PATOFISIOLOGI TEN
Patofisiologi dari SJS sendiri masih belum diketahui, namun penyebab utama SJS adalah alergi obat, lebih dari 50%. SJS yang diduga alergi obat tersering ialah analgetik/antipiretik (45%), disusul karbamazepin karbamazepin (20%), dan jamu (13,3%). Kausa yang lain adalah amoksisilin, kotrimoksasol, dilantin, klorokuin, seftriakson, dan adiktif (Anne, 2014). Sasaran utama SSJ adalah berupa destruksi keratinosit. Pada alergi obat akan terjadi aktivitas sel T, termasuk CD4 dan CD8. IL-5 meningkat, juga sitokin-sitokin yang lain. CD4 terutama ada di dermis, sedangkan CD8 pada epidermis. Keratinosit epidermal mengekspresi mengekspresi ICAM-1, ICAM-2, dan MHC II. Sel Langerhans tidak ada atau sedikit. TNF-α TNF-α di epidermis meningkat meningkat (Anne, 2014). Patogenesis SJS belum dapat dipahami sepenuhnya, namun diyakini disebabkan oleh reaksi hipersensitif tipe III dan IV. Reaksi tipe III terjadi akibat terbentuknya komplek antigen antibodi yang membentuk mikro- presitipasi sehingga terjadi aktifitas sistem komplemen. Akibatnya terjadi akumulasi neutrofil yang kemudian melepaskan lisozim dan menyebabkan kerusakan jaringan pada organ target. Hal ini terjadi sewaktu komplek antigen-antibodi yang bersirkulasi dalam darah mengendap didalam pembuluh darah atau jaringan sebelah hilir. Antibodi tidak ditujukan kepada jaringan tersebut, tetapi terperangkap terperangkap dalam jaringan kapilernya. Pada beberapa kasus antigen asing dapat melekat ke jaringan menyebabkan terbentuknya kompleks antigen antibodi ditempat tersebut. Reaksi tipe III mengaktifkan komplemen dan degranulasi sel mast sehingga terjadi kerusakan jaringan atau kapiler ditempat terjadinya rekasi tersebut. Neutrofil tertarik ke daerah tersebut dan mulai memfagositosis memfagositosis sel-sel yang rusak sehingga terjadi pelepasan enzim-enzim enzim-enzim sel serta penimbunan sisa sel. Hal ini menyebabkan menyebabkan siklus peradangan berlanjut (Khuwaja, 2012).
Gambar X. Reaksi Hipersensitivitas tipe III
Sumber : Owen, 2013
Gambar X. Aktivasi reaksi Arthus. (a) Intradermal Intradermal injeksi i njeksi antigen menggabungkan menggabungkan beberapa jam untuk antibodi dari darah dan membentuk IC. Kompleks ini berikatan dengan C1q, komponen pelengkap pertama, yang memicu memicu aktivasi keseluruhan keseluruhan kaskade komplemen. komplemen. Sejumlah Sejumlah komponen komponen pelengkap pelengkap yang yang terbentuk selanjutnya adalah peptida kationik kecil yang disebut anafiloksoksin (C3a, C4a dan C5a), yang mengarah pada perekrutan dan aktivasi sel mast, makrofag dan neutrofil. (b) Pelepasan histamin, enzim lisosom dan radikal bebas dapat menyebabkan kerusakan jaringan lokal. C3b bertindak sebagai opsonin, mengikat IC yang teradsorpsi ke fagosit CR1-expressing, yang selanjutnya diaktifkan menyebabkan menyebabkan kerusakan inflamasi tambahan ke dinding pembuluh terdekat. (c) IC pada individu yang kekurangan-komplemen dapat berikatan langsung dengan sel-sel endotelial dan trombosit, meningkatkan meningkatkan regulasi P-selectin P -selectin dan mediator inflamasi lainnya, yang pada gilirannya memicu migrasi neutrofil ke lokasi pembentukan kompleks imun. (d) IC mengikat langsung ke reseptor Fc atau, jika dilapisi dengan fragmen C3biC3 aC3b (iC3b) yang tidak aktif, ke reseptor Mac-1 (CR3), menginduksi penyebaran fagosit, fagosit, yang akhirnya akhirnya mengarah mengarah pada pelepasan pelepasan mediator mediator inflamasi.
Sumber : http://www.els.net/WileyCDA/ElsAr http://www.els.net/WileyCDA/ElsArticle/refId-a0001138.h ticle/refId-a0001138.html tml
Reaksi hipersentifitas tipe IV terjadi akibat limfosit T yang tersintesisasi berkontak kembali dengan antigen yang sama kemudian limfokin dilepaskan sehingga terjadi reaksi radang. Pada reaksi ini diperantarai oleh sel T, terjadi pengaktifan sel T penghasil Limfokin atau sitotoksik oleh suatu antigen sehingga terjadi penghancuran sel-sel yang bersangkutan. Reaksi yang diperantarai oleh sel ini bersifat lambat (delayed ) memerlukan waktu 14 jam sampai 27 jam untuk terbentuknya (George, 2016).
Gambar X. Reaksi Hipersensitivitas tipe IV
Sumber : Owen, 2013
Antigen precenting precenting cells (APC) dan produksi Tumor Necrosis Factor - Alpha Alpha (TNF-α) (TNF-α) oleh hasil jaringan lokal l okal dendrocytes berperan dalam ploriferasi limfosit l imfosit T dan meningkatkan meningkatkan sitotoksisitas sel efektor imun lainnya. " Killer molekul efektor " telah diidentifikasi yang mungkin memainkan peran + dalam aktivasi limfosit sitotoksik. CD8 limfosit yang diaktifkan, pada gilirannya dapat menginduksi menginduksi apoptosis dari sel epidermis epidermis melalui beberapa mekanisme, mekanisme, termasuk pelepasan granzim B dan perforin (Rajput, 2015). Kedua SJS dan TEN ditandai oleh pelepasan epidermis dari papiler papiler dermis pada dermalepidermal junction yang bermanifestasi sebagai lesi papulomakular dan bula akibat apoptosis keratinosit Apoptosis keratinosit yang dimediasi oleh limfosit T sitotoksik (CD8) pada SJS dan TEN dimodulasi oleh TNF-alpha plasma TNF-alpha plasma dan interferon-gamma, interferon-gamma, yang meningkat pada pasien dengan SJS dan TEN. Proses ini pada hipotesis terbaru menyatakan bahwa kemungkinan terjadi melalui 3 jalur, yaitu: interaksi ligan Fas-Fas; perforin/granzim B; dan mediasi granulisin (Biswal, 2014).
Gambar X. Respon imun kulitr terhadap Alergen
Sumber :
1. Granulysin
Granulysin adalah protein multifungsi hadir dalam CTL manusia dan sel NK, dengan aktivitas sitolitik yang luas l uas terhadap berbagai mikroba dan tumor. Telah dipelajari bahwa granulysin berfungsi sebagai molekul kunci yang bertanggung jawab untuk kematian keratinosit disebarluaskan di SJS / TEN. Pengungkapan gen gen-lebar profiling dan pewarnaan imunohistokimia sel blister mengungkapkan bahwa granulysin sangat diekspresikan dalam sel blister dari individu yang terkena. Bukti dari percobaan menggunakan sel manusia dan tikus menunjukkan bahwa CD8 + CTL dan sel NK dapat menyebabkan kematian sel pada keratinosit epidermis melalui pelepasan granulysin. Selain itu, deplesi granulysin secara signifikan mengurangi apoptosis keratinosit yang dipicu oleh cairan blister dari pasien dengan SJS atau TEN. Temuan ini tidak hanya mendukung keterlibatan fungsional CTL, sel NK, dan sel NKT dalam patogenesis SJS dan TEN, tetapi juga menyoroti mekanisme sitotoksik baru yang tidak memerlukan kontak seluler langsung l angsung (Chung, 2008).
Gambar X. Mekanisme Granulysin Granulysi n dalam menginduksi kematian sel
Sumber : Chung, 2008 Granulysin milik keluarga protein lipid-berinteraksi saposin-seperti dan terlokalisasi di kompartemen kompartemen granular bersama dengan protein pembentuk pori lainnya, perforin dan granzyme . Dua bentuk protein granulysin, 9 kDa dan 15 kDa, dapat ditemukan pada tingkat yang setara pada CTL manusia dan sel NK. Bentuk 9 kDa, yang diasingkan dalam granula sitolitik, dicapai melalui pembelahan proteolitik pada kedua ujung amino dan karboksil dari prekursor 15 kDa, yang secara konstitutif disekresikan . Kristalografi granulysin rekombinan mengungkap bahwa ia dilipat sebagai bundel lima-helix distabilkan oleh dua ikatan disulfida intramolekul yang dilestarikan. Berdasarkan Berdasarkan struktur ampolitik kationik, granulysin mampu melisiskan selaput bakteri yang umumnya tersusun dari lipid bermuatan negatif. Fitur struktural ini membuat membuat gerakan seperti scissor, memungkinkan memungkinkan granulysin untuk memediasi aktivitas bakterisida yang luas. Selain itu, granulysin dapat membunuh sel manusia yang ditargetkan oleh CTL atau sel NK berdasarkan efek permeabilizing pada membran mitokondria dan lisosom. Setelah mengganggu membran organel seluler ini, jalur kematian sel diinduksi melalui gangguan homeostasis ion intraseluler dan pelepasan kedua sitokrom c dan faktor induksi apoptosis (AIF) (Okada,2003). Selain fungsi sitolitik, baik granulysin 9 dan 15 kDa telah terbukti bertindak sebagai alarmins, mediator endogen yang dapat menginduksi menginduksi rekrutmen dan aktivasi sel antigen-presenting dan akibatnya mempromosikan mempromosikan generasi respon imun. Dari catatan, 9 kDa bentuk granulysin ditemukan menginduksi chemotaxis untuk berbagai sel imun, termasuk sel T, monosit, dan sel NK, dan menyebabkan peningkatan ekspresi ekspresi kemokin (RANTES / CCL5, MCP-1, MCP -3, dan MIP-1α MIP-1α / CCL3) dan sitokin sitokin (IL-1, IL-6, dan IFN-α) IFN-α).. Selain itu, penelitian terbaru menunjukkan menunjukkan bahwa 15 kDa, tetapi tidak 9 kDa,
granulysin mampu mengaktifkan mengaktifkan monosit untuk berdiferensiasi menjadi sel dendriti k imatur. Data ini secara kolektif menunjukkan efek granulysin pada mediasi berbagai aspek respon imun (Clayberger, 2012). Relevansi klinis dari granulysin multifaset diamati tidak hanya di SJS / TEN tetapi juga dalam segudang penyakit. Dilaporkan bahwa granulysin adalah mediator penting dari kerusakan pada sejumlah penyakit kulit, termasuk folliculitis, psoriasis, jerawat, lichen planus, dan bentuk lain dari ADRs kutaneous . Patut dicatat, jumlah jumlah sel granulysin-positif pada erupsi obat tetap tetap serupa dengan yang diamati pada SJS / TEN, dan kadar granulysin serum meningkat pada pasien DRESS. Selanjutnya, tingkat serum granulysin sangat meningkat dan berkorelasi dengan tingkat keparahan penyakit graft vs host (GVHD), yang mungkin meniru SJS dan TEN ketika ia hadir sebagai manifestasi dermatologis serupa pada penerima transplantasi sumsum tulang (Clayberger, 2012).
2. Perforin atau Granzyme B
Mekanisme hipotetik lain yang mendasari sitotoksisitas dalam SJS / TEN melibatkan perforin dan granzim B, dua protein sitolitik yang dilepas oleh CTL aktif dan sel NK. Peningkatan tingkat perforin, granzim B, dan racun lainnya, telah diamati berkorelasi dengan keparahan penyakit hipersensitivitas obat dari ruam maculopapular ringan sampai TEN berat. Selain it u, penghambatan ekspresi perforin / granzim B telah terbukti melemahkan efek sitotoksik dari TEN blister limfosit terhadap keratinosit, sedangkan netralisasi Fas / Fas ligan signaling oleh antibodi monoklonal anti-Fas gagal untuk memblokir lisis sel (Posadas, 2002). Exocytosis kompartemen sitotoksik adalah salah satu mekanisme kematian sel yang paling poten yang digunakan oleh CTLs aktif dan sel NK. Setelah pengenalan limfosit sel target, granul sitoplasma toksin, terutama perforin, protein yang mengganggu membran dan keluarga protease serin yang berhubungan secara struktural (granzim) (granzim) dengan dengan berbagai berbagai spesifitas spesifitas substrat substrat disekresikan disekresikan dan bersamasama menginduksi apoptosis sel target. Perforin hadir sebagai molekul 'berbentuk-tombol' yang tipis dan terdiri dari beberapa domain, di antaranya domain C2 karboksi-terminal menengahi awal, ikatan membran Ca2 +-independen. Perforin biasanya bersinergi dengan granzyme untuk melakukan sitotoksisitas. Granzyme B tetap merupakan granzyme yang paling ekstensif dipelajari yang menginduksi fragmentasi DNA dan jalur kematian yang berbeda. Dipercaya bahwa perforin menciptakan pori-pori di dalam membran sel, di mana granzim B dapat berdifusi ke dalam sel target dan memicu aktivitas pembunuhan. Namun, banyak garis bukti menunjukkan menunjukkan bahwa granzim B dapat memasuki memasuki sel target secara independen dari perforin, baik melalui reseptor-mediated endocytosis atau macropinocytosis, macropinocytosis, dan dengan cepat diinternalisasi ke dalam vesikula seperti endosomes. Selanjutnya,
perforin mengganggu mengganggu perdagangan endosom di sel target melalui proses yang dikenal sebagai endosomolysis, sehingga memungkinkan memungkinkan pelepasan granzim B ke sitosol (Veugelers, 2006). Hipotesis ini masih menjadi topik perdebatan sengit sebagai mekanisme molekuler dimana perforin memungkinkan memungkinkan granzim B untuk melepaskan melepaskan diri dari kompartemen kompartemen endosom ke dalam sitosol belum diklarifikasi. Selain itu, jumlah perforin perforin yang signifikan belum terbukti hadir di endosome endosome atau sitoplasma sel target. Baru-baru ini, sebuah teori gabungan menunjukkan menunjukkan bahwa perforin permeabilizes permeabilizes membran plasma dan ini entah bagaimana mempotensiasi serapan granzymes ke kompartemen endolitik diusulkan. Terlepas dari mekanisme yang terjadi, semua hipotesis menetapkan peran kunci perforin ke sifat membranolytic-nya, memfasilitasi granzim B untuk keluar ke sitosol sel, di mana ia dapat mengakses substratnya (Keefe, 2005).
Gambar X. Mekanisme Perforin dan Granzyme dalam menginduksi kematian sel
Sumber : Keefe, 2005
Begitu mencapai cytosol, granzim B diketahui menginduksi kematian sel melalui aktivasi jalur dependen dan dependen-caspase. Secara khusus, granzim B dapat langsung membelah dan mengaktifkan caspases, sebuah keluarga besar protease sitosol endogen yang bertindak dalam kaskade untuk membongkar sel. Selain itu, granzim B dapat memicu aktivasi caspase secara tidak langsung
dengan memproses Bid protein pro-apoptosis pro -apoptosis menjadi bentuk aktif, yang kemudian mentranslokasi mentranslokasi ke mitokondria, berinteraksi dengan protein pro-apoptosis lainnya, seperti Bax dan Bak, dan menginduksi mitokondria luar-membran. permeabilization (MOMP). Selanjutnya, kerusakan mitokondria yang diperantarai-Bid menghasilkan kebocoran mediator mitokondria pro-apoptosis, seperti sitokrom c, Smac / Diablo dan Omi / HtrA2, ke dalam sitosol untuk menambah aktivasi caspase hilir. Granzyme B juga bekerja pada mitokondria untuk menginduksi kematian sel bebas caspase melalui pembentukan pembentukan spesies oksigen reaktif (ROS). Selanjutnya, granzim B secara langsung memotong lamin nuklir, sejenis filamen menengah menengah yang memediasi memediasi fungsi struktural dan regulasi transkripsi dalam inti sel, karena CTL menginduksi apoptosis selama blokade caspase. Temuan ini memberikan memberikan wawasan tambahan tentang peran granzim B di jalur jalur kematian caspase-independen. caspase-independen. Secara bersama-sama, bersama-sama, granzim B memunculkan memunculkan kemampuan membunuh melalui berbagai jalur yang dapat memaksimalkan efektivitas dalam kematian sel yang diperantarai granula (Keefe, 2005).
3. Fas/Fas Ligand
Interaksi Fas / Fas ligan (FasL) adalah mekanisme lain yang dilaporkan yang memodulasi apoptosis keratinosit di SJS / TEN dan juga sangat penting untuk lisis yang dimediasi CTL in vitro. Studi patofisiologi Fas dan FasL FasL pada sel-sel epidermal pasien TEN mengungkapkan mengungkapkan bahwa augmentasi FasL (sFasL) dan ekspresi FASL larut dalam epidermal diamati pada spesimen sera dan biopsi kulit dari pasien dengan TEN, masing-masing, masing-masing, menunjukkan bahwa sFasL terdeteksi dalam sera berasal dari pembelahan FasL yang terikat-membran terikat-membran (mFasL) (mFasL) pada sel epidermis pasien dengan TEN [58]. Selain itu, kematian sel dihilangkan dengan penambahan antibodi pemblokiran-FasL. Data ini melibatkan ligasi FasL yang dinyatakan oleh TEN keratinocytes dengan Fas pada keratinosit yang berdekatan sebagai langkah penting dalam patogenesis SJS / TEN. Namun, FasL keratinocy ditemukan terutama sitoplasma in vivo dan tidak ti dak dapat menyebabkan menyebabkan apoptosis dalam studi tindak ti ndak lanjut (Viard, 2003). Mekanisme yang diusulkan ini juga ditantang oleh temuan bahwa tidak ada ekspresi FasL yang terikat-membran pada keratinosit pada pasien TEN atau pada kontrol yang sehat dapat ditemukan, meskipun peningkatan kadar sFasL pada SJS dan TEN terdeteksi [60]. Patut dicatat, sumber alternatif sFasL serum dalam SJS / TEN diusulkan karena kadar sFasL meningkat secara signifikan ketika selsel mononuklear darah perifer (PBMC) dari sepuluh pasien dikultur dengan obat yang menyinggung. Meskipun keterlibatan interaksi Fas-FasL dalam mediasi kematian keratinosit di SJS / TEN ditunjukkan dalam berbagai penelitian, kontroversi tetap mengenai apakah peningkatan kadar sFasL dalam TEN sera hasil dari pembelahan mFasL pada sel epidermis atau PBMC, serta apakah TEN keratinosit mengekspresikan mengekspresikan bentuk-bentuk aktif FasL yang aktif (Viard, 2003). Fas (CD95, juga disebut APO-1) adalah protein transmembran trimerik, milik anggota keluarga
reseptor kematian (DR), subfamili dari tumor necrosis factor (TNF) superfamili reseptor. Ligasi Fas dengan ligan serumpunnya, FasL, yang juga merupakan molekul transmembran terkait TNF dan dinyatakan dengan cara yang jauh lebih l ebih terbatas daripada reseptor, memungkinkan keterlibatan reseptor reseptor dan transduksi berikutnya dari sinyal apoptosis. Setelah aktivasi, kompleks protein di istilahkan dengan bentuk-bentuk kompleks penginduksi kematian (DISC) dan rekan dengan Fas yang aktif. Kompleks protein ini meliputi adaptor, Fas-associated Fas-associated death death domain protein (FADD) (FADD) dan protease pro-apoptosis, pro-apoptosis, procaspase-8. procaspase-8. Yang terakhir ini direkrut oleh oleh mantan mantan dan dan diproses secara otomatis menjadi bentuk aktif aktif yang kemudian dilepaskan dari DISC ke sitoplasma. Caspase 8 aktif memecah berbagai berbagai substrat protein dalam sitoplasma termasuk procaspase-3 dan -7, dii kuti oleh aktivasi nuklease, akhirnya mengarah pada degradasi DNA kromosom kromosom dan apoptosis sel sel (Strasser, 2009).
Gambar X. Mekanisme Fas Ligand dalam menginduksi apoptosis sel
Sumber : Wang, 2008
Selain itu, jalur j alur kematian mediasi-Fas lain yang tidak ti dak disebarkan secara langsung melalui kaskade caspase telah diusulkan untuk diperkuat melalui mitokondria. Dalam paradigma seperti apoptosis Fasinduced, pembelahan Bid oleh aktif caspase-8 menengahi kerusakan mitokondria, yang menghasilkan pelepasan sitokrom C. Setelah sitokrom c dilepaskan, ia berinteraksi dengan pengaktifan protease
apoptosis 1 (APAF1) untuk membentuk apoptosome, kompleks inisiator kedua dari apoptosis. Apoptosome melepaskan aktivitas apoptosis oleh perekrutan dan aktivasi caspase-9, yang pada gilirannya membentuk proteolyzes caspases efektor hilir, caspase-3 dan -7, dan lebih lanjut memicu kaskade kejadian, yang mengarah ke apoptosis. Patut dicatat, generasi ROS juga telah didokumentasikan sebagai sebagai mekanisme kunci dari regulasi apoptosis pada kematian sel yang diinduksi Fas dan gangguan apoptosis terkait (Wang, 2008). Selain regulasi apoptosis, interaksi Fas-FasL juga telah terbukti memainkan peran penting dalam aktivasi NF-κB NF-κB dan induksi respon inflamasi. Efek yang berbeda dari FasL dapat dihasilkan dari perbedaan fungsional dalam bentuk membran-berlabuh dan larut dari molekul ini. Dilaporkan bahwa murine sFasL tidak apoptosis in vivo, dan dalam keadaan tertentu, sFasL bahkan dapat memusuhi efek mFasL. Berbagai kegiatan Fas menunjukkan bahwa peran patogenik ekspresi Fas epidermal dalam SJS / TEN mungkin berbeda dari peningkatan sFasL yang terdeteksi dalam serum (Wang, 2008).
DAFTAR PUSTAKA
Anne S, Kosanam S, N Prasanthi L. Steven Johnson Syndrome and Toxic epidermal necrolysis: a review. IJPR. 2014; 4(4):158-65 Khuwaja A, Shahab A, Hussain S. Acetaminophen induced Steven Johnson syndrome-toxic epidermal necrolysis overlap. JPMA. 2012; 62(5):524-7. George N, Johnson P, Thomas J, Mariya A. Drug induced-stevens johnson syndrome: a case report. JPPCM. 2016; 2(4):144-5. Rajput R, Sagari S, Durgavanshi A, Kanwar A. Paracetamol induced Steven-Johnson syndrome: A rare case report. Contemp Clin Dent. 2015; 6(Suppl 1):S278-S281. Biswal S, Sahoo SS. Paracetamol induced Stevens-Johnson syndrome-toxic epidermal necrolysis overlap syndrome. Int J Dermatol. 2014; 53(8):1042-4. Chung, W.H.; Hung, S.I.; Yang, J.Y.; Su, S.C.; Huang, S.P.; Wei, C.Y.; Chin, S.W.; Chiou, C.C.; Chu, S.C.; Ho, H.C.; et al. al. Granulysin Granulysin is a key mediator for disseminated disseminated keratinocyte death in
Stevens-
Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Nat necrolysis. Nat.. Med. Med. 2008, 2008, 14, 14, 1343 – 1350 1350
Okada, S.; Li, Q.; Whitin, Whitin, J.C.; Clayberger, C.; Krensky, Krensky, A.M. Intracellular mediators of
granulysin-
induced cell death. J. Immunol. Immunol. 2003, 2003, 171, 171, 2556 – 2562. 2562. Clayberger, C.; Finn, M.W.; Wang, T.; Saini, R.; Wilson, C.; Barr, V.A.; Sabatino, M.; Castiello, L.; Stroncek, D.; Krensky, A.M. 15 kDa granulysin causes differentiation of monocytes to dendritic cells but lacks cytotoxic activity. J. Immunol. Immunol. 2012, 2012, 188, 188, 6119 – 6126. 6126.
Posadas, S.J.; Padial, A.; Torres, M.J.; Mayorga, C.; Leyva, L.; Sanchez, E.; Alvarez, J.; Romano, A.; Juarez, C.; Blanca, M. Delayed reactions to drugs show levels of perforin, granzyme B, and Fas-L to be related to disease disease severity. severity. J. Allergy Clin. Clin. Immunol. Immunol. 2002, 2002, 109, 109, 155 – 161. 161.
Veugelers, K.; Motyka, B.; Goping, I.S.; Shostak, I.; Sawchuk, T.; Bleackley, R.C. Granule-mediated killing by granzyme B and perforin requires a mannose 6-phosphate receptor and is augmented by cell surface heparan sulfate. Mol. Mol. Biol. Biol. Cell 2006, 2006, 17, 17, 623 – 633. 633. Keefe, D.; Shi, L.; Feske, S.; Massol, R.; Navarro, F.; Kirchhausen, T.; Lieberman, J. Perforin triggers a plasma membrane-repair response that facilitates CTL induction of apoptosis. Immunity 2005, 2005, 23, 23, 249 – 262. 262.
Viard-Leveugle, Viard-Leveugle, I.; Bullani, R.R.; Meda, P.; Micheau, O.; Limat, A.; Saurat, J.H.; Tschopp, J.; French, L.E. Intracellular localization of keratinocyte Fas ligand explains lack of cytolytic activity under physiological conditions. J. Biol. Biol. Chem. Chem. 2003, 2003, 278, 278, 16183 – 16188. 16188.
Strasser, A.; A.; Jost, P.J.; Nagata, Nagata, S. The many many roles of FAS FAS receptor receptor signaling in the immune
system.
Immunity 2009, 2009, 30, 30, 180 – 192. 192. Wang, L.; L.; Azad, Azad, N.; Kongkaneram Kongkaneramit, it, L.; Chen, Chen, F.; Lu, Lu, Y.; Jiang, B.H.; B.H.; Rojanasakul, Rojanasakul, Y. The Fas Fas signaling pathway connecting reactive oxygen species generation and FLICE inhibitory down-regulation. J. Immunol. Immunol . 2008, 2008, 180, 180, 3072 – 3080. 3080.
http://www.els.net/WileyCDA/ElsArtic http://www.els.net/Wi leyCDA/ElsArticle/refId-a0001138.htm le/refId-a0001138.htmll Owen, J. A., Punt, J., & Stranford, S. A. (2013). Kuby Immunology (7 ed.). New York: W.H. Freeman and Company.
death protein
