&uku& dan Ae&"s"l Nasal kadar air batas mikroba bobot sekali pengeluaran7s!ot #eig!t la"u kebo)oran ba!an terekstraksi dari komponen plastik dari elastomer
Semp&"t $idung La&utan dan Suspensi5 dilengkapi pompa pengukur (1) Pemerian F batas mikroba >e"erni!an larutan F pH >adar ba!an akti$ F benda partikulat Hasil penguraian F keragaman kandungan >adar penga#et G obat tiap unit antioksidan semprotan
Semp&"t $idung La&utan dan Suspensi5 dilengkapi pompa pengukur (2)
Jumla! pengeluaran (actuation) yang
F pengeluaran +deli(ery
memenuhi kese&agaman
kandungan unit semprotan per #ada! %istribusi tetesan dan atau ukuran partikel
>e!ilangan bobot pelepasan dari
G
F e(aluasi mikroskopik
F ba!an terekstraksi 7 komponen plastik elastomer #ada!, tutup G pompa
Bahan Tambahan 1bat >emungkinan
ter"adinya inkompatibilitas pada pengen)er yang ditamba!kan pada produk obat lain
Produk
obat yang diberi label untuk diberikan dengan penamba!an obat lain +spt parenteral dan lar. In!alasi !arus die (aluasi stabilitas dan
kompatibilitas dalam )ampuran dg obat lain atau dengan pengen)er pada posisi berdiri dan terbalik. Pengu"ian stabilitas dilakukan pada titik 3,8*K dan 6L "am sepan"ang periode penggunaan pada su!u yang disarankan. Pengu"ian : pemerian, #arna,ke"erni!an, kadar ba!an akti$, !asil penguraian, pH, ba!an partikulat, interaksi dengan #ada!7 tutup 7 peralatan Gsterilitas %ata penun"ang pengganti e(aluasi $otodegradasi "uga diberikan
!&ekuensi Pengujian "i "angka pan"ang: * setiap 2 bulan selama ta!un pertama, * setiap 8 bulan selama ta!un kedua, * dan selan"utnya seta!un sekali sepan"ang masa edar yang diusulkan "i diper)epat : minimal 2 titik #aktu, termasuk titik a#al dan ak!ir +misalnya 3,2 dan 8 bulan untuk suatu penelitian yang
!&ekuen &ekuensi si Pengujia Pengujian n >ondisi
. "i Jangka Pan"ang
"i %iper)epat "i %iper)epat Alternati$
Produk
rekuensi Pengu"ian 4-,eneri 3,2,8,N,@6,@K,6L k, bulan,setiap ta!un sampai daluarsa 4-,eneri 3,2 dan 8 bulan k, enerik, 3,@ dan 2 bulan
7"ndisi 7"nd isi Pen4impanan ()* mumnya produk obat !arus die(aluasi pada kondisi penyimpanan. Pengu"iannya adl: * stabilitas t!ermal * kepekaan ter!adap air (jika perlu) * kemungkinan pelarut menguap (jika perlu) >ondisi penyimpanan dan lama penelitian men)akup : * penyimpanan * pengangkutan pengangkutan *penggunaan, *penggunaan, termasuk rekonstitu rekonstitusi si atau pengen)eran sesuai label
7"ndisi 7"nd isi Pen4impanan (<* Pengu"ian "angka pan"ang : 23o 4 5 6o 4 dan ;H 89 5 9 selama @6 bulan Pengu"ian diper)epat L3o 4 5 6o 4 dan ;H 9 5 9 selama 8 bulan "i "angka pan"ang dilan"utkan sampai #aktu daluarsa %ata u"i diper)epat dapat digunakan untuk e(aluasi e$ek su!u tinggi melampaui kondisi pada label selama #aktu yang singkat +misalnya pada saat pengangkutan
7"ndisi Pen4impanan lain Produk 1bat yang peka ter!adap panas disimpan
pada su!u yang lebi! renda!: F at akti$ kurang kurang stabil F $ormulasi tak dapat diu"i pada su!u lebi! tinggi +misal supositoria perlu u"i "angka pan"ang lebi! ekstensi$ Produk yang beruba! se)ara fsik7 kimia pada su!u renda!: F suspensi 7 emulsi yang mengalami sedimentasi atau )reaming F minyak dan sediaan semi*solid yang (iskositasnya bertamba! Bila digunakan su!u lebi! renda!, u"i diper)epat 8 bulan minimal !arus @9 4 diatas su!u penyimpanan sesunggu!nya.
P&"duk 1bat N#E .
"i Stabilitas
>ondisi
0aktu Jumla! Minimu Bets m "i Jangka 23o 4 5 6o 4 @6 bulan Min.2 Pan"ang ;H 89 5 9 "i L3o 4 5 6o 4 8 bulan Min.2 %iper)epat ;H 9 5 9
P&"duk Gene&ik .
"i Stabilitas A."i Jangka Pan"ang
>ondisi
0aktu Minimum
23o 4 5 6o 4 @6 bulan diperpan"ang ;H 89 5 sampai 6L 9 bulan atau masa edar yang di!arapkan
B."i L3o 4 5 6o 4 %per)epa ;H 9 5 t 9
8 bulan
Jumla! Bets Min.6: sediaan kon(ensional G ba!an akti$ stabil Min.2:sediaan kritis atau ba!an akti$ tak stabil Min.6
Uji Jangka Panjang pada suhu 4ang lebih &endah Masa edar a#al yang disetu"ui tidak melebi!i 672 masa edar yang dikalkulasi pada su!u tersebut. Jika ada data yang menun"ang masa daluarsa yang diusulkan, maka !al tersebut dapat dipertimbangkan.
P&"duk 1bat untuk disimpan dalam lema&i es
.
"i Stabilitas
>ondisi
"i Jangka Pan"ang
9o 4 5 2o 4
69o 4 5 6o "i %iper)epat 4 ;H 83 5 9
0aktu Jumla! Minimu Bets m @6 Min.6 bulan 8 bulan
Min.6
Pe&ubahan signi.kan Peruba!an kadar 9 dari nilai a#al atau tidak memenu!i syarat potensi biologi Setiap degradasi produk melebi!i persyaratan. Tidak memenu!i persyaratan pemerian, atribut fsik dan u"i $ungsi +misalnya #arna, pemisa!an $ase, resuspendabilitas, )aking, kekerasan, dosis tiap semprotan Beberapa peruba!an atribut fsik dapat ter"adi pada kondisi diper)epat +misalnya suppositoria men"adi lembek, krim men)air
Pe&ubahan signi.kan Jika ter"adi dalam 2*8 bulan pada "i %iper)epat, masa edar !arus berdasarkan data "i Jangka Pan"ang. Jika ter"adi dalam 2 bulan pertama pada "i %iper)epat, perlu diper!atikan e$ek "angka pendek kondisi yang tidak sesuai label. Misalnya #aktu mengangkut atau menangani produk. >alau perlu u"i @ bets lagi selama O 2 bulan, tapi dengan $rekuensi u"i bertamba! Tak perlu pengu"ian sampai 8 bulan, bila peruba!an signifkan ter"adi dalam 2 bulan pertama.
P&"duk 1bat untuk disimpan dalam '&ee9e& .
Uji Stabilitas
Kondisi
Waktu Minimum
Uji Jangka Panjang
- 20o C + 5o C
12 bulan
=Masa
eda& ha&us be&dasa&kan data 4ang dipe&"leh da&i Uji Stabilitas Jangka Panjang = Untuk mengetahui e'ek jangka pendek di lua& k"ndisi pen4impanan sesuai label hendakn4a dilakukan pengujian te&hadap ) bets pada suhu
Sistem 8adah dan Tutup "i Stabilitas dilakukan ter!adap bentuk sediaan yang dikemas dalam kemasan primer untuk pemasaran +kalau perlu termasuk kemasan sekunder serta label #ada! Setiap pengu"ian produk di luar #ada! dapat merupakan bagian dari Uji Stress bentuk sediaan atau dapat dianggap in$ormasi penun"ang
-(aluasi +@ Presentasi data dan e(aluasi yang sistematis Men)akup !asil u"i fsik,kimia,biologi G mikrobiologi /ariabilitas bets indi(idual mempengaru!i tara$ konfdensi ba!#a suatu bets di kemudian !ari memenu!i spesifkasi >onsep e(aluasi sama sa"a untuk : * pengu"ian $aktor tunggal ataupun $aktor ganda * ran)angan lengkap ataupun tereduksi Tiap atribut !arus dinilai se)ara terpisa! Penilaian menyeluru! untuk menentukan tanggal daluarsa Masa edar yang diusulkan tak bole! melampaui masa edar untuk atribut tunggal manapun.
-(aluasi +6 Atribut
kimia kuantitati$ tertentu +kadar, !asil urai, kadar penga#et memenu!i kinetika orde nol +u"i "angka pan"ang %apat dilakukan analisis regresi dan u"i penggabungan +poolability testing "i statistik tak dapat dilakukan: * atribut kualitati$ * atribut mikrobiologi * atribut kuantitati$ tertentu, pH, disolusi Jika peruba!an nilai atribut, maupun (ariabilitas sangat ke)il, umumnya tak perlu u"i statistik Perlu "ustifkasi : tidak adanya penguraian atau mekanismenya, rele(ansi data u"i diper)epat, mass balan)e, dan7atau data penun"ang lain.
Analisis Statistik Tu"uannya menentukan suatu masa edar dengan tara$ konfdensi yang tinggi dimana suatu atribut kuantitati$ akan tetap dalam batas kriteria yang dapat diterima untuk bets yang akan: * diproduksi * dikemas * disimpan dalam kondisi yang sama di masa yang akan datang
Analisis Reg&esi %ianggap pendekatan yang tepat untuk: * e(aluasi data stabilitas * menentukan periode daluarsa Hubungan antara atribut dan #aktu menentukan apaka! perlu trans$ormasi data untuk analisis regresi linear >adang*kadang regresi non*linear lebi! tepat
E?t&ap"lasi Terutama bila tak ada peruba!an signifkan pada "i %iper)epat. -kstrapolasi menurunkan data yang akan datang berdasarkan data yang ada %ianggap pola peruba!an yang sama tetap berlaku Justifkasi : mekanisme degradasi, kesesuaian model matematika serta data penun"ang yang ada.
E?t&ap"lasi /erifkasi ole! data "i Jangka Pan"ang Protokol komitmen: sertakan titik #aktu yang sesuai masa edar !asil ekstrapolasi. -kstrapolasi !ingga 6 kali lama "i Jangka Pan"ang. Masa edar ekstrapolasi maksimum 2 ta!un
Penentuan Masa -dar
Menentukan #aktu pada saat batas konfdensi N9 untuk rata*rata sekeliling kur(a regresi berpotongan dengan kriteria penerimaan yang diusulkan
Atribut nilainya berkurang dengan #aktu: batas ba#a! konfdensi N9 satu sisi dibandingkan dengan kriteria penerimaan. Atribut nilainya bertamba! dengan #aktu: batas atas konfdensi N9 satu sisi dibandingkan dengan kriteria penerimaan Atribut dapat bertamba! atau berkurang ataupun ara! peruba!annya tak diketa!ui : dikalkulasi batas konfdensi N9 dua sisi serta dibandingkan dengan batas atas dan ba#a! kriteria penerimaan
Penggabungan 0ata (P""ling* Bila (ariabilitas antar bets ke)il "i statistik ter!adap: * ke)ondongan garis regresi +slope * perpotongan sumbu pada #aktu nol (zero time intercept) dengan nilai p 3,69 Bila tak dapat digabungkan, diambil #aktu minimum bets dapat memenu!i kriteria
Penantuman 7"ndisi Pen4impanan pada Label Su!u penyimpanan dinyatakan dengan angka Istila! seperti su!u kamarC tidak dibenarkan Peringatan seperti Simpan di luar pengaru! )a!ayaC dan7atau Simpan di tempat keringC diperbole!kan, tapi tidak untuk menyembunyikan masala! stabilitas. Jika perlu, )antumkan "uga periode penggunaan serta kondisi penyimpanan setela! dibuka dan dien)erkan atau direkonstitusi. Misalnya: antibiotika berbentuk Serbuk untuk In"eksi Jika perlu, persyaratan spesifk disebutkan, terutama produk obat yang tidak ta!an pembekuan
Suhu Pen4impanan/
o
o
Simpan di antara 69 4 dan 23 4 +kondisi penyimpanan normal o o Simpan di antara @9 4 dan 69 4 +dalam ruang A4 o o Simpan di antara 6 4 dan K 4 +dalam lemari es, tidak beku o o Simpan di antara & 9 4 dan 3 4 +dalam freezer o Simpan di ba#a! & @K 4 +dalam deep freezer)
0esain lengkap vs 0esain Reduksi %esain lengkap: semua sampel diu"i pada semua titik #aktu. %esain reduksi : tidak semua sampel diu"i pada semua titik #aktu. Jika diperlukan desain reduksi dapat dikembalikan kepada desain lengkap atau desain reduksi dikurangi. %apat dilakukan racketin! atau "atri#in!
Bracketing %esain "ad#al stabilitas : !anya sampel pada tempat ekstrim $aktor desain tertentu sa"a +misalnya dosis dan 7atau ukuran7isi #ada! yang diu"i pada semua titik #aktu seperti pada desain lengkap %ianggap ba!#a stabilitas le(el antara tela! ter#akili ole! stabilitas sampel ekstrim yang diu"i.
#"nt"h suatu B&aketing 0esign Dosis 50 mg 75 mg 100 mg Bets 15 ml
1
2
3
T
T
T
T
1
2
3
1
2
3
T
T
T
T
T
T
T
T
Ukura 100 ml n Wadah 500 ml
T % Sampel 4ang diuji
Mat&i?ing %esain "ad#al stabilitas: * diu"i sebagian sampel (subset) pada suatu titik #aktu * pada titik #aktu berikut, sebagian (subset) lain yang diu"i dianggap pada titik #aktu tersebut stabilitas subset tela! me#akili semua sampel MatriDing tak bole! : atribut pengu"ian
4onto! MatriDing %esign untuk Produk dengan %osis ;eduksi Setenga!
Waktu (bulan)
0
%o S1 &'ts 1 sis &'ts 2
! " 1 1 2 #
&'ts
S2 &'ts 1
&'ts 2
&'ts
.
2 ! $
;eduksi Sepertiga Waktu (bulan)
. %os S1 &'ts 1 is &'ts 2
0
! " 12 1# 2$
!
&'ts
S2 &'ts 1
&'ts 2
&'ts
T % Sampel 4ang diuji
